SA109300632B1 - مشتقات أنيلينو- بيريميدين مستبدلة- سلفوكسيمين كمثبطات cdk، إنتاجها واستخدامها كمنتجات طبية - Google Patents
مشتقات أنيلينو- بيريميدين مستبدلة- سلفوكسيمين كمثبطات cdk، إنتاجها واستخدامها كمنتجات طبية Download PDFInfo
- Publication number
- SA109300632B1 SA109300632B1 SA109300632A SA109300632A SA109300632B1 SA 109300632 B1 SA109300632 B1 SA 109300632B1 SA 109300632 A SA109300632 A SA 109300632A SA 109300632 A SA109300632 A SA 109300632A SA 109300632 B1 SA109300632 B1 SA 109300632B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- iva
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title claims description 4
- 150000008059 anilinopyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 118
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 88
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 claims description 31
- -1 Oxy Oxy Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 13
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007866 imination reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RGJNPJRAXMSHKN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-iodopyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(I)C(Cl)=N1 RGJNPJRAXMSHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical group FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 4
- 241000726103 Atta Species 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 95
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- OTDGLACDCXIXKG-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)C(=O)S(=N)=O Chemical compound FC(F)(F)C(=O)S(=N)=O OTDGLACDCXIXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 5
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- IJHDUILFGSHIBP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-aminophenyl)-methyl-oxo-$l^{6}-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N=S(=O)(C)C1=CC=C(N)C=C1 IJHDUILFGSHIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N Sec-butyl alcohol Natural products CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- BICUJNSAYOQPSE-UHFFFAOYSA-N n-[(4-aminophenyl)-ethyl-oxo-$l^{6}-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N=S(=O)(CC)C1=CC=C(N)C=C1 BICUJNSAYOQPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDEOPBXRUBNYBN-SCSAIBSYSA-N (3r)-2-methylbutane-2,3-diol Chemical compound C[C@@H](O)C(C)(C)O IDEOPBXRUBNYBN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- AUIQOVDFRCJHSE-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-(2-chloro-5-iodopyrimidin-4-yl)oxy-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(O)(C)[C@@H](C)OC1=NC(Cl)=NC=C1I AUIQOVDFRCJHSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- UELKGKJGKADBOY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylsulfanyl-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SC1CC1 UELKGKJGKADBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100327242 Drosophila melanogaster CycE gene Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100059444 Mus musculus Ccnb1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTONWPRITDCKRC-UHFFFAOYSA-N ethyl-imino-(4-nitrophenyl)-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound CCS(=N)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VTONWPRITDCKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- GBBKUOJBAQLKJO-UHFFFAOYSA-N n-[(4-aminophenyl)-cyclopropyl-oxo-$l^{6}-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=NC(=O)C(F)(F)F)C1CC1 GBBKUOJBAQLKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPTPQDNYPPOREW-UHFFFAOYSA-N n-[ethyl-(4-nitrophenyl)-oxo-$l^{6}-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N=S(=O)(CC)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HPTPQDNYPPOREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102220049647 rs184898622 Human genes 0.000 description 2
- 102220008426 rs394105 Human genes 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QXXLGNAGTMOWEV-RFZPGFLSSA-N (2r,3r)-3-[[2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]butan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C)NC1=NC(Cl)=NC=C1C(F)(F)F QXXLGNAGTMOWEV-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- UYHNEJWCEPMJTN-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-[[2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(O)(C)[C@@H](C)NC1=NC(Cl)=NC=C1C(F)(F)F UYHNEJWCEPMJTN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- RYQTYXLOEDUZBQ-LUGWNYHVSA-N (3r)-3-[[5-bromo-2-[4-(cyclopropylsulfonimidoyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-2-methylbutan-2-ol Chemical compound C1=C(Br)C(N[C@H](C)C(C)(C)O)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[S@](=N)(=O)C2CC2)=N1 RYQTYXLOEDUZBQ-LUGWNYHVSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-QWWZWVQMSA-N (R,R)-butane-2,3-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C)O OWBTYPJTUOEWEK-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- UBCLDPPFFXVCKL-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)CN UBCLDPPFFXVCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCXULSFFEYTDMA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylsulfinyl-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)C1CC1 GCXULSFFEYTDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZUBAOBGOBJDT-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfanyl-4-nitrobenzene Chemical compound CCSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XXZUBAOBGOBJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCWNANLOYZRSC-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfinyl-4-nitrobenzene Chemical compound CCS(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AFCWNANLOYZRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLTFFVSGGPGNSP-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyl-4-nitrobenzene Chemical compound CS(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MLTFFVSGGPGNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBEPQYJTMVBHNQ-GHMZBOCLSA-N 2-chloro-5-iodo-4-[(2r,3r)-3-phenylmethoxybutan-2-yl]oxypyrimidine Chemical compound O([C@H](C)[C@@H](C)OC=1C(=CN=C(Cl)N=1)I)CC1=CC=CC=C1 LBEPQYJTMVBHNQ-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophenol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)C=C1 AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPCHRGFQWZMVNX-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CN=C1 CPCHRGFQWZMVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100038180 Caenorhabditis briggsae rpb-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100033380 Chordin Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000134884 Ericales Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 101000943798 Homo sapiens Chordin Proteins 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101100222386 Mus musculus Cxcl14 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019906 NaxSOy Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 101150012648 Odam gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000015774 TYK2 Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010010057 TYK2 Kinase Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- PGTZNPPCOHIQGG-UHFFFAOYSA-N [K].CC#N Chemical compound [K].CC#N PGTZNPPCOHIQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- GKPXMGUNTQSFGA-UHFFFAOYSA-N but-2-ynyl 1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC#CCOC(=O)C1=CCCN(C)C1 GKPXMGUNTQSFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASIATPWJJLYRR-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hexane Chemical compound CCCCCC.CCCC(O)=O SASIATPWJJLYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NQUFBBVYXNYYDX-UHFFFAOYSA-N cyclopropanethiol Chemical compound SC1CC1 NQUFBBVYXNYYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MCCZNUWEONMSLG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane N,N-dimethylformamide methylsulfinylmethane Chemical compound C(Cl)Cl.CS(=O)C.C(=O)N(C)C MCCZNUWEONMSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIIRDISLNMOEGH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;acetonitrile;carbonate Chemical compound [K+].[K+].CC#N.[O-]C([O-])=O IIIRDISLNMOEGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZSIIWCGJHCQN-UHFFFAOYSA-N n-[cyclopropyl-(4-nitrophenyl)-oxo-$l^{6}-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=NC(=O)C(F)(F)F)C1CC1 SBZSIIWCGJHCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical class N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical group OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical class N#CC1=CN=CN=C1 XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بمشتقات sulfoximine-substituted anilino-pyrimidine من الصيغة (I).بطرق إنتاجها، وباستخدامها كدواء لعلاج أمراض عديدة.
Description
مشتقات أنيلينو - بيريميدين مستبدلة- سلفوكسيمين كمثبطات (CDK إنتاجها واستخدامها كمنتجات طبية Sulfoximine-substituted anilino-pyrimidine derivatives as CDK inhibitors, production and use thereof as medicinal products الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات «sulfoximine-substituted anilino-pyrimidine بطرق إنتاجها وباستخدامها كدواء لعلاج أمراض عديدة. إن kinases المعتمدة على (CDKs) (cyclin-dependent kinases) cyclin هي عائلة enzymes © تلعب دورا هاما في تنظيم دورة الخلية ولذلك فهي تمثل هدفا مفيدا بصفة خاصة لتطوير Glia تثبيطية صغيرة. يمكن استخدام متبطات 00156 انتقائية لمعالجة السرطان أو أمراض أخرى تسببها اضطرابات انقسام الخلية. توصف بالفعل 8 والمواد المماثلة لها كمواد نشطة؛ على سبيل المثال؛ -2 anilino-pyrimidines كمبيدات للفطريات (4029650 (DE أو مشتقات pyrimidine مستبدلة ٠ المعالجة abd عصبية أو Jai عصبي )99719305 (WO كمتبطات «CDK توصف مشتقات pyrimidine الأكثر تنوعاء على سبيل 2-amino-4-substituted pyrimidines «Jill «(WO 02/04429) 5-cyano-pyrimidines «(WO 99/02162) purines «(WO 01/14375) 2-hydroxy-3-N,N-dimethylaminopropoxy- s (WO 00/12486) anilinopyrimidines -(WO 00/39101) pyrimidines Vo بالتحديدء يتم الكتشف عن مشتقات pyrimidine في 02/096888 WO و 03/076437 WO التي لها تأثيرات تثبيطية بالنسبة إلى .CDKs إن المركبات التي تحتوي على مجموعة phenylsulfonamide معروفة كمثبطات 5ه الأدمية (خاصة (carboanhydrase-2 وتستخدم كمواد مدرةٍ «Jol ضمن غيرهاء لعلاج المياه الزرقاء. ترتبط 3,0 nitrogen وذرات oxygen من sulfonamide من خلال Y. قناطر hydrogen مع أيون “عدن و199 acid Thr مصتصه في المركز النشط من carboanhydrase-2 وبذلك يتم تثبيط نشاط وظيفتها الإنزيمية: (A.
Casini, F.
Abbate, A.
Scozzafava, C.T.
Supuran, Bioorganic.
Med.
Chem.
Lett. .)2759 ,1 ,2003 ARRAY
يتقيد الاستخدام الإكلينيكي لمتبطات CDK المحتوية على مجموعة phenylsulfonamide بإمكانية تثبيط carboanhydrases والمجال الناتج عن هذه الآثار الجانبية. تكمن أمثلة على sulfonximines في triazoles معدلة sulfonimidoyl كمبيدات للفطريات: (H.
Kawanishi, H.
Morimoto, 1. Nakano, 1. Watanabe, K.
Oda, K.
Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181) 2 أو arylalkylsulfoximines كمبيدات للأعشاب ومبيدات للآفات: (Shell International Research, Ger.
P. 2 129 678). تكشف 2005/037800 WO عن مشتقات sulfoximine-substituted anilino-pyrimidine مفتوحة كمثبطات kinases معتمدة على دناعن. إن الأمثلة المحددة هي بناءات غير مستبدلة؛ ٠ أو مستبدلة مع halogen تحديدا مع bromine في الموضع © من pyrimidine ليس لدى أي من البناءات المحددة خصيصا بديل .5-trifluoromethyl بدءا من هذا الفن السابق؛ يواجه الاختراع الحالي المشكلة بتوفير مركبات ليست مثبطات CDK قوية فقط؛ لكن يمكنها أيضا أن تثبط نمو الورم بكفاءة. في الواقع؛ إن تثبيط CDK قوي هو عملية ضرورية؛ لكنها ليست مطلب كاف لتثبيط ورم بكفاءة. تتطلب البناءات Lad خواص ١ أخرى؛ Jie خواص الاختراق إلى خلية الورم. الوصف العام للاختراع لقد وجدنا الآن أن المركبات من الصيغة العامة (1): H ب ا Ir Ng HN Ay R' 0) TX RZ 63 ع< اسح F التي فيها: X Ye يعني -0- أو -NH- و اج يعتي مجموعة «isopropyl 0 propyl «ethyl ¢methyl YiYY
و يعنى؛ على حدة من بعضهما البعض ¢ مجموعة methyl hydrogen أو cethyl 3 5 يعني مجموعة C)-Ce-alkyl أو حلقة «C3-Cy-cycloalkyl وأملاح diastereomers «(salts) و enantiomers منهاء لا تثبط فقط 00165 بقوة؛ لكن تحديدا تثبط أيضا نمو الورم بفعالية. تجمع المركبات التي فيها X يعني -0- معا مع الصيغة (Ta) uM xX NN R' (la), 1 OH ; _ 0 F F F تجمع المركبات التي فيها X يعني -1011- معا مع الصيغة (Ib) O, NH //\ 1 NN R’ (Ib), 1 OH ; _ NX ما "oe F F F ب" يعثمد الطاب على التعريفات التالية: Ci-Ce-alkyl يتم فهم -Cg-alkyl 4c gana 0+0 في كل حالة على أنها متخلف alkyl خطي أو متفرع؛ على سبيل JU متخلف sec. butyl isobutyl <butyl ¢isopropyl «propyl «ethyl «methyl isopentyl «pentyl «tert. butyl أو hexyl \o رض
! C;-Cy-cycloalkyl يتم فهم حلقة C3-Cy-cycloalkyl على أنها حلقة «cyclobutyl ccyclopropyl cyclohexyl «cyclopentyl أو .cycloheptyl في الصيغة (I) بصفة عامة؛ X يمكن أن يعني -0- أو NH- 2 بصورة مفضلة فإن X يعني -0-. في الصيغة (1) بصفة عامة؛ RY يمكن أن يعني propyl «ethyl «methyl dc sane أو .isopropyl بصورة مفضلة يعني أ مجموعة .methyl في الصيغة (I) بصفة عامة؛ 187 R75 على حدة من بعضهما البعض؛ يمكن أن يعنيا ٠ تتعمتانرط مجموعة .ethyl 5 methyl بصورة مفضلة فإن RY و87 على حدة من بعضهما البعض يعنيا hydrogen أو مجموعة -methyl يفضل بصفة خاصة أن يعني “م مجموعة methyl و13 يعني hydrogen أو مجموعة .methyl vo في الصيغة (I) بصفة عامة؛ فإن RY يمكن أن يعني متخلف C)-Cyralkyl أو حلقة Cr .Cy-cycloalkyl يفضل أن يعني R* مجموعة methyl أو ethyl أو حلقة .cyclopropyl تشتمل مجموعة فرعية مفضلة من المركبات طبقا للصيغة العامة (1) على مركبات طبقا للصيغة العامة (1)؛ A ٠ فيها: X يعني -©0- أو «NH- و اج يعني مجموعة emethyl و R’ يعني مجموعة «methyl و R’ يعني hydrogen أو مجموعة «methyl و م R* يعني methyl ie sane أو ethyl أو حلقة «cyclopropyl وأملاح diastereomers «(salts) و enantiomers منهاء إن المركبات المطابقة للاختراع مناسبة لمعالجة: YAYY
! © سرطانء مثلا أورام صلبة؛ انتشار ورم؛ وأورام دموية؛ تحديدا: أورام الرأس والرقبة؛ أورام الرئة والشعب الهوائية؛ أورام معدية معوية مثل ورم سرطاني معدي؛ ورم سرطاني للقولون والمستقيم؛ ورم سرطاني في البنكرياس؛ ورم سرطاني لخلايا الكبد؛ أورام نشطة tendokin سرطانات الثدي وأورام تناسلية؛ أورام الجهاز البولي التنتاسلي؛ His ° ورم سرطاني بالكلية؛ ورم سرطاني بمثانة البول؛ سرطان البروستاتا؛ أورام جلدية؛ سرقومات؛ سرطانات الدم وأورام ليمفاوية. ٠ الأمراض الفيروسية؛ و ٠ أمراض أوعية القلب مثل حالات.الضيق؛ تصلب الشرايين وعودة الضيق» عودة الضيق بسبب دعامة. ve يجرى تشكيل المركبات طبقا للمستحضرات الدوائية للاختراع بطريقة معروفة بذاتهاء بواسطة تحويل المادة النشطة أو المواد مع المواد المسوغة المعتادة المستخدمة للأدوية الجالينية إلى شكل الجرعة المرغوب. كمواد (Ae ge يمكن استخدام مواد حاملة؛ مواد مالثة؛ مواد مفككة؛ مواد رابطة؛ مواد حافظة للرطوبة؛ مواد مزلجة مواد ماصة ومواد امتزاز؛ مواد تخفيف؛ مذيبات؛ مذيبات تساهمية؛ مستحلبات؛ مواد إذابة؛ مواد مصلحة؛ مواد ملونة؛ مواد حافظة؛ مواد متبتة؛ عوامل ترطيب؛ أملاح لتعديل الضغط الأوزوموزي أو مثبتات الأس الهيدروجيني. لأبد من الإشارة إلى: ض Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed.
Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980). 9 يمكن أن تكون المستحضرات الدوائية في شكل صلب؛ مثلا (abil أقراص مغلفة بالسكرء حبات؛ تحاميل؛ كبسولات؛ أنظمة عبر الجلد أو في شكل شبه صلب؛ مثلا مراهم؛ كريمات؛ هلامات؛ (Jalal مستحلبات أو . في شكل سائل؛ De محاليل؛ أصباغ؛ معلقات أو مستحلبات. Yo يمكن أن تكون المواد المسوغة في إدراك الاختراع هي saccharides «Del Mie «tri- «di- «mono-) -0ع011؛ و/أو «peptides «amino acids «proteins «(polysaccharides
! v دهون؛ مواد شمعية؛ زيوتء hydrocarbons ومشتقات من ذلك؛ حيث يمكن أن تكون المواد المسوغة من مصدر طبيعي أو يمكن الحصول بالتخليق أو بالتخليق الجزئي. قد تعد تحديدا الأقراصء الأقراص المغلفة بالسكرء الكبسولات؛ الحبات؛ المساحيق؛ الحبيبات؛ القرصات؛ المعلقات؛ المستحلبات أو المحاليل للإعطاء المعوي أو الفموي. 2 قد تعد تحديدا المعلقات؛ المستحلبات؛ وقبل كل شيء؛ المحاليل للإعطاء عن غير الطريق المعوي. تحضير المركبات طبقا للاختراع لدى Sulfoximines مبدئيا ثبات عال فيما يتعلق بالبناء والهيئة Bolm, J.P.
Hildebrand, J.
Org.
Chem. 2000, 65, 169). ) ٠ إن هذه الخواص للمجموعة الوظيفية تسمح غالبا بشروط تفاعل قوية أيضا وتسهل اشتقاق sulfoximines الممكنة على a-carbon s imine nitrogen تستخدم أيضا sulfoximines النقية إنانتيومريا كمواد مساعدة في تخليق انتقائي فراغي ثنائي S.G.
Pyne, Sulfur Reports 1992, 12, 57: (b) C.R.
Johnson, Aldrichimica Acta 0 .)3 ,18 ,1985 vo لقد جرى وصف تحضير sulfoximines النقية إنانتيومريا Wie من خلال انحلال racemate مع camphor-10-sulfonic acid نقي إنانتيومريا ((a) C.R.
