DE102011080991A1 - Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren - Google Patents

Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren Download PDF

Info

Publication number
DE102011080991A1
DE102011080991A1 DE102011080991A DE102011080991A DE102011080991A1 DE 102011080991 A1 DE102011080991 A1 DE 102011080991A1 DE 102011080991 A DE102011080991 A DE 102011080991A DE 102011080991 A DE102011080991 A DE 102011080991A DE 102011080991 A1 DE102011080991 A1 DE 102011080991A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ccne2
nci
determined
cyclin
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102011080991A
Other languages
English (en)
Inventor
wird später genannt werden Erfinder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Priority to DE102011080991A priority Critical patent/DE102011080991A1/de
Priority to EP12766598.2A priority patent/EP2744915A1/de
Priority to BR112014003096A priority patent/BR112014003096A2/pt
Priority to EA201490411A priority patent/EA201490411A1/ru
Priority to AU2012296839A priority patent/AU2012296839A1/en
Priority to CN201280039711.9A priority patent/CN103732762A/zh
Priority to MX2014001810A priority patent/MX2014001810A/es
Priority to CA2845324A priority patent/CA2845324A1/en
Priority to KR1020147003676A priority patent/KR20140044911A/ko
Priority to US14/238,748 priority patent/US20140221243A1/en
Priority to PCT/EP2012/065947 priority patent/WO2013024118A1/de
Priority to JP2014525443A priority patent/JP2014524250A/ja
Publication of DE102011080991A1 publication Critical patent/DE102011080991A1/de
Priority to IL230781A priority patent/IL230781A0/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57496—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving intracellular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren der Formel (I).

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren
  • Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation in der die Zelle wächst. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen. Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Serin/Threonin-Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB. So treiben zum Beispiel die Aktivitäten der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe den Eintritt einer Zelle in den Zellzyklus an und das Durchlaufen des ”Restriction Point”, der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluss der begonnenen Zellteilung markiert.
  • Eine Reihe an Kontrollmechanismen stellen den geordneten Ablauf der Zellteilungsphasen und die korrekte Verteilung des duplizierten genetischen Materials auf die Tochterzellen sicher. Unter anderem wird die Aktivität der CDKs durch inhibitorische Proteine, wie zum Beispiel p21, p16, oder p27, beeinflußt, und die Expression und der Abbau der Cyclin reguliert. Die Proteine des Spindle-Assembly Checkpoint stellen während der Mitosephase des Zellteilungszyklus die korrekte Anheftung des Spindelapparates an die duplizierten Chromosomen sicher und sorgen für eine korrekte Verteilung der Chormosomen auf die Tochterzellen. Wesentliche Proteine des Spindle-Assembly Checkpoints sind MAD1, MAD2, BUB1, BUBR1, TTK (Mps-1) und cdc20. In humanen Zellen existieren zwei Isoformen des MAD2 Proteins, MAD2L1 und MAD2L2 (MAD2B).
  • Eine de-regulierte Expression von Cyclin E und das Auftreten von Cyclin E Fragmenten führen zu einer Überaktivierung des CDK2/CycE Komplexes und Stimulation des Zellteilungszyklus, was zu der Vermutung führte, dass Patienten mit tumoraler Cyclin E Überexpression mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von einer CDK2-gerichteten Therapie profitieren könnten (Hunt, K. K., Keyomarsi, K., Sem. Cancer Biol. 15, 319, 2005).
  • Rimkus et al (Int. J. Cancer 120, 207, 2006) beschrieben eine mindestens 3-fach erhöhte Expression von MAD2L2 in 25 von 118 (21%) untersuchten humanen Colonkarzinomproben. Die erhöhte Expression von MAD2L2 korrelierte mit reduzierter Überlebenszeit der Patienten.
  • Obwohl sich seit mehr als 10 Jahren CDK Inhibitoren in klinscher Entwicklung befinden, wurden bisher noch keine Biomarker beschrieben, die eine Vorhersage des Ansprechens eines Patienten auf die Therapie mit CDK-Inhibitoren erlauben. Solche Stratifikationsmarker erlauben die gezielte Therapie derjenigen Patienten, die mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer CDK Inhibitor Therapie profitieren werden. Außerdem erhöht sich die Erfolgswahrscheinlichkeit von klinischen Studien durch Stratifikationsmarker.
  • WO2010/046035 offenbart besonders effektive pan-CDK-Inhibitoren der Formel (I)
    Figure 00020001
    in der
    X für -O- oder -NH- steht, und
    R1 für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe steht, und
    R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethylgruppe stehen, und
    R4 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht,
    sowie deren Salze, Diatereomere und Enantiomere,
  • Der Anmeldung liegen folgende Definitionen zugrunde:
  • C1-C6-Alkyl
  • Unter einer C1-C6-Alkylgruppe ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen, wie beispielsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder ein Hexylrest.
