EA019230B1 - Сульфоксиминзамещенные анилинопиримидиновые производные в качестве cdk ингибиторов, их получение и применение в качестве лекарственных средств - Google Patents
Сульфоксиминзамещенные анилинопиримидиновые производные в качестве cdk ингибиторов, их получение и применение в качестве лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- EA019230B1 EA019230B1 EA201100623A EA201100623A EA019230B1 EA 019230 B1 EA019230 B1 EA 019230B1 EA 201100623 A EA201100623 A EA 201100623A EA 201100623 A EA201100623 A EA 201100623A EA 019230 B1 EA019230 B1 EA 019230B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- compound
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к сульфоксиминзамещенным анилинопиримидиновым производным формулы (I)способам их получения и их применению в качестве лекарственного средства для лечения различных заболеваний.
Description
Настоящее изобретение относится к выбранным сульфоксиминзамещенным анилинопиримидиновым производным, способам их получения и их применению в качестве лекарственного средства для лечения различных заболеваний.
Циклинзависимые киназы (СЭК) представляют собой семейство ферментов, которые играют важную роль в регуляции клеточного цикла и, таким образом, представляют собой чрезвычайно интересную мишень для развития низкомолекулярных ингибиторных молекул. Селективные ингибиторы СЭК могут использоваться для лечения злокачественного новообразования или других заболеваний, которые вызваны расстройствами клеточной пролиферации.
Пиримидины и аналоги уже были описаны в качестве активных веществ, например 2-анилинопиримидины в качестве фунгицидов (ΌΕ 4029650) или замещенные пиримидиновые производные для лечения неврологических или нейродегенеративных заболеваний (νθ 99/19305). Очень разные пиримидиновые производные описаны в качестве СЭК ингибиторов, например 2-амино-4-замещенные пиримидины (νθ 01/14375), пурины (νθ 99/02162), 5-цианопиримидины (νθ 02/04429), анилинопиримидины (νθ 00/12486) и 2-гидрокси-3-Ы,Н-диметиламинопропоксипиримидины (νθ 00/39101).
В частности, производные пиримидина описаны в νθ 02/096888 и νθ 03/076437, которые обладают ингибирующим действием по отношению к СЭК. Соединения, которые содержат фенилсульфонамидную группу, являются известными ингибиторами карбоангидразы человека (в особенности, карбоангидразы-2) и применяются в качестве диуретиков, в частности, для лечения глаукомы. Атом азота и атомы кислорода сульфонамида связываются посредством водородных мостиков с ионом цинка2+ и аминокислотой Т11Г 199 в активном центре карбоангидразы-2 и, таким образом, блокируют его ферментативную функцию (А. Сайт, Е. АЬЬа1с. А. ΞοοζζαΓανα. С.Т. Зиригап, Вюогдашс. Меб. СЕет. Ьей. 2003, 1, 2759). Клиническое применение СЭК ингибиторов, содержащих фенилсульфонамидную группу, может быть ограничено вследствие возможности ингибирования карбоангидраз и получающегося в результате этого спектра побочных действий.
Примерами сульфоксиминовых активных веществ являются сульфонимидоилмодифицированные триазолы в качестве фунгицидов (Н. КатапНЫ, Н. МоптоЮ, Т. Ыакапо, Т. ναίαηα^, К. Оба, К. Ткирйага, Не1егосус1е8, 1998, 49, 181) или аралкилсульфоксимины в качестве гербицидов и пестицидов (8йе11 1п!егпайопа1 Яекеагсй, Сег. Р. 2, 129-678).
В νθ 2005/037800 описаны незамкнутые сульфоксиминзамещенные анилинопиримидиновые производные в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ. Представленные примеры представляют собой структуры, которые либо незамещены, либо замещены галогеном, в частности бромом в 5-м положении пиримидина. Никакие из конкретно описанных структур не имели 5-трифторметильного заместите ля.
С учетом раскрытого известного уровня техники задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является обеспечение соединений, которые являются не только эффективными СЭК ингибиторами, но также могут эффективно ингибировать рост опухоли. В действительности, эффективное СЭК ингибирование является необходимым, но не достаточным требованием для эффективного ингибирования опухоли. Для структур также необходимы другие свойства, например свойства проникновения в опухолевую клетку.
Сейчас было обнаружено, что соединения общей формулы (I)
в которых X представляет собой -О- или -ΝΗ-; и
Я1 представляет собой метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу; и
Я2 и Я3 представляют собой, независимо друг от друга, водород, метильную или этильную группу;
Я4 представляет собой С1-С6-алкильную группу или С3-С7-циклоалкильное кольцо, и их соли, диастереомеры и энантиомеры не только эффективно ингибируют СЭК, но также чрезвычайно эффективно ингибируют рост опухоли.
- 1 019230
Соединения, в которых X представляет собой -0-, сгруппированы совместно с формулой (1а)
Соединения, в которых X представляет собой -N4-, сгруппированы совместно с формулой (1Ь)
Описание основывается на следующих определениях.
С1-С6-Алкил.
С1 -С6-Алкильная группа понимается в каждом случае как линейный или разветвленный алкильный остаток, например метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, вторбутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный или гексильный остаток.
С3-С7-Циклоалкил.
С3-С7-Циклоалкильное кольцо понимается как циклопропильное, циклобутильное, циклопентиль ное, циклогексильное или циклогептильное кольцо.
В общей формуле (I) X может представлять собой -0- или -ΝΗ-. Предпочтительно X представляет собой -0-.
В общей формуле (I) В1 может представлять собой метильную, этильную, пропильную или изопро пильную группу.
Предпочтительно В1 представляет собой метильную группу.
В общей формуле (I) В2 и В3, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, метиль ную или этильную группу.
Предпочтительно В2 и В3 представляют собой, независимо друг от друга, водород или метильную группу.
Особенно предпочтительно В2 представляет собой метильную группу и В3 представляет собой во дород или метильную группу.
В общей формуле (I) В4 может представлять собой С1-С6-алкильный остаток или С3-С7-циклоалкильное кольцо.
Предпочтительно В4 представляет собой метильную или этильную группу или представляет собой циклопропильное кольцо.
Предпочтительная подгруппа соединений в соответствии с общей формулой (I) включает соединения в соответствии с общей формулой (I), в которых
X представляет собой -0- или -ΝΗ-; и
В1 представляет собой метильную группу; и
В2 представляет собой метильную группу; и
В3 представляет собой водород или метильную группу; и
В4 представляет собой метильную или этильную группу или представляет собой циклопропильное кольцо, и их соли, диастереомеры и энантиомеры.
Соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения злокачественного новообразования, такого как солидные опухоли, опухолевые метастазы, и гематологические опухоли, в частности опухоли головы и шеи; легочные и бронхиальные опухоли; опухоли желудочно-кишечного тракта, например рак желудка, колоректальная карцинома, карцинома поджелудочной железы, печеночно-клеточный рак; эндокин-активные опухоли; рак молочной железы и гинекологические опухоли; опухоли мочеполовой системы, например карцинома почки, карцинома мочевого пузыря, рак предстательной железы; опухоли кожи; саркомы; лейкозы и лимфомы;
вирусных заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенозы, артериосклерозы и рестенозы, рестенозы, индуцированные стентом.
- 2 019230
Приготовление лекарственных форм соединений в соответствии с изобретением в виде фармацевтических препаратов осуществляют с помощью способа, известного рег зе, путем превращения активного вещества или веществ с обычными наполнителями, используемыми для галеновых препаратов с получением желательной дозированной формы.
В качестве наполнителей можно использовать, например, носители, заполнители, агенты, вызывающие дезинтеграцию, связующие, гигроскопические вещества, вещества, способствующие скольжению, абсорбенты и адсорбенты, разбавители, растворители, сорастворители, эмульсификаторы, солюбилизаторы, корригенты, красители, консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, соли для модификации осмотического давления или буферы.
В качестве ссылки можно привести К.етшд1оп'з Ркагтасеийса1 8с1епсе, 15-е изд. Маск РиЬНзЫпд Сотрапу, Баз! Реиизукаша (1980).
Лекарственные средства могут быть представлены в твердой форме, например в виде таблеток, таблеток с сахарным покрытием, пилюль, суппозиториев, капсул, трансдермальных систем; или в полутвердой форме, например в виде мазей, кремов, гелей, суппозиториев, эмульсий; или в жидкой форме, например в виде растворов, настоек, суспензий или эмульсий.
Наполнители в контексте изобретения могут представлять собой, например, соли, сахариды (моно-, ди-, три-, олиго- и/или полисахариды), белки, аминокислоты, пептиды, жиры, воски, масла, углеводороды и их производные, где наполнители могут быть природного происхождения или могут быть получены синтетически или частично синтетически.
Таблетки, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, пастилки, суспензии, эмульсии или растворы могут, в частности, рассматриваться для орального или перорального применения. Суспензии, эмульсии и, главным образом, растворы, могут, в частности, рассматриваться для парентерального применения.
Получение соединений в соответствии с изобретением.
Сульфоксимины, как правило, обладают высокой стабильностью в отношении структуры и конфигурации (С. Во1т, 1.Р. НйбеЬгапб, 1. Огд. Скет. 2000, 65, 169).
Эти свойства функциональной группы часто представляют возможность даже сильнодействующих условий реакции и позволяют осуществить простую дериватизацию сульфоксиминов на иминном азоте и α-углероде. Энатиомерно чистые сульфоксимины также используются в качестве вспомогательных веществ при диастереоселективном синтезе ((а) 8.С. Рупе, 8и11иг Веройз. 1992, 12, 57; (Ь) С.В 1окпзоп, АИпсЫтюа Ас!а. 1985, 18, 3).
Описано получение энантиомерно чистых сульфоксиминов, например, путем разделения рацемата с энантиомерно чистой камфор-10-сульфоновой кислотой ((а) С.В 1окизои, САУ. 8скгоеск, 1. Ат. Скет. 8ос. 1973, 95, 7418; (Ь) С.8. 8Ыпег, А.Н. Вегкз, 1. Огд. Скет. 1988, 53, 5542). Другой способ получения оптически активных сульфоксиминов представляет собой стереоселективное иминирование оптически активных сульфоксидов ((а) С. Во1т, Р. Ми11ег, К. Нагтз, Ас1Скет. 8сапб. 1996, 50, 305; (Ь) Υ. Татига, 1. М1пат1ка^а, К. 8ито!о, 8. Ρπρΐ, М. 1кеба, 1. Огд. Скет. 1973, 38, 1239; (с) Н. Окатига, С. Во1т, Огд. Бей. 2004, 6, 1305).
Для обзора статей относительно сульфоксиминов, см., например: (а) М. ПеддНп, С. Ζμ, 8уп1йез1з. 2000, 1; (Ь) С.В. 1окпзоп, АИисЫтка Ас!а. 1985, 18, 3).
Следующие примеры поясняют приготовление соединений в соответствии с изобретением, не ограничивая объем заявленных соединений этими примерами.
Получение соединений формулы (1а) (4-О производные).
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены с помощью способа, который ха рактеризуется следующими стадиями.
а) Окисление соединения формулы (1Уб), получая сульфоксид формулы (1Ус)
Ь1) Прямое иминирование сульфоксида формулы (1Ус), получая защищенный сульфоксимин формулы (1Уа)
или
- 3 019230
Ь2) Иминирование сульфоксида формулы СУс). получая незащищенный сульфоксимин формулы Ц'УЬ) и последующее введение защитной группы, получая соединение формулы (IV;)
с) Восстановление соединения формулы (IV;). получая соединение формулы (IV)
ά) Функционализация 4-го положения 2,4-дихлор-5-йодпиримидина (VII) путем взаимодействия с монозащищенным диолом формулы (VI) с образованием промежуточного соединения формулы (V;)
е) Получение 5-СР3 промежуточного соединения (V)
I) Сочетание соединений формул (IV) и (V), получая промежуточное соединение формулы (III)
д) Отщепление защитной группы (РС) с образованием (II)
- 4 019230
11) Отщепление защитной группы на сульфоксимине с образованием (1а)
где заместители К1, В2, В3 и В4 имеют значения, указанные в общей формуле (I).
Стадия а).
Соединение формулы (1Уб) окисляют, получая сульфоксид формулы (1Уе). Различные методы, включая стереоселективные методы, доступны для превращения простого тиоэфира, получая сульфоксид (см., например: (а) М.Н. Άΐί и др., 8уййе818 1997, 764; Ь) М.С. Саггепо, Сйет. Веу. 1995, 95, 1717; с) I. РаТе1 и др., Огд. Ргос. Вее. Эеу. 2002, 6, 225; с) N. КЫаг и др., Сйет. Веу. 2003, 103, 3651). Описанное применение перйодной кислоты/хлорида железа (III) чрезвычайно пригодно для получения соединений формулы СУс).
Стадия Ь1).
Взаимодействие сульфоксида формулы ВУс) с трифторацетамидом в комбинации с диацетатом йодбензола, оксидом магния и каталитическими количествами димера ацетата родия (II) предоставляет возможность получения защищенного сульфоксимина формулы ВУа). Эта реакция является стереоспецифической и осуществляется с сохранением конфигурации в стереоцентре (см.: (а) Н. Окатига, С. Во1т, Отд. Ьей. 2004, 6, 1305).
Стадия Ь2).
Сначала осуществляют реакцию сульфоксида формулы ВУс). получая незащищенный сульфоксимин формулы (ГУЬ). Подходящими методами являются, например:
a) взаимодействие сульфоксида с азидом натрия/конц. серной кислотой (см., например: (а) С.В. 1ойп8оп, Р.Е. Водегз, 1. Огд. Сйет. 1973, 38, 1793);
b) взаимодействие сульфоксида с азидом натрия/дымящей серной кислотой (см., например: (а) Ν.ν. КопбгаТепко, О.А. Вабсйепко, Ь.М. УадироГзкц 1. Огд. Сйет. И88В, 1984, 20, 2051);
c) взаимодействие сульфоксида с о-мезитилен сульфонилгидроксиламином (М8Н) (см., например: (а) С.В. 1ойп8оп, В.А. КйсййоП', Н.О. Согктз, 1. Огд. Сйет. 1974, 39, 2458).
Последующее введение защитной группы с образованием соединений формулы ВУа) можно осуществлять, например, как описано, путем взаимодействия с трифторуксусным ангидридом в щелочных условиях.
Стадия с).
Для последующего восстановления ароматической нитрогруппы с получением соединения формулы ДУ) доступны, в принципе, различные условия реакций (см., например: В.С. Ьагоск, Сотргейепзгуе Огдашс ТгапПогтабопх УСН, №\ν Уогк, 1989, 411). Чрезвычайно пригодным является описанное применение хлорида титана (III) или гидрирование, используя палладий на угле.
Стадия б).
Взаимодействие 2,4-дихлор-5-йодпиримидина (УЧ) со спиртом формулы (УТ) предоставляет возможность получения промежуточного соединения формулы (Уа) (см., например: и. Ьисктд и др., АО 2007/071455).
Стадия е).
По существу, доступны различные методы для замены галогена на трифторметильную группу в азотсодержащем гетероароматическом соединении (см., например: (а) О.Е. Сагг, В.Э. СйатЬегз, Т.Е. Но1тез, 1. Сйет. 8ос. Регкт Тгапз. 1, 1988, 921; (Ь) Е. СоТТеТ, М. 8сй1оз8ег, Еиг. 1. Огд. Сйет. 2002, 327; (с) Е.О. Щогоде и др., 1. Меб. Сйет. 1997, 40, 4290).