Johnson, C.W.
Schroeck, J.
Am.
Chem.
Soc. 1973, 95, 7418; (b) C.S. Shiner, A.H.
Berks, J.
Org.
Chem. 1988, 53, 5542). هناك طريقة أخرى لتحضير Adal sulfoximines بصريا وهي إجراء imination انتقائية ٠٠ فراغية على sulfoxides نشطة بصريا C.
Bolm, P.
Miiller, K.
Harms, Acta Chem.
Scand. 1996, 50, 305; (b) Y. (2)) Sumoto, 5. Fujii, M.
Ikeda, J.
Org.
Chem. 1973, 38, .كا Tamura, J.
Minamikawa, H.
Okamura, C.
Bolm, Org.
Lett. 2004, 6, 1305). ) ;1239 لمقالات مرجعية حول hail sulfoximines مثلا: a) M.
Regglin, C.
Zur, Synthesis 2000, 1; (b) C.R.
Johnson, Aldrichimica Acta 1985, Y° .)3 ,18
ل شرح مختصر للرسومات يبين شكل ١ تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي Hela-MaTu الآدمي أثناء المعالجة مع المثال 5-51-2. يتم ازدراع خلايا HeLa-MaTu تحت الجلد في فئران NMRI ناقصة المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم ؛ بعد وصول الأورام لمقاس 5١ 0 مم" تقريبا. تتم المعالجات مع الجرعات وأنظمة الاستخدام التالية: المجموعة :١ (مجموعة مقارنة) - مادة مذيبة (40 7 400 750/0126 ماء) المجموعة ؟: المثال 5-51-2؛ نظام معالجة دورية؛ مرتين يومياء بالفم؛ في الأيام of © OY OO) بجرعات © مجم/ كجم. (آ) نمو أورام رقعة دخيلة HeLa-MaTu كوظيفة زمن. Ve (ب) وزن abst 116]2-1 في اليوم VY ونسبة متوسط وزن الورم في المجموعة المعالجة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة (T/C) يبين شكل ؟ تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي Hel.a-MaTu | = أثناء المعالجة مع VI يتم ازدراع خلايا HeLa-MaTu تحت الجلد في فئران 101181 ناقصة المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم ؛ بعد وصول الأورام لمقاس ٠١ مم" تقريبا. ٠ تتم المعالجات مع الجرعات وأنظمة الاستخدام التالية: المجموعة :١ (مجموعة مقارنة) - مادة مذيبة (0 77 710/11080 cole مرة واحدة يوميا بالفم في اليوم 4 -7١١)؛ المجموعة 7: 711 نظام معالجة دورية؛ مرتين يوميا بالفم في الأيام 4 0 AY OY بجرعات A مجم/ كجم. 7 (أ) نمو أورام رقعة دخيلة HeLa-MaTu كوظيفة زمن. (لب) وزن أورام HeLa-MaTu في اليوم VV ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة (T/C) يبين شكل ؟ تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنفي HeLa-MaTu الأآدمي أثناء المعالجة مع المثال 6-51-2. يتم ازدراع خلايا HeLa-MaTu تحت الجلد في فئران NMRI YO ناقصة المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم ؛ بعد وصول الأورام لمقاس ٠٠ مم تقريبا. تتم المعالجات عند الجرعات التالية وبنظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في الأيام كي ف 1 AY لا NAS خرصي
المجموعة :١ (مجموعة مقارنة) - مادة مذيبة (750 400 1760/0120 ماء)؛
المجموعة *: المثال 6-51-2»؛ جرعة ؟ مجم/ كجم؛
المجموعة ؟: المثال 6-51-2؛ جرعة 4 [ane كجم؛
المجموعة 4: JE 6-51-2؛ جرعة © مجم/ كجم.
)1( نمو أورام رقعة دخيلة Hela-MaTu كوظيفة زمن.
(ب) وزن أورام Hella-MaTu في اليوم «YA ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة (T/C)
يبين شكل ؛ تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي HeLa-MaTu الآدمي أثناء المعالجة مع 9712. يتم ازدراع خلايا HeLa-MaTu تحت الجلد في فثران NMRI ناقصة
٠ المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم © بعد وصول الأورام لمقاس ٠١ مم تقريبا. تتم المعالجات عند الجرعات التالية وبنظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في الأيام of ف OY كا YE SY OVA OY المجموعة )1 (مجموعة مقارنة) - مادة مذيبة )« 7 400 [PEG +271 ماء)؛ المجموعة 7: (VI2 جرعة [ama ١ كجم؛ vo المجموعة (VI2 iT جرعة 8,8 مجم/ كجم؛ المجموعة 84 (VIZ جرعة ٠١ مجم/ كجم. 00( نمو أورام رقعة دخيلة HeLa-MaTu كوظيفة زمن. (ب) وزن Hela-MaTu abst في اليوم VY ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة (T/C)
9 يبين شكل © تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي HeLa-MaTu الآدمي أثناء المعالجة مع المثال 2-51-2. يتم ازدراع خلايا HeLa-MaTu تحت الجلد في فئران NMRI ناقصة المناعة في اليوم صفر. تبداً المعالجة في اليوم ؛ بعد وصول الأورام لمقاس Tas ٠١ تقريبا. تتم المعالجات عند الجرعات التالية وبنظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في الأيام 8 37 AAT OY و١٠:
Yo المجموعة :١ (مجموعة مقارنة) - مادة مذيبة )+ £ 7 400 700/086 ماء)؛
المجموعة ؟: المثال 2-51-2؛ جرعة 1,0 مجم/ كجم؛ المجموعة ؟: المثال 2-51-2؛ جرعة ؟ مجم/ كجم؛ رض
المجموعة ؛: المثال 2-51-2؛ جرعة 7,5 [ane كجم. (أ) نمو أورام رقعة دخيلة HeLa-MaTu كوظيفة زمن. )9( وزن أودام Hela-MaTu في اليوم ١٠؛ ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة (T/C)
2 يبين شكل ١ تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي HeLa-MaTu الأدمي أثناء المعالجة مع 713. يتم ازدراع خلايا HeLa-MaTu تحت الجلد في فئران NMRI ناقصة المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم © بعد وصول الأورام لمقاس Vo مم تقريبا. تتم المعالجات عند الجرعات التالية وبنظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين Les بالفم في الأيام فت ١ ل 8 Yes
Ve المجموعة de gana) :١ مقارنة) - مادة مذيبة (40 7 400 750/0180 ماء)؛ المجموعة 7: (VI3 جرعة ١ مجم/ كجم؛ المجموعة ؟: 713؛ جرعة A مجم/ كجم؛ : المجموعة 4: (VIB جرعة ٠١ مجم/ كجم. ض (أ) نمو أورام رقعة دخيلة HeLa-MaTu كوظيفة زمن. ‘ve (ب) وزن أودام 1-م]116 في اليوم ١٠؛ ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة (T/C) يبين شكل V تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي HeLa-MaTu الآدمي أثناء المعالجة مع المثال 1-51-2. يتم ازدراع HeLa-MaTu Lda تحت الجلد في فئران NMRI ناقصة المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم © بعد وصول الأورام لمقاس ٠ 0 ١؟ مم تقريبا. تتم المعالجات عند الجرعات التالية وبنظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في الأيام 6 5 PAR PAR 15ءو١٠: المجموعة :١ (مجموعة مقارنة) - مادة مذيبة (460 7 400 710/0150 ماء)؛ المجموعة :١ المثال 1-51-2؛ جرعة 1,0 مجم/ كجم؛ المجموعة ؟: المثال 1-512 جرعة ¥ مجم/ كجم؛ Yo المجموعة 4: المثال 1-512 جرعة 0,¥ مجم/ كجم. 00( نمو أورام رقعة دخيلة HeLa-MaTu كوظيفة زمن. مرضي
(ب) وزن أورام Hela-MaTu في اليوم Ve ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة (T/C) يبين شكل A تثبيط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة للورم العنقي :1112-3481 الآدمي wd ع المعالجة مع 714. يتم ازدراع خلايا Hela-MaTu تحت الجلد في فئران NMRI ناقصة © المناعة في اليوم صفر. تبدأ المعالجة في اليوم © بعد وصول الأورام لمقاس 7١0 مم" تقريبا. تتم المعالجات عند الجرعات التالية وبنظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في الأيام فى ت AT OY كاءوء؟: المجموعة :١ (مجموعة مقارنة) - مادة Ande )+ 74 400 50/150 ماء)؛ المجموعة ؟: (VI4 جرعة 1 [ane كجم؛ ٠١ المجموعة ؟: (V14 جرعة fone A كجم؛ المجموعة ؛: 714؛ جرعة [ane ٠١ كجم. 0 نمو أورام رقعة دخيلة HeLa-MaTu كوظيفة زمن. : (ب) وزن أورام 11614-3407 في اليوم Vo ونسبة متوسط وزن الورم في مجموعات المعالجة المقابلة إلى متوسط وزن الورم في المجموعة المقارنة (T/C) ٠ الوصف التفصيلي تشرح الأمثلة التالية تحضير المركبات طبقا للاختراع؛ دون تقييد نطاق المركبات المحددة بهذه الأمثلة. تحضير_مركبات الصيغة (Ia) (مشتقات 4-0) يمكن تحضير المركبات طبقا للاختراع بالطرق الموصوفة في الخطوات التالية: (a) Ye أكسدة (Oxidation) مركبات الصيغة (IVd) إلى sulfoxide من الصيغة .(IVe) 0 Ses d R ~ R* el — = IT b- | (IVd) O (ve) (by) تجرى imination مباشرة من sulfoxide من الصيغة (IVc) على sulfoximine المحمي من الصيغة (IVa) YiYY
وا FF ba 0 MN, J 1 + - = Ox N + 0 (Ve) oO (iva) 0 أو (bo) تجرى Imination من sulfoxide من الصيغة (IVe) على sulfoximine غير المحمي من الصيغة VD) وبالتالي يتم إدخال مجموعة الحماية إلى مركب الصيغة (IVa) FF و oO, NH 0 Il NY UN TT 7 Oxy “Sw Oxy - (Vc) 0 (IVb) 0 (IVa) ° 0‘ (©) اختزال مركب الصيغة (IVa) إلى مركب الصيغة AV) FF FF N 0 N 0 إلا لج 0 زر 0 or 0 HN 7 oO (va) (Iv) (d) يتم تنشيط وظيفة الموضع- § من 2.4~dichloro-5-iodo-pyrimidine (VII) بالتفاعل ٠ مع 101ل محمي أحاديا من الصيغة (VI) مع تكوين المركب الوسطي من الصيغة (Va)
VE
8
Ho x OFC 0 ثم 2ج Cl
A (vi) PY
I N يهم I N 8
A م “Phe “Aho G
R° R (Vit) (Va) (V) من الصيغة 5-CF; المركب الوسطي 0 - (e) 1 0 بم الاك 1 5 ل ; KN A_OPG > م و7 0° G 0X ; قم 2ج 82 R ! F F
F
(Va) (V) .011( إلى المركب الوسطي من الصيغة (V) 5 (IV) اقتران مركبات الصيغ (6) عع عاج Da
Ci F الى A اليك Spe ©
N YN
0 N 8 ذم زر iN = A OPG + ام جل سبي 0 6ه
F ! F | > دمي 0 010 AS © ] 5 am د .01( مع تكوين الصيغة (PG) (ع) انقسام مجموعة الحماية جا vg
FF FF
Oo. N Oo. N لجا \N\// 0
Sy A 0 NN A _ بيني = oO"
Rr? ع 3ج 3
F F F F
F 3 00 0) (la) مع تكوين sulfoximine انقسام مجموعة الحماية على (h)
FF be
WN, Ww"
HN I, HN
IS N ج أ N R 1 لمر A__OPG لمر A_OH
F F F F
F F
00 (la) .)1( و87 المعاني المذكورة في الصيغة العامة RT GR? RT حيث يكون للبدائل (a) خطوة ©
Gade تتوافر طرق (IVE) من الصيغة sulfoxide إلى (IVA) يتأكسد مركب الصيغة (انظر sulfoxide إلى thioether لتحويل (stereoselective) متضمنة طرق الانتقاء الفراغي مثلا: (a) 11.11. Ali et al., Synthesis 1997, 764; b) M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; 0 1. Patel et al., Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225; 0 N. Khiar et al., Chem. ٠٠
Rev. 2003, 103, 3651). الموصوف يكون مناسب بصفة خاصة periodic acid / )صم chloride إن استخدام (IV) لتحضير مركبات الصيغة كا
ا CHRD إن تفاعل sulfoxide من الصيغة (IVC) مع uifluoroacetamide في اتحاد مع magnesium oxide <iodobenzene diacetate وكميات تحفيزية من thodium(Il) acetate dimmer يُمكن من تحضير sulfoximine محمي من الصيغة (IVa) يكون هذا التفاعل نوعي © فراغي (stereospecific) ويحدث مع استبقاء شكل المركز الفراغي (انظر: (a) H.
Okamura, (C.
Bolm, Org.
Lett. 2004, 6, 1305 . خطوة (by) أولا يتفاعل sulfoxide من الصيغة (IV) إلى sulfoximine غير محمي من الصيغة (IVD) الطرق المناسبة هي مثلا: Ve 00( تفاعل sulfoxide مع sulfuric acid [sodium azide مركز » انظر مثلا: (a) C.R.
Johnson, P.E.
Rogers, J.
Org.
Chem. 1973, 38, 1793. (ب) تفاعل sulfoxide مع coleum [sodium azide انظر مثلا: (a) N.V.
Kondratenko, O.A.
Radchenko, L.M.
Yagupol ‘ski, J.
Org.
Chem.
USSR .2051 ,20 ,1984 Ve )2( تفاعل sulfoxide مع (MSH) o-mesitylene sulfonylhydroxylamine انظن مثلا: (a) C.R.
Johnson, R.A.
Kirchhoff, 11.6. Corkins, J.
Org.
Chem. 1974, 39, 2458. يمكن أن يحدث الإدخال التالي لمجموعة الحماية مع تكوين مركبات الصيغة (IVa) على سبيل المثال كما هو موصوف بالتفاعل مع trifluoroacetic anhydride في شروط قاعدية. لأجل الاختزال التالي لمجموعة nitro الأروماتية إلى مركب الصيغة IV) مبدئيا يتوافر عدد من شروط التفاعل؛ انظر مثلا: (R.C.
Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, .)411 Yo إن الاستخدام الموصوف لمركب titanium(Il) chloride أى hydrogenation باستخدام palladium على pad نباتيء على سبيل JE يكون مناسبا بصفة خاصة. وح
VY
(d) خطوة يُمكن (VI) من الصيغة alcohol مع 2.4-dichloro-5-iodo-pyrimidine (VII) إن تفاعل انظر مثلا: (Va) من تحضير مركب وسطي من الصيغة (U. Liicking et al., WO2007/071455). في مجموعة trifluoromethyl مع مجموعة halogen مبدئياء تتوافر طرق متنوعة لاستبدال انظر مثلا: enitrogen أروماتية مغايرة تحتوي على a) G.E. Carr, R.D. Chambers, T.F. Holmes, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 921; b) F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2002, 327; نه F.G. Njoroge et al.,
J. Med. Chem 1997, 40, 4290. Ye potassium «copper(l) iodide بصفة خاصة فإن الاستخدام الموصوف للمركبات
THF 5 N-methyl-2-pyrrolidinone في (trifluoromethyl)-trimethylsilane 5 fluoride (V) في الموضع- © مع تكوين المركب الوسطي pyrimidine (Va) يكون مناسب لإدخال
AV) مع عصنتانصة من الصيغة (V) من الصيغة 2-chloro-pyrimidine يمكن أن يتفاعل Vo انظر مثلا: (IT) إلى مركب وسطي من الصيغة ((a) J. Bryant et al., WO 2004/048343). (8) خطوة (I) ينتج المركب الوسطي (I) من المركب الوسطي (PG) إن انقسام مجموعة الحماية انظر مثلا: ٠ (P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994). الموصوفة تكون مناسبة بصفة خاصة للانقسام الموصوف لمجموعة hydrogenation إن .)0 عند الضرورة بالفعل في شروط خطوة THP يمكن أن يحدث انقسام مجموعة benzyl
Yo
بإ خطوة (h) إن انقسام مجموعة trifluoroaceto على sulfoximine (ID) يعطي المركب من الصيغة (la) إن التقنية الموصوفة؛ باستخدام potassium carbonate في methanol عند درجة حرارة الغرفة تكون مناسبة بصفة خاصة؛ انظر مثلا: ((a) H.
Okamura, C.
Bolm.
Org.
Lett. 2004, 6, 1305). © يتم إجراء كل التفاعلات مع مركبات حساسة تجاه oxidation أو التحليل المائي تحت ase argon مذيبات مجففة. باستثناء مشتقات csulfoximine المواد المسماة باستخدام برنامج «Autonom 2000 Name ٠ المطبق في -MDL ISIS Draw إن Autonom 2000 Name لا يقبل أي 65صتت*1]0ن؟» لذلك تسمى sulfoximines باتباع قواعد IUPAC (IUPAC, Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, C-6.3. Sulfoxides and Sulfones, Rule C-633, 633.1 Sulfimide and Sulfoximide). الاختصارات Allyloxycarbonyl tert-Butyloxycarbonyl Benzyloxymethyl عيض الا التأين الكيميائي (Chemical ionization) omen] F ل ا مزدوج مزدوج (Doublet of doublet) Dichloromethane N,N-Dimethylformamide Dimethylsulfoxide DMSO التأين بالرش الكهربائي (Electrospray ionization) HPLC تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء (High performance liquid chromatography) سد oe (2-Methoxyethoxy)methyl MEM
YA
Methoxymethyl (Mass spectrometry) مقياس طيف كتلة MS
Methylthiomethyl | MTM
N-Methyl-2-pyrrolidinone فحص مجهري طيفي لرنين مغناطيسي نووي: ينتج الانتقال الكيميائي NMR بالجزء في المليون (8)
Nuclear magnetic resonance spectroscopy: chemical shift (6) is given in ppm.
