SA99200059A - مركبات إميدازول جديدة مستبدلة - Google Patents

مركبات إميدازول جديدة مستبدلة Download PDF

Info

Publication number
SA99200059A
SA99200059A SA99200059A SA99200059A SA99200059A SA 99200059 A SA99200059 A SA 99200059A SA 99200059 A SA99200059 A SA 99200059A SA 99200059 A SA99200059 A SA 99200059A SA 99200059 A SA99200059 A SA 99200059A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
aryl
substituted
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
SA99200059A
Other languages
English (en)
Inventor
جيرى ال ادامز
رالف اف هال
Original Assignee
سميثكلاين بيتشام كوربوريشن
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سميثكلاين بيتشام كوربوريشن filed Critical سميثكلاين بيتشام كوربوريشن
Publication of SA99200059A publication Critical patent/SA99200059A/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

يتعلق هذا الاختراع بمجموعة من مركبات أميدازول جديدة مستبدلة في الموضع 5،4،1 للاستعمال في العلاج الطبي كمثبطات لإنزيم CSBP/P38 كيناز .

Description

_ 1 _ 15 مركبات إميدازول جديدة مستبدلة الوصف الكامل خلفية الاختراع: إشارة التوصيل داخل الخلية هي الوسيلة الي عن طريقها تستجيب الخلايا للمنبهات القادمة ° من خارج الخلية. وبصفر النصر عن طبيعة المستقبل على سطح الخلية ( مثل بروتين تيروسين كينازا أو ‎-١/‏ بروتين © عبر الغشاء» بروتين كينار وفوسفاتاز مع فوسفوليبازات هي الآلة؛ الأساسية ‎o—=‏ ‏طريقها يتم نقل الإشارة داخل ‎Morshol, J. © [ ald‏ الخلية ‎(A‏ صفحات 78-174 ‎L490)‏ ‏وممكن تجميع كينازات البروتين في © فئات منها المجموعتين الكبرتين هما كينازات التمروسين ّم وكينازات سيرين / ثيريونين حيث أن الأنزيم يحدث قسطرة لمادته الأساسية (مواده) على تيروسينها ‎١‏ (تيروسيناتها) الخاصة أو شقوق ثيريونين / ثيريونيناتها [ 1 , ‎Hunter‏ طريق في علم ‎SUSY‏ (تقسيم بروتين كيناز) صفحة ‎oF‏ طبعات ‎Sefton, 13. M.
Hunter, T‏ جزء ‎٠٠١‏ ) المطبعة الأكاديمية ¢ سان ديجوء ‎.]١9941‏ ‏ولمعظم الاستجابات البيولوجية؛ يوجد كينازات ‎sls‏ داخحل الخلية ويمكن ‎Ba)‏ كيناز فردي في أكثر من إشارة . وهذه الكينازات خاصة بالخلية ويمكن أن ‎Jas‏ إلي النواة أو الريموزومات حيث تؤثر ‎ve‏ على أحداث النسخ والترجمة على التوالي. وتضمن كينازات في ‎Jad (SE‏ يجب أن يفهم جيدا أكثر من تأثيرها على الترجمة كما هو موضح بالدراسات على نقل وتحول الإشارة المحدث بعامل النمو المتضمن. . ‎ci MV Morshal, C.
J] MAP/ERK Kinose‏ بي ذلا ومحك ‎segeb, , «(Y440) YYo (A+ ¢ a3) Hunter, 1 «(Y440) YAY «A+ Herskowitz, I.‏ ‎Krebs, E.G.
FASEBJ 4 R‏ 3 77-ه ‎(V 440) ٠27‏ [ وبينما أن مسارات الإشارة هي جزء من ‎Y.‏ التوازن داخل الخلية تم تكون سيت وكينات عديدة ( مثل إنترلي وكين ‎١-‏ وعامل تتكرز الورم) ومحدثات أخرى معينة للالتهاب ( مثل ‎COX-2‏ و ‎(INOS‏ فقط كاستجابة لإشارات الإجهاد مثل اللييوبولي سكاريد البكتيري ‎(LPS)‏ وتؤكد الدواعي الأولى أن مسار تحول ونقل الإشارة المؤدية إلي تخليق حيوي
0 2 لسيت وكسين محدث بواسطة ‎LPS‏ متضمن كينازات بروتين ‎al‏ من دراسات | ‎codes Weinstein‏ جورنال علم المناعة 0161 ‎PAYS‏ (1947)] ولكن لم يتم التعرف على كينازات البروتين الخاصة المتضمنة . وزعن طريق العمل بمنظور مماثل تعرف ‎Hon [ Hon‏ روزملا علم فخت ‎[(V448) AeA‏ على 8 ‎murine‏ كتيروسين هو تيروسين حدثت له فسفرة استجابة تجاه ‎LPS‏ وقد أدى البرهان ‎o‏ القطعي لتضمن كيناز ‎P38‏ في مسار نقل وتحول الإشارة المنبهة بواسطة - 18 إلي إحداث تخليق حيوي لسيتوكين سابق للالتهاب تم 485 عن طريق اكتشاف مستقل ليكتاز ‎P38‏ بواسطة ‎Lee‏ ‎Lee]‏ وزملاؤه » الطبيعة » 77/7 794 (1944)] كهدف جزئي لفعة جديدة من العوامل المضسادة للالتهاب. وقد قد اكتشاف ‎P38‏ [( السمى بواسطة ‎Lee‏ باسم 05131112 آلية عمل خاصة بمركبات مضادة للالتهاب 178600 & ‎SK‏ مثال للطراز الأولى. وقد بتط هذه الركبات تخليق ‎١‏ إنترليوكين ‎-١-‏ وعامل تتكرز الورم في خلايا اللونوسيت في الإنسان عند تركيزات في معدل : منخفض من على مولار ‎LEE]‏ وزبلاز ‎Twmuns Phorw Int, J.‏ العدد ‎(V) ٠١‏ صفحة 870 ‎L(Y AA)‏ والفعالية ‎Atl)‏ في التماذج الحيوانية الي تعكس مثبطات سيكلو أ وكسيجناز | ‎Lee‏ وزملاؤه ‎sci Annols 17 . 77 . Acad‏ العدد 47 ن صفحة ‎Jaa) ١5‏ إنه من المؤكد الأن أن ‎CSBP/P38‏ هو أحد الكينازات العديدة اللتضمنة في مسار تحول ‎Vo‏ ونقل إشارة الاستجابة ناحية الإجهاد الموازية ل والمستقلة بدرجة كبيرة عن تسلسل كيناز البروتين المنشطة بواسطة التيوجين - المماثل ( الشكل ‎١‏ ). وتتشط إشارات الإجهاد شاملة ‎Ips‏ » سيتوكينات سابقة للالتهاب» مواد م وكسدة» أشعة فوق بنفسجية وإجهاد أسموزي - تيار الكييازات من ‎CSBP/P38‏ الذي يفسفر ‎CSBP/P38 Jl,‏ عند ثيريونين» ‎VA‏ وتتووسين ‎VAY‏ مؤدياً إلي تنشيط ‎[P38‏ ‎rv.‏ 88© وقد تم التعرف على كيناز 1/1/8137 وكيتاز ‎MAPKAP‏ كمواد ساقطة من 8 الذي يفسفر بالتالي بروتين صدمة الحرارة 118027 (الشكل ‎.)١‏ وليس من العروف ما إذا "كان ‎(MAPKAP-3 MAPKAP-2‏ ]1101 أو 1012 متضمسين ف التخليق الحيوي أو بديلاً عن ذلك أن مثبطات كيناز ‎CSBP/38‏ يمكن أن تتظم من التخليق
"0 الحيوي للسيتوكين عن طريق منع مادة غير معروفة ساقطة من ‎CSBP/P38‏ | كوهنين؛ لي. اتجاهات في بيولوجية الخلية ‏ 71-757 ‎(VAY)‏ مسار كيناز 138 . ومن المعروف أنه مع هذا بالإضافة إلي تثبيط إنترليوكين - ‎١‏ وعامل تتكرز ‎po‏ ‏فإن مشبطات ‎CSBP‏ / كيناز ‎(Ske F 86002 and siB 203580 ) P38‏ أيضاً تقلل من ° تخليق نوعية كبيرة من بروتينات سابقة للالشهاب شاملة إنترليوكين = إنترليوكين ‎A=‏ ‎.COX-2 , GM-CSF‏ وقد تبين ‎of‏ مثبطات ‎CSBP‏ | كيناز ‎P38‏ تبط أيضاً نسخ ‎VCAM-1‏ المحدث بواسطة عامل تتكرز الورم على الخلايا المبطنة؛ الفسفرة المحدثة بواسطة عامل تتكرز الورم وتنشيط ‎PLA2‏ الخاص بالخلية وتخليق الكولاجيناز المبينة بواسطة إنترلي وكين ‎١-‏ وأستروميليسين. وتوضح هذه البيانات وبيانات أخرى أن ‎CSBP/P38‏ ليس فقط مع تخليق سيتوكين ولكن أيضاً في إشارة السيوكين | ‎[CSBP‏ كيناز ‎P38‏ المذكور في كوهين, بيز اتجاهات في بيولوجية الخلية. صفحة 11-9567 ‎Jovaayy‏ ‏وإنترليوكين ‎-١( ١-‏ /]1) وعامل تتكرز الورم ‎(TNF)‏ هي مواد يتم تكوفا بواسطة نوعية من الخلايا مثل المونوسيت أو اللاكرو تاج وقد أحدثت 1 ‎FR‏ | نوعية من ‎vo‏ الأنشطة الحيوية يعتقد أنما مهمة في التنظيم المناعي والظروف الفسيولوجية الأخرى ‎Jo‏ ‏الالثهاب | أنظر على سبيل ‎Dinorello JU‏ وزملاؤه؛ مراجعة الأمراض المعدية العدد + صفحة ‎©١‏ (1984)]. والعديد من الأنشغطة البيولوجية المعروفة / للانترليوكين ‎١-‏ تشمل تنشيط خلايا ‎(Thelper‏ الحث على الحمى » تنبه إنتاج بروستاجلاندين أو كولاجينان استقطاب خلايا النيوترافيل» الحث على بروتينات المرحلة الحادة وتثبيط مستويات الحديد في ‎Y.‏ البلازما. وهناك العديد من الحالات المرضية المتضمنة إنتاج متزايد أو غير منظم من الأنترليوكين ‎١-‏ في مضاعفة و / أو إحداث المرض.