В частности, описанное применение йодида медиД), фторида калия и (трифторметил)триметилсилана в №метил-2-пирролидиноне и ТГФ пригодно для введения пиримидина (Уа) в 5-е положение с образованием промежуточного соединения (У).
Стадия ί).
2-Хлорпиримидин формулы (У) можно подвергать реакции с анилином формулы ДУ), получая промежуточное соединение формулы (III) (см., например: (а) 1. ВгуапТ и др., АО 2004/048343).
Стадия д).
Отщепление защитной группы (РС) от промежуточного соединения (III) приводит к получению промежуточного соединения (II) (см., например: РЧ. Кос1еп8к1, РгоТесбпд Сгоирз, Сеогд Тй1ете Уег1ад 8ТиТТдагТ, №\ν Уогк, 1994). Описанное гидрирование чрезвычайно пригодно для описанного отщепления
- 5 019230 бензильной группы. Отщепление ТГП группы можно, при необходимости, уже осуществлять в условиях стадии 1).
Стадия 11).
Отщепление трифторацето группы на сульфоксимине (II) приводит к получению соединения формулы (1а). Описанная техника, с использованием карбоната калия в метаноле при комнатной температуре, чрезвычайно пригодна для этого (см., например: (а) Н. Окатига, С. Во1т, Огд. Ьс11. 2004, 6, 1305).
Общая информация.
Все реакции с соединениями, чувствительными к окислению или чувствительными к гидролизу, осуществляли в атмосфере аргона, с безводными растворителями.
За исключением сульфоксиминовых производных, вещества называли с помощью программы Ли1оиот 2000 №тс. которая реализована в МОЬ 1818 Ога\\\ Ли1оиот 2000 №те не принимает любых сульфоксиминов, следовательно, сульфоксимины называли согласно правилам ИЮПАК (ГОРАС, №тспс1аШгс оГ Огдашс Сйет1б1гу, 1979 издание, С-6.3. 8и1Гох1беб апб 8и1Гопеб, Ри1с С-633, 633.1 8иШт1бе апб 8и1Гох1т1бе).
Сокращения
I Сокращение
Ас [А1ос
Вос________
ВОМ_____
Ьг____________
С1___________ _б_______________ бб__________
ДХМ_____
ДМФА ДМСО
Ε3Ι_________
ВЭЖХ т_______
МЕМ_____
МОМ____
МС______
МТМ_____
ΝΜΡ
ЯМР
Р9
Значение___________________________________
Ацетил__
Аллилоксикарбонил____________________________ трет-Бутилоксикарбонил_______________________
Бензи локси метил________________________________
Широкий____________________________________
Химическая ионизация_________________________
Дублет____________'______________________________
Дублет дублетов_______________________________
Дихлорметан________________________________
А/,Л/-Диметилформамид__________________________
Диметилсульфоксид__________________________
Ионизация методом электрораспыления__________
Высокоэффективная жидкостная хроматография Мультиплет___________________________________ (2-Метоксиэтокси)метил__________________________
Метокси метил_________________________________
Масс-спектрометрия___________________________
Метилтио метил________________________________
М-Метил-2-пирролидинон_______________________
Ядерная магнитно-резонансная спектроскопия: химический сдвиг (б) представлен в част, на млн. Защитная группа, включающая такие группы, как ТМЗ, ТЕ5, ТВРМЗ, ТВРРЗ, ΤΙΡ8, Бензил, РМВ, Тритил, Аллил, А1ос, МОМ, МТМ, МЕМ, ВОМ, 8ЕМ, ТГП.
РМВ п-Метоксибензил
П_____ ε_______
ЗЕМ
ТВРМЗ ТВРРЗ ТЕА ТЕ8 ТГФ ТГП ΤΙΡ3 ТМЗ 1г квартет_______________________
Синглет____________________ р-(Триметилсилил)этоксиметил трет.-Бутилсилилдиметил_____ трет.-Бутил силилдифенил Триэтиламин_______________
Триэтилсилил_______________
Т етрагидрофуран___________
Т етрагидропиранил__________
Триизопропил_______________
Триметилсилил_____________
Триплет
Пример 1.
(К.8)-8-Циклопропил-8-(4-{[4-{[(1К,2К.)-2-гидрокси-1-метилпропил]окси}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)сульфоксимид
Е
- 6 019230
1а) Получение промежуточных соединений.
Соединение 1.1.
-Циклопропилсульфанил-4 -нитробензол
о
1,78 г (44,6 ммоль) гидрида натрия (60%) порциями добавляли к раствору 3,00 г (40,5 ммоль) циклопропан тиола (получение в соответствии с Е. В1оск и др., I. Ат. Сйет. 8ос. 1992, 114, 3492) в 100 мл ТГФ/100 мл простого диэтилового эфира и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем порциями добавляли 6,00 г (38,7 ммоль) 1-фтор-4-нитробензола. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 40°С. После ее охлаждения смесь вводили в воду и экстрагировали бензолом (3х). Объединенные органические фазы концентрировали путем упаривания и остаток очищали хроматографически (гексан/этилацетат 95:5). Получали 4,6 г (23,6 ммоль; выход: 61%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,12 (т, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 2,35 (т, 1Н), 1,16 (т, 2Н), 0,61 (т, 2Н).
Соединение 1.2.
(В8)-1 -Циклопропансульфинил-4-нитробензол
о
179 мг (1,11 ммоль) хлорида железа (III) добавляли к смеси 7,2 г (36,88 ммоль) 1-циклопропилсульфанил-4-нитробензола в 140 мл ацетонитрила и ее перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем порциями добавляли 9,25 г (40,57 ммоль) перйодной кислоты при 25°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин и после этого добавляли, при перемешивании, к охлажденному насыщенному раствору тиосульфата натрия. После этого ее экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Полученный остаток очищали хроматографически (гексан/этилацетат 1:1). Получали 5,93 г (28,07 ммоль; выход: 76%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО):5 = 8,41 (т, 2Н), 7,98 (т, 2Н), 2,60 (т, 1Н), 1,01 (т, 3Н), 0,86 (т, 1Н).
Соединение 1.3.
(В8)-8-Циклопропил-8-(4-нитрофенил)-Х-(трифторацетил)сульфоксимид
о
1,58 г (3,58 ммоль) димера ацетата родия (II) добавляли, в атмосфере аргона, к суспензии 15,1 г (71,53 ммоль) (В8)-1-циклопропан сульфинил-4-нитробензола, 17,8 г (157,37 ммоль) трифторацетамида, 38,0 г (118,02 ммоль) диацетата йодбензола и 12,7 г (314,73 ммоль) оксида магния в 801 мл ДХМ и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит с отсасыванием и концентрировали путем упаривания. Остаток, который остался, очищали хроматографически (гексан/этилацетат 2:1). Получали 18,0 г (55,97 ммоль; выход: 78%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,49 (т, 2Н), 8,25 (т, 2Н), 3,56 (т, 1Н), 1,51 (т, 1Н), 1,41 (т, 1Н), 1,18 (т, 2Н).
Соединение 1.4.
(В8)-8-(4-Аминофенил)-8-циклопропил-Х-(трифторацетил)сульфоксимид
1,4 г палладия на угле (10%/50% влажность) добавляли к раствору 6,9 г (21,44 ммоль) (В8)-8-циклопропил-8-(4-нитрофенил)-Х-(трифторацетил)сульфоксимида в 214 мл этанола и 39 мл ТГФ и гидрировали в течение 1 ч при атмосферном давлении при 25°С. Дополнительно добавляли 1,4 г палладия на угле и его гидрировали дополнительно в течение 4,5 ч при атмосферном давлении. Смесь фильтровали, к фильтрату снова добавляли 1,4 г палладия на угле и в завершение гидрировали в течение 45 мин. Смесь фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 5,8 г (19,91 ммоль; выход: 93%) продукта.
- 7 019230
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 7,53 (т, 2Н), 6,71 (т, 2Н), 6,40 (Ьг, 2Н), 3,21 (т, 1Н), 1,28 (т, 2Н), 1,08 (т, 2Н).
Соединение 1.5.
(2К,3К)-3-Бензилоксибутан-2-ол
5,00 г (44,6 ммоль) трет-бутилата калия добавляли к раствору 4,00 г (44,4 ммоль) (2К,3К)бутан-2,3диола в 300 мл ТГФ при комнатной температуре и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин. Смесь охлаждали приблизительно до 50°С и добавляли 5,3 мл (44,6 ммоль) бензил бромида. Ее нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч и после этого ее перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разводили этилацетатом и раствором хлорида натрия и после этого промывали с помощью 1н. раствора соляной кислоты (1х) и раствора хлорида натрия (2х). Органическую фазу высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Полученный остаток очищали хроматографически (гексан/этилацетат 1:1). Получали 3,41 г (18,9 ммоль; выход: 43%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 7,35 (т, 4Н), 7,28 (т, 1Н), 4,52 (т, 3Н), 3,67 (т, 1Н), 3,37 (т, 1Н), 1,05 (б, 3Н), 1,01 (б, 3Н).
Соединение 1.6.
4-((1К,2К)-2-Бензилокси-1 -метилпропокси)-2-хлор-5-йодпиримидин
С1
I
2,07 г гидрида натрия (55%) порциями добавляли к 8,55 г (47,4 ммоль) (2К,3К)-3-бензилоксибутан2-ола в 56 мл простого диэтилового эфира при 0°С при перемешивании. Через 10 мин ледяную баню удаляли и смесь перемешивали дополнительно в течение 3 мин при комнатной температуре. Образованную суспензию добавляли при 0°С к раствору 6,52 г (23,7 ммоль) 2,4-дихлор-5-йодпиримидина. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 40°С и после этого добавляли разведенный раствор хлорида натрия. После этого ее экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Полученный остаток подвергали хроматографии (гексан/этилацетат 4:1). Получали 4,12 г (9,8 ммоль; выход: 41%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,78 (8, 1Н), 7,29 (т, 5Н), 5,27 (т, 1Н), 4,64 (б, 1Н), 4,53 (б, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 1,30 (б, 3Н), 1,19 (б, 3Н).
Соединение 1.7.
4-((1К,2К)-2-Бензилокси-1 -метилпропокси)-2-хлор-5-трифторметилпиримидин
3,82 г (20,0 ммоль) йодида меди(1), 0,97 г (16,7 ммоль) фторида калия и 2,47 мл (16,7 ммоль) (трифторметил)триметилсилана добавляли при перемешивании к раствору 4,66 г (11,1 ммоль) 4-((1К,2К)2-бензилокси-1-метилпропокси)-2-хлор-5-йодпиримидина в 15,8 мл ΝΜΡ и 15,8 мл ТГФ при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 5,5 ч при 80°С. После охлаждения смесь добавляли к разведенному раствору хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (№ь8О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Полученный остаток подвергали хроматографии (гексан/этилацетат 4:1). Получали 2,17 г (6,0 ммоль; выход: 54%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,81 (8, 1Н), 7,21 (т, 5Н), 5,40 (т, 1Н), 4,57 (б, 1Н), 4,42 (б, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 1,28 (б, 3Н), 1,13 (б, 3Н).
- 8 019230
Соединение 1.8.
(В8)-8-(4-{[4-{[(1В,2В)-2-(Бензилокси)-1-метилпропил]окси}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}фенил)-8-циклопропил-Ы-(трифторацетил)сульфоксимид
0,96 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к 1,39 г (3,85 ммоль) 4-((1В,2В)-2бензилокси-1-метилпропокси)-2-хлор-5-трифторметилпиримидина и 1,35 г (4,62 ммоль) (В8)-8-(4-аминофенил)-8-циклопропил-М-(трифторацетил)сульфоксимида в 18,8 мл ацетонитрила и перемешивали в течение 5 ч при 80°С. После охлаждения смесь разводили этилацетатом и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Полученный остаток очищали хроматографически (гексан/этилацетат 4:1). Получали 1,32 г (2,14 ммоль, выход: 56%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,71 (к, 1Н), 8,84 (к, 1Н), 8,08 (т, 2Н), 7,93 (т, 2Н), 7,26 (т, 5Н), 5,52 (т, 1Н), 4,62 (ά, 1Н), 4,51 (ά, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 1,37 (т, 5Н), 1,16 (т, 5Н).
Соединение 1.9. (В8)-8-Циклопропил-8-(4-{[4-{[(1В,2В)-2-гидрокси-1-метилпропил]окси}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)-Ы-(трифторацетил)сульфоксимид
1,64 г палладия на угле (10%) добавляли к раствору 1,31 г (2,12 ммоль) (В8)-8-(4-{[4-{[(1В,2В)-2(бензилокси)-1 -метилпропил] окси}-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)-8 -циклопропил-Ν (трифторацетил)сульфоксимида в 66 мл этанола и гидрировали при атмосферном давлении при комнатной температуре. Смесь фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 0,88 г (1,67 ммоль; выход: 79%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,65 (к, 1Н), 8,58 (к, 1Н), 8,04 (т, 2Н), 7,89 (т, 2Н), 5,28 (т, 1Н), 4,86 (ά, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 1,45 (т, 5Н), 1,15 (т, 5Н).
1Ь) Получение конечного продукта.
1130 мг (8,20 ммоль) карбоната калия добавляли к 863 мг (1,64 ммоль) (КБ)-8-циклопропил-8-(4{[4-{[(1В,2К.)-2-гидрокси-1-метилпропил]окси}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)-№ (трифторацетил)сульфоксимида в 35 мл метанола и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Смесь разводили с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали этилацета том (3х). Объединенные органические фазы высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 709 мг (1,64 ммоль) неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,50 (к, 1Н), 8,59 (к, 1Н), 7,94 (т, 2Н), 7,84 (т, 2Н), 5,32 (т, 1Н), 4,91 (ά, 1Н), 4,07 (к, 1Н), 3,86 (т, 1Н), 2,63 (т, 1Н), 1,30 (ά, 3Н), 1,11 (т, 4Н), 0,91 (т, 3Н).
МС: 431 (Е8+).
Смесь диастереомеров разделяли на чистые стереоизомеры путем препаративной ВЭЖХ:
Колонка: Элюенты : | СЫга!рак ΙΑ 5μ 250x30 мм Гексан / этанол 8:2 |
Поток: Детектор: | 40,0 мл/мин. УФ 254 нм |
Температура: Время удерживания: | Комнатная температура 10,8-13,4 мин.; стереоизомер 1 (= пример 1-81-1) 13,6-18,5 мин.; стереоизомер 2 (= пример 1-81-2) |
- 9 019230
Пример 2.
(К§)-§-(4-{[4-{[(1К,2К)-2-Гидрокси-1-метилпропил]окси}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}фенил)-8-метилсульфоксимид
2а) Получение промежуточных соединений.
Соединение 2.1.
(В8)-8-(4-Нитрофенил)-8-метилсульфоксимид
0,70 г (10,76 ммоль) азида натрия добавляли к 1,56 г (8,42 ммоль) 1-(метилсульфинил)-4нитробензола в 20 мл ДХМ. 2,3 мл концентрированной серной кислоты медленно добавляли к смеси при 0°С и затем ее нагревали до 45°С. Через 16 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и после добавления воды ее экстрагировали с помощью ДХМ. Водную фазу доводили до рН 11 с помощью 15% раствора гидроксида натрия и экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические фазы высушивали (Ν;·ι28Ο4). фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 1,08 г (5,39 ммоль; выход: 63%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,43 (т, 2Н), 8,17 (т, 2Н), 4,62 (8, 1Н), 3,18 (8, 3Н).