  • C3-C7-Cycloalkyl
  • Unter einem C3-C7-Cycloalkylring ist ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder ein Cycloheptylring zu verstehen.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann X stehen für -O- oder -NH-.
  • Bevorzugt steht X für -O-.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann R1 stehen für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe. Bevorzugt steht R1 für eine Methylgruppe.
  • In der allgemeinen Formel (I) können R2 und R3 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethylgruppe.
  • Bevorzugt stehen R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Methylgruppe. Besonders bevorzugt steht R2 für eine Methylgruppe und R3 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann R4 stehen für einen C1-C6-Alkylrest oder einen C3-C7-Cycloalkylring.
  • Bevorzugt steht R4 für eine Methyl- oder Ethylgruppe oder für einen Cyclopropylring.
  • Besonders interessant ist die Verbindung (2R,3R)-3-{[2-{[4-(R-Cyclopropylsulfonimidoyl)- phenyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol (Verbindung A).
  • Figure 00030001
  • Die Diastereomere der Formel I wurden über eine präparative Chromatographie getrennt. Die experimentellen Details sind in WO2010/046035A1 ausgeführt.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, für die pan-CDK-Inhibitoren der WO2010/046035 , insbesondere für (2R,3R)-3-{[2-{[4-(S-cyclopropylsulfonimidoyl)phenyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol (Verbindung A) einen Stratifikationsmarker zu finden.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass CCNE2 sich als Stratifikationsmarker für humane Brusttumorzellen bei der Behandlung mit den neuen pan-CDK-Inhibitoren der WO2010/046035 , insbesondere bei der Behandlung mit der Verbindung A eignet und die Sensitivität vorherzusagen vermag.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst eine Bestimmung der CCNE2-Expression als Marker für die Sensitivität von Tumorzellen bzw. von Tumoren gegenüber der Behandlung mit einem CDK-Inhibitor. Vorzugsweise wird hierzu eine quantitative Bestimmung durchgeführt, wobei die Expressionshöhe von CCNE2 auf Nukleinsäureebene oder/und auf Proteinebene im Tumorgewebe oder in Tumorzellen bestimmt und gegebenenfalls mit der Expressionshöhe im umliegenden Normalgewebe verglichen wird.
  • Die Expressionshöhe von CCNE2 kann durch Standardmethoden ermittelt werden. Einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Bestimmung auf Nukleinsäureebene, z. B. eine Bestimmung der Transkriptmenge durchgeführt. Quantitative Bestimmungen der CCNE2-Expression auf Nukleinsäureebene können beispielsweise eine Hybridisierung mit markierten für CCNE2-spezifischen Sonden, Nukleinsäure-Amplifizierungsreaktionen, Gen-Chip Hybridiesierungen, und/oder Transkript-Sequenzierungen umfassen. Bevorzugte Bestimmungsverfahren sind quantitative PCR oder Realtime PCR. Quantitative Bestimmungen auf Proteinebene können immunologische Nachweisverfahren unter Verwendung von Anti-CCNE2-Antikörpern beispielsweise im Westernblot oder ELISA-Format umfassen.
  • Die Probe, in der die CCNE2-Expression bestimmt werden soll, kann beispielsweise aus einer Zellkultur oder einem Organismus, z. B. einem Säuger, insbesondere einem Menschen, aber auch aus einem Versuchstier stammen. Besonders bevorzugt wird eine Bestimmung an einer Probe durchgeführt, die aus einer Kultur von Tumorzellen, insbesondere von menschlichen Tumorzellen, oder aus einem Tumorpatienten, insbesondere einem menschlichen Patienten oder einem Versuchstier für die Tumorforschung stammt. Die Probe kann aus dem Tumor selbst oder aus abgelösten Tumorzellen, z. B. zirkulierende Tumorzellen aus Körperflüssigkeiten, z. B. Blut, stammen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Therapieauswahl (Therapieentscheidung, Stratifikation) bei der Behandlung eines Patienten, insbesondere eines menschlichen Patienten, im Rahmen eines Therapieverfahrens verwendet werden. Weiterhin kann das erfindungsgemäße Verfahren bei der Behandlung eines Versuchstiers im Rahmen der Identifizierung oder/und Charakterisierung neuer Wirkstoffe dienen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Verfahren in einer Zellkultur, beispielsweise im Rahmen von Screening-Prozessen durchgeführt werden.
