EA010160B1 - Новые гетероциклические соединения - ингибиторы hsp90 и способы их получения - Google Patents

Новые гетероциклические соединения - ингибиторы hsp90 и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
EA010160B1
EA010160B1 EA200600594A EA200600594A EA010160B1 EA 010160 B1 EA010160 B1 EA 010160B1 EA 200600594 A EA200600594 A EA 200600594A EA 200600594 A EA200600594 A EA 200600594A EA 010160 B1 EA010160 B1 EA 010160B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sun
aryl
substituents
dimethyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
EA200600594A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600594A1 (ru
Inventor
Сринивас Р. Касибхатла
Маркус Ф. Боем
Кевин Д. Хонг
Марко А. Биамонт
Джиандонг Ши
Жан-Ив Лё Бразидек
Лин Жанг
Дэвид Херст
Original Assignee
Конформа Терапьютикс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Конформа Терапьютикс Корпорейшн filed Critical Конформа Терапьютикс Корпорейшн
Publication of EA200600594A1 publication Critical patent/EA200600594A1/ru
Publication of EA010160B1 publication Critical patent/EA010160B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Abstract

Описаны новые гетероциклические соединения и показано, что они применимы в качестве ингибитора белка теплового шока 90 (HSP90). Также описаны способы синтеза и применения таких соединений.

Description

Изобретение относится к гетероциклическим и родственным соединениям и их широкому применению, например, при ингибировании белка теплового шока 90 (Н8Р90) и, тем самым, для лечения или предупреждения Н8Р90-опосредованных заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Н8Р90 представляют собой распространенные белки-шапероны, которые участвуют в фолдинге, активации и сборке большого ряда белков, включая основные белки, участвующие в сигнальной трансдукции, контроле клеточного цикла и транскрипционной регуляции. Исследователи сообщали, что белкишапероны Н8Р90 ассоциируются с важными сигнальными белками, такими как рецепторы стероидных гормонов и протеинкиназы, включая, например, киназы семейства РаГ-1. ЕСЕВ, у-8гс, Сбк4, апб ЕгЬВ-2 (Вискпег ί. Т1В8 1999, 24, 136-141; 81ерапоуа, Ь. е! а1. Сепек Иеу. 1996, 10, 1491-502; Иа1, К. е! а1. ί. Вю1. Скет. 1996, 271, 22030-4). Кроме того, в работах показано, что некоторые шапероны, например Н8Р70, р60/Нор/8Ш, Н1р, Вад1, Н8Р40/Нб]2/Нк_)1, иммунофилины, р23 и р50, могут содействовать Н8Р90 в его функции (см., например, Сар1ап, А. Тгепбк ш Се11 Вю1. 1999, 9, 262-68).
Полагают, что анс(з)амициновые антибиотики, например гербимицин А (НА), гелданамицин (ОМ) и 17-аллиламиногелданамицин (17-ААО), проявляют свои противораковые свойства при прочном связывании с карманом на Ν-конце Н8Р90, тем самым дестабилизируя субстраты, которые обычно взаимодействуют с Н8Р90 (8!еЬЬшк, С. е! а1. Се11 1997, 89, 239-250). Этот карман является высококонсервативным и имеет слабую гомологию с сайтом АТР-связывания ДНК-гиразы (8!еЬЬ1П5, С. е! а1., кирга; Степей, ЕР. е! а1. Е Вю1. Скет. 1997, 272, 23843-50). Далее, показано, что как АТР, так и АИР связываются с этим карманом с низкой аффинностью и обладают слабой АТР-азной активностью (Ргоготои, С. е! а1. Се11 1997, 90, 65-75; Рапаге!ои, В. е! а1. ЕМВО ί. 1998, 17, 4829-36). Исследования ш νίίτο и ш νίνο показали, что когда ансамицины и другие Н8Р90 ингибиторы занимают Ν-концевой карман, функция Н8Р90 меняется и происходит ингибирование фолдинга белка. Показано, что при высоких концентрациях ансамицины и другие ингибиторы Н8Р90 предупреждают связывание белковых субстратов с Н8Р90 (8ске1Ье1, Т.Н. е! а1. Ргос. Асаб. 8сЕ И8А 1999, 96, 1297-302; 8скц1!е, Т.А. е! а1. ί. Вю1. Скет. 1995, 270, 24585-8; Акйеке11, Ь., е! а1. Ргос. №111. Асаб. 8сЕ И8А 1994, 91, 8324-8328). Также было продемонстрировано, что ансамицины ингибируют АТР-зависимое высвобождение ассоциированных с шаперонами белковых субстратов (8скпе1бег, С.Ь. е! а1. Ргос. №й1. Асаб. 8сЕ, И8А 1996, 93, 14536-41; 8ерр-Еогепхшо е! а1. ί. Вю1 Скет. 1995, 270, 16580-16587). В каждом случае субстраты деградируют по убиквитинзависимому пути в протеасоме (8скпе1бет, С.Ь., кирга; Зерр-Еотепхшо, Ь., е! а1. ί. Вю1. Скет. 1995, 270, 16580-16587; Акйеке11, Ь. е! а1. Ргос. Асаб. 8сЕ И8А 1994, 91, 8324-8328).
Аналогично проходит дестабилизация Н8Р90 субстрата в опухолях и ^трансформированных клетках, и было показано, что она особенно эффективна на субпопуляции регуляторов передачи сигнала, например таких, как ВаГ (8ски1!е, Т.А. е! а1. Вюскет. Вюркук. Век. Соттип. 1997, 239, 655-9; 8ски1!е, Т.А., е! а1. ί Вю1. Скет. 1995, 270, 24585-8), ядерные стероидные рецепторы (8едш!/, В.; и. Оекппд. ί. Вю1. Скет. 1997, 272, 18694-18701; 8тйк, Ό.Ε. е! а1. Мо1. Се11 Вю1. 1995, 15, 6804-12), ν-Згс (Акйеке11, Ь., е! а1. Ргос. №й1. Асаб. 8сЕ И8А 1994, 91, 8324-8328) и некоторые трансмембранные тирозинкиназы (8еррЬогепхшо, Ь. е! а1. ί. Вю1. Скет. 1995, 270, 16580-16587), такие как ЕОЕ рецептор (ЕОЕВ) и НЕВ2/№и (Найтапп, Е., е! а1. 1п!. ί. Сапсег 1997, 70, 221-9; МШет, Р. е! а1. Сапсег Век. 1994, 54, 2724-2730; М1тпаидк, Е.О., е! а1. ί. Вю1. Скет. 1996, 271, 22796-801; 8скпит, В. е! а1. ί. Меб. Скет. 1995, 38, 3806-3812), С1Ж4 и мутнатный р53 (Етксктап е! а1. Ргос. ААСВ 2001, 42, реферат 4474). Индуцированная ансамицинами потеря этих белков ведет к селективному нарушению некоторых регуляторных путей и в результате приводит к прекращению роста в специфических фазах клеточного цикла (Мшке-Не1тепскк, В.С. е! а1. ί. Вю1. Скет. 1998, 273, 29864-72) и к апоптозу и/или дифференцировке обработанных таким образом клеток (УаД^ккауа, А. е! а1. Сапсег Век., 1999, 59, 3935-40). Таким образом, ансамицины являются многообещающими веществами для лечения и/или предупреждения многих типов рака и пролиферативных нарушений и также для применения в качестве обычных антибиотиков. Однако их относительно плохая растворимость затрудняет приготовление из них препаратов и применение, их нелегко синтезировать, и в настоящее время их, по меньшей мере, частично получают ферментацией. Кроме того, дозу ограничивает токсичность ансамицинов в отношении печени.
Помимо противораковой и противоопухолегенной активности ингибиторы Н8Р90 широко применяются для других целей, включая применение в качестве противовоспалительных агентов, агентов против инфекционных заболеваний, агентов для лечения аутоиммунных заболеваний, агентов для лечения удара, ишемии, рассеянного склероза, сердечных нарушений, нарушений, связанных с центральной нервной системой, и агентов, применяемых для стимуляции регенерации нервной системы (см., например, Вокеп е! а1. АО 02/09696 (РСТУИ801/23640); Оещапсо е! а1. АО 99/51223 (РСТ/И899/07242); Со1б, патент США 6210974 В1; ИеЕгапсо е! а1., патент США 6174875). В литературе имеются сведения, отчасти совпадающие с вышеприведенными, что фибриногенные нарушения, включая, но без ограничения, склеродермию, полимиозит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, образование келоида, интерстициальный нефрит и фиброз легкого, также можно лечить с применением ингибиторов Н8Р90 (8!тек1оте, АО 02/02123 (РСТ/И801/20578)). Дополнительные сведения о Н8Р90 модуляции,
- 1 010160 модуляторах и их применении сообщается в заявках РСТ/И803/04283, РСТ/и802/35938, РСТ/и802/16287, РСТ/И802/06518, РСТ/И898/09805, РСТ/И800/09512, РСТ/И801/09512, РСТ/И801/23640, РСТ/И801/46303, РСТ/И801/46304, РСТ/И802/06518, РСТ/И802/29715, РСТ/И802/35069, РСТ/И802/35938, РСТ/И802/39993, 60/293,246, 60/371,668, 60/335,391, 60/128,593, 60/337,919, 60/340,762, 60/359,484 и 60/331,893.
Недавно сообщалось о производных пурина, проявляющих Н8Р90 ингибирующую активность, например, в РСТ/И802/35069 и РСТ/Б802/36075. Пуриновые фрагменты представляют собой хорошо усваиваемые биоизостеры для ряда АТР-зависимых молекулярных мишеней, см. японский патент 1Р 10025294; патент США 4748177; патент США 4772606; патент США 6369092; АО 00/06573; АО 02/055521; АО 02/055082; АО 02/055083; европейский патент 0178178; Еиг. 1. Меб. Сбет. 1994, 29(1), 3-9; и 1. Не!. Сбеш. 1990, 27(5), 1409. Однако о соединениях, обладающих нужной активностью, селективностью и фармацевтическими свойствами, требующимися для эффективного ингибирования Н8Р90 ίη νίνο, не сообщалось. Следовательно, остается потребность в дополнительных новых и мощных ингибиторах Н8Р90, которые отвечают необходимым биологическим и фармацевтическим критериям, требующимся для клинических испытаний на людях.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, которые находят широкое применение, например, для ингибирования Н8Р90 и лечения и предупреждения заболеваний, зависящих от Н8Р90.
Изобретение включает гетероциклические соединения и родственные аналоги, описанные ниже в формулах ПС, ПИ. Также в объем настоящего изобретения входят стереоизомерные формы, включая индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, рацемические смеси и диастереомерные смеси, а также полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства этих соединений. Стереоизомеры соединений по данному изобретению можно выделять стандартными методами, такими, например, как фракционная кристаллизация и хроматография на хиральной колонке.
Соединения формул II, и родственные аналоги, и соединения, полученные способом по изобретению, и их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства и один или более фармацевтический эксципиент могут использоваться для фармацевтических композиций, в частности, для применения при лечении и/или предупреждении заболеваний, зависящих от Н8Р90 (Н8Р90-зависимых заболеваний).
Такие фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически эффективное количество соединения формул II или их полиморфной модификации, сольвата, сложного эфира, таутомера, диастереомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, могут быть использованы для лечения человека (индивидуума) с Н8Р90-опосредованным нарушением.
Н8Р90-опосредованное нарушение относится к нарушению, выбранному из группы воспалительных заболеваний, инфекций, аутоиммунных нарушений, удара, ишемии, сердечных нарушений, неврологических нарушений, пролиферативных нарушений, опухолей, лейкемии, неоплазмы, рака, карцином, метаболических заболеваний и злокачественных заболеваний.
Соединения формул II и родственные аналоги могут быть использованы также для лечения человека (индивидуума), имеющего фибриногенное нарушение, например такое, как склеродермия, полимиозит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, цирроз печени, образование келоида, интерстициальный нефрит и фиброз легкого.
Лечение может заключаться в комбинированной терапии, заключающейся во введении фармацевтически эффективного количества соединения формул II и родственных аналогов или его полиморфной модификации, сольвата, сложного эфира, таутомера, диастереомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства согласно любому из вышеуказанных аспектов или вариантов изобретения и по меньшей мере одного терапевтического агента, выбранного из группы цитотоксических агентов, антиангиотензивных агентов и антинеопластических агентов. Антинеопластический агент можно выбрать из группы алкилирующие агенты, антиметаболиты, эпидофиллотоксины, антинеопластические ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины, митоксантроны, координационные комплексы платины, модификаторы биологического ответа и ингибиторы роста, гормональные и/или антигормональные терапевтические агенты и гематопоэтические факторы роста.
На практике можно объединять любые из вышеописанных аспектов и вариантов изобретения.
Индивидуальные предписываемые соединения, способы и композиции не исключают применение других, неспецифических стадий и агентов, и рядовые специалисты в данной области техники понимают, что обычно можно также включать дополнительные стадии и соединения в объеме различных аспектов и вариантов изобретения.
Преимущества изобретения зависят от конкретного аспекта и варианта изобретения и могут включать одно или более преимуществ: простота синтеза и/или состав, растворимость и Κ.'50 по сравнению с имеющимися соединениями того же или других классов ингибиторов Н8Р90.
Подробное описание предпочтительных вариантов изобретения
I. Определения.
Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения по настоя
- 2 010160 щему изобретению, которое при введении его реципиенту способно давать, либо непосредственно, либо опосредованно, соединение по данному изобретению или его фармацевтически активный метаболит или остаток. Особенно предпочтительны производные или пролекарства, которые повышают биодоступность соединений по настоящему изобретению, когда такие соединения вводятся пациенту (например, способствуют тому, что перорально введенное соединение более легко всасывается в кровь), или которые повышают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например, мозг или лимфатическую систему).
Фармацевтически приемлемую соль можно получать для любого соединения по изобретению, имеющего функциональную группу, способную образовывать соль, например кислую или основную функциональную группу. Фармацевтически приемлемые соли могут образовываться из органических или неорганических кислот и оснований. Соединения по изобретению, которые содержат одну или более основных функциональных групп, например амино или алкиламино, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами. Эти соли можно готовить ίη δίΐιι в процессе последнего выделения и очистки соединений по изобретению или отдельной реакцией очищенного соединения по изобретению в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделением полученной таким образом соли. Примеры подходящих солей кислот включают ацетат, адипинат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодит, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, накотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундекампат. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать для получения солей, применимых в качестве интермедиатов при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения. См., например, Вегде е! а1. РЬагтасеи1юа1 8а11з, 1. РНагт. 8с1. 1977, 66: 1-19.
Соединения по настоящему изобретению, которые содержат одну или более кислотных функциональных групп, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин фармацевтически приемлемые соли в этих случаях относится к относительно нетоксическим солям присоединения неорганических и органических оснований к соединениям настоящего изобретения. Эти соли аналогичным образом можно приготовить ίη δίΐιι в процессе последнего выделения и очистки соединений по изобретению или отдельной реакцией очищенного соединения по изобретению в форме свободной кислоты с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Представители солей щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия. Примеры, иллюстрирующие некоторые из таких оснований, которые можно использовать, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, холина гидроксид, карбонат натрия, Ν+(С1-4алкил)4 и т.п. Представители органических аминов, пригодных для получения солей присоединения оснований, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т. п. Данное изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений по данному описанию. Такой кватернизацией можно получать продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле. См., например, Вегде е! а1., кирга.
Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений по данному изобретению включают, но без ограничения, сложные эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, Ν-ацилпроизводные, Ν-алкоксипроизводные, четвертичные производные третичных аминов, Ν-основания Манниха, основания Шиффа, конъюгаты аминокислот, сложные эфиры фосфатов, соли металлов и сложные эфиры сульфонатов.
Положения, подходящие для дериватизации соединений по изобретению для создания пролекарств, включают, но без ограничения, 2-аминозамещенное. Рядовой специалист в данной области техники обладает знаниями и вооружен методами для выполнения этой задачи без утомительного экспериментирования. В уровне технике общеизвестны различные формы пролекарств. Пример таких пролекарств см., например:
а) Эеыдп οί ргобгидк, Випбдаагб, А. Еб., Е15е\'1е\\·. 1985, и Ме11юб ίη Епхуто1оду. А1ббег, К. е! а1., Еб.; Асабетк, 1985, νοί. 42, р. 309-396;
б) Випбдаагб, Н. Эеидп апб АррйсаОоп οί Ргобгидк в А ТехФоок οί Эгид Эеыдп апб ^еνе1οртеηΐ, Кгокдаагб-Ьагкеп апб Н. Випбдаагб, Еб., 1991, Скар1ег 5, р. 113-191; и
в) Випбдаагб, Н., Абνаηсеб Эгид ЭеФигу Βеν^е\ν. 1992, 8, 1-38.
Каждый из документов вводится в данное описание в качестве ссылки.
Термин пролекарство по данному описанию включает, но без ограничения, следующие группы и комбинации этих групп.
Амины, применяемые в качестве пролекарств:
- 3 010160
Гидроксисоединения в качестве пролекарств: ацилокисиалкиловые сложные эфиры;
алкоксикарбонилоксиалкиловые сложные эфиры;
алкиловые сложные эфиры;
ариловые сложные эфиры; и сложные эфиры, содержащие дисульфидную группу.
Термин алкил, индивидуально или в комбинации, относится к необязательно замещенному линейному или необязательно замещенному разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до примерно 30 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 12 углеродных атомов. Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вт-бутил, трет-бутил, трет-амил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п. Термин циклоалкил охватывает циклические алкильные радикалы, которые включают моноциклические, бициклические, трициклические и высшие полициклические алкильные радикалы, в которых каждый цикл содержит от 3 до примерно 8 углеродных атомов. Примеры циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Низший алкил представляет собой алкил с более короткой цепью, содержащий от 1 до примерно 6 углеродных атомов.
Термин алкенил, один или в комбинации, относится к необязательно замещенному линейному или необязательно замещенному разветвленному углеводородному радикалу, содержащему одну или более двойных углерод-углеродных связей и от 2 до примерно 30 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до примерно 18 углеродных атомов. Термин циклоалкенил относится к циклическим алкенильным радикалам, которые включают моноциклические, бициклические, трициклические и высшие полициклические алкенильные радикалы, в которых каждый цикл содержит от 3 до примерно 8 углеродных атомов. Низший алкенил относится к алкенилу, содержащему от 2 до примерно 6 углеродных атомов.
- 4 010160
Термин алкинил, один или в комбинации, относится к необязательно замещенному линейному или необязательно замещенному разветвленному углеводородному радикалу, содержащему одну или более тройных углерод-углеродных связей и от 1 до примерно 30 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до примерно 12 углеродных атомов, от 2 до примерно 6 углеродных атомов, а также от 2 до примерно 4 углеродных атомов. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 1,3-бутадиинил и т.п. Термин циклоалкинил относится к циклическим алкинильным радикалам, которые включают моноциклические, бициклические, трициклические и высшие полициклические алкинильные радикалы, в которых каждый цикл содержит от 3 до примерно 8 углеродных атомов. Низший алкинил относится к алкинилу, содержащему от 2 до примерно 6 углеродных атомов.
Термины гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил включают необязательно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные структуры, описанные выше, и содержат один или более скелетных атомов в цепи, выбранных из атомов, отличных от углерода, например из кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций.
Термин углеродная цепь охватывает любую алкильную, алкенильную, алкинильную или гетероалкильную, гетероалкенильную или гетероалкинильную группу, линейную или циклическую, или их комбинацию. Если цепь является частью линкера (связывающей группы) и этот линкер содержит один или более циклов как часть основной цепи, для вычисления длины цепи цепь включает только атомы углерода, которые составляют только нижнюю или верхнюю часть данного цикла, но не обе, и, если верхняя и нижняя часть цикла (циклов) не эквивалентны по длине, для определения длины цепи выбирают более короткое расстояние. Если цепь содержит гетероатомы как часть основной цепи, эти атомы не учитываются при вычислении длины углеродной цепи.
Выражение -членный цикл может охватывать любую циклическую структуру, включая ароматическую, гетероароматическую, алициклическую, гетероциклическую и полициклическую конденсированную циклические системы, описанные ниже. Термин -членный предполагает обозначать число скелетных атомов, которые составляют цикл. Так, например, пиридин, пиран и пиримидин являются 6-членными циклами, а пиррол, тетрагидрофуран и тиофен являются 5-членными циклами.
Термин арил, один или в комбинации, относится к необязательно замещенному ароматическому углеродному радикалу из 6 до примерно 20 циклических атомов и включает моноароматические циклы и конденсированный ароматический цикл. Конденсированный ароматический циклический радикал содержит от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл, с которым происходит связывание, является ароматическим циклом, а другие отдельные циклы в конденсированной циклической системе могут быть ароматическими, гетороароматическими, алициклическими или гетероциклическими. Кроме того, термин арил включает моноароматический цикл и конденсированные ароматические циклы, содержащие от 6 до примерно 12 углеродных атомов, а также от 6 до примерно 10 углеродных атомов. Примеры арильных групп включают, без ограничения, фенильную, нафтильную, антрильную, хризенильную и бензопиренильную циклические системы. Термин низший арил относится к арилу, содержащему от 6 до примерно 10 углеродных атомов в циклической системе, например фенильной и нафтильной циклических системах.
Термин гетероарил относится к необязательно замещенным ароматическим радикалам, содержащим от примерно 5 до примерно 20 скелетных углеродных атома в циклической системе и в которых 1 или более циклических атомов представляет собой гетероатом, такой как, например, кислород, азот, сера, селен и фосфор. Термин гетероарил включает необязательно замещенные гетероарильные радикалы и конденсированные гетероарильные радикалы, содержащие по меньшей мере 1 гетероатом (например, хинолин, бензотиазол). Конденсированный гетероарильный радикал может содержать от двух до четырех конденсированных циклов, и цикл, с которым происходит связывание, является гетероароматическим циклом, а другие отдельные циклы в конденсированной циклической системе могут быть ароматическими, гетороароматическими, алициклическими или гетероциклическими. Также термин гетероарил включает моногетероарилы или конденсированные гетероарилы, содержащие от 5 до примерно 12 циклических атомов, а также от 5 до примерно 10 циклических атомов. Примеры гетероарилов включают, без ограничения, фуранил, бензофуранил, хроменил, пиридил, пирролил, индолил, хинолинил, пиридилΝ-оксид, пиримидил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиазол, бензимидазо, бензоксазолы, бензотиадиазол, бензоксадиазол, бензотриазол, хинолины, изохинолины, индолы, пуринил, индолизинил, тиенил и т.п. и их оксиды. Термин низший гетероарил относится к гетероарилу, содержащему от 5 до примерно 10 скелетных атомов в циклической системе, например пиридилу, тиенилу, пиримидилу, пиразинилу, пирролилу или фуранилу.
Термин алициклический, один или в комбинации, относится к необязательно замещенной насыщенной или ненасыщенной неароматической углеводородной циклической системе, содержащей от 3 до примерно 20 циклических атомов. Термин алициклический включает моноалициклические и конденсированные алициклические радикалы. Конденсированный алициклический радикал может содержать от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл, с которым происходит связывание, является алициклическим циклом, а другие отдельные циклы в конденсированном алициклическом радикале могут быть ароматическими, гетороароматическими, алициклическими или гетероциклическими. Также термин
- 5 010160 алициклический включает моноалициклические и конденсированные алициклические радикалы, содержащие от 3 до примерно 12 углеродных атомов, а также от 3 до примерно 10 углеродных атомов. Примеры алициклических радикалов включают, без ограничения, циклопропильную, циклопропенильную, циклобутильную, циклопентильную, циклодецильную, циклододецильную, циклопентадиенильную, инданильную и циклооктатетраенильную циклические системы. Термин низший алициклический (радикал) относится к алициклическим радикалам, содержащим от 3 до примерно 10 циклических углеродных атомов, например циклопропилу, циклопропенилу, циклобутилу, циклопентилу, декалинилу и циклогексилу.
Термин гетероциклический относится к необязательно замещенным насыщенному или ненасыщенному неароматическим циклическим радикалам, содержащим от 5 до примерно 20 циклических атомов, где 1 или более атомов в цикле являются гетероатомами, например такими, как кислород, азот, сера и фосфор. Термин гетероциклический включает моногетероциклические и конденсированные гетероциклические радикалы. Конденсированный гетероциклический радикал может содержать от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл, с которым происходит связывание, является гетероциклическим циклом, а другие отдельные циклы в конденсированном гетероциклическом радикале могут быть ароматическими, гетороароматическими, алициклическими или гетероциклическими. Также термин гетероциклический включает моногетероциклические и конденсированные гетероциклические радикалы, содержащие от 5 до примерно 12 скелетных циклических атомов, а также от 5 до примерно 10 скелетных циклических атомов. Примеры гетероциклических радикалов включают, без ограничения, циклопропильную, циклопропенильную, циклобутильную, циклопентильную, тетрагидрофуранил, бензодиазепинил, тетрагидроиндазолеил, дигидрохинолинил и т.п. Термин низший гетероциклический (радикал) относится к гетероциклической циклической системе, содержащей от 5 до примерно 10 циклических скелетных атомов, например дигидропиранилу, пирролидинилу, индолилу, пиперидинилу, пиперазинилу и т. п.
Термин алкиларил или аралкил, один или в комбинации, относится к арильному радикалу по определению выше, в котором один Н атом замещен на алкильный радикал по определению выше, такому как, например, толил, ксилил и т.п.
Термин арилалкил, один или в комбинации, относится к алкильному радикалу по определению выше, в котором один Н атом замещен на арильный радикал по определению выше, например такому, как бензил, 2-фенилэтил и т.п.
Термин гетероарилалкил относится к алкильному радикалу по определению выше, в котором один Н атом замещен на гетероарильный радикал по определению выше, каждый из этих радикалов может необязательно быть замещенным.
Термин алкокси, один или в комбинации, относится к алкилэфирному (простой эфир) радикалу, алкил-О-, где термин алкил определяется выше. Примеры алкокси (алкоксильных) радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, вт-бутокси, трет-бутокси и т.п.
Термин арилокси, один или в комбинации, относится к арилэфирному (простой эфир) радикалу, где термин арил определяется выше. Примеры арилокси радикалов включают фенокси, бензилокси и т.п.
Термин алкилтио, один или в комбинации, относится к алкилтио радикалу, алкил-8-, где термин алкил определяется выше.
Термин арилтио, один или в комбинации, относится к арилтио радикалу, арил-8-, где термин арил определяется выше.
Термин гетероарилтио относится к гетероарилтио радикалу, гетероарил-8-, где термин гетероарил определяется выше.
Термин ацил относится к радикалу -С(О)В, где В включает алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алициклическую, гетероциклическую группу, арилалкил или гетероарилалкил, где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероарильная, алициклическая, гетероциклическая, арилалкильная или гетероарилалкильная группы, необязательно, могут быть замещенными.
Термин ацилокси относится к сложноэфирной группе -ОС(О)В, где В обозначает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алициклическую, гетероциклическую группу, арилалкил или гетероарилалкил, где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероарильная, алициклическая, гетероциклическая, арилалкильная или гетероарилалкильная группы, необязательно, могут быть замещенными.
Термин карбоновые сложные эфиры (карбоксиэфиры) относится к -С(О)ОВ, где В обозначает алкил, арил или арилалкил, где алкильная, арильная и арилалкильная группы, необязательно, могут быть замещенными.
Термин карбоксиамидо относится к группе
О К-&-Мк* где каждый из В и В' независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, арила, гетероарила, алициклической, гетероциклической группы, арилалкила и гетероарилалкила, где алкильная, арильная, гетероарильная, алициклическая, гетероциклическая или арилалкильная группы, необязательно, могут быть замещенными.
Термин оксо относится к =О.
Термин галоген включает Р, С1, Вг и I.
- 6 010160
Термины галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил и галогеналкокси включают алкильные, алкенильные, алкинильные и алкокси-структуры, описанные выше, замещенные 1 или более атомов фтора, хлора, брома или йода или их комбинациями.
Термины пергалогеналкил, пергалогеналкилокси и пергалогенацил относятся к алкильному, алкилокси и ацильному радикалам, описанным выше, в которых все Н атомы замещены на атомы фтора, хлора, брома или йода или их комбинации.
Термины циклоалкил, арилакил, арил, гетероарил, ациклический, гетероциклический, алкил, алкинил, алкенил, галогеналкил и гетероалкил включают необязательно замещенные циклоалкильную, арилалкильную, арильную, гетероарильную, ациклическую, гетероциклическую, алкильную, алкинильную, алкенильную, галогеналкильную и гетероалкильную группы.
Термин алкиламино относится к группе -ΝΗΚ, где К. независимо выбирают из алкила.
Термин диалкиламино относится к группе -ΝΚΚ', где К и К' независимо выбирают из алкилов.
Термин сульфид относится к атому серы, ковалентно связанному с 2 атомами; формальная степень окисления указанного атома серы (II). Термин тиоэфир можно использовать взаимозаменяемо с термином сульфид.
Термин сульфоксид относится к атому серы, ковалентно связанному с 3 атомами, из которых по меньшей мере один является атомом кислорода; формальная степень окисления (состояние окисления) указанного атома серы составляет (IV).
Термин сульфонотносится к атому серы, ковалентно связанному с 4 атомами, из которых по меньшей мере два являются атомами кислорода; формальная степень окисления (состояние окисления) указанного атома серы составляет (VI).
Термины возможный, необязательный или возможно, необязательно означают, что описываемое затем событие или обстоятельство не обязательно происходит и что описание включает примеры, когда событие или обстоятельство происходит, и примеры, в которых оно не происходит. Например, арил, необязательно (возможно) моно- или дизамещенный алкилом (арил, возможно, (необязательно) имеющий один или два алкильных заместителя) означает, что алкил может, но необязательно, присутствовать или один или два алкила могут присутствовать, и описание включает ситуации, когда арил замещен одним или двумя алкилами, и ситуации, когда арил не замещен алкилом.
Возможно (необязательно) замещенные группы могут быть замещенными или незамещенными. Заместители необязательно (возможно) замещенной группы могут включать, без ограничения, один или более заместителей, независимо выбранных из следующих групп или их обозначений: низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший арил, гетероарил, алициклическая группа, гетероциклическая группа, арилалкил, гетероарилалкил, низший алкокси, низший арилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, диарилалкиламино, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, оксо, окса, карбонил (-С(О)), карбоксиэфиры (-С(О)ОК), карбоксамидо (-Ο(Θ)ΝΗ2), карбокси, ацилокси, -Н, галоген, -ΟΝ, -ΝΟ2, -Ν3, -8Η, -ОН, -С(О)СН3, пергалогеналкил, пергалогеналкокси, пергалогенацил, гуанидин, пиридинил, тиофен, фуранил, индол, индазол, сложные эфиры, амиды, фосфонаты, фосфорная кислота, фосфаты, фосфорамиды, сульфонаты, сульфоны, сульфаты, сульфонамиды, карбаматы, мочевины, тиомочевины, тиоамиды, тиоалкилы. Необязательно замещенная группа может быть незамещенной (например, -СН2СН3), полностью замещенной (например, -СР2СР3), монозамещенной (например, -СН2СН2Р) или замещенной в степени между полностью замещенной и монозамещенной (например, -СН2СР3).
Термин пиридин-1-окси также означает пиридин-Ν-окси. Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и, следовательно, могут существовать в энантиомерной и диастереомерной формах. Предполагается, что объем настоящего изобретения охватывает все изомеры сами по себе (рег §е), а также смеси цис- и транс-изомеров, смеси диастереомеров и рацемические смеси энантиомеров (оптических изомеров). Кроме того, возможно применение общеизвестных методов для разделения различных форм, и некоторые варианты изобретения могут быть очищенными или обогащенными данным энантиомером или диастереомером.
Фармакологическая композиция относится к смеси одного или более соединений по данному описанию или их фармацевтически приемлемых солей с другими химическими компонентами, такими как фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты. Целью фармакологической композиции является упростить введение соединения в организм.
Выражение фармацевтически приемлемый носитель по данному описанию означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспорте агента по изобретению от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не наносить ущерба пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошковый трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и свечные воски; (9) мас
- 7 010160 ла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферизующие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) непирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксические совместимые вещества, применяемые в фармацевтических препаратах. Физиологически приемлемый носитель не вызывает заметного раздражения в организме и не отменяет биологической активности и свойств введенного соединения.
Эксципиент относится к инертному веществу, добавляемому к фармакологической композиции для того, чтобы упростить прием соединения. Примеры эксципиентов включают, но без ограничения, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и крахмалы, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Фармацевтически приемлемое количество означает количество, способное обеспечить терапевтический и/или профилактический эффект. Конкретная доза соединения, вводимого согласно данному изобретению для достижения терапевтического и/или профилактического эффекта, естественно, в каждом случае определяется конкретными обстоятельствами, включая, например, конкретное вводимое соединение, способ применения, состояния, которое следует лечить, и конкретного больного. Типичная суточная доза (вводимая в виде однократной дозы или раздельных доз) содержит уровень дозы примерно от 0,01 мг активного соединения по изобретению до 50-100 мг/кг веса тела. Предпочтительная суточная доза составляет около 0,05-20 мг/кг и идеально около 0,1-10 мг/кг. Еще следует определить факторы, такие как скорость клиренса, период полужизни и максимальная переносимая доза (ΜΤΏ), но рядовой специалист в данной области техники может их определить обычными методами.
В некоторых вариантах способа предпочтительным терапевтическим эффектом является ингибирование до некоторой степени роста клеток, характерного для пролиферативного заболевания, например рака молочной железы. Также терапевтический эффект обычно, но не обязательно, до некоторой степени ослабляет один или более симптомов, отличных от роста клеток или размера клеточной массы. Терапевтический эффект может включать, например, один или более из нижеприведенных пунктов: 1) снижение числа клеток; 2) снижение размера клеток; 3) ингибирование (т.е. замедление до некоторой степени, предпочтительно прекращение) инфильтрации клеток в периферические органы, например, в случае метастазирования при раке; 3) ингибирование (т.е. замедление до некоторой степени, предпочтительно прекращение) метастазирования опухоли; 4) ингибирование до некоторой степени роста клеток и/или 5) ослабление до некоторой степени одного или более симптомов, ассоциированных с нарушением.
Применяемый в данном описании термин 1С50 относится к количеству, концентрации или дозе конкретного тестируемого соединения, при котором достигается 5% ингибирование максимального ответа в анализе по измерению такого ответа. В некоторых вариантах способа величина 1С50 соединения по изобретению может быть больше для нормальных клеток, чем для клеток, проявляющих пролиферативное нарушение, например клеток рака молочной железы. Величина зависит от проводимого анализа.
Под термином стандартный подразумевается позитивный или негативный контроль. Негативный контроль в контексте уровней экспрессии ΥΕΚ2 обозначает, например, образец (выборку), содержащий количество НЕК2 белка, коррелирующее с нормальной клеткой. Негативный контроль может также включать образец (выборку), не содержащий белок НЕК2. Напротив, позитивный контроль не содержит НЕК2 белка, предпочтительно количества, которое коррелирует со сверхэкспрессией, обнаруживаемого при пролиферативных нарушениях, например при раке молочной железы. Контроль может быть образцом клеток или тканей или еще содержит очищенный лиганд (или лиганд отсутствует), иммобилизованный или другим образом связанный. В некоторых вариантах изобретения один или более контролей может быть в виде диагностического щупа.
Под селективным нацеливанием подразумевается большее влияние одного типа клеток, нежели другого, например, в случае клеток с высоким уровнем по сравнению с относительно низким или нормальным уровнем НЕК.2.
II. Соединения по изобретению.
В. Соединения формулы II.
Другой вариант изобретения включает соединения формулы ПС
или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где
К1 обозначает галоген или низший алкил;
К2 обозначает -ΝΚ8Κ10;
- 8 010160
К4 обозначает -СНК12-;
К3 обозначает водород, галоген или -СЫ;
К5 обозначает арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, в котором арильная группа имеет 3-5 заместителей, гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла, алициклическая группа имеет 3-5 заместителей, гетероциклическая группа имеет 3-5 заместителей и заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, низшего алициклического радикала, арилалкила, арилокси, арилоксиалкила, алкоксиалкила, пергалогеналкила, пергалогеналкилокси, пергалогенацила, -Ν3, -8К8, -ОК8, -СЫ, -С(О)К9, -ΝΟ2, -ΝΚ8Κ10, фосфоната и фосфоновой кислоты;
К8 обозначает водород, низший алкил, низший арил или -С(О)К9;
К9 обозначает низший алкил, низший арил, низший гетероарил, -ΝΚ10Κ10 или ОК11;
К10, независимо, обозначает водород или низший алкил;
К11 обозначает низший алкил, низший арил или низший гетероарил;
К12 обозначает водород или низший алкил;
при условии, что когда К5 обозначает арил, К5 не является связанным с металлом циклопентадиеном в металлоорганическом соединении;
когда К5 обозначает фенил, заместители не представляют собой 3,5-дигалоген;
когда К5 обозначает алициклический радикал, циклическая система не содержит никаких тетраза3 мещенных 8р углеродных атомов в цикле;
когда К5 обозначает гетероциклическую группу, циклическая система не содержит никаких тетразамещенных §р3 углеродных атомов в цикле или циклическая система не является тетразамещенным пирролидином.