Соединение 2.2.
(В8)-8-Метил-8-(4-нитрофенил)-№(трифторацетил)сульфоксимид
1,00 мл (7,08 ммоль) трифторуксусного ангидрида добавляли по каплям, при охлаждении с помощью льда, к раствору 1000 мг (4,99 ммоль) (В8)-8-(4-нитрофенил)-8-метилсульфоксимида, 55 мг (0,45 ммоль) ΌΜΆΡ и 0,76 мл (5,49 ммоль) триэтиламина в 32 мл ДХМ. Смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч на ледяной бане. Ее разводили с помощью ДХМ и промывали с помощью полуконцентрированного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивали (№ь8О4). фильтровали и концентрировали путем упаривания. Полученный остаток очищали хроматографически (гексан/этилацетат 60:40). Полученный продукт в завершение перемешивали с простым диизопропиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровали с отсасыванием и высушивали. Получали 1444 мг (4,87 ммоль; выход: 98%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,50 (т, 2Н), 8,24 (т, 2Н), 3,87 (8, 3Н).
Соединение 2.3.
(В8)-8-(4-Аминофенил)-8-метил-№(трифторацетил)сульфоксимид
292 мг палладия на угле (10%/50% влажность) добавляли к раствору 1,34 г (4,52 ммоль) (К.8)-8-метил-8-(4-нитрофенил)-№(трифторацетил)сульфоксимида в 45 мл этанола и 8 мл ТГФ и гидрировали в течение 45 мин при атмосферном давлении при 24°С. Смесь фильтровали и концентрировали путем упаривания. Полученный остаток перемешивали с простым диизопропиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровали с отсасыванием и высушивали. Получали 1,07 г (4,03 ммоль; выход: 89%) про дукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 7,54 (т, 2Н), 6,67 (т, 2Н), 6,35 (8, 2Н), 3,55 (8, 3Н).
- 10 019230
Соединение 2.4.
(В8)-8-(4-{[4-{[(1В,2В)-2-(Бензилокси)-1-метилпропил]окси}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}фенил)-8-метил-Ж(трифторацетил)сульфоксимид
Р
0,97 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к 1,40 г (3,88 ммоль) 4-((1В,2В)-2бензилокси-1-метилпропокси)-2-хлор-5-трифторметилпиримидина и 1,20 г (4,51 ммоль) (В8)-8-(4-аминофенил)-8-метил-Ж(трифторацетил)сульфоксимида в 19,0 мл ацетонитрила и после этого смесь перемешивали в течение 6 ч при 80°С. После охлаждения смесь разводили этилацетатом и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали (Ν;·ι2804). фильтровали и концентрировали путем упаривания. Полученный остаток очищали хроматографически (гексан/этилацетат 1:1). Получали 1,76 г (2,98 ммоль, выход: 77%) продукта.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,66 (8, 1Η), 8,60 (8, 1Η), 8,02 (т, 2Η), 7,93 (т, 2Н), 7,21 (т, 5Н), 5,46 (т, 1Н), 4,57 (б, 1Н), 4,46 (б, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,68 (8, 3Н), 1,31 (б, 3Η), 1,16 (б, 3Η).
Соединение 2.5.
(В8)-8-(4-{[4-{[(1В,2В)-2-Гидрокси-1-метилпропил]окси}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}фенил)-3-метил-Ж(трифторацетил)сульфоксимид
0,18 г палладия на угле (10%) добавляли к раствору 1,75 г (2,96 ммоль) (В8)-8-(4-{[4-{[(1В,2В)-2(бензилокси)-1 -метилпропил] окси}-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)-8 -метил-Ν (трифторацетил)сульфоксимида в 35 мл этанола и его гидрировали при атмосферном давлении при комнатной температуре. Смесь фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 1,40 г неочищенного продукта.
'11-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,65 (8, 1Η), 8,58 (8, 1Η), 8,04 (т, 2Η), 7,93 (т, 2Н), 5,28 (т, 1Н), 4,86 (б, 1Н), 3,83 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 1,26 (б, 3Н), 1,07 (б, 3Н).
2Ь) Получение конечного продукта.
1,92 г (13,89 ммоль) карбоната калия добавляли к 1,39 г (2,78 ммоль) (В8)-8-(4-{[4-{[(1В,2В)-2гидрокси-1-метилпропил]окси}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)-8-метил-Ж (трифторацетил)сульфоксимида в 60 мл метанола и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Смесь разводили с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали с помощью этилацетата (2х). Объединенные органические фазы высушивали (№ь804). фильтровали и концентрировали путем упаривания. Остаток очищали хроматографически (ДХМ/Εΐ0Η 9:1). Получали 862 мг (2,13 ммоль; выход: 77%) продукта.
'11-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,47 (8, 1Η), 8,55 (8, 1Η), 7,90 (т, 2Η), 7,83 (т, 2Н), 5,27 (т, 1Н), 4,86 (б, 1Н), 4,04 (8, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 3,00 (8, 3Н), 1,26 (б, 3Н), 1,07 (б,3Н).
- 11 019230
Смесь диастереомеров разделяли на чистые стереоизомеры путем препаративной ВЭЖХ:
Колонка: | СЫга1рак 1С 5р 250x20 мм |
Элюенты: Буфер: Поток: | Гексан / этанол 8:2 Гексан/0,1% ЭЕА 25,0 мл/мин. |
Детектор: | УФ 280 нм |
Температура: | Комнатная температура |
Время удерживания: | 9,5-12,1 мин.; стереоизомер 1 (= пример 2-51-1) 13,1-16,0 мин.; стереоизомер 2 (= пример 2-8Ι-2) |
Пример 3.
(К.8)-8-(4-{[4-{[(К.)-2-Гидрокси-1,2-диметилпропил]окси}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}фенил)-8-метилсульфоксимид
3а) Получение промежуточных соединений.
Соединение 3.1.
(К) -2 -Метилбутан-2,3-диол
Раствор 10,0 г (96,1 ммоль) (К)-(+)-метил лактата в 20 мл ТГФ медленно добавляли по каплям к 160 мл (480,0 ммоль) охлажденному на льду 3н. раствору хлорида метилмагния в ТГФ. Смесь сначала медленно нагревали до комнатной температуры и после этого нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения смесь добавляли к насыщенному раствору хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы фильтровали через фильтр Ватмана и концентрировали путем упаривания. Получали 4,5 г (43,1 ммоль) неочищенного продукта и использовали без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 4,21 (ά, 1Н), 3,93 (5, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 0,97 (т, 9Н).
Соединение 3.2.
(К)-3-(2-Хлор-5-йодпиримидин-4-илокси)-2-метилбутан-2-ол
1,84 г (42,3 ммоль) гидрида натрия (55%) порциями добавляли, при перемешивании при 0°С, к раствору 4,40 г (42,3 ммоль) (К)-2-метилбутан-2,3-диола в 83 мл простого диэтилового эфира и перемешивали в течение 10 мин. Ее перемешивали дополнительно в течение 3 мин при комнатной температуре и после этого смесь добавляли к охлажденному на льду раствору 9,68 г (35,2 ммоль) 2,4-дихлор-5йодпиримидина в 97 мл ацетонитрила. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 40°С и, после охлаждения, добавляли лед и насыщенный раствор №101. После этого ее экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Полученный остаток очищали хроматографически (гексан/этилацетат 4:1). Получали 4,96 г (14,5 ммоль; выход: 41%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,73 (5, 1Н), 4,96 (ц, 1Н), 4,62 (5, 1Н), 1,21 (ά, 3Н), 1,13 (5, 6Н).
Е8: 343 (С1+).
Соединение 3.3.
2-Хлор-4-[(К)-1,2-диметил-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]-5-йодпиримидин
2,64 мл (29,0 ммоль) дигидропирана и 0,36 г (1,5 ммоль) тозилата пиридиния добавляли к раствору 4,96 г (14,5 ммоль) (К)-3-(2-хлор-5-йодпиримидин-4-илокси)-2-метилбутан-2-ола в 30 мл ДХМ и перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре. Смесь разводили с помощью ДХМ и промывали
- 12 019230 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу высушивали (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Полученный остаток очищали хроматографически (гексан/этилацетат 4:1). Получали 5,50 г (12,9 ммоль; выход: 89%) смеси диастереомеров.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,75 (8, 1Н), 8,74 (8, 1Н), 5,15 (т, 2Н), 4,91 (т, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 1,31 (т, 30Н).
Соединение 3.4.
2-Хлор-4-[(В)-1,2-диметил-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]-5-трифторметилпиримидин
1,61 г (8,44 ммоль) йодида меди(1), 0,41 г (7,03 ммоль) фторида калия и 1,04 мл (7,03 ммоль) (трифторметил)триметилсилана добавляли при комнатной температуре к раствору 1,00 г (2,34 ммоль) 2-хлор-4-[(В)-1,2-диметил-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]-5-йодпиримидина в 3,3 мл ΝΜΡ и 3,3 мл ТГФ. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 90°С. После охлаждения смесь добавляли к разведенному раствору хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Полученный остаток очищали хроматографически (гексан/этилацетат 4:1). Получали 0,53 г (1,43 ммоль; выход: 61%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,84 (8, 1Н), 5,32 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 1,31 (т, 15Н).
3Ь) Получение конечного продукта.
200 мг (0,54 ммоль) 2-хлор-4-[(В)-1,2-диметил-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]-5трифторметилпиримидина и 87 мг (0,33 ммоль) (В8)-8-(4-аминофенил)-8-метил-№ (трифторацетил)сульфоксимида в 5 мл этанола перемешивали в течение 6 ч при 70°С. Смесь упаривали насухо на роторном испарителе и остаток ресуспендировали в 11,6 мл. 373 мг (2,70 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору и его перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Смесь разводили с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (Ν;·ι28Ο.·ι). фильтровали и концентрировали путем упаривания. Остаток очищали путем ВЭЖХ. Получали 31 мг (0,07 ммоль; выход: 14%) продукта.
Колонка: | ХВпс1де С18 5μ 100x30 мм | ||
Элюент А: | Н2О/0,1%НСООН | ||
Элюент В: | Ацетонитрил | ||
Г радиент: | 0 мин. | 70%А | 30%В |
1,00 мин. | 70%А | 30%8 | |
7,50 мин. | 40%А | 60%В | |
7,52 мин. | 1%А | 99%В | |
10,00 мин. | 1%А | 99%В | |
Поток: | 50,0 мл/мин. |
Обнаружение: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм; МС Ε3Ι+, Ε3Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Температура: КТ
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,48 (8, 1Н), 8,56 (8, 1Н), 7,90 (т, 2Н), 7,83 (т, 2Н), 5,13 (ф 1Н), 4,67 (8, 1Н), 4,06 (8, 1Н), 3,01 (8, 3Н), 1,28 (б, 3Н), 1,12 (т, 6Н).
Получение соединений общей формулы (1Ь) (4-Ν производные).
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены с помощью способа, который ха рактеризуется следующими стадиями.
а) Окисление соединения формулы (1Уб), получая сульфоксид формулы (1Ус)
Ь1) Прямое иминирование сульфоксида формулы (1Ус), получая защищенный сульфоксимин формулы (1Уа)
или
- 13 019230
Ь2) Иминирование сульфоксида формулы (1Ус), получая незащищенный сульфоксимин формулы (1УЬ), и последующее введение защитной группы, получая соединение формулы (1Уа)
с) Восстановление соединения формулы (1Уа), получая соединение формулы (IV)
б) Функционализация 4-го положения 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (УПЬ) путем взаимодействия с амином формулы (У1а) с образованием промежуточного соединения формулы (УЬ)
С1 νΥ | нЛ°Н р2 к3 (У1а) | С1 νΎ „1 и. | н1 Ϊ В2 V | |||
с | Ас, | С | Н р2 V | с | Υ-С! | |
Е^ I | Т | Е^ | ί | ^Е | ||
(упь) | (УЬ) | (Ус) |
е) Сочетание соединений формулы (УЬ) и (IV), получая промежуточное соединение формулы (11Ь)
I) Отщепление защитной группы на сульфоксимине с образованием (1Ь)
где заместители К1, Я2, Я3 и Я4 имеют значения, приведенные в общей формуле (I).
Стадии а)-с).
Эти стадии идентичны стадиям а)-б) для получения соединений в соответствии с общей формулой (1а).
Стадия б).
Взаимодействие 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (УПЬ) с амином формулы (У1а) обеспечивает смесь продуктов (УЬ) и (Ус). Желательный продукт (УЬ) может быть выделен, например, хроматографически (см., например: (а) I. Вгуап! и др., \УО 2004/048343).
Стадия е).
2-Хлорпиримидин формулы (УЬ) можно подвергать реакции с анилином формулы (1У), получая промежуточное соединение формулы (11Ь) (см., например: (а) I. Вгуаи! и др., \УО 2004/048343).
- 14 019230
Стадия ί).
Отщепление трифторацето группы на сульфоксимине (11Ь) обеспечивает получение соединения формулы (1Ь). Описанная методика с использованием карбоната калия в метаноле при комнатной температуре чрезвычайно пригодна для этого.
Пример 4.
(В8)-8-Циклопропил-8-(4-{[4-{[(1В,2В)-2-гидрокси-1-метилпропил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)сульфоксимид
4а) Получение промежуточных соединений.
Соединение 4.1. (2К,3К)-3-(2-Хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)бутан-2-ол
72,2 мл (520,71 ммоль) триэтиламина добавляли по каплям при 0°С к 56,5 г (260,35 ммоль) 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина и 32,7 г (260,35 ммоль) гидрохлорида (2К,3К)-3-аминобутан-2ола в 1035 мл ацетонитриле. Смесь медленно нагревали в течение ночи до комнатной температуры. Смесь добавляли к полуконцентрированному раствору хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Остаток, который остался, очищали хроматографически (гексан/этилацетат 0-100%). Получали 18,6 г (68,97 ммоль; выход: 27%) продукта.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,38 (8, 1Н), 6,71 (6, 1Н), 5,00 (6, 1Н), 4,08 (т, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 1,12 (6, 3Н), 1,01 (6, 3Н).
Получение (К8)-8-(4-аминофенил)-8-циклопропил-Л-(трифторацетил)сульфоксимида осуществляли, как описано для соединения 1.4.
4Ь) Получение конечного продукта.
0,21 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к 250 мг (0,86 ммоль) (К8)-8-(4-аминофенил)-8-циклопропил-Н-(трифторацетил)сульфоксимида и 231 мг (0,86 ммоль) (2К,3К)-3-(2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)бутан-2-ола в 3,75 мл ацетонитрила и затем перемешивали в течение 3,5 ч при 60°С. Смесь упаривали насухо. 18,4 мл метанола и 590 мг (4,28 ммоль) карбоната калия добавляли и ее перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь разводили с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Остаток, который остался, очищали хроматографически (ДХМ/МеОН 4:1). Получали 242 мг (0,56 ммоль; выход: 65%) продукта.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,04 (8, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 7,91 (т, 2Н), 7,74 (т, 2Н), 6,05 (6, 1Н), 5,07 (6, 1Н), 4,14 (т, 1Н), 3,97 (8, 1Н), 3,77 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 1,19 (6, 3Н), 1,05 (т, 4Н), 0,86 (т, 3Н).
МС: 430 (Ε8Ι+).