TES (TMS ie تشتمل على المجموعات Ales مجموعة Pg ¢Allyl Trityl «PMB «Benzyl TIPS TBDPS TBDMS ..THP «SEM «BOM (MEM «MTM «MOM «Aloc p-Methoxybenzyl om] 8
Soa ميد B-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl tert.-Butylsilyldimethyl TBDMS tert.-Butylsilyldiphenyl TBDPS
Triethylamine
Triethylsilyl TES
Tetrahydrofuran
Tetrahydropyrany!
Triisopropyl
Trimethylsilyl 1 مثال (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy- 1 -methylpropyl|oxy}-5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yljamino ١ phenyl)sulfoximide
WM
0
HN
7
A OH
F F
3 2
(1a) تحضير المركبات الوسطية مركب 1.1 1-Cyclopropylsulfanyl-4-nitrobenzene : Nea 0 0 يضاف ١,8 جم )£8,7 مللي جزيء جرامي) من sodium hydride )+771( على دفعات إلى محلول من ؟ جم (40,8 مللي جزيء جرامي) من cyclopropane thiol (التحضير lida إلى: 3492 ,114 ,1992 J.
Am.
Chem.
Soc. .له Block et .2) في ٠٠١ ملليلتر ٠٠١ [THF ملليلتر diethyl ether ويقلب لمدة ABET عند درجة حرارة الغرفة. بعدئذ يضاف 6 جم VA, v) مللي جزيء جرامي) من 1-fluoro-4-nitrobenzene على دفعات. يقلب الخليط لمدة ٠ ساعتين عند 40 "مئوية. بعد التبريد؛ يوضع الخليط في ماء ويستخلص مع benzene )¥ مرات). تركز الأطوار العضوية المتحدة بالتبخير وتنتقى المادة المتخلفة كروماتوجرافيا ethyl acetate /hexane) 2:55). يتم الحصول على 4,1 جم YT) مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية (XT) من المنتج. "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 8.12 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 0.61 (m, 2H). vo مركب 1.2 (RS)-1-Cyclopropane sulfinyl-4-nitrobenzene ب ل 0 يضاف ١74 مجم ٠,١١( مللي جزيء جرامي) من iron(II) chloride إلى خليط من Ye ؟,لا جم Ae FLAN) جزيء جرامي) من 1-cyclopropylsulfanyl-4-nitrobenzene في ٠ ملليلتر acetonitrile ويقلب لمدة ١١ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. بعدئذ يضاف 4,Y0 جم (/40,207 مللي جزيء جرامي) من periodic acid على دفعات عند © ALY يقلب الخليط لمدة Vr دقيقة وبعدئذ يضاف أثناء التقليب؛ إلى محلول sodium thiosulfate مشبع مص
6ل مبرد. يستخلص بعدئذ مع ethyl acetate (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة «(NapSO.) ترشح وتركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا [hexane) )٠:١ ethyl acetate . يتم الحصول على 5,57 جم YAY) مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية 7 ) من المنتج. "H-NMR (400 MHz, DMSO):3 = 8.41 (m, 2H), 7.98 (mn, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.01 (m, © 3H), 0.86 (m, 1H). مركب 1.3 (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-nitrophenyl)-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide FF . 2 89 LO Os 0 Ve يضاف ٠,58 جم (7,8/8 مللي جزيء جرامي) من crhodium(IT) acetate dimer تحث جو argon معلق من 19,١ جم V),0T) مللي جزيء جرامي) (RS)-1-cyclopropane YV,A csulfinyl-4-nitrobenzene جم ١, YV) مللي جزيء trifluoroacetamide (ba TA جم VIA Y) مللي جزيء جرامي) jodobenzene diacetate و لا, ١" جم 7١ E,VT) مللي جزيء جرامي) magnesium oxide في 80٠ ملليلتر DCM ويقلب طوال الليل عند درجة ٠ حرارة الغرفة. يرشح الخليط خلال مرشح Celite مع المص ويركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة المتبقية كروماتوجرافيا .)٠:7 ethyl acetate /hexane) يتم الحصول على YA جم (25,99 مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية (AVA من المنتج. "H-NMR (400 MHz, DMSO): & = 8.49 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.18 (m, 2H). Y مركب 14 (RS)-S-(4-Aminophenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide
"١
FF
F
QU ue rv
HN
إلى محلول (Zoe / 79١ على فحم نباتي (رطوبة بنسبة palladium يضاف 1,4 جم من (RS)-S-cyclopropyl-S-(4-nitrophenyl)-N- من 1,9 جم (1.,44؟ مللي جزيء جرامي) من ويتم إجراء THF و4 ؟ ملليلتر ethanol lle ؟ ١4 في (trifluoroacetyl)sulfoximide جم ٠,4 أيضا يضاف JAY © لمدة ساعة واحدة تحت ضغط طبيعي عند hydrogenation © لمدة ؛ ساعات ونصف إضافية عند hydrogenation على فحم نباتي؛ ويتم إجراء palladium على فحم نباتي إلى المادة palladium جم ٠,4 ضغط طبيعي. يرشح الخليط» يضاف لمدة £0 دقيقة. يرشح الخليط ويركز hydrogenation sha) المرشحة مرة أخرى وأخيرا يتم مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: 787( من ١5,51( بالتبخير. يتم الحصول على 5,8 جم : المنتج. ٠ 'H-NMR (400 MHz, DMSO): 8 7.53 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.40 (br, 2H), 3.21 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2H). 1.5 مركب (2R,3R)-3-Benzyloxy-butan-2-ol Joa : vo إلى محلول من potassium tert.-butylate يضاف © جم )7,££ مللي جزيء جرامي) من عند THF ملليلتر ٠٠١ في (2R,3R)-butane-2,3-diol ؛ جم (44,4 مللي جزيء جرامي) دقيقة. يبرد الخليط إلى V0 درجة حرارة الغرفة ويخضع الخليط إلى إعادة تكثيف البخار لمدة benzyl bromide *"مئوية ويضاف 9,9 ملليلتر (4,1؛ مللي جزيء جرامي) ٠ حوالي يخضع بعدئذ الخليط إلى إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات؛ ويقلب بعدئذ طوال الليل عند ٠ وبعدئذ يغسل sodium وع010:10» ethyl acetate درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول (مرتين). sodium chloride عياري (مرة واحدة) ومحلول ١ hydrogen chloride مع محلول يرشح ويركز بالتبخير. (NapSOy) يجفف الطور العضوي
YIYY
YY
يتم الحصول على .)٠:١ ethyl acetate /hexane) تنقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرفياً مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: 4 7) من المنتج. YALA) جم TED "H-NMR (400 MHz, DMSO): 8 = 7.35 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 4.52 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.01 (d, 3H). 1.6 مركب © 4-((1R,2R)-2-Benzyloxy-1 ‘methyl-propoxy )-2-chloro-5-iodo-pyrimidine (AAO : يضاف 1,١7 جم sodium hydride )° ° %( على دفعات إلى 8,55 جم ) 7 مللي جزيء جرامي) من (2R 3R)-3-benzyloxy-butan-2-0l في 07 ملليلتر diethyl ether عند Ve صفرءمئوية مع التقليب. بعد ٠١ دقائق يزال ales الثلج ويقلب الخليط لمدة ؟ دقائق إضافية عند درجة حرارة الغرفة. يضاف المعلق المتكون عند صفر”مثوية إلى محلول من 1,07 جم Ae YY,Y) جزيء جرامي) من 4-dichloro-5-iodo-pyrimidine 18.2( الخليط لمدة ؛ ساعات عند 460؟*مثوية وبعدئذ يضاف محلول sodium chloride مخفف. يستخلص بعدئذ الخليط مع ethyl acetate (مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة «(NaySO4) ترشح وتركز ١٠ بالتبخير. تحلل المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا .)٠:4 ethyl acetate /hexane) يتم الحصول على 4,١ جم TA) مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية 4١ 7) من المنتج. "H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 8.78 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 5.27 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.19 (d, 3H). 1.7 مركب 4-((1R.2R)-2-Benzyloxy-1-methyl-propoxy)-2-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidine Y.
ص Cl مكب TY ا FTF F يضاف TAY جم ) Ale ٠٠ جزيء جرامي) من ٠59 ccopper() iodide جم VV) مللي جزيء جرامي) من potassium fluoride و 7,497 ملليلتر Ale VY) جزيء جرامي) (trifluoromethyl)-trimethylsilane مع التقليب؛ إلى محلول من £77 جم ١١,١( مللي 8 جزيء جرامي) من 4-((1R,2R)-2-benzyloxy-1-methyl-propoxy)-2-chloro-5-iodo- pyrimidine في ١5,8 ملليلتر NMP و Yo, A ملليلتر THF عند درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط لمدة © ساعات ونصف عند ALAA بعد التبريدء؛ يضاف الخليط إلى محلول sodium chloride مخفف ويستخلص مع ethyl acetate (مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة ¢(NapSOy) ترشح وتركز بالتبخير. تحلل المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا ٠ (عصمععط/ .)٠:4 ethyl acetate يتم الحصول على YY جم )1 مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية 64 725) من المنتج. "H-NMR (400 MHz, DMSO): 8 = 8.81 (s, 1H), 7.21 (m, SH), 5.40 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.13 (d, 3H). مركب 1.8 (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(Benzyloxy)-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluoromethyl) ‘o pyrimidin-2-yllamino } phenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide مص
ب ًا F wd ST
A N : فى بللا مع يضاف ١,97 ملليلتر من محلول ؛ عياري من hydrogen chloride في dioxane إلى 4 جم )0 TA مللي جزيء جرامي) من 4-((1R.2R)-2-benzyloxy-1-methyl-propoxy)- 2-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidine و ٠7# جم (54,17 مللي جزيء جرامي) من (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide ~~ © في YAN ملليلتر acetonitrile ويقلب لمدة © ساعات aie #"مثوية. بعد التبريد؛ يخفف الخليط مع ethyl acetate ويغسل مع محلول sodium hydrogencarbonate مشبع ومحلول sodium adie chloride يجفف (04050)؛ يرشح ويركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا .(V:€ ethyl acetate /hexane) يتم الحصول على YE) an) YY مللي ٠ جزيء aba الإنتاجية (Fon من المنتج. "H-NMR (400 MHz, DMSO): 682 10.71 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 5.52 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.37 (m, 5H), 1.16 (m, 5H). مركب 1.9 (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R.2R)-2-hydroxy-1-methylpropylloxy}-5- Yo (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yljamino } phenyl)-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide خرص
Yo
FF
-
VW oq
Jog
A N : oY م VAY) جم ٠,7١ إلى محلول من (XY) 4) على فحم نباتي palladium جم ٠,14 يضاف (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(benzyloxy)-1-methylpropyl] مللي جزيء جرامي) من oxy}-5-(trifluoromethyl) ~~ pyrimidin-2-yl] amino} phenyl)-S-cyclopropyl-N- عند hydrogenation ويتم إجراء ethanol lille ١١ في (trifluoroacetyl)sulfoximide ©
CAA ضغط طبيعي عند درجة حرارة الغرفة. يرشح الخليط ويركز بالتبخير. يتم الحصول على جم (/19, مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية:79749) من المنتج. 11-1118 (400 MHz, DMSO): 8 = 10.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.89 (mn, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.45 (m, 5H), 1.15 (m,
SH). Va تحضير المنتج النهائي (1b) إلى 807 مجم potassium carbonate مللي جزيء جرامي) من AY) مجم ١١7١ يضاف (RS)-S-cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1- مللي جزيء جرامي) من 6 ) methylpropyljoxy }-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-ylJamino } phenyl )-N- ويقلب لمدة ساعة ونصف عند methanol ملليلتر Yo في (wifluoroacetyl)sulfoximide ٠ ethyl مشبع ويستخلص مع sodium chloride درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول (؟ مرات). تجفف الأطوار العضوية المتحدة (,048050)؛ ترشح وتركز بالتبخير. يتم acetate مجم ) اا مللي جزيء جرامي) من المنتج الخام. Ved الحصول على "H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 10.50 (s, 1H), 8.59 (s, LH), 7.94 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.30 (d, Ye 3H), 1.11 (m, 4H), 0.91 (m, 3H). بخص
Yi
MS: 431 (ES+). تحضيري: HPLC النقية بواسطة تحليل stereoisomers إلى diastereomers ينفصل خليط ميكرو +7725 ؟ ملليمتر © Chiralpak IA العمود: Y:A ethanol [Hexane مواد التصفية: ل > يع حل لوده )1-51-1 مثال =) stereoisomer 1 دقيقة؛ ١4-1 زمن الاستبقاء: : ا (1-SI-2 مثال =) stereoisomer 2 دقيقة؛ 89-1 2 مثال RS)-S-(4-{[4-{[(1R.2R)-2-Hydroxy-1-methylpropylloxy}-5-(trifluoromethyl pyrimidin-2-yl]lamino } phenyl)-S-methylsulfoximide 2
O. NH لاا or HN A N 8
OH
F F
F
تحضير المركبات الوسطية (20) 2.1 مركب (RS)-S-(4-NitrophenyD)-S-methylsulfoximide 0 NH لخ ل Os. \ oO ys
A EY) جم ٠,576 إلى sodium azide مللي جزيء جرامي) من V2 VT) جم ٠,7 يضاف .DCM ملليلتر ٠١ في 1-(methylsulfinyl)-4-nitrobenzene مللي جزيء جرامي) من مركز إلى الخليط عند صفر مئوية ويعدئذ يسخن إلى sulfuric acid يضاف ببطء ؟,؟ ملليلتر بخخصض
للا 5منوية. بعد ela VT يبرد الخليط إلى درجة حرارةٍ الغرفة؛ وبعد إضافة الماء فإنه يستخلص مع DCM يضبط الطور المائي إلى أس هيدروجيني ١١ مع 715 محلول sodium hydroxide ويستخلص مع DCM (مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة (,50رة1)؛ ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على ٠.08 جم )0,70 مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: 7257) من المنتج. (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.18 (s, 8.43 = ة "H-NMR (400 MHz, DMSO): 3H). مركب 2.2 (RS)-S-Methyl-S-(4-nitrophenyD)-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide Vi 2 9 s_ 0 on AT Va 0 يضاف ١ ملليلتر Vio A) مللي جزيء جرامي) من trifluoroacetic anhydride بالتنقيط مع التبريد بالثلج؛ إللى محلول من ٠٠٠١ مجم )99,£ مللي جزيء جرامي) (RS)-S-(4- aitrophenyl)-S-methylsulfoximide 808 مجم (45,» مللي جزيء جرامي) DMAP V7 + ملليلتر )0,89 مللي جزيء جرامي) triethylamine في ؟؟ ملليلتر 0014. يقلب ٠ الخليط sad ساعتين إضافيتين على حمام ثلج. يخفف الخليط مع DCM ويغسل مع محلول sodium chloride شبه مركز. يجفف الطور العضوي «(NapSOy) يرشح ويركز بالتبخير ٠ تنقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا ethyl acetate /hexane) 40:60 ). يقلب المنتج الناتج نهائيا مع diisopropyl ether تزال المادة الصلبة بالترشيح بالمص وتجفف. يتم الحصول على ٠54 مجم (897,؛ مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: 7448) من المنتج. "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 8.50 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). AR مركب 23 (RS)-S-(4-Aminophenyl)-S-methyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide
YA
FF
F
AN oe
Sw 0
JT
(Foe / 71١ على فحم نباتي (رطوبة بنسبة palladium مجم من YAY يضاف (RS)-S-methyl-S-(4-nitrophenyl)-N- جم ) 5 مللي جزيء جرامي) ٠,7 4 محلول من ويتم إجراء THF و“ ملليلتر ethanol في £0 ملليلتر (trifluoroacetyl)sulfoximide يرشح الخليط ويركز ALOT لمدة £0 دقيقة تحت ضغط طبيعي عند ؛ hydrogenation © تزال المادة الصلبة بالترشيح diisopropyl ether بالتبخير. تقلب المادة المتخلفة الناتجة مع (ZAR جم (4,07 مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: ٠.097 بالمص وتجفف. يتم الحصول على من المنتج. "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 7.54 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.35 )؟٠ 2H), 3.55 (s, 3H). Va 2.4 مركب (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(Benzyloxy)-1-methylpropylloxy}-5-(trifluoromethyl) rimidin-2-yl]amino | phenyl)-S-methyl-N- trifluoroace Dsulfoximide 7
AW 5 الح HN مكب مب FF ”
F
إلى dioxane في hydrogen chloride ملليلتر من محلول ؛ عياري من +, AY يضاف Vo 4-((1R,2R)-2-benzyloxy-1-methyl-propoxy)-2- مللي جزيء جرامي) من TAA) جم 4 رخص
(RS)-S- جزيء جرامي) من Ale 5١ ( جم ٠١١ و chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidine acetonitrile ملليلتر ١٠95 في (4-aminophenyl)-S-methyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide ethyl acetate بعد التبريد؛ يخفف الخليط مع AACA ١ ساعات عند ١ وبعدئذ يقلب لمدة مشبع؛ sodium chloride مشبع ومحلول sodium hydrogencarbonate ويغسل مع محلول يجفف (,50:ه0)؛ يرشح ويركز بالتبخير. تتقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا © مللي جزيء جرامي؛ TAA) يتم الحصول على 1,76 جم (V2) ethyl acetate hexane) من المنتج. (AVY الإنتاجية: "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 10.66 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.21 (m, 5H), 5.46 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.46 (d. 1H), 3.72 (m, 1H), 3.68 (s. 3H), 1.31 (d, 3H), 1.16 (d, 3H). ٠ 2.5 مركب (RS)-S-(4-{[4-{[(1R2R)-2-Hydroxy-1-methyipropylloxy}-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl]amino } phenyl)-S-methyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide الي؟ لحل HN XL PARE H
LE
Y,47) جم ٠,750 إلى محلول من (% Vo) على فحم نباتي palladium جم + VA يضاف Ve (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(benzyloxy)-1-methylpropyl] مللي جزيء جرامي) من oxy}-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} phenyl)-S-methyl-N- عند hydrogenation ويتم إجراء ethanol ملليلتر Yo في (trifluoroacetyl)sulfoximide ٠,4 ضغط طبيعي عند درجة حرارة الغرفة. يرشح الخليط ويركز بالتبخير. يتم الحصول على جم من المنتج الخام. Ye خرص