В другом варианте изобретение охватывает соединения формулы ΠΌ, представляющие собой соединения ΠΌ, в которых К4 обозначает -СН2-,
или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где
К1 обозначает галоген или низший алкил;
К2 обозначает -ЫК8К10;
К3 обозначает водород, галоген или -СЫ;
К5 обозначает арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, в котором арильная группа имеет 3-5 заместителей, гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла, алициклическая группа имеет 3-5 заместителей, гетероциклическая группа имеет 3-5 заместителей и заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, низшего алициклического радикала, арилалкила, арилокси, арилоксиалкила, алкоксиалкила, пергалогеналкила, пергалогеналкилокси, пергалогенацила, -Ν3, -8К8, -ОК8, -СЫ, -С(О)К9, -ΝΟ2, -ЫК8К10, фосфоната и фосфоновой кислоты;
К8 обозначает водород, низший алкил, низший арил или -С(О)К9;
К9 обозначает низший алкил, низший арил, низший гетероарил, -ΝΕ/Ή10 или ОК11;
К10, независимо, обозначает водород или низший алкил;
К11 обозначает низший алкил, низший арил или низший гетероарил;
при условии, что когда К5 обозначает арил, К5 не является связанным с металлом циклопентадиеном в металлоорганическом соединении;
когда К5 обозначает фенил, заместители не представляют собой 3,5-дигалоген;
когда К5 обозначает алициклический радикал, циклическая система не содержит никаких тетраза3 мещенных 8р углеродных атомов в цикле;
когда К5 обозначает гетероциклическую группу, циклическая система не содержит никаких тетразамещен- 9 010160 ных §р углеродных атомов в цикле или циклическая система не является тетразамещенным пирролидином.
В одном варианте изобретения охватываются соединения формулы ГО или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где В1 обозначает галоген или метил; и В обозначает -ΝΗΒ8, где В8 обозначает водород или -С(О)В9.
В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы 1ГО или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где В1 обозначает галоген.
В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы 1ГО или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где В2 обозначает -ΝΗ2, а В3 обозначает водород.
В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы 1ГО или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где В1 обозначает галоген; В2 обозначает -ΝΗ2; В3 обозначает водород; В5 обозначает арил или гетероарил, где каждая из указанных арильной и гетероарильной групп является моноциклической или бициклической, арильная группа имеет 4-5 заместителей, гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла.
В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы 1ГО или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где В1 обозначает хлор или бром; В2 обозначает -ΝΗ2; и В5 обозначает фенил, имеющий 3-5 заместителей.
В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы 1ГО или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где В1 обозначает хлор или бром; В2 обозначает -ΝΗ2; и В5 обозначает пиридил, имеющий 3-5 заместителей.
В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы 1ГО или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где В1 обозначает хлор или бром; В2 обозначает -ΝΗ2; и В5 обозначает 1-оксипиридил (Ν-оксипиридил), имеющий 3-5 заместителей.
В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы 1ГО или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, каждая из арильной, гетероарильной, алициклической или гетероциклической групп является моноциклической или бициклической.
Следует понимать, что любые из вышеприведенных вариантов изобретения можно объединять, если это осуществимо и уместно.
В другом варианте изобретения охватываются соединения формулы 1ГО или их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, полученные по способу, включающему реакцию соединения формулы Υ с соединением формулы Ζ, где
Υ представлен любой из нижеприведенных формул:
и Ζ обозначает Ь1-В4-В5; где
Ь обозначает галоген, ХВ8В10, трифлат, тозилат или мезилат;
В4 обозначает -СИВ12-;
В5 обозначает арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, в котором арильная группа имеет 3-5 заместителей, гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла, алициклическая группа имеет 3-5 заместителей, гетероциклическая группа имеет 3-5 заместителей и заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, низшего алициклического радикала, арилалкила, арилокси, арилоксиалкила, алкоксиалкила, пергалогеналкила, пергалогеналкилокси, пергалогенацила, -Ν3, -8В8,-ОВ8, -СК, -С(О)В9, -ΝΟ2, -НВ8В10, фосфоната и фосфоновой кислоты;
В8 обозначает водород, низший алкил, низший арил или -С(О)В9;
В9 обозначает низший алкил, низший арил, низший гетероарил, -НВ10В10 или ОВ11;
В10, независимо, обозначает водород или низший алкил;
В11 обозначает низший алкил, низший арил или низший гетероарил;
- 10 010160
Я12, независимо, обозначает водород или низший алкил;
Я21 обозначает галоген, низший алкил или ОН;
Я22 обозначает -ΝΚ8Κ10;
Я24 обозначает водород, галоген или -ΟΝ;
Я24 обозначает -ΝΗ2, -ΝΟ2 или -ΝΟ;
Я25 обозначает галоген или -ОН;
Я26 обозначает -0(Ο)ΝΗ2 или С(О)ОЕ! и
Я2 обозначает -ΝΗ2, -ОН или галоген;
при условии, что когда Я5 обозначает арил, Я5 не является связанным с металлом циклопентадиеном в металлоорганическом соединении;
когда Я5 обозначает фенил, заместители не представляют собой 3,5-дигалоген;
когда Я5 обозначает алициклический радикал, циклическая система не содержит никаких тетраза3 мещенных 8р углеродных атомов в цикле; или когда Я5 обозначает гетероциклическую группу, циклическая система не содержит никаких тетразамещенных §р3 углеродных атомов в цикле или циклическая система не является тетразамещенным пирролидином.
В одном варианте соединений, полученных способом по изобретению, или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств Я5 обозначает арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, возможно моно- или бициклический.
В другом варианте соединений, полученных способом по изобретению, или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств Я4 обозначает -СН2-.
В другом варианте соединений, полученных способом по изобретению, или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств Ь1 обозначает -С1, -Вг или ΝΗ2; Я5 обозначает арил или гетероарил, где арильная группа замещена 4-5 заместителями.
В другом варианте соединений, полученных способом по изобретению, или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств Υ обозначает замещенный пурин.
В другом варианте соединений, полученных способом по изобретению, или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств реакцию проводят в растворителе, включающем растворитель, выбранный из группы ДМФА, ТГФ и ДМСО.
В другом варианте получения соединений способом по изобретению или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств реакцию проводят в растворителе, содержащем ДМФА.
Соединения для применения в способе лечения или их полиморфная модификация, сольват, сложный эфир, таутомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль и пролекарство являются ингибиторами Η8Ρ90 и соответствуют формуле 11С
где Я1 обозначает галоген, -ОЯ11, -8Я11, -ΝΗΚ8. водород или низший алкил;
Я2 обозначает -ЫЯ8Я10;
Я3 обозначает водород, галоген, -Ν3 или -СИ;
Я4 обозначает -(СИЯ12)^, где п=0, 1 или 2, -С(О), -С(8)- или -8(О)-;
Я5 обозначает алкил, арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, все они, возможно, замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом, низшим арилом, низшим алициклическим радикалом, арилалкилом, арилокси, арилоксиалкилом, алкоксиалкилом, пергалогеналкилом, пергалогеналкилокси, пергалогенацилом, -Ν3, -8Я8,-ОЯ8, -ΟΝ, -С(О)Я9, -ΝΟ2 или -ХЯ8Я10;
Я8 обозначает водород, низший алкил, низший арил или -С(О)Я9;
Я9 обозначает низший алкил, низший арил, низший гетероарил, -ΝΚ1Ι0Κ10 или ОЯ11;
Я10, независимо, обозначает водород или низший алкил;
Я11 обозначает низший алкил, низший арил или низший гетероарил;
Я12 обозначает водород или низший алкил;
при условии, что
Я4Я5 не является рибозой или ее производным или углеводом (сахаром) или его производным;
Я4Я5 не является фосфонатом или фосфоновой кислотой или замещенными фосфонатом или фосфоновой кислотой; и когда Я4 обозначает -(СВ2)п, где п=0, 1 или 2, тогда Я4 и Я5 не связаны простой эфирной связью.
- 11 010160
В одном варианте соединений формулы 11С для способа по изобретению К3 обозначает водород, галоген или -СЫ; К5 обозначает арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, все они, возможно, замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом, низшим арилом, низшим алициклическим радикалом, арилалкилом, арилокси, арилоксиалкилом, алкоксиалкилом, о о с\ 2 1П пергалогеналкилом, пергалогеналкилокси, пергалогенацилом, -Ν3, -8К , -ОК , -СЫ, -С(О)К , -ΝΟ2, -ΝΚ К , фосфонатом или фосфоновой кислотой.
В другом варианте соединений формулы 11С для способа по изобретению или их полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств К1 обозначает галоген или метил; К2 обозначает -ΝΗ2; и К3 обозначает водород.
В другом варианте соединений формулы 11С для способа по изобретению К4 обозначает -СН2-.
В другом варианте соединений формулы 11С для способа по изобретению К1 обозначает галоген; К2 обозначает -ΝΗ2; К3 обозначает водород; К4 обозначает -СН2-; К5 обозначает арил и гетероарил, арильные и гетероарильные группы являются моноциклическими или бициклическими, арильная группа имеет 4-5 заместителей, гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла.
В другом варианте соединений формулы 11С для способа по изобретению К1 обозначает хлор или бром; К2 обозначает -ΝΗ2; и К5 обозначает фенил, содержащий 3-5 заместителей.
В другом варианте соединений формулы 11С для способа по изобретению К1 обозначает хлор или бром; К2 обозначает -ΝΗ2; и К5 обозначает пиридил, содержащий 3-5 заместителей.
В другом варианте соединений формулы 11С для способа по изобретению К1 обозначает хлор или бром; К2 обозначает -ΝΗ2; и К5 обозначает 1-оксипиридил (Ν-оксипиридил), содержащий 3-5 заместителей.
Следует понимать, что любые вышеописанные варианты произведения можно объединять, если это осуществимо и уместно.
Иллюстрирующие примеры соединений по изобретению на основе формулы 11С приведены в табл. 2. Соответствующие пролекарства, которые можно использовать, включают, но без ограничения, пролекарства, перечисленные в разделе Определения.
Таблица 2
Примеры соединений по изобретению формулы 11С
№ Пр. К1 я3 и?' к5
1 48 С1 н сн2 3,4,5- Триметоксяфенил
2 98 С1 н сн2 2-Хлор- 3,4,5- триметоксифенил
3 51 С1 н сн2 2-Бром- 3,4,5- триметоксифенил
4 106 С1 н сн2 2- Йод- 3,4,5- триметоксифенил
5 С1 н сн2 2- Фтор- 3,4,5-триметоксифенил
6 С1 н сн2 3,4,5- Триметилфенил
7 С1 н сн2 2-Хлор- 3,4,5- триметилфенил
8 С1 н сн2 2-Бром- 3,4,5- триметилфенил
9 С1 н сн2 2- Йод- 3,4,5- триметилфенил
10 С1 н сн2 2- Фтор- 3,4,5- триметилфенил
11 43 С! н сн2 3,5- Диметокси- 4- метилфенил
12 С1 н сн2 2-Хлор- 3,5- диметокси - 4- метилфенил
13 44 С1 н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси - 4- метилфенил
14 С1 н сн2 2- Йод- 3,5- диметокси - 4- метилфенил
15 С1 н сн2 2- Фтор- 3,5- диметоксн - 4- метилфенил
16 С1 н сн2 3,5- Дихлор - 4- метилфенил
17 С1 н сн2 2,3,5- Трихлор - 4- метилфенил
18 С1 н сн2 2-Бром- 3,5- дихлор - 4- метилфенил
19 С1 н сн2 2- Йод- 3,5- дихлор - 4- метилфенил
20 С1 н сн2 2- Фтор- 3,5- дихлор - 4- метилфенил
21 С1 н сн2 3,5- Дибром- 4- метилфенил
22 С1 н сн2 2-Хлор- 3,5- дибром- 4- метилфенил
23 С1 н сн2 2,4,5- Дибром- 4- метилфенил
24 С1 н СН. 2- Иод- 3,5- дибром- 4- метилфенил
- 12 010160
25 С1 н сн2 2- Фтор- 3,5- дибром- 4- метилфенил
26 С1 н сн2 3,5- Дихлор- 4- метоксифенил
27 С1 н сн2 2,3,5- Дихлор- 4- метоксифенил
28 С1 н сн2 2-Бром- 3,5- дихлор- 4- метоксифенил
29 С1 н сн2 2- Йод- 3,5- дихлор- 4- метоксифенил
30 С1 н сн2 2- Фтор- 3,5- дихлор- 4- метоксифенил
31 С1 н сн2 3,5- Дибром- 4- метоксифенил
32 С1 н сн2 2-Хлор- 3,5- дибром - 4- метоксифенил
33 С1 н сн2 2,3,5- Трибром - 4- метоксифенил
34 С1 н сн2 2- Йод- 3,5- дибром - 4- метоксифенил
35 С1 н сн2 2- Фтор- 3,5- дибром - 4- метоксифенил
36 С1 н сн2 З-Хлор- 5 бром- 4- метилфенил
37 С1 н сн2 2,3- Дихлор- 5-Бром- 4- метилфенил
38 С1 н сн2 2,5- Дибром- З-Хлор - 4- метилфенил
39 С1 н сн2 2- Йод- З-Хлор- 5-Бром- 4- метилфенил
40 С1 н сн2 2- Фтор- З-Хлор- 5-Бром- 4- метилфенил
41 С1 н сн2 З-Хлор- 5-Бром- 4- метоксифенилфенил
42 С1 н сн2 2,3- Дихлор- 5-Бром - 4- метоксифенил
43 С1 н сн2 2,5- Дибром- З-Хлор- 4- мегоксифенил
44 С1 н сн2 2- Йод- З-Хлор- 5-Бром- 4- метоксифенил
45 С1 н сн2 2- Фтор- З-Хлор- 5-Бром- 4- метоксифенил
46 С1 н сн2 З-Бром-5-Хлор- 4-метилфенил
47 С1 н сн2 2,5- Дихлор- З-Бром- 4- метилфенил
48 С1 н сн2 3,5- Дибром- 5-Хлор- 4- метилфенил
49 С1 н сн2 2- Йод- З-Бром- 5-Хлор- 4- метилфенил
50 С1 н сн2 2- Фтор- З-Бром- 5-Хлор- 4- метилфенил
51 С1 н сн2 З-Бром- 5-Хлор- 4- метоксифенил
52 С1 н сн2 2,5- Дихлор- З-Бром- 4- метоксифенил
53 С1 н сн2 2,3- Дибром- 5-Хлор- 4- метоксифенил
54 С1 н сн2 2- йод- З-Бром- 5-Хлор- 4- метоксифенил
55 С1 н сн2 2- Фтор- З-Бром- 5-Хлор- 4- метоксифенил
56 С1 н сн2 3,5- Диметокси - 4- трифторметилфенил
57 С1 н сн2 2-Хлор- 3,5- диметокси - 4- трифторметилфенил
58 С1 н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси - 4- трифторметилфенил
59 С1 н сн2 2- Йод- 3,5- диметокси - 4- трифторметилфенил
60 С1 н сн2 3- Фтор- 3,5- диметокси- 4- трифторметилфенил
61 С1 н сн2 3,5- Дибром- 4- трифторметоксифеяил
62 С1 н сн2 2-Хлор- 3,5- дибром- 4- трифторметоксифенил
63 С1 н сн2 2,3,5- Трибром- 4- трифторметоксифенил
64 С1 н сн2 2- Йод- 3,5- дибром- 4- трифторметоксифенил
65 С1 н сн2 2- Фтор- 3,5- дибром- 4- трифторметоксифенил
66 С1 н сн2 3,5- Диметил- 4- метоксифенил
67 С1 н сн2 2-Хлор- 3,5- диметил - 4- метоксифенил
68 С1 н сн2 2-Бром- 3,5- диметил- 4- метоксифенил
69 С1 н сн2 2- Йод- 3,5- диметил- 4- метоксифенил
70 С1 н сн2 2-Фтор-3,5-диметил- 4-метоксифенил
71 С1 н сн2 3,5- Диметил- 4-Бромфенил
72 С1 н сн2 2-Хлор- 3,5- диметил· 4-Бромфенил
73 С1 н сн2 2,4-Дибром-3,5-диметилфенил .
74 С1 н сн2 2- Йод- 3,5- диметил- 4-Бромфенил
75 С1 н сн2 2- Фтор- 3,5- диметил- 4-Бромфенил
76 С1 н сн2 3,5- Диметил- 4-Бромфенил
77 С1 н сн2 2,4- Дихлор- 3,5- диметилфенил
78 С1 н сн2 2-Бром- 3,5- диметил· 4-Хлорфенил
79 С1 н сн2 2- Йод- 3,5- диметил- 4-Хлорфенил
80 С1 н сн2 2- Фтор- 3,5- диметил - 4-Хлорфенил
81 101 Вг н сн2 3,4,5- Триметоксифенил
82 77 Вг н сн2 2-Хлор- 3,4,5-триметоксифенил
83 102 Вг н сн2 2-Бром- 3,4,5- триметоксифенил
84 Вг н сн2 2- Йод- 3,4,5- триметоксифенил
85 Вг н СНз 2- Фтор- 3,4,5- триметоксифенил
86 Вг н сн2 3,4,5- Триметилфейил
87 Вг н сн2 2-Хлор- 3,4,5- триметилфенил
88 Вг н сн2 2-Бром- 3,4,5- триметилфенил
89 ι1 Вг н сн2 2- Йод- 3,4,5- триметилфенил
90 Вг н сн2 2- Фтор- 3,4,5- триметилфенил
91 Вг н сн2 3,5- Диметокси - 4- метилфенил
92 Вг н СН2 2-Хлор- 3,5- диметокси · 4- метилфенил
- 13 010160
93 Вг н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4- метилфенил
94 Вг н сн2 2- Йод- 3,5- диметокси- 4- метилфенил
95 Вг н сн2 2- Фтор- 3,5- диметокси- 4- метилфенил
96 Вг н сн2 3,5- Дихлор- 4- метилфенил
97 Вг н сн2 2,3,5- Трихлор- 4- метилфенил
98 Вг н сн2 2-Бром- 3,5- дихлор- 4- метилфенил
99 Вг н сн2 2- Йод- 3,5- дихлор- 4- метилфенил
100 Вг н сн2 2- Фтор- 3,5- дихлор- 4- метилфенил
101 Вг и сн2 3,5- Дибром- 4- метилфенил
102 Вг н сн2 2-Хлор- 3,5- дибром- 4- метилфенил
103 Вг н сн2 2,3,5- Трибром- 4- метилфенилфенил
104 Вг н сн2 2- Йод- 3,5- дибром - 4- метилфенил
105 101 Вг н сн2 2- Фтор- 3,5- дибром- 4- метилфенил
106 77 Вг н сн2 3,5- Дихлор- 4- метоксифенил
107 102 Вг н сн2 2,3,5- Трихлор- 4- метоксифенил
108 Вг н сн2 2-Бром- 3,5- дихлор- 4- метоксифенил
109 Вг н сн2 2- Йод- 3,5- дихлор- 4- метоксифенил
110 Вг н сн2 2- Фтор- 3,5- дихлор- 4- метоксифенил
111 Вг н сн2 3,5- Дибром- 4- метоксифенил
112 Вг н сн2 2-Хлор- 3,5- дибром- 4- метоксифенил
113 Вг н сн2 2,3,5- Трибром- 4- метоксифенил
114 Вг н сн2 2- Йод- 3,5- дибром- 4- метоксифенил
115 Вг н сн2 2- Фтор- 3,5- дибром - 4- метоксифенил
116 Вт н сн2 З-Хлор- 5-Бром- 4- метоксифенил
117 Вг н сн2 2,3- Дихлор- 5-Бром- 4- метилфенил
118 Вг н сн2 2,5- Дибром- З-Хлор- 4- метилфенил
119 Вг н сн2 2- Йод- З-Хлор- 5-Бром- 4- метилфенил
120 Вт н сн2 2-Фтор-З-Хлор- 5-Бром- 4- метилфенил
121 Вг н сн2 З-Хлор- 5-Бром- 4- метоксифенилфенил
122 Вг н сн2 2,3- Дихлор- 5-Бром- 4- метоксифенил
123 Вг н сн2 2,5- Дибром- З-Хлор- 4- метоксифенил
124 Вг н сн2 2- Иод- З-Хлор- 5-Бром- 4- метоксифенил
125 Вг н сн2 2- Фтор- З-Хлор- 5-Бром- 4- метоксифенил
126 Вг н ( сн2 З-Бром-5-Хлор-4-метилфенил |
127 Вг н сн2 2,5- Дихлор- З-Бром- 4- метилфенил
128 Вг н сн2 2,3- Дибром- 5-Хлор - 4- метилфенил
129 Вг н сн2 2- Йод- З-Бром- 5-Хлор- 4- метилфенил
130 ί Вг н сн2 2- Фтор- З-Бром- 5-Хлор- 4- метилфенил
131 Вг н сн2 З-Бром- 5-Хлор- 4- метоксифенил
132 Вг н сн2 2,5- Дихлор- З-Бром- 4- метоксифенил
133 Вг н сн2 2,3- Дибром- 5-Хлор- 4- метоксифенил
134 Вг н сн2 2- Йод· З-Бром· 5-Хлор- 4- метоксифенил
135 Вг и сн2 2- Фтор- З-Бром- 5-Хлор- 4- метоксифенил
136 Вг и сн2 3,5- Диметокси- 4- трифторметилфенил
137 Вг н сн2 2-Хлор- 3,5- диметокси- 4- трифторметилфенил
138 Вг н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4- трифторметилфенил
139 Вг н сн2 2- Йод- 3,5- диметокси- 4- трифторметилфенил
140 Вг н сн2 2- Фтор- 3,5- диметокси- 4- трифторметилфенил
141 Вг н сн2 3,5- Дибром- 4- трифторметоксифенил
142 Вг н сн2 2-Хлор- 3,5- дибром- 4· трифторметоксифенил
143 Вг н сн2 2,3,5- Трибром- 4- трифторметоксифенил
144 Вг н сн2 2-Йод-3,5- дибром- 4- трифторметоксифенил
145 Вг н сн2 2- Фтор- 3,5- дибром- 4- трифторметоксифенил
146 Вг н сн2 3,5- Диметил- 4- метоксифенил
147 Вг н сн2 2-Хлор- 3,5- диметил- 4- метоксифенил
148 Вг н сн2 2-Бром· 3,5· диметил· 4- метоксифенил
149 Вг н сн2 2- Йод- 3,5- диметил- 4- метоксифенил
150 Вг н сн2 2- Фтор- 3,5- диметил- 4- метоксифенил
151 Вг н сн2 3,5- Диметил- 4-Бромфенил
152 Вг н сн2 2-Хлор- 3,5- диметил - 4-Бромфенил
153 Вг н сн2 2,4- Дибром- 3,5- диметилфенил
154 Вг н сн2 2- Йод- 3,5- диметил- 4-Бромфенил
155 Вг н сн2 2- Фтор- 3,5- диметил- 4-Бромфенил
156 Вг н сн2 3,5- Диметил- 4-Хлорфенил
157 Вг н сн2 2,4- Дихлор- 3,5- диметилфенил
158 Вг н сн2 2-Бром- 3,5- диметил- 4-Хлорфенил
159 Вт н сн2 2- Йод- 3,5- диметил- 4-Хлорфенил
160 Б и сн2 3,45- Триметоксифенил
- 14 010160
161 Р н сн2 2-Хлор- 3,4,5- триметоксифенил
162 Г н СНг 2-Бром- 3,4,5- триметоксифенил
163 Η н сн2 2- Йод- 3,4,5- триметоксифенил
164 Р и сн2 2- фтор- 3,4,5- триметоксифенил
165 Р н сн2 3,4,5- Триметилфенил
166 Р н сн2 2-Хлор- 3,4,5- триметилфенил
167 Р н сн2 2-Бром- 3,4,5- триметилфенил
168 Р н сн2 2- Йод- 3,4,5- триметилфенил
169 Р н СНз 2- Фтор- 3,4,5- триметилфенил
170 г н сн2 3,5- Диметокси- 4- метилфенил
171 Р н сн2 2-Хлор- 3,5- диметокси- 4- метилфенил
172 Р н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4- метилфенил
173 Р н сн2 2- Йод- 3,5- диметокси- 4- метилфенил
174 Р н СНз 2- Фтор- 3,5- диметокси- 4- метилфенил
175 Р и сн2 3,5- Дихлор- 4- метилфенил
176 Р н снг 2,3,5- Трихлор - 4- метилфенил
177 Р н сн2 2-Бром- 3,5- дяхлор- 4- метилфенил
178 Р н сн2 2- Йод- 3,5- дихлор- 4- метилфенил
179 Р н СНз 2- Фтор- 3,5- дихлор- 4- метилфенил
180 Р н сн2 3,5- Дибром- 4- метилфенил
181 Р и сн2 2-Хлор- 3,5- дибром- 4- метилфенил
182 г н сн2 2,3,5- Трибром- 4- метилфенил
183 Р н СН, 2- Йод- 3,5-дибром- 4- метилфенил
184 Р н сн2 2- Фтор- 3,5- дибром- 4- метилфенил
185 Р н сн2 3,5- Дихлор- 4- метоксифенил
186 Р н сн2 2,3,5- Трихлор- 4- метоксифенил
187 Р н сн2 2-Бром- 3,5- дихлор- 4- метоксифенил
188 Р н сн2 2- Йод- 3,5- дихлор- 4- метоксифенил
189 Р н сн2 2- Фтор- 3,5- дихлор- 4- метоксифенил
190 Р н сн2 3,5- Дибром- 4- метоксифенил
191 Р н СНз 2-Хлор- 3,5- дибром- 4- метоксифенил
192 Е н сн2 2,3,5- Трибром- 4- метоксифенил
193 Р н сн2 2- Йод- 3,5- дибром- 4- метоксифенил
194 Р н СНз 2- Фтор- 3,5- дибром- 4- метоксифенил
195 г н сн2 З-Хлор- 5-Бром- 4- метилфенил
196 к н сн2 2,3- Дихлор- 5-Бром- 4- метилфенил
197 Р н сн2 2,5- Дибром- З-Хлор- 4- метилфенил
198 г н СН2 2- Йод- З-Хлор- 5-Бром- 4- метилфенил
199 Р н сн2 2- Фтор- З-Хлор- 5-Бром- 4- метилфенил
200 Р н сн2 З-Хлор- 5-Бром- 4- метоксифенплфенил
201 Р н сн2 2,3' Дихлор- 5-Бром- 4- метоксифенил
202 Р н СН> 2,5- Дибром- З-Хлор- 4- метоксифенил
203 Р н СНз 2- Йод- З-Хлор- 5-Бром- 4- метоксифенил
204 Р н сн2 2- Фтор- З-Хлор- 5-Бром- 4- метоксифеннл
205 Р н СН2 З-Бром- 5-Хлор- 4- метилфенил
206 г н сн2 2,5- Дихлор- З-Бром- 4- метилфенил
207 г н сн2 2,3- Дибром- 5-Хлор- 4- метилфенил
208 Р н СНз 2- Йод- З-Бром- 5-Хлор- 4- метилфенил
209 Р н СНз 2- Фтор- З-Бром- 5-Хлор- 4- метилфенил
210 Р н СН2 З-Бром- 5-Хлор- 4- метоксифенил
211 Р н сн2 2,5- Дихлор- З-Бром- 4- метоксифенил
212 Р н си2 2,3- Дибром- 5- дихлор- 4- метоксифенил
213 Р и сн2 2- Йод- З-Бром- 5-Хлор- 4- метоксифенил
214 Р н СНз 2- Фтор- З-Бром- 5-Хлор- 4- метоксифенил
215 Р н СН2 3,5- Диметоксм- 4- трифторметилфенил
216 Р н СНз 2-Хлор- 3,5- диметокси- 4- трифторметилфенил
217 г н СН2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4- трифторметилфенил
218 Е н сн2 2- Йод- 3,5- диметокси- 4- трифторметилфенил
219 Р и сн2 2- Фтор- 3,5- диметокси- 4- трифторметилфенил
220 1 Р н СНз 3,5- Дибром- 4- трифторметоксифенил
221 : г н снг 2-Хлор- 3,5- дибром- 4- трифторметоксифенил
222 Р н сн2 2,3,5- Трибром- 4- трифторметоксифенил
- 15 010160
223 Ρ Η сн2 2- Иод- 3,5- дибром- 4- трифторметоксифенил
224 Ρ Η сн2 3- Фтор- 3,5- дибром- 4- трифторметоксифенил
225 Ρ Η сн2 3,5- Диметил- 4- метоксифенил
226 Ρ Η сн2 2-Хлор- 3,5- диметил- 4- метоксифенил
227 Ρ Η сн2 2-Бром- 3,5- диметил- 4- метоксифенил
228 Ρ Η сн2 2- Йод- 3,5- диметил- 4- метоксифенил
229 Ρ Η сн2 2- Фтор- 3,5- диметил- 4- метоксифенил
230 Ρ Η сн2 3,5- Диметил- 4-Бромфенил
231 Ρ Η сн2 2-Хлор- 3,5- диметил- 4-Бромфенил
232 Ρ Η сн2 2,4- Дибром- 3,5- диметилфенил
233 Ρ Η сн2 2- Йод- 3,5- диметил- 4-Бромфенил
234 Ρ Η сн2 2- Фтор- 3,5- диметил- 4-Бромфенил
235 Ρ Η сн2 3,5- Диметил- 4-Хлорфенил
236 Ρ Η сн2 2,4- Дихлор- 3,5- диметилфенил
237 Ρ Η сн2 2-Бром- 3,5-диметил- 4-Хлорфенил
238 Ρ Η сн2 2- Йод- 3,5- диметил- 4-Хлорфенил
239 Ρ Η сн2 2- Фтор- 3,5- диметил- 4-Хлорфенил
240 25 С1 Η сн2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин- 2-ил
241 31 С1 Η сн3 3,5- Диметил- 4- метокси- 1- оксипиридин- 2-ил
242 С1 Η сн2 6-Бром- 3,5- диметил- 4- метоксипиридин- 2-ил
243 33 С1 Η сн2 6-Хлор- 3,5- диметил- 4- метоксипиридин- 2-ил
244 С1 Η сн2 6-Хлор- 3,5- диметил- 4- метокси-1 - оксипиридин2-ил
245 С1 Η сн2 6-Бром- 3,5-диметил- 4- метокси-1- оксипиридин- 2-ил
246 1 С1 Η сн2 3,5- Диметил- 4-Бромпиридин- 2-ил
247 4 С1 Η сн2 3,5- Диметил- 4-Бром-1- оксипиридин- 2-ил
248 С1 Η сн2 6-Бром- 3,5- диметил- 4-Бромпиридин- 2-ил
249 С1 Η сн2 6-Хлор- 3,5- диметил- 4-Бромпиридин- 2-ил
250 С1 Η сн2 б-Хлор-3,5-диметил- 4-Бром-1- оксипиридин- 2-ил
251 С1 Η сн2 4,6- Дибром- 3,5- диметил- 1 - оксипиридин- 2-ил
252 18 С1 Η сн2 3,5- Диметил- 4-Хлорпиридин- 2-ил
253 19 С1 Η сн2 3,5- Диметил- 4-Хлор- 1- оксипиридин- 2-ил
254 ! С1 Η сн2 6-Бром- 3,5- диметил- 4-Хлорпиридин- 2-ил
255 С1 Η сн2 6-Хлор- 3,5- диметил- 4-Хлорпиридин- 2-ил
256 1' С1 Η сн2 4,6- Дихлор- 3,5- диметил-1- оксипиридин- 2-ил
257 С1 Η сн2 б-Бром- 3,5- диметил- 4-Хлор- 1- оксипиридин- 2ил
258 11 α Η сн2 3,5- Диметил- 4- йодпиридин- 2-ил
259 С1 Η сн2 3,5- Диметил- 4- йод-1- оксопиридин- 2-ил
260 С1 Η сн2 6-Бром- 3,5-диметил- 4- йодпирвдин- 2-ил
261 С1 Η сн2 б-Хлор- 3,5- диметил- 4- йодпиридин- 2-ил
262 С1 Η сн2 6-Хлор-3,5- диметил- 4- йод- 1- оксипиридин- 2-ил
263 С1 Η сн2 6-Бром-3,5-диметил-4-йод- 1- оксипиридин- 2-ил
264 115 С1 Η сн2 3,5- Диметил- 4- тиометилпиридин- 2-ил
265 С1 Η сн2 3,5- Диметил- 4- тиометил- 1 - оксипиридин- 2-ил
266 С1 Η сн2 6-Бром- 3,5- диметил- 4- тиометилпиридин- 2-ил
267 С1 Η сн2 6-Хлор- 3,5- диметил- 4- тиометилпиридин- 2-ил
268 С1 Η сн2 6-Хлор- 3,5- диметил- 4- тиометил- 1 оксипиридин-2-ил
269 С1 Η сн2 6-Бром- 3,5- диметил- 4- тиометил-1оксипиридин-2-ил
270 117 С1 Η сн2 3,4,5- Триметилпиридин- 2-ил
271 С1 Η сн2 3,4,5- Триметил-1 - оксипиридин- 2-ил
272 С1 Η сн2 6-Бром- 3,4,5- триметилпиридин - 2-ил
273 С1 Η сн2 6-Хлор- 3,4,5- триметилпиридин- 2-ил
274 С1 Η сн2 6-Хлор-3,4,5- триметил -1 - оксипиридин- 2-ил
275 С1 Η сн2 6-Бром- 3,4,5- триметил-1- оксипиридин- 2-ил
276 С1 Η сн2 4,5,6- Триметоксипиридин- 2-ил
277 С1 Η сн2 4,5,6- Триметокси- 1- оксипиридин- 2-ил
278 С1 Η сн2 З-Бром- 4,5,6- триметоксипиридин - 2-ил
279 С1 Η сн2 З-Хлор- 4,5,6- триметоксипиридин- 2-ил
280 С1 Ή сн2 З-Хлор- 4,5,6- триметокси- 1- оксипиридин- 2-ил
281 С1 Η сн2 З-Бром- 4,5,6- триметокси-1- оксипиридин- 2-ил
282 С1 Η сн2 3,4,5- Триметоксипиридин- 2-ил
283 α Η сн2 3,4,5- Триметокси-1- оксипиридин- 2-ил
284 С1 Η сн2 З-Бром- 3,4,5- триметоксипиридин- 2-ил
285 α Η сн2 З-Хлор- 3,4,5- триметоксипиридин- 2-ил
286 С1 Η сн2 З-Хлор- 3,4,5-триметокси- 1- оксипиридин- 2-ил
287 С1 Η сн2 З-Бром- 3,4,5-триметокси- 1- оксипиридин· 2-ил
288 С1 Η сн2 4,5,6- Триметилпиридин- 2-ил
289 С1 Η сн2 4,5,6- Триметил- 1- оксипиридин- 2-ил
- 16 010160
290
С1
Н сн2
З-Бром- 4,5,6- триметилпирадин- 2-ил
291 С1 н сн2 З-Хлор- 4,5,6- триметшптиридин- 2-ил
292 С1 н сн2 З-Хлор- 4,5,6- триметил-1- оксипиридин- 2-ил
293 С1 н сн2 З-Бром- 4,5,6- триметил-1- оксипиридин- 2-ил
294 С1 н сн2 4,6- Диметил- 5- метоксипиридин- 2-ил
295 С1 н сн2 4,6- Диметил- 5- метокси-1- оксипиридин- 2-ил
296 С1 н сн2 З-Бром- 4,6- диметил- 5- метоксипиридин - 2-ил