0 . وهذه تشمل الروماتويد الفصلي» الروماتيزم المفصلي» التسمم الداخلي و / أو مرض الصدمة التسممية »حالات الالتهاب الأخرى الحادة أو المزمنة مثل تفاعل الالتهاب الناتج عن السم الداخلي أو مرض التهاب الأمعاء؛ الدرن» تصلب الشرايين »تلف العضلات النحافة؛ التهاب المفاصل الناتج عن الصدفية» مرض رايتر» الروماتويد الملفصلي» التقرس» التهاب المفاصل الناتج عن الكدمات؛ التهاب المفاصل الناتج عن الحصبة والتهاب غشاء المفاصل. والعلم الحديث بربط أيضاً بين نشاط إنترلوكين ‎١-‏ ‏مع البول السكري وخلايا بيتا البنكرياسية [ مراجعة الأنشطة الحيوية - نسبت أيضاً للإنرليوكين = ديناريللو» جورنال علم المناعة الاكلينيكي » الجزء 0 (ه)» صفحات ‎L(V aA0) YAY - YAY‏ وقد تضمن إنتاج ‎TNF‏ المتزايد أو الغير منظم في إحداث أو مضاعفة عدد الأمراض شاملة الروماتويد المفصلي, التهاب الفاصل الناتج عن النقرس وحالات التهاب المفاصل ‎WAN‏ التقيح » الصدمة التقيمية» صدمة التسمم الداخلي» التقيح الناتج عن البكتريا سالبة الجرام» مرض الصدمة التسممية» مرض ضيةق التنفس لدي البالغين؛ ملاريا اللسخ» أمراض التهاب الصدر المزمنة؛ إصابة الرئة بالسيليكا» مرض سا ركويد الرئة نوع من الالتهاب المزمن يؤدي إلي تليف الرئة) أمراض ‎ST‏ العظطام؛ إصابة عودة الانتشار ‎perfusin‏ تفاعل طرد الأعضاء المزروعة»؛ تفاعلات طرد الأعضاء المنقولة نفس الجسم الحمي وآلام العضلات ‎AU‏ ‎Vo‏ عن العدوى مثل الأنفلونزاء النحافة الناتجة عن العدوى أو السرطان؛ النحافة ‎AU‏ عن مرض نقص المناعة المكتسبة (الإيدز» إيدزء المرض المتعلق بالإيدز ‎(ARC)‏ تكون السيج القري تكن نسيج ‎etd)‏ مرض كرونزء التهاب القولون التقرحي أو ‎pyresis‏ ‏انترلي وكين - ‎(IL-8 ( A‏ هو عامل جذب تكون بواسطة العديد من أنواع الخلايا شاملة حلايا وحيدة النواة؛ خلايا مكونة للألياف» خلايامبطنة وخلايا مكونة للطبقة القرنية. وتكونه من الخلايا ‎Ye‏ المبطنة يحث بواسطة إنترليوكين ‎TNF »١-‏ أو لييوبولي - سكاريد ‎(LPS)‏ . ينبه ‎IL-8‏ عدد من الوظائف خارجيا. وقد تبين أن لها خواص جذب لخلايا النيوتروفيل» خلايا الليمفوسيل ني وخلايا الممسوفيل ‎Bh)‏ تصبغ بالصبغة القاعدية) علاوة على ذلك فهي تحدث إطلاق للهستامين من خلايا البيسوفيل ( الي تصبغ بالصبغة القاعدية) من كل الأشخاص العاديين وذوي الحساسية بالإضافة إلي أنما ‎uF‏ إطلاق
"0 ٍِ للأنزيم المحلل للخلايا وضيق التنفس من خلايا النيوتر وفيل وقد تبين أن 11-8 يزيد من نسخ 1 - ‎Mac‏ ‏(0115/0018) على سطح خلايا النيوتروفيل بدون تخليق جديد للبروتين وهذا يمكن أن يسهم في زيادة التصاق خلايا النيوتر وفيل على الخلايا المبطنة للأوعية الدموية. وقد تميزت العديد من الأمراض بانتشار كاسح لخلايا النيوتروفيل» وسوف تستفيد الحالات الصحوبة بزيادة إنتاج 11-8 (اللسغول عن ‎٠‏ جذب خلايا النيوتروفيل إلي موضع الالتهاب) من المركبات المثبطة لإنتاج 11-8 . ويؤثر ‎IL-1‏ و ‎TNF‏ على عدد كبير من الخلايا والأنسجة وهذه السيتوكينات بالإضافة إلي سيتوكينات أخرى مشتقة من كرات الدم البيضاء هي مواد هامة وحيوية في إحداث الالتهاب في عدد كبير من الأمراض والحالات المرضيؤة. وتثبيط هذه الستوكينات ذو أهمية في التحكم في تقليل» تلطيف العديد من هذه الحالات المرضية وتثبيط نقل الإشضارة عن ‎٠‏ طريق ‎CSBP/P38‏ الذي بالإضافة ‎TNF, 11-1 J}‏ الموصوف سابقاً ضروري ‎Ll‏ ‏لتخليق و / أو فعالية بروتينات عديدة إضافية سابقة للالتهاب ‎COXIL «sf‏ , 051 - ‎GM‏ , 2 -) كولاجيناز واستروفيليسين من التوقع أن يكون آلية مؤثرة بدرجة عالية في تنظيم التنشيط المتزايد والمدمر للجهاز المناعي. ويدعم هذا التوقع بالأنشطة القوية والعكسية المضادة للالتهاب الى وصف لمبطات كيناز ‎Badger | CSBP/P38‏ وزملاز. - ‎phorm‏ ‎Exp.
Htera Vo‏ . [ الجزء 774 (): مفحة؟“ذ) = )£7 ‎Gniswold «(V4471)‏ ‎pharoacol . Comw css js‏ الجزء ا 779-777 )1447([ هي أدوية مضادة للالتهاب وما زال هناك حاجة للعلاج في هذا الجال لمركبات مثبطة للسيتوكين أي أدوية لما القدرة على تثبيط 0537 / كيناز 538 / كاز كلما . الوصف العام للاختراع: ‎Ye‏ يتعلق هذا الاختراع ‎lS‏ جديدة لها الصيغة )1( أو أملاحها المقبولة صيدلياً وتركييات صيدلية متضمنة مركبات ‎١‏ لصيغة (1) ومخفف أو ‎Jol‏ مقبول صيدلياً.
د ض يتعلق هذا الاختراع أيضاً بطريقة لعلاج المرض المحدث بواسطة كينازات ‎CSBP/PKIP‏ في الحيوان الثدي الذي في حاجة ‎J)‏ ذلك؛ تتضمن إعطاء الحيوان الثدي الملذكور كمية مؤثرة من مركب ‎NOE‏ ى يتعلق هذا الاختراع أيضاً بطريقة لتنبيط السيتوكينات وعلاج الحالات المرضية الناتجة عن السيتوكين في الحيوان الغدي الذي في حاجة إلي ذلك تتضمن إعطاء الحيوان الثديين المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة (1). ويتعلق هذا الاختراع على الأخحص بطريقة تثبيط إنتاج ‎IL-1‏ في حيوان تُدبي في حاحة إلي ذلك وتتضمن إعطاء الحيوان الثدبي الملذكور مقدراً مؤثر من مركب الصيغة ‎.)١(‏ ‏ويتعلق هذا الاختراع على الأخص بطريقة لتثبيط إنتاج ‎IL-6‏ في حيوان دبي في حاحة إلي ‎٠‏ ذلك وتتضمن إعطاء الحيوان الثدبي المذكور مقدار مؤثر من مركب الصيغة ‎.)١(‏ ‏يتعلق هذا الاختراع بصفة خاصة بطريقة ‎a‏ إنتاج ‎IL-8‏ في حيوان ثدبي في حاجحة إلي ذلك تتضمن إعطاء الحيوان الثدبي المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة ‎)١(‏ . : ويتعلق هذا الاختراع بصفة خاصة أكثر بطريقة لتثبيط إنتاج ‎TNF‏ في حيوان في حاجة إلي ذلك تتضمن إعطاء الحيوان الثدي المذكور كمية مؤثرة من مركب له الصيغة (1). ‎Vo‏ وبناء على ذلك يقدم الاختراع له الصيغة ‎)١(‏ الي يمثلها التركيب : ‎Ro‏ ‏مكل ض ‎rR,” N‏ حيث ‎of‏ ‎JiR!‏ 4- بيريديل » 4- ‎lim‏ 4- بيريدازينيل 6 ‎70٠‏ » 4- تريازين -ه ‎Crm‏ ‎ve‏ كينوليل» أيزوكينولينيل أو حلقة كينازولين -- يل وهذه الحلقة مستبدلة اختيارياً على حدة بواسطة
- الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون» هالوجين» هيدر وكسيل» الكو كسي به ‎6-١‏ ذرات كربون » الكيل يو به ‎4-١‏ ذرات كربون » الكيل سلفينيل به ‎4-١‏ ذرات كربون » 01:2 ‎(CH,‏ أمينو » أحادي ‎aly‏ ‏الكيل مستبدل به ‎6-١‏ ذرات كربون ن ‎Rip)‏ ك (أ) مع[ أو - مخلط سيكليل - هذه الحلقة بما من ‎v=o‏ أضلاع وتحتوى اختيارياً على ذرة مخلطة إضافية مختارة من أكسحين» كبريت أو ‎CNR‏ ‎Ry °‏ يمثل فنيل» نافث ‎-١-‏ يل أو نافث - 7- يل أو حلقة أريل مخلطة مسستبدلة اختيارياً بواسطة واحد أو ‎Y‏ من البدائل كل منها مختار على حدة والذي بالنسبة للبديل 4 - فينيل » 6- نافث - ‎-١‏ يل ‎~o‏ نافث -؟- يل أو - نافث -؟- يل يعثل هالوجين» سيانوء نيترو بركاجباالاز) ‎«SOR; « SRy4 SR» «(CRyp Ry ) COR; ¢ C(Z)ORy6‏ هالو - مستبدل - الكيل به ١-ء‏ ذرات كربون» الكيل به ‎4-١‏ ذرات 038 ¢ ‎(Z) Ry‏ © ممقلا ‎(Om [Rg « (CRyg Ryo)w‏ ‎(CRyoR20)m NRy3Ry4 31 ZC (Z) Rs (NRyg 5 (O)m Ry Ry7 « NRyoS Ve‏ . ‎JV‏ صفر أو عدد صحيح له القيمة ‎7-١‏ ‎Jxn‏ عديد صحيح له القيمة من ‎٠١-١‏ ‏0 يمثل صفر أو عدد صحيح ‎١‏ أو ‎Y‏ ‎vo‏ يمثل عديد صحيح له القيمة ‎١‏ أو ؟ ‎Jem‏ صفر أو عدد صحيح له القيمة ‎8-١‏ ‎J Ry‏ شق ‎(H) (A) Ry)‏ © ‎A‏ تمثل الكيل حلقي مستبدل اختيارياً به ‎BL‏ ذرات كربون أريل» مخلط سيكليل» أو حلقة أريل مخلطة»أو ‎A‏ تستبدل بالكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون . ‎Roy 9‏ يمثل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون مستبدل اختيارياً