Смесь диастереомеров разделяли на чистые стереоизомеры путем препаративной ВЭЖХ:
Колонка: | С1йга1рак ΙΑ 5μ 250x20 мм |
Элюенты : | Гексан / 2-пропанол 50:50 |
Буфер: | Гексан/ 0,1% ϋΕΑ |
Поток: | 15,0 мл/мин. |
Детектор: | УФ 254 нм |
Температура: | Комнатная температура |
Время удерживания: | 5,9-6,6 мин,; стереоизомер 1 (= пример 4-31-1) 7,1-8,8 мин.; стереоизомер 2 (= пример 4-5Ι-2) |
- 15 019230
Пример 5.
(В8)-8-Циклопропил-8-(4-{[4-{[(В)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)сульфоксимид
Р
5а) Получение промежуточных соединений.
Соединение 5.1.
(В)-3-(2-Хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)-2-метилбутан-2-ол
3,6 г (35,03 ммоль) (К)-3-амино-2-метилбутан-2-ола добавляли по каплям к раствору 7,6 г (35,03 ммоль) 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина в 139 мл ацетонитрила. Сейчас добавляли 9,7 мл (70,1 ммоль) триэтиламина по каплям при 0°С и смесь медленно нагревали в течение ночи до комнатной температуры. Ее перемешивали дополнительно в течение 2 дней при комнатной температуре. Смесь до бавляли к полуконцентрированному раствору хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (№28О4). фильтровали и концентрировали путем упаривания. Остаток, который остался, очищали путем препаративной ВЭЖХ. Получали 3,0 г (10,65 ммоль; выход: 30%) продукта.
Колонка: | ХВпбде С18 5μ 150x20 мм |
Элюент А: Элюент В: | Н2О / 0,2% ΝΗ, Ацетонитрил |
Градиент: | 70%А+30%В(2') 30->60%В(10’) 60->99%В(0,1') |
Поток: | 50,0 мл/мин. |
Детектор: Температура: | ЭАЭ (200-400 нм) ТАС; МС-Е81+ (160-1000 т/ζ) Т1С Комнатная температура |
Время удерживания: 5,6-6,4 мин.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,42 (8, 1Н), 6,52 (б, 1Н), 5,01 (δ, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 1,11 (т, 9Н).
Получение (В8)-8-(4-аминофенил)-8-циклопропил-Л-(трифторацетил)сульфоксимида осуществляли, как описано для соединения 1.4.
5Ь) Получение конечного продукта.
0,34 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к 400 мг (1,37 ммоль) (К.8)-8-(4-аминофенил)-8-циклопропил-Л-(трифторацетил)сульфоксимида и 388 мг (1,37 ммоль) (В)-3-(2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)-2-метилбутан-2-ола в 6,0 мл ацетонитрила и перемешивали в течение 3,5 ч при 60°С. Смесь упаривали насухо. 29,4 мл метанола и 950 мг (6,84 ммоль) карбоната калия добавляли и ее перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь разводили с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 600 мг (1,35 ммоль) неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,08 (8, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 7,94 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н), 6,07 (б, 1Н), 4,95 (8, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 4,02 (8, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 1,20 (т, 6Н), 1,10 (т, 4Н), 0,89 (т, 3Н).
МС: 444 (Ε8Ι+).
Смесь диастереомеров разделяли на чистые стереоизомеры путем препаративной ВЭЖХ:
Колонка: | СЫгафак Αϋ-Η 5μ 250x20 мм |
Элюенты : | Гексан / 2-пропанол 60:40 |
Буфер: | Гексан/0,1% ЭЕА |
Поток: | 20,0 мл/мин. |
Детектор: Температура: Время удерживания: | УФ 280 нм Комнатная температура 5,1-6,3 мин.; стереоизомер 1 (= пример 5-81-1) 8,0-10,8 мин.; стереоизомер 2 (= пример 5-8Ι-2) |
- 16 019230
Пример 6.
(Я8)-8-Этил-8-(4-{[4-{[(1Я,2Я)-2-гидрокси-1-метилпропил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил] амино } фенил)сульфоксимид
6а) Получение промежуточных соединений.
Соединение 6.1.
-Этилсульфанил-4-нитробензол
16,56 г (106,72 ммоль) 4-нитротиофенола добавляли, при охлаждении с помощью воды, к раствору 4,27 г (106,76 ммоль) гидроксида натрия в 320 мл этанола и его перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем, при охлаждении с помощью воды, добавляли 8,63 мл (106,79 ммоль) этил йодида и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь добавляли к насыщенному раствору хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Затем их растворяли в ДХМ и снова фильтровали и упаривали насухо. Получали 16,86 г (92,02 ммоль) неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,14 (т, 2Н), 7,49 (т, 2Н), 3,14 (д, 2Н), 1,31 (ίτ, 3Н).
Соединение 6.2.
428 мг (2,64 ммоль) хлорида железа (III) добавляли к смеси 16,86 г (92,02 ммоль) 1-этилсульфанил4-нитробензола в 75 мл ацетонитрила и ее перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем порциями добавляли 22,44 г (98,44 ммоль) перйодной кислоты таким образом, что температура не превышала 30°С. Смесь перемешивали в течение 50 мин и после этого добавляли, при перемешивании, к смеси 170 мл ДХМ, 500 мл смеси воды со льдом и 100 г пентагидрата тиосульфата натрия. Ее экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические фазы высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Полученный остаток перекристаллизовывали из этилацетата/гексана. Получали 12,49 г (62,69 ммоль; выход: 68%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,35 (т, 2Н), 7,88 (т, 2Н), 3,12 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н), 0,99 (ίτ, 3Н).
Соединение 6.3.
(Я8)-8-Этил-8-(4-нитрофенил)сульфоксимид
30,5 мл дымящей серной кислоты (20% ЗО3) добавляли осторожно, на ледяной бане, к 6,00 г (30,12 ммоль) (ЯЗ)-1-этилсульфинил-4-нитробензола. Затем, в атмосфере аргона, осторожно добавляли 2,35 г (36,14 ммоль) азида натрия, порциями и при перемешивании, и смесь затем нагревали до 45°С. Через 6 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно вливали в лед. Смесь подщелачивали с помощью гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 5,74 г (26,79 ммоль; выход: 89%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,37 (т, 2Н), 8,09 (т, 2Н), 4,56 (8, 1Н), 3,18 (д, 2Н), 1,04 (ίτ. 3Н).
- 17 019230
Соединение 6.4.
(В8)-8-Этил-8-(4-нитрофенил)-М-(трифторацетил)сульфоксимид
4,53 мл (32,04 ммоль) трифторуксусного ангидрида добавляли по каплям, при охлаждении на льду, к раствору 5,72 г (26,70 ммоль) (К8)-8-этил-8-(4-нитрофенил)сульфоксимида и 4,07 мл (29,37 ммоль) триэтиламина в 175 мл ДХМ. Смесь перемешивали дополнительно в течение 3 ч на ледяной бане, где температура повышалась приблизительно до 10°С. Ее разводили с помощью ДХМ и промывали с помощью полуконцентрированного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 8,17 г (26,33 ммоль) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 8,52 (т, 2Н), 8,22 (т, 2Н), 3,99 (т, 2Н), 1,16 (ΐτ, 3Н).
Соединение 6.5.
(К8)-8-(4-Аминофенил)-8-этил-Ы-(трифторацетил)сульфоксимид
88,5 мл 15% раствора хлорида титана (III) приблизительно в 10% соляной кислоте медленно добавляли, при охлаждении на льду, к раствору 4,05 г (13,05 ммоль) (К8)-8-этил-8-(4-нитрофенил)-Н(трифторацетил)сульфоксимида в 191 мл ТГФ. Смесь перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной тем пературе, разводили с помощью этилацетата и после этого промывали полуконцентрированным раствором хлорида натрия (3х). Органическую фазу высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 3,17 г (11,31 ммоль) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 7,48 (т, 2Н), 6,68 (т, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 1,06 (ΐτ, 3Н).
Получение (2К,3К)-3-(2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)бутан-2-ола осуществляли, как описано для соединения 4.1.
6Ь) Получение конечного продукта.
0,36 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к 400 мг (1,43 ммоль) (К8)-8-(4аминофенил)-8-этил-Ы-(трифторацетил)сульфоксимида и 385 мг (1,43 ммоль) (2К,3К)-3-(2-хлор-5трифторметилпиримидин-4-иламино)бутан-2-ола в 7,0 мл ацетонитрила и перемешивали в течение 4,5 ч при 60°С. Смесь упаривали насухо. Добавляли 19,0 мл метанола и 608 мг (4,40 ммоль) карбоната калия и ее перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь разводили с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 590 мг (1,41 ммоль) не очищенного продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,10 (8, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 7,78 (т, 2Н), 6,10 (б, 1Н),
5,11 (б, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 4,00 (8, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 3,07 (ц, 2Н), 1,24 (б,3Н), 1,06 (т,6Н).
МС: 418 (Ε8Σ+).
Смесь диастереомеров разделяли на чистые стереоизомеры путем препаративной ВЭЖХ:
Колонка: | СЫга1рак Αϋ-Η 5μ 250x20 мм |
Элюенты : | Гексан / 2-пропанол 60:40 |
Буфер: Поток: | Гексан/0,1% ϋΕΆ 20,0 мл/мин. |
Детектор: Температура: | УФ 280 нм Комнатная температура |
Время удерживания: | 6,2-6,8 мин.; стереоизомер 1 (= пример 6-31-1) |
7,2-8,9 мин.; стереоизомер 2 (= пример 6-31-2)
- 18 019230
Пример 7.
(Я8)-8-Этил-8-(4-{[4-{[(К)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил] амино } фенил)сульфоксимид
ΗΝ'
7а) Получение промежуточных соединений.
Получение (К8)-8-(4-аминофенил)-8-этил-№(трифторацетил)сульфоксимида осуществляли, как описано для соединения 6.5.
Получение (К)-3-(2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)-2-метилбутан-2-ола осуществляли, как описано для соединения 5.1.
7Ь) Получение конечного продукта.
0,36 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к 400 мг (1,43 ммоль) (Я8)-8-(4-аминофенил)-8-этил-№(трифторацетил)сульфоксимида и 405 мг (1,43 ммоль) (Я)-3-(2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)-2-метилбутан-2-ола в 7,0 мл ацетонитрила и перемешивали в течение 4,5 ч при 60°С. Смесь упаривали насухо. Добавляли 25,0 мл метанола и 788 мг (5,70 ммоль) карбоната калия и ее перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь разво дили с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (Να28Ο.1), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 620 мг (1,43 ммоль) неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ =10,06 (8, 1Н), 8,28 (8, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7,74 (т, 2Н), 6,03 (б, 1Н), 4,90 (5, 1Н), 4,12 (т, 1Н), 3,96 (8, 1Н), 3,03 (ф 2Н), 1,16 (т, 6Н), 1,08 (т, 3Н), 1,02 (1г, 3Н).
МС: 432 (Ε8Ι+).
Смесь диастереомеров разделяли на чистые стереоизомеры путем препаративной ВЭЖХ:
Колонка: | СЫга1рак АО-Н 5μ 250x20 мм |
Элюенты: | А: Гексан В:2-пропанол |
Буфер: Г радиент: Поток: Детектор: | Гексан/0,1% ОБА 20->40%В(20')+40%В(5‘) 10,0 мл/мин. УФ 280 нм |
Температура: Время удерживания: | Комнатная температура 17,5-19,3 мин.; стереоизомер 1 (= пример 7-81-1) 20,1-22,0 мин.; стереоизомер 2 (= пример 7-3Ι-2) |
Пример 8.
(Я8)-8-(4-{[4-{[(1К,2К)-2-Гидрокси-1-метилпропил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}фенил)-8-метилсульфоксимид
8а) Получение промежуточных соединений.
Получение (К8)-8-(4-аминофенил)-8-метил-№(трифторацетил)сульфоксимида осуществляли, как описано для соединения 2.3.
Получение (2К,3К)-3-(2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)бутан-2-ола осуществляли, как описано для соединения 4.1.
8Ь) Получение конечного продукта.
0,38 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к 399 мг (1,50 ммоль) (К8)-8-(4-аминофенил)-8-метил-№(трифторацетил)сульфоксимида и 404 мг (1,50 ммоль) (2К,3К)-3-(2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)бутан-2-ола в 7,3 мл ацетонитрила и перемешивали в течение 9 ч при 60°С. Смесь упаривали насухо. 32,2 мл метанола и 1040 мг (7,50 ммоль) карбоната калия добавляли и ее перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Смесь разводили с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы высушивали (Яа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали
- 19 019230
565 мг (1,40 ммоль) неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 10,09 (8, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 7,83 (т, 2Н), 6,10 (б, 1Н), 5,11 (б, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 4,03 (8, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 3,03 (8, 3Н), 1,25 (б, 3Н), 1,10 (б, 3Н).
Смесь диастереомеров разделяли на чистые стереоизомеры путем препаративной ВЭЖХ:
Колонка: | СЫга1рак 1С 5μ 250x20 мм |
Элюенты : | Гексан / этанол 50:50 |
Буфер: | Гексан/ 0,1% ОБА |
Поток: Детектор: | 20,0 мл/мин. УФ 254 нм |
Температура: | Комнатная температура |
Время удерживания: | 5.1- 5,8 мин.; стереоизомер 1 (= пример 8-31-1) 6.1- 6,7 мин.; стереоизомер 2 (= пример 8-3Ι-2) |
Пример 9.
9а) Получение промежуточных соединений.
Получение (В8)-8-(4-аминофенил)-8-метил-Ы-(трифторацетил)сульфоксимида осуществляли, как описано для соединения 2.3.
Получение (В)-3-(2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)-2-метилбутан-2-ола осуществляли, как описано для соединения 5.1.
9Ь) Получение конечного продукта.
0,38 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к 399 мг (1,50 ммоль) (В8)-8-(4-аминофенил)-8-метил-Ы-(трифторацетил)сульфоксимида и 425 мг (1,50 ммоль) (К)-3-(2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)-2-метилбутан-2-ола в 7,3 мл ацетонитрила и ее перемешивали в течение 4 ч при 60°С. Смесь упаривали насухо. Добавляли 32,2 мл метанола и 1040 мг (7,50 ммоль) карбоната калия и ее перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Смесь раз водили с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали (№ь8О4). фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 600 мг (1,44 ммоль) неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,05 (8, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 7,91 (т, 2Н), 7,79 (т, 2Н), 6,03 (б, 1Н), 4,91 (8, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 3,99 (8, 1Н), 2,99 (8, 3Н), 1,16 (т, 6Н), 1,10 (т, 3Н).
МС: 418 (Ε8Ι+).
Смесь диастереомеров разделяли на чистые стереоизомеры путем препаративной ВЭЖХ:
Колонка: | СЫга1рак Ю 5μ 250x20 мм |
Элюенты : | Гексан / этанол 80:20 |
Поток: | 30,0 мл/мин. |
Детектор: Температура: | УФ 254 нм Комнатная температура |
Время удерживания: | 6,0-6,7 мин.; стереоизомер 1 (= пример 9-81-1) 7,1-8,9 мин.; стереоизомер 2 (= пример 9-51-2) |
Получение сравнительных веществ.
Соединения в соответствии с изобретением, которые характеризуются, в частности, 5-СЕ3 заместителем в 5-м положении пиримидина, сравнивали, относительно их эффективности в условиях ίη νίΐτο и ίη νίνο, с их 5-Вг аналогами, которые либо раскрыты подробно в \УО 2005/037800, либо альтернативно охватываются ее общим раскрытием.