297 С1 н сн2 З-Хлор- 4,6- диметил- 5- метоксипиридин- 2-ил
298 С1 н сн2 З-Хлор- 4,6- днметил - 5- метокси-1 оксипиридин- 2-ил
299 С1 н сн2 З-Бром- 4,6- диметил - 5- метокси-1оксипиридин- 2-ил
300 С1 н сн2 4-Бром- 5,6- диметоксипиридин- 2-ил
301 С1 н сн2 4-Бром- 5,6-диметокси-1- оксипиридин- 2-ил
302 С1 н сн2 3,4- Дибром- 5,6- диметоксипиридин - 2-ил
303 С1 н сн2 З-Хлор- 4-Бром- 5,6- диметоксипиридин- 2-ил
304 С1 н сн2 З-Хлор- 4-Бром- 5,6- диметокси- 1 - оксипиридин2-ил
305 С1 н сн2 3,4- Дибром- 5,6- диметокси- 1- оксипиридин- 2-ил
306 41 С1 н сн2 4,6- Диметил- 5- метоксипиридин- 3-ил
307 С1 н сн2 4,6- Диметил- 5- метокси- 1- оксиггиридин- 3-ил
308 С1 н сн2 4,6- Диметил- 5-Бромпиридин- 3-ил
309 С1 н сн2 4,5- Диметил- 5-Хлорпиридин- 3-ил
310 С1 н сн2 5,6- Диметил- 4-Бромпиридин- 3-ил
311 С1 н сн2 5,6- Диметил- 4-Хлорпиридин- 3-ил
312 С1 н сн2 (?)4,6- Диметил- 5-Бром- -1- оксипиридин- 3-ил
313 С! н сн2 (?)4,6- Диметил- 5-Хлор-1- оксипиридин- 3-ил
314 С1 н сн2 (?)5,6- Диметил- 4-Бром-1- оксипиридин- 3-ил
315 С1 н сн2 (?)5,6- Диметил· 4-Хлор-1 - пиридин- 3-ил
316 С1 н сн2 2,6-Диметил- 3- метоксипиридин- 4-ил
317 С1 н сн2 2,6- Диметилпиридин- 4-ил
318 С1 н сн2 2,3,6- Триметилпиридин- 4-ил
319 С1 н сн2 2,3,6- Триметоксипиридин- 4-ил
320 С1 н сн2 2,6- Диметил- З-Бромпиридин - 4-ил
321 С1 н сн2 2,6- Диметил- З-Хлорпиридин- 4-ил
322 С1 н сн2 2,6- Дихлор- З-Бромпиридин- 4-ил
| 323 С1 н сн2 2,6- Дибром - З-Хлорпиридин- 4-ил
324 С1 н сн2 2,3,6- Трихлорпиридин- 4-ил
325 С1 н сн2 2,3,6- Трибромпиридин- 4-ил
326 С1 и сн2 2,6- Диметил- 3- метокси-1- оксипиридин - 4-ил
327 С1 н сн2 2,6- Дйметил-1 - оксипиридин- 4-ил
328 С1 н сн2 2,3,6- Триметил-1 - оксипиридин- 4-ил
329 С1 н сн2 2,3,6- Триметокси-1- оксипиридин- 4-ил
330 С1 н СН; 2,6- Диметил- З-Бром· 1- оксипиридин- 4-ил
331 С1 н сн2 2,6- Диметил- З-Хлор-1- оксипиридин- 4-ил
332 С1 н сн2 2,6- Дихлор- З-Бром-1 - оксипиридин- 4-ил
333 С1 н сн2 2,6- Дибром- З-Хлор-1- оксипиридин- 4-ил
334 С1 н сн2 2,3,6- Трихлор- 1 - оксипиридин- 4-ил
335 С1 н сн2 2,3,6- Трибром- 1 - оксипиридин- 4-ил
336 С1 н сн2 4,6- Диметил- 5- йодпиридин- 3-ил
337 С1 н сн2 5,6- Диметил- 4- йодпиридин- 3-ил
338 С1 н сн2 4,5,6- Трихлорпиридин- 3-ил
339 С1 н сн2 4,5,6- Трибромпиридин- 3-ил
340 21 Вг н сн2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин- 2-ил
341 24 Вг н сн2 3,5- Диметил- 4- метокси-1 - оксипиридин- 2-ил
342 Вг н сн2 6-Бром- 3,5- диметил- 4- метоксипиридин- 2-ил
343 Вг н сн2 6-Хлор- 3,5- диметил- 4- метоксипиридин- 2-ил
344 Вг н сн2 6-Хлор- 3,5- диметил- 4- метокси-1 - оксипиридин· 2-ил
345 Вг н сн2 6-Бром- 3,5- диметил- 4- метокси-1- оксипиридин- 2-ил
346 5 Вг н сн2 3,5- Диметил- 4-Бромпиридин- 2-ил
347 6 Вг н сн2 3,5- Диметил - 4-Бром-1- оксипиридин- 2-ил
348 Вг н сн2 б-Бром- 3,5-диметил- 4-Бромпиридин- 2-ил
349 Вг н СН, 6-Хлор- 3,5- диметил- 4-Бромпиридин- 2-ил
350 Вг н сн2 6-Хлор· 3,5· диметил- 4-Бром· 1- оксипиридин · 2ил
351 Вг н сн2 4,6- Дибром- 3,5- диметил-1- оксипиридин- 2-ил
352 Вг н сн2 3,5- Диметил- 4-Хлорпиридин- 2-ил
353 Вг н сн2 3,5- Диметил- 4-Хлор- 1- оксипиридин- 2-ил
354 Вг и сн2 6-Бром- 3,5- диметил- 4-Хлорлиридин- 2-ил
355 | Вг н сн2 6-Хлор- 3,5- диметил- 4-Хлорпиридин- 2-ил
“356Ί 1 Вг 1 и СН2 | 4,6- Дихлор- 3,5- диметил- 1- оксипиридин- 2-ил
- 17 010160
6-Бром- 3,5- диметил* 4-Хлор- 1- оксипиридин- 2-
358 Вг н сн2 3,5- Диметил- 4- йодпиридин- 2-ил
359 Вг и СНз 3,5- Диметил- 4- йод-1- оксипиридин- 2-ил
360 Вг н СН2 6-Бром- 3,5- диметил- 4- йодпиридин- 2-ил
361 Вг н сн2 6-Хлор- 3,5- диметил- 4- йодпиридин- 2-ил
362 Вг н сн2 6-Хлор-3,5- диметил- 4- йод-1- оксипиридин- 2-ил
363 Вг н сн2 6-Бром-3,5- днметил- 4- йод-1- оксипиридин- 2-ил
364 Вг н сн2 3,5· Диметил- 4- тиометилпиридин- 2-ил
365 Вг н сн2 3,5- Диметил- 4- тиометил-1- оксипиридин- 2-ил
366 Вг н сн2 6-Бром- 3,5- диметил- 4- тиометилпиридин- 2-ил
367 Вг н сн2 6-Хлор- 3,5- диметил- 4- тиометилпиридин- 2-ил
368 Вг н сн2 6-Хлор- 3,5- диметил- 4- тиометил-1оксипиридин-2-ил
369 Вг н сн2 6-Бром-3,5-диметил-4-тиометил-1оксипиридин-2-ил
370 118 Вг н сн2 3,4,5- Триметилпиридин- 2-ил
371 119 Вг н сн2 3,45- Триметил - 1- оксипиридин- 2-ил
372 Вг н сн2 6-Бром- 3,4,5- триметилпиридин- 2-ил
373 Вг н сн2 6-Хлор- 3,4,5- триметилпиридин- 2-ил
374 Вг н сн2 6-Хлор- 3,4,5-триметил-1- оксипиридин - 2-ип
375 Вг н сн2 6-Бром- 3,4,5- триметил- 1- оксипиридин- 2-ил
376 Вг н сн2 3,4,5- Триметоксипиридин- 2-ил
377 Вг н сн2 3,4,5- Триметокси-1- оксипиридин- 2-ил
378 Вг н сн2 б-Бром- 3,4,5- триметоксипиридин- 2-ил
379 Вг н сн2 6-Хлор- 3,4,5- триметоксипиридин- 2-ил
380 Вг н сн2 6-Хлор- 3,4,5- триметокси- 1- оксипиридин- 2-ил
381 Вг н сн2 6-Бром- 3,4,5- триметокси· 1- оксипиридин- 2-ил
382 Вг н сн2 4,5,6- Триметоксипиридин- 2-ил
383 Вг н сн2 4,5,6- Триметокси-1-оксипирадин- 2-ил
384 Вг н сн2 З-Бром- 4,5,6- триметоксипиридин- 2-ил
385 Вг н сн2 З-Хлор- 4,5,6- триметоксипиридин- 2-ил
386 Вт н сн2 З-Хлор- 4,5,6-триметокси-1- оксипиридин- 2-ил
387 Вг н сн2 З-Бром- 4,5,6- триметокси-1 - оксипиридин- 2-ил
388 Вт н сн2 4,5,6- Триметоксипиридин- 2-ил
389 Вг н сн2 4,5,6- Триметокси -1- оксипиридин- 2-ил
390 Вг н сн2 З-Бром- 4,5,6- триметилпиридин- 2-ил
391 Вг н сн2 З-Хлор- 4,5,6- триметилпиридин- 2-ил
392 Вг н сн2 З-Хлор- 4,5,6- триметил- 1- оксипиридин- 2-ил
393 Вг н сн2 3-Бром-4,5,6-триметил- 1- оксипиридин·2-ил
394 Вг и сн2 4,6- Диметил- 5- метоксипиридин- 2-ил
395 Вг н сн2 4,6- Диметил - 5- метокси-1- оксипиридин- 2-ил
396 Вг н сн2 З-Бром- 4,6- диметил- 5- метоксипиридан- 2-ил
397 Вг н сн2 З-Хлор- 4,6- диметил- 5· метоксипиридин- 2-ил
398 Вг н сн2 З-Хлор- 4,6- диметил- 5- метокси-1- оксипиридин -2-ил
399 Вг н сн2 З-Бром- 4,6- диметил- 5- метокси- 1- оксипиридин -2-ил
400 Вг н сн2 4-Бром- 5,6- диметоксипиридин- 2-ил
401 Вг н сн2 4-Бром- 5,6- диметокси- 1 - оксипирнднн- 2-ил
402 Вг н сн2 3,4- Дибром- 5,6- диметоксипиридин· 2-ил
403 Вг н сн2 З-Хлор- 4-Бром- 5,6- диметоксипиридин- 2-ил
404 Вг н сн2 З-Хлор- 4-Бром- 5,6- диметокси- 1 - оксипиридин2-ил
405 Вг н сн2 3,4- Дибром- 5,6- димегокси-1- оксипиридин- 2-ил
406 Вг н сн2 4,6- Днметил- 5- метоксипириднн- 3-ил
407 Вт н сн2 4,6- Диметил- 5- метокси- 1- оксипиридия- 3-ип
408 Вг и сн2 4,6- Диметил- 5-Бромпиридин- 3-ил
409 Вг н сн2 4,6- Диметил- 5-Хлорпиридин- 3-ил
410 Вг н сн2 5,6- Диметил- 4-Бромпиридин- 3-ил
411 Вг н сн2 5,6- Диметил- 4-Хлорпиридин- 3-ил
412 Вг н сн2 (?)4,6- Диметил- 5-Бром-1- оксипнриднн- 3-ил
413 Вт н сн2 (?)4,6- Диметил- 5-Хлор-1- оксипиридин- 3-ил
414 Вг н сн2 (?)5,6- Диметил- 4-Бром- 1- оксипиридин- 3-ил
415 Вг н сн2 (?)5,6- Диметил- 4-Хлор-1- оксипиридин- 3-ил
416 Вг н сн2 2,6- Диметил- 3- метоксипиридин- 4-ил
417 Вг н СНз 2,6- Диметилпиридин- 4-ил
418 Вг н сн2 2,3,6- Триметилпиридин- 4-ил
419 Вг н СНз 2,3,6- Триметоксипиридин- 4-ил
420 Вг н сн2 2,6- Диметил- З-Бромпиридин- 4-ил
421 Вг н СН2 2,6- Диметил- 3-Хлорпиридин- 4-ил
422 ' Вг н СНз 2,6- Дихлор- З-Бромпиридин - 4-ил
423 ' Вг н СН2 2,6- Дибром- 3-Хлорпиридин - 4-ил
- 18 010160
б-ьром-3,5-диметил- 4-Хлор- 1 - оксипиридин- 2-ил
4,6- Дибром- 3,5- диметил-1- оксипиридин- 2-ил
3,5- Диметил- 4-Хлорпиридин- 2-ил
3,5- Диметил- 4-Хлор- 1- оксипиридин- 2-ил
6-Ьром- 3,5- диметил- 4-Хлорпиридин- 2-ил
6-Хлор- 3,5- диметил- 4-Хлорпиридин- 2-ил
4,6- Дихлор- 3,5- диметил-1- оксипиридин· 2-ил
2,3,6- Трихлорпиридин- 4-ил
2,3,6- Трибромпиридин- 4-ил
2,6- Диметил- 3- метокси-1- оксипиридин- 4-ил
2,6- Диметил-1 - оксипиридин- 4-ил
2,3,6- Гриметил- 1- оксипиридин- 4-ил
2,3,6- Диметокси-1- оксипиридин- 4-ил
2,6- Диметил- З-Бром-1- оксипиридин- 4-ил
2,6- Диметил- З-Хлор- 1- оксипиридин- 4-ил
2,6- Дихлор- З-Бром-1- оксипиридин- 4-ил
2,6- Дибром- З-Хлор- 1- оксипиридин- 4-ил
2,3,6- Трихлор-1- оксипиридин- 4-ил
2,3,6- Трибром- 1- оксипиридин- 4-ил
4,6- Диметил- 5- йодпиридин- 3-ил
5,6- Диметил- 4- иодпиридин- 3-ил
4,5,6- Трихлорпиридин- 3-ил
4,5,6- Трибромпиридин- 3-ил
3,5- Диметил- 4- метоксипиридин- 2-ил
3,5- Диметил- 4- метокси-1- оксипиридин- 2-ил
6-Бром- 3,5- диметил - 4- метоксипиридин- 2-ил
6-Хлор- 3,5- диметил - 4- метоксипиридин- 2-ил
6-Хлор- 3,5- диметил - 4- метокси-1оксипиридин- 2-ил
6-Бром- 3,5- диметил - 4- метокси-1 оксипиридин-2-ил
3,5- Диметил- 4-Бромпиридин - 2-ил
3,5- Диметил- 4-Бром-1- оксипиридин - 2-ил
6-Бром-3,5- диметил- 4-Бромпиридин- 2-ил
6-Хлор- 3,5- диметил- 4-ьромпиридин- 2-ил
6-Хлор-3,5-диметил- 4-Бром-1- оксипиридин- 2-ил
3,5- Диметил- 4- йодпиридин- 2-ил
3,5- Диметил- 4- иод- 1- оксипиридин- 2-ил
6-Бром- 3,5- диметил- 4- йодпиридин- 2-ил
6-Хлор- 3,5- диметил- 4- иодпиридин- 2-ил
6-Хлор- 3.5- диметил- 4- йод-1 -оксипиридин- 2-ил
6-Бром- 3,5- диметил- 4- йод-1 -оксипиридин- 2-ил
3,5- Диметил- 4- тиометилпиридин- 2-ил
3,5- Диметил- 4- тиометил-1- оксипиркдин- 2-ил
6-Бром- 3,5- диметил - 4- тиометилпиридин- 2-ил
6-Хлор- 3,5- диметил - 4- тиометилпиридин- 2-ил оксипиридин- 2-ил
6-Бром- 3,5- диметил - 4- тиометил- 1оксипиридин-2-ил
3,4,5- Триметилпиридин · 2-ил
3,4,5- Триметил-1- оксипиридин · 2-ил б-Бром-3,4,5- триметилпиридин - 2-ил
6-Хлор- 3,4,5- триметилпиридин- 2-ил б-Хлор- 3,4,5- триметил -1- оксипиридин- 2-ил б-Бром- 3,4,5- триметил- 1 - оксипиридин- 2-ил
3,4,5- Триметоксипиридин- 2-ил
3,4,5- Гриметокси- 1-оксипиридин-2-ил
6-Ьром- 3,4,5- триметоксипиридин- 2-ил
6-Хлор- 3,4,5- триметоксипиридин- 2-ил
6-Хлор- 3,4,5- триметокси- 1- оксипиридин- 2-нл
6-Бром- 3,4,5- триметокси- 1 - оксипиридин- 2-ил
4,5,6- Триметоксипиридин- 2-ил
4,5,6- Триметокси- 1- оксипиридин- 2-ил
З-Ьром- 4,5,6- триметоксипиридин- 2-ил
З-Хлор- 4,5,6-триметоксипиридин- 2-ил
З-Хлор- 4,5,6- триметокси-1 -оксипиридин- 2-ил
З-Бром- 4,5,6-триметокси-1 -оксипиридин- 2-ил
4,5,6- Триметилпиридин- 2-ил
- 19 010160
4,5,6- Триметил-1- оксипиридин- 2-ил
З-Бром- 4,5,6- триметилпиридин- 2-ил
З-Хлор- 4,5,6- триметилпиридин- 2-ил
З-Хлор- 4,5,6- триметил- 1- оксипиридин- 2-ил
З-Бром- 4,5,6- триметил-1- оксипиридин· 2-ил
4,6- Диметил- 5- метоксипиридин - 2-ил
4,6- Диметил- 5- метокси-1- оксипиридин - 2-ил з-Бром-4,6- диметил- 5- метоксипиридин - 2-ил
З-Хлор- 4,6- диметил- 5- метоксипиридин- 2-ил
З-Хлор-3,4,5-триметил--5- метокси-1оксипиридин-2-ил
З-Бром- 3,4,5- триметил - 5- метокси-1оксипиридин-2-ил
4-Ьром- 5,6- диметоксипиридин- 2-ил
4-Бром- 5,6- диметокси-1- оксипиридин- 2-ил
3,4- Дибром- 5,6- диметоксипиридин- 2-ил
З-Хлор- 4-Бром- 5,6- диметоксипиридин- 2-ил
З-Хлор- 4-Бром- 5,6- диметокси-1- оксипирвдин3,4- Дибром- 5,6- диметокси-1- оксипиридин- 2-ил
4,6- Диметил- 5- метоксипиридин- 3-ил
4,6- Диметил- 5- метокси-1- оксипиридин- 3-ил
4,6- Диметил- 5- метоксипиридин- 3-ил
4,6- Диметил- 5-Хлорпиридин- 3-ил
5,6- Диметил- 4-бромпиридин- 3-ил
5,6- Диметил- 4-хлорпиридин- 3-ил (?)4,6- Диметил- 5-Бром-1- оксипиридин- 3-ил (?)4,6- Диметил- 5-Хлор- 1- оксипиридин- 3-ил (?)5,6- Диметил- 5-Бром- 1- оксипиридин- 3-ил (?)5,6- Диметил- 5-Хлор-1- оксипиридин- 3-ил
2,6- Диметил- 3- метоксипиридин- 4-ил
2,6- Диметилпиридин- 4-ил
2,3,6- Гриметилпиридин - 4-ил
519 Г н сн2 ! 2,3,6- Триметоксипиридин - 4-ил
520 Р н сн2 2,6- Диметил- З-Бромпиридин - 4-ил
521 н сн2 2,6- Диметил- З-Хлорпиридин - 4-ил |
522 г н сн2 2,6- Дихлор- З-Бромпиридин- 4-ил
523 Р н сн2 2,6- Дибром- 3-Хлорпирвдин- 4-ил
524 г н сн2 2,3,6- Трихлорпиридин- 4-ил
525 Р н сн2 2,3,6- Трибромпиридин- 4-ил
526 Р н сн2 2,6- Диметил- 3- метокси-1 - оксипиридин- 4-ил
527 Р н сн2 2,6- Диметил-1 - оксипиридин- 4-ил
528 Вт н сн2 2,3,6- Триметил-1- оксипиридин- 4-ил
529 Р н сн2 2,3,6- Триметокси-1- оксипиридин- 4- и
530 Р н сн2 2,6- Диметил- З-Бром-1- оксипиридин- 4-ил
531 Р н сн2 2,6- Диметил- З-Хлор-1 · оксипиридин- 4-ил
532 Р н сн2 2,6- Дихлор- З-Бром-1 - оксипиридин- 4-ил
533 Р н сн2 2,6- Дибром- З-Хлор-1- оксипиридин- 4-ил
534 Р н сн2 2,3,6- Трихлор- 1 - оксипиридин- 4-ил
536 Р н сн2 2,3,6-Трибром- 1-оксипиридин-4-ил
537 Р н сн2 4,6- Диметил- 5- йодпиридин- 3-ил
538 Р н сн2 5,6- Диметил- 4- йодпиридин- 3-ил
539 Р н сн2 4,5,6- Трихлорпиридин- 3-ил
540 С1 С1 сн2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин- 2-ил
541 Вг С1 сн2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин- 2-ил
542 С1 Вг сн2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин - 2-ил
543 Вг Вг сн2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин - 2-ил
544 С1 N3 сн2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин - 2-ил
545 Вт Ν3 сн2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин - 2-ил
546 Р С1 сн2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин - 2-ил
547 Р Вг сн2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин - 2-ил
548 С1 сн2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин - 2-ил
549 Вг СЫ сн2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин - 2-ил
550 С1 С1 сн2 3,5- Диметил- 4-Бромпиридин - 2-ил
551 Вг С1 сн2 3,5- Диметил- 4-Бромпиридин - 2-ил
552 С1 Вг сн2 3,5- Диметил- 4-Бромпиридин - 2-ил
553 Вг Вг сн2 3,5- Диметил- 4-Бромпиридин - 2-ил
554 С1 сн2 3,5- Диметил- 4-Бромпиридин - 2-ил
555 Вг Ν3 сн. 3,5- Диметил- 4-Бромпирадин - 2-ил
556 [ Р С1 сн2 3,5- Диметил- 4-Бромпиридин - 2-ил
- 20 010160
557 Ρ Вг сн2 3,5- Диметил- 4-Бромпиридин · 2-ил
558 С1 СИ сн2 3,5- Диметил- 4-Бромпирвдин - 2-ил
559 Вг ΟΝ сн2 3,5- Диметил- 4-Бромпиридин - 2-ил
560 С1 С1 сн2 3,5- Диметип- 4-Хлорпиридин - 2-ил
561 Вг С1 сн2 3,5- Диметил- 4-Хлорпиридин - 2-ил
562 С1 Вг сн2 3,5- Диметил- 4-Хлорпиридин - 2-ил
563 Вг Вг сн2 3,5- Диметил- 4-Хлорпиридин - 2-ил
564 С1 Ν3 сн2 3,5- Диметип- 4-Хлорпиридин - 2-ил
565 Вг Ν3 сн2 3,5- Диметил- 4-Хлорпиридин - 2-ил
566 Р С1 сн2 3,5- Диметил- 4-Хлорпиридин - 2-ил
567 Р Вг сн2 3,5- Диметип- 4-Хлорпиридин - 2-ил
568 С1 ΟΝ сн2 3,5- Диметип- 4-Хлорпиридин - 2-ил
569 Вг СИ сн2 3,5- Диметил· 4-Хлорпиридин · 2-ил
570 С1 С1 сн2 3,5- Диметип- 4- йодпиридин - 2-ил
571 Вг С1 сн2 3,5- Диметил- 4- йодпиридин - 2-ил
572 С1 Вг сн2 3,5- Диметип- 4- йодпиридин - 2-ил .
573 Вг Вг сн2 3,5- Диметил- 4- йодпиридин - 2-ил
574 С1 Ν3 сн2 3,5- Диметил- 4- йодпиридин - 2-ил
575 Вг N3 сн2 3,5- Диметип- 4- йодпиридин - 2-ил
576 Р С1 сн2 3,5- Диметип- 4- йодпиридин - 2-ил
577 Р Вг сн2 3,5- Диметил- 4- йодпиридин - 2-ил
578 С1 СИ сн2 3,5- Диметип- 4- йодпиридин - 2-ил
579 Вг ΟΝ сн2 3,5- Диметил- 4- йодпиридин - 2-ил
580 С1 С1 сн2 4,5,6- Триметокси- 4-Хлорпиридин - 2-ил
581 Вг С1 сн2 4,5,6- Триметокси- 4-Хлорпиридин - 2-ил
582 С1 Вг сн2 4,5,6- Триметокси- 4-Хлорпиридин - 2-ил
583 Вг Вг сн2 4,5,6- Триметокси- 4-Хлорпиридин - 2-ил
584 С1 С1 сн2 4,5,6- Триметокси- 4-Бромпиридин - 2-ил
585 Вг С1 сн2 4,5,6- Триметокси- 4-Бромпиридин - 2-ил
586 С1 Вг сн2 4,5,6- Триметокси- 4-Бромпиридин - 2-ил
587 Вг Вг сн2 4,5,6- Триметокси- 4-Бромпиридин - 2-ил
588 7 С1 Н сн2 3,5- Диметил- 4- гидроксипиридин - 2-ил
589 8 С1 н сн2 3,5- Диметил- 4- этоксипиридин - 2-ил
590 9 С1 н сн2 3,5- Диметил· 4- аллилоксипиридин - 2-ил
591 10 С1 н сн2 3,5- Диметип- 4- (2- этоксиэтокси)пиридин - 2-ил
592 11 С1 н сн2 3,5- Диметип- 4- изопропоксипиридин - 2-ил
593 12 С1 н сн2 3,5- Диметил- 4- циклопропилметоксипиридин - 2ил
594 13 С1 н сн2 3,5- Диметил- 4- (3- метилбутокси)пиридин - 2-ил
595 14 С1 н сн2 3,5- Диметип- 4- изобутоксипиридин - 2-ил
596 15 С1 н сн2 3,5- Диметип- 4- (2- ацетилоксиэтокси)пиридин - 2-ил
597 16 С1 н сн2 3,5- Диметил- 4- (2- ацетипоксипропокси)пиридин -2-ил
598 17 С1 н сн2 3,5- Диметил- 4- пропоксипиридин - 2-ил
599 20 С1 н сн2 3,5- Диметилпиридин - 2-ил
600 32 С1 н сн2 3,5- Диметил- 4- метокси-1- метоксипиридин - 2ил
601 34 С1 н сн2 5- Метокси- 4- метоксиметил- 6- метилпиридин - 3-ил
602 35 С1 н сн2 5- Этокси- 4- гидроксиметил- 6- метилпиридин - 3ил
604 36 С1 и сн2 3,5- Диметил- 4- аминопиридин - 2-ил
605 37 С1 н сн2 3- Метокси- 5- метоксиметил- 4- метилпиридин - 2-ил
606 38 С1 н сн2 5-Хлор- 6- метоксипиридин - 3-ил
607 39 С1 н сн2 3,4- Диметоксипиридин - 2-ип
608 40 С1 н сн2 3- Метокси- 6- метилпиридин - 2-ил
609 42 н н сн2 4- Метокси- 3,5- диметилпиридин - 2-ил
610 45 С1 Вг сн2 2-Бром· 3,5- диметокси· 4- метилфенил
611 47 С1 Ви сн2 3,4,5- Триметоксифенил
612 49 С1 Вг сн2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4- ацетоксифенил
613 50 С1 Н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4- гидроксифенил
614 52 С1 Н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4- аллилоксифенил
615 53 С1 Н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4-Хлорметилоксифенил
616 54 С1 Н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4-Хлорэтоксифенил
617 55 С1 Н сн2 3,5- Диметил- 4- циклопропилметоксипиридин - 2ил
618 56 С1 Н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4- этоксифенил
619 57 С1 н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4- пропоксифенил
620 58 С1 н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4- бугоксифенил
621 59 С1 н сн2 3- Метоксиметилокси- 6- метилпиридин - 2-ил
622 60 С1 н сн2 ЗН- Бензотиазол- 2- тион
623 61 С1 н сн2 2,5- Диметилфенил
- 21 010160
624 62 С1 н сн2 Изохинолин-1- ил
625 63 С1 н сн2 Бензо[1,2,5]тиадиазол- 5- ил
626 64 С1 н сн2 1- Метил- 1Н- бензотриазол- 5- ил
627 65 С1 н сн2 6-Хлор- бензо[1,2,5]тиадиазол- 5- ил
628 66 С1 н сн2 Бензо[1,2,5]тиадиазол- 4-ил
629 67 С1 н сн2 6- Фтор- 4а,8а- дигидро- 4Н- бензо[ 1,3]диоксин- 8-
630 68 С1 н сн2 2- Метоксиацетилфенил
631 69 С1 н сн2 3- Трифторметоксифенил
632 70 С1 н сн2 2- Фтор- 3- трифторметоксифенил
633 71 н н сн2 2- Фтор- 4,5- диметоксифенил
634 72 С1 н сн2 2,3- Диметоксифенил
635 73 С1 н сн2 3,4- Диметоксифенил
636 74 Ме н сн2 2-Хлор- 3,4,5- триметоксифенил
637 75 С1 н сн2 2- Фтор- 4,5- диметоксифенил
638 76 С1 н сн2 2- Йод- 4,5- диметоксифенил
639 78 С1 н сн2 6-Хлорбензо[1,3]диоксол- 5- ил
640 79 С1 н сн2 2,4- Диметокси- 2- метилфенил
641 80 С1 н сн2 2-Хлор- 3,4- диметоксифенил
642 81 С1 н сн2 3- Метоксифенил
643 82 С1 н сн2 2,6- Дибром- 3,5- диметоксифенил
644 83 С1 н сн2 2-Бром- 3,5- диметоксифенил
645 84 С1 н сн2 3,5- Диметоксифенил
646 86 С1 н сн2 2,5- Диметоксифенил
647 87 С1 Вг сн2 2,5- Диметоксифенил
648 88 С1 н сн2 2- Нитро- 3,5- диметоксифенил
649 89 С1 Вг сн2 2- Нитро- 3,5- диметоксифенил
650 90 С1 н сн2 2,5- Дихлорфенил
651 91 С1 н сн2 2,3,5- Трифторфенил
652 92 С1 н сн2 3,4,5- Триметоксифенил
653 95 С1 н сн2 3,5-Дихлорфенил
654 96 С1 н сн2 3,4- Дихлорфенил
655 97 С1 Вг сн2 3,4- Дихлорфенил
656 99 С1 н сн2 2,6- Дихлор- 3,4,5- триметоксифенил
657 100 он н сн2 2-Хлор- 3,4,5- триметоксифенил
658 103 8Εΐ н сн2 2-Бром- 3,4,5- триметоксифенил
659 104 ОМе н сн2 2-Бром- 3,5- диметоксифенил
660 105 νη2 н сн2 2-Бром- 3,4,5- триметоксифенил
661 107 01 н сн2 2-Бром- 3,5- диметокси- 4метоксиметилоксифенил
662 108 01 н сн2 Бензотиазол- 2-ил
663 109 С1 н снг 4- Метоксифенил
664 НО С1 н сн2 2-Бром- 4,5- диметоксифенил
665 112 С1 н сн2 4- Метилхинолин- 2-ил
666 113 Вг н сн2 4- Метилхинолин- 2-ил
667 114 Вг н сн2 4- Метил- 1- оксихинолин- 2-ил
668 116 С1 н сн2 6-Хлорбензотиазол- 2-ил
669 С1 н сн2 4,5,6- Триметоксипиридин- 3-ил
670 С1 н сн2 4,5,6- Триметокси-1- оксипиридин- 3-ил
671 С1 н сн2 2-Бром- 4,5,6- триметоксипиридин- 3-ил
672 С1 н сн2 2-Хлор- 4,5,6- триметоксипиридин- 3-ил
673 С1 н сн2 2-Хлор- 4,5,6- триметокси-1- оксипиридин- 3-ил
674 С1 н сн2 2-Бром- 4,5,6- триметокси- 1- оксипиридин- 3-ил
675 Вг н сн2 4,5,6- Триметилпиридин- 3-ил
676 Вг н сн2 4,5,6- Триметил- 1- оксипиридин- 3-ил
677 С1 н сн2 2-Бром- 4,5,6- триметилпиридин- 3-ил
678 01 н сн2 2-Хлор- 4,5,6- триметилпиридин- 3-ил
679 С1 н сн2 2-Хлор- 4,5,6- триметил- 1- оксипиридин- 3-ил
680 С1 н сн2 2-Бром- 4,5,6- триметил-1 - оксипиридин- 3-ил
681 С1 н сн2 2- Йод- 4,5,6- триметилпиридин- 3-ил
682 С1 н сн2 2- Йод- 4,5,6- триметилпиридин- 3-ил
683 Вг н сн2 4,5,6- Триметоксипиридин- 3-ил
684 Вг н сн2 4,5,6- Триметокси -1- оксипиридин· 3-ил
685 Вг н сн2 2-Бром- 4,5,6- триметоксипиридин- 3-ил
686 Вг н сн2 2-Хлор- 4,5,6- триметоксипиридин- 3-ил
687 Вг н сн2 2-Хлор- 4,5,6- триметокси - 1- оксипиридин- 3-ил
688 Вг н сн2 2-Бром- 4,5,6- триметокси - 1- оксипиридин- 3-ил
689 Вг н сн2 4,5,6- Триметилпиридин- 3-ил
690 Вг н сн2 4,5,6- Триметил- 1- оксипиридин- 3-ил
691 Вг н сн2 2-Бром- 4,5,6- триметилпиридин- 3-ил
- 22 010160
692 Вг н сн2 2-Хлор- 4,5.6- триметилпиридин- 3-ил
693 Вг н сн2 2-Хлор- 4,5,6- триметил- 1 - оксипиридин- 3-ил
694 Вг н сн. 2-Бром- 4,5,6- триметил-1 - оксипиридин- 3-ил
695 I н СН2 3,5- Диметил- 4- метоксипиридин- 2-ил
696 I н СН2 3,5- Диметил- 4- метокси-1- оксипиридин- 2-ил
697 I н СН2 З-Бром- 4,5,6- триметоксипиридин- 2-ил
698 I н снг 4,5,6- Триметоксипиридин- 2-ил
699 I н снг 6-Хлор- 3,5- диметил- 4- метоксипиридин- 2-ил
700 I н сн2 3,5- Диметил- 4- тиометил- 1 - оксипиридин- 2-ил
701 I н сн2 3,5- Диметил- 4-Бромпиридин- 2-ил
702 I н снг 3,5- Диметил- 4-Бром-1 - оксипиридин- 2-ил
703 ] н сн2 4-Хлор- 4,5,6- триметоксипиридин- 2-ил
704 I н сн2 3,4,5- Триметоксифенил
705 I н сн2 2-Хлор- 3,4,5- триметоксифенил
705 I н сн2 2-Бром- 3,4,5-триметоксифенил
707 I н сн2 2- Йод- 3,4,5- триметоксифенил
708 I н сн2 3,4,5- Триметилпиридин- 2-ил
709 I н сн2 4,5,6- Триметилпиридин- 3-ил
710 I н сн2 3,5,- Диметил- 4- тиометилпиридин- 2-ил
711 1 н сн2 4,6- Диметил- 5- метоксипиридин- 3-ил
712 I н сн2 4,6-Диметил- 5- метокси- 1-оксипиридин- 3-ил
713 I н сн2 3,5- Диметил- 4-Хлорпиридин- 2-ил
714 1 н сн2 3,5- Диметил- 4- йодпиридин- 2-ил
Соединениями, представляющими интерес в табл. 2, являются следующие: 2, 3, 11, 44, 82, 83, 242, 243, 245, 248, 249, 254, 255, 260, 266, 272, 273, 278, 279, 284, 286, 287, 308, 309, 343, 348, 349, 354, 366, 367, 372, 373, 671 и 697 (причем выбирают соединения 2, 242, 243, 248, 254, 260, 266, 272, 278, 284, 286, 287, 308, 343, 348, 349, 354, 372, 373, 671 и 697).
III. Синтез соединений по изобретению.
Синтез соединений по настоящему изобретению может быть выполнен различными методами, известными в технике, включая методы, описанные, например, Мойдотегу, I. Меб. РЬагт. СЬет., 1962, 5, 15-24; 8нсаг, патент США 4772606, 1988; 81гсаг, патент США 4748177, 1988; Напк, патент США 5110818, 1992; бШекрхе, опубликованная заявка РСТ АО 02/055521; Майиба, японский патент 10025294 А2, 1998; Напк, патент США 5110818, 1992 и опубликованная заявка США 2003/0078413. Синтез некоторых вариантов соединений по изобретению иллюстрируется. Способ применим к другим группам (подрод) соединений.
A. Синтез соединений и родственных аналогов.
Соединения и родственные аналоги по настоящему изобретению можно синтезировать различными известными из уровня техники методами.
B. Синтез соединений формулы II (имидазолопиридинов и аминопуринов) и родственных аналогов.
Соединения формулы II можно синтезировать различными известными в технике способами. Общая стратегия синтеза аминопуринов (формулы ПС и ΠΌ) представлена на схеме 11. Другие представители соединений формулы II также можно синтезировать этим способом. Следует отдавать отчет, что также можно применять другие способы.
Схема 11
Исходные или интермедиаты формулы 2 могут существовать в таутомерных формах, как показано
- 23 010160 на фиг. 4. В данном описании без различия применяются обе формы.
1. Способ 1: из пуринов.
Схема 12
Соединения формулы 11С (см. схему 12) можно синтезировать из продажного гетероцикла 2 в качестве исходного, например соединения формулы 2, где В6 обозначает -С1, -Вг или -ОН, В7 обозначает -ΝΗ2 и В8 обозначает -Н, выпускаются фирмами А1бпс1г АНаАекат и т.д. Соответственно, соединения формулы 2 можно алкилировать в присутствии основания, такого как К2СО3, ΝαΗ, С82СО3, ΌΒϋ и т.д., в присутствии/в отсутствие галогенида, такого как ΝαΙ, ΚΙ, (Βι.ι)3ΝΙ и т.д., и в полярном растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, ДМСО и т.д, с применением электрофилов, таких как Ь1-В4-В5, где -Ь1 обозначает уходящую группу. Уходящие группы включают, но без ограничения, например, галоген, трифлат, тозилат, мезилат и т.д. См. Ка81Ыа11а, опубликованная заявка РСТ АО 03/037860. Соединения Формулы I, где В1 обозначает -ОН, можно превращать в галогениды обычными способами с помощью РОС13, РОВг3 и т.д. в присутствии/в отсутствие основания, такого как Εΐ3Ν, Ν,Ν-диэтиланилин, (ί-ρτ)2ΝΕΐ и т.д., в полярных растворителях, таких как СН3СЫ, СН2С12 и т.д.
Соединения формулы 11С, где В1 обозначает -ОВ11, -8В11 или -ΝΗΡ8, где В11 обозначает алкил, В8 обозначает водород, низший алкил, низший арил или -С(О)В9, где В9 обозначает низший алкил, низший арил, низший гетероарил, -ΝΡ|0Ρ10 или -ОВ11, где В10 независимо обозначает водород или низший алкил, можно получать из соединений формулы 11С, где В1 обозначает галоген, по реакции с НОВ11, Н8В11 или ЫН2В8 в присутствии основания, такого как К2СО3 или ΝαΗ, и полярного растворителя, такого как ДМФА или ТГФ. Соединение формулы 11С, где В8 обозначает -С(О)В9, можно получать простым ацилированием, когда В1 обозначает гидроксил.
Соединение формулы 11С, где В1 обозначает алкил, можно получать из соединений формулы II, где В1 обозначает галоген, и триалкилалюминия или диалкилцинка. (См. Но1у, 1. Меб. СЬет. 1999, 42, 2064).
В5, особенно в тех случаях, когда он обозначает арил или гетероарил, при необходимости можно дополнительно модифицировать, например, галогенированием, нитрованием, конденсацией с участием галогена в присутствии палладия, алкилированием/ацилированием по Фриделю-Крафтсу и т.д. или эти модификации можно осуществлять перед алкилированием, см. 1епу МагсЬ, Абуаисеб Отдашс СЬетщбу. Гетероароматические циклы можно также окислять до их соответствующих Ν-оксидов с помощью различных окислителей, таких как Н2О2, О3, МСРВА и т.д., в полярных растворителях, таких как СН2С12, СНС13, СЕ3СООН и т.д. См. 1епу МагсЬ, Абуаисеб Отдашс СЬетШту, 4'1' ебйюи, глава 19.