‎LY —‏ -_ ‎JR,‏ هيدروجين» الكيل به ‎1-١‏ ذرات كربون؛ الكيل حلقي به 7-7 ذرات كربون ء أريل » أريل الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون » مخلط أريل» مخلط ‎LH‏ الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون مخلط سيكليل أو مخلط سيكليل الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون . ‎R;‏ يمثل مخلط سيكليل مخلط سيكليل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون أو ‎Rg‏ . ‎Rs ِ‏ يمثل هيدروجين » الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون » الكينيل به 4-7 ذرات ‎O38‏ ‏الكاينيل به 4-7 ذرات كربون أو 5 ‎NRJR‏ باستثاء صور ‎SRs‏ تكون ‎SNR7R;7‏ و ‎SOR;‏ ‏تكون 5013 ‎bs Ry;‏ مع النيتروجين المتصلة به يكون حلقة مخلط حلقي من ‎Vm‏ أضلاع» تحتوى هذه الحلقة اختيارياً على ذرة مخلطة إضافية مختار من أكسجين» كبريت أو ور118 . ‎Rg‏ يمثل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون » الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون مستبدل تالو ‎ve‏ الكينيل به ‎٠١-7‏ ذرات كربون » الكاينيل به ‎٠١-7‏ ذرات كربون » أريل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون » مخلط أريل» مخلط أريل الكيل ‎Vom ay‏ ذرات كربونء ‎(CRioRy) n OR;‏ « ‎(CR10R20)n S(O) Rig‏ « ييا و(0) ‎NRy3 Rig )ولكيم(و NHS‏ و(ويكلمية0))؛ ويحث أن أريل» أريل الكيل» مخلط أريل» مخلط أريل الكيل» يمكن أن يستبدل اختيارياً. ‎Ro‏ يمثل هيدروجين » ‎CZ) Rup‏ أو الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون مستبدل اختيارياء ‎S(O), Ryg Ve‏ أريل مستبدل اختيارياً أو أريل الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون مستبدل اختياريا ‏ كل من ‎Ry » Ry‏ على حدة مختار من هيدروجين أو الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون. ‎R; 1‏ يمثل هيدروجين 4[ الكيل به \ =« ‎١‏ دذرات كربون 4[ الكيل حلقي به “إلا ذرات كربون» مخلط سيكليل» مخلط سيكليل الكيل به ‎Ve)‏ ذرات كربون ¢ أريل» أريل الكيل بمسة ‎AA‏ ‏ذرات كربون » مخلط أريل» أو مخلط أريل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون. ص ‎Ryn‏ يمثل هيدروجين أو ‎Ris‏ ‏كل من ‎Ry‏ « برع[ على حدة مختار من هيدروجين أو الكيل به ‎4-١‏ ذرات كريون مستبدل اختيارياً» أريل مستبدل اختيارياً أو أريل الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون مستبدل اختياريا أومعاً مع
سا النيتروجين المتصلين به يكونون حلقة مخلط حلق من ‎=o‏ 7 أضلاع وتحتوى هذه الحلقة اختيارياً على ذرة مخلطة إضافية مختارة من أكسجين كبريت أو ‎NRg‏ . وب يمثل ‎Ry‏ أو الكيل به ‎1-١‏ ذرات كربون - ‎C(Z)‏ ‏ير يمثل الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون مستبدل مالو أو الكيل ° حلقي به ‎١-7‏ ذرات كربون. ‎Ryg‏ يمثل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون» الكيل حلقي به ‎vr‏ ذرات كربون؛ مخلط سيكليل» أريل » أريل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون » مخلط سيكليل أو مخلط سيكليل الكيل به ‎٠١-١‏ ‏ذرات كربون » مخلط أريل» أو مخلط أريل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون أو املاحهم المقبولة صيدلياً. ويتعلق هذا الاختراع أيضاً بمركبات جديدة ذات الصيغة )11( وال ‎JE‏ مجموعة فرعية من 1 مركبات الصيغة )1( ويتعلق بتركيبات صيدلية تتضمن المركب ذي الصيغة )11( ومخفف أو حامل مقبول ويتعلق هذا الاختراع أيضاً بمركبات جديدة ذات الصيغة (؟) وأملاحها المقبولة صيدلياً ¢ وبتركيبات صيدلية تتضصمن مركب ذي الصيغة (7)ومخقف أو حامل مقبول 2 ويتعلق هذا الاختراع أيضاً بطريقة لعلاج مرض ‎ur‏ كيناز ‎CSBP/RK/P38‏ « في ‎١‏ كائن دبي محتاج لهذا العلاج؛ والي تتضمن إعطاء الكائن الملذكور مقدار فعال من مركب ذي الصيغة ,1 ويتعلق هذا الاختراع أيضاً بطريقة تثبيط سيتوكينات وعلاج مرض سببه سيتوكين» في كائن دبي محتاج لهذا العلاج» ‎Gly‏ تتضمن إعطاء الكائن الثدبي المذكور مقدار فعال من مركب ذي الصيغة ‎Ye‏ 7
-- ويتعلق هذا الاختراع على الأخص بطريقة لتثبيط انتاج ‎TNF IL-6 IL-1‏ و/ أو ‎IL-8‏ 3 كائن ثديي محتاج لهذا العلاج واليّ تتضمن إعطاء الكائن الثدبي المذكور مقدار فعال من مركب الصيغة 1 الوصف التفصيلي يمكن أن تستعمل المركبات الحديدة ذات الصيغة ‎)١(‏ و (1) أيضاً فيما يتعلق بالعلاج البيطري للكائنات ‎cua‏ بخلاف الكائنات البشرية المحتاجة لشبيط أو إنتاج السيتوكين. وبصفة خاصة» تشتمسل أمراض السيتوكين المتوسطة للعلاج » علاجياً أو ‎(Bs‏ في الحيوانات» حالات مرضية مثل تلك الموضحة في هذا الوصف في طرق القسم العلاجي» ولكن الأمراض الفيروسية بصفة خاصة. وتشمل أمثلة هذه الفيروسات» بدون تحديد ‎(lb‏ أمراض تافيروسات التهاب مفاصل الماعزي» وفيروس فيزناء وفيروس مايدي ‎١‏ أو أمراض ‎(Jeo FEN apd)‏ وبدون تحديد ‏ أمراض نقص المناعة المرارية ¢ ‎(FIV)‏ وفيروس نقص المناعة البقري أو فيروس نقص المناعة الكلبية أو الأمراض الفيروسية الارتجاعية الأخرى. ومن خلال الصيغة (١)؛‏ فإن أجزاء ‎Ry‏ الملائمة تتضمن 4 - بيريديل » 4 - ‎Jaki‏ ؛ 6 - بيريدازينيل 4676 - ترايازين ‎—o—‏ يل كينوليل» أيز و كينولينيل أو كينازولين ع يل. ويفضل أن تكون حلقة .18 عبارة عن 4- بيريديل » أو حلقة 4 - بيريميدينيل. وقد يتم اختيار الاستبدال من مرة ‎vo‏ إلي ثلاثة مرات بواسطة الكيل ك ‎4-١‏ هالو أ يد» الكوكسي ك١-4؛‏ ثيو الكيل ك١-4»‏ سلفينيل الكيل ‎Rs f ey Jeg‏ ¢ أمينو أول أو ‎ab‏ الكيل 1-4 مستبدل أمينو 0 ‎Rc 0) 38 Rio)‏ أو حلقة ن - سيكليل غير متجانس لها من © إلي 7 أعضاء وتحتوى اختيارياً على ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من الأكسجينء الكبريت أو ن وبآ . ويفضل ¢ أن تكون الحلقة غير مستبدلة ¢ أو مستبدلة بواسطة الكو كسي 8 ‎Gey‏ جزء ‎AE)‏ تيو الكيل 8 ‎Coy‏ أو جزء الكيل ‎T=) al‏ مستبدل ‎«gal‏ مثال ذلك ‎Jad‏ أمينو. والأفضل أن يكون ‎R; s Pr‏ غير مستبدل أو مستبدل بواسطة ججموعة الكوكسي ]0 ‎Jz.
Coy‏ ذلك بيوتيسل ع أيزوبروبوكسي؛ إيشوكسي أو ميثوكسي. ويلاحظ أن بجموعة الألكيل تكون جزء الكيل ‎nd‏ ثنائي أو أحادي وقد تكون هالو مستبدل مثال ذلك ‎SHE‏ فلورو مثال ذلك ثلاثي فلورو ميثيل أو ثلاثي فلورو إينيل.
. Le -١ ‏ويفضل أن يتم الإبدال على الحلقة على مجموعة 4- بيريديل عند الموضع-1» مثال ذلك‎ -4 ‏ميث و كسي- 4 - بيريديل» أو 7-( ميثيل أمينو) -4- بيريديل ويفضل الإبدال الحلقي على حلقة‎ ‏ميثيل‎ ( -١ ‏بيربميدينيل عند الوضع -7» مثال ذلك عند ؟- ميثوكسي - بيورييدين -4- يلء أو‎ ‏أمينو)- بيربميدين -4 - يل.‎ ° ومن الملائم أن تكون ‎Re‏ تمثل هيدروجين ؛ 08 الكيل» الكيل حلقي ك+-م» أريل» ‎dil‏ ‏4( الكيل » أريل غير متجانس» أريل غير متجانس 8 الكيل» سيكليل غير متجانس ؛ أو سيكليل غير حلقي ك,-)؛ الكيل» وقد تكون هذه الأجزاء مستبدلة. ومن أمثلة ‎Re ae gost‏ الفضل الكيل ك.-.. ويفضل أن تكون بجموعة الكيل ك,-. مستبدلة ؛ من مرة إلي ثلاث مرات» بواسطة ‎cor Jd‏ مثال الفلورو » أو ثلاثي فلورو ميثيل أو ثلاثي فلورو إيثيل. ‎١‏ وعندما تكون ‎Ry‏ مستبدل اختياري فإنها تمثل ن ‎(Rig)‏ ك (أ) ‎Re‏ حيث ‎Re‏ يفضل أن تكون الكيل 1008« ‎Rg‏ يفضل أن تكون هيدروجين. ‏ومن الملائم أن تكون ‎Ry‏ تمثل فنيل» نافث - ‎١‏ - يل أو نافث -؟- يل أو حلقة ‏أريل غير متجانس» وهذه الحلقة تكون مستبدلة اختيارياً بواحد أو إثنين من المستبدلات مثال ‏تلك الي سيلي ذكرها. والأفضل أن تكون ‎Ry‏ عبارة عن فيل أو حلقة نافئيل. ومن أمثلة ‎vo‏ المستبدلات الملائمة بالنسبة ‎Ry (J)‏ عندما تمل 4- فنيل » 4- نافث - ‎-١-‏ يل ‎=o‏ نافث ‏-؟- يل أو +- نافث -؟- يل واحد أو إثنين من المستبدلات يكون أي منها مستقل وتم ‏اختياره من ‎cin gla‏ كب ‎Rs‏ كب أ ‎Rs‏ أ ‎Rp‏ ك غلب أو )8 ‎Roo Rig‏ » ف ‎Rip‏ ‎Ryg‏ « وللمواضع الأخرى الاستبدالية على هذه الحلقات فإنه من الأفضل أن يتم الاستبدال ‏بواسطة ‎cnr Jn‏ كب ‎Rs yf)‏ أ ‎Rs‏ ك فلي )8 ‎Rio‏ ميلم 0 يبك ييل ف مي ‎t= ‏ومن أمثلة المستبدلات المفضلة على الوضع‎ Ry p(h) ‏كب‎ Rip ‏وكذلك ن‎ Rs (Z) ‏ك‎ Y. ‏يل وكذلك الموضع -ه على نافث -؟- يل المستبدلات الي‎ -١- ‏في الفنيل وكذلك نافث‎
OF ‏يفضل‎ Rs ‏حيث‎ Rs ‏وكذلك كب أ‎ Ry ‏مثال الفلور» والكلور؛ كب‎ cm Ub) ‏تتضمن‎ ‏| تكون الكيل ‎yd‏ والأفضل ميثيل» والأفضل أن تكون المستبدلات فلورو أو كلور» ويفضل على الإطلاق أن تكون فلورو.