  • Das Verfahren umfasst eine oder mehrere Bestimmungen. Vorzugsweise wird vor der erstmaligen Verabreichung des CDK-Inhibitors eine Bestimmung der Expression von CCNE2 in einer Probe der zu untersuchenden Zellkultur oder des zu untersuchenden Organismus durchgeführt.
  • Proliferationsassays
  • Methode 1
  • Dieser Assay wurde für die folgenden Zelllinien verwendet: MCF 10A, SK-BR-3, MCF7, HCT 116, HT-29, SW480, Caco-2, MIAPaCa-2, DU145, PC3, HeLa, Caki2, 786-0, A-375, NCl-H460, NCl-H69, NCl-H1975, A549.
  • Kultivierte humane Tumorzellen (ursprünglich bezogen von der ATCC, HeLa-MaTu und HeLa-MaTu-ADR, ursprünglich bezogen von der Epo GmbH, Berlin) wurden in einer Dichte von 1000 bis 5000 Zellen/Messpunkt, je nach Wachstumsgeschwindigkeit der Zelllinie, in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 μl Wachstumsmedium (DMEM/HAMS F12, 2 mM L-Glutamin, 10% Fötales Kälberserum) ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s. u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01–30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Messpunkt einer 11%gen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Messpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Messpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Messwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (= 0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (= 100%) berechnet. Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Zellproliferation ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (Nullpunktplatte). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.
  • Methode 2
  • Dieser Assay wurde für die folgenden Zelllinien verwendet: KPL-1, MDA-MB-453, Hs 578T, MDA-MB-231, MCF 10A, MDA-MB-468, ZR-75-1, T-47D, MDA-MB-435s, DU-4475, BT-20, BT-474, EVSA-T, BT-549, NCI-H460, NCI-H810, NCI-H441, NCI-H1838, NCI-H69, NCI-H2030, NCI-H358, NCI-H1793, NCI-H1048, SK-MES-1, NCI-H2347, NCI-H1975, A549, NCI-H23, NCI-H2170, NCI-H2228, NCI-H661, NCI-H1703, NCI-H1581, NCI-H226, NCI-H1563, NCI-H522, ChaGo-K-1, NCI-H1437. Die Hemmung der Zellproliferation durch die Verbindung A wurde mittels des Vybrant MTT Cell Proliferation Assays bei der Firma Invitrogen bestimmt.
  • Affymetrix Gen-Chip Assay
  • Dieser Assay wurde zur Bestimmung des relativen mRNA Levels in den verwendeten Tumorzelllinien benutzt. Kultivierte humane Tumorzellen wurden in mit der gleichen Zellzahl/cm2 Plattenfläche in 10 cm Zellkulturschalen ausgesät, wie sie in den Proliferationsassays verwendet wurden, und für 24 Stunden in Wachstumsmedium bei 37°C inkubiert. Danach wurde das Medium abgenommen und die Zellen wurden 2 × mit je 5 ml Phosphat-gepufferter Natriumchlorid-Lösung (PBS) gewaschen. Anschließend wurden die Zellen in 600 μl RLT-Puffer (Qiagen) mit 1% Beta-Mercaptoethanol suspendiert. Die Suspension wurde unter Verwendung eines QIAShredder entsprechend der Vorschrift des Herstellers homogenisiert. Die anschließende RNA Extraktion wurde unter Verwendung des RNeasy Mini Kit (Qiagen) entsprechend der Herstellervorschrift durchgeführt. Weiterhin wurde eine DNase Verdauung unter Verwendung des RNase-freien DNase Kit (Qiagen) entsprechend der Herstellervorschrift durchgeführt.
  • Die RNA Endkonzentration wurde durch Messung der optischen Dichte bei 260 und 280 nm bestimmt. Zusätzlich wurde eine Qualitätsprüfung der RNA auf einem Agilent Bioanalyzer durchgeführt. Für weitere Analysen wurde nur RNA mit einem Verhältnis von 28S/18S rRNA von mehr als 1,0 verwendet.