Соединения формулы 11С, где В3 обозначает галоген, можно получать из соединений формулы 1 или 2 с применением галогенирующих агентов, таких как Вг2, ΝΒ8, ΝΕ8, ΝΙ8 и т.д., в полярных растворителях, таких как ДМФА, вода или соответствующий буферный раствор. См. Нетбетеуи, 1. Меб. СЬет. 1995, 38, 3838. Или же соединения формулы 2, где В8 обозначает йод, можно также получать по известным в литературе методикам, например Витдет, 1. Огд. СЬет. 2000, 65, 7825. Эти соединения при необходимости можно далее модифицировать; например, если В3 обозначает -Ν3 или -СИ, реакцией с азидом, таким как ΝηΝ;,, ΕίΝ3 и т.д., или цианидом, таким как КСЫ или ΝηΟΝ, в полярных растворителях, таких как ДМФА, ДМСО. См. На1Ышдет, 1. Меб. СЬет. 1999, 42, 1625; 1асоЬ8ОИ, 1. Меб. СЬет. 1999, 42, 5325.
- 24 010160
2. Способ 2: из пиримидинов.
Схема 13
Соединения формулы 11С можно также получать из замещенных пиримидинов формулы 5 (см. схему 13). Так, реакцией продажных соединений формулы 5, где Я16 обозначает водород или -ΝΟ2 (см. 1. С11сш. 8ос. 1962, 4186, о получении соединения с Я16=-ЫО2), с ΝΗ2-Κ4-Κ.5 в растворителях, таких как ΕΐΟΗ, ΒυΟΗ и т.д., в присутствии органических оснований, таких как Εΐ3Ν, (ί-ρΓ)3ΝΕΐ и т.д., с последующим нитрозированием (когда Я16=-И) азотистой кислотой, а затем восстановлением дитионатом натрия или Ζπ/Ηί,ΌΟΗ и т.д. соединений формулы 6 (Я16=-ЫО или -ΝΟ2) получают соединения формулы 6, где Я16 обозначает -ΝΗ2. Конденсацией соединений формулы 6, где Я16 обозначает -ΝΗ2, в стандартных условиях, например, с триэтилхлорформиатом, муравьиной кислотой, цианогенбромидом и т.д, как описано в 1. СНет. 8ос. 1963, 4186; 81гсаг, патент США 4748177, 1988; и Эапд, международная заявка АО 98/39344, с последующей реакцией с РОС13 получают соединения формулы II, схема 13. При необходимости эти соединения формулы 11С можно дополнительно модифицировать.
Аналогично, соединения формулы 11С можно также синтезировать из соединения формулы 7, 2амино-4,6-дихлорпиримидина, см. схему 14.
Схема 14 дХ —► дХ' —- дХ>ΐ \
Реакцией соединения формулы 7 с ΝΗ2-Κ.4-Κ5 в растворителях, таких как ΕΐΟΗ, ΒυΟΗ и т.д., в присутствии органических оснований, таких как Εΐ3Ν, (ί-ρΓ)2ΝΕΐ и т.д., с последующей реакцией с солью диазония, полученной из 4-хлоранилина и ΝαΝΟ2 в водн. ΗΟ, получают соединение формулы 8, где Я16 обозначает азо-(4-хлорбензол). Восстановлением азосоединения цинком в уксусной кислоте получают соединения формулы 8, где Я16 обозначает -ΝΗ2 (см. Ме1ег, патент США 5204353 (1993)). Конденсацией этих соединений обычными методами, например, с триэтилортоформиатом, муравьиной кислотой, цианогенбромидом и т.д., как описано в 1. СНет. 8ос. 1963, 4186; 8псаг, патент США 4748177, 1988; и Эапд, международная заявка АО 98/39344, с последующей реакцией с РОС13 получают соединения формулы 11С, схема 14. При необходимости эти соединения формулы 11С можно дополнительно модифицировать.
Аналогично, соединения формулы 8, где Я16 обозначает ΝΗ2, можно получать из продажного 2,5диамино-4,6-дигидроксипиримидина, как описано у Па1иде, патент США 5917042 (1999), см. схему 15. Схема 15 дХ —- д5с —- дХ>•ч ч.
3. Способ 3: из имидазолов.
- 25 010160
Соединения формулы ПС можно также получать из замещенных имидазолов, как показано на схеме 16. Так, соединения формулы 4, где Я14 обозначает ЫН2, Я13 обозначает С(О)ЫН2 и Я15 обозначает Н, можно алкилировать в присутствии основания, такого как КОН, ЫаОН, К2СО3, ЫаН, С§2СО3, ΌΒυ и т.д., в присутствии/в отсутствие галогенида, такого как Ыа!, ΚΣ, (Βη)3ΝΊ и т.д., в полярном растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, ДМСО и т.д., с использованием электрофилов, таких как Ь1-Я4-Я5, где Ь1 обозначает уходящую группу. Уходящие группы включают, но без ограничения, например, галоген, трифлат, тозилат, мезилат и т.д., при этом получают соединения формулы 10. Замыкание цикла можно осуществлять многими методами, описанными в литературе, см. А1бебе, I. Огд. Сбет., 1991, 2139 и приведенные там ссылки, при этом образуются гуанины формулы II, где Я1 обозначает ОН. Эти соединения можно превращать в соединения формулы II, где Я1 обозначает С1, используя РОС13, как описано выше. Удобно эти стадии проводить через образование соединений формулы II, как показано на схеме 16. Или же мы можем также строить эти циклические системы 2-аминопиримидинов, исходя из соединений формулы 4, где Я14 обозначает -ОН или галогенид, Я13 обозначает -С(О)ОЕ! и Я15 обозначает -Н, реакцией с гидрохлоридом гуанидина, как описано в Сбо^ббигу, I. Меб. Сбет. 1999, 42, 4300.
Получение электрофилов Ь-Я4-Я5, где Ь1 обозначает уходящую группу, и нуклеофилов ЫН2-Я4-Я5 Синтез электрофила бензильного типа.
Электрофилы бензильного типа (фиг. 2, см. выше) можно получать, как описано выше в разделе Ш.А.2.2.1, используя различные описанные в литературе способы, см. 1еггу Магсб, Αбνаηсеб Огдашс СбетШгу, 4 еббюп; Ьагоск, С'отргеНепЧте Огдашс ТгапкГогтабопк, 1989, УСН, Ые\у Уогк. Например, соединение, где Ь1 обозначает Вг, можно получать восстановлением с последующим галогенированием производных бензойной кислоты или альдегида. Эти бензильные производные можно также получать бензильным окислением или бензильным галогенированием. Дополнительную модификацию бензильного цикла можно осуществлять ранее или позже получения соответствующих аминов, где Ь1 обозначает ЫН2, из соединений, где Ь1 обозначает уходящую группу, такую как хлорид, бромид, тозилат, мезилат и т.д., по реакции с аммиаком.
Синтез электрофила пиридилметильного типа.
Электрофилы пиридилметильного типа можно получать многими способами, описанными в литературе, включая способы, указанные в разделе Ш.А.2.2.2.
Дальнейшую модификацию пиридильного (пиридинового) цикла можно осуществлять после алкилирования пурина, см. схему 16.
Схема 17
Также исходные или интермедиаты формулы II могут существовать в таутомерных формах, как показано на фиг. 5, и в данном патенте без различия применяются обе формы.
IV. Фармацевтические композиции, дозировка и способы применения.
Гетероциклы формул II, их родственные аналоги и их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства могут применяться для лечения и/или предупреждения заболеваний, зависящих от Н8Р90, например нарушений, таких как воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, удар, ишемия, сердечные нарушения, неврологические нарушения, фибриногенные нарушения, пролиферативные нарушения, опухоли, лейкемии, неоплазмы, рак, карциномы, метаболические заболевания и злокачественные заболевания. Фибриногенные нарушения включают, но без ограничения, склеродермию, полимиозит, системную красную волчанку ревматоидный артрит, цирроз печени, образование келоида, интерстициальный нефрит и фиброз легкого.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение формул II или его и их полиморфную модификацию, сольват, сложный эфир, таутомер, диастереомер, энантиомер, его фармацевтически приемлемую соль и пролекарство по любому вышеприведенному аспекту и варианту и один или более фармацевтических эксципиентов, описаны ниже.
Рядовой специалист в данной области техники знаком с методами приготовления и введения препаратов, которые можно применять в отношении соединений и способов по изобретению, например обсуждаемыми в книгах Сообтап апб СПтап, Тбе Рбагтасо1одюа1 Ваак оГ ТбегареиПск, (последнее издание), Регдатоп; и ЯетшдЮп’к РбагтасеиПса1 8с1епсе§ (последнее издание), Маск РиЫЫппд Со., Еа§!оп, РА.
Соединения, применяемые в способах по настоящему изобретению, можно вводить индивидуально или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями, в фармацевтической композиции в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Соединения
- 26 010160 можно вводить перорально или парентерально, включая внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, подкожный, ректальный и топический (местный) способы введения.
Например, терапевтические или фармацевтические композиции можно вводить местно в область, которую необходимо лечить. Это можно осуществлять, например, но без ограничения, местной инфузией при хирургической операции, топическим применением, например, с помощью крема, мази, инъекции, катетера или имплантата, причем указанный имплантат приготовлен, например, из пористого, непористого или студенистого материала, включая мембраны, такие как кремниевые эластичные мембраны, или волокон. Введение можно также осуществлять непосредственной инъекцией в место (или бывшее место) опухоли или в опухолевую или предопухолевую ткань.
Кроме того, соединения или композиции по изобретению можно доставлять в везикулах, например в липосомах (см., например, Бапдег, 8с1епсе 1990, 249, 1527-1533; Тгеа1 е1 а1., Ырокотек ίη 111е Тйегару о£ 1п£ес110И8 Эгбеазе апй Сапсег, Борех-Вет^ет апй Е1й1ег, Ей., Б188, Ν.Υ., рр. 353-365, 1989).
Соединения или фармацевтические композиции можно также доставлять в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте изобретения можно использовать насос (см., 8ейоп, 1987, СКС Сгй. КеБ Вютей. Епд. 14:22; Вис11\\'а1й е1 а1. 8игдегу, 1980, 88, 507; 8аийеск е1 а1. Ν. Епд1. 1. Мей. 1989, 327 (574). Кроме того, систему с контролируемым высвобождением можно помещать близ терапевтического агента (см. Соойзоп, Мей1са1 ЛррИсайопз о£ Соп1го11ей Ке1еа8е, 1984, 2, 115-118).
Фармацевтические композиции могут также содержать активный ингредиент в форме, пригодной для перорального применения, например в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предполагаемые для (пер)орального применения, можно приготовить любым известным в уровне технике способом получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, корригентов вкуса или запаха, красителей и консервантов, для создания фармацевтически изящных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксическими фармацевтически приемлемыми эксцепиентами, пригодными для изготовления таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и способствующие измельчению вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, натрийкросскармелоза, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин, поливинилпирролидон или аравийская камедь, и смазки, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть не покрыты оболочкой или покрыты оболочкой известными методами с целью замаскировать вкус лекарства или предупредить измельчение или всасывание в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечить устойчивое действие в течение более длительного периода времени. Например, если это подходит, в качестве водорастворимого маскирующего вкус материала можно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу или в качестве пролонгирующего действие материала можно использовать этилцеллюлозу или ацетат-бутират целлюлозы.
Препараты для (пер)орального применения могут также быть в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль или масляная среда, например арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии содержат активный материал в смеси с эксципиентами, пригодными для производства водных суспензий. Такие эксципиенты являются суспендирующими агентами, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и аравийская камедь; диспергирующими или увлажняющими агентами могут являться природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепными (высшими) алифатическими спиртами, например гептадекаэтилен-оксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, образованными из жирных кислот и гексита, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбит, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, образованными из жирных кислот и гекситангидридов, например моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил- или н-пропил п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более корригентов вкуса и запаха и один или более подсластитель, такой как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии можно приготовить суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как приведенные выше, и корригенты вкуса и запаха можно добавлять для создания приятного на вкус препарата. Эти композиции можно сохранять, добавляя антиоксиданты, такие как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол.
- 27 010160
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водных суспензий путем прибавления воды, включают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантов. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов уже приводились выше. Дополнительные эксципиенты, например подсластители, корригенты вкуса и запаха и красители, также могут присутствовать. Эти композиции могут сохраняться при добавлении антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Соединения или фармацевтические композиции могут быть также в виде масловодяных (масло-вводе) эмульсий. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин сои, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, образованные из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например моноолеат полиэтиленоксидсорбитана. Эмульсии могут также содержать подсластители, корригенты вкуса и запаха, консерванты и антиоксиданты.
Сиропы и эликсиры можно приготовить с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие составы могут также содержать вещество, снижающее раздражение, консервант, корригент вкуса и запаха и красители и антиоксидант.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильного инъецируемого водного раствора. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия.
Стерильный инъецируемый раствор может также представлять собой инъецируемую микроэмульсию масла в воде, где активный ингредиент растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент можно сначала растворять в смеси соевого масла и лецитина. Масляный раствор затем вводят в смесь воды и глицерина и обрабатывают, получая микроэмульсию.
Инъецируемые растворы или микроэмульсии можно вводить в кровоток пациента местной болюсной инъекцией. Или же лучше вводить раствор или микроэмульсию таким образом, чтобы сохранять постоянную концентрацию соединения по изобретению в кровотоке. Чтобы сохранять такую постоянную концентрацию, можно использовать устройство для непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства является внутривенный насос Эе11ес СЛИП-РЕИЗ™ модель 5400.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Эту суспензию можно приготовить известными в уровне техники способами, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, указанные выше. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой инъецируемый раствор или суспензию в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое успокаивающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления препаратов для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения по настоящему изобретению, применяемые в способе по настоящему изобретению, можно также вводить в форме суппозиториев для ректального применения лекарства. Эти композиции можно приготовить смешением ингибиторов с подходящим не раздражающим эксципиентом, твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и, следовательно, плавящимся в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие материалы включают масло какао, глицеринированный желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля.
Для топического применения можно использовать кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение по изобретению или его композицию. По данному описанию топическое применение может включать жидкости для полоскания и промывания рта.
Соединения, применяемые в способах по настоящему изобретению, можно вводить интраназально с помощью топического применения подходящих интраназальных носителей и устройств для доставки, или трансдермальным способом, используя трансдермальные кожные пластыри, хорошо известные рядовому специалисту в данной области техники. По схеме приема лекарства при применении в форме трансдермальной системы доставки введение дозы, естественно, является скорее непрерывным, нежели прерывистым (интермиттирующим)
Способы, соединения по настоящему изобретению и композиции можно также применять в сочетании с общеизвестными терапевтическим агентами, которые выбирают вследствие их конкретной полезности в отношении состояния, претерпевающего лечение. Например, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с общеизвестными противораковыми и цитотоксическими агентами. Кроме того, способы и соединения по настоящему изобретению могут также применяться в комбинации с другими ингибиторами участков пути передачи сигнала, который связывает фактор роста рецепторов клеточной поверхности с сигналами ядра, инициируя клеточную пролиферацию.
- 28 010160
Способы по настоящему изобретению могут также применяться с другими агентами, которые ингибируют ангиогенез и, тем самым, ингибируют рост и инвазивность опухолевых клеток, в том числе, но без ограничения, ингибиторы УЕСР рецепторов, включая рибозимы и антисмысловые ингибиторы, нацеленные на УЕСР рецепторы, ангиостатин и эндостатин.
Примеры антинеопластических агентов, которые можно применять в комбинации с соединениями и способами по настоящему изобретению, включают, в целом и в зависимости от ситуации, соединения, принимая во внимание факторы, такие как состояние здоровья, вес и возраст. При комбинированном применении, при котором соединение не является единственным активным ингредиентом, можно вводить меньшие количества соединения и добиваться при этом терапевтического или профилактического эффекта.
Предпочтительно, когда фармацевтический препарат находится в виде разовой (стандартной) дозы. В такой форме препарат делят на разовые дозы, содержащие подходящие количества активного компонента, например эффективное количество для достижения заданной цели.
Действительная применяемая доза может варьироваться в зависимости от требований пациента и тяжести подвергающегося лечению состояния. Определение подходящей дозы для конкретной ситуации находится в компетенции специалиста в данной области техники. Обычно лечение начинают с меньших доз, которые ниже оптимальной дозы соединения. Затем дозу понемногу повышают до достижения оптимального эффекта в данных обстоятельствах. Для удобства при желании общую суточную дозу можно делить и вводить порциями в течение суток.
Количество и частоту введения соединений по настоящему изобретению и композиций в случае применения других химиотерапевтических агентов и/или лучевой терапии регулируют по усмотрению лечащего клинического врача, принимая во внимание такие факторы, как возраст, состояние и габариты пациента, а также тяжесть заболевания.
Химиотерапевтический агент и/или лучевая терапия могут применяться в соответствии с терапевтическими протоколами, общеизвестными в уровне техники. Для специалиста в данной области техники очевидно, что применение химиотерапевтического агента и/или лучевой терапии может варьироваться в зависимости от подвергающегося лечению заболевания и известного действия терапевтического агента и/или лучевой терапии на данное заболевание. Также, с учетом знаний опытного клинициста, терапевтические протоколы (например, доза и частота введения) могут меняться в соответствии с наблюдаемым действием вводимых терапевтических агентов (т.е. антинеопластического агента или лучевой терапии) на пациента и в соответствии с наблюдаемой реакцией заболевания на вводимые терапевтические агенты.
Также, в целом, соединения по изобретению не обязательно вводить в той же фармацевтической композиции, что и химиотерапевтический агент, и можно, вследствие различных физических и химических характеристик, вводить различным способом. Например, соединения/композиции можно вводить перорально для выработки и поддержания его подходящих уровней, тогда как химиотерапевтический агент можно вводить внутривенно. Определение способа введения и целесообразности введения, где возможно, в той же самой фармацевтической композиции находится в компетенции опытного клинициста. Начальное введение можно осуществлять в соответствии с известными в уровне техники признанными протоколами, а затем, учитывая наблюдаемый эффект, дозу, способы введения и частоту введения опытный клиницист может модифицировать.
Конкретный выбор соединения (и, при необходимости, химиотерапевтического агента и/или лучевой терапии) зависит от диагноза лечащего врача и его мнения о состоянии пациента и соответствующего протокола лечения.
Соединения/композиции по изобретению (и, когда это целесообразно, химиотерапевтический агент и/или лучевую терапию) можно применять согласованно (например, одновременно, практически одновременно или по тому же протоколу лечения) или последовательно, в зависимости от природы пролиферативного заболевания, состояния пациента и действительного выбора химиотерапевтического агента и/или лучевой терапии, применяемых в сочетании (например, в соответствии с одним протоколом лечения) с соединением/композицией.
При комбинированном применении и использовании соединение/композицию и химиотерапевтический агент и/или лучевую терапию не обязательно применять одновременно, или практически одновременно, и начальный порядок применения соединения/композиции и химиотерапевтического агента и/или лучевой терапии может не иметь значения. Так, можно вводить сначала соединения/композиции по изобретению, а затем химиотерапевтический агент и/или проводить лучевую терапию; или сначала можно вводить химиотерапевтический агент и/или проводить лучевую терапию, а затем вводить соединения/композиции по данному изобретению. Такое чередующееся введение можно повторять в ходе протокола лечения. После оценки заболевания, подвергающегося лечению, и состояния пациента определение порядка введения и кратности введений каждого терапевтического агента в ходе терапевтического протокола находится в полной компетенции опытного врача. Например, химиотерапевтический агент и/или лучевую терапию можно применять вначале, особенно если это цитотоксический агент, а затем лечение продолжают, вводя соединения/композиции по изобретению, с последующим, если это найдено целесообразным, применением химиотерапевтического агента и/или лучевой терапии, и так до выполне
- 29 010160 ния терапевтического протокола.
Так, применяя опыт и знания, практикующий врач может модифицировать каждый протокол применения соединения/композиции для лечения в соответствии с нуждами конкретного пациента, по мере течения заболевания.
Лечащий клиницист при оценке, действительно ли вводимые дозы являются эффективными при лечении, принимает во внимание общее самочувствие пациента, а также более определенные признаки, такие как ослабление симптомов заболевания, ингибирование роста опухоли, действительное сокращение опухоли или ингибирование метастазов. Размер опухоли можно определять стандартными способами, такими как радиологические исследования, например САТ или МВ1 сканирование, последовательные измерения можно использовать для оценки, действительно ли рост опухоли замедляется или даже реверсирует или нет. Ослабление симптомов заболевания, таких как боль, и улучшение общего состояния также можно использовать для суждения об эффективности лечения.
V. Анализы определения Н8Р90 связывания и последующий (бо\\'П81геат) эффект.
Для проверки действия соединений по изобретению на Н8Р90 проводят различные анализы ίη νίίΐΌ и ίη у1уо. Анализы конкурентного связывания Н8Р90 и функциональные анализы можно проводить, как известно в уровне техники о замене (вытеснении) в соединениях по изобретению. С1Ю818 е1 а1. СЬетЦру & В1о1оду 2001, 8, 289-299, описывают несколько известных способов, которыми это можно сделать. Например, анализы конкурентного связывания с применением, например, гелданамицина или 17-А АС в качестве конкурентного ингибитора связывания Н8Р90 можно использовать для определения относительной аффинности соединений по изобретению к Н8Р90 с помощью иммобилизации интересующего соединения или другого конкурентного ингибитора на геле или твердой матрице, преинкубации Н8Р90 с другим ингибитором, прохождения преинкубированной смеси через гель или матрицу, а затем измерения количества Н8Р90, которое удерживается на геле или матрице.
Последующие (даунстрим) эффекты можно также оценивать, исходя из известного действия ингибирования Н8Р90 на функцию и стабильность различных стероидных рецепторов и белков передачи сигнала, включая, например, Ва11 и НЕВ2. Соединения по настоящему изобретению индуцируют расщепление этих молекул в зависимости от дозы (эффект дозы), что можно измерять обычными методами. Ингибирование Н8Р90 также приводит к апрегуляции Н8Р90 и родственных белков-шаперонов, что также можно измерять. Антипролиферативную активность на различных линиях опухолевых клеток также можно измерять, как и морфологическую и функциональную дифференцировку, связанную с Н8Р90 ингибированием.
В уровне техники известно множество различного типа способов определения концентрации белка и измерения или прогнозирования уровня белков в клетках и в образцах жидкости. Непрямые методы включают гибридизацию и амплификацию нуклеиновых кислот и с применением, например, полимеразной цепной реакции (ПЦР). Эти методы известны специалисту в данной области техники и обсуждаются, например, 8атЬгоок, РгИксЬ & МашаЛк Мо1еси1аг С1опшд: А ЬаЬога!огу Мапиа1, 2пб еб., Со1б 8ргшд НагЬог ЬаЬога!огу, Со1б 8ргшд НагЬог, ΝΥ., 1989; АикиЬе1, е1 а1. Сштеп! Рго1осо1к ίη Мо1еси1аг Вю1оду, 1оЬп АПеу & 8опк, ΝΥ, 1994, и, конкретно о количественном определении, обнаружении и относительной активности НЕВ2/№и в образцах пациентов, например, в патентах США 4699877, 4918162, 4968603 и 5846749. Ниже дано краткое обсуждение двух характерных методов, которые можно использовать.
Определение, действительно ли клетки сверхэкспрессируют или содержат повышенные уровни НЕВ2, можно осуществить общеизвестными методами, такими как иммуноблоттинг, радиоиммуноанализы, Вестерн-блоттинг, иммунопреципитация, твердофазный иммуноферментный анализ (ЕЬ18А) и модифицированные варианты методов, в которых используются антитела против НЕВ2. Например, экспрессию НЕВ2 в раковых клетках молочной железы можно определить с применением иммуногистохимического анализа, такого как Эако Негсер™ тест (Пако Согр., Сагрш1епа, СА). Негсер™ тест представляет собой анализ окрашивания антитела, предназначенного для обнаружения сверхэкспрессии НЕВ2 в образцах опухолевой ткани. Этот конкретный анализ позволяет разделить экспрессию НЕВ2 на четыре уровня: 0, 1, 2 и 3, причем 3 представляет собой наивысший уровень экспрессии НЕВ2. Точность расчетов можно повысить, применяя Автоматизированную Систему Клеточной Визуализации, Аи1ота1еб Се11и1аг 1тадтд 8ук1ет (АС18), как описано, например, Ргекк, М. е1 а1. Мобегп Ра11ю1оду 2000, 13, 225А.
Антитела, поликлональные или моноклональные, можно получать из промышленных источников или можно получать общеизвестными методами, например, как описано в Наг1оте е1 а1. АпЛЬоб1ек: А ЬаЬога!огу Мапиа1, 2пб еб; Со1б 8рппд НагЬог ЬаЬога!огу, Со1б 8рппд НагЬог, Ν.Υ., 1988.
Сверхэкспрессию НЕВ2 можно также определить на уровне нуклеиновых кислот, так как сообщается о точной корреляции между сверхэкспрессией белка НЕВ2 и амплификацией гена, который кодирует его. Одним способом тестирования является тестирование с применением ВТ-РСВ. Последовательности геномной и кДНК для НЕВ2 известны. С помощью стандартных общеизвестных методов можно получить специфические ДНК праймеры, а затем использовать их для амплификации матрицы, уже существующей в клетке. Такой пример описан Кигока^а е1 а1. Сапсег Век. 2000, 60, 5887-5894. ПЦР может быть стандартизована таким образом, чтобы между нормальными и аномальными клетками наблюдалось количественное различие. Для количественного определения и/или сравнения уровней нуклеиновой ки
- 30 010160 слоты, амплифицированных с применением ПЦР, применяются общеизвестные методы, например денситометрия.
Аналогично, можно применять анализы флуоресцентной гибридизации ш кки (И8Н) и другие анализы, например Нозерн и/или Саузерн блоттинг. Эти анализы основаны на гибридизации нуклеотидной последовательности между геном НЕВ2 или мРНК и соответствующим нуклеотидным зондом, который может быть создан тем же или аналогичным способом, что и для ПЦР праймеров, см. выше. См., например, Мбскеб М.8., апб Ргекк М.Е. Опсо1, 8ирр1. 1999, 12, 108-116. При И8Н этот нуклеотидный зонд может конъюгироваться с флуоресцентной молекулой, например флуоресцеином и/или родамином, и флуоресценцию можно затем измерять после гибридизации. См., например, Кигокага, Н. е! а1., Сапсег Век. 2000, 60, 5887-5894 (описывается специфичный нуклеотидный зонд, имеющий последовательность 5'ЕАМ-нуклеотид-ТАМВА-р-3'). Способы с использованием описанной выше АС18 можно применять с целью сделать их более количественными (бе 1а Тогге-Виепо, Е, е! а1. Мобегп Ра11ю1оду 2000, 13, 221 А).
Иммунологический и нуклеотидный анализ можно также проводить в отношении белков, отличных от Н8Р90 и НЕВ2, эти белки, тем не менее, реагируют в ответ на ингибирование Н8Р90.
Нижеприведенные примеры предлагаются только в качестве иллюстрации и не предполагают ограничения полного объема и сущности изобретения.
Примеры
Биологические примеры
Пример А. Анализ конкурентного связывания гН8Р90.
мкг очищенного белка гН8Р90 (8!геккдеп, В.С., Сапаба, #8РР-770) в фосфатно-солевом буферном растворе (РВ8) наносят на 96-луночные планшеты инкубацией в течение ночи при 4°С. Несвязанный белок удаляют и лунки с иммобилизованным белком отмывают дважды с помощью 200 мкл РВ8. Затем в разведениях 100-30-10-3-1-0,3 мкМ (в РВ8) добавляют ДМСО (контроль) или тестируемые образцы, планшеты перемешивают в течение 30 с на шейкере для планшетов, а затем инкубируют в течение 60 мин при 37°С. Лунки дважды отмывают с помощью 200 мкл РВ8 и добавляют 10 мкМ биотинилированного гелданамицина (биотин-СМ) и инкубируют в течение 60 мин при 37°С. Лунки снова дважды отмывают с помощью 200 мкл РВ8, а затем добавляют 20 мкг/мл стрептавидина-фикоэритрина (стрептавидин-РЕ) (Мо1еси1аг РгоЬек, Еидепе, ОВ) и инкубируют в течение 60 мин при 37°С. Лунки снова отмывают с помощью 200 мкл РВ8. Интенсивность флуоресценции в относительных единицах (ВЕИ, отн.ед.) определяют на спектрофлуорометре 8рес!гаМах бетш Х8 8рес!гоГ1иоготе!ег (Мо1еси1аг Эе^'Кек, 8иппууа1е, СА) с возбуждением при 485 нм и эмиссией при 580 нм; данные получают с программным обеспечением 8ОЕТтах®РВО кой^аге (Мо1еси1аг Ое\зсек Согрогабоп, 8иппуνа1е, СА). Фоновую интенсивность определяют как ВЕИ, полученные в лунках, не покрытых Н8Р90, но обработанных с помощью биотина-СМ и стрептавидина-РЕ. Перед последующими вычислениями вычитают фоновые значения для каждого образца, обработанного с помощью биотина-СМ и стрептавидина-РЕ. Ингибирование связывания в процентах для каждого образца рассчитывают, исходя из значений за вычетом фоновых значений следующим образом:
% ингибирования связывания=[ВЕи необр.-ВРИ обр.]/ВРи необр.]х100
Пример В. Анализ связывания клеточного лизата.
Клеточные лизаты МСЕ7 клеток рака молочной железы получают с помощью гомогенизатора Даунса в буфере для лизирования (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,3, 1 мМ ЕЦТА, 5 мМ МдС12, 100 мМ КС1), а затем инкубируют в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения в течение 30 мин при 4°С с последующей инкубацией с биотин-СМ, связанными с магнитными бусами со стрептавидином ВюМад™ (Р1адеп), в течение 1 ч при 4°С. Пробирки помещают на магнитную подставку и несвязанный супернатант удаляют. Магнитные бусы трижды отмывают в буфере для лизиса и кипятят в течение 5 мин при 95°С в буфере для образцов δΌδ-РАСЕ. Образцы анализируют δΌδ-гелях для белков (электрофорез) и для г№Р90 осуществляют Вестерн-блоттинг. Полосы в Вестерн-блоттинге количественно определяют на приборе Вю-габ Рк.юг-δ Мийбтадег и рассчитывают % ингибирования связывания г№Р90 с биотин-СМ.
Способность выбранных соединений по изобретению связываться с лизатом на основании вышеописанного анализа приведена в табл. 6. Приведенное значение 1С50 представляет собой концентрацию тестируемого соединения, необходимую для достижение 50% ингибирования связывания биотина-СМ с г№Р в клеточных лизатах МСЕ7.
Пример С. Анализ распада НЕВ2.
Клетки МСЕ7 рака молочной железы (АТСС) выращивают в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла тоббгеб (ЦМЕМ), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (ЕΒδ) и 10 мМ НЕРЕδ, и помещают в 24-луночные планшеты (50% монослоя). Через 24 ч (65-70% клеток в монослое, конфлуентны) добавляют тестируемое соединение и инкубируют в течение ночи, 16 ч. В случае менее эффективных соединений добавляемые количества составляют 100, 30, 10 и 1 мкМ, и в случае более эффективных соединений добавляемые количества составляют 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 и 0,003 мкМ. В каждую лунку добавляют 1 мл фосфатно-солевого буферного раствора (РΒδ) и 200 мкл трипсина. По окончании трипсинизации в каждую лунку прибавляют 50 мкл ЕΒδ. Затем 200 мкл клеток переносят в 96-луночные
- 31 010160 планшеты. Затем клетки отбирают пипеткой и выпускают из пипетки, чтобы получить однородную клеточную суспензию. Планшеты центрифугируют при 2500 об./мин в течение 1 мин на настольной центрифуге 8οΓν;·ι11 Ьедепб КТ™ (Кепбго ЬаЬогаТогу РгобисТк, АкНе^Не, ΝΟ). Затем клетки 1 раз отмывают в РВ8, содержащем 0,2% В8А и 0,2% азида натрия (буфер ВА). Добавляют конъюгированное с фикоэритрином (РЕ) антитело против НЕК.2/№и (ВесЮп Оюкткоп, #340552) или контрольное конъюгированное с фикоэритрином (РЕ) антитело против гемоцианина фисурелла [КЕН] (ВесЮп Оюкткоп, #340761) в разведении 1:20 и 1:40, соответственно (конечная концентрация составляет 1 мг/мл), и клетки перемешивают, вводя в пипетку и выпуская из пипетки, для образования однородной (единой) клеточной суспензии и инкубируют 15 мин. Клетки дважды отмывают с помощью 200 мкл ВА буфера, и ресуспендируют в 200 мкл ВА буфера, и переносят в пробирки ΕАС8САN с помощью еще 250 мкл ВА буфера. Образцы анализируют на проточном цитометре ЕАС8Са11Ьиг™ (ВесЮп Оюкткоп, 8ап .Токе, СА), снабженном аргонноионным лазером, который испускает свет мощностью 15 мВт с длиной волны 488 нм для возбуждения флуорохрома РЕ. Собирают 10000 событий на один образец. Получают гистограмму флуоресценции и среднюю интенсивность флуоресценции (МН) каждого образца определяют с помощью программного обеспечения Се11с.]иек1. Фоновые значения определяют как МН, полученные при анализе клеток, инкубированных с контрольным ЦС-РЕ, и вычитают из величин для каждого образца, окрашенного с помощью НЕК2/№и антитела. Во всех случаях в качестве контрольных берут клетки, инкубированные с ДМСО, так как соединения ресуспендируют в ДМСО. Процент расщепления НЕК2 рассчитывают следующим образом:
% НЕК2 расщ.=[(МН необраб. клеток-МН обраб. клеток)/МРI необраб. клеток]х100
Способность выбранных соединений по изобретению расщеплять НЕК2 на основе данного анализа приводится в табл. 6. Значения Юзо определяют как концентрацию, при которой происходит 50% расщепление НЕК2/№и белка.
Пример Ό. Анализ МТ8.
МТ8 анализ измеряет цитотоксичность производных гелданамицина. МТ8 (3-(4,5-диметилтиазол-2ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолий является тетразолиевым красителем, который превращается в формазановый продукт с помощью дегидрогеназных ферментов метаболически активных клеток (Согеу, А. е! а1. Ике οί ап ацпеопк ко1иЬ1е Юйа/оПпт/Гогтахап аккау ίοΓ се11 дго\\И1 аккаук т сиНиге, Сапсег Соттип. 1991, 3, 207-212). Клетки засевают в 96-луночньгх планшетах при плотности 2000 клеток/лунка и оставляют для адгезии в течение ночи в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой. Конечный объем составляет 100 мкл. Число жизнеспособных клеток определяют с помощью нерадиоактивного анализа клеточной пролиферации Се11Шег 96 АО1|ео1|к Νοιι- габюасТКе Се11 РгоЕГегаЕоп Аккау (Рготеда, Маб1коп АЦ. Раствор МТ8/РМ8 (феназина метосульфата) смешивают в соотношении 20:1 и в каждую лунку добавляют 20 мкл к 100 мкл культуральной среды. Через 2-4 ч определяют образование формазанового продукта по оптической плотности при 490 нм с помощью спектрофотометра для многолуночного планшетного. Фоновое значение определяют, определяя АЬк 490 нм культуральной клеточной среды и МТ8-РМ8 в отсутствие клеток, и вычитают из всех величин. Процент жизнеспособных клеток вычисляют следующим образом:
% жизнеспособных клеток=(АЬк при 490 нм обраб. клеток/АЬк при 490 нм необраб. клеток)х 100
Действие выбранных соединений по изобретению на МСЕ7 клетки рака молочной железы в соответствии с анализом МТ8 приведено в табл. 6. Κ'.'50 определяют как концентрацию соединения, которая дает число жизнеспособных (выживших) клеток 50%.
Получение аминопуринов и родственных аналогов (соединений формулы II)
A. Материалы и методы.
Химические реактивы для создания новых продуктов по изобретению, приведенных ниже, выпускаются, например, А1бпс11 СЬетка1 Со., МИ^аикее, АТ, И8А. Или же их синтез является простым и известен рядовому специалисту в данной области, или же на них даются ссылки, или они описываются в данном тексте.
Конечные соединения обычно очищают препаративной ТСХ (силикагель 60 А, АЬа!тап Рагйкб РК6Е) или флеш-хроматографией (силикагель 60 А, ЕМЭ СЬетка1к) с применением смесей ЕЮАс/гексан или МеОН/СН2С12 в качестве элюентов. КГ определяют на пластинках для ТСХ с силикагелем (силикагель 60 А, ЕМЭ СЬетюа1к). Хроматограммы аналитической ВЭЖХ получают на колонке С18 (АдПепТ 2огЬах 3008В-С18; 5 мкм; 4,6 ммх150 мм). Градиент устанавливают между растворителем А (0,1% ТФК в Н2О) и растворителем В (0,5% ТФК в СН3СЦ), линейно повышая пропорцию А от 5 (!=0) до 100% (Т=7,00 мин), при постоянной скорости потока 1 мл/мин. Как правило, образцы разводят до 0,1-1 мг/мл в МеОН или ϋΒ^Ν и инъецируемые объемы составляют, как правило, 10 мкл. Колонку не подогревают и УФ-измерение проводят при 254 нм. 'Н-ЯМР спектры регистрируют на ЯМР-спектрометре Вгикег Аνаηсе 400 МГц.
Химические названия образуют, пользуясь программой ВебкТет АиЮпот 2.1.
B. Общие методики.
1. Общие методики получения и реакций пуринового цикла.
- 32 010160
Общая методика 1.1. Алкилирование пуринов.