ل ومن أمثلة المستبدلات على الوضع ‎vo‏ على حلقات الفنيل و النافث ‎-١-‏ يل الهالوجين» خاصة فلورو 4[ كلورو» ‎f‏ مغل بخاصة الكوكسي كك ‎-١‏ ¢ 8 فل 4[ 0 ‎Rao Ryo‏ مثال أمينسي ن 0ر14 ك 74 ‎(Ry‏ بخاصةن يدك ‎oA‏ ) الكيل ‎Ryo ن؟)٠١-١ al‏ كب ‎‘nh‏ ‎Rg‏ ؛ وبخاصة ن يد كب 0 ‎JS‏ 8 ١-١١)؟‏ وكذلك كب يع وكذلك كب 1 1.3 حيث ‎R;‏ ‏° تمثل الكيل ك,-, » والأفضل ميثيل » وعندما تكون حلقة الفنيل ثنائية الإستبدال فإنه من الأفضل أن يكون جزئي ‎(OD po J‏ مثال ذلك فلورو أو كلورو »؛ ويفضل ثنائي - كلورو وكذلك الأفضل عند وضع -407 ويفضل كذلك بالنسبة إلي الوضع -؟ أن يستعمل كل من ‎(Ry i‏ ,7ك )2( مثآ وقد تحتوى ‎Ry‏ على هيدروجين. وعندما تكون ‎Ry‏ حلقة أريل غير متجانس» فإنه من الأفضل أن تكون الحلقة مستبدلة بنفس ‎Ve‏ الطريقة الي تستبدل جما حلقة الفنيل السابقة الذكر. ويفضل أن يكون ‎Rye jor‏ غير مستبدل أو يكون جزء فنيل مستبدل. والأفضل من ذلك أن يكون ‎Ry‏ عبارة عن فنيل أو فنيل مستبدل عند الوضع -4 مع فلورو و/أو مستبدل عند الوضع ‎Ym‏ مع فلورو» كلورو» الكوكسي 8( ميثان سلفوناميد و ؛ أو أسيتاميدو» أو مع[ تمل فيل ثنائي - الاستبدال عند موضع -407 و بصورة مستقلة مع كلورو أو فلورو» والأفضل كلورو. والأفضل على ‎Ve‏ الإطلاق أن يكون ‎J Ry‏ ¢- فلورو فنيل. ومن الملاثم ‎OF‏ تمثل ‎Ry‏ سيكليل غير متجانس» سيكليل غير متجانس الكيل ك.-.,؛ أو يم[ . ومن الملائم ‎dad‏ أن تكون ‎Rs‏ عبارة عن هيدروجين ؛ الكيل 8 الكينيل ‎cp‏ الكينايل كب أو ن ‎Riz Ry‏ بإستشاء الأجزاء كب ‎Rs‏ تكون كب ن ‎RyRy‏ وكذلك كب أ مث[ الي 7 تكون كب { يد. ومن الملاثم أن تكون مع تمثل هيدروجين. كاتيون مقبول صيدلياء الكيل ‎(yy‏ الكيل حلقي ‎yop‏ أريل» الكيل ك.-؛ أريل» أريل غير متجانس» أريل غير متجانس 8 الكيل» سيكليل غير متجانس» أرويل أو الكانويل ‎٠١-١ K]‏ ء
ومن الملاثم أن يكون كل من ‎Ry‏ وكذلك ‎Ry‏ مستقلتان ويتم اختيارهما من الهيدروجين أو الكيل ك,-؛» أو ‎Ry‏ 817 مع النيتروجين الملامس ‎Leb‏ يكون معاً حلقة غير متجانسة حلقية بها ه إل لا أعضاء وتحتوى اختيارياً على ذرة إضافية غير متجانسة يتم اختيارها من الأكسجين؛ الكبريت أو ن ‎Ris‏ ‏° ومن الملاكم أن تكون ‎Rg‏ عبارة عن الكيل 8 ‎Play‏ مستبدل 8 ‎ord JSC Sy‏ الكينايل ‎yd‏ الكيل حلقي 8 الكينيل حلقي ‎vod)‏ أريل» أريل ‎(S18‏ أريل غير متجانس» أريل غير متجانس 8 الكيل» (ك وبق ‎Rao‏ )و أ ريال (ك ‎Rio‏ ميا كب ‎m (Hh‏ ‎Ryo Ryo 8) Ryg‏ (5 0 يد كب ‎Rig v(H)‏ (ك ‎5(Rao Rig‏ ن وبآ ‎Rig‏ ؛ حيث أريل؛ أريل ‎PRK‏ أريل غير متجانس » أريل غير حلقي الكيل مستبدل اختياريا. ‎٠١‏ ومن الملاثم ¢ أن تمثل ‎Ro‏ الهيدروجين» ك (2) ‎SRY‏ الكيل ك..., مستبدل » كب )1 ‎Rpg‏ » أريل مستبدل اختيارياً أو الكيل ك,-؛- أريل مستبدل اختيارياً. ومن الملاثم أن تكون كل من ‎Ry » Rig‏ مستقلان ويمثل أي منهم هيدروحين أو الكيل ‎yd‏ ‏ومن ‎Spy‏ أن ‎Jf‏ 1 6 الهيدروجينء الكيل ‎١0-١ al‏ الكيل حلقي لقم سيكليل حلقيء ‎Ve‏ الكيل لق سيكليل ‎(A‏ أريل» أريل ‎(JS voor‏ أريل غير متجانس ؛ أريل غير متجانس ‎٠0-١‏ ‏الكيل؛ حيث تكون جميع هذه الأجزاء مستبدلة ‎Les‏ ‏ومن الملائم 4[ ‎Jf of‏ وب الهيدروجين أو ‎Rig‏ وكذلك فإن ‎Rie‏ تمثل الكيل 0 ١-ع‏ 4[ هالو - مستبدل - ك,., الكيل» أو الكيل حلقي كم+ . ومن الملائم أن تكون ‎Ry‏ » 4ر14 مستقلتان ويتم اختيارهما من الهيدروجين أو الكيل ك. ‎ve‏ مستبدل اختيارياً ؛ أريل مستبدل اختيارياً أو الكيل )08 أريل مستبدل اختياريا؛ أو يكونون مع ذرة النيتروجين الملامسة لهم حلقة غير متجانسة حلقية ‎Ls‏ © إلي ‎١‏ أعضاء وتحتوى هذه الحلقة على ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من الأكسجين» الكبريت أو ن ‎Ro‏
“yom 4 ( 7 ( i 8 ‏أو الكيل‎ Rio ‏عبارة عن‎ Ris ‏ومن الملائم أن تكون‎ ‏الكيل 8( سيكليل غير متجانس» أريل؛‎ (Ld ‏ومن الملائم أن تكون ور تمثل الكيل‎ ‏الكيل ك,-.,؛ سيكليل غير متجانس؛ الكيل ك,.., سيكليل غير متجانس» أريل غير ستجانس أو‎ Lf ‏الكيل ك,., أريل غير متجانس.‎ ‏أو أريل.‎ v-r 8 ‏تمثل هيدرو جين؛ سيانو ¢ الكيل فى الكيل حلقي‎ Ry ‏ومن الملائم ¢ أن تكون‎ 0 ‏أن تمثل و22[ الهيدروجين؛ الكيل 8 الكيل حلقي كب أريل الكيل كب‎ (oD ‏ومن‎ ‎$= 4 ‏سيكليل غير حلقي؛ أو سيكليل غير حلقي‎ Cs a) ‏أريل غير متجانس؛ أريل غير متجانس الكيل‎ ‏الكيل» وقد يستبدل أي مما سبق اختيارياً.‎ ‏أو إل‎ ١ ‏يمثله‎ = ds ‏تمثل صف‎ Vv ‏ومن الملائم أن تكون‎ ٠١ ‏تمثل عدد صحيح من \ الى‎ n ‏ومن الملاثم ان تكون‎ ١ ‏او ؟‎ ١ ‏او عدد صحيح يمثله‎ do EM ‏ومن الملائم ان تكون‎ ‏او ؟‎ ١ al ‏عدد صحيح‎ Em ‏ومن الملائم ان تكون‎ 2 ‏لي‎ ١ ‏عبارة عن صفر عدد صحيح من‎ m" ‏ومن الملائم أن تكون‎
PH ‏أول ذرة كربون في الميئيل‎ OL ‏وي[ تمثل مشتق الكيل مستبدل. وتعرف هذه المجموعة‎ ‏المينثيلين‎ i past ‏هذه السلسلة عبارة عن كربون الثى وأنما تحتوى على جزء هيدروجين واحد. وتحتورى‎ Vo
Ro) () ‏وكذلك رجز أ - ك ريم‎ Rpg ‏على إثنين من المستبدلات ؛ جزء‎ ‏الشق ديكا . و‎ JAA ‏فى تجسيم مفضل + 82 تمثل شق زه ) ( زه ه) © - حيث‎ ‏كما هو موضح إضافيا ىق‎ ol ‏لكن بصفة خاصة جزء السلسلة الجانبية المتبقى ( 18 ) من حمض‎ . ‏هذا الوصف‎ ¢ ‏سيكلو الكيل مستبدل اختياريا أريل هتيرو أريل‎ voy 0 ‏تمثل‎ A ‏9ص و من المناسب أن‎ ٠ ‏الكيل مستبدل‎ NU 4 ‏تمثل شق‎ A ‏أو حلقة هتيرو سيكلية أو‎ ‏تمثل حلقة أريل » هتيرو أريل و هتيرو سيكلية » فأن الحلقة يمكن أن تستبدل‎ A ‏و عندما‎ 3 ‏إلي ؟ مرات ب ك ,., الكيل ؛ هالوجين ؛‎ ١ ‏علي حدة مرة واحدة أو أكثر ؛ و يفضل‎
‎-١ +‏ و2 الكيل مستبدل هالو » مثل ك فل ؛ رب015 ( ‎(CRioRz0‏ ¢ يرك ‎NRi3‏ ا( ‎(CRioR20‏ « و بصفة خاصة أمينو أو أحادى - أو ثنائي = ك | الكيل أمينو ؛ 10( 0 ) 5 ‎(CRio Roo)‏ ‎m dé.
Rig‏ تساوي ‎١ (pe‏ أو 7 كب يد؛ ‎Ry‏ ل ورلا ) ‎Je‏ ن يد كأ ) كي الكيل 5 أو ‎Joe ) NR S(O),‏ نيد كب ‎٠١-١ 4 ) x i‏ الكيل )). ومن 0 المناسب ‎t of‏ تساوي صفر أو عدد صحيح من \ ‎J‏ ¢. و عندما ‎A‏ تمثل سيكلو الكيل مستبدل اختياريا » فيتم تحديدها فيما يلي باستبدال ‎Raz‏ ‏و عندما ‎A‏ تمثل حلقة هتيرو سيكليل مستبدلة اختياريا ؛ فأن الحلقة يفضل أن تنا مورفولينو » بيروليدينيل » بيبرازينيل أو بيبريدينيل . و عندما ه تمثل شق أريل مستبدل اختياريا » فيفضل أن تمثل حلقة فينيل . ‎١‏ و عندما ‎A‏ تمثل حلقة هتيرو أريل مستبدلة اختياريا » فأنه يتم تحديدها فيما يلي في قسم التعريف . و عندما ‎A‏ تمثل شق 8 , الكيل مستبدل ؛ فيمكن أن تكون سلسلة الألكيل مستقيمة أو متفرعة . و يتم استبدال السلسلة علي حدة مرة أو أكثر » و يفضل ‎١‏ إلي 3 مرات بمالوجين ؛ مثل فلور ¢ كلور ‎fone‏ أو يود يي الكيل مستبدل هالو ¢ ‎J‏ 4 فل £04 ‎AS ver‏ ‎Vo‏ الكيل ك ,_., الك و كسى ) مثل ميو ‎eS‏ أو أن ركسي ل الكو كسي مستبدل هيدرو كسي ‎٠١-١ Lip‏ الكو كسي مستبدل هالو ¢ مثل ‎i‏ 4 فل 7 4 فل + يد؛ ] ‎S (0 ¢ OR,‏ ‎Rg‏ 112 ( حيث ة تساوي صفر ‎Ve‏ أو ‎CY‏ ‏نري (0)7 د ‎NR‏ ير يبك لل ل.ل © ) 5 : يبك يك 1 ( 2) © : مركا يبك لظ ‎C(Z)R;;0C(Z JRi1;C(Z)OR ,;C(Z)NR;; ORy;‏ بين ‎NHS(0)2‏ ‎NCO Rs) C (Z)NR;3Ri;N(ORG)C(Z)Ry;C(=NORg)Ry; Ye‏ ‎OC (Z)NR;3Ri4;NRy; C(Z)NR;3 Ruy;‏ : برق ير ‎SNR; C(=NRjg)NR‏ ‎NR23 C(Z) OR‏ . و يفضل أن هه تمثل ك ,م سيكلو الكيل » أو ك ,-. الكيل » و الأفضل ‎Ld‏ الكيل ‎Je‏ شق ميثيلين أو ‎hed‏ 3 الأفضل شق ميثيلين الذى يستبدل بمجموعة واحدة من ‎Ole gust‏ ‎Yeo‏ السالفة ‎SA‏ .