ب "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 10.65 (s, 1H), 8.58 (s. 1H), 8.04 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.07 (d, 3H). (2b) تحضير_المنتج النهائي 2 يضاف ٠,57 جم ١7,85( مللي جزيء جرامي) من potassium carbonate إلى ٠,4 جم ¥,YA) ملي جزيء جرامي) من (RS)-S-(4-{[4-{[(IR,2R)-2-hydroxy-1- methylpropyljoxy}-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl]Jamino } phenyl)-S-methyl-N- (trifluoroacetyl)sulfoximide في ٠١ ملليلتر methanol ويقلب لمدة ساعة ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول sodium chloride مشبع ويستخلص مع ethyl acetate ٠ (مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة (,810:50)؛ ترشح وتركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة كروماتوجرافيا EtOH /DCM) 1:9( يتم الحصول على ATY مجم YAY) مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: (AVY من المنتج. MHz, DMSO): 6 - 10.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.83 (m, 400( 11-8 2H), 5.27 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.07 (d, 3H). Vo ينفصل خليط diastereomers إلى stereoisomers )483 بواسطة تحليل HPLC تحضيري: زمن الاستبقاء: ١,15 دقيقة؛ 1 stereoisomer )= مثال (2-SI-1 ١1-11 دقيقة؛ 2 stereoisomer )= مثال 2-512) رض
١ 3 مثال (RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropvlloxy}-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl]amino } phenyl)-S-methylsulfoximide
AN H or
HN
A N :
TK
F F
F
تحضير المركبات الوسطية )38( © 3.1 مركب (R)-2-Methyl-butane-2,3-diol : OH م (R)-(+)-methyl مللي جزيء جرامي) IN ) جم ٠١ يضاف بالتنقيط ببطء محلول من ملليلتر (480 مللي جزيء جرامي) من محلول ؟ ٠٠١ إلى THF ملليلتر ٠١ في Jactate ٠ في 7. يسخن الخليط ببطء أولا إلى methylmagnesium chloride من ZBL عياري مبرد يضاف capil دقيقة. بعد ٠١0 درجة حرارة الغرفة وبعدئذ يخضع إلى إعادة تكثيف البخار لمدة (؟ مرات). ethyl acetate مشبع ويستخلص مع ammonium chloride الخليط إلى محلول يتم الحصول على ٠ وتركز بالتبخبر Whatman ترشح | لأطوار العضوية المتحدة على مرشح مللي جزيء جرامي) من المنتج الخام؛ ويستخدم بدون تنقية إضافية. EY ) جم 8,0 Yo "H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 4.21 (d, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.29 (m, 1H), 0.97 (in,
OH). 3.2 مركب (R)-3-(2-Chloro-5-iodo-pyrimidin-4-yloxy)-2-methyl-butan-2-ol
Ci
XL, i يضاف 1,84 جم £Y,T) مللي جزيء جرامي) من (X22) sodium hydride على دفعات؛ مع التقليب عند صفرمئوية؛ إلى محلول من 5,40 جم )£77 مللي جزيء جرامي) (R)-2-methyl-butane-2,3-diol في AY ملليلتر diethyl ether ويقلب لمدة ٠١ دقائق. يقلب ٠ الخليط sad © دقائق إضافية عند درجة حرارة الغرفة ويضاف بعدئذ الخليط إلى محلول مبرد all من 5,148 جم ( A TOV جزيء جرامي) من 2,4-dichloro-5-iodo-pyrimidine في AY ملليلتر acetonitrile يقلب الخليط لمدة § ساعات عند 60؟“مئوية؛ بعد التبريدء؛ يضاف محلول NaCl مشبع ومثلج. يستخلص بعدئذ الخليط مع ethyl acetate )¥ مرات). تجفف الأطوار العضوية المتحدة o(NapSOy) ترشح وتركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة الناتجة ٠ كروماتوجرافيا ethyl acetate /hexane) ؛:١). يتم الحصول على 5,57 جم V€,0) مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية 4١ 7) من المنتج. "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 8.73 (s, 1H), 4.96 (q, 1H), 4.62 (s, 1H), 1.21 (d, 3H), 1.13 (s, 6H). ES: 343 (CI+). 33 مركب ٠ 2-Chloro-4-[(R)-1,2-dimethyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxyl-5-iodo- pyrimidine 0
N 5 ١ > 1,0) جم +, Y1 5 dihydropyran يضاف 7,14 ملليلتر )¥4 مللي جزيء جرامي) من إلى محلول من 4,17 جم )18,0 مللي جزيء pyridinium tosylate مللي جزيء جرامي) ٠٠ ٠١ في (R)-3-(2-chloro-5-iodo-pyrimidin-4-yloxy)-2-methyl-butan-2-ol جرامي) من ويغسل DOM ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع YY ملليلتر 7014 ويقلب لمدة خرص
Tv يرشح «(NaxSOy) مشبع. يجفف الطور العضوي sodium hydrogencarbonate مع محلول .)٠:4 ethyl acetate [hexane) ويركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا من خليط (AA مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية ١,5( يتم الحصول على 8,5 جم -diastereomers "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 8.75 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 5.15 (m, 2H). 4.91 (m, e 2H), 3.70 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.31 (m, 30H). 3.4 مركب 2-Chloro-4-[(R)-1.2-dimethyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxyl-5- trifluoromethyl-pyrimidine Ci Lo TRC FTF ١ Vie) جم ٠.4١ ccopper(l) iodide جم ( 4 مللي جزيء جرامي) من ٠,1١ يضاف مللي جزيء جرامي) V, oF) ملليلتر ٠١ و؛ potassium fluoride مللي جزيء جرامي) من
VV) جم ١ عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من (trifluoromethyl)-trimethylsilane من 2-chloro-4-[(R)-1,2-dimethyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- مللي جزيء جرامي) من يقلب الخليط THF و 7,7 ملليلتر NMP في ",© ملليلقر propoxyl-5-iodo-pyrimidine ~~ © sodium chloride لمدة ساعتين عند 3050090 بعد التبريد؛ يضاف الخليط إلى محلول مرات). تجفف الأطوار العضوية المتحدة (,50ية1)؛ T°) ethyl acetate مخفف ويستخلص مع ethyl acetate /hexane) ترشح وتركز بالتبخير. تتقى المادة المتخلفة الناتجة كروماتوجرافيا من المنتج. (AT) جم )1,7 مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية ١,87 يتم الحصول على .)4 "H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 8.84 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.68 (m, Ye. 1H), 3.30 (m, 1H), 1.31 (m, 15H).
Yyvy
(3h) تحضير المنتج النهائي يقلب لمدة 7 ساعات عند 7٠١0 Apdo مجم )0,28 مللي جزيء جرامي) من -2 chloro-4-{(R)-1 .2-dimethyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxy] -5- trifluoromethyl-pyrimidine و AV مجم YT) ,+ مللي جزيء جرامي) من (RS)-S-(4- aminophenyl)-S-methyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide =~ © في © ملليلتر ethanol يتبخر الخليط حتى الجفاف في مبخر دوار وترفع المادة المتخلفة في ١١,6 ملليلتر. يضاف 5١7١ مجم (7,؟ مللي جزيء جرامي) من potassium carbonate إلى المحلول ويقلب الخليط لمدة ساعة ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يخفف بعدئذ الخليط مع محلول sodium chloride مشبع ويستخلص مع ethyl acetate (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة (,50ية21)؛ ٠ ترشح وتركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل (HPLC يتم الحصول على ١؟ مجم ٠ V) مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: 4 7) من المنتج. mE الكاشف: نطاق فحص £40=Y) +e DAD نانومتر؛ +251 15 251 نطاق الفحص m/z ٠٠١٠١-٠٠6٠١ "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 10.48 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 5.13 (q, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.12 (m, 6H). Vo تحضير مركبات الصيغة العامة (Ih) (مشتقات (4-N
Teo للاختراع بالطرق الموصوفة في الخطوات التالية: ak يمكن تحضير المركبات (IV) من الصيغة sulfoxide مركبات الصيغة (170) إلى (Oxidation) أكسدة (a) 0
I oO oy
Oxy ’ Oxy
I
(Vd) © (we) sulfoximine على (IVe) من الصيغة sulfoxide مباشرة من imination تجرى (by) (IVa) المحمي من الصيغة oo
FF be 0
I الى ore or 0
Ox N + ممستلل 0 S 0 + 2 0 0 (Vg) O (iva) أو غير المحمي sulfoximine على (IVe) من الصيغة sulfoxide من Imination تجرى (by) (IVa) وبالتالي يتم إدخال مجموعة الحماية إلى مركب الصيغة (IVD) من الصيغة
FF be 0 0 NH
I NW WN
5 ry Re Sg 0 باج 5 Oxy 1 ِ 6 (Ve) 0 (IVb) 5 (Va) ye (IV) إلى مركب الصيغة (IVa) اختزال مركب الصيغة (0)
FF FF
0 N 0 N اا : إلا or 0 or 0 0
SN H,N 0 (IVa) (av)
YyYY
2,4-dichloro-5-trifluoromethyl-pyrimidine يتم تنشيط وظيفة الموضع- ؛ من (d) من الصيغة (718) مع تكوين المركب الوسطي من الصيغة amine بالتفاعل مع (Vib) .(Vb)
R 1 y NOH R' of © RR Ci HN > OF 2 3
A (Via) A En 1 N N A + NN ba bg NT OH I 9 قم 2م
F F F F F F
F F F
(Vilb) (Vb) (Ve) (Ib) إلى المركب الوسطي من الصيغة (IV) 5 (VD) اقتران مركبات الصيغ (e) ©
FOF be
FF : الي F S< 4 0 © 0 و or R 1 0 م 5 81 يرجح ص O NH
Ade + IT —
IN اام +
Le ب 5
F E be OH
F Hp? قو FF F (Vb) (tv) (lib) -(Ib) مع تكوين sulfoximine انقسام مجموعة الحماية على (f)
FF be
Ww WY rr rr
NH NH
70-7 ل = NO" = NOH
H Rr? Re Hp? قم FINE F F
F F
(lib) (ib) .)1( حيث يكون للبدائل 8 82 183 و85 المعاني المعطاة في الصيغة العامة
Ty (©) = (a) الخطوات لتحضير المركبات طبقا للصيغة العامة (d) — (a) هذه الخطوات تكون مماثلة للخطوات .)18( من amine مع 2.4-dichloro-5-trifluoromethyl-pyrimidine (Vib) يوقر تفاعل 2 مثلا (Vb) و(©7). يمكن أن ينفصل المنتج المطلوب (Vb) الصيغة (710) خليط من منتجات كروماتوجرافيا؛ انظر مثلا: (a) J. Bryant et al., WO 2004/048343. (IV) من الصيغة aniline مع (Vb) من الصيغة 2-chloro-pyrimidine Je lity يمكن أن ٠١ انظر مثلا: (IIb) إلى مركب وسطي من الصيغة (a) J. Bryant et al., WO 2004/048343. يوفر المركب من الصيغة sulfoximine (IIb) على trifluoroaceto إن انقسام مجموعة عند درجة حرارة methanol في potassium carbonate إن التقنتية الموصوفة باستخدام ab) ٠ الغرفة تكون مناسبة بصفة خاصة. . 4 J (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1IR2R )-2-hydroxy-1-methylpropyllamino }-5- (trifluoromethyl )pyrimidin-2-yl]amino } phenyl)sulfoximide ض dl
H AT
A : ry” " F " ف رخص
TA
تحضير_المركبات الوسطية (4a) 4.1 مركب (2R.3R)-3-(2-Chloro-5 -rifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino )-butan-2-ol
A : 66 ع ام عند triethylamine مللي جزيء جرامي) 57 VY) يضاف بالتنقيط 77,7 ملليلتر ° 2,4-dichloro-5- إلى 91,0 جم )714,70 مللي جزيء جرامي) من Afi 5 a (2R3R)-3- ؟ مللي جزيء جرامي) FO ( جم YY,V 5 trifluoromethyl-pyrimidine يسخن ببطء الخليط Lacetonitrile ملليلتر ٠١5 في amino-butan-2-ol hydrochloride شبه مركز sodium chloride طوال الليل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف الخليط إلى محلول (مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة (ه50ه)؛ ترشح ethyl acetate ويستخلص مع ٠ - صفر ethyl acetate /hexane) وتركز بالتبخير. تتقى المادة المتخلفة المتبقية كروماتوجرافيا من (ATV جزيء جرامي؛ الإنتاجية Ale TAY) جم VAT يتم الحصول على .)٠ المنتج. 'H-NMR (400 MHz, DMSO): 8 = 8.38 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.08 (m,
IH), 3.71 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.01 (d, 3H). Vo (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoroacetyl) يوصف تحضير .1.4 مركب Ji sulfoximide تحضير المنتج النهائي (4b) إلى dioxane في hydrogen chloride من whe ملليلتر من محلول ؛ ٠,7١ يضاف (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N- مللي جزيء جرامي) من AT) مجم You YL (2R3R)-3-(2- مجم ( 7 مللي جزيء جرامي) من 7١ (trifluoroacetyl)sulfoximide ماللقر vive في chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol وبعدئذ يقلب لمدة ؟ ساعات ونصف عند ١٠“مئوية. يتبخر الخليط حتى acetonitrile مللي جزيء جرامي) من €,YA) و 8090 مجم methanol الجفاف» يضاف 4 ملليلتر
potassium carbonate ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول sodium chloride مشبع ويستخلص مع ethyl acetate (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة ¢(Na;SOy) ترشح وتركز بالتبخير. تتنقى المادة المتخلفة المتبقية كروماتوجرافيا .)٠:4 MeOH /DCM) يتم الحصول على VEY مجم )27+ مللي جزيء 0 جرامي؛ الإنتاجية: 775) من المنتج. "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 10.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 6.05 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.77 (m, 1H). 2.56 (m. 1H), 1.19 (d, 3H), 1.05 (m, 4H), 0.86 (m. 3H). MS: 430 (ESI+). ٠١ ينفصل خليط diastereomers إلى stereoisomers النقية بواسطة تحليل HPLC تحضيري: زمن الاستبقاء: 1,1-4 دقيقة؛ 1 stereoisomer )= مثال 4-51-1) ١ لاحر دقيقة؛ 2 stereoisomer )= مثال 4-512) (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1.2-dimethylpropyl amino} -5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yllamino } phenyl)sulfoximide XS AT xX ع ع YYYY
(Sa) تحضير_المركبات الوسطية مركب 5.1 2-Chloro:s trifluoromethyl: pyrimidin:4- ylamino)-2-methyl-butan-2-ol 3-4-(1) IS N z F ! F 2 يضاف بالتنقيط 7,7 جم )7 ¥0,0 (Ale جزيء جرامي) من (R)-3-amino-2-methyl- butan-2-0l إلى محلول من 1,1 جم )¥ ٠ ؟ مللي جزيء جرامي) من 2,4-dichloro-5- trifluoromethyl-pyrimidine في ٠4 ملليلتشر Lacetonitrile يضاف الأآن بالتنقيط 7,؟ ملليلتر (70,1 مللي جزيء جرامي) triethylamine عند صفر"مئوية ويسخن الخليط ببطء طوال الليل إلى درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط لمدة يومين إضافيين عند درجة حرارة الغرفة. ٠ يضاف الخليط إلى محلول sodium chloride شبه مركز ويستخلص مع ethyl acetate (مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة «(Nap SOs) ترشح وتركز بالتبخير. تنقى المادة المتخلفة المتبقية بواسطة تحليل HPLC تحضيري. يتم الحصول على ؟ جم ٠١18( مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية ٠ 77) من المنتج. سمو مم ا ااا 110 'H-NMR (400 MHz, DMSO): 8 = 8.42 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 1.11 (m, 9H). Vo مص
ف يوصف تحضير (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoroacetyl) Jie sulfoximide مركب 1.4. (Sb) تحضير المنتج النهائي يضاف ١,4 ملليلتر من محلول ؛ عياري من hydrogen chloride في dioxane إلى 4600 مجم (/397, مللي جزيء جرامي) من (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N- TAA (trifluoroacetyl)sulfoximide مجم V, TY) مللي جزيء جرامي) من (R)-3-2- chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-ol في 1 ملاليلقتر acetonitrile ويقلب لمدة ساعات ونصف عند ALT يتبخر الخليط حتى الجفاف. يضاف 5,4 ؟ ملليلتر methanol و 528٠ مجم A TAL) جزيء جرامي) من potassium carbonate ٠ ويقلب الخليط sad ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. Cassy الخليط مع محلول sodium chloride مشبع ويستخلص مع ethyl acetate (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة o(NapSOy) ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على ٠١ مجم ٠,75( مللي جزيء جرامي) من المنتج الخام. "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 10.08 (s. 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 6.07 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.20 (m, ‘eo 6H), 1.10 (m, 4H), 0.89 (m, 3H). MS: 444 (ESI+). ينفصل خليط diastereomers إلى stereoisomers 483 بواسطة تحليل HPLC تحضيري: زمن الاستبقاء: 1,-1,7 دقيقة؛ 1 stereoisomer )= مثال 5-51-1) م١٠ دقيقة؛ 2 stereoisomer )= مثال 5-512) ضر ص ey (RS)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(1R.2R)-2-hydroxy-1 -methylpropyllamino}-5-(trifluoro methyl)pyrimidin-2-yl]amino }phenyl)sulfoximide
Vi ض 5 N H x
A N :
Tr NO ع تحضير المركبات الوسطية (62) © 6.1 مركب 1-Ethylsulfanyl-4-nitrobenzene 5 ض 1 ل 3 خلال التبريد 4-nitrothiophenol مللي جزيء جرامي) من ٠١ 77( جم ١6,87 يضاف في sodium hydroxide جم ( 13 مللي جزيء جرامي) 5,7١7 بالماء؛ إلى محلول من ٠ خلال Maa ويقلب الخليط لمدة 10 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. ethanol ملليلتر ؟٠ ويقلب ethyl iodide مللي جزيء جرامي) من ٠١ ,79( التبريد بالماء؛ يضاف 8,37 ملليلتر sodium chloride الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يضاف الخليط إلى محلول {(Na:SO,) (مرتين). تجفف الأطوار العضوية المتحدة ethyl acetate مشبع ويستخلص مع ترشح وتركز بالتبخير. بعدئذ تذاب في 0014 وترشح مرة أخرى وتتبخر حتى الجفاف. يتم ١5 مللي جزيء جرامي) من المنتج الخام. AY, 0 Y) جم ١6,87 الحصول على "H-NMR (400 MHz, DMSO): 5 = 8.14 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 3.14 (q, 2H), 1.31 (tr, 3H). 6.2 مركب (RS)-1-Ethylsulfinyl-4-nitrobenzene Ye.