  • 5 μg der RNA-Proben wurden zur Synthese von doppelsträngiger cDNA mit dem One-Cycle cDNA Synthesis Kit (Affymetrix) in Gegenwart eines T7-Oligo (dT)24 DNA Oligonukleotideprimer entsprechend der Herstellervorschrift verwendet. Nach der Synthese wurde die cDNA unter Verwendung des Affymetrix GeneChip Sample Cleanup Modul aufgereinigt. Die aufgereinigte cDNA wurde dann unter Verwendung des GeneChip IVT Markierungs-Kit (Affymetrix) in Anwesenheit biotinylierter Ribonukleotide in vitro transkribiert, wobei Biotin-markierte cRNA erhalten wurde. Die markierte cRNA wurde dann unter Verwendung des GeneChip Sample Cleanup Modul (Affymetrix) aufgereinigt. Die markierte cRNA wurde durch Messungen der optischen Dichte bei 260 und 280 nm quantitativ bestimmt und einer Qualtitätsüberprüfung auf dem Agilent Bioanalyzer unterzogen. 30 μg markierte cRNA wurden unter Verwendung des Fragmentierungs-Puffers aus dem GeneChip Sample Cleanup Modul (Affymetrix) fragmentiert. Anschließend wurden 10 μg fragmentierte cRNA auf einem Microarray des Typs Human U133 Plus 2.0 (Affymetrix) hybridisiert. Der Array wurde dann gewaschen und mit Streptavidin-R-Phycoerythrin (SAPE, Molecular Probes) markiert. Das Signal wurde unter Verwendung eines biotinylierten Anti-Streptavidin Ziegenantikörpers (Vector Laboratories) gefolgt von einer weiteren Markierung mit SAPE amplifiziert. Die Arrays wurden unter Verwendung der GeneChip Fluidics Station 450 (Affymetrix) markiert. Der Array wurde dann bei 570 nm unter Verwendung eines konfokalen Laserscanners (GeneChip-3000 Scanner, Affymetrix) gescannt und mit der Affymetrix GeneChip Software in quantitative Einzelwerte (je 1 Wert pro Signal, 40 Einzelwerte pro Gen) umgewandelt. Die Einzelwerte wurden unter Verwendung einer Implementierung des Affymetrix MAS5 Algorithmus von Genedata REFINER® zu einem Wert pro Gen zusammengefasst.
  • Die Prozedur wird unter Verwendung von je drei Microarrays (Replikate) für jede der Zellinien wiederholt. Die resultierenden Einzelwerte aller Gene und Replikate wurden auf den Median aller Werte normiert. Im Anschluss wurde jeder Wert pro Gen und Replikat mittels Berechnung des harmonischen Mittels zu einem Wert pro Gen und Zellinie zusammengefasst. Zwischen den so berechneten mRNA-Expressionswerten und den vorher beschriebenen IC-50 Werten aus den Proliferationsassays wurde der Korrelationskoeffizient nach Pearson zwischen Gen und Testsubstanz jeweils für alle Zellinien berechnet.
  • Die Verbindung A wurde in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Sub-Indikationen vertreten. Tab. 1
    Tumorindikation Zelllinie
    Mammakarzinom KPL-1, MCF 10A, SK-BR-3, MCF7, MDA-MB-453, Hs 578T, MDA-MB-231, MDA-MB-468, ZR-75-1, T-47D, MDA-MB-435s, DU-4475, BT-20, BT-474, EVSA-T, BT-549
    Kolonkarzinom HCT 116, HT-29, SW480, Caco-2
    Pankreaskarzinom MIAPaCa-2
    Prostatakarzinom DU145, PC3
    Cervixkarzinom HeLa
    Nierenkarzinom Caki2, 786-0
    Lungenkarzinom NCI-H460, NCI-H810, NCI-H441, NCI-H1838, NCI-H69, NCI-H2030, NCI-H358, NCI-H1793, NCI-H1048, SK-MES-1, NCI-H2347, NCI-H1975, A549, NCI-H23, NCI-H2170, NCI-H2228, NCI-H661, NCI-H1703, NCI-H1581, NCI-H226, NCI-H1563, NCI-H522, ChaGo-K-1, NCI-H1437
    Melanom A-375
  • Tabelle 2 listete 62 Gene auf, die Proteine kodieren, die eine regulatorische Funktion im Zellteilungszyklus haben und für die Korrelationsanalyse herangezogen wurden. Tab. 2
    Gen Symbol Gen-ID Kodiertes Protein
    CDK1 983 cyclin-dependent kinase 1
    CDK2 1017 cyclin-dependent kinase 2
    CDK3 1018 cyclin-dependent kinase 3
    CDK4 1019 cyclin-dependent kinase 4
    CDK6 1021 cyclin-dependent kinase 6
    CDK7 1022 cyclin-dependent kinase 7
    CDKN1A 1026 cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21, Cip1)
    CDKN1B 1027 cyclin-dependent kinase inhibitor 1B (p27, Kip1)
    CDKN1C 1028 cyclin-dependent kinase inhibitor 1C (p57, Kip2)
    CDKN2A 1029 cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (p16)
    CDKN2B 1030 cyclin-dependent kinase inhibitor 2B (p15)
    CDKN2C 1031 cyclin-dependent kinase inhibitor 2C (p18)
    CDKN2D 1032 cyclin-dependent kinase inhibitor 2D (p19)