Суспензию пурина (3 ммоля), (гетеро)арил-СН2-галогенида (3 ммоля, если требуется, его можно добавлять порциями) и К2СО3 (3,3 ммоля) в сухом ДМФА (15 мл) нагревают при 40-60°С в течение 3-10 ч. Обработкой (Е!ОАс) и очисткой препаративной ТСХ или флеш-хроматографией (Е!ОАс/гексан или МеОН/СН2С12) получают чистый 7-алкилированный продукт.
Общая методика 1.2. Галогенирование пуринов при С-8.
Раствор пурина в МеОН/ТГФ/ацетатного буфера (1Ν АсОН и 1Ν АсОЫа) обрабатывают Вг2 (1,3 экв., 1М в СНС13) при комнатной температуре (г.!.) в течение 16 ч. В результате упаривания, обработки (Е!ОАс), сушки (Мд8О4) и флеш-хроматографии получают нужный 8-бромпурин.
Общая методика 1.3. Нуклеофильное замещение пуринов при С-6.
Подробнее см. I. Меб. Сбет. 1999, 42, 2064-2086.
А) Сульфанилпроизводные.
Суспензию 6-хлорпурина и тиолата натрия или калия в ТГФ кипятят в течение 6-24 ч. Обработкой (ЕЮАс) и флеш-хроматографией получают нужный 6-сульфанилпурин.
Β) Алкоксипроизводные.
Суспензию 6-хлорпурина и алкоксида в соответствующем спирте кипятят 1-16 ч, прибавляют воду. В результате упаривания, обработки (ЕЮАс) и флеш-хроматографии получают нужный 6-алкоксипурин.
С) Аминопроизводные.
Раствор 6-хлорпурина и алкиламина в МеОН нагревают в запаянной ампуле при 100°С в течение 16 ч. В результате упаривания, обработки (ЕЮАс) и флеш-хроматографии получают нужный 6-аминопурин.
Общая методика 1.4. Метилирование 6-пуринов при С-6.
К суспензии 6-хлорпурина (0,2 ммоля) и тетракис(трифенилфосфино)палладия (0,02 ммоля) в сухом ТГФ (3 мл) под азотом прибавляют триметилалюминий (2М в толуоле, 0,45 ммоля). Полученный раствор кипятят в течение 3 ч, охлаждают до г.!., прибавляют толуол (5 мл) и разбавляют метанолом (0,5 мл), а затем хлористый аммоний (1 ммоль). Смесь кипятят в течение 2 ч и горячим отфильтровывают через слой целита. Упариванием и очисткой препаративной ТСХ получают 6-метилпурин. См. I. Меб. Сбет. 1999, 42, 2064-2086.
Общая методика 1.5. Восстановительное дегалогенирование 6-галогенпурина.
Производное 6-галогенпурина растворяют в уксусной кислоте и прибавляют каталитическое количество 5% Рб/С, смесь перемешивают в атмосфере Н2 (1 ры, 6,9 кПа) при г.!. в течение 1 ч, упаривают и очищают, получают галогенированные производные.
Общая методика 1.6. Ацилирование 2-аминопуринов.
Производное 2-аминопурина и каталитическое количество концентрированной серной кислоты растворяют в уксусном ангидриде и выдерживают 1 ч при г.!. В результате обработки (Е!ОАс), упаривания и очистки получают 2-ацетамидопиридин.
2. Общие методики реакций пиридинового цикла.
Общая методика 2.1. Получение пиридин Ν-оксидов.
Раствор производного пиридина (1 ммоль) в хлористом метилене или хлороформе (5 мл) охлаждают в бане со льдом, тремя порциями прибавляют т-СРВА и оставляют нагреваться до г.!. Смесь экстрагируют хлористым метиленом и промывают водным раствором ЫаОН, затем водой. После сушки Ыа28О4 и упаривания получают пиридин Ν-оксид.
Общая методика 2.2. Получение 2-(ацетоксиметил)пиридинов.
Раствор 2-метилпиридин Ν-оксида (1,0 ммоль) в уксусном ангидриде (5 мл) кипятят в течение 0,5 ч. После обработки (Е!ОАс), сушки (Мд8О4), упаривания и очистки препаративной ТСХ или флеш-хроматографией получают чистый 2-(ацетоксиметил)пиридин.
Общая методика 2.3. Получение 2-(гидроксиметил)пиридинов.
Суспензию производного 2-(ацетоксиметил)пиридина и твердого К2СО3 в метаноле нагревают при 50°С в течение 5-30 мин. После упаривания, обработки (Е!ОАс) и сушки (Мд8О4) получают 2-(гидроксиметил)пиридин.
Общая методика 2.4. Получение 2-(хлорметил)пиридинов.
Суспензию 2-гидроксиметилпиридина (10 г) в РОС13 (30 мл) перемешивают при 110°С в течение 1,5 ч. Полученное вязкое масло охлаждают до г.!. и выливают в ледяную воду (500 г). Доводят рН до 10, добавляя твердый КОН. После обработки (СНС13), сушки (Мд8О4) и упаривания получают 2(ацетоксиметил)пиридин, обычно в виде масла пурпурного (фиолетового) цвета или в виде твердого вещества, которое используют далее без дополнительной очистки.
Общая методика 2.5. Получение 2-(бромметил)пиридинов.
Раствор 2-(гидроксиметил)пиридина (1,0 ммоля) и трифенилфосфина (1,2 ммоля) в хлористом метилене или хлороформе (5 мл) охлаждают до 0°С. По каплям прибавляют раствор СВг4 (1,5 ммоля) в хлористом метилене или хлороформе и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5-1 ч. Последующая обработки и очистка флеш-хроматографией дают 2-(бромметил)пиридин.
Общая методика 2.6. О-алкилирование 3- или 4-гидроксипиридинов.
Смесь гидроксипиридина, алкилгалогенида (1,1 экв.), основания (К2СО3, КН или №1Н 1,2-2 экв.) и
- 33 010160 растворителя (ТГФ или ДМФА) перемешивают при 23-80°С в течение 5-30 мин. После обработки (СНС13), сушки (Ыа28О4) и упаривания получают сырой 4-(алкокси)пиридин, который очищают с помощью препаративной ТСХ или флеш-хроматографии.
Общая методика 2.7. Получение солей.
Способ 1.
Свободное основание (40 ммолей) нагревают в МеОН (1:6, 300 мл) до растворения. При г.!. по каплям прибавляют раствор Н3РО4 в МеОН. Смесь перемешивают в течение 10 мин и растворитель упаривают, получают фосфат пиридиния в виде стекловидного белого вещества. Можно также использовать следующие растворители: ТГФ, Е!ОН или ί-РгОН.
Способ 2.
Свободное основание (50 ммолей) нагревают в ί-РгОН до растворения. Раствор оставляют охлаждаться до г.!. и медленно, по каплям, прибавляют раствор НС1 в ί-РгОН. Через несколько минут из раствора выпадают кристаллы гидрохлорида, их отфильтровывают, промывают (ацетоном) и сушат. Таким же образом получают сульфат и мезилат.
Гидрохлориды можно также получать, добавляя СН3СОС1 к спиртовому раствору пиридина или свободному производному пиридина.
Способ 3.
К суспензии свободного основания (5 ммолей) в МеОН (50 мл) медленно по каплям прибавляют раствор метансульфоновой кислоты в МеОН (75 ммолей). Смесь становится прозрачной через несколько минут, при добавлении ί-РгОН (50-100 мл) выпадает соль, ее отфильтровывают, промывают ί-РгОН, эфиром и сушат.
Этими способами можно получать все другие соли.
3. Общая методика реакций бензольного цикла.
Общая методика 3.1. Галогенирование бензольных циклов.
Вариант 1.
Раствор ароматического соединения в смеси МеОН/ТГФ/ацетатный буфер (1Ν АсОН и 1Ν АсОЫа) обрабатывают Вг2 (1/3 экв.) при г.!. в течение 5 мин. Избыток брома и растворитель отгоняют на роторном испарителе. После обработки (СНС13) и флеш-хроматографии получают заданный бромбензол.
Вариант 2.
Раствор ароматического соединения (7 ммолей) и Ν-галогенсукцинимида ^С8, ΝΒ8 или N18, 1,06 экв.) в уксусной кислоте (40 мл) нагревают при 40-90°С в течение 0,3-1 ч. Упариванием, обработкой (Е!ОАс) и флеш-хроматографией получают заданный галогенированный бензол.
Общая методика 3.2. Получение бензиловых спиртов.
Производные бензойной кислоты восстанавливают до соответствующих бензиловых спиртов по методике Вйаккаг е! а1., 1. Огд. Сйет. 1991, 56, 5964-5965.
4. Конкретные примеры.
Пример 59. Ν-9 и Ν-7 алкилирование пуринов.
Суспензию пурина (28,4 ммоля), бензилгалогенида (28,7 ммоля) в сухом ДМФА (80 мл) обрабатывают К2СО3 (31,2 ммоля) при 70°С. Экстракцией Е!ОАс и хроматографией с элюированием смесью Е!ОАс/гексан получают чистые Ν-9 и Ν-7 алкилированные пурины. ВЭЖХ осуществляют в следующих условиях.
Колонка ВЭЖХ: 2огЬах 300 8В-С 18, 5 мкм, 4,6x150 мм.
Оборудование ВЭЖХ: АдШеп! 1100.
Реагент А для ВЭЖХ: 0,1% ТФК/вода.
Реагент В для ВЭЖХ: 0,05% ТФК/СН3СК
Способ ВЭЖХ: от 5 до 100% В за 7 мин.
Таким способом получены следующие соединения:
1.1. 6-хлор-9-(2,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 5,194 мин;
1.2. 6-хлор-9-(4,5-диметокси-2-нитробензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 5,194 мин;
1.3. 6-хлор-9-(2,5-дихлорбензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 5,846 мин;
1.4. 6-хлор-9-(2,5-дихлорбензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 5,982 мин;
1.5. 6-бром-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 4,947 мин;
1.6. 6-хлор-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин. ВЭЖХ г.!. 5,327 мин;
1.7. 6-хлор-9-(2,5-дихлорбензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 4,878 мин;
1.8. 6-хлор-9-(2,3,5-трифторбензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 5,414 мин;
1.9. 6-хлор-9-(3,5-дихлорбензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 6,074 мин;
1.10. 6-хлор-9-(3,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 5,257 мин;
1.11. 9-(2-бром-3,5-диметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 6,026 мин;
1.12. 6-хлор-9-(2,6-дибром-3,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 6,022 мин;
1.13. 6-хлор-9-(3-метоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 5,136 мин;
1.14. 6-хлор-9-(2-хлор-3,4-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 5,445 мин;
1.15. 6-хлор-9-(2,4-диметокси-3-метилбензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.!. 5,435 мин;
- 34 010160
1.16. 6-хлор-9-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 5,506 мин;
1.17. 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 5,067 мин;
1.18. 4-хлор-1-(3,4,5-Ίриметоксибензил)-1Η-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-иламин. ВЭЖХ г.1. 5,683 мин;
1.19. 6-бром-9-(2-хлор-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 5,676 мин;
1.20. 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 3,941 мин;
1.21. 9-(2-бром-4,5-диметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 5,458 мин;
1.22. 4-хлор-1-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-6-иламин. ВЭЖХ Γ.ΐ. 4,464 мин;
1.23. 6-хлор-9-(2,3-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 5,200 мин;
1.24. 6-хлор-9-(3,4-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 4,753 мин;
1.25. метиловый эфир 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-бензойной кислоты. ВЭЖХ г.1. 5,052 мин;
1.26. 6-хлор-9-(2-фтор-4,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 4,939 мин.
Пример 60. Галогенирование пуринов.
К раствору пурина (6,6 ммоля) смеси ацетатный буфер/МеОН/ТГФ, или в уксусной кислоте, или в хлористом метилене прибавляют бром, или Ν-хлорсукцинимид, или Ν-йодсукцинимид (8,7 ммоля). В то время как бромирование можно проводить при комнатной температуре, хлорирование и йодирование можно проводить при температуре 60-90°С в течение 2 ч. Условия для проведения ВЭЖХ такие же, что и в примере 59.
Таким способом получены следующие соединения:
2.1. 8-бром-6-хлор-9-(2,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 6,150 мин;
2.2. 8-бром-6-хлор-9-(3,4-диметокси-2-нитробензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 6,040 мин;
2.3. 8-бром-6-хлор-9-(3,4-дихлорбензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 6,878 мин;
2.4. 6-хлор-9-(2-хлор-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 5,616 мин;
2.5. 6-бром-9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 5,626 мин;
2.6. 6-бром-9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин. ВЭЖХ г.1. 5,793 мин;
2.7. 8-бром-9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 5,720 мин;
2.8. 9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-метокси-9Н-пурин. ВЭЖХ г.1. 5,987 мин;
2.9. 9-(2,6-дихлор-3,4,5-триметоксибензил)-6-метокси-9Н-пурин. ВЭЖХ г.1. 6,676 мин;
2.10. 9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-метокси-9Н-пурин. ВЭЖХ г.1. 6,248 мин;
2.11. 9-(2,6-дибром-3,4,5-диметоксибензил)-6-метокси-9Н-пурин. ВЭЖХ г.1. 6,952 мин;
2.12. 6,8-дихлор-9-(2,6-дихлор-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 6,859 мин;
2.13. 6-хлор-9-(2,6-дихлор-3,4,5- триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 6,100 мин;
2.14. 6-хлор-9-(2-йод-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 5,887 мин.
Пример 61. Замещение 6-галогенированных пуринов.
6-Галогенированные пурины можно замещать на Н, Я, ΝΗΚ, ОЯ, 8Я известными способами, например, описанными в 1. Меб. СНет. 1999, 42, 2064-2086. Для ВЭЖХ используют те же условия, что и в примере 59. Таким способом получают следующие соединения:
3.1. 9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 4,123 мин;
3.2. 2-амино-9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-6-тиол. ВЭЖХ г.1. 4,931 мин;
3.3. 2-амино-9-(2-хлор-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-6-ол. ВЭЖХ г.1. 4,610 мин;
3.4. 9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-этилсульфанил-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 6,039 мин;
3.5. 6- метокси-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н- пурин. ВЭЖХ г.1. 5,020 мин;
3.6. 9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-6-иламин. ВЭЖХ г.1. 4,248 мин;
3.7. 9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2,6-диамин. ВЭЖХ г.1. 4,209 мин;
3.8. 9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-метокси-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 5,229 мин;
3.9. 9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2,6-диамин. ВЭЖХ г.1. 4,884 мин;
3.10. 6-метокси-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин. ВЭЖХ г.1. 4,489 мин;
3.11. Х-[9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-метокси-9Н-пурин-2-ил]-Х-метилацетамид. ВЭЖХ г.1. 6,178 мин.
Пример 62. Ацилирование 2-аминопуринов.
2-Аминопурин можно ацилировать в уксусном ангидириде с каталитическим количеством концентрированной серной кислоты или в уксусной кислоте с каталитическим количеством дымящей азотной кислоты при комнатной температуре. Условия для проведения ВЭЖХ такие же, что и в примере 59.
Таким способом получены следующие соединения:
4.1. Х-[6-хлор-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-ил]-ацетамид. ВЭЖХ г.1. 5,744 мин;
4.2. Ы-[9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-ил]-ацетамид. ВЭЖХ г.1. 5,603 мин.
Пример 63. N-[9-(2-Бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-ил]-N-метилацетамид, или метилирование соединения 4.1.
К суспензии соединения 4.2 (см. выше, пример 62) и йодметана в ДМФА прибавляют ΝηΗ. Экстракцией с помощью ЕЮАс и хроматографией получают 5. ВЭЖХ г.1. 6,177 мин.
Пример 64. Синтез 6-метилпуринов.
Титульное соединение получают, суспендируя пурин (0,19 ммоля) и тетракис(трифенилфосфино) палладий (2М в толуоле, 0,44 ммоля) под азотом. Раствор кипятят в течение 3 ч и охлаждают до комнат
- 35 010160 ной температуры. К реакционной смеси прибавляют толуол (5 мл) и прекращают реакцию, прибавляя метанол (0,5 мл), а затем хлористый аммоний (1 ммоль). Смесь кипятят в течение 2 ч и горячей фильтруют через целит. См. 1. Мей. Сйет. 1999, 42, 2064-2086.
Таким способом получены следующие соединения:
6.1. 9-(2-хлор-3,4,5-триметоксибензил)-6-метил-9Н-пурин-2- иламин. ВЭЖХ г.1. 4,800 мин.
Пример 65. 9-(4-Бром-3,5-диметилпиридин-2-ил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 4-бром-2-бромметил-3,5диметилпиридина по общей методике 1.1. ВЭЖХ г.1. 5,301 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,19 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Η), 5,41 (с, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 2,53 (с, 3Η), 2,39 (с, 3Η). т/ζ (%) 367,1 (М+1, 75%), 369,1 (М+3, 100%), 371,1 (М+5, 25%).
Сам алкилирующий агент, 4-бром-2-бромметил-3,5-диметилпиридин, можно получить любым из трех нижеприведенных способов.
Способ 1.
Стадия 1. 2,3,5-Коллидин Ν-оксид.
Окислением 2,3,5-коллидина по общей методике 2.1 получают 2,3,5-коллидин Ν-оксид. Выход: 70%. ВЭЖХ г.1. 3,96 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,03 (с, 1Η), 6,90 (с, 1Η), 2,47 (с, 3Η), 2,31 (с, 3Η), 2,24 (с, 3Η). т/ζ (%) 138,2 (М+1, 100%). К£ (20% МеОН/ЕЮАс): 0,35.
Стадия 2. 4-Бром-2,3,5-коллидин Ν-оксид.
2,3,5-Коллидин Ν-оксид (1,3 г, 10 ммолей) и К2СО3 (2, г, 20 ммолей) суспендируют в 10 мл СС14. Прибавляют по каплям бром (1 мл, 20 ммолей) и реакционную смесь кипятят в течение 2 ч. В результате обработки (ЕЮАс) и флеш-хроматографии (10% МеОН/ЕЮАс) получают твердый продукт (1,05 г, выход 51%). ВЭЖХ г.1. 5,239 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,06 (с, Н), 2,56 (с, 3Η), 2,43 (с, 3Η), 2,31 (с, 3Η). т/ζ (%) 216,2 (М+1, 100%), 218,2 (М+3, 100%). К£ (20% МеОН/ЕЮАс): 0,45.
Способ 3.
Стадия 1. 4-Бром-2-хлорметил-3,5-диметилпиридин.
Суспензию 2-хлорметил-4-метокси-3,5-диметилпиридина (3,24 г, 14,6 ммоля) в РВг3 (8,0 мл, 85,1 ммоля, 5,8 экв.) нагревают при 80°С под азотом. Прибавляют каталитическое количество ДМФА (0,50 мл, 6,4 ммоля, 0,44 экв.), при этом суспензия быстро превращается в оранжевый раствор. Через 40 мин, по показаниям ВЭЖХ, реакция все еще не закончена. Поднимают температуру до 110°С и реакцию продолжают еще в течение 30 мин, к этому моменту реакция завершается. Смесь выливают на лед, подщелачивают конц. водн. раствором ΝΗ4ΟΗ и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Промывают водой, сушат (рассол, Мд§О4) и упаривают, получают титульное соединение в виде твердого вещества розового цвета (1,51 г, 44%), содержащего, по данным Ή-ЯМР, 10% примесей. Сырой продукт используют без дополнительной очистки. Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,19 (с, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 2,48 (с, 3Η), 2,37 (с, 3Η).
Пример 66. Фосфат 9-(4-бром-3,5-димитилпиридин-2-илметил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламина.
Титульное соединение получают по реакции 9-(4-бром-3,5-димитилпиридин-2-илметил)-6-хлор-9Нпурин-2-илметила с Н3РО4 по общей методике 2.7. ВЭЖХ г.1. 5,294 мин. Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,12 (с, 1Η), 8,09 (с, 1Н), 6,83 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 2,49 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Η).
Пример 67. Гидрохлорид 9-(4-бром-3,5-димитилпиридин-2-илметил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламина.
Титульное соединение получают по реакции 9-(4-бром-3,5-димитилпиридин-2-илметил)-6-хлор-9Нпурин-2-иламина с ΗΟ по общей методике 2.7. ВЭЖХ г.1. 5,294 мин. Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,13 (с, 1Η), 8,12 (с, 1Η), 5,47 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 2,49 (с, 3Η), 2,30 (с, 3Η).
Пример 68. 9-(4-Бром-3,5-диметил-1-оксипиридин-2-илметил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают окислением 9-(4-бром-3,5-димитилпиридин-2-ил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламина с 11С1 по общей 2.1. ВЭЖХ г.1. 4,916 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,46 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 2,81 (с, 3Η), 2,35 (с, 3Η).
Пример 69. 6-Бром-9-(4-бром-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Смесь 6-бром-9Н-пурин-2-иламина (2,4 г, 11 ммолей), 4-бром-2-хлорметил-3,5-диметилпиридина (3,5 г, 15 ммолей), К2СО3 (2,07 г, 15 ммолей) и ДМФА (50 мл) перемешивают при 50°С в течение 2 ч. В результате обработки и флеш-хроматографии получают титульное соединение (2,6 г, 56%). ВЭЖХ г.1. 5,415 мин. Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,17 (с, 1Η), 7,88 (с, 1Η), 5,38 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Η), 2,37 (с, 3Η).
Пример 70. 6-Бром-9-(4-бром-3,5-диметил-1-оксипиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают оксилением 6-бром-9-(4-бром-3,5-диметилпиридин-2-илметил)9Н-пурин-2-иламина по общей методике 2.1 (выход 52%). К£ (100% Е1ОАс): 0,1. ВЭЖХ г.1. 4,978 мин. ΉЯМР (СБС13): δ 8,47 (с, 1Η), 8,07 (с, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 2,81 (ς,3Η), 2,35 (с, 3Η).
Пример 71. 2-(2-Амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5-диметилпиридин-4-ол.
Титульное соединение получают алкилированием 6-хлор-9Н-пурин-2-иламина 2-хлорметил-3,5-диметилпиридин-4-олом по общей методике 1.1. ВЭЖХ г.1. 3,624 мин. Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,07 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 2,00 (с, 3Η), 1,86 (с, 3Η).
Пример 72. 6-Хлор-9-(4-этокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают О-алкилированием 2-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5-диме
- 36 010160 тилпиридин-4-ола йодистым метилом по общей методике 2.6. ВЭЖХ г.1. 4,321 мин. 1Н-ЯМР (СЭС13): δ
8,21 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,90 (кв, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,44 (т, 3Н).
Пример 73. 9-(4-Аллилокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают О-алкилированием 2-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5диметилпиридин-4-ола аллилхлоридом по общей методике 2.6. ВЭЖХ г.1. 4,417 мин. ’Н-ЯМР (СЭС13): δ
8.20 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 6,03-6,10 (м, 1Н), 5,40-5,44 (дд, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,29-5,32 (дд, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,34-4,36 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н).
Пример 74. 6-Хлор-9-[4-(2-этоксиэтокси)-3,5-диметилпиридин-2-илметил]-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают О-алкилированием 2-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5-диметилпиридин-4-ола этоксиэтилхлоридом по общей методике 2.6. ВЭЖХ г.1. 4,388 мин. ’Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,19 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,97-4,00 (т, 2Н), 3,73-3,76 (т, 2Н), 3,56-3,61 (кв, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,22-1,26 (т, 3Н).
Пример 75. 6-Хлор-9-(4-изопропокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают О-алкилированием 2-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5-диметилпиридин-4-ола изопропилйодидом по общей методике 2.6. ВЭЖХ г.1. 4,571 мин. ’Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,17 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,28-1,30 (д, 3Н).
Пример 76. 6-Хлор-9-(4-циклопиропилметокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил]-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают О-алкилированием 2-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5-диметилпиридин-4-ола циклоприпилметилйодидом по общей методике 2.6. ВЭЖХ г.1. 4,709 мин. ’Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,20 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 3,68-3,70 (д, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,23-1,31 (м, 1Н), 0,63-0,68 (м, 2Н), 0,30-0,33 (м, 2Н).
Пример 77. 6-Хлор-9-[3,5-диметил-4-(3-метилбутокси)пиридин-2-илметил]-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают О-алкилированием 2-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5-диметилпиридин-4-ола 3-метилбутилбромидом по общей методике 2.6. ВЭЖХ г.1. 5,425 мин. ’Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,21 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 3,82-3,36 (т, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,84-1,91 (м, 1Н), 1,71-1,74 (кв, 2Н), 1,00 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н).
Пример 78. 6-Хлор-9-(4-изобутокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил]-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают О-алкилированием 2-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5-диметилпиридин-4-ола изобутилбромидом по общей методике 2.6. ВЭЖХ г.1. 4,321 мин. ’Н-ЯМР (СЭС13): δ
8.21 (с, 1Н), 7,90 (с,1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,58-3,56 (д, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,09 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н).
Пример 79. 2-[2-(2-Амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5-диметилпиридин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты.
Титульное соединение получают О-алкилированием 2-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5-диметилпиридин-4-ола 2-бромэтилацетатом по общей методике 2.6. ВЭЖХ г.1. 4,103 мин. ’Н-ЯМР (СЭС13): δ
8,21 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,42 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н).
Пример 80. 3-[2-(2-Амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5-диметилпиридин-4-илокси]пропиловый эфир уксусной кислоты.
Титульное соединение получают О-алкилированием 2-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5-диметилпиридин-4-ола 2-хлорпропилацетатом по общей методике 2.6. ВЭЖХ г.1. 4,414 мин. ’Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,21 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,34 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,09 (с, 3Н).
Пример 81. 6-Хлор-9-(3,5-диметил-4-пропоксипиридин-2-илокси)-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают О-алкилированием 2-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3,5-диметилпиридин-4-ола по общей методике 2.6. ВЭЖХ г.1. 4,644 мин. ’Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,21 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,80-3,76 (т, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,85 (м,2Н), 1,07-1,10 (т, 3Н).
Пример 82. 6-Хлор-9-(4-хлор-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 4-Хлор-2-хлорметил-3,5-диметилпиридин.
Титульное соединение получают реакцией 2-хлорметил-3,5-диметилпиридин-4-ола с РОС13 по общей методике 2.4 (выход 74%). ВЭЖХ г.1. 5,543 мин. ’Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,24 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Стадия 2. 6-Хлор-9-(4-хлор-3,5-диметил-1-оксипиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Смесь 6-хлор-9Н-пурин-2-иламина (7 г, 41 ммоль), 4-хлор-2-хлорметил-3,5-диметилпиридина (8,2 г, 43 ммоля), К2СО3 (10 г, 72 ммоля) и ДМФА (200 мл) нагревают при 50°С в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют воду (200 мл) и выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают титульное соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (11,7 г, выход 88%, чистота 90%). ВЭЖХ г.1. 5,167 мин. ’Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,24 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 83. 6-Хлор-9-(4-хлор-3,5-диметил-1-оксипиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают окислением 6-хлор-9-(4-хлор-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н
- 37 010160 пурин-2-иламина по общей методике 2.1 (выход 56%). ВЭЖХ г.!. 4,813 мин. ’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,31 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 6,91 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 2,73 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н).
Пример 84. 6-Хлор-9-(3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 3,5-Диметилпиридин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
Титульное соединение получают из 2,3,5-коллидин Ν-оксида (см. пример 1) по общей методике 2.2. ВЭЖХ г.!. 2,916 мин. ’Н-ЯМР (СПС13): δ 8,30 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н).
Стадия 2. 3,5-Диметилпиридин-2-ил метанол.
Титульное соединение получают деацетилированием 3,5-диметилпиридин-2-илметилового эфира уксусной кислоты по общей методике 2.3. ВЭЖХ г.!. 2,909 мин. ’Н-ЯМР (СОС13): δ 8,24 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 4,85 (уш. с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н).
Стадия 3. 2-Бромметил-3,5-диметилпиридин.
Титульное соединение получают из 3,5-диметилпиридин-2-ил метанола по общей методике 2.5. ВЭЖХ г.!. 3,895 мин. ’Н-ЯМР (СПС13): δ 8,3 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Стадия 4. 6-Хлор-9-(3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-бромметил-3,5-диметилпиридином по общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 3,760 мин. ’Н-ЯМР (СОС13): δ 8,21 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 85. 6-Бром-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают алкилированием 6-бром-9Н-пурин-2-иламина 2-хлорметил-3,5-диметилпиридином по общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 4,138 мин. ’Н-ЯМР (СОС13): δ 8,21 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н). т/ζ (%) 363,2 (М+1, 100%), 365,2 (М+3, 100%).
Пример 86. 6-Бром-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин, фосфат.
Титульное соединение получают по реакции 6-бром-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)9Н-пурин-2-иламина с Н3РО4 по общей методике 2.7. ВЭЖХ г.!. 4,138 мин. ’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,07 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 6,84 (с, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н). т/ζ (%) 363,2 (М+1, 100%), 365,2 (М+3, 100%).
Пример 87. 6-Бром-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин, гидрохлорид.
Титульное соединение получают по реакции 6-бром-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)9Н-пурин-2-иламина с НС1 по общей методике 2.7. ВЭЖХ г.!. 4,138 мин. ’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,44 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 88. 6-Бром-9-(4-метокси-3,5-диметил-1-оксипиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают окислением 6-бром-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)9Н-пурин-2-иламина по общей методике 2.1. ВЭЖХ г.!. 4,439 мин. ’Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,55 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н). т/ζ (%) 379,1 (М+1, 100%), 381,1 (М+3, 100%).
Пример 89. 6-Хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Способ 1.
Титульное соединение получают алкилированием 6-хлор-9Н-пурин-2-иламина 2-хлорметил-4-метокси-3,5-диметилпиридином (или его НС1 солью) по общей методике 1.1.
Способ 2.
Титульное соединение можно также получать О-метилированием 6-хлор-9-(4-гидрокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламина по методике 2.6 (КОН, МеЕ ДМФА, 80°С, 5 мин). ВЭЖХ г.!. 3,980 мин. ’Н-ЯМР (СОС13): δ 8,19 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Способ 3.
Стадия 1. (4-Метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метиламин.
Раствор 2-хлорметил-4-метокси-3,5-диметилпиридина гидрохлорида в 7Ν метанольном растворе аммиака помещают в автоклав и нагревают при 100°С в течение 16 ч. После упаривания и флеш-хроматографии получают титульное соединение в виде твердого вещества зеленоватого цвета (выход 76%). ВЭЖХ г.!. 3,773 мин. ’Н-ЯМР (СПС13): δ 8,19 (с, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н).
Стадия 2. 6-Хлор-4-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)пиримидин-2,4,5-триамин.
Раствор 4,6-дихлорпиримидин-2,5-диамина (см. 8ее1а е! а1. Нек. СЫт. Ас!а. 1986, 69, 1602-1613 и патент США 5917042), 4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метиламина и Βί3Ν в бутаноле кипятят в течение 1 ч, получают титульное соединение. ВЭЖХ г.!. 3,761 мин. ’Н-ЯМР (СОС13): δ 8,24 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,56-4,55 (д, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,00 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламина.
Для получения пуринов можно провести циклизацию с триметилхлорформиатом в присутствии кислоты. Пример 90. Фосфат 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламина.
Титульное соединение получают обработкой 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)
- 38 010160
9Н-пурин-2-иламина Н3РО4 по общей методике 2.7. ВЭЖХ г.1. 4,003 мин. 'Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,06 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 6,83 (с, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н).
Пример 91. Сульфат 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламина.
Титульное соединение получают обработкой 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)9Н-пурин-2-иламина Н2804 по общей методике 2.7. ВЭЖХ г.1. 3,999 мин. 'Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,36 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).
Пример 92. Гидрохлорид 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламина.
Титульное соединение получают обработкой 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)9Н-пурин-2-иламина НС1 по общей методике 2.7. ВЭЖХ г.1. 4,093 мин. 1Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,38 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 93. Мезилат 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламина.
Титульное соединение получают обработкой 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)9Н-пурин-2-иламина Ме803Н по общей методике 2.7. ВЭЖХ г.1. 4,093 мин. 1Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,38 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 94. №[6-Хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-ил]ацетамид.
К суспензии 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламина (80 мг, 0,25 ммоля) в уксусном ангидриде (2,2 г) добавляют 1 каплю Н2804 и 5 мин перемешивают при г.1. В результате обработки (ЕЮАс), сушки (Мд804) и упаривания получают титульное соединение в виде твердого вещества белого цвета. ВЭЖХ г.1. 4,093 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,20 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 95. 6-Хлор-9-(4-метокси-3,5-диметил-1-оксипиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают окислением 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Нпурин-2-иламина по общей методике 2.1. ВЭЖХ г.1. 4,435 мин. 1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,55 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н). т/ζ (%) 335,1 (М+1, 100%), 337,1 (М+3, 34%).
Пример 96. Метилсульфат соль 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметил-1-метоксипиридиний-2-метил)9Н-пурин-2-иламина.
Суспензию 6-хлор-9-(4-метокси-3,5-диметил-1-оксипиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламина (0,2 г, 0,56 ммоля) в ЭСМ (хлористом метилене) (10 мл) нагревают до кипения. По каплям прибавляют диметилсульфат (1,12 ммоля) (ТагЬй А0 99/10326) и нагревают еще в течение 3 ч. Фильтруют и осадок на фильтре промывают (горячим ацетоном), получают титульное соединение в виде твердого вещества бежевого цвета. ВЭЖХ г.1. 3,379 мин. Ή-ЯМР (ДМСО-йе): δ 9,68 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 4,42 (с, 3Н), 4,15 (с, 3Н), 4,12 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н).
Пример 97. 6-Хлор-9-(6-хлор-4-метокси-3,5-диметилпиридиний-2-метил)-9Н-пурин-2-иламина.
Способ 1.
6-Хлор-9-(4-метокси-3,5-диметил-1-оксипиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин обрабатывают Р0С13 по общей методике 2.4. Флеш-хроматографией получают титульное соединение в виде твердого вещества белого цвета. ВЭЖХ г.1. 5,741 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 7,94 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
Способ 2.
Стадия 1. 2-Хлорметил-4-метокси-3,5-диметилпиридин-1-оксид.
Титульное соединение получают окислением 2-хлорметил-4-метокси-3,5-диметилпиридина по общей методике 2.1. ВЭЖХ г.1. 4,462 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,05 (с, 1Н), 4,93 (с,2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Стадия 2. 2-Хлор-6-хлорметил-4-метокси-3,5-диметилпиридин.
Титульное соединение получают обработкой 2-хлорметил-4-метокси-3,5-диметилпиридин-1-оксида Р0С13 по общей методике 2.4. ВЭЖХ г.1. 6,757 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 4,64 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Стадия 3. 6-Хлор-9-(6-хлор-4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пуриниламин.
Титульное соединение получают алкилированием 6-хлор-9Н-пурин-2-иламина 2-хлор-6-хлорметил4-метокси-3,5-диметилпиридином по общей методике 1.1.
Пример 98. 6-Хлор-9-(5-метокси-4-метоксиметил-6-метилпиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 3-Ацетокси-5-гидроксиметил-2- метилпиридин-4-илметиловый эфир уксусной кислоты.
Титульное соединение получают по методике, описанной Моп5а\га е1 а1. 1. Мей. СНет. 1974, 17, 1083-1086. ВЭЖХ Γ.ΐ. 3,08 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,41 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н).
Стадия 2. 3-Ацетокси-5-бромметил-2-метилпиридин-4-илметиловый эфир уксусной кислоты.
Титульное соединение получают из 3-ацетокси-5-бромметил-2-метилпиридин-4-илметилового эфира уксусной кислоты по общей методике 2.5. ВЭЖХ г.1. 5,332 мин. 1Н-ЯМР (СОС13): δ 8,43 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н).
Стадия 3. 6-Хлор-9-(5-ацетокси-4-ацетоксиметил-6-метилпиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 3-ацетокси-5-бромметил
- 39 010160
2-метилпиридин-4-илметиловым эфиром уксусной кислоты по общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 4,498 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,42 (8, 1Н), 7,74 (8, 1Н), 5,43 (8, 2Н), 5,10 (8, 2Н), 5,07 (8, 2Н), 2,42 (8, 3Н), 2,39 (8, 3Н), 1,96 (8, 3Н).
Стадия 4. 6-Хлор-9-(5-гидрокси-4-гидроксиметил-6-метилпиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Суспензию 6-хлор-9-(5-ацетокси-4-ацетоксиметил-6-метилпиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламин и К2СО3 (избыток) в МеОН нагревают до 50°С в течение 15 мин. После фильтрования, обработки (Е!ОАс) и очистки препаративной ТСХ получают титульное соединение. ВЭЖХ г.!. 4,498 мин. Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,08 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 2,31 (с, 3Н).
Стадия 5. 6-Хлор-9-(5-метокси-4-метоксиметил-6-метилпиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Смесь 6-хлор-9-(5-гидрокси-4-гидроксиметил-6-метилпиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламина, Ме1, К2СО3 (избыток) и ДМФА нагревают при 50°С в течение 15 мин. После обработки (Е!ОАс), сушки (Мд8О4), упаривания и очистки препаративной ТСХ получают титульное соединение. ВЭЖХ г.!. 5,446 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,35 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н) 2,59 (с, 3Н), 1,970 (с, 3Н).
Пример 99. Синтез 6-хлор-9-(5-этокси-4-гидроксиметил-6-метилпиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламина. Смесь 6-хлор-9-(5-гидрокси-4-гидроксиметил-6-метилпиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламина (см. предыдущий пример), Е!1 (избыток), К2СО3 (избыток) и ДМФА нагревают при 50°С в течение 15 мин. После обработки (Е!ОАс), сушки (Мд8О4), упаривания и очистки препаративной ТСХ получают титульное соединение. ВЭЖХ г.!. 3,720 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,27 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,85 (д, 2Н), 4,50 (т, 1Н), 3,95 (кв, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 1,45 (т, 3Н).