سي )- و يفضل عندما ‎A‏ تمثل ك )| الكيل » أن تستبدل ب :018 حيث ‎Rij‏ يفضل أن تكون هيدروجين » اريل أو أريل الكيل ¢ ‎.C(ZYORy; 3 OC(Z)Ry; ¢ NR;zRyy‏ و الأفضل أن ‎A‏ تستبدل ب ,018 ؛ حيث ‎Ry‏ تمثل هيدروجين . و من المناسب أن ويج تمثل سلسلة ك ‎Ly‏ الكيل » و الي ‎Ke‏ أن تكون مستقيمة . أو ° متفرعة و الى يمكن أن تستبدل اختياريا على حدة مرة واحدة أو أكثر 9 يفضل ‎Y J ١‏ مرات ¢ بمالوجين مثل فلور ؛ كلور ‎fone‏ أو يود 6 ‎yoy‏ الكيل مستبدل ؛ ك ىن الكو كسي مثيل ميو كسي أو أن وكسي ‎D8‏ م الك و كسي مستبدل هيدرو كسي 3 ‎yoy‏ الكو كسي مستبدل هالو 1 مثل 41 فل ‎Kl y‏ فل + يذ ؛ بمب ديق تلم 0 ) 5 بر ير 2(17 )© ببق يبك اتنييا و ‎S(O)‏ 3 رركا ‎ve‏ 0 (00)2(8:0)2 17 (0)2 :02 ) 11115 ري ‎NRy; © )2(‏ ‎C(Z)NR;; ORy; N (OR6)C(Z)NR;3R;4;N (Re) C(Z)Ry;;‏ ‎NRy; C‏ : بر ‎;NRy;3 C(=NR;g) NR;3R 4; OC(Z) NR;‏ رمت ‎C (=NORg)‏ ‎(Z)NR;3Ryy; NRyuC (Z)ORyy.‏ ك م سيكلو الكيل مستبدل اختياريا ؛ أريل مستبدل اختياريا ؛ مثل فنيل ؛ هتيرو أريل مستبدل ‎vo‏ اختياريا ؛ أو هتيرو سيكليك مستبدل اختياريا . و تمثل البدائل الاختيارية علي شقات السيكلو الكيل ن الأريل » امتيرو أريل و الهتيرو سيكلية هذه التعاريف الواردة فيما يلي . و يلاحظ أن بجموعات البدائل ‎Ry‏ هذه الي تحتوي علي كربون كمجموعة رابطة أولي مثل ‎C(=NORg)R,; ; C(Z)NR 3 Ry ; CLR; : C(ZNR| OR, ; C(Z)ORy;‏ ؛ يمكن أن تكون الكربون الوحيدة فى سلسلة الألكيل . و تبعا لذلك ؛ يمكن أن تكون ديعا » علي سبيل ‎Yo‏ المثال 4 كربو كسي 4[ الدهيد أو أميد ¢ علاوة علي ‎WK‏ بديل من وحدة ميثيلين مثل كربامويل ميثيل أو أسيتاميدو مثيل .9 معي آخر يمكن أن تكون دمغ ‎iL gost‏ الكيل مستبدلة ‎ody lest‏ أو وم كن ‎C(Z) «C(Z)R;; « C(Z)NR;;ORy « C(Z)ORy; 0,5 of‏ يبر رركا أب ‎.C(=NOR4)R;;‏ ‏وان المفضل ‎J Ra of‏ بجموعة كي الكيل غير مستبدلة أو مستبدلة مثل كم ‎Yo‏ الكيلين ¢ ‎ia‏ شق ميثيل 4 أثيل أو ايزو بروبيل أو مثيلين أو أينيلن ¢ مستبدل بأحد الشقات السالفة
م ‎-١‏ ‏الذكر » أو كما سبق ملاحظته يمكن أن تكون المجموعات البديلة هذه الي تحتوي علي كربون بديلة لوحدة الميثيلين الأولي من سلسلة الألكيل ؛ مثل كربوكسي + ::0)0()0)01(01 ‎N Ris Ry‏ أو ‎ie gos Ju Ry,‏ أريل مستبدلة ‎Joo bled‏ بتزيل او فنيثيل . و من الملفضل أن دما تمثل ‎1-١ 8 iL ost‏ الكيل غير مستبدلة او مستبدلة ‎ENG‏ الأفضل سلسلة ك ,_, الكيلين » مثل شق مثيلين أو إيثيلين و الأفضل ميثيلن . و يفضل أن تستبدل سلسلة الألكيل ب ‎ORY)‏ « حيث ‎Ry)‏ يفضل أن تمثل هيدروجين ¢ اريل أو أريل الكيل ¢ ‎(O)mRyg‏ 6 » حيث 10 تساوى صفر و ‎Rg‏ تمثل ك ‎iv‏ الكيل ¢ أو أريل مستبدل اإحتياريا ¢ مث شق بتزيل أو فنيثيل . و الأفضل ¢ أن ‎Ryp‏ تمثل ‎Jere Jed‏ » ك يد أ يد » أو ك يد , -- أ - أريل . ‎١‏ وْ من المفضل أن إحدى أو كلنا ‎A‏ و وم تحتوي علي شقات هيدرو كسي 4 كما 3 4 ‎+١‏ الكيل 0141 « حيث ‎Rj;‏ تمثل هيدروجين ؛ مث 2 ‎i v 2 YN‏ يد . و من المناسب أنه عندما ‎AA‏ تمثل جزء السلسلة الجانبية المتبقي ‎(RY)‏ من حمض ‎Carl‏ ‎wh‏ تمثل ججموعة 8 ‎“-١‏ الكيل ‎PE‏ الي يمكن أن تكون مستقيمة أو متفرعة .و معي هذا أن بجموعة 18 خارج حمض الأمينو الأساسى بالتركيب 1 - ك (يد )(كأأيد)(نديد.). ‎\o‏ ويشير اصطلاح الجزء المتبقي ‎R‏ علي سبيل ‎Oo] / Jel‏ يد - ‎Ji‏ الانين »و ) 8 يد ‎v‏ 4 ب الي فالين » و ( ك يد م ) , ك يد - ك يد , ‎Joc‏ ليوسين » و فينيل - ك يد , - إلي فنيل ألانين ؛ و يد ‎J ET TRO SL‏ مثيونين ؛ ‎A‏ . ويعرف جميعها بالأحماض الأمينية الأولية الموجودة ضمن هذه ‎(le gost‏ مثال ذلك دون ‎us‏ ألانين ‎(me‏ أسباراجين حمض ‎«hb LA‏ السيستينء الحلوتامين ‎=r‏ ال جحلوتاميك؛ الجلايسين» الهيستيدين» أيزوليوسين؛ ليوسين؛ 5 لايسين» ميثونين» فنيل ألانين» سايرين» ثريونين» تربتوفان» تبروسين؛ فالين» هيدرو كسي لايسين؛ ميثيسل هيستيدين» وكذلك الأحماض الأمينية الموجودة طبيعياً والغير موجودة قٍِ البروتينات؛ مثال ذلك بيتا - الانين )+ جاما - أمينو ‎=r‏ بيوتيريك هوموسيستين؛ هومو سايرين» سترولين ‎(ti yl‏ كانافانين حمض جينكوليك؛ بيتا - سيانو ألانين أو أي أحماض أمينية موجودة طبيعياً غير ثدبية المصدر. ويفضل أن يكون أ أ, فضالة فنيل ألانين» أو ألانين. ‎vo‏ وعندما تكون ‎Rip‏ جزء حلقى غير متجانس مستبدل اختيارياً فإن الحلقة يفضل أن تكون مورفوليتو بير و ليدينيل ببرازينيل أو بجموعة بيبريدينيل. وعندما تكون ‎ald‏ الغير متجانسسة مستبدلة
اختيارياً ‎ob‏ المستبدلات قد تلامس النيتروجين ‎«A‏ مثال ذلك ‎ic gust‏ ببريدينيل أو حلقة بيرولء أو الحلقة نفسها. ويفضل أن تكون الحلقة ببريدين أو ‎«Jap‏ والأفضل ببريدين. وقد تكون حلقة ‎Ry,‏ الخحلقية الغير متجانسة مستبدلة اختيارياً من ,5 ‎J‏ أربعة مرات بصورة مستقلة بواسطة ‎(Ono Pla‏ أريل» مثال ذلك ‎(Jud‏ أريل الكيل » مثال ذلك ‎Jd‏ ( حيث تكون أجزاء ‎٠‏ | أريل أو أريل ألكيل نفسها مستبدلة اختيارياً وذلك كما سيلي ذكره من خلال الجزء العتالي)؛ ك ( أ 1 مثال ك ‎(fy‏ 8 الكيل أو أجزاء ك أ أ يد؛ ك ‎(hy‏ يد؛ ك ‎Hy‏ الكيل ‎oS‏ هيدرو كسي الكيل نف مستبدل؛ الك و كسي 8 ‎Coy‏ كب 0 الكيل 8 ‎١‏ ( حيث 112 تفل صفرء٠؟)؟‏ أو ‎Rig 1S]‏ ‎Ry‏ ) حيث ‎Rjg‏ « وميك[ مستقلتان ‎Jef‏ هيدروجين أو الكيل 8 ١-:)ء‏ ويفضل أن تكون الحلقة ببريدين » وتلامس المستبدلات مباشرة النيتروجين التاح؛ ‎-١ esl‏ ‎٠١‏ فورميل -4- ببريدين» ‎he -١‏ -4- ببريدين » ‎-١‏ ميثيل -4- ببريدين» ‎-١‏ إيشوكسي كربونيل - — ببريدين. وإذا ما كانت الحلقة مستبدلة بواسطة بجموعة الكيل والحلقة ملامسة للموضع -4؛ فإنه من الأفضل أن تكون مستبدلة على الوضع ؟- أو >- أو كلاهماء مثال ذلك ‎NY‏ رباعي ميثيل -- ببريدين ؛ وبالتالي عندما تكون الحلقة بيرول ¢ فإن المستبدلات ‎Laas‏ تكون على الليتروجين المتاح . ‎Veo‏ وعندما تكون دياز مستبدلة اختيارياً من الأريل» فإنه من الأفضل أن تكون فنيل؛ أو ‎OSS‏ ‏وم[ حلقة أريل غير متجانس مستبدلة اختيارياً ‎La Jie)‏ سيلي تعريفه من خلال الجزء التالي)» وتكون الحلقات مستبدلة اختيارياً بصورة مستقلة بواحد أو أكثر من الكيل ك,., ؛ هالوجين» وبخاصة فلورو أو كلورو؛ ) 4 ‎Ryo‏ ميل 1 1 ‎Ri; O t( Ryo Ryo 8 )¢ Rr‏ 35:4 وبخاصة أمينو أو أول أو ‎als‏ ‏ك ‎JS,‏ أمينو؛ (ك ‎(Rag Rip‏ كب ‎Rig mf)‏ حيث تن تمثل ‎ov) Gao‏ يد كب؛ أو ‎¢Rupf‏ ‏9 ن ‎Ryp‏ ك (2) ‎y Ry‏ مثال ن يد ك أ ( الكيل ك...)؛ أو 0 ‎Rip‏ كب (أأ. ه16 ( مثال ذلك ن يد كب أي ( الكيل ‎(God‏ ‏وعندما تكون أ تمثل ودع[ ‎Wb‏ تحتوى على أو تكون (إختياريا) عبارة عن بجموعة الكيل حلقي ‎ppd)‏ ويفضل أن تكون حلقة كم أو ‎i‏ والأفضل على الإطلاق حلقة ‎rd‏ وقد تكون هذه