    CDKN3 1033 cyclin-dependent kinase inhibitor 3
    PLK1 5347 polo-like kinase 1
    PLK2 10769 polo-like kinase 2
    PLK3 1263 polo-like kinase 3
    PLK4 10733 polo-like kinase 4
    AURKA 6790 aurora kinase A
    AURKB 9212 aurora kinase B
    CHEK1 1111 CHK1 checkpoint homolog
    CHEK2 11200 CHK2 checkpoint homolog
    CCNA1 8900 cyclin A1
    CCNA2 890 cyclin A2
    CCNB1 891 cyclin B1
    CCNB1IP1 57820 cyclin B1 interacting protein 1
    CCNB2 9133 cyclin B2
    CCNB3 85417 cyclin B3
    CCNC 892 cyclin C
    CCND1 595 cyclin D1
    CCND2 894 cyclin D2
    CCND3 896 cyclin D3
    CCNDBP1 23582 cyclin D-type binding-protein 1
    CCNE1 898 cyclin E1
    CCNE2 9134 cyclin E2
    CCNF 899 cyclin F
    CCNG1 900 cyclin G1
    CCNG2 901 cyclin G2
    CCNH 902 cyclin H
    CCNI 10983 cyclin I
    CCNI2 645121 cyclin I family, member 2
    CCNJ 54619 cyclin J
    CCNJL 79616 cyclin J-like
    CCNK 8812 cyclin K
    CCNL1 57018 cyclin L1
    CCNL2 81669 cyclin L2
    CCNO 10309 cyclin O
    CCNT1 904 cyclin T1
    CCNT2 905 cyclin T2
    CCNY 219771 cyclin Y
    CCNYL1 151195 cyclin Y-like 1
    TTK 7272 TTK protein kinase
    BUB1 699 budding uninhibited by benzimidazoles 1 homolog
    BUB1B 701 budding uninhibited by benzimidazoles 1 homolog beta
    BUB3 9184 budding uninhibited by benzimidazoles 3 homolog
    MAD1L1 8379 MAD1 mitotic arrest deficient-like 1
    MAD2L1 4085 MAD2 mitotic arrest deficient-like 1
    MAD2L1BP 9587 MAD2L1 binding protein
    MAD2L2 10459 MAD2 mitotic arrest deficient-like 2
    CDC20 991 cell division cycle 20 homolog
    CDC20B 166979 cell division cycle 20 homolog B
    WEE1 7465 WEE1 homolog
  • Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus den Proliferationsassays. Tab. 3
    Verbindung A
    IC50 [nM]
    Brusttumor-Zelllinien
    KPL-1 6.44
    MCF 10A 20
    SK-BR-3 13
    MCF7 15
    MDA-MB-453 15.1
    Hs 578T 16.8
    MDA-MB-231 20.2
    MDA-MB-468 28.8
    ZR-75-1 32.5
    T-47D 33.8
    MDA-MB-435s 36.4
    DU-4475 37.3
    BT-20 38.1
    BT-474 42.6
    EVSA-T 45
    BT-549 84.1
    Colonkarzinom-Zelllinien
    HCT 116 18
    HT-29 29
    SW480 15
    Caco-2 16
    Pankreaskarzinom-Zelllinien
    MIAPaCa-2 21
    Prostatakarzinom-Zellinien
    DU145 8
    PC3 25
    Cervixkarzinom-Zelllinien
    HeLa 12
    Nierenkarzinom-Zelllinien
    Caki2 26
    786-0 20
    Melanom-Zelllinien
    A-375 14
    Lungenkarzinom-Zelllinien
    NCI-H460 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 27
    NCI-H810 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 9.01
    NCI-H441 (Papilläres Lungenkarzinom) 10
    NCI-H1838 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 15.9
    NCI-H69 (kleinzelliges Lungenkarzinom) 27
    NCI-H2030 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 17.7
    NCI-H358 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 19.4
    NCI-H1793 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 22.5
    NCI-H1048 (kleinzelliges Lungenkarzinom) 25
    SK-MES-1 (Plattenzellkarzinom) 26.5
    NCI-H2347 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 28
    NCI-H1975 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 24
    A549 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 31
    NCI-H23 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 45.4
    NCI-H2170 (kleinzelliges Lungenkarzinom) 48.7
    NCI-H2228 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 52.1
    NCI-H661 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 53.1
    NCI-H1703 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 53.6
    NCI-H1581 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 53.8
    NCI-H226 (Mesotheliom) 54.6
    NCI-H1563 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 59.1
    NCI-H522 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 65.4
    ChaGo-K-1 (undifferenziertes Bronchialkarzinom) 69.4
    NCI-H1437 (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) 69.9
  • Tabelle 4 zeigt die relativen mRNA Mengen der 62 Zellzyklus-regulatorischen Gene in den 51 untersuchten Zelllinien ermittelt in Affymetrix Gene-Chip Hybridisierungsstudien.