ty 0 1
LJ
1 5 إلى خليط من 1:00)0111( chloride يضاف 478 مجم (7,14 مللي جزيء جرامي) من
Yo في l-ethylsulfanyl-4-nitrobenzene جزيء جرامي) من le 57,١7( جم 17 جم VT, 88 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. بعدئذ يضاف ٠١ ويقلب لمدة acetonitrile مللبلتر بحيث لا تزيد درجة الحرارة «leds على periodic acid مللي جزيء جرامي) من 48.44( ©
Wo دقيقة وبعدئذ يضاف؛ أثناء التقليب؛ إلى خليط من © ٠ عن ٠٠"مئوية. يقلب الخليط لمدة -sodium thiosulfate pentahydrate جم V+ + 5 ملليلتر ماء مثتلج ٠٠ (DCM ملليلتر ترشح «(NapSOy) (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة DCM يستخلص الخليط مع يتم الحصول hexane [ethyl acetate وتركز بالتبخير. يعاد تبلور المادة المتخلفة الناتجة من جم (17,15 مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية 774) من المنتج. ١7,44 على ٠ 11-1 (400 MHz, DMSO): § = 8.35 (m, 2H), 7.88 (m, 211(, 3.12 (m, 1H). 2.84 (m, 1H), 0.99 (tr, 3H). 6.3 مركب (RS)-S-Ethyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximide 0ن NH \ 7 0 oO \o على حمام ثلج. إلى 6 جم (S03 TY) oleum يضاف بحرص 70,5 ملليلتر من جزيء جرامي) من عدتجعدع100ند-4-الإ(15ن2/16ط©-1-(45. بعدئذ؛ تحت جو Ale Ve VY) على ¢sodium azide يضاف بحرص 9# ؟,؟ جم ) 6 مللي جزيء جرامي) من cargon دفعات ومع التقليب؛ ب يسخن بعدئذ الخليط إلى © ؛#مئوية. بعد 1 ساعات يبرد الخليط إلى درجة sodium hydrogencarbonate يؤلكل الخليط مع ZH حرارة الغرفة ويصب بحرص على ٠٠ يرشح «(NapySOy) (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة ethyl acetate ويستخلص مع (FAS مللي جزيء جرامي؛ الإنتاجية: YY) ويركز بالتبخير. يتم الحصول على 8,74 جم من ال لمنتج.
YyYY
"H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 8.37 (mm, 2H). 8.09 (m, 2H). 4.56 (s. 1H), 3.18 (q. 2H), 1.04 (tr, 3H). 6.4 مركب (RS)-S-Ethyl-S-(4-nitrophenyl)-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide FF 1
AN eg
S 0 1
LO
0 trifluoroacetic مللي جزيء جرامي) من 77,٠ 4( يضاف بالتنقيط £07 ملليلتر (RS)- جزيء جرامي) Ae YY) مع التبريد بالتلج؛ إلى محلول من 5,77 جم canhydride ملليلتر (4,7؟ مللي جزيء جرامي) 4,١١ و S-ethyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximide ملليلتر 004. يقلب الخليط لمدة ؟ ساعات إضافية على حمام ثلج؛ ١5 في triethylamine ويغسل مع محلول DOM تقريبا. يخفف الخليط مع Asie) + حيث ترتفع درجة الحرارة إلى ٠ يرشح ويركز بالتبخير. يتم «(NaySOy) شبه مركز. يجفف الطور العضوي sodium chloride مللي جزيء جرامي) من المنتج. 7 JY) جم AVY الحصول على ‘H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 8.52 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 1.16 (tr, 3H). 6.5 مركب ١٠ (RS)-S-(4-Aminophenyl)-S-ethyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide
FF :
AN ve 0 1 pe
Y. ivy
$0 يضاف ببطء 88,58 ملليلتر من 71١9 محلول chloride (01010)111مانا في حوالي 2 ون hydrochloric مع التبريد بالثلج؛ إلى محلول من 4,٠8 جم )0 ١,٠ مللي جزيء جرامي) من (RS)-S-ethyl-S-(4-nitrophenyl)-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide في Yay ملليلتر THF بقلب الخليط لمدة ¥ ساعات ونصف عند درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ethyl acetate © وبعدئذ يغسل مع محلول sodium chloride شبه مركز ( مرات). يجفف الطور العضوي (0كيه!)؛ ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على TOY جم VV) مللي جزيء جرامي) من المنتج. "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 7.48 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 1.06 (tr, 3H). ٠١ يوصف تحضير (2R,3R)-3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)- Jie butan-2-ol مركب 4.1. (6b) تحضير المنتج النهائ يضاف ١,76 ملليلتر من محلول ؛ whe من hydrogen chloride في dioxane £0 مجم VET) مللي جزيء جرامي) من (RS)-S~(4-aminophenyl)-S-ethyl-N- YAO; (trifluoroacetyl)sulfoximide ٠ مجم VET) مللي جزيء جرامي) من (2R,3R)-3-(2- chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol في ١ مالبيلشر من acetonitrile ويقلب لمدة ؛ ساعات وتصف عند 00 يتبخر الخليط حتى الجفاف. يضاف ١9 ملليلتر T+ Ay methanol مجم (4 ,4 مللي جزيء جرامي) من potassium carbonate ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول sodium chloride ٠٠ مشبع ويستخلص مع ethyl acetate (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة o(NapSO,) ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على ote مجم )1,8 مللي جزيء جرامي) من المنتج الخام. بد 7.78 "H-NMR (400 MHz, DMSO): 8 = 10.10 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 2H), 6.10 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.07 0 2H), 1.24 (d, 3H), 1.06 (m, 6H). Yo MS: 418 (ESI+).
ينفصل خليط diastereomers إلى stereoisomers النقية بواسطة تحليل HPLC تحضيري: العمود: | Chiralpak AD-H © ميكرو ٠١75٠١ ملليمتر مواد التصفية: 2-propanol /Hexane 0:10 الآى a م زمن الاستبقاء: 1,A=1,Y دقيقة؛ 1 stereoisomer )= مثال 6-51-1) 5-7 دقيقة؛ 2 stereoisomer )= مثال 6-512) Joe 7 (RS)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl Jamino }-5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yllamino } phenyl)sulfoximide "لي 1 A oe : TOK FINE . (7a) تحضير المركبات الوسطية بيوصف تحضير (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-ethyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide مثل مركب 6.5. يوصف تحضير (R)-3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-2- methyl-butan-2-0l ٠ مثل مركب 5.1. (7b) تحضير المنتج النهائي يضاف ٠,77 ملليلتر من محلول ؛ عياري من hydrogen chloride في dioxane إلى مجم ٠,17( مللي جزيء جرامي) من (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-ethyl-N- (trifluoroacetyl)sulfoximide £40 مجم ٠,47( مللي جزيء جرامي) من (R)-3-(2- chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-0l ٠٠ في ley Yyvy
LV
يتبخر الخليط حتى الجفاف. AL a0 وبقلب لمدة ؛ ساعات ونصف عند acetonitrile potassium مللي جزيء جرامي) من ©,V) مجم YAA 5 methanol ملليلتر Yo يضاف ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول carbonate (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية ethyl acetate مشبع ويستخلص مع sodium chloride مللي جزيء VET) مجم 67١ ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على «(NapSOy) المتحدة 0 جرامي) من المنتج الخام. 'H-NMR (400 MHz, DMSO): 5 =10.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.03 (q, 2H), 1.16 (m, 6H), 1.08 (m, 3H), 1.02 (tr, 3H).
MS: 432 (ESI), ١ تحضيري: HPLC النقية بواسطة تحليل stereoisomers إلى diastereomers ينفصل خليط eno (7-SI-1 مثال =) stereoisomer 1 دقيقة؛ ١8-15 زمن الاستبقاء: (7-S1-2 مثال =) stereoisomer 2 دقيقة؛ 17-7١ 8 مثال (RS)-S-(4-{[4-{|(IR.2R )-2-Hydroxy-1-methylpropyl]amino -S-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylJamino } phenyl)-S -methylsulfoximide فرص
£ A 4
AT
Ae 17 صخ عا تحضير المركبات الوسطية (8a) (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-methyl-N-(trifluoroacetyl)sulfox imide بوصف تحضير .2.3 مركب Jie (2R,3R)-3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)- jas يوصف 2 .4.1 مركب (fis butan-2-ol تحضير المنتج النهائي (8b) إلى dioxane في hydrogen chloride من whe ملليلتر من محلول ؛ + FA يضاف (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-methyl-N- مجم )1,0 مللي جزيء جرامي) من 4 (2R,3R)-3-(2- و4 0 مجم )1,8 مللي جزيء جرامي) من (trifluoroacetyl)sulfoximide ٠ lille VY في chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol ويقلب لمدة 9 ساعات عند ١٠”مئوية. يتبخر الخليط حتى الجفاف. يضاف acetonitrile potassium carbonate مللي جزيء جرامي) من V,0) مجم ٠١٠0 و methanol ملليلتر ©," sodium ويقلب الخليط لمدة ساعة ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول مرات). تجفف الأطوار العضوية المتحدة ©( ethyl acetate مشبع ويستخلص مع chloride Vo ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على 015 مجم ( 4 مللي جزيء جرامي) (N2apSOy) من المنتج الخام. "H-NMR (400 MHz, DMSO): 10.09 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.10 (d, 3H). Y.
ينفصل خليط diastereomers إلى stereoisomers 483 بواسطة تحليل HPLC تحضيري: العمود: Chiralpak IC © ميكرو ٠١756 ملليمتر ethanol [Hexane .5:5 DEA 2.١ [Hexane التدفق: ٠ ملليلتر/ الدقيقة زمن الاستبقاء: ره دقيقة؛ 1 stereoisomer )= مثال (8-SI-1 1,V=1,) دقيقة؛ 2 stereoisomer )= مثال 8-51-2) مثال 9 WV H ~ A : TOK بو ض )90( تحضير المركبات الوسطية يوصف تحضير (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-methyl-N-(trifluoroacetyl)sulfoximide مثل مركب 2.3. يوصف تحضير (R)-3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-2- methyl-butan-2-ol مثل مركب 5.1. (9b) تحضير المنة لمنتج Algal Ve يضاف FA + ملليلتر من محلول ؛ whe من hydrogen chloride في dioxane إلى 4 مجم )1,0 مللي جزيء جرامي) من (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-methyl-N- (trifluoroacetyl)sulfoximide و £Y0 مجم )1,0 مللي جزيء جرامي) من (R)-3-(2-chloro- 5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-ol في VY ملاليلشر acetonitrile ويقلب لمدة ؛ ساعات عند Aol يتبخر الخليط حتى الجفاف. يضاف خرصي
",؟؟ ملليلتر methanol و ٠١١ مجم ( V,0 مللي جزيء جرامي) من potassium carbonate ويقلب الخليط لمدة ساعة ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول 5001010 : chloride مشبع ويستخلص مع ethyl acetate (مرتين) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة (ي50يه!)؛ ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على 10٠0 مجم ٠,44( مللي جزيء جرامي) ٠ .من المنتج الخام. "H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 10.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.79 (m. بن 1.16 2H), 6.03 (d. 1H), 4.91 (s, 1H), 4.11 (m, TH), 3.99 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 6H), 1.10 (m, 3H). MS: 418 (ESI+). ٠١ ينفصل خليط diastereomers إلى stereoisomers النقية بواسطة تحليل HPLC تحضيري: زمن الاستبقاء: 7-/ر دقيقة؛ 1 stereoisomer )= مثال (9-SI-1 5-11 دقيقة؛ 2 stereoisomer )= مثال 9-512) تحضير المواد المقارنة تقارن المركبات طبقا للاختراع؛ المتميزة» ضمن أشياء egal ببديل 5-0159 في الموضع * لمركب pyrimidine بالنسبة إلى الفعالية في المعمل وفي الجسم الحي؛ مع مماثلاتها 5-Br الخاصة بها التي يتم الكشف عنها بوضوح في 0 15770 أو التي يغطيها كشفها Ve العملى. 5-Br = VII مادة مقارنة في مثال 11
QA 5 H
HN
A : “A A OH
N i
Br الأكثر نشاطا لخليط stereoisomer إن المادة المقارنة في مثال 11 هي diastereomers (RS)-S-[4-({ 5-bromo-4-{(R)-(2-hydroxy-1.2-dimethylpropyl)Jamino] pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-cyclopropyl-sulfoximide, (To dada) WO 2005/037800 lh في 1.6 JES الموضح 0 11 للمقارنة في الجسم الحي ¢ يستخدم في مثال diastereomer (R)-S-[4-({5-bromo-4-[ (R)-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl)amino] pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-cyclopropyl-sulfoximide, الذي له فعالية في المعمل أعلى من (S)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hydroxy-1 ,2-dimethylpropyl)amino]pyrimidin-2- Ve yl }amino)phenyl]-S-cyclopropyl-sulfoximide. لهذا الغرض» يحضر 711 بالطرق التالية: تحضير المركب الوسطى (Vila) لطن aX S., ©
Jv
HN
A N z
N
OK
Br في 010808 إلى hydrogen chloride ملليلتر من محلول ؛ عياري من +, 0 V يضاف vo (R)-3-(5-bromo-2-chloro-pyrimidin-4- مجم )70,¥ مللي جزيء جرامي) من GAA (R)-S-(4- مللي جزيء جرامي) Y,¥4) مجم Vou و ylamino)-2-methyl-butan-2-ol (المحضر طبقا إلى: .لآ aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropylsulfoximide butanol ملليلتر Y 1,0 مثال 4) في ١١١ صفحة cLiicking et al, WO 2007 / 071455 مص oY ويقلب لمدة ؟ أيام عند ١٠7”مئوية. بعد التبريد؛ يتبخر الخليط حتى methanol ملليلتر ٠,35و مللي TY) مجم 7١5 يتم الحصول .)١:1 11011 /DCM) الجفاف وينقى كروماتوجرافيا جزيء جراميء الإنتاجية: 777) من المنتج. 'H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 9.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H). 7.92 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 6.28 (d. 1H), 4.05 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 1.05 (m, 16H). ° تحضير_المنتج النهائي (V11b) جزيئي جرامي حديث التحضير ٠,8 sodium ethanolate يضاف ؟ ملليلتر من محلول ethanol مللي جزيء جرامي) من المركب الوسطي في 4,7 ملليلتر TY) مجم TYE إلى sodium ساعة عند ١٠"مئوية؛ بعد التبريد؛ يضاف الخليط إلى محلول VA ويقلب لمدة (؟ مرات) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة ethyl acetate مشبع ويستخلص مع chloride ٠ يتم «(ethyl acetate /0014( التبلور النهائي sale) ترشح وتركز بالتبخير. بعد «(NaySOy) من المنتج. (AVA جزيء جرامي؛ الإنتاجية: lle + EY) مجم ١١5 الحصول على 11-8 (400 MHz, DMSO): 5 = 9.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 6.07 (d, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.55 (m, 1 H), 1.15 (m, 6H), 1.10 (m, 3H), 1.03 (im, 1H), 0.83 (m, 3H). Yo
Tp 12 مادة مقارنة في مثال 5-Br = 2 av © NH
NY a”
HN
Sy =
H :
Br = 1.52 مثال WO 2005/037800 تحضر المادة المقارنة فى مثال 12 طبقا لمثال 2 في .1.53 له فعالية أعلى في المعمل عن مثال 13 مادة مقارنة في مثال 5-Br = V13
QA or
HN
A = خا : oY”
Br OH ° 3.13 مثال WO 2005/037800 تحضر المادة المقارنة فى مثال 13 طبقا لمثال 3.13 في .3.12 له فعالية أعلى في المعمل عن مثال 14 مادة مقارنة في مثال 5-Br = 4 0 NH يلا HN A 5
Br 3 أ YyYY ot تحضير المركب الوسطٍ (Vida) و Igy يخا Ao