Пример 100. 6-Хлор-9-(3,5-диметил-4-аминопиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 2-Бромметил-3,5-диметил-4-нитропиридин.
Титульное соединение получают из (3,5-диметил-4-нитропиридин-2-ил)метанола по общей методике 2.5. ВЭЖХ г.!. 6,206 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,46 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Стадия 2. 6-Хлор-9-(3,5-диметил-4-нитропиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-бромметил-3,5-диметил4-нитропиридином по общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 6,206 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,40 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Стадия 3. 6-Хлор-9-(3,5-диметил-4-аминопиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Суспензию 6-хлор-9-(4,6-диметил-5-нитропиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламина и избытка гидросульфита натрия (Ыа282О4) в метаноле перемешивают в течение 2 дней при г.!. МеОН упаривают и остаток экстрагируют Е!ОАс. Упариванием и очисткой препаративной ТСХ (100% Е!ОАс) получают титульное соединение. ВЭЖХ г.!. 3,544 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,05 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 2,12 (с, 6Н).
Пример 101. 6-Хлор-9-(3-метокси-5-метоксиметил-4-метилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 3-Метокси-5-метоксиметил-2,4-диметилпиридин.
Титульное соединение получают реакцией 5-гидроксиметил-2,4-диметилпиридин-3-ола гидрохлорида (1 г, 5,2 ммоля) в ДМФА с Ме1 (2,28 г, 15 ммолей) и ЫаН (0,6 г, 50 ммолей) в течение 1 ч при 0°С. ВЭЖХ г.!. 2,835 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,16 (с, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н).
Стадия 2. 3-Метокси-5-метоксиметил-2,4-диметилпиридин 1-оксид.
Титульное соединение получают окислением 3-метокси-5-метоксиметил-2,4-диметилпиридина по общей методике 2.1. ВЭЖХ г.!. 4,181 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,18 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия 3. 3-Метокси-5-метоксиметил-4-метилпиридин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
Титульное соединение получают реакцией 3-метокси-5-метоксиметил-2,4-диметилпиридин 1-оксида с Ас2О по общей методике 2.2. ВЭЖХ г.!. 4,062 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,32 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н).
Стадия 4. (3-Метокси-5-метоксиметил-4-метилпиридин-2-ил)метанол.
Титульное соединение получают из 3-метокси-5-метоксиметил-4-метилпиридин-2-илметилового эфира уксусной кислоты по общей методике 2.3. ВЭЖХ г.!. 3,465 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,22 (с, 1Н), 4,75 (д, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Стадия 5. 2-Бромметил-3-метокси-5-метоксиметил-4-метилпиридин.
Титульное соединение получают из (3-метокси-5-метоксиметил-4-метилпиридин-2-ил)метанола по общей методике 2.5. ВЭЖХ г.!. 4,498 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,22 (с, 1Н), 4,695 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Стадия 6. 6-Хлор-9-(3-метокси-5-метоксиметил-4-метилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Титульное соединение получают алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-бромметил-3-метокси-5метоксиметил-4-метилпиридином по общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 4,254 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,210 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 102. 6-Хлор-9-5-хлор-6-метоксипиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. (5-Хлор-6-метоксипиридин-3-ил)метанол.
(5,6-Дихлорпиридин-3-ил)метанол растворяли в насыщенном растворе ЫаОМе в МеОН и нагревали
- 40 010160 с обратным холодильником в течение ночи. Выпаривание МеОН, обработка (ЕЮАс) и выпаривание привели к получению соединения, указанного в заголовке. 1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,03 (б, 1Н), 7,72 (б, 1Н), 4,65 (8, 2Н), 4,04 (8, 3Н).
Стадия 2. 5-Бромметил-3-хлор-2-метоксипиридин.
Соединение, указанное в заголовке, получали из (5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)метанола согласно общей методике 2.5. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,05 (б, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 4,42 (8, 2Н), 4,02 (8, 3Н).
Стадия 3. 6-Хлор-9-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 5-бромметил-3-хлор-2-метоксипиридином согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,256 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,11 (б, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,63 (б, 1Н), 5,19 (8, 2Н), 5,16 (8, 2Н), 4,04 (8, 3Н).
Пример 103. 6-Хлор-9-(3,4-диметоксипиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-хлорметил-3,4-диметоксипиридина гидрохлоридом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 3,7776 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,19 (б, 1Н), 7,95 (8, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 5,39 (8, 2Н), 5,09 (8, 2Н), 3,92 (8, 3Н), 3,87 (8, 3Н).
Пример 104. 6-Хлор-9-(3-метокси-6-метилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. (3-Метокси-6-метилпиридин-2-ил)метанол.
Это соединение получали О-метилированием 2-гидроксиметил-6-метилпиридин-3-ола согласно общей методике 2.6. ВЭЖХ г.!. 2,304 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,05-7,11 (т, 2Н), 4,72-4,71 (б, 2Н), 4,474,49 (!, 1Н), 3,84 (8, 3Н), 2,51 (8, 3Н).
Стадия 2. 2-Бромметил-3-метокси-6-метилпиридин.
Это соединение получали из (3-метокси-6-метилпиридин-2-ил)метанола согласно общей методике
2.5. ВЭЖХ г.!. 4,361 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,06-7,12 (т, 2Н), 4,61 (8, 2Н), 3,89 (8, 3Н), 2,49 (8, 3Н). Стадия 3. 6-Хлор-9-(3-метокси-6-метилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-бромметил-3-метокси-6-метилпиридином согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 3,777 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,92 (8, 1Н), 7,11 (т, 2Н), 5,39 (8, 2Н), 5,15 (8, 2Н), 3,85 (8, 3Н), 2,45 (8, 3Н).
Пример 105. 6-Хлор-9-(5-метокси-4,6-диметилпиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. (3-Метокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метанол.
Это соединение получали О-метилированием 5-гидроксиметил-2,4-диметилпиридин-3-ола согласно общей методике 2.6. ВЭЖХ г.!. 3,114 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,08 (8, 1Н), 4,67 (8, 2Н), 3,74 (8, 3Н), 2,49 (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н).
Стадия 2. 5-Бромметил-3-метокси-2,4-диметилпиридин.
Это соединение получали из (5-метокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метанола согласно общей методике 2.5. ВЭЖХ г.!. 2,873 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,22 (8, 1Н), 4,50 (8, 2Н), 3,764 (8, 3Н), 2,54 (8, 3Н), 2,37 (8, 3Н).
Стадия 3. 6-Хлор-9-(5-метокси-4,6-диметилпиридин-3-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 5-бромметил-3-метокси-2,4-метилпиридином согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 3,7387 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,25 (8, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 5,39 (8, 2Н), 5,11 (8, 2Н), 3,73 (8, 3Н), 2,55 (8, 3Н), 2,22 (8, 3Н).
Пример 106. 9-(4-Метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-хлорметил-4-метокси-3,5-диметилпиридина гидрохлоридом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 3,434 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,75 (8, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 5,37 (8, 2Н), 5,07 (8, 2Н), 3,77 (8, 3Н), 2,32 (8, 3Н), 2,26 (8, 3Н).
Пример 107. 6-Хлор-9-(3,5-диметокси-4-метилбензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. (3,5-Диметокси-4-метилфенил)метанол.
Это соединение получали восстановлением 3,5-диметокси-4-метилбензойной кислоты, как описано Вйа8каг е! а1., I. Огд. Скет. 1991, 56, 5964-5965. ВЭЖХ г.!. 5,352 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 6,58 (8, 2Н), 4,68 (8, 2Н), 3,85 (8, 6Н), 2,10 (8, 3Н).
Стадия 2. 5-Бромметил-1,3-диметокси-2-метилбензол.
Это соединение получали из (3,5-диметокси-4-диметилфенил)метанола согласно общей методике 2.5. ВЭЖХ г.!. 7,200 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 6,59 (8, 2Н), 4,51 (8, 2Н), 3,86 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 2,22 (8, 3Н).
Стадия 3. 6-Хлор-9-(3,5-метокси-4-диметилбензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 5-бромметил-1,3-диметокси-4-метилбензилом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,841 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,75 (8, 1Н), 6,46 (8, 1Н), 5,21 (8, 2Н), 5,07 (8, 2Н), 3,80 (8, 6Н), 2,09 (8, 3Н).
Пример 108. 9-(2-Бром-3,5-метокси-4-метилбенил)-6-хлор-9Н-пурин -2-иламин.
Это соединение получали бромированием 6-хлор-9-(3,5-диметокси-4-метилбензил)-9Н-пурин-2иламина бромом согласно общей методике 3.1. ВЭЖХ г.!. 6,222 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,85 (8, 1Н), 6,60 (8, 1Н), 5,36 (8, 2Н), 5,07 (8, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 3,74 (8, 3Н), 2,20 (8, 3Н).
Пример 109. 8-Бром-9-(2-бром-3,5-диметокси-4-метилбензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали бромированием 6-хлор-9-(3,5-диметокси-4-метилбензил)-9Н-пурин-2
- 41 010160 иламина избытком брома согласно общей методике 3.1. ВЭЖХ г.!. 7,040 мин. 1Н-ЯМР (СЭС13): δ 5,88 (8, 1Н), 5,38 (8, 2Н), 5,14 (8, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 3,57 (8, 3Н), 2,19 (8, 3Н).
Пример 110. 2,6-Дихлор-9-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-хлорметил-4-метокси-3,5-диметилпиридином (или его гидрохлоридом) согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,081 мин. 1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,30 (8, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 5,50 (8, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 2,38 (8, 3Н), 2,27 (8, 3Н).
Пример 111. 8-Бутил-6-хлор-9-(3,4,5-триметоксибезнил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 6-Хлор-Н4-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2,4,5-триамин.
Это соединение получали нагреванием с обратным холодильником 4,6-дихлорпиримидин-2,5-диамина (см. 8ее1а е! а1., Не1у. Сйет. Ас!а. 1986, 69, 1602-1613 и патент США № 5917042), 3,4,5-триметоксибензиламина и Ε!3Ν в среде бутанола или этанола в течение 1-14 ч. ВЭЖХ г.!. 4,327 мин. 1Н-ЯМР (СЭС13): δ 6,57 (8, 2Н), 5,65 (!, 1Н), 4,75 (8, 2Н), 4,54 (б, 2Н), 3,86-3,87 (б, 9Н).
Стадия 2. 8-Бутил-6-хлор-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали по способу, описанному в XVО 98/99344. ВЭЖХ г.!. 5,971 мин. Ή-ЯМР ЯМР (СЭС13): δ 6,34 (8, 2Н), 5,19 (8, 2Н), 5,04 (8, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 3,77 (8, 6Н), 2,71-2,75 (!, 2Н), 1,68-1,74 (т, 2Н), 1,35-1,41 (т, 2Н), 0,88-0,92 (!, 2Н).
Пример 112. 6-Хлор-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 3,4,5-триметоксибензилом согласно общей методике 1.1. Это соединение получали также обработкой раствора 6-хлор-№4-(3,4,5триметоксибензил)пиримидин-2,4,5-триамина в триэтилортоформиате с каталитическим количеством концентрированной НС1 при комнатной температуре в течение 20 мин. ВЭЖХ г.!. 4,906 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,76 (8, 1Н), 6,51 (8, 2Н), 5,18 (8, 2Н), 5,12 (8, 2Н), 3,85 (8, 3Н), 3,84 (8, 6Н).
Пример 113. 4-(2-Амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифениловый эфир уксусной кислоты.
Стадия 1. 4-Гидроксиметил-2,6-диметоксифениловый эфир уксусной кислоты.
Раствор 4-формил-2,6-диметоксифенилового эфира уксусной кислоты (25 ммолей) в МеОН (100 мл) обрабатывали ΝαΒ^ (1 экв.) при 0°С в течение 15 мин. После обрыва реакции ацетоном и выпаривания растворителя, обработки (СН2С12) и выпаривания получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (выход 85%). ВТ (в смеси Е!ОАс/гексан 1:1): 0,5. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 6,66 (8, 1Н), 4,68-4,70 (б, 2Н), 3,85 (8, 3Н), 2,36 (8, 3Н), 1,74 (!, 1Н).
Стадия 2. 3-Бром-4-гидроксиметил-2,6-диметоксифениловый эфир уксусной кислоты.
Это соединение получали бромированием 4-гидроксиметил-2,6-диметоксифенилового эфира уксусной кислоты в буфере АсОН/АсО№1 согласно общей методике 3.1. ВТ (Е!ОАс/гексан 1:3): 0,2. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,01 (8, 1Н), 4,75-4,76 (б, 2Н), 3,86 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 2,38 (8, 3Н), 2,05 (!, 1Н).
Стадия 3. 3-Бром-4-бромметил-2,6-диметоксифениловый эфир уксусной кислоты.
Это соединение получали из 3-бром-4-гидроксиметил-2,6-диметоксифенилового эфира уксусной кислоты согласно общей методике 2.5. ВТ (Е!ОАс/гексан 1:3): 0,8. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 6,87 (8, 1Н), 4,60 (8, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 2,36 (8, 3Н).
Стадия 4. 4-(2-Амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифениловый эфир уксусной кислоты.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 3-бром-4-бромметил-2,6-диметоксифениловым эфиром уксусной кислоты согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,081 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,30 (8, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 5,50 (8, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 2,38 (8, 3Н), 2,27 (8, 3Н).
Пример 114. 4-(2-Амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифенол.
Это соединение получали деацетилированием 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифенилового эфира уксусной кислоты (см. предыдущий пример) в NН3/ΜеОН при комнатной температуре в течение 0,5 ч или К2СО3 в метаноле согласно общей методике 2.3. ВЭЖХ г.!. 4,912 мин. ΉЯМР (СЭС13): δ 7,85 (8, 1Н), 6,72 (8, 1Н), 5,70 (8, 1Н), 5,33 (8, 1Н), 5,07 (8, 2Н), 3,94 (8, 3Н), 3,82 (8, 3Н).
Пример 115. 9-(2-Бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали О-метилированием 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифенола (см. предыдущий пример) согласно общей методике 2.6. Соединение, указанное в заголовке, можно также получить бромированием 6-хлор-9-(3,4,5-триметоксибезнил)-9Н-пурин-2-иламина в ацетатном буфере согласно общей методике 3.1. ВЭЖХ г.!. 5,472 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,85 (8, 1Н), 6,66 (8, 1Н), 5,32 (8, 2Н), 5,11 (8, 2Н), 3,90 (8, 3Н), 3,87 (8, 3Н), 3,76 (8, 3Н).
Пример 116. 9-(4-Аллилокси-2-бром-3,5-диметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифенола 3-бромпропеном в ДМФ в присутствии К2СО3 при 70°С в течение 0,25-1 ч. ВЭЖХ г.!. 6,309 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,84 (8, 1Н), 6,64 (8, 1Н), 6,00-6,10 (т, 2Н), 5,36-5,36 (т, 1Н), 5,31 (8, 2Н), 5,20-5,21 (т, 2Н), 4,52-4,54 (т, 2Н), 3,90 (8, 3Н), 3,74 (8, 2Н).
Пример 117. 9-(2-Бром-4-хлорметокси-3,5-диметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифенола хлорйодметаном в ДМФ в присутствии К2СО3 при 70°С в течение 0,25-1 ч. ВЭЖХ г.!. 6,109 мин.
- 42 010160
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,87 (к, 1Н), 6,66 (к, 1Н), 5,91 (к, 2Н), 5,34 (к, 2Н), 5,08 (к, 2Н), 3,90 (к, 3Н), 3,76 (к, 3Н).
Пример 118. 9-[2-Бром-4-(2-хлорэтокси)-3,5-диметоксибензил]-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифенола 1-бром-2-хлорэтаном в ДМФ в присутствии К2СО3 при 70°С в течение 0,25-1 ч. ВЭЖХ г.!. 6,285 мин. Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,86 (к, 1Н), 6,67 (к, 1Н), 5,37 (к, 2Н), 5,32 (к, 2Н), 4,22-4,25 (!, 2Н), 3,91 (к, 3Н), 3,77-3,78 (!, 2Н), 3,75 (к, 3Н).
Пример 119. 9-(2-Бром-4-циклопропилметокси-3,5-диметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифенола бромметилциклопропаном в ДМФ в присутствии К2СО3 при 70°С в течение 0,25-1 ч. ВЭЖХ г.!. 6,512 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,86 (к, 1Н), 6,67 (к, 1Н), 5,34 (к, 2Н), 5,17 (к, 2Н), 3,95 (к, 3Н), 3,83-3,84 (б, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 1,27 (т, 1Н), 0,58-0,62 (т, 2Н), 0,28-0,32 (т, 2Н).
Пример 120. 9-(2-Бром-4-этокси-3,5-диметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифенола Еб в ДМФ в присутствии К2СО3 при 70°С в течение 0,25-1 ч. ВЭЖХ г.!. 6,112 мин. Ή-ЯМР (СЭСЕ): δ 7,84 (к, 1Н), 6,65 (к, 1Н), 5,31 (к, 2Н), 5,13 (к, 2Н), 4,04-4,09 (ф 2Н), 3,90 (к, 3Н), 3,82 (к, 3Н), 1,32-1,38 (!, 3Н).
Пример 121. 9-(2-Бром-3,5-диметокси-4-пропоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифенола Рг1 в ДМФ в присутствии К2СО3 при 70°С в течение 0,25-1 ч. ВЭЖХ г.!. 6,594 мин. Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,84 (к, 1Н), 6,65 (к, 1Н), 5,30 (к, 2Н), 5,14 (к, 2Н), 3,93-3,97 (!, 2Н), 3,89 (к, 3Н), 3,74 (к, 3Н), 1,72-1,81 (т, 2Н), 1,00-1,04 (!, 3Н).
Пример 122. 9-(2-Бром-4-бутокси-3,5-метоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифенола Ви1 в ДМФ в присутствии К2СО3 при 70°С в течение 0,25-1 ч. ВЭЖХ г.!. 6,594 мин. Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,84 (к, 1Н), 6,65 (к, 1Н), 5,30 (к, 2Н), 5,14 (к, 2Н), 3,97-4,00 (!, 2Н), 3,89 (к, 3Н), 3,74 (к, 3Н), 1,68-1,76 (т, 2Н), 1,44-1,53 (т, 2Н), 0,94-0,97 (!, 3Н).
Пример 123. 6-Хлор-9-(3-метоксиметокси-6-метилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин -2-иламин.
Стадия 1. (3-Метоксиметокси-6-метилпиридин-2-ил)метанол.
Это соединение получали О-алкилированием 2-гидроксиметил-6-метилпиридин-3-ола хлорметилметиловым эфиром согласно общей методике 2.6. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,2-7,30 (б, 1Н), 6,98-7,00 (б, 1Н), 5,17 (к, 2Н), 4,71 (к, 2Н), 4,50 (к, 2Н), 3,45 (к, 3Н), 2,49 (к, 3Н).
Стадия 2. 2-Бромметил-3-метоксиметокси-6-метилпиридин.
Это соединение получали из (3-метоксиметокси-6-метилпиридин-2-ил)метанола согласно общей методике 2.5. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,32-7,40 (б, 1Н), 7,08-7,10 (б, 1Н), 5,30 (к, 2Н), 4,67 (к, 2Н), 3,55 (к, 3Н), 2,54 (к, 3Н).
Стадия 3. 6-Хлор-9-(3 -метоксиметокси-6-метилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-бромметил-3-метоксиметокси6-метилпиридином согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 3,884 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7.92 (к, 1Н), 7,34-7,36 (б, 1Н), 7,05-7,07 (б, 1Н), 5,39 (к, 2Н), 5,17 (к, 2Н), 5,06 (к, 2Н), 3,40 (к, 3Н), 2,44 (к, 3Н).
Пример 124. 3-(2-Амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3Н-бензотиазол-2-тион.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 3-хлорметил-3Н-бензотиазол-2тионом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,982 мин. Ή-ЯМР (б6-^МδО): δ 8,37 (к, 1Н), 8,25-8,28 (б, 1Н), 7,79-7,81 (б, 1Н), 7,54-7,56 (!, 1Н), 7,39-7,43 (т, 1Н), 7,20 (к, 2Н), 6,62 (к, 2Н), 3,34 (к, 3Н).
Пример 125. 6-Хлор-9-(2,5-диметилбензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-хлорметил-1,4-диметилбензоилом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,920 мин. Ή-ЯМР (б6-^МδО): δ 8,10 (к, 1Н), 7,10 (б, 1Н), 7,04 (б, 1Н), 6,95 (к, 2Н), 6,65 (к, 1Н), 5,23 (к, 2Н), 3,34 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 2,17 (к, 3Н).
Пример 126. 6-Хлор-9-изохинолин-1-илметил-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-изохинолином согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 4,306 мин. Ή-ЯМР (б6-^МδО): δ 8,43-8,45 (б, 1Н), 8,27-8,28 (б, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 8,03-8,05 (б, 1Н), 7,85-7,89 (т, 1Н), 7,77-7,82 (т, 2Н), 6,83 (к, 2Н), 6,04 (к, 2Н).
Пример 127. 9-Бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметил-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 5-бромметилбензо[1,2,5]тиадиазолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 4,931 мин. Ή-ЯМР (б6-^МδО): δ 8,31 (к, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 7,87 (Ьг.к, 1Н), 7,70-7,67 (бб, 1Н), 6,98 (Ьг.к, 2Н), 5,52 (к, 2Н).
Пример 128. 9-(1-Метил-1Н-бензотриазол-5-илметил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 6-бромметил-1-метил-1Н-бензотриазолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 4,295 мин. Ή-ЯМР (б6-^МδО): δ 8,29 (к, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,86-7,84 (б, 1Н), 7,55-7,53 (бб, 1Н), 6,97 (к, 2Н), 5,45 (к, 2Н), 4,3 (к, 3Н).
Пример 129. 6-Хлор-9-(6-хлорбензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 5-бромметил-6-хлорбензо[1,2,5] тиадиазолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,400 мин. Ή-ЯМР (б6-^МδО): δ 8,45 (к, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 7,64 (к, 1Н), 6,97 (к, 2Н), 5,55 (к, 2Н).
- 43 010160
Пример 130. 9-Бензо[1,2,5]тиадиазол-4-илметил-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 4-бромметилбензо[1,2,5]тиадиазолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ τ.ΐ. 5,027 мин. Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О): δ 8,26 (к, 1Н), 8,04-8,07 (б, 1Н), 7,68-7,64 (бб, 1Н), 7,27-7,20 (бб, 1Н), 6,93 (к, 2Н), 5,79 (к, 2Н).
Пример 131. 6-Хлор-9-(6-фтор-4а,8а-дигидро-4Н-бензо[1,3]диоксин-8-ил-метил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 8-хлорметил-6-фтор-4а,8а-дигидро-4Н-бензо[1,3]диоксином согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ Γ.ΐ. 5,72 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,84 (к, 1Н), 6,92-6,89 (бб, 1Н), 6,70-6,67 (бб, 1Н), 5,31 (к, 2Н), 5,22 (к, 2Н), 5,07 (к, 2Н), 4,90 (к, 2Н).
Пример 132. 1-[3-(2-Амино-6-хлорпурин-9-илметил)-4-метоксифенил]этанон.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-(3-хлор-метил-4-метоксифенил) этаноном согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ τ.ΐ. 4,887 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,03-8,02 (б, 1Н), 7,977,95 (бб, 1Н), 7,81 (к, 1Н), 6,96-6,93 (б, 1Н), 5,25 (к, 2Н), 5,08 (к, 2Н), 3,93 (к, 3Н), 2,54 (к, 3Н).
Пример 133. 6-Хлор-9-(3-трифторметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-хлорметил-3-трифторметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ τ.ΐ. 5,965 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,76 (к, 1Н), 7,39-7,37 (ΐ, 1Н), 7,21-7,15 (т, 3Н), 5,27 (к, 2Н), 5,12 (к, 2Н).
Пример 134. 6-Хлор-9-(2-фтор-3-трифторметилбензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-2-фтор-3-трифторметилбензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ Γ.ΐ. 4,841 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,83 (к, 1Н), 7,637,59 (ΐ, 1Н), 7,48-7,45 (ΐ, 1Н), 7,25-7,22 (ΐ, 1Н), 5,36 (к, 2Н), 5,12 (к, 2Н).
Пример 135. 6-Хлор-9-(2-фтор-4,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. (2-Фтор-4,5-диметоксифенил)метанол.
Раствор 2-фтор-4,5-диметоксибензальдегида (6,0 ммолей) в МеОН (10 мл) обрабатывали ЫаВН4 (1,2 экв.) при 0-23°С в течение 0,5 ч. После добавления ацетона и выпаривания растворителя, обработки СН2С12, сушки (Мд§О4) и упаривания получали целевое соединение в виде сырого маслянистого продукта (выход 94%). 1НЯМР (СБС13): δ 6,90-6,88 (б, 1Н), 6,61-6,64 (б, 1Н), 4,65-4,63 (б, 2Н), 3,86 (к, 3Н), 3,84 (к, 3Н), 2,00-1,94 (ΐ, 1Н).
Стадия 2. 1-Бромметил-2-фтор-4,5-диметоксибензол.
Это соединение получали из (2-фтор-4,5-диметоксифенил)метанола согласно общей методике 2.5. Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,84-6,81 (б, 1Н), 6,64-6,61 (б, 1Н), 4,52 (к, 2Н), 3,89 (к, 3Н), 3,84 (к, 3Н).
Стадия 3. 6-Хлор-9-(2-фтор-4,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-2-фтор-4,5-диметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ τ.ΐ. 4,939 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,79 (к, 1Н), 6,886,85 (б, 1Н), 6,69-6,66 (б, 1Н), 5,22 (к, 2Н), 5,12 (к, 2Н), 3,89 (к, 3Н), 3,82 (к, 3Н).
Пример 136. 6-Хлор-9-(2,3-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 1-Бромметил-2,3-диметоксибензол.
Это соединение получали из (2,3-диметоксифенил)метанола согласно общей методике 2.5. Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,02-7,08 (ΐ, 1Н), 6,95-6,98 (бб, 1Н), 6,87-6,91 (бб, 1Н), 4,57 (к, 2Н), 3,92 (к, 3Н), 3,86 (к, 3Н).
Стадия 2. 6-Хлор-9-(2,3-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-2,3-диметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ τ.ΐ. 5,200 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,81 (к, 1Н), 7,02-7,08 (ΐ, 1Н), 6,95-6,98 (бб, 1Н), 6,87-6,91 (бб, 1Н), 5,28 (к, 2Н), 5,12 (к, 2Н), 3,92 (к, 3Н), 3,87 (к, 3Н).
Пример 137. 6-Хлор-9-(3,4-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 4-Бромметил-1,2-диметоксибензол.
Это соединение получали из (3,4-диметоксифенил)метанола согласно общей методике 2.5. Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,95-6,98 (бб, 1Н), 6,92-6,94 (б, 1Н), 6,78-6,81 (б, 1Н), 4,51 (к, 2Н), 3,92 (к, 3Н), 3,86 (к, 3Н).
Стадия 2. 6-Хлор-9-(3,4-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 4-бромметил-1,2-диметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ τ.ΐ. 4,753 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,71 (к, 1Н), 6,87 (к, 2Н), 6,82 (к, 1Н), 5,20 (к, 2Н), 5,12 (к, 2Н), 3,92 (к, 3Н), 3,87 (к, 3Н).
Пример 138. 9-(2-Хлор-3,4,5-триметоксибензил)-6-метил-9Н-пурин-2-иламин.
Суспензию 6-хлор-9-(2-хлор-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламина (см. пример 97) (0,2 ммоля) и тетракис(трифенилфосфина)палладия (0,02 ммоля) в сухом ТГФ (3 мл) обрабатывали триметилалюминием (2М в толуоле, 0,45 ммоля) в атмосфере азота и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли толуолом (5 мл) и обрывали реакцию метанолом (0,5 мл) и затем хлоридом аммония (1 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и фильтровали в горячем состоянии через целит (см. 1. Меб. СЬет. 1999, 42, 20642086). ТСХ (100% ЕЮАс) ВТ составлял 0,2. ВЭЖХ τ.ΐ. 4,800 мин.
Пример 139. 6-Хлор-9-(2-хлор-4,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. (2-Хлор-4,5-диметоксифенил)метанол.
Это соединение получали хлорированием (3,4-диметоксифенил)метанола согласно общей методике 3.1. Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,01 (к, 1Н), 6,88 (к, 1Н), 4,75-4,73 (б, 2Н), 3,91 (к, 3Н), 3,90 (к, 3Н), 1,95-1,92 (ΐ, 1Н).
- 44 010160
Стадия 2. 1-Бромметил-2-хлор-4,5-диметоксибензол.
Это соединение получали из (2-хлор-4,5-диметоксифенил)метанола согласно общей методике 2.5. Ή-ЯМР (СБС1з): δ 6,92 (8, 1Н), 6,88 (8, 1Н), 4,60 (8, 2Н), 3,91 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н).
Стадия 3. 6-Хлор-9-(2-хлор-4,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-2-хлор-4,5-диметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,366 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,81 (8, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 6,92 (8, 1Н), 5,30 (8, 2Н), 5,15 (8, 2Н), 3,90 (8, 3Н), 3,84 (8, 3Н).
Пример 140. 6-Хлор-9-(2-йод-4,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 4-Бромметил-1,2-диметоксибензол.
Это соединение получали из (3,4-диметоксифенил)метанола согласно общей методике 2.5. 1Н-ЯМР (СБС13): δ 6,95-6,98 (бб, 1Н), 6,92-6,94 (б, 1Н), 6,78-6,81 (б, 1Н), 4,51 (8, 2Н), 3,92 (8, 3Н), 3,86 (8, 3Н).
Стадия 2. 1-Бромметил-2-йод-4,5-диметоксибензол.
Это соединение получали йодированием 4-бромметил-1,2-диметоксибензола согласно общей методике 3.1. Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,04 (8, 1Н), 6,95 (8, 1Н), 4,61 (8, 2Н), 3,91 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н).
Стадия 3. 6-Хлор-9-(2-йод-4,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-2-йод-4,5-диметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,470 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,84 (8, 1Н), 7,08 (8, 1Н), 6,93 (8, 1Н), 5,30 (8, 2Н), 5,15 (8, 2Н), 3,91 (8, 3Н), 3,82 (8, 3Н).
Пример 141. 6-Бром-9-(2-хлор-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 2-Хлор-1-хлорметил-3,4,5-триметоксибензол.
Это соединение получали хлорированием 5-хлорметил-1,2,3-триметилбензола согласно общей методике 3.1. Ή-ЯМР (СПС13): δ 6,82 (8, 1Н), 4,70 (8, 1Н), 3,93 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н), 3,87 (8, 3Н).
Стадия 2. Синтез 6-хлор-9-(2-хлор-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламина.
Это соединение получали алкилированием 6-бромгуанина 2-хлор-1-хлорметил-3,4,5-триметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,676 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,82 (8, 1Н), 6,70 (8, 1Н), 5,32 (8, 2Н), 5,15 (8, 2Н), 3,93 (8, 3Н), 3,91 (8, 3Н), 3,79 (8, 3Н).
Пример 142. 6-Хлор-9-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 5-хлор-6-хлорметилбензо[1,3]диоксолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,506 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,81 (8, 1Н), 6,88 (8, 1Н), 6,79 (8, 1Н), 5,98 (8, 2Н), 5,25 (8, 2Н), 5,13 (8, 2Н).
Пример 143. 6-Хлор-9-(2,4-диметокси-3-метилбензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 1-Бромметил-2,4-диметокси-3-метилбензол.
Это соединение получали из (2,4-диметокси-3-метилфенил)метанола согласно общей методике 2.5. Стадия 2. 6-Хлор-9-(2,4-диметокси-3-метилбензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-2,4-диметокси-3-метилбензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,433 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,76 (8, 1Н), 7,087,06 (б, 1Н), 6,60-6,62 (б, 1Н), 5,20 (8, 2Н), 5,07 (8, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 3,72 (8, 3Н), 2,17 (8, 3Н).
Пример 144. 6-Хлор-9-(2-хлор-3,4-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 1-Бромметил-2-хлор-3,4-диметоксибензол.
Это соединение получали из (2-хлор-3,4-диметоксифенил)метанола согласно общей методике 2.5.
Стадия 2. 6-Хлор-9-(2-хлор-3,4-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-2-хлор-3,4-диметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,633 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,80 (8, 1Н), 7,00-6,98 (б, 1Н), 6,82-6,79 (б, 1Н), 5,31 (8, 2Н), 5,08 (8, 2Н), 3,88 (8, 3Н), 3,88 (8, 3Н).
Пример 145. 6-Хлор-9-(3-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-3-метоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,136 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,75 (8, 1Н), 7,30-7,28 (т, 1Н), 6,88-6,85 (бб, 1Н), 6,84-6,82 (бб, 1Н), 6,80-6,79 (т, 1Н), 5,28 (8, 2Н), 5,15 (8, 2Н), 3,78 (8, 3Н).
Пример 146. 6-Хлор-9-(2,6-дибром-3,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 2-Бром-1-хлорметил-3,5-диметоксибензол и 2,4-дибром-3-хлорметил-1,5-диметоксибензол.
Бромирование 1-хлорметил-3,5-диметоксибензола по общей методике 3.1 привело к получению смеси двух соединений, указанных в заголовке, которые разделяли флэш-хроматографией. 1Н-ЯМР 2,4-дибром-3хлорметил-1,5-диметоксибензола (СЭС13): δ 6,52 (8, 1Н), 5,02 (8, 2Н), 3,93 (8, 6Н). Ή-ЯМР 2-бром-1-хлорметил-3,5-диметоксибензола (СОС13): δ 6,67-6,67 (б, 1Н), 6,47-6,46 (б, 1Н), 4,80 (8, 2Н), 3,85 (8, 3Н), 3,82 (8, 3Н).
Стадия 2. 6-Хлор-9-(2,6-дибром-3,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2,4-дибром-3-хлорметил-1,5диметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 6,022 мин. Ή-ЯМР (СЭСЕ): δ 7,46 (8, 1Н), 6,64 (8, 1Н), 5,64 (8, 2Н), 5,14 (8, 2Н), 3,99 (8, 6Н).
Пример 147. 9-(2-Бром-3,5-диметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-бром-1-хлорметил-3,5-диметоксибензолом (см. предыдущий пример, стадия 1) согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 6,026 мин. Ή-ЯМР
- 45 010160 (С0С13): δ 7,82 (к, 1Н), 6,48-6,47 (б, 1Н), 6,32-6,32 (б, 1Н), 5,35 (к, 2Н), 5,09 (к, 2Н), 3,90 (к, 3Н), 3,73 (к, 3Н).
Пример 148. 6-Хлор-9-(3,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-хлорметил-3,5-диметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,257 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,79 (к, 1Н), 6,44-6,42 (!, 1Н), 6,41-6,39 (б, 2Н), 5,22 (к, 2Н), 5,15 (к, 2Н), 3,80 (к, 6Н).
Пример 149. №[6-Хлор-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-ил]ацетамид.
Раствор 6-хлор-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламина в уксусной кислоте обрабатывали дымящейся НЫО3 при 0°С в течение 15 мин. Выделение методом ТСХ (Е!ОАс:гексан 1:1) привело к получению №[6-хлор-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-ил]ацетамида. ВЭЖХ г.!. 5,744 мин. 1Н-ЯМР (СБС13): δ 8,09 (к, 1Н), 6,58 (к, 2Н), 5,33 (к, 2Н), 3,85 (к, 3Н), 3,85 (к, 6Н), 2,43 (к, 3Н).
Пример 150. 6-Хлор-9-(2,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-хлорметил-2,5-диметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,291 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,82 (к, 1Н), 6,85-6,84 (б, 1Н),
6.82- 6,82 (б, 2Н), 5,18 (к, 2Н), 5,16 (к, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 3,75 (к, 3Н).
Пример 151. 8-Бром-6-хлор-9-(2,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали бромированием 6-хлор-9-(2,5-диметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламина согласно общей методике 1.2. ВЭЖХ г.!. 6,150 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 6,83-6,78 (т, 2Н), 6,37-6,36 (б, 1Н), 5,31 (к, 2Н), 5,13 (к, 2Н), 3,83 (к, 3Н), 3,70 (к, 3Н).
Пример 152. 6-Хлор-9-(4,5-диметокси-2-нитробензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-4,5-диметокси-2нитробензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,194 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,98 (к, 1Н), 7,74 (к, 1Н), 6,79 (к, 1Н), 5,67 (к, 2Н), 5,15 (к, 2Н), 3,98 (к, 3Н), 3,85 (к, 3Н).
Пример 153. 8-Бром-6-хлор-9-(4,5-диметокси-2-нитробензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали бромированием 6-хлор-9-(4,5-диметокси-2-нитробензил)-9Н-пурин-2иламина (см. предыдущий пример) согласно общей методике 1.2. ВЭЖХ г.!. 6,040 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,74 (к, 1Н), 6,13 (к, 1Н), 5,78 (к, 2Н), 5,16 (к, 2Н), 3,99 (к, 3Н), 3,71 (к, 3Н).
Пример 154. 6-Хлор-9-(2,5-дихлорбензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-бромметил-1,4-дихлорбензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,846 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 7,82 (к, 1Н), 7,38-7,36 (б, 1Н), 7,28-7,26 (бб, 1Н), 7,18-7,18 (б, 1Н), 5,32 (к, 2Н), 5,17 (к, 2Н).
Пример 155. 6-Хлор-9-(2,3,5-трифторбензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-2,3,5-трифторбензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,414 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,82 (к, 1Н), 6,98-6,89 (т, 1Н),
6.82- 6,75 (т, 1Н), 5,30 (к, 2Н), 5,13 (к, 2Н).