Υ11 = 5-Вг сравнительное вещество в примере 11
Сравнительное вещество в примере 11 представляет собой более активный стереоизомер смеси диастереомеров (В8)-8-[4-({5-бром-4-[(В)-(2-гидрокси-1,2-диметилпропил)амино]пиримидин-2-ил}амино)фенил]-8-циклопропилсульфоксимид, который описан в виде примера 1.6 в заявке ХУО 2005/037800 (с. 35).
- 20 019230
Для сравнения в условиях ίη νίνο диастереомер (К)-8-[4-({5-бром-4-[(К)-(2-гидрокси-1,2диметилпропил)амино]пиримидин-2-ил}амино)фенил]-8-циклопропилсульфоксимид, который имеет более высокую эффективность в условиях ίη νίίτο по сравнению с (8)-8-[4-({5-бром-4-[(К)-(2-гидрокси1,2-диметилпропил)амино]пиримидин-2-ил}амино)фенил]-8-циклопропилсульфоксимидом, использовали в примере 11.
Для этой цели У11 получали с помощью следующего способа.
У11а) Получение промежуточного соединения
0,07 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к 988 мг (3,35 ммоль) (Я)-3-(5-бром-2-хлорпиримидин-4-иламино)-2-метилбутан-2-ола и 750 мг (2,79 ммоль) (К.)-8-(4-аминофенил)-№(этоксикарбонил)-8-циклопропилсульфоксимида (получение в соответствии с и. Ьисктд и др., АО 2007/071455, с. 112, пример 4) в 16,50 мл бутанола и 1,65 мл метанола и перемешивали в течение 3 дней при 60°С. После охлаждения смесь упаривали насухо и очищали хроматографически (ДХМ/ЕЮН 9:1). Получали 319 мг (0,61 ммоль, выход: 22%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 9,96 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7,73 (т, 2Н), 6,28 (ά, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,84 (т, 2Н), 2,96 (т, 1Н), 1,05 (т, 16Н).
У11Ь) Получение конечного продукта.
2,0 мл свежеприготовленного 1,5 М раствора этанолята натрия добавляли к 319 мг (0,61 ммоль) промежуточного соединения в 4,3 мл этанола и перемешивали в течение 18 ч при 60°С. После охлаждения смесь добавляли к насыщенному раствору хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы высушивали (Ца28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. После конечной перекристаллизации (ДХМ/этилацетат) получали 215 мг (0,47 ммоль; выход: 78%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 9,68 (8, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,86 (т, 2Н), 7,70 (т, 2Н), 6,07 (ά, 1Н), 4,82 (8, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,93 (8, 1Н), 2,55 (т, 1Н), 1,15 (т, 6Н), 1,10 (т, 3Н), 1,03 (т, 1Н), 0,83 (т, 3Н).
Колонка: Элюенты : Поток: Обнаружение: Температура: Время удерживания:
СН|га1рак АЭ-Н 5μ 150x4,6 мм
Гексан / этанол 80,20
I, 0 мл/мин.
РЭА 280 нм
25°С
II, 64 мин.
Υ12 = 5-Вг сравнительное вещество в примере 12
Сравнительное вещество в примере 12 получали в соответствии с примером 1.52 в заявке АО 2005/037800. Пример 1.52 обладает более высокой эффективностью в условиях ίη νίίτο по сравнению с примером 1.53.
У13 = 5-Вг сравнительное вещество в примере 13
Ο ΝΗ
Вг ОН
Сравнительное вещество в примере 13 получали в соответствии с примером 3.13 в заявке АО 2005/037800. Пример 3.13 обладает более высокой эффективностью в условиях ίη νίίτο по сравнению с примером 3.12.
- 21 019230
У14 = 5-Вг сравнительное вещество в примере 14
У14а) Получение промежуточного соединения
₽1
1,5 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к 845 мг (3,00 ммоль) (2В,3В)-3-(5-бром-2-хлорпиримидин-4-илокси)бутан-2-ола (получение в соответствии с \УО 2005/037800, с. 93) и 877 мг (3,00 ммоль) (К.8)-8-(4-аминофенил)-8-циклопропил-Ы(трифторацетил)сульфоксимида в 13,1 мл ацетонитрила и перемешивали в течение 5 ч при 80°С. К смеси дополнительно добавляли 422 мг (1,50 ммоль) (2В,3В)-3-(5-бром-2-хлорпиримидин-4-илокси)бутан-2ола и ее перемешивали дополнительно при 80°С. Через 3 ч снова добавляли 0,75 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане и перемешивали дополнительно при 80°С. Через 33 ч снова добавляли 175 мг (0,60 ммоль) (К.8)-8-(4-аминофенил)-8-циклопропил-Ы-(трифторацетил)сульфоксимида и смесь перемешивали в заключение в течение 18 ч при 80°С. После охлаждения смесь концентрировали путем упаривания и остаток, который остался, очищали хроматографически (ДХМ/Е1ОН 9:1). Получали 740 мг (1,38 ммоль, выход: 46%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,31 (з, 1Н), 8,44 (з, 1Н), 8,01 (т, 2Н), 7,84 (т, 2Н), 5,19 (т, 1Н), 4,88 (б, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 1,40 (т, 1Н), 1,29 (т, 4Н), 1,08 (т, 5Н).
У14Ь) Получение конечного продукта.
950 мг (6,84 ммоль) карбоната калия добавляли к 735 мг (1,37 ммоль) промежуточного соединения в 29 мл метанола и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Смесь разводили с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы высушивали (Иа28О4), фильтровали и концентрировали путем упаривания. Получали 607 мг (1,37 ммоль) неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ = 10,08 (з, 1Н), 8,40 (з, 1Н), 7,86 (т, 2Н), 7,75 (т, 2Н), 5,19 (т, 1Н), 4,87 (б, 1Н), 3,97 (з, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 1,25 (б, 3Н), 1,09 (б, 3Н), 1,05 (т, 1Н), 0,86 (т, 3Н).
Смесь диастереомеров разделяли на чистые стереоизомеры путем препаративной ВЭЖХ:
Колонка:
Элюенты :
Поток:
Детектор:
Температура:
Время удерживания:
Сй1га1рак 1С 5р 250x20 мм
Гексан / этанол 7:3 20,0 мл/мин.
УФ 280 нм
Комнатная температура 9,6-11,2 мин.; стереоизомер 1
11,3-14,9 мин.; стереоизомер 2
Стереоизомер 2 проявлял более высокую эффективность в условиях ш νίΙΐΌ по сравнению со стереоизомером 1 и, следовательно, его использовали в качестве сравнительного вещества в примере 14.
Пример 10.
10.1. Исследование 1. Исследование киназы СИК1/СусВ.
Рекомбинантные СИК1 и СусВ-С8Т слитые белки, очищенные из клеток насекомых, инфицированных бакуловирусами (8Г9), получали от РгоОтазе СтЬН. РгеЛигд. Гистон ΙΙΙ8, который использовали в качестве субстрата киназы, коммерчески доступный от компании 81дта.
СИК1/СусВ (200 нг/точку измерения) инкубировали в течение 10 мин при 22°С в присутствии различных концентраций тестируемых веществ (0 мкМ и в диапазоне 0,01-100 мкМ) в буфере для исследования [50 мМ Трис/НС1 рН 8,0, 10 мМ МдС12, 0,1 мМ отро-ванадат Иа, 1,0 мМ дитиотреитол, 0,5 мкМ аденозин трифосфат (АТР), 10 мкг/точку измерения гистон ΙΙΙ8, 0,2 мкКи/точку измерения 33Р-гамма АТР, 0,05% ИР40, 1,25% диметилсульфоксид]. Реакцию останавливали путем добавления раствора ЕИТА (250 мМ, рН 8,0, 15 мкл/точку измерения).
Из каждой реакционной смеси 15 мкл наносили на Р30 фильтрующие полосы (от \Уа11ас) и инкорпорированный 33Р-АТР удаляли путем промывания фильтрующих полос три раза, в течение 10 мин каждый раз, в 0,5% фосфорной кислоте. После высушивания фильтрующих полос в течение 1 ч при 70°С
- 22 019230 фильтрующие полосы покрывали сцинтилляционными полосами (МеШЬех™ А, от \Уа11ас) и обжигали в течение 1 ч при 90°С. Количество инкорпорированного 33Р (субстратное фосфорилирование) определяли путем измерения сцинтилляции в приборе для измерения гамма-излучения (^а11ас). Измеренные данные стандартизировали относительно 0% ингибирования (ферментативная реакция без ингибитора) и 100% ингибирования (все анализируемые компоненты, за исключением фермента). 1С50 значения определяли с помощью 4-параметрической подгонки, используя собственное программное обеспечение компании.
10.2. Исследование 2. Исследование киназы СЭК2/СусЕ.
Рекомбинантные СЭК2 и СусЕ-С8Т слитые белки, очищенные из клеток насекомых, инфицированных бакуловирусами (8Г9). получали от РгоОнте СтЬН, Еге1Ьигд. Гистон ΙΙΙ8, который использовали в качестве субстрата киназы, получали от компании 81§та.
СЭК2/СусЕ (50 нг/точку измерения) инкубировали в течение 10 мин при 22°С в присутствии различных концентраций тестируемых веществ (0 мкМ и в диапазоне 0,01-100 мкМ) в буфере для исследования [50 мМ Трис/НС1 рН 8,0, 10 мМ МдС12, 0,1 мМ отро-ванадат Ыа, 1,0 мМ дитиотреитол, 0,5 мкМ аденозин трифосфат (АТР), 10 мкг/точку измерения гистон ΙΙΙ8, 0,2 мкКи/точку измерения 33Р-гамма АТР, 0,05% ΝΡ40, 1,25% диметилсульфоксид]. Реакцию останавливали путем добавления раствора ЕЭТЛ (250 мМ, рН 8,0, 15 мкл/точку измерения).
Из каждой реакционной смеси 15 мкл наносили на Р30 фильтрующие полосы (от ^а11ас) и инкорпорированный 33Р-АТР удаляли путем промывания фильтрующих полос три раза, в течение 10 мин каждый раз, в 0,5% фосфорной кислоте. После высушивания фильтрующих полос в течение 1 ч при 70°С фильтрующие полосы покрывали сцинтилляционными полосами (МеШЬех™ А, от ^а11ас) и обжигали в течение 1 ч при 90°С. Количество инкорпорированного 33Р (субстратное фосфорилирование) определяли путем измерения сцинтилляции в приборе для измерения гамма-излучения (^а11ас). Измеренные данные стандартизировали относительно 0% ингибирования (ферментативная реакция без ингибитора) и 100% ингибирования (все анализируемые компоненты, за исключением фермента). КА, значения определяли с помощью 4-параметрической подгонки, используя собственное программное обеспечение компании.
10.3. Исследование 3. Исследование УЕСЕ рецепторной-2 киназы.
Рекомбинантную УЕСЕ рецепторную тирозинкиназу-2 очищали в виде С8Т слитого белка из клеток насекомых, инфицированных бакуловирусами (8Г9). Ро1у-(С1и4Туг), который использовали в качестве субстрата киназы, получали от компании 8|§та.
УЕСЕ рецепторную тирозинкиназу (90 нг/точку измерения) инкубировали в течение 10 мин при 22°С в присутствии различных концентраций тестируемых веществ (0 мкМ и в диапазоне 0,001-30 мкМ) в 30 мкл буфера для анализа [40 мМ Трис/НС1 рН 5,5, 10 мМ МдС12, 1 мМ МпС12, 3 мкМ отро-ванадат Ыа, 1,0 мМ дитиотреитол, 8 мкМ аденозин трифосфат (АТР), 0,96 мкг/точку измерения ро1у-(С1и4Туг), 0,2 мкКи/точку измерения 33Р-гамма АТР, 1,4% диметилсульфоксид]. Реакцию останавливали путем добавления раствора ЕЭТЛ (250 мМ, рН 8,0, 15 мкл/точку измерения).
Из каждой реакционной смеси 15 мкл наносили на Р30 фильтрующие полосы (от ^а11ас) и инкорпорированный 33Р-АТР удаляли путем промывания фильтрующих полос три раза, в течение 10 мин каждый раз, в 0,5% фосфорной кислоте. После высушивания фильтрующих полос в течение 1 ч при 70°С фильтрующие полосы покрывали сцинтилляционными полосами (МеШЬех™ А, от ^а11ас) и обжигали в течение 1 ч при 90°С. Количество инкорпорированного 33Р (субстратное фосфорилирование) определяли путем измерения сцинтилляции в приборе для измерения гамма-излучения (^а11ас). Измеренные данные стандартизировали относительно 0% ингибирования (ферментативная реакция без ингибитора) и 100% ингибирования (все анализируемые компоненты, за исключением фермента). КС, значения определяли с помощью 4-параметрической подгонки, используя собственное программное обеспечение компании.
10.4. Исследование 4. Исследование пролиферации.
Культивированные НеЬа-МаТи клетки рака шейки матки человека (полученные от ЕРО-СтЬН, Вег1ш) высевали при плотности 3000 клеток/точку измерения в многоярусном планшете на 96 лунок в 200 мкл ростовой среды (ЭМЕМ/НАМ8 Е12, 2 мМ Ь-глутамин, 10% фетальная телячья сыворотка). Через 24 ч клетки одного планшета (планшет нулевой точки) окрашивали с помощью кристаллического фиолетового (см. ниже), тогда как среду других планшетов заменяли свежей культуральной средой (200 мкл), к которой добавляли тестируемые вещества в различных концентрациях (0 мкМ и в интервале 0,01-30 мкМ; конечная концентрация растворителя диметилсульфоксида составляла 0,5%). Клетки инкубировали в течение 4 дней в присутствии тестируемых веществ. Клеточную пролиферацию определяли путем окрашивания клеток с помощью кристаллического фиолетового: клетки фиксировали путем добавления 20 мкл/точку измерения 11% раствора глутаральдегида в течение 15 мин при комнатной температуре. После промывания фиксированных клеток водой три раза планшеты высушивали при комнатной температуре. Клетки окрашивали путем добавления 100 мкл/точку измерения 0,1% раствора кристаллического фиолетового (рН доводили до рН 3 путем добавления уксусной кислоты). После промывания окрашенных клеток водой три раза планшеты высушивали при комнатной температуре. Краситель растворяли путем добавления 100 мкл/точку измерения 10% раствора уксусной кислоты. Экстинкцию определяли фотометрически при длине волны 595 нм. Относительное изменение роста клеток, выраженное в
- 23 019230 процентах, рассчитывали путем стандартизации измеренных значений к значениям экстинкции планшета нулевой точки (=0%) и экстинкции необработанных (0 мкМ) клеток (=100%). Измеренные данные стандартизировали относительно 0% ингибирования (пролиферация клеток без ингибитора) и 100% ингибирования (планшет нулевой точки). Κ.'50 значения определяли с помощью 4-параметрической подгонки, используя собственное программное обеспечение компании.
10.5. Результаты исследований фермента и пролиферации.