سه الحلقة مستبدلة اختيارياً. ومن المكن أن تكون حلقة الألكيل الحلقي مستبدلة اختيارياً من مرة إلي ثلاثة مرات بأي من ‎ccm JU‏ مثال الفلور» أو الكلور؛ (ك ‎Rao Ra‏ أ ريا؛ كب ()م ‎Rig‏ ‏سيانو » (ك ‎t( Rao Ryo‏ ن ‎Rig Riz‏ وبخاصة أمينو أو أول أو ثاني - ك ‎oy‏ الكيل أمينو ؛ ن ‎(Rug)‏ ك (أ) ر5 حيث :8 تمثل الكيل ك.-؛» أريل» أريل الكيل 8 الكيل 18 ‎oy‏ مثال ذلك ميثيل؛ ‎J °‏ » بروبيل» أيزوبروبيل» أو ث - بيوتيل ؛ الكيل مستبدل اختيارياً حيث تكون المستبدلات هالوجين ل مثال ك فلم)» هيدر وكسي» نيترو» سيانو» أمينوء 0 ‎Rig Riz‏ أو كب ‎Rig ml)‏ الكيلين مستبدل ‎(Lyle‏ مثال ذلك إيثيلين» بروبيلين» الكاين مستبدل اختيارياً» مثال ذلك إيثين؛ ك )1( أ ‎Rig‏ بجموعة ‎R,‏ ك ‎dh‏ يد؛ - ن <- أ ‎yo Rp‏ - أ يد ( أو الكيل مستبدل أو مشتقات أريل منه على النيتروجين أو جزء الأوكزم)؛ ‎aR Ho Sf‏ - ك ‎Re= (Hh‏ ‎١‏ ومن المناسب أن تكون ‎Ry‏ هيدروجين»؛ كايتون مقبول ‎Wr‏ أرويل أو ‎ie gost‏ الكانويل ‎ey‏ ‏ومن المناسب أن تكون م8[ تمثل بجموعة ‎-70٠‏ دايوكسي الكيلين له الصيغة -أً- (ك ‎(rk‏ - أ-» حيث ‎X‏ تمثل ‎١‏ إلي ‎oF‏ ويفضل ‎X‏ تمثل ؟ فينتج جزء ‎-70٠‏ دايوكسي إيثيلين» أو فعالية الكيتال. ومن الملاثم أن تكون ‎Re‏ تمثل ن ‎(Ro Roy‏ الكيل ك,-.؛ الكيل هالو مستبدل )$1 هيدرو كسي مستبدل الكيل 8 الكينايل؛ أريل أو أريل غير متجانس مستبدل ‎rr JUL‏ الكيل كب هالر مستبدل الكيل 8( هيدر و كسيل ؛ أو الكو كسي ‎cand‏ ‏ومن الملائم أن يكون ‎Rog‏ هيدروجين أو الكيل اح ومن المناسب أن تكون ‎Rog‏ هيدروجين الكيل )= ‎Jot‏ بتزيل» أريل غير متجانسء الكيل مستبدل بواسطة هالوجين أو هيدر و كسيل؛ فيل مستبدل بواسطة أي من ‎glow cla‏ ¢ الكيل ‎yd Y.‏ الكو كسي ‎1-١‏ هالو مستبدل الكيل )= كب !0" الكيل ١ا-؛‏ أو ريا و ‎Ros‏ أو يكونان مع ذرة نيتروجين ملامسة ‎Lad‏ حلقة لها 1-0 أعضاء؛ وهذه الأعضاء قد يتم إبدالها اختيارياً بواسطة ذرة غير متجانسة مثال الأكسجين» الكبريت؛ النيتروجين. وقد تكون الحلقة مشبعة أو محتوية
“YY ‏يمثل‎ Rag « Roy ‏والأفضل‎ Rog Rap ‏عبارة عن ن‎ Re 0555 ‏على أكثر من رابطة غير مشبعة. ويفضل أن‎ ‏أي منهما الهيدروجين.‎ ‏فإنه من المعروف أنه ينتج عن ذلك‎ Rig Ris ‏مستبدل اختياري ن‎ Ry ‏وعندما تكون أ أو‎
OME wa Ris ‏وْ‎ Ris ‏ملائماً . ويفضل أن يكون‎ | pica ‏نفس الجزء الحلقي الغير متجانس والذي يكون‎ ‏ويفضل ميثيل أو بزيل.‎ cn ‏ومثل أي منهما هيدروجين» الكيل‎ ٠ ‏يكون‎ Ry; ‏ربكل‎ f 74 4 ‏مستبدل اختياري عبارة عن مجموعة‎ Ry ‏أو‎ f ‏وقد تكون‎ ‏الكيل 8 وبخاصة ميثيل.‎ Cnr pe ‏يفضل أن تمل‎ Rig ob Rig Om ‏كب‎ is gest ‏يمثل‎ Ry, ‏أو‎ A ‏وعندما البديل الاختياري‎ gw! ‏أو اق الكيل» وبصفة خاصة مثيل أو‎ ols ‏أرايل وبصفة‎ ‏يفضل أن تل‎ R; 1 ‏فإن‎ Ry 1 f ‏يقل ججموعة‎ Ry, ‏أو‎ A ‏وعندما البديل الاختياري‎ ١ ‏متيل أو إثيل.‎ dol ‏هيدروجين» أرايل» وبصفة خاصة فنيل أو قم الكيل» وبصفة‎ ‏يفضل أن‎ Rpg ‏فإن‎ Rig o(f) ‏أو روي[ يمثل بجموعة ن يد كب‎ A ‏وعندما البديل الاختياري‎ ‏تمثل الكيل» وبصفة خاصة مثيل.‎ ‏تشير عبارة "مستبدل اختياريا" ما 1 يذكر خلاف ذلك‎ TS WP ‏وكما هو مستعمل في هذا‎ ‏إلي مجموعة هالوجين» مثل الفلور» الكلور» البروم أو اليود؛ هيدرو كسي؛ هيدرو كسي‎ ols ‏بصفة‎ vo ‏مثشل‎ »7 وأء١‎ ho ‏الكيل» حيث 102 تساوي‎ (hg ‏الكوكسي » كب‎ 8S 8 ‏مستبدل‎ ‎(dan » ‏الكيل» مثل مثيل؛ إيل‎ 8 Rug Ry ‏مثيل سلفينيل أو مثيل سلفونيل؛ تن‎ cp ‏مثيل‎ ‏الكيل حلقي الكيلء تقل‎ yor ‏كب الكيل حلقي» أو‎ ig gost ‏؛‎ dl ¢ ‏أيزوبروبيل» بيوتيل - ثلاني‎ ord ‏هالو مستبدل‎ tp Jd ‏ك فل ك فل, يد أو ك‎ Jee ‏الكيل‎ yoy ‏بروبيل حلقي مثيل؛ هالو مستبدل‎ ‏الكوكسي؛ مثل أ ك فل, ك فل, يد؛ أرايل مستبدل اختيارياً » مثل فنيل أو أرايل الكيل مستبدل‎ +٠ ‏مرة أو مرتين جما لوجين‎ Lat ‏حيث يمكن أن تستبدل شقات الأرايل هذه‎ Jed ‏بتزيل أو‎ Jee ‏اختيارياء‎
ف ى هيدرو كسي؛ هيدر وكسي مستبدل الكيل » ك.-., الكوكسي؛ هيدر وكسي مستبدل 8 ‎yy‏ الكوكسي» كب 0 ‎١ pn‏ الكيل ١ن‏ جع ‎١ 8 3 Ry;‏ الكيل» أو هالو مستبدل ‎١ od‏ الكيل.
3( 35 فرعية مفضلة من مركبات الصيغة ‎Ry »)١(‏ تمثل = ميثوكسي -4- بيريديل أو ؟- ميثوكسي -4- بريميدينيل؛ و ‎Ry‏ تمثل فنيل أو فنيل مستبدل مرة أو مرتين ‎IS is‏ كت ‎(oS SJ) 5‏ كب ‎ply‏ الكيل» ميثان سلفوناميدو أو استاميدو ؛ هر تمثل ك يد أ يد» فنيل » ‎JS‏ ‏حلقي» ك يدم ن يد ( مثيل) أو ك يد ن ( ثنائي ‎IR‏ تثل مثيل» إثيل » ك. الكيل حلقي» ‎f er] 8 CRM‏ يد» 4 ‎ol er]‏ يد + ‎f‏ يد» أو )0 يل أ فنيل؛ وكبديل تفل بجموعة ‎-١ Ry‏ هيدرو كسي -*- فنيل بروب -؟- يل ‎-١‏ هيدرو كسي بروب -؟- ‎“Veh‏ هيدرو كسي بيوت -
‎-Y‏ يل» 6 ؟- ثنائي هيدرو كسي بروب -؟- يل» أو ‎-1١‏ هيدرو كسي ‎-١-‏ فنيثي ‎-Y-‏ يل.
‎CO J ‏والأملاح المناسبة المقبولة صيدلياً معروفة جيداً للمهرة في هذا المجال وهذه‎ ١ ‏قاعدية لأحماض عضوية وغير عضوية مثل حامض هيدر وكلوريك» حامض هيدر و كلوريك» حامض‎ ‏كبريتيك» حامض فوسفوريك حامض ميثان سلفونيك» حامض ايثان سلفونيك» حامض خليك» حامض‎ ‏حامض طرطريك» حامض ستريك» حامض لاكتيك» حامض أكساليك» حامض سكسينيك»‎ wlll ‏حامض فيوماريك» حامض مالييك» حامض بتزرويك» حامض ساليسيليك» حامض فيل خليك‎
‎)١( ‏ذلك» يمكن أيضاً تكوين أملاح مقبولة صيدلياً لمركبات الصيغة‎ J) ‏وحامض ماندليك. وبالإضافة‎ ٠
‏مع مهبط مقبول صيدلياً؛ وعلى سبيل المثال» إذا كانت بجموعة بديلة تتضمن شق كربوكسي. والمهابط المناسبة المقبولة صيدلياً معروفة جيداً للمهرة في هذا المجال وتشمل هذه المهابط الشبه قلوية والطين الشبة قلوي والأمونيوم والأمونيوم الرباعي. وتشير العبارات ‎cau‏ كما هي مستعملة قٍِ هذا .الوصف ¢ ‎J‏ : 2 "هالو" أو "هالوجين" ‎en JU ads‏ كلورو ؛ فلورو ؛ برومو ويود و ء "الكيل ك,_.," أو "الكيل" كل من شقات مستقيمة ومتفرعة السلسلة وتحتوى من ‎١‏ إلي ‎٠١‏ ‏ذرات كربون ما لم يكن طول السلسلة محدوداً بخلاف ‎cells‏ يما في ذلك» وبدن تحديد. ‎este‏ اثيلء
سند بروبيل ‎«sole‏ بروبيل مشابه بيوتيل ‎«sole‏ بيوتيل ثاتويء بيوتيل تشابه بيوتيل ‎(Hh‏ بنتيل عاديء وما شابه ذلك. وتستعمل لفظ "سيكلو الكيل" في هذا الوصف للدلالة على شقات حلقية وتفضل ذات ‎JY‏ ‎Y‏ ذرات كربون ‎Lec‏ في ذلك» وبدون تحديد» سيكلوبروبيل» سيكلوبنتيل سيكلوهكسيل وما شابه ° ذلك. ويستعمل لفظ "سيكلو الكنيل" في هذا الوصف ‎ANA‏ على شقات حلقية» ويفضل ذات 0 إلي ‎A‏ ذرات كربون» ‎lly‏ تتضمن رابطة واحدة على ‎BY)‏ بما في ذلك وبدون تحديد » سيكلو بفتينيل ؛ سيكلو هكسنيل وما شابه ذلك. ويستعمل لفظ "الكنيل" في هذا الوصف في جميع الأحوال للدلالة على شق مستقيم أو مقطوع ‎٠‏ السلسلة يتضمن ‎٠١-7‏ ذرات كربون ما لم يكن طول السلسلة محدوداً بذلك؛ يما في ذلك وبدون تحديى ‎-١ (Jo!‏ بروبنتيل» ‎-Y‏ بروبنتيل» ‎-Y‏ مثيل ‎-١-‏ بروبنيل» ‎-١‏ بيوتتيلء 7- ‎J ge‏ وما شابه ذلك. "أرايل" - ‎Js J‏ "أرايل مخلط" (مفرده أو في أي خليط» مثل أريلوكسي ‎cali‏ "أو" الكيل أرايل مخلط)- نظام ‎vo‏ حلقة عطرية ذات ‎Vo =o‏ اعضاء والي فيها تحتوى حلقة واحدة أو أكثر على ذرة مخلطة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من ‎feo‏ أو كبء ‎Je‏ + وبدون تحديد ‎Jam‏ بيرازول » فيوراتء يوفين كينولين» ايز وكينولين» كينازولينيل» بيريدين» بيريميدين» أكسازول» تيازول؛ ثياديازول» تريازول» (عيدازول» أو بز ميدازول . "حلقي مخلط" (مفرده أي في أي خليط» مثل "سيكليل الكيل مخلط" ) أكثر على ذرة واحدة ‎ible 7‏ أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من ‎deo‏ أو كب مثل وبدون تحديدها بيروليدين» بيريدين 6 بيبرازين» مورفولين» رباعي هيدروبيران أو ابميدازولين .