Ato إلى dioxane في hydrogen chloride ملليلتر من محلول ؛ عياري من V0 يضاف (2R,3R)-3-(5-bromo-2-chloro-pyrimidin-4-yloxy)- مجم 9 مللي جزيء جرامي) من مللي T) مجم AVY 5 (47 صفحة (WO 2005 / 037800 (المحضر طبقا إلى: butan-2-0l © (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N-(trifluoroacetyl) جزيء جرامي) من ويقلب لمدة © ساعات عند 0 “#”مئوية. يضاف acetonitrile ملليلتر ١,١ في sulfoximide (2R 3R)-3-(5-bromo-2-chloro- جزيء جرامي) إضافي من le 1,0) "؟؟ مجم إلى الخليط ويقلب الخليط إضافيا عند 0٠#"*مئوية. بعد ؟ pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol في hydrogen chloride ملليلتر من محلول 4 عياري من + Vo ساعات؛ يضاف مرة أخرى ٠ v1) مجم ١75 يضاف مرة أخرى dela FY ويقلب إضافيا عند 0٠8"مئوية. بعد dioxane (RS)-S-(4-aminophenyl)-S-cyclopropyl-N- ملي جزيء جررمسي) مسن #”مثوية. die ساعة VA Bad ويقلب الخليط بصفة نهائية (trifluoroacetyl)sulfoximide
EtOH /DCM) المتخلفة المتبقية كروماتوجرافيا sald) يركز الخليط بالتبخير وتنقى canal بعد جزيء جرامي, الإنتاجية: 47 7) من المنتج. Ale VFA) يتم الحصول على 460 مجم )1: 00 "H-NMR (400 MHz, DMSO): 6 = 10.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (m, 2H). 7.84 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.08 (m, 5H). (V14b) تحضير المنتج النهائي Ye يضاف 404 مجم (1,84 مللي جزيء جرامي) من potassium carbonate إلى © ١ مجم (797, مللي جزيء جرامي) من المركب الوسطي في 4 ملليلتر methanol ويقلب الخليط لمدة ساعة ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع محلول sodium chloride مشبع خرص
ويستخلص مع ethyl acetate (؟ مرات) . تجفف الأطوار العضوية المتحدة o(NapSOy) ترشح وتركز بالتبخير. يتم الحصول على 107 مجم TY) مللي جزيء جرامي) من المنتج الخام. "H-NMR (400 MHz, DMSO): § = 10.08 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.82 (m, 1 H), 2.56 (m, 1H), 1.25 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.86 (m, 3H). > ينفصل خليط diastereomers إلى stereoisomers النقية بواسطة تحليل HPLC تحضيري: ee التي و ا زمن الاستبقاء: 1,131 دقيقة؛ 1 stereoisomer ١ 4-117 دقيقة؛ 2 stereoisomer يبين 22002 فعالية أكبر في المعمل من 1 Stereoisomer ولذلك يستخدم كمادة مقارنة في مثال 14. J 10 ٠ 10.1: اختبار :١ اختبار CDK1/CycB Kinase تشترى proteins التحام-00161 5 CycB-GST- مخلقة؛ منقاة من خلايا حشرة مصابة بفيروس عصوي (S19) من Freiburg «ProQinase GmbH يكون 1115 (Histon المستخدم كمادة خاضعة kinase متاح تجاريا من شركة -Sigma يحضن ٠٠١( CDK1/CycB نانوجرام/ نقطة قياس) لمدة ٠١ دقائق عند 77"مئوية في ٠١ وجود تركيزات مختلفة من مواد الاختبار (صفر ميكروجزيئي جرامي؛ بالإضافة إلى المدى من ٠٠١-١١ ميكروجزيئي جرامي) في مثبت الأس الهيدروجيني للاختبار [8/1101 © مللي Sa جرامي؛ أس هيدروجيني ٠ MgCl, A مللي جزيثي جرامي؛ 01100-78020816 Na 0,١ مللي جزيئي جرامي؛ Al ١ dithiothreitol جزيئي adenosine triphosphate « sha (ATP) 0,+ ميك روجزيثي جرامي؛ ٠ ميكروجرام/ نقطة قياس 1115 ٠١ chistone Ye ميكروكيورس/ نقطة قياس dimethyl sulfoxide «/ +,+ © NP40 ’P-gamma-ATP
1,75 7]. يتوقف التفاعل بإضافة محلول You) EDTA مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني ١5 A ميكرولتر/ نقطة قياس). من كل خليط تفاعل» يوضع ١5 ميكرولتر على شرائح مرشح P30 (من شركة «(Wallac ويزال 7-17 غير المندمج بإخضاع شرائح المرشح لثلاث دورات غسيل لمدة ٠١ دقائق في @ كل دور في ١,5 phosphoric acid 7. بعد تجفيف شرائح المرشح لمدة ساعة واحدة عند ody ic ٠ تغطى شرائح المرشح مع شرائح أداة وميض A) ''«ع1نااء24» من شركة (Wallac وتوضع في فرن لمدة ساعة واحدة عند 0٠9"مئوية. تقدر كمية PP المندمج phosphorylation) المادة الخاضعة) بقياس وميضي في أداة قياس أشعة- (Wallac) gamma تعاير البيانات المقاسة إلى صفر7 للتثبيط (تفاعل enzyme بدون (Jae و١٠٠7 للتثبيط (كل مكونات ٠ الاختبار باستثناء jadi. (enzyme قيم 160 بواسطة مطابقة رباعية الحدود تستخدم برنامج الشركة نفسه. 2 اختبار ¥: اختبار CDK2/CycE Kinase تشترى 015 التحام-00162 CycE-GST- مخلقة؛ منقاة من خلايا حشرة مصابة بفيروس عصوي «(Sf9) من Freiburg «ProQinase GmbH يُشترى 1115 (Histon المستخدم
Sigma من شركة kinase كمادة خاضعة ١ دقائق عند 7 7"مئوية في ٠١ نانوجرام/ نقطة قياس) لمدة ٠ ) CDK2/CycE يحضن وجود تركيزات مختلفة من مواد الاختبار (صفر ميكروجزيئي جرامي؛ بالإضافة إلى المدى من ميكروجزيئي جرامي) في مثبت الأس الهيدروجيني للاختبار [(016/110 © مللي ٠٠١١-١
Na 01110-72080216 جزيثي جرامي» Ale ٠١ MgCl A جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني adenosine triphosphate مللي جزيثي جرامي» ١ dithiothreitol مللي جزيئي جرامي؛ ١,١ Ye ٠١ chistone IIS ميكروجرام/ نقطة قياس ٠١ ola ميك روجزيئي +,0 (ATP) dimethyl sulfoxide «/ +, +2 NP40. ’P-gamma-ATP ميكروكيورس/ نقطة قياس مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني You) EDTA يتوقف التفاعل بإضافة محلول .] ٠,5 ميكرولتر/ نقطة قياس). ١5 A «(Wallac (من شركة P30 ميكرولتر على شرائح مرشح ٠ يوضع Jeli من كل خليط Yo دقائق في ٠١ غير المندمج بإخضاع شرائح المرشح لثلاث دورات غسيل لمدة PP-ATP ويزال بعد تجفيف شرائح المرشح لمدة ساعة واحدة عند .7 © phosphoric acid كل دورة؛ في ov (Wallac من شركة MeltiLex™ A) تغطى شرائح المرشح مع شرائح أداة وميض (yy © phosphorylation) وتوضع في فرن لمدة ساعة واحدة عند 50"مئوية. تقدر كمية 8 المندمج تعاير البيانات (Wallac) gamma المادة الخاضعة) بقياس وميضي في أداة قياس أشعة- مكونات JS) بدون مثبط) و١٠٠7 للتثبيط enzyme المقاسة إلى صفر 7 للتثبيط (تفاعل بواسطة مطابقة رباعية الحدود تستخدم برنامج [Cp تقدر قيم . (enzyme م الاختبار باستثتاء الشركة نفسه.
VEGF ١ مستقبل Kinase اختبار ؟: اختبار 3 من خلايا GST إلتحام protein مخلق على أنه VEGF مستقبل tyrosine kinase-2 ينقى الذي يستخدم كمادة خاضعة Poly-(GludTyr) يُشترى (S19) حشرة مصابة بفيروس عصوي
Sigma من شركة kinase ٠ دقائق عند ٠١ نانوجرام/ نقطة قياس) لمدة ٠ ) VEGF مستقبل tyrosine kinase يحضن "؟"مئوية في وجود تركيزات مختلفة من مواد الاختبار (صفر ميكروجزيئي جرامي؛ بالإضافة ميكرولتر من مثبت الأس Te ميكروجزيئي جرامي) في Tome 0) إلى المدى من ٠١ MeCL 5,5 الهيدروجيني للاختبار [015/10 £4 مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني ؟ ميكروجزيني Na ortho-vanadate مللي > جرامي» ١ MnCl, مللي جزيئثي جرامي؛ ٠
A (ATP) adenosine triphosphate جرامي؛ a مللي ١ dithiothreitol جرامي؛ ميكروكيورس/ ١7 0017-)6(047( ميك روجزيئي جرامي؛ 7 ؛ ميكروجرام/ نقطة قياس يتوقف التفاعل بإضافة محلول ض .]7 1٠١4 dimethyl sulfoxide FP-gamma-ATP نقطة قياس ميكرولتر/ نقطة قياس). Vo A جزيثي جرامي؛ أس هيدروجيني lle You) EDTA «(Wallac (من شركة P30 ميكرولتر على شرائح مرشح ١5 من كل خليط تفاعل» يوضع Ye دقائق في ٠١ غير المندمج بإخضاع شرائح المرشح لثلاث دورات غسيل لمدة FPATP ويزال بعد تجفيف شرائح المرشح لمدة ساعة واحدة عند .7 » ,* phosphoric acid كل دورة؛ في (Wallac '"1«7ن14610؛ من شركة A) تغطى شرائح المرشح مع شرائح أداة وميض (dy gi V phosphorylation) المندمج PP وتوضع في فرن لمدة ساعة واحدة عند 0٠9"مثوية. تقدر كمية تعاير البيانات (Wallac) gamma المادة الخاضعة) بقياس وميضي في أداة قياس أشعة- Ye (كل مكونات Lan fll 7٠٠١و بدون مثبط) enzyme المقاسة إلى صفر للتثبيط (تفاعل
SA
بواسطة مطابقة رباعية الحدود تستخدم برنامج ICs تقدر قيم (enzyme الاختبار باستثناء الشركة نفسه. 4 اختبار 4: اختبار انقساء تفرد خلايا ورم سرطاني عنقي esl Hela-MaTu منزرعة (يتم الحصول عليها من ٠ 800-6011 برلين) عند كثافة ©00١0 خلية/ نقطة قياس في طبق متعدد العيار به TT عين في Yoo ميكرولتر من وسط النمو (12 0381/118115 L-glutamine ؟ مللي جزيئي جرامي؛ مصل جنين عجل .)7٠0 بعد YE ساعة؛ تلون خلايا طبق واحد (طبق نقطة الصفر) بلون بنفسجي بلوري (أنظر أدناه)؛ Lay تستبدل أوساط الأطباق الأخرى بوسط مزرعة طازج 7٠0١( ميكرولتر)؛ تضاف إليها مواد الاختبار بتركيزات مختلفة (صفر ميكروجزيئي ٠ جرامي. وكذلك في المدى من Tem) ميكروجزيئي جرامي؛ يكون التركيز النهائي للمذيب dimethylsulfoxide هو 74,0( تحضن الخلايا لمدة ؛ أيام في وجود مواد الاختبار. يتحدد انقسام الخلية بتلوين الخلايا بلون بنفسجي بلوري: تثبت الخلايا بإضافة ٠١ ميكرولتر/ نقطة قياس محلول 71١ glutaraldehyde لمدة ١١ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. بعد ثلاث دورات غسيل للخلايا المثبتة مع celal تجفف الأطباق عند درجة حرارة الغرفة. تلون الخلايا بإضافة ٠٠١ ٠ ميكرولتر/ نقطة قياس محلول بنفسجي بلوري ١ 7 (يضبط الأس الهيدروجيني عند ؟ بإضافة (acetic acid . بعد ثلاث دورات غسيل للخلايا الملونة مع الماء؛ تجفف الأطباق عند درجة حرارة الغرفة. تذاب الصبغة بإضافة ٠٠١ ميكرولتر/ نقطة قياس محلول acetic acid .٠ يتحدد الإخماد بواسطة قياس ضوئي عند طول موجي 090 نانومتر. يحسب التغير في نمو الخلية؛ بالنسبة المئوية؛ بمعايرة قياسية للقيم المقاسة مع قيم الإخماد لطبق نقطة الصفر »> (- صفر؟) والإخماد للخلايا غير المعالجة (صفر ميكروجزيئي جرامي) .)77٠٠٠0<( تعاير البيانات المقاسة إلى صفر7 للتثبيط (انقسام خلية بدون مثبط) و٠٠٠7 للتثبيط (طبق نقطة الصفر). تقدر قيم 1650 بواسطة مطابقة رباعية الحدود تستخدم برنامج الشركة نفسه. وح
5: نتائج من اختبارات enzyme والانقسام الجدول ١
(es) | (rms) | (ss) | (a أو الانقسام الخلوي؛ enzyme لنشاط 725 ٠ التركيز لتثبيط
ICs [نانوجزيئي جرامي] الهف Ce TT ew ee en ee en
لا تبين النتائج من اختبارات enzyme والانقسام أي تفوق تصنيفي للمركبات طبقا للاختراع بالنسبة لمركبات الفن السابق. مقارنة في الجسم لقد تم التحري عن الفعالية في الجسم للمثال 5-512 في المثال 11 مع 711 للمقارنة. 2 لقد تم التحري عن الفعالية في الجسم Jill 6-512 في المثال 12 مع المثال 1.52 من WO 2005/037800 )= مادة مقارنة (VI2 للمقارنة. لقد تم التحري عن الفعالية في الجسم للمثال 2-51-2 في المثال 13 مع المثال 3.13 من WO 2005/037800 )= مادة مقارنة ADE (VI3 لقد تم التحري عن الفعالية في الجسم للمثال 1-812 في المثال 14 مع 714 للمقارنة. إن خلايا ورم سرطاني عنق = «HeLa-MaTu (EPO-GmbH, Berlin) نامية في مزرعة خلية؛ يتم إزدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث NMRI ناقصة المناعة. lag المعالجة بمجرد نمو الأورام إلى مقاس ٠٠ مم" تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في واحدة من المجموعات إلى مقاس ١٠٠١ مم' تقريبا. Vo تستخدم مجموعات الاختبار التالية: المجموعة :١ مقارنة؛ تعالج مع مادة مذيبة )+ 74 (ele 27+ [PEG400 المجموعة ": 2 stereoisomer المحضر طبقا للمثال 5 )= مثال 5-51-2) © مجم/ كجم؛ بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم (VF OY oct إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة ورم سرطاني عنق أآدمي ٠ للمعالجات مع JU 5-51-2. يختبر تأثير المركبات المشبط للنمو في نموذج ورم عنقي HelLa-MaTu كرقعة دخيلة على فثران 17 ناقصة المناعة. يذاب المثال 5-51-2 كليا في المادة المذيبة 6 LT /086( 400 polyethylene glycol ماء حتى تركيز نهائي ٠,8 مجم/ ملليلتر. تبدأ معالجة الأورام الموجودة في اليوم ؛ بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في اليوم VY بعد أن يتعدى مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة١ (المقارنة) Vou Lilie مدا ve تقريبا. تبين النتائج من الدراسات (شكل )١ أن المثال 5-512 عند الجرعة المختارة © مجم/ كجم بالفم في نظام معالجة دورية (في معالجة يوميين متتاليين مرتين يوميا يتبعهما © أيام بدون أ
“> معالجة) يثبط بدرجة كبيرة نمو الورم (المجموعة OT تقليل في وزن الورم عند نهاية الدراسة حتى 7 من المجموعة المقارنة؛ م > 0000 مادة مقارنة (V11 =) 5-Br إن خلايا ورم سرطاني عنق أدمي «HeLa-MaTu (EPO-GmbH, Berlin) نامية في © مزرعة خلية؛ يتم إزدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث NMRI ناقصة المناعة. تبدأ المعالجة بمجرد نمو الأورام إلى مقاس Vo مم | تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في واحدة من المجموعات إلى مقاس ١5٠١ مم" تقريبا. تستخدم مجموعات الاختبار التالية: المجموعة :١ مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة (0 77 ZV [HPBCD ماء) Ve المجموعة ؟: مركب يطابق 2005/037800 WO محضر da للمستحضر 711 المعلن أعلاه A) مجم/ cans بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم (VF OY 5 cf إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة ورم سرطاني عنقي آدمي للمعالجة مع المادة المقارنة :5-3 (VID) يختبر تأثير المركبات المثبط للنمو في نموذج الورم العتقي HeLa-MaTu كرقعة دخيلة على فئران NMRI ناقصة المناعة. يذاب 711 كليا في ١ المادة المذيبة LV /B-hydroxypropyl-cyclodextrin (HPBCD) 77٠8 ماء حتى تركيز نهائي +A مجم/ ملليلتر. fas معالجة الأورام الموجودة في اليوم ؛ بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في اليوم VV بعد أن يتعدى مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة (Rial) ١ ١5١ Lilie مم تقريبا. تبين النتائج من الدراسات (شكل (Y أن 711؛ عند الجرعة المختارة A مجم/ كجم بالفم Yo مرتين Las في يوميين متتاليين يتبعهما © أيام بدون معالجة؛ يثبط نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة HeLa MaTu (مجموعة ١ تقليل في وزن الورم عند نهاية الدراسة حتى 7749 من المجموعة المقارنة؛ م > 000( يحقق 2 stereoisomer للمثال 5 (مثال (5-CF3) 5-512)؛ في نظام المعالجة الدورية الذي Yo يتكون من استخدام الفم مرتين best مع جرعة © مجم/ كجم في يوميين متتاليين يتبعهما © أيام بدون معالجة؛ تثبيط كامل لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة HeLa-MaTu (نسبة معالجة/ مقارنة Y = T/C 4,0( .8 نظام المعالجة الدورية المقابل المتحمل بصورة جيدة عند Ades مض ay فقط تأخير نمو الورم في نموذج الرقعة (VI) 5-Br مجم/ كجم؛ تحقق المادة المقارنة مما يثير الدهشة؛ في المقارنة (0,79 = T/C (نسبة المعالجة/ المقارنة Hela-MaTu الدخيلة 5-51- فعالية أعلى (جرعة © مجم/ كجم للمثال 5-512 (5-CF3) يبين المثال VT (5-Br) مع مجم/ كجم لأجل 711) وفعالية مضادة للورم أفضل بكثير جدا (تثبيط كامل A مقارنة مع 2 ٠,34 = TIC للمثال 5-912 بالمقارنة مع إبطاء نمو الورم مع oY = 1/© لنمو الورم مع 0 .)1711 لأجل 12 Jad نامية في <HelLa-MaTu (EPO-GmbH, Berlin) إن خلايا ورم سرطاني عنق أدمي ناقصة المناعة. تبدأ NMRI مزرعة خلية؛ يتم إزدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث مم" تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في ٠٠ المعالجة بمجرد نمو الأورام إلى مقاس ٠ تقريبا. Tae ١5٠ واحدة من المجموعات إلى مقاس تستخدم مجموعات الاختبار التالية: ماء) 2+ [PEG 400 7 € +) مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة :١ المجموعة مجم/ كجم؛ ( (6-SI-2 المحضر طبقا للمثال 6 )= مثال stereoisomer 2 :Y المجموعة OA OY 7 1 ف cf بالفم؛ مرتين يوميا في اليرم Ve كجم؛ [ane (؛ (6-SI-2 المحضر طبقا للمثال 6 )= مثال stereoisomer 2 :¥ المجموعة (YA YY للك كك co ot مرتين يوميا في اليوم cadlly المحضر طبقا للمثال 6 )= مثال 6-512) )© مجم/ كجم؛ stereoisomer 2 المجموعة ؛: (VA OY AY OY في اليرم ف ف Lass مرتين ails إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة ورم سرطاني عنقي آدمي 7 للمعالجات مع المثال 6-51-2. يختبر تأثير المركبات المثبط لنمو الورم في نموذج ورم عنقي في LIS 6-512 ناقصة المناعة. يذاب المثال NMRI كرقعة دخيلة على فثران HelLa-MaTu ماء حتى تركيز نهائي 250 [polyethylene glycol 400 (PEG 400) 7460 المادة المذيبة