Пример | СОК1/СусВ (Исследование 1) | С0К2/СусЕ (Исследование 2) | УЕСЕ-Р2 (Исследование 3) | Не1_а-МаТи (Исследование 4) |
Концентрация для 50% ингибирования активности фермента или клеточной пролиферации, !СИ [нМ] | ||||
1-51-1 | 9 | 7 | 114 | 13 |
1-51-2 | 7 | 9 | 163 | 11 |
2-51-1 | 5 | 6 | 84 | 12 |
2-51-2 | 4 | 5 | 281 | 8 |
3 | 13 | 10 | 70 | |
4-51-1 | 6 | 6 | 46 | 10 |
4-51-2 | ||||
5-51-1 | 25 | 8 | 70 | 22 |
5-51-2 | 9 | 8 | 82 | 10 |
6-51-1 | 10 | 5 | 73 | 16 |
6-51-2 | 5 | 5 | 71 | 10 |
7-51-1 | 24 | 4 | 143 | 27 |
7-61-2 | 7 | 5 | 136 | 10 |
8-81-1 | 11 | 6 | 116 | 14 |
8-8Ι-2 | 3 | 4 | 81 | 10 |
9-51-1 | 4 | 5 | 158 | 20 |
9-5Ι-2 | 17 | 3 | 154 | 21 |
VI1 | 8 | 7 | 59 | 13 |
VI2 | 3 | 3 | 32 | 13 |
νΐ3 | 3 | 4 | 140 | 9 |
νΐ4 | 4 | 7 | 91 | 10 |
Результаты исследований фермента и пролиферации не показывают любого системного преимущества соединений в соответствии с изобретением относительно соединений из уровня техники.
Сравнение в условиях ίη νίνο.
Эффективность в условиях ίη νίνο примера 5-8К2 исследовали в примере 11 с Υ11 для сравнения.
Эффективность в условиях ίη νίνο примера 6-8К2 исследовали в примере 12 с примером 1.52 из \УО 2005/037800 (= сравнительное вещество ¥12) для сравнения.
Эффективность в условиях ίη νίνο примера 2-8К2 исследовали в примере 13 с примером 3.13 из \УО 2005/037800 (= сравнительное вещество Υ13) для сравнения.
Эффективность в условиях ίη νίνο примера 1-8К2 исследовали в примере 14 с Υ14 для сравнения.
Пример 11.
НеЬа-МаТи (ЕРО-СтЬН, Вег1т) клетки рака шейки матки человека, которые росли в клеточной культуре, имплантировали подкожно в бок самкам ΝΜΚΙ бестимусных мышей. Лечение начинали, как только опухоли вырастали до объема приблизительно 20 мм2. Исследование останавливали, как только опухоли в одной из групп достигали размера приблизительно 150 мм2.
Использовали следующие тестируемые группы.
Группа 1: Контроль, обработка солюбилизатором (40% РЕС 400/60% вода).
Группа 2: Стереоизомер 2, приготовленный в соответствии с примером 5 (= пример 5-8К2) (5 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 4, 5, 11, 12).
Исследование создавали для определения начальной реакции модели ксенотрансплантата рака шейки матки человека на лечения с помощью примера 5-8К2. Рост-ингибирующее действие соединений тестировали в НеЬа-МаТи модели опухоли шейки матки в качестве ксенотрансплантата у ΝΜΚ1 бестимусных мышей. Пример 5-8К2 растворяли полностью в солюбилизаторе 40% полиэтиленгликоль (РЕС) 400/60% вода до конечной концентрации 0,5 мг/мл. Обработку сформировавшихся опухолей начинали в день 4 после инокуляции опухолей. Исследование останавливали в день 17 после того, как размер опухоли у животных в группе 1 (контроль) превышал размер приблизительно 150 мм2.
Результаты исследований (фиг. 1) свидетельствуют о том, что пример 5-8К2 в выбранной дозировке 5 мг/кг орально в циклической схеме лечения (на протяжении 2 последующих дней 2х сутки лечения с последующими 5 днями без лечения) значительно ингибирует рост опухоли (группа 3, уменьшение веса опухоли при окончании исследования на 7% относительно контрольной группы, р<0,05).
5-Вг сравнительное вещество (= Υ11).
НеЬа-МаТи (ЕРО-СтЬН, Вег1т) клетки рака шейки матки человека, которые росли в клеточной культуре, имплантировали подкожно в бок самкам ΝΜΚΣ бестимусных мышей. Лечение начинали, как только опухоли вырастали до объема приблизительно 20 мм2. Исследование останавливали, как только
- 24 019230 опухоли в одной из групп достигали размера приблизительно 150 мм2.
Использовали следующие тестируемые группы:
Группа 1: Контроль, обработка солюбилизатором (30% НРвСЭ/70% воды).
Группа 2: Соединение в соответствии с АО 2005/037800, полученное в соответствии с приготовлением У11, описанным выше (8 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 4, 5, 11, 12)
Исследование создавали для определения начальной реакции модели ксенотрансплантата рака шейки матки человека на лечения с помощью 5-Вг сравнительного вещества У11. Рост-ингибирующее действие соединений тестировали в НеЬа-МаТи модели опухоли шейки матки в качестве ксенотрансплантата у NМВI бестимусных мышей. У11 растворяли полностью в солюбилизаторе 30% β-гидроксипропилциклодекстрин (НРЗСЭ)/70% вода до конечной концентрации 0,8 мг/мл. Обработку сформировавшихся опухолей начинали в день 4 после инокуляции опухолей. Исследование останавливали в день 17 после того, как размер опухоли у животных в группе 1 (контроль) превышал размер приблизительно 150 мм2.
Результаты исследований (фиг. 2) свидетельствуют о том, что У11, в выбранной дозировке 8 мг/кг орально 2х сутки в течение 2 последовательных дней с последующими 5 днями без лечения, ингибирует рост опухоли на модели ксенотрансплантата НеЬа-МаТи (группа 2, уменьшение веса опухоли при окончании исследования на 39% относительно контрольной группы, р<0,05).
Вывод.
Стереоизомер 2 из примера 5 (пример 5-М-2 (5-СЕ3)) обеспечивает в циклической схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в дозе 5 мг/кг в течение двух последовательных дней с последующими 5 днями без лечения, полное ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЬа-МаТи (соотношение лечение/контроль Л/К=0,07). В соответствующей хорошо переносимой циклической схеме лечения в дозе 8 мг/кг, 5-Вг сравнительное вещество (= У11) обеспечивает только замедление роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЬа-МаТи (соотношение лечение/контроль Л/К=0,39). Неожиданно, по сравнению с У11 (5-Вг), пример 5-8Ζ-2 (5-СЕ3) проявляет более высокую эффективность (5 мг/кг доза для примера 5-§[-2 по сравнению с 8 мг/кг для У11) и значительно лучшую противоопухолевую эффективность (полное ингибирование роста опухоли с Л/К=0,07 для примера 5-М-2 по сравнению с замедлением роста опухоли с Л/К=0,39 для У11).
Пример 12.
НеЬа-МаТи (ЕРО-СтЬН, Вег1т) клетки рака шейки матки человека, которые росли в клеточной культуре, имплантировали подкожно в бок самкам NМВI бестимусных мышей. Лечение начинали, как только опухоли вырастали до объема приблизительно 20 мм2. Исследование останавливали, как только опухоли в одной из групп достигали размера приблизительно 150 мм2.
Использовали следующие тестируемые группы:
Группа 1: Контроль, обработка солюбилизатором (40% РЕС 400/60% вода).
Группа 2: Стереоизомер 2, приготовленный в соответствии с примером 6 (= пример 6-М-2) (3 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 4, 5, 11, 12, 17, 18).
Группа 3: Стереоизомер 2, приготовленный в соответствии с примером 6 (= пример 6-М-2) (4 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 4, 5, 11, 12, 17, 18).
Группа 4: Стереоизомер 2, приготовленный в соответствии с примером 6 (= пример 6-М-2) (5 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 4, 5, 11, 12, 17, 18).
Исследование создавали для определения начальной реакции модели ксенотрансплантата рака шейки матки человека на лечения с помощью примера 6-§[-2. Рост-ингибирующее действие соединений тестировали в НеЬа-МаТи модели опухоли шейки матки в качестве ксенотрансплантата у NМВI бестимусных мышей. Пример 6-М-2 растворяли полностью в солюбилизаторе 40% полиэтиленгликоль 400 (РЕС 400)/60% вода до конечной концентрации 0,3 мг/мл (группа 2), 0,4 мг/мл (группа 3) или 0,5 мг/мл (группа 4). Обработку сформировавшихся опухолей начинали в день 4 после инокуляции опухолей. Исследование останавливали в день 20 после того, как размер опухоли у животных в группе 1 (контроль) превышал размер приблизительно 150 мм2. Результаты исследований (фиг. 3) свидетельствуют о том, что в схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в течение 2 последовательных дней с последующими 5 днями без лечения, пример 6-М-2 обеспечивает дозозависимое ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЬа-МаТи. В группе с наивысшей дозой (группа 4) рост опухоли ингибировался почти полностью и обеспечивалось уменьшение веса опухоли при окончании исследования на 8% относительно контрольной группы (Л/К=0,08, р<0,05).
5-Вг сравнительное вещество (= У12).
НеЬа-МаТи (ЕРО-СтЬН, Вег1т) клетки рака шейки матки человека, которые росли в клеточной культуре, имплантировали подкожно в бок самкам NМВI бестимусных мышей. Лечение начинали, как только опухоли вырастали до объема приблизительно 20 мм2. Исследование останавливали, как только опухоли в одной из групп достигали размера приблизительно 150 мм2.
- 25 019230
Использовали следующие тестируемые группы:
Группа 1: Контроль, обработка солюбилизатором (40% РЕС 400/60% вода).
Группа 2: Соединение в соответствии с примером 1.52 из У0 2005/037800 (= У12) (7 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 4, 5, 11, 12, 17, 18, 23, 24).
Группа 3: Соединение в соответствии с примером 1.52 из У0 2005/037800 (= У12) (8,5 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 4, 5, 11, 12, 17, 18, 23, 24).
Группа 4: Соединение в соответствии с примером 1.52 из У0 2005/037800 (= У12) (10 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 4, 5, 11, 12, 17, 18, 23, 24).
Исследование создавали для определения начальной реакции модели ксенотрансплантата рака шейки матки человека на лечения с помощью 5-Вг сравнительного вещества У12. Рост-ингибирующее действие соединений тестировали в НеЬа-МаТи модели опухоли шейки матки в качестве ксенотрансплантата у ΝΜΚΙ бестимусных мышей. У12 растворяли полностью в солюбилизаторе 40% полиэтиленгликоль 400 (РЕС 400)/60% вода до конечной концентрации 0,7 мг/мл (группа 2), 0,85 мг/мл (группа 3) или 1,0 мг/мл (группа 4). Обработку сформировавшихся опухолей начинали в день 4 после инокуляции опухолей. Исследование останавливали в день 28 после того, как размер опухоли у животных в группе 1 (контроль) превышал размер приблизительно 150 мм2
Результаты исследований (фиг. 4) свидетельствуют о том, что в схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в течение 2 последовательных дней с последующими 5 днями без лечения, У12 продуцирует дозозависимое слабое ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЬа-МаТи. В группе с наивысшей дозой (группа 4) рост опухоли ингибировался приблизительно наполовину по сравнению с контрольной группой (Л/К=0,51).
Вывод.
В циклической схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в дозе 5 мг/кг в течение двух последовательных дней с последующими 5 днями без лечения, стереоизомер 2 из примера 6 (пример 6-8Е2 (5-СЕ3)) обеспечивает почти полное ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЬа-МаТи (соотношение лечение/контроль Л/К=0,08). В соответствующей хорошо переносимой циклической схеме лечения в дозе 10 мг/кг соединение в соответствии с примером 1.52 из У0 2005/037800 (= У12 (5-Вг)) обеспечивает только замедление роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЬа-МаТи (соотношение лечение/контроль Л/К=0,51). Неожиданно, по сравнению с У12 (5-Вг) пример 6-8Е2 (5-СЕ3) проявляет более высокую эффективность (5 мг/кг доза для примера 6-8Е2 по сравнению с 10 мг/кг для У12) и значительно лучшую противоопухолевую эффективность (полное ингибирование роста опухоли с Л/К=0,08 для примера 6-8Е2 по сравнению с замедлением роста опухоли с Л/К=0,51 для У12).
Пример 13.
НеЬа-МаТи (ЕР0-СтЬН, Вегйи) клетки рака шейки матки человека, которые росли в клеточной культуре, имплантировали подкожно в бок самкам NΜВI бестимусных мышей. Лечение начинали, как только опухоли вырастали до объема приблизительно 20 мм2. Исследование останавливали, как опухоли в одной из групп достигали размера приблизительно 160 мм2.
Использовали следующие тестируемые группы:
Группа 1: Контроль, обработка солюбилизатором (40% РЕС 400/60% вода).
Группа 2: Стереоизомер 2, приготовленный в (1,5 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19, 20).
Группа 3: Стереоизомер 2, приготовленный в (2,0 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19, 20).
Группа 4: Стереоизомер 2, приготовленный в (2,5 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19, 20).
Исследование создавали для определения начальной реакции модели ксенотрансплантата рака шейки матки человека на лечения с помощью примера 2-8Е2. Рост-ингибирующее действие соединений тестировали в НеЬа-МаТи модели опухоли шейки матки в качестве ксенотрансплантата у NΜВI бестимусных мышей. Пример 2-8Е2 растворяли полностью в солюбилизаторе 40% полиэтиленгликоль 400 (РЕС 400)/60% вода до конечной концентрации 0,15 мг/мл (группа 2), 0,2 мг/мл (группа 3) или 0,25 мг/мл (группа 4). Обработку сформировавшихся опухолей начинали в день 5 после инокуляции опухолей. Исследование останавливали в день 20 после того, как размер опухоли у животных в группе 1 (контроль) превышал размер приблизительно 160 мм2. Результаты исследований (фиг. 5) свидетельствуют о том, что в схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в течение 2 последовательных дней с последующими 5 днями без лечения, пример 2-8Е2 продуцирует дозозависимое ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЬа-МаТи. В группе с наивысшей дозой (2,5 мг/кг, группа 4) рост опухоли ингибировался почти полностью и наблюдалось уменьшение веса опухоли при окончании исследования на 18% относительно контрольной группы (Л/К=0,18, р<0,05).
соответствии соответствии соответствии только примером примером примером (= пример (= пример (= пример
2-8Т-2)
2-8Т-2)
2-8Т-2)
- 26 019230
5-Вг сравнительное вещество (=У13).
НеЬа-МаТи (ЕРО-СтЬН, Вег1ш) клетки рака шейки матки человека, которые росли в клеточной культуре, имплантировали подкожно в бок самкам ΝΜΚΙ бестимусных мышей. Лечение начинали, как только опухоли вырастали до объема приблизительно 20 мм2. Исследование останавливали, как только опухоли в одной из групп достигали размера приблизительно 160 мм2.
Использовали следующие тестируемые группы:
Группа 1: Контроль, обработка солюбилизатором (40% РЕС 400/60% вода).
Группа 2: Соединение в соответствии с примером 3.13 из \¥О 2005/037800 (= У13) (6 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19, 20).
Группа 3: Соединение в соответствии с примером 3.13 из \¥О 2005/037800 (= У13) (8 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19, 20).
Группа 4: Соединение в соответствии с примером 3.13 из \¥О 2005/037800 (= У13) (10 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19, 20).