“Ye ‏في هذا الوصسف‎ "Lal" ‏"ويستعمل لفظ "أر الكيل" أو أرايل الكيل مخلط "أو" الكيل حلقي‎ ‏للدلالة على الكيل ك,.-, كما سبق ايضاحه والمرتبط يشق أرايل» أرايل مخلط أو شق حلقي مخلط كما‎ ‏سبق ايضاحه أيضاً في هذا الوصف ما لم يذكر حلاف ذلك.‎ ‏ويشير لفظ "ثيو" للكبريتيد؛ ويشير لفظ‎ BU ‏للكبريتيد‎ (fy ‏"سلفينيز " - الاكسيد كب‎ ‏"سلفونيل" إلي شق كب (أ), تام التأكسد.‎ ° ‏أر» حيث أر تمثل نفئيل أو مشتق أرايل الكيل كما سبق ايضاحه» وتشمسل‎ (fy ‏"أرايل - ك‎ ‏وفتثيل.‎ Je ‏هذه المجموعة بدون تحديدى‎ ‏"الكانويل” - الكيل كرأ) 8 حيث الالكيل كما هو موضح أعلاه.‎ ‏وبالنسبة إلي المصطلح "قلب" - بريميدينيل المذكور من خلال هذا السياق فإن يكون على‎ : ‏الصيغة‎ ٠١ ‏ح- "ا‎ ‏ل‎ _
N + ‏ومن المعروف أن مركبات الاختراع المقدم قد تتواجد على شكل أيزومرات فراغية؛ أيزومرات‎ ‏ريجيوء أو أيزومرات ثنائية فراغية. وقد تحتوى هذه المركبات على واحد أو أكثر منذرات كربون غير‎ Ve . ‏متناظر وقد تواجد في أشكال رازيمية ونشطة ضوئياً‎
Cre (1) ‏وتشمل المركبات ذات الصيغة‎ ‏بروبيل‎ -١( -7[ mo ‏هيدر وكسي -؟- فين إيث -؟- ١يل) -4- (4- فلورو فينيل)‎ -١( -١ . ‏ثبو بيريميدين -4 - ١يل] إميدازول‎
ٍ on ‏ميثوكسي‎ mY) -*- ) ‏يل) -4 - (4- فلورو فينيل‎ ١ ‏هيدروكسي -؟- فينيل إيث -؟-‎ -١ ( -١ dae )لي١‎ - 4- ‏بيرركيدين‎ ‏بروبيل ثيو)‎ -١( =X] om ) ‏هيدر وكسي بروب -7- ١يل) -4- (4- فلورو فينيل‎ -١ (-١ ‏بيريميدين إميدازول.‎ ‏برويل ثيو)‎ -١( -7[ -#- ) ‏هيدروكسي بيوت -7- يل) -4- (- فلورو فينيل‎ =) -١ ٠ ‏بيربميدين -4- يل] إميدازول.‎
TE pe ‏ميثوكسي‎ -7( mo ‏هيدروكسي بيوت -7- يل)) -4 - (4- فلورو فينيل)‎ -١( -١
Jalal (Je ‏بروبيل نيو‎ -١( -7[ mom ‏يل) -4- (4- فلورو فينيل)‎ Y= ‏هيدر وكسي بروب‎ 3b -»7)1)-١ ‏بيرميدين -4 - يل] إعيدازول.‎ ve ‏(؟- ميو كسي‎ =o ‏هيدر و كسي بروب -؟- يل) -4- (4 - فلورو فينيل)‎ a6 STN) -١ ‏ل‎ -١ ‏بيربميدين -4- يل) إميدازول.‎ (= ‏بروبيل‎ -١( -7[ mo ‏ميثيل أمينو - بروب -؟- يل) -4- (4- فلورو فينيل)‎ gb -١( -١ ‏بيربميدين -4 - يل] إعيدازول.‎ = ‏بروبيل‎ -١( -7 [ mom (Jed ‏(كاربوميثوكسي) بروب -7- يل) -4- (4 فلورو‎ -١ ( -١ ae . ‏بيريميدين -4 - يل) إعيدازول‎
Em ‏(؟- ميثوكسي بيركيدين‎ 0m ‏يل) -4- (4- فلورو فينيل)‎ mY ‏فينوكسي بروب‎ -١( -١ ‏يل) إميدازول.‎ -4- le ‏ميثوكسي‎ -7( mom ‏هيدر وكسي بروب -؟- يل) -4- (4- فلورو فينيل)‎ -١( -١ ‏يل) إعميدازول.‎ 9
حو ا ‎-١( -١‏ هيدر وكسي ‎mT‏ فينيل بروب -؟- ‎(Jr‏ -4 - (4- فلورو فينيل ) -5- ‎=X)‏ ميثوكسي ‎(Je - 4- km‏ إميدازول. ‎-١ ) -١‏ هيدر وكسي -؟- فينيل إيث -7- يل) -4- (4- فلورو فينيل) ‎=o‏ ]= [ن- (ميثيل) - أمينو] - بيريميدين -4 - يل] إميدازول. ‎-١ ١-١ ٠‏ هيدروكسي بيوت -7- يل) -4- (فلورو فينيل) ‎mom‏ [(»- [ن - ‎Ll (de)‏ بيربميدين -4- يل] إميدازول. ‎-١‏ ( )= هيدر وكسي بروب -7- يل) -4- )= فلورو فينيل) ‎om‏ [7- (ن - ‎(tier‏ مينو] بيربميدين -4 - يل] إميدازول. ‎-١‏ (هيدر وكسي بروب -؟- يل) -4- (4- فلورو فينيل) ‎=o‏ (بريميدين -4- يل) إيدازول؛ أو الأملاح المقبولة صيدلياً منها. والاختراع الحالي يقدم أيضاً مركبات جديدة تحمل الصيغة ‎١(‏ 0 وتعتبر جزء من م ركبات الصيغة )1( حيث ‎Ry‏ تكون إما 4 - بيريدازينيل أو 40701 - ترايازين - يل حلقي» والذي من الممكن أن يستبدل اختيارياً كما في الصيغة ‎.)١(‏ ‏يتعلق هذا الاختراع أيضاً بالتركيبات الصيدلية الي تشتمل على مركب ‎Jost‏ الصيغة (١أ)‏ مع ‎vo‏ حامل أو مادة تخفيف مقبولة صيدلياً . ويتعلق هذا الاختراع أيضاً بطريقة علاج الأمراض الي يوجد فيها ‎CSBP/PK/P38‏ كينيز في الثدييات وذلك عن طريق إعطاء هذه الثدييات كمية مؤثرة من مركب ذو صيغة (١أ).‏ ويتعلق هذا الاختراع أيضاً بطريقة تثبيط السيتوكينات وطريقة علام الأمراض الي يوجد فيها السيتوكين في الثدييات وذلك عن طريق إعطاء كمية مؤثرة من مركب ذو صيغة (١أ).‏ ‎la Y.‏ هذا الاخحتراع على وجه الخصوص بطريقة تثبيط إتاج ‎IL-8 4 IL-1 .TNF‏ قي الثدييات وذلك عن طريق إعطاءها كمية مؤثرة من مركب ذو صيغة ‎.)١١(‏
سي ا ومن الأشكال الأخرى للاختراع المقدم» المركبات الجديدة وال تحمل الصيغة (1) المثلة بالتركيب : ‎R, |‏ ‎Rie‏ ‎I»‏ ‎ro N o‏ حيث ‎Ry‏ تكون 4- بيريديل» 4- بيركيدينيل» 4 - كينوليل» 4- كينازولينيل حلقي حيسث يمكن استبدال الحلقة بواسطة ن يد ‎(Ry‏ وأيضاً من الممكن استبدال الحلقة بواسطة ك,, ‎(JS‏ ‏هالوجين» هيدر وكسيل» ك,.؛ الكوكسي ك,-؛ الكيل ثيو» ك,-؛ الكيل سلفينيل» ك, أ ‎Rip‏ أمينوء ‎٠‏ أحادي وثنائي 8 الكيل أمينو مستبدل » © ‎Rao)‏ ك (أ) ‎Ry‏ أو ن = هيتيرو سيكليل حلقي والي تحتوى على ‎vo‏ أعضاء ومن لمكن أن يضاف إليها أيضاً ذرة هيترية أخرى من أكسجين أو كبريت أو ن ‎Rys‏ مع[ تكون فينيل» نفث ‎-١-‏ يل أو نفث -7- يل» أو هيتبرو آريل» والسي من المكن أستبدالها مستبدل أو إثنين؛ بحيث لا يعتمد اختيار أي منهما على الآخر وبحيث يتم اختيارها بالنسبة للاي: ‎vo‏ ؛4- فينيل» 4- نفث ‎-١-‏ يل ه- نفث -؟- يل أو +- نفث -؟- يل من مستبدلات هالوجين» سيانو» نيتروء 4 (2) ‎«R17R70‏ ك ‎Rip 4) Ryg | Zy‏ ومقل» ك أ ‎Ry‏ كب ‎Rs‏ كب أ ‎Rs‏ ‏أ وبق 8 الكيل مستبدل بمالو» 18( الكيل» 27 ك (2) ‎Riz‏ 0 ميا ك ‎(Z)‏ ميكل ‎of‏ ورك ‎Rao‏ ‏ويم ن ‎Ryo Rig‏ وأما بالنسبة لأماكن الاستبدال الأخرى فيستخدم هالوجين» سيانو ك (2 أ يثل (ك مو ميقل ك أ ‎Ra‏ كب (). ‎RTRs‏ 8 الكيل مستبدل بمالو» 18 ‎JS‏ (ك ‎Roo‏ ‎Y.‏ مم 0 ميك (2) مال 0 ‎Rig‏ كب ‎Rg md)‏ 0 ميك كب )م ن ‎Ri7R;‏ ي-1 (2 ك 72 أو (ك ويك ‎Rig Riz 0 mRao‏ ‎Zc‏ تكون أوكسجين أو كبريت؛
حر وحيث 1 تكون رقم من ‎AR‏ ّ وحيث ‎m‏ تكون ل ‎١‏ أ ‎ey‏ ‏12 تكون ‎fy‏ أ 0 تكون صفر ‎d‏ عدد من ١-ه؛‏ ° 7 تكون عدد ‎١‏ أ ‎ov‏ ‎R,‏ تكون جزء - 4 (يد) ‎(A)‏ (ديغا؛ ‎A‏ تكون آريل » هيتيرو ‎(Jet‏ هيتيرو سيكليل مستبدل أو ‎A‏ تكون 4 ‎٠١-١‏ الكيل مستبدل؛ ديغْر تكون كك الكيل مستبدل؛ م1 تكون آريل» آريل )= الكيل» هيتيرو سيكليك» هيتيرو سيكليك ‎«JS SINC‏ هيتيرو آريل» هيتير ‎٠‏ آريل 08 الكيل حيث من الممكن أن يتم استبدال كل هذه الجزئيات اختيارياً؛ ‎Ry‏ تكون هيدروجين ؛ ‎«JSS wd‏ كب سيكلو الكيل» ‎Jot‏ آريل 3 ‎-١‏ الكيل» هيتيرو آريل » هيتيرو آريل ‎io) él‏ الكيل. هيتبرو سيكليل ك,., الكيل حيث من الممكن أن يتم استبدال أي من هذه الجزئيات اختيارياً؛ ‎Ry,‏ تكون هيدروجين» 08 الكيل » كم سيكلو الكيل» آريل» آريل ك؛-؛ الكيل» هيتيرو ‎cd‏ ‏هيتيرو آريل ف الكيل» هيتيرو سيكليل 8 ‎-١‏ الكيل حيث من الممكن أن يتم استبدال أي من هذه ‎Veo‏ الجزيثات اختيارياً؛ ‎Ry‏ تكون هيتيرو سيكليل» هيتيرو سيكليل 8( الكيل أو ‎Rg‏ ؛ ‎Rs‏ تكون هيدروجين؛ كب ‎«JS‏ اب الكنيل» لب الكنيل أو ‎QO‏ جع دبكلل مع استبعاد ‎ob go‏ كب ‎Ry‏ حيث تكون كب 0 ‎SHR Ry‏ أ ‎Rs‏ حيث تكون كب أ يد؛