Alle مجم/ ماليلتر (المجموعة ¥( أو 0+ مجم/ ١4 مجم/ ملليلتر (المجموعة 7)؛ oF معالجة الأورام الموجودة في اليوم 4 بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في as .)4 (المجموعة ٠
Vor (المقارنة) إلى مقاس ١ بعد أن يتعدى مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة ٠ اليوم مم" تقريبا. ivy
تبين النتائج من الدراسات (شكل 7( أنه في نظام معالجة يتكون من الاستخدام مرتين يوميا في يومين متثاليين يتبعهما © أيام بدون معالجة؛ يوفر المثال 6-51-2 تثبيط معتمد على الجرعة نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة .Hela-MaTu في المجموعة الأعلى جرعة (المجموعة ؛)؛ يتم تثبيط لنمو الورم بصورة كلية غالبا ويتحقق تقليل في وزن الورم عند نهاية الدراسة حتى © 78 من المجموعة المقارنة T/C) = حت مج 8 ..). مادة مقارنة (V12=) 5-Br إن خلايا ورم سرطاني عنق أدمي (HeLa-MaTu (EPO-GmbH, Berlin) نامية في مزرعة خلية؛ يتم إزدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث NMRI ناقصة المناعة. fag المعالجة بمجردٍ نمو الأورام إلى مقاس Yo مم" تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في ٠ واحدة من المجموعات إلى مقاس Tae ١5١ تقريبا. تستخدم مجموعات الاختبار التالية: المجموعة :١ مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة )+ 400 7200/0856 ماء) المجموعة ؟: مركب طبقا للمثال 1.52 من 2005/037800 V) (VI2=) WO مجم/ كجم؛ cadlly مرتين يوميا في اليرم of ف 1 AY لالخ (YET المجموعة “: مركب طبقا للمثال 1.52 من 2005/037800 A,2) )112-( WO مجم/ can بالفى؛ مرتين يوميا في اليرم (YE 077 OA OY OY ل1١ 00 ef المجموعة ؛: مركب طبقا للمثال 1.52 من 2005/037800 V+) (V12=) WO مجم/ كجم؛ بالفم» مرتين lag في اليرم OY 1 0 cf لاصخ YY ) إن الدرإسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة ورم سرطاني عنقي آدمي © للمعالجات مع المادة المقارنة 5-Br (712). يختبر تأثير المركبات المثبط للنمو في نموذج ورم عنقي HeLa-MaTu كرقعة دخيلة على فئران 107181 ناقصة المناعة. يذاب 712 كليا في المادة المذيبة [polyethylene glycol 400 (PEG 400) ٠ ماء حتى تركيز نهائي ١ مجم/ ملليلتر (المجموعة 7)؛ AS + مجم/ lle (مجموعة 3)؛ أو ١ مجم/ ملليلتر (مجموعة ؛) . Tag معالجة الأورام الموجودة في اليوم ؛ بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في Yo اليوم YA بعد تعدي مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة ١ (المقارنة) مقاسا 560 Tae تقريبا . و
تبين النتائج من الدراسات (شكل 8( أنه في نظام معالجة يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في يومين متتاليين يتعبهما © أيام بدون معالجة. ينتج 712 تثبيط ضعيف معتمد على الجرعة لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة Hela-MaTu في المجموعة الأعلى جرعة (مجموعة £( يتم تثبيط نمو الورم إلى النصف تقريبا مقارنة مع المجموعة مقارنة T/C) = i 21 2 في نظام المعالجة الدورية الذي يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم لجرعة © مجم/ كجم في يوميين متتاليين يتعبهما © أيام بدون معالجة؛ فإن 2 stereoisomer للمثال 6 (مثال (5-CF3) 6-512) يحقق تثبيط كامل غالبا لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة HeLa-MaTu ٠ (نسبة معالجة/ مقارنة A = T/C ,+( نظام المعالجة الدورية المقابل المحتمل جيدا عند جرعة ٠١ مجم/ كجم؛ فإن المركب المطابق للمثال 1.52 من 2005/037800 WO -5) 1712 =( BY) يحقق فقط تأخير نمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة HeLa-MaTu (نسبة معالجة/ مقارنة T/C = )10+( مما يثير الدهشة؛ بالمقارنة مع 5-80) V2 يبين المثال -5) 6-512 CF) فعالية أعلى (جرعة © مجم/ كجم للمثال 6-51-2 مقارنة مع ٠١ مجم/ كجم لأجل (VI2 ٠ وفعالية مضادة للورم أفضل بكثير (تثبيط كامل لنمو الورم مع ١,086 = T/C للمثال 6-51-2 بالمقارنة مع إبطاء نمو الورم مع ١,51 = T/C من أجل 1712). مثال 13 يتم ازدراع خلايا سرطان عنق «((EPO-GmbH, Berlin) HeLa-MaTu al نامية في مزرعة خلية؛ يتم Leela) تحت الجلد في خاصرة فئران إناث NMRI ناقصة المناعة. تبدأ © المعالجة بمجردٍ نمو الأورام إلى مقاس ٠٠ مم" تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في واحدة من المجموعات إلى مقاس ٠6١ مم" تقريبا. تستخدم مجموعات الاختبار التالية: المجموعة :١ مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة )+ 7% 400 750/0156 ماء) المجموعة stereoisomer 2 iY المحضر طبقا للمثال 2 )= المثال 2-51-2) (5, مجم/ Yo كجمء بالفم» مرتين يوميا في اليرم ف ت (Yr OF OT OY المجموعة “: 2 stereoisomer المحضر طبقا للمثال 2 )= المثال 2-512) Y) مجم/ كجمء بالفم؛ مرتين يوميا في اليرم ف ت (Yr FAT OY ivy
المجموعة : 2 stereoisomer المحضر طبقا للمثال 2 )= المثال 2-1-2( )2,¥ مجم/ (ang بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم مت كلت كل 34 (Yo إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة سرطان عنقي = للمعالجات مع Jl 2-512. يختبر تأثير المركبات المثبط للنمو في نموذج ورم عنقي Hela-MaTu © كرقعة دخيلة على فئران 1070081 ناقصة المناعة. يذاب المثال 2-51-2 كليا في المادة المذيبة (PEG 400) polyethylene glycol 400 ٠ 74 ماء حتى تركيز نهائي 0+ مجم/ ملليلتر (المجموعة ١)؛ ٠." مجم/ ملليلتر (المجموعة 7)؛ أو ٠.75 مجم/ ملليلتر (المجموعة ؛). lag معالجة الأورام الموجودة في اليوم © بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في اليوم ٠١ بعد أن يتعدى مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة ١ (المقارنة) YT مم" تقريبا. تبين النتائج من الدراسات (شكل 0( أنه في نظام معالجة يتكون من الاستخدام مرتين يوميا بالفم في يومين متتاليين ثم © أيام بدون معالجة؛ ينتج المثال 2-512 تثبيط معتمد على الجرعة لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة Hela-MaTu في المجموعة الأعلى جرعة )0.¥ مجم/ كجم؛ المجموعة 4 )؛ يتم تثبيط نمو الورم كليا في الغالب ويحدث تقليل لوزن الورم عند نهاية ve الدراسة حتى 8 من المجموعة المقارنة TIC) = مت م < (rr المادة المقارنة (V13=) 5-Br يتم ازدراع خلايا سرطان عنق آدمي «(EPO-GmbH, Berlin) HeLa-MaTu نامية في مزرعة خلية؛ يتم ازدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث NMRI ناقصة المناعة. fag المعالجة بمجرد نمو الأورام إلى مقاس ٠١ مم تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في Ye واحدة من المجموعات إلى مقاس ٠١ مم" تقريبا. تستخدم مجموعات الاختبار التالية: المجموعة :١ مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة (0 4 7 400 7560/0156 ماء) المجموعة ؟: مركب طبقا للمثال 3.13 من 2005/037800 (V13=) WO )1 مجم/ كجم؛ بالفم؛ مرتين bag في اليرم فت )٠١ 15 017 OY Yo المجموعة ؟: مركب Gila للمتال 3.13 من 2005/037800 A) (V13=) WO مجم/ كجم؛ بالفم» مرثين يوميا في اليرم فت (Yo 14 07 ay
المجموعة ؛: مركب طبقا للمثال 3.13 من 2005/037800 ٠١( (VI3=) WO مجم/ كجم؛ بالفم؛ مرتين يوميا في Lgl فت )٠١ 3 OY OY إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة سرطان عنقي آدمي للمعالجات مع sald المقارنة 5-Br (713). يختبر تأثير المركبات المتبط للنمو في نموذج الورم العنقي Hel.a-MaTu كرقعة دخيلة على فئران NMRI ناقصة المناعة. يذاب 713 LIS في المادة المذيبة (PEG 400) polyethylene glycol 400 7 ¢ ٠ 114 ماء حتى تركيز نهائي oT مجم/ ملليلتر (المجموعة 7)؛ ١8 مجم/ ملليلتر (المجموعة 7( أو ١ مجم/ Ae (المجموعة 4). fas معالجة الأورام الموجودة في اليوم © بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في اليوم ٠١ بعد أن يتعدى مقاس الورم في الحيواتات في المجموعة ١ (المقارنة) ٠6١0 مما ٠ تقريبا. تبين النتائج من الدراسات (شكل )١ أنه في نظام معالجة يتكون من استخدام مرتين يوميا بالفم في يومين متتاليين ثم © أيام بدون معالجة؛ ينتج 713 تثبيط معتمد على الجرعة لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة 111.8-31270. في المجموعة الأعلى جرعة ٠١( مجم/ كجم؛ المجموعة ؛) » يتم تثبيط نمو الورم بدرجة كبيرة جدا ويتحقق تقليل في وزن الورم عند نهاية ve الدراسة حتى 777 من المجموعة المقارنة T/C) = كرت Zp 402( في نظام المعالجة الدورية الذي يتكون من استخدام مرتين يوميا بالفم لجرعة 0,¥ مجم/ كجم في يومين متتاليين ثم *© أيام بدون معالجة؛ يحقق 2 stereoisomer للمثال 2 (المثال -2 ((5-CF3) SI-2 تثبيط كامل تقريبا لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة HeLa-MaTu (نسبة ٠ معالجة/ مقارنة T/C = 18,). في نظام المعالجة الدورية المقابل المحتمل جيدا عند جرعة ٠ مجم/ can يحقق المركب المطابق للمثال 3.13 من 2005/037800 WO )= 713 -5) (Br) تأثير أقل بدرجة بسيطة لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة HeLa-MaTu (نسبة معالجة/ مقارنة YY = T/C ,+( مما يثير الدهشة؛ بالمقارنة مع 1713 «(5-Br) يبين المثال -2 (5-CFy) 72 فعالية أكبر بكثير جدا (جرعة 7,5 مجم/ كجم للمثال 2-512 بالمقارنة مع ٠١ YO مجم/ كجم من أجل 713) وفعالية مضادة للورم أفضل إلى حد ما (تثبيط نمو ورم مع T/C = VA ,+ للمثال 2-512 مقارنة مع تثبيط نمو الورم مع ١,772 = T/C من أجل 713). ا
Tv 14 مثال نامية في (EPO-GmbH, Berlin) HeLa-MaTu يتم ازدراع خلايا سرطان عنق آدمي ناقصة المناعة. تبدأ NMRI مزرعة خلية؛ يتم ازدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث مم" تقريبا. تنتهي الدراسة بمجرد وصول الأورام في ٠١ نمو الأورام إلى مقاس Haas المعالجة مم تقريبا. ٠٠١ واحدة من المجموعات إلى مقاس © تستخدم مجموعات الاختبار التالية: مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة (40 7 400 770/0156 ماء) :١ المجموعة مجم/ V,0) )1-51-2 المحضر طبقا للمثال 1 )= المثال stereoisomer 2 :Y المجموعة (Yo 14 017 OY 5 بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم ف cans [ane ¥ ( )1-51-2 المحضر طبقا للمثال 1 )= المثال stereoisomer 2 المجموعة ؟: Ve (Yo VA كل OY بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم مت cans المحضر طبقا للمثال 1 )= المثال 1-51-2) )0,¥ مجم/ stereoisomer 2 المجموعة ؛: .“م )٠١ OFF OY 05 5 بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم cans إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة سرطان عنقي أدمي للمعالجات مع المثال 1-51-2. يختبر تأثير المركبات المثبط لنمو الورم في نموذج ورم عنقي vo ناقصة المناعة. يذاب المثال 1-512 كليا في NMRI كرقعة دخيلة على فئران HeLa-MaTu حتى تركيز نهائي ela 750 [polyethylene glycol 400 (PEG 400( 4-6 المادة المذيبة مجم/ ١.75 مجم/ ملليلتر (المجموعة ©)؛ أو ١7 ؛)١ مجم/ ملليلتر (المجموعة Vo معالجة الأورام الموجودة في اليوم 0 بعد تلقيح الأورام. تنتهي fais ملليلتر (المجموعة ؛). (المقارنة) إلى ١ بعد وصول مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة To الدراسة في اليوم ٠ مم" تقريبا. ٠6١ مقاس يزيد عن أنه في برنامج معالجة يتكون من الاستخدام مرتين (V تبين النتائج من الدراسات (شكل يوميا بالفم في يومين متتاليين ثم © أيام بدون معالجة؛ يوفر المثال 1-512 تثبيط معتمد على الجرعة لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة 11812-00070. في المجموعة الأعلى جرعة (5,؟ يتم تثبيط نمو الورم بصورة كلية غالبا ويتحقق تقليل في وزن الورم of مجم/ كجم؛ المجموعة Yo (4002p كر = TIC) عند نهاية الدراسة حتى 719 من المجموعة المقارنة (V14=) 5-Br المادة المقارنة خراص
TA
نامية في ((EPO-GmbH, Berlin) HeLa-MaTu يتم ازدراع خلايا سرطان عنق أدمي ناقصة المناعة. تبدأ NMRI مزرعة خلية؛ يتم ازدراعها تحت الجلد في خاصرة فئران إناث مم | تقريبا. تنتهي الدراسة بمجردٍ وصول الأورام في ١ المعالجة بمجرد نمو الأورام إلى مقاس تقريبا. Tae ٠٠١ واحدة من المجموعات إلى مقاس تستخدم مجموعات الاختبار التالية: 2 مقارنة؛ معالجة مع مادة مذيبة )+ 7£ 400 250/0156 ماء) :١ المجموعة VI4 للمستحضر Lab المجموعة ؟: المركب طبقا إلى 2005/037800 170 المحضر (Yo TOY بالفم» مرتين يوميا في اليرم ف 5ت cans المعلن أعلاه )1 مجم/ 1114 للمستحضر Lah المحضر WO 2005/037800 المجموعة ©: المركب طبقا إلى (Yo 14 Yay بالفم؛ مرتين يوميا في اليرم فت cans مجم/ A) المعلن أعلاه ٠ 17114 للمستحضر lah المجموعة ؛: المركب طبقا إللى 2005/037800 170 المحضر (Tr 14 017 OY 5 المعلن أعلاه (١٠مجم/ كجم؛ بالفم؛ مرتين يوميا في اليوم ف إن الدراسة مصممة لتحديد الاستجابة الأولية لنموذج رقعة دخيلة سرطان عنقي آدمي يختبر تأثير المركبات المثبط للنمو في نموذج .)714( 5-Br المقارنة sald للمعالجات مع
LE 714 ناقصة المناعة. يذاب NMRI كرقعة دخيلة على فئران HeLa-MaTu الورم العنقي _ ١
Se ماء حتى تركيز /)086 400) polyethylene glycol 400 ٠ في المادة المذيبة مجم/ ملليلتر ١ ملليلتر (المجموعة 3)؛ 4 مجم/ ملليلتر (المجموعة 3)؛ أو fase +X معالجة الأورام الموجودة في اليوم © بعد تلقيح الأورام. تنتهي الدراسة في fag . (المجموعة ؛) مما ٠٠١ (المقارنة) ١ بعد أن يتعدى مقاس الورم في الحيوانات في المجموعة Yo اليوم تقريبا. ٠ أنه في نظام معالجة يتكون من استخدام مرتين يوميا (A تبين النتائج من الدراسات (شكل بالفم في يومين متتاليين ثم © أيام بدون معالجة؛ ينتج 714 تثبيط معتمد على الجرعة لنمو مجم/ كجم؛ ٠١( في المجموعة الأعلى جرعة HeLa-MaTu الورم في نموذج الرقعة الدخيلة يتم تثبيط نمو الورم بدرجة ضعيفة ويتحقق تقليل في وزن الورم عند نهاية o£ المجموعة لم تتحقق فائدة إحصائية). ov = T/C) الدراسة حتى ؛ ؛ 7 من المجموعة المقارنة vo خض
في نظام المعالجة الدورية الذي يتكون من استخدام مرتين يوميا بالفم لجرعة 0,¥ مجم/ كجم في يومين متتاليين ثم 5 أيام بدون معالجة؛ يحقق 2 stereoisomer للمثال 1 (المثال -1 ((5-CFs) SI-2 تثبيط كامل تقريبا لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة Hela-MaTu (نسبة معالجة/ مقارنة T/C = 8 )4( في نظام المعالجة الدورية المقابل المحتمل جيدا عند جرعة ٠ مجم/ كجم؛ يحقق المركب 5-Br طبقا إلى 2005/037800 ((5-Br) 714 =) WO تثبيط ضعيف لنمو الورم في نموذج الرقعة الدخيلة Hela-MaTu (نسبة معالجة/ مقارنة T/C = 64 مما يثير الدهشة؛ مقارنة مع 4 o(5-Br) يبين المثال 1-512 (و5-07) فعالية أكبر بكثير جدا (جرعة 0,¥ [ana كجم للمثال 1-512 مقارنة مع ٠١ مجم/ كجم من أجل (V14 ٠ وفعالية مضادة للورم فائقة أكثر بكثير (تثبيط نمو ورم مع ١,٠5 = T/C للمثال 1-512 مقارنة مع تثبيط نمو الورم مع ١,44 = TIC من أجل 114).