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Beispiel Tab. 5. Ergebnisse der Korrelationsanalysen
    Gen alle Zelllinien alle Lungenzelllinien Brustzelllinien
    CCNE2 keine Korrelation keine Korrelation r = 0.79 P = 0.0003 hoch signifikant
    MAD2L2 keine Korrelation keine Korrelation r = 0.74 P = 0.00097 hoch signifikant
  • Die Sensitivität von 51 humanen Tumorzelllinien gegenüber der Verbindung A wurde in Proliferationsassays bestimmt. Die ermittelten IC50 Werte wurden mit den relativen mRNA Mengen von 62 Zellzyklus-regulatorischer Proteine, die in unabhängigen Genchip-Hybridisierungsstudien (Affymetrix-Technologie) bestimmt worden waren, korreliert. Gene, für die statistisch signifikante Korrelationen (P < 0.05) innerhalb der Brusttumorzelllinien gefunden wurden sind in der Tabelle 5 zusammengefasst. Die Korrelationskoeffizienten und Signifikanzen wurden mit Hilfe Microsoft Excel 2003 und SigmaStat 3.0 berechnet.
  • Über alle analysierten Zelllinien betrachtet, sowie in den Teilgruppen der Lungenzelllinien findet sich keine Korrelation zwischen der mRNA Menge der Gene CCNE2 (Cyclin E2) oder MAD2L2 und dem IC50 der Zelllinien gegenüber der Verbindung A. Überraschenderweise zeigt die Korrelationsanalyse für die Teilgruppe der 16 Brusttumorzellinien eine statistisch hoch signifikante Korrelation der mRNA Menge der Gene CCNE2 oder MAD2L2 mit der als IC50 bestimmten Sensitivität der Zellen gegenüber der Verbindung A (Tab. 5.).
  • Diese Daten belegen, dass die relativen mRNA Mengen der Gene CCNE2 und/oder MAD2L2 die Sensitivität von humanen Brusttumorzellen gegenüber der Verbindung A anzeigen können. Eine hohe relative mRNA Menge der Gene CCNE2 und/oder MAD2L2, für die ein positiver Korrelationskoeffizient gefunden wurde, zeigt einen höheren IC50 gleichbedeutend mit einer geringeren Sensitivität der Zellen gegenüber der Verbindung A an.
  • Figuren
  • 1. Grafische Darstellung der Sensitivität der humanen Brusttumorzellinien gegenüber der Verbindung A bestimmt als IC 50 [nM] in Proliferationsassays gegen die relative mRNA Menge des Gens CCNE2. Die durchgezogene Linie stellt die Korrelationsgerade dar.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2010/046035 [0007, 0020, 0021]
    • WO 2010/046035 A1 [0019]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Hunt, K. K., Keyomarsi, K., Sem. Cancer Biol. 15, 319, 2005 [0004]
    • Rimkus et al (Int. J. Cancer 120, 207, 2006) [0005]

Claims (11)

  1. Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00310001
    in der X für -O- oder -NH- steht, und R1 für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe steht, und R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethylgruppe stehen, und R4 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht, oder mit einem ihrer physiologisch verträglichen Salze, Diastereomere oder Enantiomere.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1 bei der Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X für -O- oder -NH- steht, und R1 für eine Methylgruppe steht, und R2 für eine Methylgruppe steht, und R3 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, und R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe oder für einen Cyclopropylring steht, oder mit einem ihrer physiologisch verträglichen Salze, Diastereomer oder Enantiomere.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 bei der Behandlung mit (2R,3R)-3-{2-{4-(R-Cyclopropylsulfonimidoyl)phenyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol.
  4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Behandlung von Brusttumoren in Mono- oder in Kombinationstherapie.