Пример 156. (2-Амино-6-хлорпурин-9-ил)-(3,4,5-триметоксифенил)метанон.
Раствор 6-хлор-9Н-пурин-2-иламина в пиридине обрабатывали 3,4,5-триметоксибензилхлоридом при комнатной температуре в течение 2 ч. Обработка и очистка методом препаративной ТСХ (Е!ОАс:гексан 1:1) привели к получению соединения, указанного в заголовке. ВЭЖХ г.!. 5,305 мин. ΉЯМР (СБС13): δ 8,24 (к, 1Н), 7,13 (к, 2Н), 5,36 (к, 2Н), 3,99 (к, 3Н), 3,88 (к, 6Н).
Пример 157. №[9-(2-Бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-ил]ацетамид.
Суспензию 9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламина в уксусном ангидриде обрабатывали каталитическим количеством концентрированной Н28О4 при комнатной температуре в течение 3 ч. Очистка методом препаративной ТСХ (Е!ОАс:гексан 9:1) привела к получению целевого соединения. ВЭЖХ г.!. 5,603 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,20 (к, 1Н), 8,10 (к, 1Н), 7,00 (к, 1Н), 5,47 (к, 2Н), 3,92 (к, 3Н), 3,90 (к, 3Н), 3,86 (к, 3Н), 2,51 (к, 3Н).
Пример 158. №[9-(2-Бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-ил]-Ы-метилацетамид.
Смесь №[9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-ил]ацетамида и NаН в ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением МеР Перемешивание продолжали при 50°С в течении 2 ч. Обработка и очистка методом препаративной ТСХ (Е!ОАс:гексан 1:1) привели к получению целевого соединения. ВЭЖХ г.!. 6,422 мин. Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,20 (к, 1Н), 6,80 (к, 1Н), 5,45 (к, 2Н), 3,93 (к, 3Н), 3,90 (к, 3Н), 3,82 (к, 3Н), 3,57 (к, 3Н), 2,51 (к, 3Н).
Пример 159. 6-Хлор-9-(3,5-дихлорбензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 1-Бромметил-3,5-дихлорбензол.
Это соединение получали из (3,5-дихлорфенил)метанола согласно общей методике 2.5.
Стадия 2. 6-Хлор-9-(3,5-дихлорбензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-3,5-дихлорбензолом. ВЭЖХ г.!. 6,074 мин. Ή-ЯМР (ацеюн-б.): δ 8,12 (к, 1Н), 7,45-7,43 (!, 1Н), 7,72-7,42 (б, 2Н), 6,30 (к, 2Н), 5,40 (к, 2Н).
Пример 160. 6-Хлор-9-(3,4-дихлорбензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 4-бромметил-1,2-дихлорбензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,982 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 7,76 (к, 1Н), 7,48-7,45 (б, 1Н), 7,40-7,39 (б, 1Н), 7,12-7,10 (бб, 1Н), 5,23 (к, 2Н), 5,12 (к, 2Н).
- 46 010160
Пример 161. 8-Бром-6-хлор-9-(3,4-дихлорбензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали бромированием 6-хлор-9-(3,4-дихлорбензил)-9Н-пурин-2-иламина (см. предыдущий пример) согласно общей методике 1.2. ВЭЖХ г.!. 6,878 мин. 1Н-ЯМР (СБС13): δ 7,45-7,43 (т, 2Н), 7,17-7,14 (йй, 1Н), 5,23 (8, 2Н), 5,12 (8, 2Н).
Пример 162. 6-Хлор-9-(2-хлор-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Хлорирование 6-хлор-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламина согласно общей методике 3.1 привело к получению смеси целевого соединения и 6-хлор-9-(2,6-дихлор-3,4,5-триметоксибензил)9Н-пурин-2-иламина. Оба соединения выделяли методом препаративной ТСХ. ВЭЖХ г.!. 5,626 мин. 1НЯМР (СБС13): δ 7,83 (8, 1Н), 6,68 (8, 1Н), 5,51 (8, 2Н), 5,23 (8, 2Н), 3,94 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н).
Пример 163. 6-Хлор-9-(2,6-дихлор-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
См. предыдущий пример. ВЭЖХ г.!. 6,099 мин. Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,57 (8, 1Н), 5,48 (8, 2Н), 5,12 (8, 2Н), 3,99 (8, 3Н), 3,92 (8, 3Н).
Пример 164. 2-Амино-9-(2-хлор-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-6-ол.
Это соединение получали нагреванием раствора 6-хлор-9-(2-хлор-3,4,5-триметоксибензил)-9Нпурин-2-иламина (см. пример 98) в 1Ν НС1 в течение 4 ч. Растворитель выпаривали и остаток промывали Е!ОАс с получением целевого соединения. ВЭЖХ г.!. 4,603 мин. Ή-ЯМР (БМ8О-й6): δ 7,82 (8, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 6,60 (8, 2Н), 5,15 (8, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 3,77 (8, 3Н), 3,69 (8, 3Н).
Пример 165. 6-Бром-9-(3,45-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 6-бромгуанина 3-хлорметил-3,4,5-триметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 4,947 мин. Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,80 (8, 1Н), 6,50 (8, 2Н), 5,20 (8, 2Н), 5,18 (8, 2Н), 3,85 (8, 3Н), 3,84 (8, 6Н).
Пример 166. 6-Бром-9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали бромированием 6-бром-9-(3,45-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламина (см. предыдущий пример) согласно общей методике 3.1. ВЭЖХ г.!. 5,793 мин. 1Н-ЯМР (СБС13): δ 7,88 (8, 1Н), 6,68 (8, 1Н), 5,33 (8, 2Н), 5,19 (8, 2Н), 3,93 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н), 3,79 (8, 3Н).
Пример 167. 9-(2-Бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-этилсульфанил-9Н-пурин-2-иламин.
Смесь 6-бром-9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламина (см. предыдущий пример), Е!8Н, К2СО3 и ТГФ помещали в автоклав и нагревали при 70°С в течение 6 ч. Обработка и очистка методом препаративной ТСХ (Е!ОАс:гексан 1:1) привели к получению целевого соединения. ВЭЖХ г.!. 6,039 мин. !Н-ЯМР (СБС13): δ 7,72 (8, 1Н), 6,62 (8, 1Н), 5,30 (8, 2Н), 4,98 (8, 2Н), 3,91 (8, 3Н), 3,88 (8, 3Н), 3,74 (8, 3Н), 3,35-3,29 (ц, 2Н), 1,44-1,41 (!, 3Н).
Пример 168. 9-(2-Бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-метокси-9Н-пурин-2-иламин.
Раствор 9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламина в МеОН обрабатывали МсО№-1 при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Обработка и очистка методом препаративной ТСХ (Е!ОАс:гексан 1:1) привели к получению целевого соединения. ВЭЖХ г.!. 5,229 мин. 1Н-ЯМР (СБС13): δ 7,69 (8, 1Н), 6,58 (8, 1Н), 5,33 (8, 2Н), 4,88 (8, 2Н), 4,11 (8, 3Н), 3,93 (8, 3Н), 3,89 (8, 3Н), 3,74 (8, 3Н).
Пример 169. 9-(2-Бром-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2,6-диамин.
Раствор 9-(2-бром-3,4,5-триметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламина в МеОН обрабатывали Ν^ (7Ν в МеОН) в автоклаве при 90°С в течение 16 ч. Обработка и очистка методом препаративной ТСХ (Е!ОАс:гексан 3:1) привели к получению целевого соединения. ВЭЖХ г.!. 4,884 мин. 1Н-ЯМР (БМ8О-й6): δ 7,67 (8, 1Н), 6,71 (8, 2Н), 6,60 (8, 1Н), 5,84 (8, 2Н), 5,17 (8, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 3,76 (8, 3Н), 3,66 (8, 3Н).
Пример 170. 6-Хлор-9-(2-йод-3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали йодированием 6-хлор-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пурин-2-иламина согласно общей методике 3.1. ВЭЖХ г.!. 5,887 мин. Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,87 (8, 1Н), 6,67 (8, 1Н), 5,33 (8, 2Н), 5,22 (8, 2Н), 3,91 (8, 3Н), 3,88 (8, 3Н), 3,77 (8, 3Н).
Пример 171. 9-(2-Бром-3,5-диметокси-4-метоксиметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-илметил)-3-бром-2,6-диметоксифенола хлорметилметиловым эфиром согласно общей методике 2.6 (№1ОН. ТГФ, комнатная температура). ВЭЖХ г.!. 5,817 мин. Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,90 (8, 1Н), 6,70 (8, 1Н), 5,35 (8, 2Н), 5,32 (8, 2Н), 5,17 (8, 2Н), 3,93 (8, 3Н), 3,78 (8, 3Н), 3,62 (8, 3Н).
Пример 172. 9-Бензотиазол-2-илметил-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-бромметилбензотиазолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,055 мин. Ή-ЯМР (БМ8О-й6): δ 8.34 (8, 1Н), 8.09-8.07 (йй, 1Н), 7.98-7.96 (й, 1Н), 7.53-7.50 (т, 1Н), 7.01 (8, 2Н), 5.81 (8, 2Н).
Пример 173. 6-Хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 1-хлорметил-4-метоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,067 мин. Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,69 (8, 1Н), 7,22-7,20 (й, 2Н), 6,88-6,86 (й, 2Н), 5,22 (8, 2Н), 3,79 (8, 3Н).
Пример 174. 9-(2-Бром-4,5-диметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. (2-Бром-4,5-диметоксифенил)метанол.
Это соединение получали бромированием (3,4-диметоксифенил)метанола согласно общей методике
- 47 010160
3.1. ’Н-ЯМР (СБС13): δ 7,03 (δ, 1Н), 7,03 (δ, 1Н), 4,70 (8, 2Н), 3,91 (δ, 3Н), 3,89 (δ, 3Н).
Стадия 2. 1-Бромметил-2-хлор-4,5-диметоксибензол.
Это соединение получали из (2-бром-4,5-диметоксифенил)метанола согласно общей методике 2.5. ’Н-ЯМР (СБС13): δ 7,03 (δ, 1Н), 6,94 (δ, 1Н), 4,60 (δ, 2Н), 3,89 (δ, 3Н), 3,86 (δ, 3Н).
Стадия 3. 9-(2-Бром-4,5-диметоксибензил)-6-хлор-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилироанием 2-амино-6-хлорпурина 1-бромметил-2-хлор-4,5-диметоксибензолом согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,458 мин. ’Н-ЯМР (СОС13): δ 7,84 (δ, 1Н), 7,08 (δ, 1Н), 6,93 (δ, 1Н), 5,30 (δ, 2Н), 5,15 (δ, 2Н), 3,90 (δ, 3Н), 3,82 (δ, 3Н).
Пример 175. 6-Хлор-9-(4-йод-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. Ν-Оксид 2,3,5-коллидина.
Это соединение получали окислением 2,3,5-коллидина согласно общей методике 2.1 (выход 70%). ВЭЖХ г.!. 3,964 мин. ’Н-ЯМР (СПС13): δ 8,03 (δ, 1Н), 6,90 (δ, 1Н), 2,47 (δ, 3Н), 2,31 (δ, 3Н), 2,24 (δ, 3Н). т/ζ (%) 138,2 (М+1, 100%). ЯГ (20% МеОН/Е!ОАс) - 0,35.
Стадия 2: 2,3,5-Триметил-4-нитропиридина 1-оксид.
Суспензию 2,3,5-коллидина Ν-оксида (3,77 г, 28 ммолей) в концентрированной Н28О4 (8 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли дымящуюся НNО3 (5 мл, 100 ммолей). Полученный прозрачный раствор перемешивали при 100°С в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали на лед и доводили рН до 10. Обработка (СНС13), сушка (Мд§О4) и выпаривание привели к получению целевого соединения (выход 97%, степень чистоты 97%). ЯГ (МеОН/Е!ОАс 1:9): 0,7. ВЭЖХ г.!. 4,756 мин. ’Н-ЯМР (СБС13): δ 8,08 (δ, 1Н), 2,50 (δ, 3Н), 2,27 (δ, 3Н), 2,23 (δ, 3Н). т/ζ (%) 183,1 (М+1, 100%).
Стадия 3. 2,3,5-Триметилпиридин-4-иламина-1-оксида гидрохлорид.
Суспензию 2,3,5-триметил-4-нитропиридина 1-оксида (4,2 г, 23 ммоля) и 10% Рб/С (0,42 г) в концентрированной водной смеси НС1/Е!ОН (1:11) обрабатывали Н2 (60 ф/дюйм=413,6 кПа) при комнатной температуре в течение 3 ч. После фильтрации и выпаривания получали целевое соединение в виде бледно-желтого твердого продукта. ВЭЖХ г.!. 4,756 мин. ’Н-ЯМР (ОМ8О-б6): δ 8,28 (δ, 1Н), 7,24 (δ, 2Н), 2,50 (δ, 3Н), 2,12 (δ, 3Н), 2,11 (δ, 3Н). т/ζ (%) 153,2 (М+1, 100%).
Стадия 4. 4-Йод-2,3,5-триметилпиридина 1-оксид.
Раствор 2,3,5-триметилпиридин-4-иламин-1-оксида гидрохлорида (1,9 г, 10 ммол), НВЕ4 (20 ммолей) в воде (50 мл) охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор NаNО2 (0,76 г, 11 ммолей) в воде (5 мл) с образованием темно-желтого раствора, в котором постепенно образовался осадок в течение 15 мин. Несколькими порциями медленно добавляли йодид калия (2,3 г, 1,39х10-2 молей), что приводило к образованию темно-коричневого осадка. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем нагревали до 60°С в течение 10 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и доводили рН до 10. Обработка (СНС13), сушка (Мд§О4), выпаривание и флэш-хроматография приводили к получению соединения, указанного в заголовке. ВЭЖХ г.!. 5,579 мин. ’Н-ЯМР (СОС13): δ 8,07 (δ, 1Н), 2,62 (δ, 3Н), 2,56 (δ, 3Н), 2,38 (δ, 3Н). т/ζ (%) 264,1 (М+1, 100%).
Стадия 5. 4-Йод-3,5-диметилпиридин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
Это соединение получали обработкой 1-оксида 4-йод-3,5-диметилпиридина Ас2О согласно общей методике 2.2. ВЭЖХ г.!. 2,913 мин. ’Н-ЯМР (СПС13): δ 8,26 (δ, 1Н), 5,32 (δ, 2Н), 2,47 (δ, 3Н), 2,41 (δ, 3Н), 2,24 (δ, 3Н). т/ζ (%) 306,0 (М+1, 100%).
Стадия 6. (4-Йод-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанол.
Это соединение получали деацетилированием 4-йод-3,5-диметилпиридин-2-илметилового эфира согласно общей методике 2.3. ВЭЖХ г.!. 3,773 мин. ’Н-ЯМР (СПС13): δ 8,15 (δ, 1Н), 4,70 (δ, 2Н), 2,46 (δ, 3Н), 2,40 (δ, 3Н). т/ζ (%) 264,1 (М+1, 100%).
Стадия 7. 2-Бромметил-4-йод-3,5-диметилпиридин.
Это соединение получали из (4-йод-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанола согласно общей методике 2.5. ВЭЖХ г.!. 5,957 мин. ’Н-ЯМР (СПС13): δ 8,14 (δ, 1Н), 4,67 (δ, 2Н), 2,59 (δ, 3Н), 2,45 (δ, 3Н). т/ζ (%) 326,07 (М+1, 100%), 328,07 (М+1, 100%).
Стадия 8. 6-Хлор-9-(4-йод-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-бромметил-4-йод-3,5-диметилпиридином согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.!. 5,361 мин. ’Н-ЯМР (СОС13): δ 8,08 (δ, 1Н), 7,86 (δ, 1Н), 5,41 (δ, 2Н), 5,04 (δ, 2Н), 2,57 (δ, 3Н), 2,41 (δ, 3Н).
Пример 176. 6-Хлор-9-(4-метилхинолин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 2,4-Диметилхинолина 1-оксид.
Это соединение получали окислением 2,4-диметилхинолина согласно общей методике 2.1. ВЭЖХ г.!. 4,489 мин. ’Н-ЯМР (СОС13): δ 8,891-8,07 (бб, 1Н), 8,00-7,97 (бб, 1Н), 7,82-7,79 (т, 1Н), 7,69-7,65 (т, 1Н), 7,20 (δ, 1Н), 2,73 (δ, 3Н), 2,69 (δ, 3Н).
Стадия 2. 4-Метилхинолин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
Это соединение получали обработкой 2,4-диметилхинолина 1-оксида Ас2О согласно общей методике 2.2. ВЭЖХ г.!. 3,158 мин. ЯГ (Е!ОАс/гексан 1:1): 0,8.
- 48 010160
Стадия 3. (4-Метилхинолин-2-ил)метанол.
Это соединение получали деацетилированием 4-метилхинолин-2-илметилового эфира согласно общей методике 2.3. ВЭЖХ г.1. 3,715 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,08-8,06 (бб, 1Η), 8,00-7,97 (бб, 1Η), 7,737,69 (т, 1Η), 7,57-7,54 (т, 1Η), 7,12 (8, 1Η), 4,87 (δ, 2Η), 4,52 (δ, 1Η), 2,70 (δ, 3Η).
Стадия 4. 2-Бромметил-4-метилхинолин.
Это соединение получали из (4-метилхинолин-2-ил)метанола согласно общей методике 2.5. ВЭЖХ г.1. 4,516 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,07-8,05 (бб, 1Н), 7,98-7,96 (бб, 1Η), 7,73-7,69 (т, 1Η), 7,58-7,54 (т, 1Η), 7,40 (б, 1Η), 4,66 (8, 2Η), 2,70 (δ, 3Η).
Стадия 5. 6-Хлор-9-(4-метилхинолин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-бромметил-4-метилхинолином согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.1. 4,387 мин. Ή-ЯМР (ЭМ8О-б6): δ 8,31 (δ, 1Η), 8,11-8,09 (бб, 1Η), 7,90-7,88 (бб, 1Η), 7,77-7,74 (т, 1Η), 7,66-7,62 (т, 1Η), 7,27 (δ, 1Η), 6,91 (δ, 2Η), 5,58 (δ, 2Η), 2,68 (δ, 3Η).
Пример 177. 6-Бром-9-(4-метилхинолин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 6-бромгуанина 2-бромметил-4-метилхинолином (см. предыдущий пример) согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.1. 4,489 мин. Ή-ЯМР (ЭМ8О-б6): δ 8,27 (δ, 1Η), 8,06-8,04 (бб, 1Η), 7,85-7,83 (бб, 1Η), 7,73-7,69 (т, 1Η), 7,61-7,57 (т, 1Η), 7,22 (δ, 1Η), 6,89 (δ, 2Η), 5,52 (δ, 2Η), 2,64 (δ, 3Η).
Пример 178. 6-Бром-9-(4-метил-1-оксихинолин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали окислением 6-бром-9-(4-метилхинолин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламина (см. предыдущий пример) согласно общей методике 2.1. ВЭЖХ г.1. 4,698 мин. Ή-ЯМР (ЭМ8О-б6): δ 8,62-8,60 (бб, 1Η), 8,27 (δ, 1Η), 8,12-8,10 (бб, 1Η), 7,88-7,85 (т, 1Η), 7,79-7,75 (т, 1Η), 6,93 (δ, 2Η), 6,89 (δ, 1Η), 5,57 (δ, 2Η), 2,64 (δ, 3Η).
Пример 179. 6-Хлор-9-(3,5-диметил-4-метилсульфанилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 2,3,5-Триметил-4-метилсульфанилпиридина 1-оксид.
Раствор 4-бром-2,3,5-триметилпиридина 1-оксида в ТГФ обрабатывали в автоклаве №18Мс при 110°С в течение 16 ч. ВЭЖХ г.1. 5,303 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,07 (δ, 1Η), 2,57 (δ, 3Η), 2,52 (δ, 3Η), 2,42 (δ, 3Η), 2,23 (δ, 3Η).
Стадия 2. 3,5-Диметил-4-метилсульфанилпиридин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
Это соединение получали обработкой 2,3,5-триметил-4-метилсульфанилииридина 1-оксида Ас2О согласно общей методике 2.2. ВЭЖХ г.1. 4,341 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,27 (δ, 1Η), 5,20 (δ, 2Η), 2,57 (δ, 3Η), 2,46 (δ, 3Η), 2,25 (δ, 3Η), 2,10 (δ, 3Η).
Стадия 3. (3,5-Диметил-4-метилсульфанилпиридин-2-ил)метанол.
Это соединение получали деацетилированием 3,5-диметил-4-метилсульфанилпиридин-2-илметилового эфира уксусной кислоты согласно общей методике 2.3. ВЭЖХ г.1. 3,921 мин.
Стадия 4. 2-Бромметил-3,5-диметил-4-метилсульфанилпиридин.
Это соединение получали из (3,5-диметил-4-метилсульфанилпиридин-2-ил)метанола согласно общей методике 2.5. ВЭЖХ г.1. 4,905 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,26 (δ, 1Н), 4,59 (δ, 2Η), 2,62 (δ, 3Η), 2,47 (δ, 3Η), 2,27 (δ, 3Η), 2,10 (δ, 3Η). т/ζ (%) 246,13 (М+1, 96%), 248,09 (М+3, 100%).
Стадия 5. 6-Хлор-9-(3,5-диметил-4-метилсульфанилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали алкилированием 2-амино-6-хлорпурина 2-бромметил-3,5-диметил-4-метилсульфанилпиридином согласно общей методике 1.1. ВЭЖХ г.1. 4,611 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,24 (δ, 1Η), 7,87 (δ, 1Η), 5,36 (δ, 2Η), 5,00 (δ, 2Η), 2,61 (δ, 3Η), 2,47 (δ, 3Η), 2,26 (δ, 3Η).
Пример 180. 6-Хлор-9-(7-хлорбензотиазол-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. (2,3-Дихлорфенил)ацетамид.
Раствор 2,3-дихлоранилина (5 г, 30,86 ммолей) в пиридине (20 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали АсС1 (4,85 г, 62 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 1%-ным водным раствором соляной кислоты, водой и солевым раствором и сушили над Мд8О4. Раствор концентрировали и перекристаллизовывали из смеси Е1ОАс/гексан, получая (2,3-дихлорфенил)ацетамид (4,50 г, 22 ммоля). ВЭЖХ г.1. 5,52 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,35 (Ьг.8, 1Η), 7,7 (1Н), 7,24 (1Н), 7,23 (1Н), 2,28 (δ, 3Η).
Стадия 2. (2,3-Дихлорфенил)тиоацетамид.
Раствор (2,3-дихлорфенил)ацетамида (4,50 г, 22 ммоля) в толуоле (50 мл) обрабатывали при комнатной температуре Р285 (9,80 г, 22 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердый продукт промывали простым эфиром и промывные жидкости соединяли с фильтратом. Объединенные растворы экстрагировали дважды 10%-ным водным раствором №ОШ Объединенные водные экстракты подкисляли ΗΟ при 0°С. Остаток собирали и перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением (2,3-дихлорфенил)тиоацетамида (3,40 г, 16 ммолей). ВЭЖХ г.1. 5,91 мин. Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,80 (Ьг.8, 1Η, ΝΗ), 8,5 (б, 1Η), 7,42 (б, 1Η), 7,30 (1, 1Η), 2,82 (δ, 3Η).
Стадия 3. 7-Хлор-2-метилбензоазол.
Раствор (2,3-дихлорфенил)тиоацетамида (3,4 г, 16 ммолей) в Ы-метил-2-пирролидиноне (25 мл) об
- 49 010160 рабатывали Ν;·ιΗ (60%-ная масляная суспензия, 0,74 г, 19 ммолей) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 30 мин. Обработка ЕЮАс, сушка (солевой раствор, Мд§О4), выпаривание и очистка методом флэш-хроматографии привели к получению целевого соединения (2,4 г, 13 ммолей). ВЭЖХ Γ.ΐ. 6,65 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 7,87 (б, 1Η, 1=7,9 Гц, рН-Η), 7,44 (ΐ, 1Η, 1=7,9 Гц, рНΗ), 7,35 (б, 1Η, 1=8,0 Гц, рН-Η), 2,87 (δ, 3Η, СИ3).
Стадия 4. 2-Бромметил-7-хлор-2-бензотиазол.
Смесь 7-хлор-2-метилбензотиазола (1,00 г, 5,45 ммоля), Ν-бромсукцинимида (1,26 г, 7,08 ммоля), перекиси бензоила (0,1 г) и СС14 (10 мл) нагревали с обратным холодильником при облучении УФ-лампы в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали для удаления сукцинимида, образовавшегося в ходе реакции, а фильтрат выпаривали досуха. Полученный твердый продукт очищали методом флэш-хроматографии, получая соединение, указанное в заголовке (400 мг, 1,5 ммоля). Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,94 (б, 1Н), 7,47 (ΐ, 1Η), 7,42 (б, 1Η), 4,82 (δ, 2Η, СИ2). ВЭЖХ Γ.ΐ. 7,19 мин.
Стадия 5. 6-Хлор-9-(7-хлорбензотиазол-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Смесь 2-бромметил-7-хлорбензотиазола (60 мг, 0,2286 ммоля), 2-амино-6-хлорпурина (32 мг, 0,19 ммоля), Св2СО3 (67,86 мг, 0,208 ммоля) и ДМФ (2 мл) нагревали до 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в роторном выпаривателе удаляли растворитель. Оставшийся твердый продукт очищали методом препаративной ТСХ, получая целевое соединение (50 мг, 0,14 ммоля). ВЭЖХ Γ.ΐ. 5,81 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,0 (δ, 1Н), 7,95 (б, 1Η), 7,48 (ΐ, 1Η), 7,43 (б, 1Η), 5,69 (δ, 2Η), 5,17 (δ, 2Η).
Пример 181. 6-Хлор-9-(3,4,5-триметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Стадия 1. 2,3,5-Коллидина Ν-оксид.
См. пример 1, способ 1, стадия 1.
Стадия 2. 4-Бром-2,3,5-коллидина Ν-оксид.
См. пример 1, способ 1, стадия 2.
Стадия 3. 2,3,4,5-Триметилпиридина 1-оксид.
4-Бром-2,3,5-триметилпиридина 1-оксид (2 г, 9,2 ммоля) и катализатор тетракис (трифенилфосфино) палладий (80 мг, 4 вес.%) в 20 мл сухого ТГФ до обработки триметилалюминием (2М в толуоле, 15,2 ммоля) в атмосфере азота. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, разбавляли толуолом (20 мл) и обрывали реакцию 4 мл метанола с последующим добавлением хлорида аммония (15 ммолей). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и фильтровали в нагретом состоянии через целлит (СеШе). См. I. Меб. СНет. 1999, 42(12), 2064-2086. ВЭЖХ г.Ь 4,183 мин. ^ЯМРССВСз): δ 8,05 (δ, 1Η), 2,55 (δ, 3Η), 2,27 (δ, 3Η), 2,22 (δ, 3Η), 2,20 (δ, 3Η).
Стадия 4. 3,4,5-Триметилпиридин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
Соединение получали путем растворения в уксусном ангидриде, затем нагревали с обратным холодильником в течение 0,5 ч, как описано в общей методике 2.2. Реакцию обрывали водой и осуществляли экстракцию хлороформом, получали соединение, указанное в заголовке. ВЭЖХ Γ.ΐ. 3,843 мин. Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,20 (δ, 1Η), 5,22 (δ, 2Η), 2,26 (δ, 3Η), 2,25 (δ, 3Η), 2,21 (δ, 3Η), 2,11 (δ, 3Η).
Стадия 5. (3,4,5-Триметилпиридин-2-ил)метанол.
Это соединение получали гидролизом 3,4,5-триметилпиридин-2-илметилового эфира уксусной кислоты в метиловом спирте в присутствии К2СОз при 50°С в течение 0,5 ч, как описано в общей методике 2.3. После удаление МеОН остаток растворяли в воде и обрабатывали хлороформом. ВЭЖХ г.1. 3,405 мин. Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,18 (δ, 1Η), 5,00 (δ, 1Η), 4,67 (δ, 2Η), 2,28 (δ, 3Η), 2,23 (δ, 3Η), 2,12 (δ, 3Η).
Стадия 6. 2-Бромметил-3,4,5-триметилпиридин.
Это соединение получали по реакции (3,4,5-триметилпиридин-2-ил)метанола с трифенилфосфином и тетрабромидом углерода в дихлорметане, как описано в общей методике 2.5. ВЭЖХ Γ.ΐ. 3,979 мин. ΉЯМР (СБС13): δ 8,18 (δ, 1Η), 4,63 (δ, 2Η), 2,35 (δ, 3Η), 2,48 (δ, 3Η), 2,24 (δ, 3Η).
Стадия 7. 6-Хлор-9-(3,4,5-триметилпиридан-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали по реакции 2-бромметил-3,4,5-триметилпиридина с 6-хлор-9Н-пурин-2-иламином в присутствии К2СО3 при 50°С в течение 0,5 ч, как описано в общей методике 1.1. ВЭЖХ г.1. 3,903 мин. Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,18 (δ, 1Η), 7,84 (δ, 1Η), 5,38 (δ, 2Η), 5,08 (δ, 2Η), 2,29 (δ, 3Η), 2,27 (δ, 3Η), 2,22 (δ, 3Η).
Пример 182. 6-Бром-9-(3,4,5-триметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали по реакции 2-бромметил-3,4,5-триметилпиридина (см. пример 117) с 6бром-9Н-пурин-2-иламином в присутствии К2СО3 в ДМФ в течение 0,5 ч при 50°С, как описано в общей методике 1.1. ВЭЖХ Γ.ΐ. 4,045 мин. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,18 (δ, 1Н), 7,85 (δ, 1Η), 5,37 (δ, 2Η), 5,10 (δ, 2Η), 2,29 (δ, 3Η), 2,27 (δ, 3Η), 2,22 (δ, 3Η).
Пример 183. 6-Бром-9-(3,4,5-триметил-1 -оксипиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламин.
Это соединение получали путем окисления 6-бром-9-(3,4,5-триметилпиридин-2-илметил)-9Н-пурин-2-иламина т-СРВА в дихлорметане, как описано в общей методике 2.1. ВЭЖХ г.1. 5,611 мин. ΉЯМР (СБС13): δ 9,13 (δ, 1Η), 8,08 (δ, 1Η), 5,91 (δ, 2Η), 2,70 (δ, 3Η), 2,27 (δ, 3Η), 2,22 (δ, 3Η).
Биологические примеры
Биологическую активность выбранных аминопуринов определяли, применяя четыре метода: инги- 50 010160 бирования связывания биотинилированного гельдамамицина (биотина-СМ) с гН8Р90, определения связывания с лизатом, способности разлагать НЕК2 и определения цитотоксичности. Эти методы были описаны в примерах А, В, С и Г), ранее. Данные по биологической активности приведены в табл. 6.
Таблица 6
Биологическая активность выбранных аминопуринов формулы II, где К3=Н
соед. Χδ Пр. № К5 В? Рекомб. определение связывания (мкМ) Связывание лизата (мкМ) ΗΕΚ2 1С50 (мкМ) ΜΤ8 1С50 (мкМ)
1 51 ОМе С1 0.7 0,025 0.055 0.2
2 98 ОМе Ж С1 0.7 0,03 0.025 0.1
3 102 ОМе Ж Вг Вг 0.9 0,022 0.055 0.1
4 77 ОМе Ж а Вг Νϋ Νϋ 0.10 0.3
5 44 ОМе Ж С1 Νϋ Νϋ 0.08 2.0
6 25 Ж Ме С1 0.9 0.021 0.030 2.0
7 31 хс. Ме С1 0.8 0.030 0.060 5.0
8 21 ''^Άομ· Ме Вг 0.7 0.030 0.045 0.3
9 41 ж Ме С1 Νϋ Νϋ 0.035 0.2
10 33 Ме С1 Νϋ Νϋ 0.09 0.5
11 18 Ме С1 Νϋ Νϋ 0.055 0.1
- 51 010160
Приведенные ранее примеры не являются ограничительными, они просто иллюстрируют различные аспекты и различные варианты данного изобретения. Все источники, процитированные в данной заявке, отражают уровень специалистов и введены в качестве ссылок полностью.
Специалисту в данной области очевидно, что данное изобретение легко адаптируется для достижения целей и указанных преимуществ. Способы и композиции, описанные в данном описании, иллюстрируют предпочтительные варианты. Некоторые модификации и другие области применения очевидны специалистам и охватываются данным изобретением, объем которого определяет формула изобретения.
- 52 010160
Изобретение, описанное иллюстративно в данной заявке, можно осуществить в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые не описаны конкретно. Термины и выражения, которые были использованы, применены для описания и не являются ограничительными, не следует считать, что можно применять такие термины и выражения для исключения любых эквивалентов признаков, показанных и описанных в данной заявке, или их частей. Ясно, что в рамках данного изобретения возможны различные модификации. Так, следует иметь в виду, что, хотя данное изобретение описано на примере предпочтительных вариантов, возможные признаки, модификации и варианты описанных понятий могут быть использованы специалистами и такие модификации и варианты рассматриваются как охватываемые данным изобретением, определенным описанием и формулой изобретения.
Кроме того, в том случае, когда признаки или аспекты изобретения описаны в терминах группы Маркуша или других альтернатив, например классов, специалистам очевидно, что данное изобретение при этом также описано в отношении любого индивидуального члена или подгруппы членов группы Маркуша или подкласса и исключение индивидуальных членов выражено так, как это принято, например применением выражения при условии.

Claims (8)

1. Соединение, представленное формулой ПС, или его полиморфная модификация, сольват, сложный эфир, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство
ПС где К1 обозначает галоген или низший алкил;
К2 обозначает -ΝΡ8Ρ10;
К4 обозначает -СНК12-;
К3 обозначает водород, галоген или -СИ;
К5 обозначает арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, в котором арильная группа имеет 3-5 заместителей, гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла, алициклическая группа имеет 3-5 заместителей, гетероциклическая группа имеет 3-5 заместителей и заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, низшего алициклического радикала, арилалкила, арилокси, арилоксиалкила, алкоксиалкила, пергалогеналкила, пергалогеналкилокси, пергалогенацила, -Ν3, -8К8,-ОК8, -СК, -С(О)К9, -КО2, -ΝΡ8Ρ10. фосфоната и фосфоновой кислоты;
К9 обозначает водород, низший алкил, низший арил или -С(О)К9;
К9 обозначает низший алкил, низший арил, низший гетероарил, -ΝΒ10Η10 или ОК11;
К10, независимо, обозначает водород или низший алкил;
К11 обозначает низший алкил, низший арил или низший гетероарил;
К12 обозначает водород или низший алкил; при условии, что когда К5 обозначает арил, К5 не является связанным с металлом циклопентадиеном в металлоорганическом соединении;
когда К5 обозначает фенил, заместители не представляют собой 3,5-дигалоген;
когда К5 обозначает алициклический радикал, циклическая система не содержит никаких тетраза3 мещенных 8р углеродных атомов в цикле и когда К5 обозначает гетероциклическую группу, циклическая система не содержит никаких тетразамещенных 8р3 углеродных атомов в цикле или циклическая система не является тетразамещенным пирролидином, причем алкил относится к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 30 углеродных атомов, причем низший алкил представляет собой алкил, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов;
низший алкенил относится к линейному или необязательно замещенному разветвленному углеводородному радикалу, содержащему одну или более двойных углерод-углеродных связей и от 2 до 6 углеродных атомов;
низший алкинил относится к линейному или разветвленному углеводородному радикалу, содер
- 53 010160 жащему одну или более тройных углерод-углеродных связей и от 2 до 6 углеродных атомов;
арил относится к ароматическому углеродному радикалу, содержащему от 6 до 20 циклических атомов, при этом низший арил относится к арилу, содержащему от 6 до 10 углеродных атомов в циклической системе;
гетероарил относится к ароматическим радикалам, содержащим от примерно 5 до примерно 20 скелетных углеродных атомов в циклической системе и в которых один или более циклических атомов представляет собой гетероатом, такой как кислород, азот, сера, селен и фосфор, причем низший гетероарил относится к гетероарилу, содержащему от 5 до примерно 10 скелетных атомов в циклической системе;
алициклический относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической углеводородной циклической системе, содержащей от 3 до примерно 20 циклических атомов, причем низший алициклический относится к алициклическим радикалам, содержащим от 3 до примерно 10 циклических углеродных атомов;
гетероциклический относится к неароматическим циклическим радикалам, содержащим от 5 до 20 циклических атомов, где один или более атомов в цикле являются гетероатомами, такими как кислород, азот, сера и фосфор, причем низший гетероциклический относится к гетероциклической циклической системе, содержащей от 5 до примерно 10 циклических скелетных атомов;
пролекарство означает производное соединения формулы 11С, выбраное из амина, ацилоксиалкилового сложного эфира, алкоксикарбонилоксиалкилового сложного эфира, алкилового сложного эфира, арилового сложного эфира, сложного эфира, содержащего дисульфидную группу.
2. Соединение по п.1 или его полиморфная модификация, сольват, сложный эфир, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, отличающееся тем, что
К’ обозначает галоген;
К2 обозначает -ΝΉ2;
К4 обозначает низший алкил;
К3 обозначает водород и
К5 обозначает арил или гетероарил, причем каждая из указанных арильной или гетероарильных групп является моноциклической или бициклической, арильная группа имеет 4-5 заместителей, гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла.
3. Соединение по п.1 или его полиморфная модификация, сольват, сложный эфир, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, отличающееся тем, что
К1 обозначает хлор или бром;
К2 обозначает -ΝΉ2 и
К5 обозначает фенил, имеющий 3-5 заместителей, пиридил, имеющий 3-5 заместителей, или 1оксипиридил (Ν-оксипиридил), имеющий 3-5 заместителей.