Исследование создавали для определения начальной реакции модели ксенотрансплантата рака шейки матки человека на лечения с помощью 5-Вг сравнительного вещества У13. Рост-ингибирующее действие соединений тестировали в НеЬа-МаТи модели опухоли шейки матки в качестве ксенотрансплантата у ΝΜΚΙ бестимусных мышей. У13 растворяли полностью в солюбилизаторе 40% полиэтиленгликоль 400 (РЕС 400)/60% вода до конечной концентрации 0,6 мг/мл (группа 2), 0,8 мг/мл (группа 3) или 1,0 мг/мл (группа 4). Обработку сформировавшихся опухолей начинали в день 5 после инокуляции опухолей. Исследование останавливали в день 20 после того, как размер опухоли у животных в группе 1 (контроль) превышал размер приблизительно 160 мм2. Результаты исследований (фиг. 6) свидетельствуют о том, что в схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в течение 2 последовательных дней с последующими 5 днями без лечения, У13 продуцирует дозозависимое ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЬа-МаТи. В группе с наивысшей дозой (10 мг/кг, группа 4), рост опухоли ингибировался очень заметно и обеспечивалось уменьшение веса опухоли при окончании исследования на 23% относительно контрольной группы (Л/К=0,23, р<0,05).
Вывод.
В циклической схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в дозе 2,5 мг/кг в течение двух последовательных дней с последующими 5 днями без лечения, стереоизомер 2 из примера 2 (пример 2-8Ι-2 (5-СЕз)) обеспечивалось почти полное ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЬа-МаТи (соотношение лечение/контроль Л/К=0,18). В соответствующей хорошо переносимой циклической схеме лечения в дозе 10 мг/кг соединение в соответствии с примером 3.13 из \УО 2005/037800 (= У13 (5-Вг)) обеспечивало чуть меньшее замедление роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЬа-МаТи (соотношение лечение/контроль Л/К=0,23). Неожиданно, по сравнению с У13 (5-Вг) пример 2-8Ι-2 (5-СЕ3) обеспечивал значительно большую эффективность (2,5 мг/кг доза для примера 2-8Ι-2 по сравнению с 10 мг/кг для У13) и слегка лучшую противоопухолевую эффективность (ингибирование роста опухоли с Л/К=0,18 для примера 2-8Ι-2 по сравнению с ингибированием роста опухоли с Л/К=0,23 для У13).
Пример 14.
НеЬа-МаТи (ЕРО-СтЬН, Вег1ш) клетки рака шейки матки человека, которые росли в клеточной культуре, имплантировали подкожно в бок самкам NΜКI бестимусных мышей. Лечение начинали, как только опухоли вырастали до объема приблизительно 20 мм2. Исследование останавливали, как опухоли в одной из групп достигали размера приблизительно 160 мм2.
Использовали следующие тестируемые группы:
Группа 1: Контроль, обработка солюбилизатором (40% РЕС 400/60% вода).
Группа 2: Стереоизомер 2, приготовленный в (1,5 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19, 20).
Группа 3: Стереоизомер 2, приготовленный в (2,0 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19, 20).
Группа 4: Стереоизомер 2, приготовленный в (2,5 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19, 20).
Исследование создавали для определения начальной реакции модели ксенотрансплантата рака шейки матки человека на лечения с помощью примера 1-8Ι-2. Рост-ингибирующее действие соединений тестировали в НеЬа-МаТи модели опухоли шейки матки в качестве ксенотрансплантата у NΜЯI бестимусных мышей. Пример 1-8Ι-2 растворяли полностью в солюбилизаторе 40% полиэтиленгликоль 400 (РЕС 400)/60% вода до конечной концентрации 0,15 мг/мл (группа 2), 0,2 мг/мл (группа 3) или 0,25 мг/мл (группа 4). Обработку сформировавшихся опухолей начинали в день 5 после инокуляции опухолей. Исследование останавливали в день 20 после того, как размер опухоли у животных в группе 1 (контроль) превышал размер приблизительно 160 мм2.
Результаты исследований (фиг. 7) свидетельствуют о том, что в схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в течение 2 последовательных дней с последующими 5 днями без лечесоответствии соответствии соответствии только примером примером примером (= пример (= пример (= пример
1-81-2)
1-81-2)
1-81-2)
- 27 019230 ния, пример 1-81-2 продуцирует дозозависимое ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЕа-МаТи. В группе с наивысшей дозой (2,5 мг/кг, группа 4) рост опухоли ингибировался почти полностью и обеспечивалось уменьшение веса опухоли при окончании исследования на 19% относительно контрольной группы (Л/К=0,19, р<0,05).
5-Вг сравнительное вещество (= У14).
НеЬа-МаТи (ЕРО-СтЬН, Вег1т) клетки рака шейки матки человека, которые росли в клеточной культуре, имплантировали подкожно в бок самкам ΝΜΚΙ бестимусных мышей. Лечение начинали, как только опухоли вырастали до объема приблизительно 20 мм2. Исследование останавливали, как только опухоли в одной из групп достигали размера приблизительно 160 мм2.
Использовали следующие тестируемые группы:
Группа 1: Контроль, обработка солюбилизатором (40% РЕС 400/60% вода).
Группа 2: Соединение в соответствии с \¥О 2005/037800, полученное в соответствии с приготовлением У14, описанным выше (6 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19, 20).
Группа 3: Соединение в соответствии с \¥О 2005/037800, полученное в соответствии с приготовлением У14, описанным выше (8 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19, 20).
Группа 4: Соединение в соответствии с \¥О 2005/037800, полученное в соответствии с приготовлением У14, описанным выше (10 мг/кг, орально, 2х сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19, 20).
Исследование создавали для определения начальной реакции модели ксенотрансплантата рака шейки матки человека на лечения с помощью 5-Вг сравнительного вещества У14. Рост-ингибирующее действие соединений тестировали в НеЕа-МаТи модели опухоли шейки матки в качестве ксенотрансплантата у NΜΚ1 бестимусных мышей. У14 растворяли полностью в солюбилизаторе 40% полиэтиленгликоль 400 (РЕС 400)/60% вода до конечной концентрации 0,6 мг/мл (группа 2), 0,8 мг/мл (группа 3) или 1,0 мг/мл (группа 4). Обработку сформировавшихся опухолей начинали в день 5 после инокуляции опухолей. Исследование останавливали в день 20 после того, как размер опухоли у животных в группе 1 (контроль) превышал размер приблизительно 160 мм2. Результаты исследований (фиг. 8) свидетельствуют о том, что в схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в течение 2 последовательных дней с последующими 5 днями без лечения, У14 продуцирует дозозависимое ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЕа-МаТи. В группе с наивысшей дозой (10 мг/кг, группа 4) рост опухоли слабо ингибировался и обеспечивалось уменьшение веса опухоли при окончании исследования на 44% относительно контрольной группы (Л/К=0,44, статистическую достоверность не наблюдали).
Вывод.
В циклической схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в дозе 2,5 мг/кг в течение двух последовательных дней с последующими 5 днями без лечения, стереоизомер 2 из примера 1 (пример 1-81-2 (5-СЕ3)) обеспечивалось почти полное ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЕа-МаТи (соотношение лечение/контроль Л/К=0,19). В соответствующей хорошо переносимой циклической схеме лечения в дозе 10 мг/кг 5-Вг соединение в соответствии с \УО 2005/037800 (= У14 (5-Вг)) обеспечивало слабое ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата НеЕа-МаТи (соотношение лечение/контроль Л/К=0,44). Неожиданно, по сравнению с У14 (5-Вг), пример 1-81-2 (5-СЕ3) обеспечивал значительно большую эффективность (2,5 мг/кг доза для примера 1-81-2 по сравнению с 10 мг/кг для У14) и значительно лучшую противоопухолевую эффективность (ингибирование роста опухоли с Л/К=0,19 для примера 1-81-2 по сравнению с ингибированием роста опухоли с Л/К=0,44 для У14).
Описание фигур
На фиг. 1 показано ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантированной опухоли шейки матки НеЕа-МаТи человека при осуществлении лечения с помощью примера 5-81-2. НеЕа-МаТи клетки имплантировали подкожно NΜΚ1 бестимусным мышам в день 0. Лечение начинали в день 4 после того, как опухоли достигали размера приблизительно 20 мм2. Лечения осуществляли со следующими дозировками и схемами применения:
Группа 1: (Контрольная группа) - солюбилизатор (40% РЕС 400/60% вода).
Группа 2: Пример 5-81-2, циклическая схема лечения, 2х сутки, орально, в дни 4, 5, 11, 12, дозировка 5 мг/кг.
A) рост ксенотрансплантированных опухолей НеЕа-МаТи в зависимости от времени;
B) вес опухолей НеЕа-МаТи в день 17 и соотношение среднего веса опухоли в леченной группе к среднему весу опухоли в контрольной группе (Л/К).
На фиг. 2 показано ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантированной опухоли шейки матки НеЕа-МаТи человека при осуществлении лечения с помощью У11. НеЕа-МаТи клетки имплантировали подкожно NΜΚ1 бестимусным мышам в день 0. Лечение начинали в день 4 после того, как опухоли достигали размера приблизительно 20 мм2. Лечения осуществляли со следующими дозировками и схемами применения:
- 28 019230
Группа 1: (Контрольная группа) - солюбилизатор (30% НРвСЬ/70% вода, 1х сутки орально в день 4-17).
Группа 2: У11, циклическая схема лечения, 2х сутки орально в дни 4, 5, 11, 12, дозировка 8 мг/кг.
A) рост ксенотрансплантированных опухолей НеЬа-МаТи в зависимости от времени;
B) вес опухолей НеЬа-МаТи в день 17 и соотношение среднего веса опухоли в соответствующих леченных группах к среднему весу опухоли в контрольной группе (Л/К).
На фиг. 3 показано ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантированной опухоли шейки матки НеЬа-МаТи человека при осуществлении лечения с помощью примера 6-8Ι-2. НеЬа-МаТи клетки имплантировали подкожно ИМК! бестимусным мышам в день 0. Лечение начинали в день 4 после того, как опухоли достигали размера приблизительно 20 мм2. Лечения осуществляли в следующих дозировках и в циклической схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в дни 4,
5, 11, 12, 17 и 18:
Группа 1: (Контрольная группа) - солюбилизатор (40% РЕ6 400/60% вода).
Группа 2: Пример 6-8Ι-2, дозировка 3 мг/кг.
Группа 3: Пример 6-8Ι-2, дозировка 4 мг/кг.
Группа 4: Пример 6-8Ι-2, дозировка 5 мг/кг.
A) рост ксенотрансплантированных опухолей НеЬа-МаТи в зависимости от времени;
B) вес опухолей НеЬа-МаТи в день 20 и соотношение среднего веса опухоли в соответствующих леченных группах к среднему весу опухоли в контрольной группе (Л/К).
На фиг. 4 показано ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантированной опухоли шейки матки НеЬа-МаТи человека при осуществлении лечения с помощью У12. НеЬа-МаТи клетки имплантировали подкожно ИМК! бестимусным мышам в день 0. Лечение начинали в день 4 после того, как опухоли достигали размера приблизительно 20 мм2. Лечения осуществляли в следующих дозировках и в циклической схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в дни 4, 5, 11, 12, 17, 18, 23 и 24:
Группа 1: (Контрольная группа) - солюбилизатор (40% РЕ6 400/60% вода).
Группа 2: У12, дозировка 7 мг/кг.
Группа 3: У12, дозировка 8,5 мг/кг.
Группа 4: У12, дозировка 10 мг/кг.
A) рост ксенотрансплантированных опухолей НеЬа-МаТи в зависимости от времени;
B) вес опухолей НеЬа-МаТи в день 28, и соотношение среднего веса опухоли в соответствующих леченных группах к среднему весу опухоли в контрольной группе (Л/К).
На фиг. 5 показано ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантированной опухоли шейки матки НеЬа-МаТи человека при осуществлении лечения с помощью примера 2-8Ι-2. НеЬа-МаТи клетки имплантировали подкожно ИМК! бестимусным мышам в день 0. Лечение начинали в день 5 после того, как опухоли достигали размера приблизительно 20 мм2. Лечения осуществляли в следующих дозировках и в циклической схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в дни 5,
6, 12, 13, 19 и 20:
Группа 1: (Контрольная группа) - солюбилизатор (40% РЕ6 400/60% вода).
Группа 2: Пример 2-8Ι-2, дозировка 1,5 мг/кг.
Группа 3: Пример 2-8Ι-2, дозировка 2 мг/кг.
Группа 4: Пример 2-8Ι-2, дозировка 2,5 мг/кг.
A) рост ксенотрансплантированных опухолей НеЬа-МаТи в зависимости от времени;
B) вес опухолей НеЬа-МаТи в день 20 и соотношение среднего веса опухоли в соответствующих леченных группах к среднему весу опухоли в контрольной группе (Л/К).
На фиг. 6 показано ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантированной опухоли шейки матки НеЬа-МаТи человека при осуществлении лечения с помощью У13. НеЬа-МаТи клетки имплантировали подкожно ИМК! бестимусным мышам в день 0. Лечение начинали в день 5 после того, как опухоли достигали размера приблизительно 20 мм2. Лечения осуществляли в следующих дозировках и в циклической схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19 и 20:
Группа 1: (Контрольная группа) - солюбилизатор (40% РЕ6 400/60% вода).
Группа 2: У13, дозировка 6 мг/кг.
Группа 3: У13, дозировка 8 мг/кг.
Группа 4: У13, дозировка 10 мг/кг.
A) рост ксенотрансплантированных опухолей НеЬа-МаТи в зависимости от времени;
B) вес опухолей НеЬа-МаТи в день 20 и соотношение среднего веса опухоли в соответствующих леченных группах к среднему весу опухоли в контрольной группе (Л/К).
На фиг. 7 показано ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантированной опухоли шейки матки НеЬа-МаТи человека при осуществлении лечения с помощью примера 1-8Ι-2. НеЬа-МаТи клетки имплантировали подкожно ИМК! бестимусным мышам в день 0. Лечение начинали в день 5 по
- 29 019230 сле того, как опухоли достигали размера приблизительно 20 мм2. Лечения осуществляли в следующих дозировках и в циклической схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19 и 20:
Группа 1: (Контрольная группа) - солюбилизатор (40% ΡΕΟ 400/60% вода).
Группа 2: Пример 1-81-2, дозировка 1,5 мг/кг.
Группа 3: Пример 1-81-2, дозировка 2 мг/кг.
Группа 4: Пример 1-81-2, дозировка 2,5 мг/кг.
A) рост ксенотрансплантированных опухолей НеЬа-МаТи в зависимости от времени;
B) вес опухолей НеЬа-МаТи в день 20 и соотношение среднего веса опухоли в соответствующих леченных группах к среднему весу опухоли в контрольной группе (Л/К).
На фиг. 8 показано ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантированной опухоли шейки матки НеЬа-МаТи человека при осуществлении лечения с помощью У14. НеЬа-МаТи клетки имплантировали подкожно ИМВ1 бестимусным мышам в день 0. Лечение начинали в день 5 после того, как опухоли достигали размера приблизительно 20 мм2. Лечения осуществляли в следующих дозировках и в циклической схеме лечения, состоящей из оральных применений два раза в сутки в дни 5, 6, 12, 13, 19 и 20:
Группа 1: (Контрольная группа) - солюбилизатор (40% ΡΕΟ 400/60% вода).
Группа 2: У14, дозировка 6 мг/кг.
Группа 3: У14, дозировка 8 мг/кг.
Группа 4: У14, дозировка 10 мг/кг.
A) рост ксенотрансплантированных опухолей НеЬа-МаТи в зависимости от времени;
B) вес опухолей НеЬа-МаТи в день 20 и соотношение среднего веса опухоли в соответствующих леченных группах к среднему весу опухоли в контрольной группе (Л/К).