YYYY
Claims (1)
- Ye عناصر الحماية :)1( من الصيغة العامة (compounds) مركبات -١ ٠ % R AT Aa R’ 0 7 ا x RT ثم F F F ل التي فيها: © و NH- يعني -0- أو 4 و «isopropyl أو propyl انيطاء» «methyl يعني مجموعة R' م و «ethyl أو methyl <hydrogen يعني؛ على حدة من بعضهما البعض» مجموعة R*sR? ض «C3-Cy-cycloalkyl يعني مجموعة اتماله.م-0 أو حلقة RY Vv منها. enantiomers و diastereomers «(salts) وأملاح A -0- يعني X كما هو محدد في عنصر الحماية ٠؛ تتميز بأن (compounds) ؟- مركبات ١ منها. enantiomers و diastereomers «(salts) وأملاح Y RY أو ؛ تتميز بأن ١ كما هو محدد في أحد عناصر الحماية (compounds) المركبات -# ٠١ منها. enantiomers و diastereomers «(salts) وأملاح «methyl يعني مجموعة -" R? تتميز بأن oF إلى ١ كما هو محدد في أحد عناصر الحماية (compounds) ؛- المركبات ٠ منها. enantiomers و diastereomers ¢(salts) وأملاح «methyl مجموعة =F 13 إلى 4؛ تتميز بأن ١ كما هو محدد في أحد عناصر الحماية (compounds) المركبات -©« ١ منها. enantiomers و diastereomers «(salts) وأملاح «methyl أو مجموعة hydrogen يعني -" RY إلى ©؛ تتميز بأن ١ كما هو محدد في أحد عناصر الحماية (compounds) المركبات -+ ٠ diastereomers «(salts) وأملاح «cyclopropyl حلقة 0 ethyl أو methyl يعني مجموعة 7 منها. enantiomers و ؛١ كما هو محدد في عنصر الحماية (I) من الصيغة العامة (compounds) المركبات -# ١ التي فيهاء - "+ ال“ يعني -0- أو -NH- و R' 4 يعني مجموعة emethyl و oo الج يعني مجموعة emethyl و 1 لج يعني hydrogen أو مجموعة «methyl و ٠ الج يعني مجموعة methyl أو ethyl أو حلقة «cyclopropyl A وأملاح diastereomers «(salts) و enantiomers منها. —A ١ طريقة (method) إنتاج مركبات الصيغة العامة ¢(Ja) مشتملة على الأقل على واحدة من " الخطوات ()-(. (a) 1 أكسدة (Oxidation) مركب الصيغة (IVA) إلى sulfoxide من الصيغة (IVe) 0 Il 5 or LOT Oxy Oxy i (Vd) (Ve) : 2 (رط) تجرى imination مباشرة من sulfoxide من الصيغة (IVc) على sulfoximine 1 المحمي (IVa) FF << 0 I A or Sg 0 Oxy = - + 5 .| - (ive) 0 (IVa) v 0 A أو (by) 4 تجرى Imination من sulfoxide من الصيغة (IVe) على sulfoximine غير المحمي Ve .من الصيغة (IVD) وبالتالي يتم إدخال مجموعة الحماية إلى مركب (IVa) pall خرصVY FF be 0 0 NH الي؟ 0 إْ مزل م oe Oxy Sy Oxy b (Ve) © (ط/ا) & (IVa) ١ : ١ (IV) إلى مركب الصيغة (IVa) مركب الصيغة (reduction) اختزال )© ١ عع عع الي XW Sy HN 0 (Iva) (Iv) \¢ بالتفاعل 2,4-dichloro-5-iodo-pyrimidine (VII) يتم تنشيط وظيفة الموضع- § من (d) Vo (Va) مع تكوين المركب الوسطي من الصيغة (VD) محمي أحاديا من الصيغة diol مع 5 ٍ 8 Ho OFC 0 قم 2ج Ci A wo 1 N - 1 N 8 ع ل A _OPG “A cl “A 0 x : (vin) (Va) VY (V) من الصيغة 5-CF3 المركب الوسطي (production) إنتاج (e) ٠8 ! 1 R IS N 5 -_ I N R 1 i أ = وم 06 “Po 1 8 R F F F (Va) (V) 14 YyYYVY لتكوين المركب الوسطي من الصيغة (V) 5 (IV) مركبات الصيغ (coupling) اقتران (f) أ (ID) ١ FF FF be F oO. N F ا 0 8, © A ws or > بن الم لم Se... © = A ore or 0 HN 07 + = rR? R® HN بح 8 ب Pore R° R 0 010 ٍ ٍ ِ 011) i» TY (ID) مع تكوين الصيغة (PG) مجموعة الحماية (cleavage) (ع) انقسام 7 عاج عجعج 0 N 0 N الجا إلا 0 5 0 1 SN 8 1 XN 0 2 A OPG yy 2 OH F F F F F F (ti) 00 fo (Ia) مع تكوين sulfoximine مجموعة الحماية على (cleavage) انقسام (h) Ye FF و ّ WN Na o_o" HN HN IS N 8 1 Sy 8 1 8خ هه A A OH ع اع F F (in) (la) 0 رصVe المعاني المذكورة في الصيغة العامة )1( لعناصر RY 5 RY GR? GR! حيث يكون للبدائل 7 .7 إلى ١ الحماية va مشتملة على الأقل على واحدة من (Ib) إنتاج مركبات الصيغة العامة (method) طريقة -4 ٠ (D(a) الخطوات " .172( من الصيغة sulfoxide إلى (IVd) مركبات الصيغة (Oxidation) أكسدة (a) Y 0 9 1 or ب Oxy Os.N > (IVa) 0 0 (ve) sulfoximine على (IVe) من الصيغة sulfoxide مباشرة من imination تجرى (b)) ° (IVa) المحمي من الصيغة 1 FF be : 0 I WN Cr gd 5 0 Ox N + - = 0 ب N + o (Ive) © (Iva) v أو + غير المحمي sulfoximine من الصيغة 170) على sulfoxide من Imination تجرى (bs) 5 (IVa) وبالتالي يتم إدخال مجموعة الحماية إلى مركب الصيغة (IVD) من الصيغة ٠ FF F 0 1 الي 1 ب JJ م" oe Sw Oxy _ - 0 (Ive) 0 (IVb) 0 (IVa) \ VY (AV) إلى مركب الصيغة (IVa) مركب الصيغة (reduction) اختزال (c) A ve FF FF0. N oO. N لإللا إلا نم5 0 Sq 0 0 1 p I p 07 H,N Oo (iva) (IV) ve 2,4-dichloro-5-trifluoromethyl-pyrimidine يتم تنشيط وظيفة الموضع- ¢ من )0( Vo مع تكوين المركب الوسطي من الصيغة (VIa) من الصيغة amine بالتفاعل مع (VIIb) ٠ (Vb) OY R 1 1 NOH 8 © © نج و ci HN OF 2 3 A vi) ل PU NN 1 نم الا + i SN 17 cl bg NOH bg cl HR? قو CFI FF FF F F F (Viib) (Vb) (Ve) YA و(17) لتكوين المركب الوسطي من الصيغة (Vb) مركبات الصيغ (coupling) اقتران (e) Ve (Ib) + FF be FF 0. N Da VN 0 8 90 A زر ب NT يرك 2 5 © NH Ader + I ie = _ NS HN 0 Nw = A OH F : F es FINE F vb) 0 (ib) vy (Ib) مع تكوين sulfoximine مجموعة الحماية على (cleavage) انقسام (f) YY4+ 7 عع << " الى WV or ~p¢ 0 or NH به NH ا = 81 ب NOH A Aor ل ws re F F F F F F سب (lib) (Ib) Yi حيث يكون للبدائل RG RY 82 GR! المعاني المعطاة في الصيغة العامة (I) لعناصر Yo الحماية ١ إلى 1. -٠ ١ المركبات (compounds) كما هو محدد في أحد عناصر الحماية ١ إلى ١7 للاستخدام 7 كمنتجات دوائية. -١١ ١ استخدام (use) المركبات كما هو محدد في أحد عناصر الحماية ١ إلى V لإنتاج منتج 7 دوائي لعلاج السرطان . -١١“ ١ المركبات (compounds) كما هو محدد في أحد عناصر الحماية ١ إلى 7 للاستخدام " كمنتجات دوائية ضد السرطان. -٠ ١ مستحضر دوائي (pharmaceutical formulation) يحتوي على مركب كما هو محدد في " أحد عناصر الحماية ١ إلى 7. Yivy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08167113A EP2179991A1 (de) | 2008-10-21 | 2008-10-21 | Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA109300632B1 true SA109300632B1 (ar) | 2013-07-04 |
Family
ID=40282208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA109300632A SA109300632B1 (ar) | 2008-10-21 | 2009-10-20 | مشتقات أنيلينو- بيريميدين مستبدلة- سلفوكسيمين كمثبطات cdk، إنتاجها واستخدامها كمنتجات طبية |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8735412B2 (ar) |
| EP (2) | EP2179991A1 (ar) |
| JP (1) | JP5564054B2 (ar) |
| KR (1) | KR20110069115A (ar) |
| CN (1) | CN102197029B (ar) |
| AR (1) | AR074053A1 (ar) |
| AU (1) | AU2009306733C1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0920112A2 (ar) |
| CA (1) | CA2739739C (ar) |
| CO (1) | CO6361926A2 (ar) |
| CR (1) | CR20110210A (ar) |
| CU (1) | CU24052B1 (ar) |
| CY (1) | CY1115590T1 (ar) |
| DK (1) | DK2350026T3 (ar) |
| DO (1) | DOP2011000107A (ar) |
| EA (1) | EA019230B1 (ar) |
| EC (1) | ECSP11010992A (ar) |
| ES (1) | ES2499028T3 (ar) |
| HN (1) | HN2011001019A (ar) |
| HR (1) | HRP20140830T1 (ar) |
| IL (1) | IL211713A (ar) |
| MA (1) | MA32723B1 (ar) |
| MX (1) | MX2011004238A (ar) |
| MY (1) | MY155230A (ar) |
| NZ (1) | NZ592314A (ar) |
| PA (1) | PA8846201A1 (ar) |
| PE (1) | PE20110546A1 (ar) |
| PL (1) | PL2350026T3 (ar) |
| PT (1) | PT2350026E (ar) |
| RS (1) | RS53523B1 (ar) |
| SA (1) | SA109300632B1 (ar) |
| SI (1) | SI2350026T1 (ar) |
| TN (1) | TN2011000199A1 (ar) |
| TW (2) | TWI496774B (ar) |
| UA (1) | UA103500C2 (ar) |
| UY (1) | UY32190A (ar) |
| WO (1) | WO2010046035A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201103727B (ar) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2464633A1 (en) | 2009-08-14 | 2012-06-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives |
| US8933227B2 (en) | 2009-08-14 | 2015-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective synthesis of functionalized pyrimidines |
| DE102010014427A1 (de) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren |
| DE102010014426A1 (de) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren |
| DE102010046720A1 (de) * | 2010-09-23 | 2012-03-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von pan-CDK-Inhibitoren der Formel (l), sowie Intermediate der Herstellung |
| TWI555737B (zh) | 2011-05-24 | 2016-11-01 | 拜耳知識產權公司 | 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺 |
| DE102011080992A1 (de) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Bayer Pharma AG | Verwendung von MAD2L2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren |
| DE102011080991A1 (de) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Bayer Pharma AG | Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren |
| WO2013037894A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group |
| EA201491732A1 (ru) * | 2012-03-21 | 2015-08-31 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Применение (rs)-s-циклопропил-s-(4-{[4-{[(1r,2r)-2-гидрокси-1-метилпропил]окси}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)сульфоксимида для лечения специфических опухолей |
| CA2964696C (en) * | 2014-10-16 | 2022-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group |
| EP3849537A4 (en) | 2018-09-10 | 2022-06-29 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4029650A1 (de) | 1990-09-19 | 1992-03-26 | Hoechst Ag | 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide |
| AU744986B2 (en) | 1997-07-12 | 2002-03-07 | Cancer Research Technology Limited | Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives |
| US6440965B1 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
| ES2270612T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-04-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
| GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP4291135B2 (ja) | 2001-05-29 | 2009-07-08 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Ｃｄｋ阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 |
| EP1483260A1 (de) * | 2002-03-11 | 2004-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| JP2006508997A (ja) | 2002-11-28 | 2006-03-16 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 |
| DE10349423A1 (de) | 2003-10-16 | 2005-06-16 | Schering Ag | Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| JP2008514571A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 細胞周期−キナーゼまたはレセプター−チロシン−キナーゼインヒビターとしての置換２−置換アニリノピリミジン類、それらの製造および薬剤としての使用 |
| DE102005062742A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102006027156A1 (de) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren |
| EP2179992A1 (de) * | 2008-10-21 | 2010-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
-
2008
- 2008-10-21 EP EP08167113A patent/EP2179991A1/de not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-10-09 BR BRPI0920112A patent/BRPI0920112A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-09 SI SI200931004T patent/SI2350026T1/sl unknown
- 2009-10-09 MX MX2011004238A patent/MX2011004238A/es active IP Right Grant
- 2009-10-09 CN CN200980141978.7A patent/CN102197029B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-09 PL PL09778874T patent/PL2350026T3/pl unknown
- 2009-10-09 PT PT97788749T patent/PT2350026E/pt unknown
- 2009-10-09 EP EP09778874.9A patent/EP2350026B1/de active Active
- 2009-10-09 AU AU2009306733A patent/AU2009306733C1/en not_active Ceased
- 2009-10-09 DK DK09778874.9T patent/DK2350026T3/da active
- 2009-10-09 US US13/125,066 patent/US8735412B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-09 MY MYPI2011001632A patent/MY155230A/en unknown
- 2009-10-09 UA UAA201106183A patent/UA103500C2/uk unknown
- 2009-10-09 PE PE2011000917A patent/PE20110546A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-09 JP JP2011532519A patent/JP5564054B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-09 WO PCT/EP2009/007247 patent/WO2010046035A1/de active Application Filing
- 2009-10-09 CA CA2739739A patent/CA2739739C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-09 EA EA201100623A patent/EA019230B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-10-09 NZ NZ592314A patent/NZ592314A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-10-09 ES ES09778874.9T patent/ES2499028T3/es active Active
- 2009-10-09 KR KR1020117009024A patent/KR20110069115A/ko active IP Right Grant
- 2009-10-09 RS RSP20140466 patent/RS53523B1/en unknown
- 2009-10-19 PA PA20098846201A patent/PA8846201A1/es unknown
- 2009-10-20 UY UY0001032190A patent/UY32190A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-20 SA SA109300632A patent/SA109300632B1/ar unknown
- 2009-10-21 TW TW103126302A patent/TWI496774B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-10-21 AR ARP090104043A patent/AR074053A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-21 TW TW098135674A patent/TWI458716B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-14 IL IL211713A patent/IL211713A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-04-15 HN HN2011001019A patent/HN2011001019A/es unknown
- 2011-04-20 EC EC2011010992A patent/ECSP11010992A/es unknown
- 2011-04-20 MA MA33786A patent/MA32723B1/ar unknown
- 2011-04-20 DO DO2011000107A patent/DOP2011000107A/es unknown
- 2011-04-20 TN TN2011000199A patent/TN2011000199A1/fr unknown
- 2011-04-20 CO CO11049624A patent/CO6361926A2/es active IP Right Grant
- 2011-04-20 CU CU2011000088A patent/CU24052B1/es active IP Right Grant
- 2011-04-25 CR CR20110210A patent/CR20110210A/es unknown
- 2011-05-20 ZA ZA2011/03727A patent/ZA201103727B/en unknown
-
2014
- 2014-09-03 HR HRP20140830AT patent/HRP20140830T1/hr unknown
- 2014-09-05 CY CY20141100717T patent/CY1115590T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA109300632B1 (ar) | مشتقات أنيلينو- بيريميدين مستبدلة- سلفوكسيمين كمثبطات cdk، إنتاجها واستخدامها كمنتجات طبية | |
| EP3395814B1 (en) | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor | |
| US8507498B2 (en) | 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases | |
| EP2887943B1 (en) | Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives | |
| Pugh et al. | Inhibition of Newcastle disease virion messenger RNA (guanine-7-)-methyltransferase by analogs of S-adenosylhomocysteine | |
| Read et al. | Synthesis and biological evaluation of pyrimidine analogs of antimycobacterial purines | |
| US7456191B2 (en) | N-Aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK-and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents | |
| SG181962A1 (en) | Heteroaryl compounds and uses thereof | |
| CA2900012A1 (en) | Erk inhibitors and uses thereof | |
| SA99200059A (ar) | مركبات إميدازول جديدة مستبدلة | |
| EP3564216B1 (en) | Pyrimidine derivative | |
| WO1991016315A1 (en) | 5-benzyl barbiturate derivatives | |
| AU698625B2 (en) | Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds | |
| WO2013143597A1 (en) | Demethylase enzymes inhibitors | |
| Zhang et al. | Synthesis and biological evaluation of novel 5-alkyl-2-arylthio-6-((3, 4-dihydroquinolin-1 (2H)-yl) methyl) pyrimidin-4 (3H)-ones as potent non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors | |
| US20080214588A1 (en) | Hiv Inhibiting 2-(4-Cyanophenyl)-6-Hydroxylaminopyrimidines | |
| JP5969993B2 (ja) | 式（Ｉ）のｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤の調製のための方法、および該調製における中間体 | |
| Gu et al. | Structural modification of diarylpyrimidine derivatives as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors | |
| Shealy et al. | Synthesis and antiviral evaluation of carbocyclic analogs of ribofuranosides of 2-amino-6-substituted-purines and of 2-amino-6-substituted-8-azapurines |