  5. Verfahren zur Selektion von Bruststumor-Patienten, die auf eine Behandlung mit einer Verbindung der Formel (I) ansprechen könnten, dadurch gekennzeichnet dasss die Expressionshöhe von CCNE2 bestimmt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet dasss die Expressionshöhe von CCNE2 auf Nukleinsäureebene bestimmt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet dasss die Expressionshöhe von CCNE2 auf Proteinebene bestimmt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet dasss die Expressionshöhe von CCNE2 an einer Probe aus der Zellkultur bestimmt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet dasss die Expressionshöhe von CCNE2 an einer Probe aus einem Säuger-Organismus bestimmt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet dasss die Expressionshöhe von CCNE2 an einer Probe aus einem menschlichen Patienten bestimmt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet dasss die Expressionshöhe von CCNE2 an einer Probe aus einer Kultur von Zellen oder aus einem Versuchstier bestimmt wird.
DE102011080991A 2011-08-16 2011-08-16 Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren Withdrawn DE102011080991A1 (de)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011080991A DE102011080991A1 (de) 2011-08-16 2011-08-16 Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren
CA2845324A CA2845324A1 (en) 2011-08-16 2012-08-15 Use of ccne2 as stratification marker in the treatment of breast tumours with novel pan-cdk inhibitors
KR1020147003676A KR20140044911A (ko) 2011-08-16 2012-08-15 신규 팬-cdk 억제제에 의한 유방 종양의 치료에 있어서 층별화 마커로서의 ccne2의 용도
EA201490411A EA201490411A1 (ru) 2011-08-16 2012-08-15 Применение ccne2 в качестве маркера стратификации при лечении опухолей молочной железы новыми пан-ингибиторами cdk
AU2012296839A AU2012296839A1 (en) 2011-08-16 2012-08-15 Use of CCNE2 as a stratification marker in the treatment of breast tumours with novel pan-CDK inhibitors
CN201280039711.9A CN103732762A (zh) 2011-08-16 2012-08-15 CCNE2在用新pan-CDK抑制剂治疗乳腺肿瘤中作为分类标志物的用途
MX2014001810A MX2014001810A (es) 2011-08-16 2012-08-15 Uso de ccne2 como marcador de estratificacion en el tratamiento de tumores de mama con nuevos inhibidores de pan-cdk.
EP12766598.2A EP2744915A1 (de) 2011-08-16 2012-08-15 Verwendung von ccne2 als stratifikationsmarker bei der behandlung von brusttumoren mit neuen pan-cdk-inhibitoren
BR112014003096A BR112014003096A2 (pt) 2011-08-16 2012-08-15 uso de ccne2 como marcador de estratificação no tratamento de tumores de mama com inibidores de pan-cdk
US14/238,748 US20140221243A1 (en) 2011-08-16 2012-08-15 Use of ccne2 as a stratification marker in the treatment of breast tumours with novel pan-cdk inhibitors
PCT/EP2012/065947 WO2013024118A1 (de) 2011-08-16 2012-08-15 Verwendung von ccne2 als stratifikationsmarker bei der behandlung von brusttumoren mit neuen pan-cdk-inhibitoren
JP2014525443A JP2014524250A (ja) 2011-08-16 2012-08-15 新規のパンｃｄｋ阻害剤での乳房腫瘍の処置における、階層化マーカーとしてのｃｃｎｅ２の使用
IL230781A IL230781A0 (en) 2011-08-16 2014-02-03 Using ccne2 as a stratification marker in the treatment of breast tumors with new pan-cdk inhibitors

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011080991A DE102011080991A1 (de) 2011-08-16 2011-08-16 Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102011080991A1 true DE102011080991A1 (de) 2013-02-21

Family

ID=46963669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102011080991A Withdrawn DE102011080991A1 (de) 2011-08-16 2011-08-16 Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20140221243A1 (de)
EP (1) EP2744915A1 (de)
JP (1) JP2014524250A (de)
KR (1) KR20140044911A (de)
CN (1) CN103732762A (de)
AU (1) AU2012296839A1 (de)
BR (1) BR112014003096A2 (de)
CA (1) CA2845324A1 (de)
DE (1) DE102011080991A1 (de)
EA (1) EA201490411A1 (de)
IL (1) IL230781A0 (de)
MX (1) MX2014001810A (de)
WO (1) WO2013024118A1 (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011080992A1 (de) * 2011-08-16 2013-02-21 Bayer Pharma AG Verwendung von MAD2L2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
CN115298177A (zh) 2019-10-11 2022-11-04 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010046035A1 (de) 2008-10-21 2010-04-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte anilinopyrimidinderative als cdk-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzeinmittel

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6902887B1 (en) * 1999-03-22 2005-06-07 Novozymes Biotech, Inc. Methods for monitoring multiple gene expression
EP1717232A1 (de) * 2005-04-28 2006-11-02 Bayer CropScience GmbH Phenylsulfonylharnstoffe mit herbizider Wirkung
EP1803723A1 (de) * 2006-01-03 2007-07-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
DE102006027156A1 (de) * 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
DE102006041382A1 (de) * 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
EP1939185A1 (de) * 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
ITBO20080429A1 (it) * 2008-07-08 2010-01-09 Paolo Amadesi Impianto per la riduzione dell'anidride carbonica contenuta nei fumi di combustione.