4. Соединение, представленное формулой ПО, или его полиморфная модификация, сольват, сложный эфир, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство
ПО где К1 обозначает галоген или низший алкил;
К2 обозначает -ΝΡ8/0;
К3 обозначает водород, галоген или -ΟΝ;
К5 обозначает арил, гетероарил, алициклический или гетероциклический радикал, в котором арильная группа имеет 3-5 заместителей, гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла, алициклическая группа имеет 3-5 заместителей, гетероциклическая группа имеет 3-5 заместителей и заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкенила, низ
- 54 010160 шего алкинила, низшего арила, низшего алициклического радикала, арилалкила, арилокси, арилоксиалкила, алкоксиалкила, пергалогеналкила, пергалогеналкилокси, пергалогенацила, -Ν3, -8К8,-ОК8, -ΟΝ, -С(О)К9, -ИОг, -ИК8К10, фосфоната и фосфоновой кислоты;
К8 обозначает водород, низший алкил, низший арил или -С(О)К9;
К9 обозначает низший алкил, низший арил, низший гетероарил, -Ν^'Ή10 или ОК11;
К10, независимо, обозначает водород или низший алкил и
К11 обозначает низший алкил, низший арил или низший гетероарил;
при условии, что когда К5 обозначает арил, К5 не является связанным с металлом циклопентадиеном в металлоорганическом соединении;
когда К5 обозначает фенил, заместители не представляют собой 3,5-дигалоген;
когда К5 обозначает алициклический радикал, циклическая система не содержит никаких тетраза3 мещенных зр углеродных атомов в цикле;
когда К5 обозначает гетероциклическую группу, циклическая система не содержит никаких тетразамещенных зр3 углеродных атомов в цикле или циклическая система не является тетразамещенным пирролидином, причем алкил относится к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 30 углеродных атомов, причем низший алкил представляет собой алкил, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов;
низший алкенил относится к линейному или необязательно замещенному разветвленному углеводородному радикалу, содержащему одну или более двойных углерод-углеродных связей и от 2 до 6 углеродных атомов;
низший алкинил относится к линейному или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему одну или более тройных углерод-углеродных связей и от 2 до 6 углеродных атомов;
арил относится к ароматическому углеродному радикалу, содержащему от 6 до 20 циклических атомов, при этом низший арил относится к арилу, содержащему от 6 до 10 углеродных атомов в циклической системе;
гетероарил относится к ароматическим радикалам, содержащим от примерно 5 до примерно 20 скелетных углеродных атомов в циклической системе и в которых один или более циклических атомов представляет собой гетероатом, такой как кислород, азот, сера, селен и фосфор, причем низший гетероарил относится к гетероарилу, содержащему от 5 до примерно 10 скелетных атомов в циклической системе;
алициклический относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической углеводородной циклической системе, содержащей от 3 до примерно 20 циклических атомов, причем низший алициклический относится к алициклическим радикалам, содержащим от 3 до примерно 10 циклических углеродных атомов;
гетероциклический относится к неароматическим циклическим радикалам, содержащим от 5 до 20 циклических атомов, где один или более атомов в цикле являются гетероатомами, такими как кислород, азот, сера и фосфор, причем низший гетероциклический относится к гетероциклической циклической системе, содержащей от 5 до примерно 10 циклических скелетных атомов;
пролекарство означает производное соединения формулы НО, выбраное из амина, ацилоксиалкилового сложного эфира, алкоксикарбонилоксиалкилового сложного эфира, алкилового сложного эфира, арилового сложного эфира, сложного эфира, содержащего дисульфидную группу.
5. Соединение по п.4 или его полиморфная модификация, сольват, сложный эфир, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, отличающееся тем, что
К1 обозначает галоген;
К2 обозначает -ΝΗ2;
К3 обозначает водород и
К5 обозначает арил или гетероарил, где каждая из арильной и гетероарильной групп является моноциклической или бициклической, арильная группа имеет 4-5 заместителей, гетероарильная группа имеет 2-5 заместителей, причем, если гетероарил замещен только двумя заместителями, два заместителя должны образовывать часть необязательно замещенного конденсированного цикла.
6. Соединение по п.4 или его полиморфная модификация, сольват, сложный эфир, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, отличающееся тем, что
К1 обозначает хлор или бром;
К2 обозначает -ΝΗ2 и
К5 обозначает фенил, пиридил или 1-оксипиридил (Ν-оксипиридил), имеющий 3-5 заместителей.
7. Соединение, выбранное из представленной ниже группы, его полиморфная модификация, сольват, сложный эфир, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:
- 55 010160
- 56 010160
- 57 010160
- 58 010160
- 59 010160
- 60 010160
8. Соединение, представленное одной из приведенных ниже формул, его полиморфная модификация, сольват, сложный эфир, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:
EA200600594A 2003-09-18 2004-09-20 Новые гетероциклические соединения - ингибиторы hsp90 и способы их получения EA010160B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50413503P 2003-09-18 2003-09-18
US59146704P 2004-07-26 2004-07-26
PCT/US2004/031248 WO2005028434A2 (en) 2003-09-18 2004-09-20 Novel heterocyclic compounds as hsp90-inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600594A1 EA200600594A1 (ru) 2006-10-27
EA010160B1 true EA010160B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=34381103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600594A EA010160B1 (ru) 2003-09-18 2004-09-20 Новые гетероциклические соединения - ингибиторы hsp90 и способы их получения

Country Status (14)

Country Link
US (8) US7138401B2 (ru)
EP (2) EP2145888A1 (ru)
JP (1) JP2007505933A (ru)
KR (1) KR20060070572A (ru)
CN (1) CN101906106A (ru)
AU (2) AU2004274507B2 (ru)
BR (1) BRPI0414533A (ru)
CA (1) CA2539548A1 (ru)
EA (1) EA010160B1 (ru)
IL (1) IL174375A0 (ru)
MX (1) MXPA06002997A (ru)
NO (1) NO20061396L (ru)
NZ (1) NZ546611A (ru)
WO (1) WO2005028434A2 (ru)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6992188B1 (en) * 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
CN1501928A (zh) * 2000-11-02 2004-06-02 斯隆-凯特林癌症研究所 结合hsp90的小分子组合物
AU2002315389A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
CA2464031A1 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
US7138401B2 (en) * 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity
WO2006050373A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for modulating apoptosis
RU2007120473A (ru) * 2004-11-02 2008-12-10 Конформа Терапьютикс Корпорейшн (Us) Способы лечения формы хронического лимфоцитарного лейкоза
US9120774B2 (en) 2004-11-03 2015-09-01 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US8212012B2 (en) * 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
EA013522B1 (ru) * 2005-03-30 2010-06-30 Конформа Терапьютикс Корпорейшн Алкинилпирролопиримидины и их применение в качестве ингибиторов hsp90
PL1877379T3 (pl) * 2005-04-13 2013-06-28 Astex Therapeutics Ltd Pochodne hydroksybenzamidu i ich wykorzystanie, jako inhibitorów hsp90
US20070027150A1 (en) * 2005-04-14 2007-02-01 Bellamacina Cornelia R 2-Amino-quinazolin-5-ones
WO2006124897A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Methods and compositions for improving cognition
AU2006272876A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
ES2577514T3 (es) * 2005-08-22 2016-07-15 The Regents Of The University Of California Antagonistas de TLR
CA2619365A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
CA2619972A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine and pyrazolopyridine compounds, compositions comprising them, and methods of their use
EP1937258A2 (en) * 2005-09-23 2008-07-02 Conforma Therapeutics Corporation Anti-tumor methods using multi drug resistance independent synthetic hsp90 inhibitors
US20080269131A1 (en) * 2005-11-10 2008-10-30 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of Akt Activity
US20090227616A1 (en) * 2005-11-10 2009-09-10 Smithkline Beecham Corporation, A Corporation Inhibitors of akt activity
CA2634723A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Conforma Therapeutics Corporation Orally active purine-based inhibitors of heat shock protein 90
WO2007092496A2 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Conforma Therapeutics Corporation 7,9-dihydro-purin-8-one and related analogs as hsp90-inhibitors
WO2007097839A2 (en) * 2006-02-16 2007-08-30 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Ansamycin analogs or heat shock 90 inhibitors in combination with pdt treatin conditions of the eye
EP2038041A4 (en) * 2006-05-12 2010-02-17 Myriad Genetics Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS AND THEIR USE AGAINST CANCER
EP2700638A1 (en) * 2006-05-31 2014-02-26 The Regents Of the University of California Purine analogs
EP2034839B1 (en) 2006-06-30 2017-08-23 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibition of hsp90
US20080009508A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-10 Lucie Szucova 6,9-Disubstituted Purine Derivatives And Their Use For Treating Skin
DK1887359T3 (da) * 2006-08-03 2009-03-02 Cellzome Ag Fremgangsmåde til identifikation af PI3K-interagerende molekyler og til rensning af PI3K
ES2373160T3 (es) 2006-09-19 2012-02-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivado de pirazolopirimidina.
WO2008045529A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Serenex, Inc. Purine and pyrimidine derivatives for treatment of cancer and inflammatory diseases
CL2007002994A1 (es) * 2006-10-19 2008-02-08 Wyeth Corp Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros.
FR2907453B1 (fr) * 2006-10-24 2008-12-26 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation
GB0622084D0 (en) * 2006-11-06 2006-12-13 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of HSP90
EP2108019A2 (en) * 2007-01-30 2009-10-14 Biogen Idec MA, Inc. 1-h-pyrazolo[3,4b]pyrimidine derivatives and their use as modulators of mitotic kinases
CA2675677A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Astrazeneca Ab 5,6,7,8-tetrahydropteridine derivatives as hsp90 inhibitors
WO2008115319A2 (en) 2007-02-07 2008-09-25 Regents Of The University Of California Conjugates of synthetic tlr agonists and uses therefor
KR101313804B1 (ko) * 2007-03-20 2013-10-01 쿠리스 인코퍼레이션 Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘
US8642554B2 (en) 2007-04-12 2014-02-04 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Smac mimetic dimers and trimers useful as anti-cancer agents
US8143265B2 (en) * 2007-04-16 2012-03-27 Meharry Medical College Method of treating atherosclerosis
US7960353B2 (en) * 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
DE102007028521A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009036092A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 University Of Massachusetts Mitochondria-targeted anti-tumor agents
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US7960420B2 (en) 2007-12-21 2011-06-14 Joyant Pharmaceuticals, Inc Diazonamide analogs with improved solubility
US8895701B2 (en) * 2008-01-05 2014-11-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Peptide-conjugated oligonucleotide therapeutic and method of making and using same
EA201001264A1 (ru) * 2008-02-07 2011-04-29 Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Способ лечения заболеваний мочевого пузыря с помощью активатора tlr7
US8190543B2 (en) * 2008-03-08 2012-05-29 Tokyo Electron Limited Autonomous biologically based learning tool
WO2009114470A2 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Curis, Inc. Tetrahydroindole and tetrahdyroindazole as hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009114874A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
JP5123429B2 (ja) 2008-04-29 2013-01-23 ジョイアント ファーマスーティカルズ、インク． インドリン抗癌剤
LT5623B (lt) 2008-04-30 2010-01-25 Biotechnologijos Institutas, , 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti
CN102098918A (zh) * 2008-05-13 2011-06-15 帕纳德制药公司 用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物
WO2009143485A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Diazonamide analogs
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20100022635A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 University Of Kansas Heat shock protein 90 inhibitor dosing methods
GB0819102D0 (en) * 2008-10-17 2008-11-26 Chroma Therapeutics Ltd Pyrrolo-pyrimidine compounds
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5501369B2 (ja) * 2008-11-25 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤
WO2010083403A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 Curis, Inc. Fused amino pyridines for the treatment of brain tumors
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
US8729088B2 (en) * 2009-02-11 2014-05-20 The Regents Of The University Of California Toll-like receptor modulators and treatment of diseases
RU2520966C2 (ru) 2009-02-25 2014-06-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Производное трициклического пиразолопиримидина
EP2414844B1 (en) * 2009-03-30 2014-12-10 Nordic Bioscience A/S Fibrosis biomarker assay
TW201102391A (en) * 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
SG177384A1 (en) 2009-06-29 2012-02-28 Incyte Corp Pyrimidinones as pi3k inhibitors
EP2452940B1 (en) * 2009-07-10 2014-12-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Azabicyclo compound and salt thereof
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011041593A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 University Of Kansas Novobiocin analogues and treatment of polycystic kidney disease
JP5941407B2 (ja) 2009-10-07 2016-06-29 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ Ｈｓｐ９０阻害剤
US8551955B2 (en) 2009-10-28 2013-10-08 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Dimeric Smac mimetics
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
TW201130842A (en) * 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
JP2013514970A (ja) 2009-12-21 2013-05-02 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー チエニルピリ（ミ）ジニルアゾール及び植物病原性菌類を防除するためのそれらの使用
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
US9173935B2 (en) 2010-04-30 2015-11-03 Telormedix Sa Phospholipid drug analogs
US9050319B2 (en) 2010-04-30 2015-06-09 Telormedix, Sa Phospholipid drug analogs
US9290499B2 (en) 2010-05-19 2016-03-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
EP2610259A4 (en) 2010-08-23 2014-01-08 Daiichi Sankyo Co Ltd TRICYCLIC PYRAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVE IN FREE CRYSTALLINE FORM
EP2610260A4 (en) 2010-08-23 2014-01-15 Daiichi Sankyo Co Ltd TRICYCLIC PYRAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVE IN CRYSTALLINE FORM
WO2012064744A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
CN103313989B (zh) 2010-12-16 2016-05-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三环pi3k抑制剂化合物和使用方法
WO2012083181A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Indiana University Research And Technology Corporation Alpha helix mimetics and methods for using
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
CA2825028A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 F. Hoffman-La Roche Ag Heterocyclic compounds as pi3 kinase inhibitors
CA2828483A1 (en) 2011-02-23 2012-11-01 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
CA2832099C (en) 2011-04-05 2019-07-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Hsp90 inhibitors
KR102010222B1 (ko) 2011-04-05 2019-08-13 슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치 Ｈｓｐ９０ 억제제
EP2699580B1 (en) 2011-04-22 2017-09-27 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Diazonamide analogs
EP2714688B1 (en) 2011-05-26 2016-02-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
ITTO20110652A1 (it) * 2011-07-20 2013-01-21 Medestea Res & Production S P A Composto derivato dall'adenina avente azione immuno-modulante, antinfiammatoria e antidolorifica
MX2020004502A (es) 2011-09-02 2022-01-20 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas (pi3k).
US9273056B2 (en) 2011-10-03 2016-03-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrrolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
EP2847198B1 (en) 2012-05-08 2016-12-14 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror-gamma and the treatment of disease
KR20150007300A (ko) 2012-05-08 2015-01-20 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ror감마 활성의 억제를 위한 테트라히드로나프티리딘 및 관련 비시클릭 화합물 및 질환의 치료
CA2912048A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Calasia Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine diamine derivatives as inhibitors of cytosolic hsp90
CA2873878A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
LT3495367T (lt) 2012-06-13 2021-02-25 Incyte Holdings Corporation Pakeistieji tricikliniai junginiai, kaip fgfr inhibitoriai
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
EP3795694A3 (en) 2012-10-02 2021-06-23 The General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital Methods relating to dna-sensing pathway related conditions
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
CN103724269B (zh) * 2012-10-11 2016-12-21 中国科学院上海药物研究所 苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物及其用途
WO2014062774A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
WO2014085225A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
NZ731337A (en) 2012-12-07 2019-02-22 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014143242A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512239A (ja) 2013-03-15 2016-04-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
US10201623B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
WO2014145576A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Northwestern University Substituted pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for the treatment of cancer
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
JP6360881B2 (ja) 2013-03-22 2018-07-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 触媒的ｍｔｏｒｃ１／２阻害薬及びオーロラａキナーゼの選択的阻害薬の組合せ
MY181497A (en) 2013-04-19 2020-12-23 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2014293011A1 (en) 2013-07-26 2016-03-17 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
AU2014306417C1 (en) 2013-08-16 2019-07-25 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Selective Grp94 inhibitors and uses thereof
PL3077397T3 (pl) 2013-12-06 2020-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Związek 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pirydyn-3-ylo]pyrazolo [1,5-a]pirymidino-3-karboksamidu przydatny jako inhibitor kinazy atr, jego wytwarzanie, różne postacie stałe i ich radioznakowane pochodne
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
WO2015095792A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease
WO2015095795A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
US10532088B2 (en) 2014-02-27 2020-01-14 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods
ES2548927B1 (es) * 2014-03-21 2016-08-11 Universidad De Granada Derivados de purina como inhibidores de Dapk-1
CN106459063A (zh) * 2014-04-11 2017-02-22 北卡罗来纳-查佩尔山大学 Mertk‑特异性嘧啶化合物
EP3209641A4 (en) 2014-05-05 2018-06-06 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of ror and the treatement of disease
CA2947290A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
SI3152212T1 (sl) 2014-06-05 2020-06-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktivno označeni derivati 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-piridin-3-IL)-pirazolo (1,5-A)pirimidin-3- karboksamidne spojine, koristni kot inhibitor kinaze ATR, priprava navedene spojine in njene različne trdne oblike
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
RS59054B1 (sr) 2014-06-17 2019-08-30 Vertex Pharma Postupak za lečenje raka korišćenjem kombinacije chk1 i atr inhibitora
MA40535A (fr) 2014-09-17 2016-03-24 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Imagerie et thérapie d'une inflammation et d'une infection ciblant hsp90
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
KR101713638B1 (ko) * 2014-11-18 2017-03-08 한국과학기술연구원 신규한 피롤로 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CA2975997A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
NZ734993A (en) 2015-02-27 2024-03-22 Incyte Holdings Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
KR20180025894A (ko) 2015-06-11 2018-03-09 라이세라 코퍼레이션 Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료
MA42023B2 (fr) * 2015-07-20 2022-01-31 Genzyme Corp Inhibiteurs du récepteur de facteur-1 de stimulation de colonies (csf-1r)
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
CA3002853A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
CN108431009A (zh) 2015-10-27 2018-08-21 默沙东公司 作为RORγT抑制剂的取代的吲唑化合物及其用途
WO2017075178A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
KR101896616B1 (ko) * 2016-10-11 2018-09-07 한국과학기술연구원 2-아미노 퓨린 유도체 화합물, 이를 제조하는 방법, 및 이의 용도
KR102053933B1 (ko) * 2016-10-26 2019-12-11 울산과학기술원 Trap1 저해제로서 유용한 화합물 및 이를 포함하는 항암용 조성물
LT3448859T (lt) 2017-03-20 2019-10-25 Forma Therapeutics Inc Pirolpirolo kompozicijos, kaip piruvato kinazės (pkr) aktyvatoriai
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10472361B2 (en) * 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
CN107857763A (zh) * 2017-11-28 2018-03-30 江苏杏睿生物科技有限公司 一种邻硝基芳酰化衍生物类化合物、制备方法及其应用
FR3075795A1 (fr) 2017-12-21 2019-06-28 Galderma Research & Development Nouveaux composes inhibiteurs de mtor
FR3075794A1 (fr) * 2017-12-21 2019-06-28 Galderma Research & Development Nouveaux composes inhibiteurs de mtor
BR112020018286A2 (pt) 2018-03-09 2020-12-29 Recurium Ip Holdings, Llc 1,2-di-hidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-onas substituídas
MA52494A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Formes solides d'un inhibiteur de fgfr et leurs procédés de préparation
EP3788046A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
US11001588B2 (en) 2018-09-19 2021-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R and mutants thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4045151A1 (en) 2019-10-14 2022-08-24 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR102516260B1 (ko) * 2020-07-10 2023-03-31 울산과학기술원 Trap1 선택적 억제제로서의 화합물 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
EP4267573A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
CN116332940A (zh) * 2023-02-14 2023-06-27 广西民族大学 一种7-脱氮嘌呤衍生物及其制备方法和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0151528A2 (en) * 1984-02-02 1985-08-14 Merck & Co. Inc. 5-(Amino or substituted amino)-1,2,3-triazoles
US4772606A (en) * 1985-08-22 1988-09-20 Warner-Lambert Company Purine derivatives
US4923885A (en) * 1988-08-19 1990-05-08 Merck & Co., Inc. 5-amino-1-(4-naphthoylbenzyl)-1,2,3-triazole-4-carboxamides and analogs as antiproliferative agents
US5002950A (en) * 1986-10-24 1991-03-26 Warner-Lambert Co. 7-deazaguanines as immunomodulators
US5110818A (en) * 1988-10-06 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Anticonvulsive substituted-9-benzyl-9h-purines
US5656629A (en) * 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
WO2001038584A2 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
WO2002055083A1 (en) * 2001-01-10 2002-07-18 Vernalis Research Limited TRIAZOLO[4,5-d] PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PURINERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB884151A (en) 1957-12-06 1961-12-06 Ciba Ltd New pyrazolo-pyrimidines substituted in the pyrazole nucleus, and process for their manufacture
IL64501A (en) 1980-12-22 1985-07-31 Astra Laekemedel Ab 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use
US4699877A (en) 1982-11-04 1987-10-13 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for detecting human tumors
US5098906A (en) 1983-10-31 1992-03-24 Warner-Lambert Company Purine derivatives
US4806642A (en) 1984-10-05 1989-02-21 Warner-Lambert Company Purine derivatives
US4921859A (en) * 1983-10-31 1990-05-01 Warner-Lambert Company Purine derivatives
US4547573A (en) 1983-12-02 1985-10-15 Ici Pharma Process for preparing cephalosporin derivatives
US4748177A (en) 1984-03-26 1988-05-31 Warner-Lambert Company Guanine derivatives
US4617304A (en) * 1984-04-10 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Purine derivatives
IT1196261B (it) * 1984-09-20 1988-11-16 Pierrel Spa Derivati nucleosidici e purinici 8-sostituiti
ZA857647B (en) * 1984-10-12 1986-05-28 Warner Lambert Co Purine derivatives
IL76546A (en) 1984-10-12 1988-12-30 Warner Lambert Co 9-(heteroarylalkyl)-6-purine(thi)one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JO1406B1 (en) 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
ATE81872T1 (de) 1985-03-15 1992-11-15 James Summerton Stereoregulare polynukleotiden bindende polymere.
US5217866A (en) 1985-03-15 1993-06-08 Anti-Gene Development Group Polynucleotide assay reagent and method
IL78643A0 (en) 1985-05-02 1986-08-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4918162A (en) 1986-05-06 1990-04-17 The Regents Of The University Of California Assays and antibodies for N-MYC proteins
DE3623099C3 (de) * 1986-07-09 1998-08-13 Spoetzl Markus Dipl Ing Fh Blasformmaschine
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
US5204353A (en) 1987-04-07 1993-04-20 Ciba-Geigy Corporation 3-benzyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidines, compositions thereof, and method of treating epilepsy therewith
JPH0821101B2 (ja) 1987-07-21 1996-03-04 三洋電機株式会社 硬貨選別装置
SE8801729D0 (sv) 1988-05-06 1988-05-06 Astra Ab Purine derivatives for use in therapy
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
ES2085446T3 (es) 1990-07-04 1996-06-01 Merrell Pharma Inc Derivados de acido 9-purinil fosfonico.
GB9020931D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Heterocyclic compounds
ATE187173T1 (de) 1991-03-05 1999-12-15 Ajinomoto Kk Cyclopropanderivat
US5939420A (en) 1991-04-08 1999-08-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo 2,3d!derivatives
WO1992021032A1 (en) * 1991-05-24 1992-11-26 The Regents Of The University Of California Methods for the detection of bcr-abl and abnormal abl proteins in leukemia patients
US6025126A (en) * 1991-10-28 2000-02-15 Arch Development Corporation Methods and compositions for the detection of chromosomal aberrations
CA2093403C (en) 1992-04-08 1999-08-10 Fumio Suzuki Therapeutic agent for parkinson's disease
JPH0680670A (ja) 1992-09-03 1994-03-22 Ajinomoto Co Inc シクロプロパン誘導体及びその製造法
GB9226879D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US6444656B1 (en) * 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
JP3769737B2 (ja) 1994-03-30 2006-04-26 味の素株式会社 シクロプロパン誘導体及びその製造法
US5932566A (en) * 1994-06-16 1999-08-03 Pfizer Inc. Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents
US6110923A (en) 1994-06-22 2000-08-29 Biochem Pharma Inc. Method for treating cancer using novel substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
JPH0841035A (ja) 1994-08-05 1996-02-13 Ajinomoto Co Inc シクロプロパン誘導体及びその製造法
US5846749A (en) 1994-10-12 1998-12-08 The Regents Of The University Of California Quantitative measurement of tissue protein identified by immunohistochemistry and standardized protein determination
JPH08208687A (ja) 1994-11-25 1996-08-13 Sankyo Co Ltd グリセリルオリゴヌクレオチド
US6177460B1 (en) * 1995-04-12 2001-01-23 The Procter & Gamble Company Method of treatment for cancer or viral infections
JPH0920776A (ja) 1995-06-30 1997-01-21 Nippon Paper Ind Co Ltd 新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造方法及びその誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤
JPH09169758A (ja) 1995-10-18 1997-06-30 Nippon Paper Ind Co Ltd 新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造方法、及びそれを用いた抗ウイルス剤
JPH1025294A (ja) 1996-03-26 1998-01-27 Akira Matsuda 縮合ヘテロ環誘導体、その製造法及びそれを含有する悪性腫瘍治療剤
ATE283855T1 (de) 1996-07-03 2004-12-15 Sumitomo Pharma Neue purinderivate
US6723727B1 (en) 1996-12-20 2004-04-20 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted purine derivatives, processes for their preparation, their use, and compositions comprising them
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US5861503A (en) 1997-04-30 1999-01-19 The Regents Of The University Of California Process for producing 8-fluoropurines
ATE460423T1 (de) 1997-05-14 2010-03-15 Sloan Kettering Inst Cancer Verfahren und zubereitungen zur zerstörung bestimmter proteine
NZ502642A (en) 1997-07-03 2002-06-28 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
CA2294244A1 (en) 1997-07-12 1999-01-21 Cancer Research Campaign Technology Limited Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives
GB9717849D0 (en) 1997-08-23 1997-10-29 Seal Sands Chemicals Limited Preparation of pyridene derivatives
AUPO912997A0 (en) 1997-09-11 1997-10-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
KR100540046B1 (ko) 1997-11-12 2006-01-10 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
AU3378599A (en) 1998-04-03 1999-10-25 University Of Pittsburgh Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke
US5985060A (en) 1998-07-25 1999-11-16 Breed Automotive Technology, Inc. Gas generant compositions containing guanidines
SI20022A (sl) 1998-07-29 2000-02-29 Kemijski inštitut Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava
JP2000072773A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd プリン誘導体
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
DE60042731D1 (de) * 1999-01-06 2009-09-24 Univ Southern California Methode und zubereitung zur hemmung von angiogenese
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
WO2000044750A1 (en) 1999-02-01 2000-08-03 Cv Therapeutics, Inc. PURINE INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASE 2 AND Iλ-A$g(a)
FR2790702B1 (fr) 1999-03-08 2001-07-20 Sidel Sa Unite de moulage et machine d'extrusion-soufflage munie d'une telle unite
US6174875B1 (en) 1999-04-01 2001-01-16 University Of Pittsburgh Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke
WO2000068230A1 (en) 1999-05-05 2000-11-16 Darwin Discovery Limited 9-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,9-dihydropurin-6-one derivatives as pde7 inhibitors
EP1244672B1 (en) 1999-12-21 2005-07-20 Sugen, Inc. 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
JP2003519232A (ja) 2000-01-07 2003-06-17 ウニフェルジテーレ・インステリング・アントウェルペン プリン誘導体、その製造法およびその使用
EP1265913A4 (en) 2000-03-24 2004-07-14 Univ Duke CHARACTERIZATION OF LIGANDS-GRP94 INTERACTIONS AND RELATED PURIFICATION, SCREENING AND PROCESSING METHODS
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
AU5566701A (en) 2000-04-25 2001-11-07 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
AU2001271567A1 (en) 2000-06-29 2002-01-14 Trustees Of Boston University Use of geldanamycin and related compounds for prophylaxis or treatment of fibrogenic disorders
US6946456B2 (en) 2000-07-28 2005-09-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for treating cell proliferative disorders and viral infections
US6613089B1 (en) 2000-10-25 2003-09-02 Sdgi Holdings, Inc. Laterally expanding intervertebral fusion device
CN1501928A (zh) 2000-11-02 2004-06-02 斯隆-凯特林癌症研究所 结合hsp90的小分子组合物
CN1473055A (zh) 2000-11-02 2004-02-04 ˹¡-�����ְ�֢�о��� 通过使用hsp90抑制剂提高细胞毒剂效力的方法
GB0100621D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
GB0100623D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds IV
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
AU2002252179A1 (en) 2001-03-01 2002-09-19 Conforma Therapeutics Corp. Methods for treating genetically-defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors
CA2377054C (en) * 2001-03-16 2006-09-05 Susan M. Boyetchko Biocontrol of weeds using pseudomonas compositions
JP4331944B2 (ja) 2001-04-17 2009-09-16 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体
US20020156277A1 (en) 2001-04-20 2002-10-24 Fick David B. Synthesis and methods of use of purine analogues and derivatives
US20030022864A1 (en) 2001-04-24 2003-01-30 Ishaq Khalid S. 9-[(5-dihydroxyboryl)-pentyl] purines, useful as an inhibitor of inflammatory cytokines
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
WO2002094196A2 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Method of treatment for cancers associated with elevated
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
US6949522B2 (en) 2001-06-22 2005-09-27 Pharmasset, Inc. β-2′- or 3′-halonucleosides
DE60205376T2 (de) 2001-06-27 2006-04-06 Cyclacel Ltd. 2,6,9-substituierte purinderivate und ihre verwendung bei der behandlung proliferativer krankheiten
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
DK1499277T3 (da) 2001-09-24 2009-05-11 Imp Innovations Ltd PYY-36 til reduktion eller forebyggelse af obesitet
ATE387198T1 (de) 2001-09-24 2008-03-15 Conforma Therapeutic Corp Verfahren zur herstellung von 17-allyl-amino- geldanamycin (17-aag) und anderer ansamycine
JP2003113181A (ja) 2001-10-04 2003-04-18 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ６−ハロプリンの製造方法
CA2464031A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
WO2003041643A2 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Conforma Therapeutics Corporation Hsp90-inhibiting zearalanol compounds and methods of producing and using same
GB0219746D0 (en) * 2002-08-23 2002-10-02 Inst Of Ex Botany Ascr Azapurine derivatives
WO2004024082A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Irm, Llc Highly specific modulators of gtpases for target validation
US7601694B2 (en) * 2003-02-20 2009-10-13 New York University CLK-peptide and SLK-peptide
JP2007526894A (ja) * 2003-07-16 2007-09-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビターとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
JP2009514782A (ja) * 2003-07-16 2009-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害剤としてのトリアゾロピリミジン誘導体
WO2005016348A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US7138401B2 (en) 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity
US20080081817A1 (en) * 2004-07-23 2008-04-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous Fused Bicyclic Compound
EP1937258A2 (en) * 2005-09-23 2008-07-02 Conforma Therapeutics Corporation Anti-tumor methods using multi drug resistance independent synthetic hsp90 inhibitors
TWI640539B (zh) 2015-03-13 2018-11-11 朱寶麒 鋅結合之麩胺基硫轉移酶與金屬硫蛋白融合蛋白

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0151528A2 (en) * 1984-02-02 1985-08-14 Merck & Co. Inc. 5-(Amino or substituted amino)-1,2,3-triazoles
US4772606A (en) * 1985-08-22 1988-09-20 Warner-Lambert Company Purine derivatives
US5002950A (en) * 1986-10-24 1991-03-26 Warner-Lambert Co. 7-deazaguanines as immunomodulators
US4923885A (en) * 1988-08-19 1990-05-08 Merck & Co., Inc. 5-amino-1-(4-naphthoylbenzyl)-1,2,3-triazole-4-carboxamides and analogs as antiproliferative agents
US5110818A (en) * 1988-10-06 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Anticonvulsive substituted-9-benzyl-9h-purines
US5656629A (en) * 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
WO2001038584A2 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
WO2002055083A1 (en) * 2001-01-10 2002-07-18 Vernalis Research Limited TRIAZOLO[4,5-d] PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PURINERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASHWELL. "An improved route to Guanines Substituted al N-9". J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, pp. 955-956. See compound 2f *
BENNETT et al. "Synthesis and antiviral activity of some acyclic and C-acyclic pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs". J. Med. Chem. 1990, Vol. 33, No. 8, pp. 2162-2173. See compounds 37, 38, 41, 42, 49, 57, 50 and 58 *
CHENG et al. "Rearrangement of 4-Amino-6-chloro-l-methylpyrazolo (3,4-d)pyrimidine in Basic Solution". J. Org. Chem. 1959, Vol. 24, pp. 1570-1571. See compound II *
GANGJEE et al. "Design, Synthesis, and X-ray Crystal Structure of a Potent Dual Inhibitor of Thymidylate Synthase and Dihydrofolate Reductase as an Antitumor Agent". J. Amer. Chem. Soc. 2000, Vol. 43, No. 21, pp. 3837-3851. See compound 9 *
GUILLARME et al. "Rapid access to acyclic nucleosides via conjugate addition". Tetrahedron. Vol. 59, Issue 12, 17 March 2003, pp. 2177-2184. See 13 and 4e *
KOZAI. "Synthesis and Biological Activity of 9-(2,6-Difluorobenzyl)-9H-purines Bearing Chlorine". Chem. Pharm. Bull. 1999. Vol. 47, No. 4,p. 574. See 2a *
MALLORY et al. "Pyrimido[4,5-c]pyridazines. 3. Preferential formation of 8-amino-1H-pyrimido[4,5-c]-1.2-diazepin-6(7H)-ones by cyclizations with .alpha.,.gamma.-dioxo esters". J. Organic Chem. 1982, Vol. 47, pp. 667-674 *
QUINTELA et al. "Pyrazolopyrimidines: synthesis, effect on histamine release from rat peritoneal mast cells and cytotoxic activity". European. J. Med. Chem. 2001, Vol. 36, pp. 321-332. See 3a, 3b, 4e and 4a *

Also Published As

Publication number Publication date
US20050113340A1 (en) 2005-05-26
CN101906106A (zh) 2010-12-08
AU2010202750B2 (en) 2011-09-01
EA200600594A1 (ru) 2006-10-27
BRPI0414533A (pt) 2006-11-07
AU2004274507A1 (en) 2005-03-31
AU2010202750A1 (en) 2010-07-22
US20070173483A1 (en) 2007-07-26
US7148228B2 (en) 2006-12-12
MXPA06002997A (es) 2007-02-08
US7138402B2 (en) 2006-11-21
US7138401B2 (en) 2006-11-21
EP1670802A4 (en) 2010-07-07
CA2539548A1 (en) 2005-03-31
US20070111997A1 (en) 2007-05-17
EP1670802A2 (en) 2006-06-21
WO2005028434A2 (en) 2005-03-31
US20050119282A1 (en) 2005-06-02
US20070185064A1 (en) 2007-08-09
US20050107343A1 (en) 2005-05-19
NZ546611A (en) 2010-02-26
WO2005028434A3 (en) 2006-03-23
US7129244B2 (en) 2006-10-31
US20050113339A1 (en) 2005-05-26
IL174375A0 (en) 2006-08-01
AU2004274507B2 (en) 2010-08-19
JP2007505933A (ja) 2007-03-15
NO20061396L (no) 2006-06-16
EP2145888A1 (en) 2010-01-20
US20070111996A1 (en) 2007-05-17
KR20060070572A (ko) 2006-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010160B1 (ru) Новые гетероциклические соединения - ингибиторы hsp90 и способы их получения
US11884680B2 (en) Bromodomain inhibitors
JP6950897B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
US7312330B2 (en) Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
US20080096903A1 (en) Sulfamoyl-containing derivatives and uses thereof
EP3564239B1 (en) Aryl hydrocarbon receptor modulator
JP2006511563A (ja) 選択的ｋｄｒ及びｆｇｆｒインヒビターとしてのピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
JP2008525409A (ja) 治療用化合物としてのピラジンおよびピリジンならびにその誘導体
CN113544131B (zh) 吡咯并杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2010529129A (ja) キナーゼ阻害剤化合物
JP2018520190A (ja) アニリンピリミジン誘導体及びその使用
AU2016272057A1 (en) Use of pteridinone derivative serving as EGFR inhibitor
EA019230B1 (ru) Сульфоксиминзамещенные анилинопиримидиновые производные в качестве cdk ингибиторов, их получение и применение в качестве лекарственных средств
AU2016214492A1 (en) 2-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ROR1activity
WO2017198196A1 (zh) 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物
KR101789934B1 (ko) 상피세포성장인자수용체 변이체를 가진 종양 진단 및 종양 성장 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 포함하는 의학적 용도
WO2014071824A1 (zh) 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
CN1882589B (zh) 作为hsp90-抑制剂的新的杂环化合物
CN112119065B (zh) 苯并二氮杂环类化合物、其制备方法及用途
WO2022067063A1 (en) Mutant selective egfr inhibitors and methods of use thereof
JP2022518821A (ja) Ｊａｋ阻害剤及びその製造方法
CN117486813A (zh) N-二取代苯基丙烯酰胺类化合物及其药物组合物和用途
CN116655600A (zh) 一种取代的2-芳氨基嘧啶类化合物、药物组合物及其用途
JP2023530148A (ja) Ｍｃｌ－１阻害剤としてのｎ－結合大環状４－（ピラゾール－５－イル）－インドール誘導体
JP2009509998A (ja) ジアジンアゾール誘導体、それらの製造及び薬剤としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU