KR20140044911A - 신규 팬-cdk 억제제에 의한 유방 종양의 치료에 있어서 층별화 마커로서의 ccne2의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 팬-CDK 억제제에 의한 유방 종양의 치료에 있어서 층별화 마커로서의 CCNE2의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 신규 팬(pan)-CDK 억제제에 의한 유방 종양의 치료에 있어서 층별화 마커로서의 CCNE2의 용도에 관한 것이다.
진핵생물 세포분열 주기는 협조되고 조절된 일련의 사건들을 거침으로써 게놈의 복제와 그의 딸세포로의 분배를 보장한다. 세포 주기는 4개의 연속적인 단계로 세분된다: G1기는 세포가 성장하는 DNA 복제 전의 시기를 나타낸다. S기에서 세포는 그의 DNA를 복제하고, G2기에서 세포는 유사분열에 돌입할 준비를 한다. 유사분열(M기) 동안, 복제된 DNA는 분리되고 세포분열이 수행된다. 사이클린-의존성 키나제(CDK)는, 구성원들이 그들의 활성화를 위한 조절 서브유닛으로서 사이클린(Cyc)의 결합을 요하는 세린/트레오닌 키나제의 패밀리로서, 세포가 세포 주기를 거치도록 구동한다. 다양한 CDK/Cyc쌍이 세포 주기의 상이한 단계에서 활약한다. 세포 주기의 기초적인 기능에 중요한 CDK/Cyc쌍으로는 예를 들어 CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA 및 CDK1/CycB가 있다. 따라서, 예를 들어 CDK4(6)/CycD 및 CDK2/CycE 복합체의 활성은 세포 주기 내로의 세포의 진입과 "제한점(restriction point)"의 통과를 구동하며, 이는 개시된 세포분열의 마감을 위해 추가 성장 신호로부터 세포의 독립을 마킹한다.
다수의 제어 메커니즘이 세포분열 단계의 질서정연한 진행 및 딸세포로의 복제된 유전 물질의 정확한 분배를 보장한다. 그 중에서도, CDK의 활성은 예를 들어 p21, p16 또는 p27과 같은 억제 단백질에 의해 영향을 받으며, 사이클린의 발현과 분해가 조절된다. 세포분열 주기의 유사분열기 동안, 방추체 조립 체크포인트의 단백질은 복제된 염색체로의 방추체 장치의 정확한 부착 및 딸세포로의 염색체의 정확한 분배를 보장한다. 방추체 조립 체크포인트의 필수 단백질은 MAD1, MAD2, BUB1, BUBR1, TTK (Mps-1) 및 cdc20이다. 인간 세포의 경우, MAD2 단백질의 두 이소형 MAD2L1 및 MAD2L2(MAD2B)이 존재한다.
사이클린 E의 탈조절된 발현 및 사이클린 E 단편의 발생은 CDK2/CycE 복합체의 과활성화 및 세포분열 주기의 자극을 초래하고, 이는 종양성 사이클린 E 과발현을 보이는 환자가 보다 높은 확률로 CDK2-지향 요법으로부터 이익을 얻을 수 있을지도 모른다는 가설로 인도한다(문헌 [Hunt, K.K., Keyomarsi, K., Sem. Cancer Biol. 15, 319, 2005]).
문헌 [Rimkus et al., Int. J. Cancer 120, 207, 2006]에서는 검사된 인간 대장 암종 샘플 118 사례중 25 사례(21%)에서 적어도 3배 상승한 MAD2L2 발현을 기재하고 있다. MAD2L2의 상승한 발현은 환자의 감소한 생존시간과 상관관계가 있다.
비록 CDK 억제제가 10년이 넘게 임상개발중에 있지만, 지금까지로 봐서는 아직 CDK 억제제 요법에 대한 환자의 반응 예측을 가능케 해주는 어떠한 바이오마커도 기재된 바 없다. 그러한 층별화 마커는 높은 확률로 CDK 억제제 요법으로부터 이익을 얻게 될 그들 환자의 표적화 요법을 가능케 해준다. 또한, 층별화 마커는 임상 연구의 성공 가능성을 높여준다.
WO2010/046035에서는 하기 화학식 I의 특히 효과적인 팬-CDK 억제제 및 그의 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 개시하고 있다:
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 -O- 또는 -NH-를 나타내고,
R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 기를 나타내고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 기를 나타내며,
R4는 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 고리를 나타낸다.
본 출원은 하기 정의에 기반한다:
C
1
-
C
6
알킬
C1-C6 알킬 기는 각각의 경우에 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
C
3
-
C
7
시클로알킬
C3-C7 시클로알킬 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸환을 의미하는 것으로 이해된다.
화학식 I에서, X는 -O- 또는 -NH-를 나타낼 수 있다.
바람직하게는, X는 -O-을 나타낸다.
화학식 I에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 기를 나타낼 수 있다.
바람직하게는, R1은 메틸 기를 나타낸다.
화학식 I에서, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 기를 나타낼 수 있다.
바람직하게는, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸 기를 나타낸다.
특히 바람직하게는, R2는 메틸 기를 나타내고 R3은 수소 또는 메틸 기를 나타낸다.
화학식 I에서, R4는 C1-C6 알킬 라디칼 또는 C3-C7 시클로알킬 고리를 나타낼 수 있다.
바람직하게는, R4는 메틸 또는 에틸 기를 나타내거나 시클로프로필 고리를 나타낸다.
특히 관심의 대상이 되는 것은 화합물 (2R,3R)-3-{[2-{[4-(R-시클로프로필술폰이미도일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}부탄-2-올(화합물 A)이다.
화학식 I의 부분입체이성질체는 정제용 크로마토그래피에 의하여 분리되었다. 실험 세부사항은 WO2010/046035A1에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 WO2010/046035의 팬-CDK 억제제에 대한, 특히 (2R,3R)-3-{[2-{[4-(S-시클로프로필술폰이미도일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}부탄-2-올(화합물 A)에 대한 층별화 마커를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 CCNE2가 WO2010/046035의 신규 팬-CDK 억제제로 치료시에, 특히 화합물 A로 치료시에 인간 유방 종양 세포에 대한 층별화 마커로서 적합하고, 감수성의 예측을 가능케 해주는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 방법은 CDK 억제제로 치료하려는 종양 세포 또는 종양의 감수성에 대한 마커로서 CCNE2 발현의 측정을 포함한다. 이에 따라, 바람직하게는, 핵산 수준 또는/및 단백질 수준에서의 CCNE2의 발현 정도를 종양 조직에서 또는 종양 세포에서 측정하고 임의로는 주변 정상 조직에서의 발현 정도와 비교하는 정량적 측정을 수행한다.
CCNE2의 발현 정도는 표준 방법에 의하여 측정될 수 있다. 바람직한 실시양태는 핵산 수준에서의 측정, 예를 들어 전사체의 양의 측정이다. 핵산 수준에서의 CCNE2 발현의 정량적 측정은 예를 들어 표지된 CCNE2-특이적 프로브와의 하이브리드화, 핵산 증폭 반응, 유전자 칩 하이브리드화 및/또는 전사체 서열분석을 포함할 수 있다. 바람직한 측정 방법은 정량적 PCR 또는 실시간 PCR이다. 단백질 수준에서의 정량적 측정은, 예를 들어 웨스턴 블롯 또는 ELISA 포맷에서, 항-CCNE2 항체를 사용하는 면역학적 검출 방법을 포함할 수 있다.
CCNE2 발현을 측정하고자 하는 샘플은 예를 들어 세포 배양물 또는 유기체, 예를 들어 포유동물, 특히 인간으로부터 뿐만 아니라 실험 동물로부터도 유래할 수 있다. 특히 바람직하게는, 측정은 종양 세포, 특히 인간 종양 세포의 배양물로부터, 또는 종양 환자, 특히 인간 환자 또는 종양 연구용 실험 동물로부터 유래하는 샘플 상에서 수행된다. 샘플은 종양 자체로부터 또는 떨어져 나온 종양 세포, 예를 들어 체액, 예를 들어 혈액으로부터의 순환 종양 세포로부터 유래할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 치료법의 진행 동안 환자, 특히 인간 환자의 치료시에 요법의 선택(요법 결정, 층별화)에 적용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 방법은, 실험 동물의 치료시에, 신규 활성 화합물의 확인 및/또는 특징규명에 일익을 담당할 수 있다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은, 예를 들어 스크리닝 방법과 관련해서, 세포 배양으로 수행될 수 있다.
방법은 하나 이상의 측정을 포함한다. 바람직하게는, CDK 억제제의 첫 투여에 앞서, 검사하고자 하는 세포 배양물 또는 검사하고자 하는 유기체의 샘플에서 CCNE2의 발현을 측정한다.
증식 검정
방법 1
당해 검정을 하기 세포주에 대하여 사용하였다: MCF 10A, SK-BR-3, MCF7, HCT 116, HT-29, SW480, Caco-2, MIAPaCa-2, DU145, PC3, HeLa, Caki2, 786-O, A-375, NCI-H460, NCI-H69, NCI-H1975, A549.
배양된 인간 종양 세포(당초 ATCC에서 입수한 HeLa-MaTu 및 당초 에포 게엠베하(Epo GmbH, 독일 베를린)에서 입수한 HeLa-MaTu-ADR)를 96-웰 다역가 플레이트중 200 ㎕의 성장배지(DMEM/HAMS F12, 2 mM L-글루타민, 10% 우태아혈청)에 세포주의 증식속도에 따라 1000 내지 5000 세포/측정점의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 하나의 플레이트(제로 포인트 플레이트)의 세포를 크리스털 바이올릿으로 염색하였고(하기 참조), 반면에 나머지 다른 플레이트의 배지는 시험 물질이 다양한 농도(0 μM, 및 0.01 - 30 μM의 범위로; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.5%)로 첨가된 미사용 배양배지(200 ㎕)로 교체하였다. 세포를 시험 물질의 존재하에 4일 동안 인큐베이션하였다. 세포 증식은 세포를 크리스털 바이올릿으로 염색함으로써 측정되었으며: 실온에서 15 min 동안 20 ㎕/측정점의 11% 농도 글루타르알데히드 용액의 첨가에 의하여 세포를 고정하였다. 고정된 세포를 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조하였다. 100 ㎕/측정점의 0.1% 농도 크리스털 바이올릿 용액(pH를 아세트산의 첨가에 의해 pH 3으로 조정)의 첨가에 의하여 세포를 염색하였다. 염색한 세포를 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조하였다. 100 ㎕/측정점의 10% 농도 아세트산 용액의 첨가에 의하여 염료를 용해시켰다. 흡수는 595 nm의 파장에서 광도계로 측정하였다. 세포 증식의 %변화는 측정치를 제로 포인트 플레이트(=0%)의 흡수치 및 미처리(0 μM) 세포(=100%)의 흡수로 정규화함으로써 계산하였다. 측정한 데이터를 0% 억제(억제제 부재하에서의 세포 증식) 및 100% 억제(제로 포인트 플레이트)로 정규화하였다. 전매 특허 소프트웨어의 도움을 빌려 4-파라미터 적합도(fit)를 사용하여 IC50 값을 측정하였다.
방법 2
당해 검정을 하기 세포주에 사용하였다: KPL-1, MDA-MB-453, Hs 578T, MDA-MB-231, MCF 10A, MDA-MB-468, ZR-75-1, T-47D, MDA-MB-435s, DU-4475, BT-20, BT-474, EVSA-T, BT-549, NCI-H460, NCI-H810, NCI-H441, NCI-H1838, NCI-H69, NCI-H2030, NCI-H358, NCI-H1793, NCI-H1048, SK-MES-1, NCI-H2347, NCI-H1975, A549, NCI-H23, NCI-H2170, NCI-H2228, NCI-H661, NCI-H1703, NCI-H1581, NCI-H226, NCI-H1563, NCI-H522, ChaGo-K-1, NCI-H1437. 화합물 A에 의한 세포 증식의 억제는 바이브란트(Vybrant) MTT 세포 증식 검정(인비트로젠(Invitrogen))을 사용하여 측정하였다.
아피메트릭스
(
Affymetrix
) 유전자 칩 검정
당해 검정을 사용된 종양 세포주내 상대적인 mRNA 수준의 측정에 사용하였다.
배양된 인간 종양 세포를 증식 검정에서 사용한 바와 동일한 세포수/cm2 플레이트 면적으로 10 cm 세포 배양 플레이트에 종파하고 성장배지중 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 배지를 제거하고 세포를 각각의 경우에 5 ml의 포스페이트-완충 염화나트륨 용액(PBS)으로 2 x 세척하였다. 이어서 세포를 600 ㎕ RLT 완충제(퀴아젠(Qiagen)) + 1% 베타-머캅토에탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 제조업자의 사용설명서에 따라 퀴아쉬레더(QIAShredder)를 사용하여 균질화하였다. 후속 RNA 추출은 제조업자의 사용설명서에 따라 알엔이지 미니 키트(RNeasy Mini Kit, 퀴아젠)를 사용하여 수행하였다. 또한, DNase 소화는 제조업자의 사용설명서에 따라 알엔에이즈-프리 디엔에이즈 키트(RNase-free DNase Kit, 퀴아젠)를 사용하여 수행하였다.
260 및 280 nm에서의 광학밀도를 측정함으로써 최종 RNA 농도를 측정하였다. 또한, RNA의 품질을 애질런트 바이오애널라이저(Agilent Bioanalyzer)에서 체크하였다. 추가 분석을 위해, 28S/18S rRNA 비율이 1.0보다 큰 RNA만을 사용하였다.
5 ㎍의 RNA 샘플을 제조업자의 사용설명서에 따라 T7-올리고 (dT)24 DNA 올리고뉴클레오티드 프라이머의 존재하에 원-사이클 cDNA 합성 키트(아피메트릭스)를 사용하는 이중 가닥 cDNA의 합성에 사용하였다. 합성 후, 아피메트릭스 진칩 샘플 클린업 모듈(Affymetrix GeneChip Sample Cleanup Module)을 사용하여 cDNA를 정제하였다. 이어서 정제한 cDNA를 시험관내에서 비오틴화 리보뉴클레오티드의 존재하에 진칩 IVT 표지 키트(아피메트릭스)를 사용하여 전사하였으며, 비오틴-표지된 cRNA를 수득하였다. 이어서 표지된 cRNA를 진칩 샘플 클린업 모듈(아피메트릭스)을 사용하여 정제하였다. 260 및 280 nm에서의 광학밀도를 측정함으로써 표지된 cRNA를 정량적으로 측정한 다음 애질런트 바이오애널라이저상에서의 품질 검사에 투입하였다.
30 ㎍의 표지된 cRNA를 진칩 샘플 클린업 모듈(아피메트릭스)로부터의 단편화 완충제를 사용하여 단편화하였다. 이어서 10 ㎍의 단편화 cRNA를 인간 U133 플러스 2.0 타입(아피메트릭스)의 마이크로어레이상에서 하이브리드화하였다. 그런 다음 어레이를 스트렙타비딘-R-피코에리트린(SAPE, 몰리큘라 프로브즈(Molecular Probes))으로 세척 및 표지하였다. 비오틴화 항-스트렙타비딘 염소 항체(벡터 래보러토리즈(Vector Laboratories))를 사용하여 신호를 증폭시키고 뒤이어 SAPE로 추가 표지하였다. 진칩 플루이딕스 스테이션 450(GeneChip Fluidics Station 450, 아피메트릭스)을 사용하여 어레이를 표지하였다. 이어서 어레이를 공초점 레이저 스캐너(진칩-3000 스캐너(GeneChip-3000 Scanner), 아피메트릭스)를 사용하여 570 nm에서 스캐닝한 다음 아피메트릭스 진칩 소프트웨어를 사용하여 개개의 정량치(각 신호에 대하여 1개 값, 유전자당 40개의 개별 값)로 변환하였다. 진데이터 리화이너(Genedata REFINER)®로부터의 아피메트릭스 MAS5 알고리즘을 실행하여 유전자당 1개 값을 수득함으로써 개별 값을 요약하였다.
절차는 세포주의 각각에 대하여 각각의 경우에 3개 마이크로어레이(반복 실험)를 사용하여 반복한다. 모든 유전자 및 반복 실험의 결과로서 생기는 개별 값을 모든 값의 중앙값으로 정규화하였다. 그 후, 유전자 및 반복 실험당 각각의 값은 조화 평균(harmonic mean)을 계산함으로써 유전자 및 세포주당 1개 값으로 요약하였다. 이 방법으로 계산한 mRNA 발현치와 증식 검정으로부터의 전술한 IC50 값 사이에, 유전자와 시험 물질간의 피어슨(Pearson)에 따른 상관계수를 모든 세포주에 대하여 각각의 경우에서 계산하였다.
수록된 하위 표시(sub-indication)에 대한 예로서 일조하는 표 1의 세포주에서 화합물 A를 검사하였다.
상관분석을 위해 사용한, 세포분열 주기에서 조절 기능이 있는 단백질을 코딩하는 62종 유전자를 표 2에 수록하였다.
증식 검정의 결과를 표 3에 나타내었다.
아피메트릭스 유전자 칩 하이브리드화 연구에서 측정한, 검사된 51종 세포주내 62종 세포 주기-조절 유전자의 상대적인 mRNA 양을 표 4에 나타내었다.
실시예
화합물 A에 대한 51종 인간 종양 세포주의 감수성을 증식 검정으로 측정하였다. 측정된 IC50 값을 독립적인 유전자 칩 하이브리드화 연구(아피메트릭스 기술)에서 측정한 62종 세포 주기-조절 단백질의 상대적인 mRNA 양과 상관지었다. 유방 종양 세포주내에서 통계적으로 유의한 상관관계(P < 0.05)가 발견된 유전자를 표 5에 요약하였다. 상관계수와 유의 값을 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 2003 및 시그마스탯(SigmaStat) 3.0을 이용하여 계산해내었다.
분석한 모든 세포주의 전역에서, 및 폐 세포주의 부분군에서 검토하였을 때, 유전자 CCNE2(사이클린 E2) 또는 MAD2L2의 mRNA 양과 화합물 A에 대한 세포주의 IC50 사이에는 상관관계가 없다. 놀랍게도, 16종 유방 종양 세포주의 부분군에 대하여, 상관분석은 유전자 CCNE2 또는 MAD2L2의 mRNA 양과 화합물 A에 대한 IC50으로 측정한 세포의 감수성의 통계적으로 고도로 유의한 상관관계를 보여준다(표 5).
이들 데이터는 유전자 CCNE2 및/또는 MAD2L2의 상대적인 mRNA 양이 화합물 A에 대한 인간 유방 종양 세포의 감수성을 표시할 수 있음을 확인시켜준다. 양의 상관계수가 관찰되었던 유전자 CCNE2 및/또는 MAD2L2의 높은 상대적인 mRNA 양은 보다 높은 IC50을 나타내며, 이는 화합물 A에 대한 세포의 보다 낮은 감수성과 같은 뜻이다.
도면
도 1은 유전자 CCNE2의 상대적인 mRNA 양에 대한 증식 검정에서 IC50[nM]으로 측정한 화합물 A에 관한 인간 유방 종양 세포주 감수성의 개략도이다. 실선은 상관선을 나타낸다.
Claims (11)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 중 하나에 의한 유방 종양의 치료에 있어서 층별화 마커로서의 CCNE2의 용도:
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 -O- 또는 -NH-를 나타내고,
R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 기를 나타내고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 기를 나타내며,
R4는 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 고리를 나타낸다. - 제1항에 있어서, X가 -O- 또는 -NH-를 나타내고, R1이 메틸 기를 나타내고, R2가 메틸 기를 나타내고, R3이 수소 또는 메틸 기를 나타내고, R4가 메틸 또는 에틸 기를 나타내거나 시클로프로필 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 중 하나에 의한 치료에 있어서의 용도.
- 제1항에 있어서, (2R,3R)-3-{[2-{[4-(R-시클로프로필술폰이미도일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}부탄-2-올에 의한 치료에 있어서의 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단독요법 또는 조합 요법으로의 유방 종양의 치료에 있어서의 용도.
- CCNE2의 발현 정도를 측정함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물에 의한 치료에 반응할 수 있는 유방 종양 환자를 선택하는 방법.
- 제5항에 있어서, CCNE2의 발현 정도를 핵산 수준에서 측정함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, CCNE2의 발현 정도를 단백질 수준에서 측정함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, CCNE2의 발현 정도를 세포 배양물로부터의 샘플 상에서 측정함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, CCNE2의 발현 정도를 포유동물 유기체로부터의 샘플 상에서 측정함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, CCNE2의 발현 정도를 인간 환자로부터의 샘플 상에서 측정함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, CCNE2의 발현 정도를 세포 배양물 또는 실험 동물로부터의 샘플 상에서 측정함을 특징으로 하는 방법.
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