EP2350317A4 (de) * 2008-10-20 2012-06-27 Univ Colorado Regents Biologische marker zur vorhersage der antikrebs-antwort auf insulinähnlicher-wachstumsfaktor-1-rezeptorkinase-inhibitoren

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010046035A1 (de) 2008-10-21 2010-04-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte anilinopyrimidinderative als cdk-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzeinmittel

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hunt, K. K., Keyomarsi, K., Sem. Cancer Biol. 15, 319, 2005
Rimkus et al (Int. J. Cancer 120, 207, 2006)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014524250A (ja) 2014-09-22
KR20140044911A (ko) 2014-04-15
EA201490411A1 (ru) 2014-07-30
AU2012296839A1 (en) 2014-02-27
IL230781A0 (en) 2014-03-31
BR112014003096A2 (pt) 2017-02-21
MX2014001810A (es) 2014-03-31
WO2013024118A1 (de) 2013-02-21
EP2744915A1 (de) 2014-06-25
CN103732762A (zh) 2014-04-16
CA2845324A1 (en) 2013-02-21
US20140221243A1 (en) 2014-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bui et al. Genomics of clear-cell renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis
US20230146253A1 (en) Methods related to bronchial premalignant lesion severity and progression
Kirschner et al. 5th international ACC symposium: the new genetics of benign adrenocortical neoplasia: hyperplasias, adenomas, and their implications for progression into cancer
DE102011080991A1 (de) Verwendung von CCNE2 als Stratifikationsmarker bei der Behandlung von Brusttumoren mit neuen pan-CDK-Inhibitoren
EP1532444B1 (de) Verfahren zum untersuchen von körperflüssikeiten auf krebszellen sowie entsprechende analysekits
EP2744914B1 (de) Verwendung von mad2l2 als stratifikationsmarker bei der behandlung von brusttumoren mit neuen pan-cdk-inhibitoren
Orenstein et al. γPNA FRET pair miniprobes for quantitative fluorescent in situ hybridization to telomeric DNA in cells and tissue
CN102959090B (zh) 用于表征和鉴别遗传毒性化合物的基因表达分析
Carinci et al. Genetic portrait of malignant granular cell odontogenic tumour
DE102017125019B4 (de) PDCD1 als epigenetischer Marker zur Identifizierung von Immunzellen, insbesondere PD1+ Zellen
DE102018112644B4 (de) CXCR3 als epigenetischer Marker zur Identifizierung von inflammatorischen Immunzellen, insbesondere CD8+ Gedächnis-T-Zellen
DE102017125013B4 (de) MCC als epigenetischer Marker zur Identifizierung von Immunzellen, insbesondere basophiler Granulozyten
Krucher et al. Mitogenic activity of steroidogenesis-inducing protein (SIP) during hypoxic stress of human ovarian carcinoma cells
CA2707729A1 (en) Biomarkers for monitoring the treatment by quinazolinone compounds
US20080085912A1 (en) Isoxazole derivatives and methods of treating diseases
Šutić et al. Transcriptomic Profiling for Prognostic Biomarkers in Early-Stage Squamous Cell Lung Cancer (SqCLC)
Cazzola et al. PO-457 Is 8-azaguanine selectively active against aneuploid acute myeloid leukaemia?
EP1658380A2 (de) Verfahren zur bestimmung von haarzyklus-markern
DE102013221452B3 (de) Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit und/oder Spezifität eines Wirkstoffs
Denham A preliminary investigation into the extended lifespan of bat species: the relationship between the extracellular matrix protein HAS2 and longevity
Wu Molecular mechanisms and pharmacogenomics of constituents of Salvia miltiorrhiza for anticancer therapy
EP1957671A2 (de) Verfahren zur individualisierten prognose, therapieempfehlung und/oder -verfolgung und/oder nachsorge einer tumorerkrankung
EP1517146A2 (de) Flamingo (Ant)agonisten zur Diagnose und Behandlung von Krebs
TW200842358A (en) A gene marker for human hepatocellular carcinoma diagnosis
EP1522599A1 (de) Verwendung von an metaRING bindenden Substanzen zur Diagnose und Behandlung von Krebs

Legal Events

Date Code Title Description
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20140301