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединения общей формулы (I) (О.в которых X представляет собой -О- или -ΝΉ-; иВ1 представляет собой метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу; иВ2 и В3, независимо друг от друга, представляют собой водород, метильную или этильную группу; иВ4 представляет собой С1-С6-алкильную группу или С3-С7-циклоалкильное кольцо, и их соли, диастереомеры и энантиомеры.
- 2. Соединения, как заявлено в п.1, которые отличаются тем, что X представляет собой -О-, и их соли, диастереомеры и энантиомеры.
- 3. Соединения, как заявлено в любом из пп.1 или 2, которые отличаются тем, что В1 представляет собой метильную группу, и их соли, диастереомеры и энантиомеры.
- 4. Соединения, как заявлено в любом из пп.1-3, которые отличаются тем, что В2 представляет собой метильную группу, и их соли, диастереомеры и энантиомеры.
- 5. Соединения, как заявлено в любом из пп.1-4, которые отличаются тем, что В3 представляет собой водород или метильную группу, и их соли, диастереомеры и энантиомеры.
- 6. Соединения, как заявлено в любом из пп.1-5, которые отличаются тем, что В4 представляет собой метильную или этильную группу или представляет собой циклопропильное кольцо, и их соли, диастереомеры и энантиомеры.
- 7. Соединения общей формулы (I), как заявлено в п.1, в которыхX представляет собой -О- или -ИН-; иВ1 представляет собой метильную группу; иВ2 представляет собой метильную группу; иВ3 представляет собой водород или метильную группу; иВ4 представляет собой метильную или этильную группу или представляет собой циклопропильное кольцо, и их соли, диастереомеры и энантиомеры.
- 8. (В8)-8-Циклопропил-8-(4-{ [4-{ [(1В,2В)-2-гидрокси-1-метилпропил]окси}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)сульфоксимид и его соли, диастереомеры и энантиомеры.- 30 019230
- 9. (Я)-8-Циклопропил-8-(4-{ [4-{ [(1Я,2Я)-2-гидрокси-1-метилпропил]окси}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)сульфоксимид и его соли, диастереомеры и энантиомеры.
- 10. (8)-8-Циклопропил-8-(4-{[4-{[(1Я,2Я)-2-гидрокси-1-метилпропил]окси}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)сульфоксимид и его соли, диастереомеры и энантиомеры.
- 11. Способ получения соединений общей формулы Па), которые являются соединениями формулы (I), где X представляет собой -О-, включающий следующие стадии а)-11):а) окисление соединения формулы (^б), получая сульфоксид формулы (IV®Ь1) прямое иминирование сульфоксида формулы (ГУс), получая защищенный сульфоксимин формулы (^а)Ь2) иминирование сульфоксида формулы (ГУс), получая незащищенный сульфоксимин формулы (ГУЬ), и последующее введение защитной группы, получая соединение формулы (^а)с) восстановление соединения формулы (!Уа), получая соединение формулы (IV)б) функционализация 4-го положения 2,4-дихлор-5-йодпиримидина (VII) путем взаимодействия с монозащищенным диолом формулы (VI) с образованием промежуточного соединения формулы ^а)е) получение 5-СЕ3 промежуточного соединения (V)Γ) сочетание соединений формулы (IV) и (V) с получением промежуточного соединения формулы (III)- 31 019230д) отщепление защитной группы РС с образованием (II)11) отщепление защитной группы на сульфоксимине с образованием Да) которые отличаются тем, что заместители К1, К2, К3 и К4 имеют значения, приведенные в общей формуле (I) пп.1-7.
- 12. Способ получения соединений общей формулы ДЬ), которые являются соединениями формулы (I), где X представляет собой -ΝΉ-, включающий следующие стадии а)-£):а) окисление соединения формулы ДУб), получая сульфоксид формулы ДУс)Ь2) иминирование сульфоксида формулы ДУс) с получением незащищенного сульфоксимина формулы ДУЬ) и последующее введение защитной группы, получая соединение формулы ДУа)- 32 019230с) восстановление соединения формулы (1Уа), получая соединение формулы (IV)б) функционализация 4-го положения 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (У11Ь) путем взаимодействия с амином формулы (У1а) с образованием промежуточного соединения формулы (УЬ)е) сочетание соединений формулы (УЬ) и (IV) с получением промежуточного соединения формулы (11Ь)ί) отщепление защитной группы на сульфоксимине с образованием формулы (1Ь) которые отличаются тем, что заместители К1, К2, К3 и К4 имеют значения, приведенные в общей формуле (I) пп.1-7.
- 13. Применение соединения, как заявлено в любом из пп.1-10, в качестве лекарственных средств.
- 14. Применение соединения, как заявлено в любом из пп.1-10, для получения лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
- 15. Применение соединения, как заявлено в любом из пп.1-10, в качестве лекарственных средств против злокачественного новообразования.
- 16. Фармацевтический состав, содержащий соединение, как заявлено в любом из пп.1-10.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08167113A EP2179991A1 (de) | 2008-10-21 | 2008-10-21 | Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
PCT/EP2009/007247 WO2010046035A1 (de) | 2008-10-21 | 2009-10-09 | Sulfoximinsubstituierte anilinopyrimidinderative als cdk-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzeinmittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201100623A1 EA201100623A1 (ru) | 2011-12-30 |
EA019230B1 true EA019230B1 (ru) | 2014-02-28 |
Family
ID=40282208
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201100623A EA019230B1 (ru) | 2008-10-21 | 2009-10-09 | Сульфоксиминзамещенные анилинопиримидиновые производные в качестве cdk ингибиторов, их получение и применение в качестве лекарственных средств |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8735412B2 (ru) |
EP (2) | EP2179991A1 (ru) |
JP (1) | JP5564054B2 (ru) |
KR (1) | KR20110069115A (ru) |
CN (1) | CN102197029B (ru) |
AR (1) | AR074053A1 (ru) |
AU (1) | AU2009306733C1 (ru) |
BR (1) | BRPI0920112A2 (ru) |
CA (1) | CA2739739C (ru) |
CO (1) | CO6361926A2 (ru) |
CR (1) | CR20110210A (ru) |
CU (1) | CU24052B1 (ru) |
CY (1) | CY1115590T1 (ru) |
DK (1) | DK2350026T3 (ru) |
DO (1) | DOP2011000107A (ru) |
EA (1) | EA019230B1 (ru) |
EC (1) | ECSP11010992A (ru) |
ES (1) | ES2499028T3 (ru) |
HN (1) | HN2011001019A (ru) |
HR (1) | HRP20140830T1 (ru) |
IL (1) | IL211713A (ru) |
MA (1) | MA32723B1 (ru) |
MX (1) | MX2011004238A (ru) |
MY (1) | MY155230A (ru) |
NZ (1) | NZ592314A (ru) |
PA (1) | PA8846201A1 (ru) |
PE (1) | PE20110546A1 (ru) |
PL (1) | PL2350026T3 (ru) |
PT (1) | PT2350026E (ru) |
RS (1) | RS53523B1 (ru) |
SA (1) | SA109300632B1 (ru) |
SI (1) | SI2350026T1 (ru) |
TN (1) | TN2011000199A1 (ru) |
TW (2) | TWI496774B (ru) |
UA (1) | UA103500C2 (ru) |
UY (1) | UY32190A (ru) |
WO (1) | WO2010046035A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201103727B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2464633A1 (en) | 2009-08-14 | 2012-06-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives |
US8933227B2 (en) | 2009-08-14 | 2015-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective synthesis of functionalized pyrimidines |
DE102010014427A1 (de) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren |
DE102010014426A1 (de) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren |
DE102010046720A1 (de) * | 2010-09-23 | 2012-03-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von pan-CDK-Inhibitoren der Formel (l), sowie Intermediate der Herstellung |
TWI555737B (zh) | 2011-05-24 | 2016-11-01 | 拜耳知識產權公司 | 含有硫醯亞胺基團之4-芳基-n-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺 |
DE102011080992A1 (de) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Bayer Pharma AG | Verwendung von MAD2L2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren |
DE102011080991A1 (de) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Bayer Pharma AG | Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren |
WO2013037894A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group |
EA201491732A1 (ru) * | 2012-03-21 | 2015-08-31 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Применение (rs)-s-циклопропил-s-(4-{[4-{[(1r,2r)-2-гидрокси-1-метилпропил]окси}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)сульфоксимида для лечения специфических опухолей |
CA2964696C (en) * | 2014-10-16 | 2022-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group |
EP3849537A4 (en) | 2018-09-10 | 2022-06-29 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005037800A1 (de) * | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Schering Aktiengesellschaft | Sulfoximinsubstituierte pyrimidine als cdk- und/oder vegf-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
WO2007071455A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfoximine-substituted pyrimidines , their preparation and use as drugs |
WO2007140957A1 (de) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfimide als proteinkinaseinhibitoren |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4029650A1 (de) | 1990-09-19 | 1992-03-26 | Hoechst Ag | 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide |
AU744986B2 (en) | 1997-07-12 | 2002-03-07 | Cancer Research Technology Limited | Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives |
US6440965B1 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
ES2270612T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-04-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP4291135B2 (ja) | 2001-05-29 | 2009-07-08 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Cdk阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 |
EP1483260A1 (de) * | 2002-03-11 | 2004-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
JP2006508997A (ja) | 2002-11-28 | 2006-03-16 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | Chk−、Pdk−およびAkt−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 |
JP2008514571A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 細胞周期−キナーゼまたはレセプター−チロシン−キナーゼインヒビターとしての置換2−置換アニリノピリミジン類、それらの製造および薬剤としての使用 |
EP2179992A1 (de) * | 2008-10-21 | 2010-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
-
2008
- 2008-10-21 EP EP08167113A patent/EP2179991A1/de not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-10-09 BR BRPI0920112A patent/BRPI0920112A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-09 SI SI200931004T patent/SI2350026T1/sl unknown
- 2009-10-09 MX MX2011004238A patent/MX2011004238A/es active IP Right Grant
- 2009-10-09 CN CN200980141978.7A patent/CN102197029B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-09 PL PL09778874T patent/PL2350026T3/pl unknown
- 2009-10-09 PT PT97788749T patent/PT2350026E/pt unknown
- 2009-10-09 EP EP09778874.9A patent/EP2350026B1/de active Active
- 2009-10-09 AU AU2009306733A patent/AU2009306733C1/en not_active Ceased
- 2009-10-09 DK DK09778874.9T patent/DK2350026T3/da active
- 2009-10-09 US US13/125,066 patent/US8735412B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-09 MY MYPI2011001632A patent/MY155230A/en unknown
- 2009-10-09 UA UAA201106183A patent/UA103500C2/ru unknown
- 2009-10-09 PE PE2011000917A patent/PE20110546A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-09 JP JP2011532519A patent/JP5564054B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-09 WO PCT/EP2009/007247 patent/WO2010046035A1/de active Application Filing
- 2009-10-09 CA CA2739739A patent/CA2739739C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-09 EA EA201100623A patent/EA019230B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-10-09 NZ NZ592314A patent/NZ592314A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-10-09 ES ES09778874.9T patent/ES2499028T3/es active Active
- 2009-10-09 KR KR1020117009024A patent/KR20110069115A/ko active IP Right Grant
- 2009-10-09 RS RSP20140466 patent/RS53523B1/en unknown
- 2009-10-19 PA PA20098846201A patent/PA8846201A1/es unknown
- 2009-10-20 UY UY0001032190A patent/UY32190A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-20 SA SA109300632A patent/SA109300632B1/ar unknown
- 2009-10-21 TW TW103126302A patent/TWI496774B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-10-21 AR ARP090104043A patent/AR074053A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-21 TW TW098135674A patent/TWI458716B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-14 IL IL211713A patent/IL211713A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-04-15 HN HN2011001019A patent/HN2011001019A/es unknown
- 2011-04-20 EC EC2011010992A patent/ECSP11010992A/es unknown
- 2011-04-20 MA MA33786A patent/MA32723B1/fr unknown
- 2011-04-20 DO DO2011000107A patent/DOP2011000107A/es unknown
- 2011-04-20 TN TN2011000199A patent/TN2011000199A1/fr unknown
- 2011-04-20 CO CO11049624A patent/CO6361926A2/es active IP Right Grant
- 2011-04-20 CU CU2011000088A patent/CU24052B1/es active IP Right Grant
- 2011-04-25 CR CR20110210A patent/CR20110210A/es unknown
- 2011-05-20 ZA ZA2011/03727A patent/ZA201103727B/en unknown
-
2014
- 2014-09-03 HR HRP20140830AT patent/HRP20140830T1/hr unknown
- 2014-09-05 CY CY20141100717T patent/CY1115590T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005037800A1 (de) * | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Schering Aktiengesellschaft | Sulfoximinsubstituierte pyrimidine als cdk- und/oder vegf-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
WO2007071455A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfoximine-substituted pyrimidines , their preparation and use as drugs |
WO2007140957A1 (de) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfimide als proteinkinaseinhibitoren |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
VERMA S. ET AL.: "Substituted aminobenzimidazole pyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 15, no. 8, 15 April, 2005 (2005-04-15), pages 1973-1977, XP025314402, ISSN: 0960-894X [retrieved on 2005-04-15], figure 1, table 1 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA019230B1 (ru) | Сульфоксиминзамещенные анилинопиримидиновые производные в качестве cdk ингибиторов, их получение и применение в качестве лекарственных средств | |
US10875837B2 (en) | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor | |
US7407951B2 (en) | Pyrrolobenzodiazepines | |
AU2003217393B2 (en) | Ansamycins having improved pharmacological and biological properties | |
EP2513114B1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
US20080113993A1 (en) | Barbituric acid analogs as therapeutic agents | |
ES2253881T3 (es) | Inhibidores de quinasa dependiente de ciclinas. | |
CZ113297A3 (cs) | Derivát karboxylové kyseliny | |
EA013522B1 (ru) | Алкинилпирролопиримидины и их применение в качестве ингибиторов hsp90 | |
US20130281398A1 (en) | Treatment of diseases by epigenetic regulation | |
EA010160B1 (ru) | Новые гетероциклические соединения - ингибиторы hsp90 и способы их получения | |
EA012869B1 (ru) | Замещённые пиримидины, композиции на их основе и применение замещенных пиримидинов в качестве ингибиторов протеинкиназ | |
CA2563502A1 (en) | Novel water-soluble prodrug | |
KR19990043993A (ko) | 티로신 키나아제 저해제로서의 비시클릭4-아랄킬아미노피리미딘 유도체 | |
US10118911B2 (en) | P-toluenesulfonate for MEK kinase inhibitor, and crystal form thereof and preparation method therefor | |
JP6190067B2 (ja) | フルオロフェニルピラゾール化合物 | |
TW201641492A (zh) | 經取代1,2,3-三唑、其用途、以及包含其之醫藥組成物 | |
CN108794517B (zh) | 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途 | |
US9550764B2 (en) | Fused heterocyclic compounds and their use | |
SK125299A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer | |
CN115677666A (zh) | 一种吲哚联嘧啶类化合物、其中间体、制备方法及其应用 | |
JP2002030083A (ja) | N−(2−クロロ−4−{[6−メトキシ−7−(3−ピリジルメトキシ)−4−キノリル]オキシ}フェニル)−n’−プロピルウレアの二塩酸塩 | |
PL158165B1 (pl) | Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn PL PL PL PL | |
RU2803116C2 (ru) | Хинолинил-содержащее соединение и его фармацевтическая композиция и применение | |
KR101535119B1 (ko) | 인터루킨-5 저해효과를 갖는 신규 하이드록시에틸아미노메틸크로메논 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ RU |