Yq ‏و ويك مع النيتروجين الذي ترتبطان به‎ Ry ‏وبع يتم اختيارها من هيدروجين أو 18 الكيل أو‎ (Ry ‏أعضاء وال تحتوى على ذرة غير متجانسة إضافية يتم اختيارها من‎ V=0 ‏من حلقة هيتيريه تتكون من‎ ‏الكيل» قب » لقب‎ yoy d ‏يكون كك أو مستبدل هالو من‎ Rg Rs 0 ‏أوكسجين + كبريت أو‎ ٠0-١ ‏آريل» آريل ك.-.,؛ اكيل» هيتيرو آريل » هيترو آريل‎ (JS) ‏كم-, سيكلو الكيل» كم سيكلو‎ ‏حيث يمكن استبدال آريل» آريل الكيل‎ Rig Ruz ‏ومكالم ن‎ Rig ‏أ ربقل (ك‎ (Ryo ‏الكيل» جك ود‎ ° ‏هيترو آريل» هيترو آريل الكيل ؛‎ ‏مستبدل من‎ «Ris 0 ‏الكيل» كب‎ ٠١-١ Kl ‏أو مستبدل من‎ Ry; 4) ‏تكون هيدروجين يك‎ R, ‏تكون‎ Ry ‏يتم اختيارها من هيدروجين أو 18( الكيل؛‎ (Rag ‏و‎ Ryg ‏آريل أو آريل - 08( الكيل؛‎ ‏هيدروجين» ك,-., الكيل» آريل » آريل ك,-.؛ الكيل» هيتيرو آريل أو هيتيرو آريل ك.-., الكيل؛‎ ‏؛‎ Rig ‏وآ تكون هيدروجين أو‎ ٠١ ‏يتم اختيار كل منها دون اعتبار للآخر من هيدروجين أو مستبدل من ك.) الكيل؛‎ Ris ‏دنك1 و‎ -١ ‏مستبدل من آريل أو مستبدل من آريل كك‎ «JS! :-١ ‏مستبدل أو آريل أو مستبدل من آريل اك‎ ‏أعضاء وهذه‎ ١ ‏الكيل أو مع النيتروجين الذي يتصل بها ليكونوا حلقي غير متجانس مكون من 0 إلي‎
Ra ‏الحلقة تحتوى على ذرة غير متجانسة إضافية يتم اختيارها من أوكسجين» كبريت أو ن‎ ‏الكيل؛‎ d= )2( ‏تكون ويك[ أو ك‎ Ry Vo ‏الكيل» ب الكيل ¢ ستبدل مالو ¢ أو كمي الكيل حلقي؛‎ t=) 4 ‏تكون‎ Ris ‏الكيلء هيترو‎ ٠١-١ Jt ‏يكون لق الكيل» كم الكيل حلقي هيترو سيكليل» آريل»‎ Ris ‏الكيل؛ أو ملح مقبو‎ ٠١-١ ‏سيكليل» هيترو سيكليل - ك,-. , الكيل» هيترو آريل أو هيترو آريل‎ ‏على 4 - بيريديل» 4 - بيربميدينيل» 4 - كينوليل»‎ Ry ‏وفي مركبات الصيغة (7) تحتوى جزيئات‎ v -4 ‏بزعيدازوليل والذي يفضل منه‎ -١ ‏إميدازوليل و‎ -١ » ‏أيز وكينولينيل» 4 - كينازولينيل‎ 1
ٍ بيريديل» 4 ‎Jet‏ 4- كينوليل. والأفضل مستبدل من 4- بيركيدينيل أو مستبدل من ‎CBr‏ ‏¢- بيريديل» والأكثر تفضيلا مستبدل من 4- ‎Jot‏ حلقي . ويتم استبدال جزرئ ‎Ry‏ بواسطة ن يد ‎(Ry‏ ومن الممكن أن تستبدل ‎Ry‏ إضافياً بواسطة كب الكيل ‎(Or la‏ هيدر و كسيل لبف الكوكسي؛ لب الكيل تيو تقب الكيل سلفينيل ؛+ك يلم 1 ‎gale gual Riz °‏ وثنائي ‎d=‏ الكيل أمينو ‎Jin‏ ¢ © وغل 3 )0 ‎Ry‏ أو ‎J‏ هيتروسيكليل : حلقي والي تتكون حلقة من ‎Vo‏ أعضاء . ومن الممكن أن يضاف ‎Ub‏ ذرة غير متجانسة يتم اختيارما من أوكسجين كبريت 3 ‎Ry;‏ ‏ومن المناسب أن تكون مخز آريل» آريل ل الكيل» هيتروسيكليك» هيترو سيكليك 4 1-1 الكيل» ‎(Joly en‏ أو هيتروآريل 8 1-3 الكيل حلقي حيث من الممكن أن تستبدل ‎as R, ols ser‏ : ‎١‏ عندما يكون مع[ آريل يفضل فينيل أو نفثيل. وعندما يكون م18 آريل الكيل يفضل بزيل أو نفثيل ميثيل. وعندما يكون ي18 هيتروسيكليك أو هيتروسيكليك الكيل فمن الأفضل أن يكون شق الهيتروسيكليك م نبيروليدينيل» بيبريدين» بيبرازين» مورولينو» رباعي هيدروبيران؛ رباعي هيدرو ثيو بيرانيل»رباعي هيدروتيو بيران سلفينيل» رباعي هيدروثيو - بيران سلفونيل» بيرو ليندينيل, إندول أو ‎vo‏ بيبرونيل حلقي. ومن الملاحظ ‎Of‏ حلقات الهتروسيكليك المستخدم هنا ‎(Se‏ أن تحتوى على غير مشبع مثل ترتيبتامين حلقي. وعندما يكون ‎Ry‏ هيترو آريل حلقي ويتم تعريفه لاحقا - يفضل ببريدين أو تترازول حلقي. ومن الممكن استبدال ‎Ry‏ آريل » هيتروسيكليك وحلقات هيترو آريل مرة أو أكثر ويفضل مره 9 إل ثلاثة مرات بواسطة هالوجين؛ 8 الكيل مثل ميثيل» إيشيل» بروبيل» ايزوبروبيل» أو تي- بيوتيل؛ الكيل مستبدل طاول مثل ك فلي هيدروكسي؛ مستبدل قت الكيل؛ (ك ‎Rig‏ ميثلم غتى الكوكسي» مثل ميشوكسي أو إيشوكسي؛ (ك ‎(Rao Rip‏ كب (أم. الكيل و ؛ (ك ‎Rig‏ ويغلي كب
وس : ‎(hy‏ آريل ( حيث 00 تكون صفر ‎(Ye)‏ (ك ‎Rao Rip‏ ي ك ‎Tf)‏ ريق مثل ك () ‎ed‏ الكيل أر ‎sich sot‏ جك مبت ميت »و & ‎(fy‏ ربق جك ‎Rao Rio‏ رم ‎Ry‏ -أ- رك يدي -أ- مثل كيتال أو قنطرة ثاني أوكسي الكيلين؛ (ك ‎Rig Riz © (Rao Rig‏ (ك ‎Rio‏ ويالي © ‎(R10)‏ ‏ك ‎Ry (fy‏ )8 وي ‎(Rao‏ ك ب 0 يبك ‎Ris‏ (ك ‎Rio‏ ميث ك نأ ف مي ‎Re‏ ؛ رك مي ‎(Rio °‏ كب رم ن ‎Era Riz‏ رك ‎Rio‏ ميقل كب نأ ف ‎Rig‏ مثا )8 ‎Rip‏ ميثل 0 ميكل كب ‎(Re of)‏ سيانو» نيترو» أو 0 - هيترو سيكليل حلقي والذي تتكون حلقته من ‎Vo‏ أعضاء ويحتوى على ذرة إضافية غير متجانسة يتم اختيارها من أوكسجين» كبريت أو ن ‎Ris‏ ؛ آريسل ‎Jo‏ ‏فينيل» آريل الكيل مستبدل» مثل بزيل أو فين إينيل؛ أريلوكسي» مثل فينوكس ؛ أو آريل الكيل أوكسي مثل بنزيل أوكسي؛ بينما يتم استبدال جزيئات آريل» آريل الكيل» آريل أوكسي و آريل الكيل أوكسي ‎٠١‏ مرة أو مرتين بواسطة هالوجين» هيدر وكسي» مستبدل من هيدروكسي ‎JS‏ ك.., الكوكسي؛ كب ‎(Ry Ry 0 JS (hy‏ ك.-, الكيل أو 8 الكيل مستبدل الو ومن المناسب أن تكون ‎q‏ صفر أو رقم قيمته من ‎١‏ إلي 4 . ‎Rp‏ تكون هيدروجين كت الكيل» 8 الكيل حلقي» آريل» آريل 4 الكيل» هيترو آريل, هيترو آريل ‎(JS yd‏ هيتروسيكليل» أو هيتروسيكليل ك,-, الكيل ؛ ومن الممكن استبدال أي منها. ومن بجموعات ‎Rp‏ ‎vo‏ المفضلة بجموعة ك,-. الكيل. والأفضل استبدال بجموعة ك,-. الكيل مرة إلي ؟ مرات بواسطة هالوجين مثل فلورين» مثل ثلاثي فلورو ميثيل أو ثلاثي فلورو إيثيل. وتتضمن بجموعات ‎Ry‏ المناسبة ولا تقتصر على بتزيل» ‎buy‏ مستبدل بمالو» ‎(Jer Jt‏ فينيل» فينيل مستبدل ‎IS‏ أمينو كربونيل فينيل » الكيل فينيل» سيانو فينيل؛ الكيل ثيو فينيل؛ هيدر وكسي فينيل » الك وكسي فينيل » فينوكسي فينيل» بتزيل أوكسي فينيل » فينيل فينيل؛ ميثيلين ثان أوكسي فينيل ؛ فينيل ثلاثي فلورو ميثيل» ميثيل سلفونيل فينيل » تترازول» ‎Jer‏ تترازوليل» مورفولينو بروبيل» بيبرونيل» بيبريدين -4- يل» الكيل بيبريدين مستبدل مثل ‎-١‏ ميثيل بيبريدين أو ‎EUR EL AR A‏ بيبريدين -4 - يل. وعندما يكون مستبدل ‎Ry‏ الاختياري © ‎R10)‏ ك (أ) مكل فإنه من الأفضل أن تكون ‎Rp‏ ‏ك.-. الكيل؛ و ‎Rpg‏ تكون هيدروجين.
لل وأفضل موضع للحلقة على مستبدل ‎OR)‏ يد ‎Ry‏ على مشتقات 4- بيريديل في الوضع ‎١‏ ض والموضع المناسب للحلقة على 4- بريميدنيل الحلقي يكون أيضاً لموضع 3 . وكل المجموعات الباقية من مكونات الصيغة (7) تكون مثل مركبات الصيغة ‎)١(‏ وتتضمن هذه المجموعات ‎am «mn C, Ry‏ 8 م مك مال ‎«Rec‏ مال ‎R;‏ » بال مال ‎«Rg‏ ‎Ry; ¢ Ry ¢ Rio ¢ Ro ¢ Rs ¢ Ri ¢ Ry °‏ ¢ وبع ¢ وب ¢ ‎Ryo ¢ Ris ¢ Ris ‘ Ris ¢ Ris‏ ‎Ry‏ دمثكل رمعل ‎ZA Ry‏ وينتمي هذا الاختراع أيضاً ‎J‏ ت ركيب صيدلي يتضمن م ركب من صيغة (7) ومادة مخففة وينتمي هذا الاختراع لطريقة علاج الأمراض الي يكون 0581/16/38 كينيز ‎ld any‏ ‎ve‏ في الثدييات. وذلك عن طريق إعطائها كمية مؤثرة من المركب ذو الصيغة )1( ويتعلق هذا الاختراع أيضاً بطريقة ‎a‏ السيتوكنيات وعلاج الأمراض المتعلقة بالسيتوكينات في الثدييات وذلك بإعطائها كمية مؤثرة من مركب ذو الصيغة (؟). ويتعلق هذا الاختراع أيضاً بصفة خاصة بطريقة ‎dad‏ انتاج املك ‎TNF ¢ IL-6‏ ر ‎IL-8‏ ‏ّ| في الثدييات وذلك عن طريق إعطائها كمية مؤثرة من مركب الصيغة (7). ‎Vo‏ ومن أمثال مركيات الصيغة (): ‎-١( =)‏ هيدرو كسي بروب -؟- يل) - 4 - (4- فلورو فينيل ) -ه- ] 7- ‎N‏ ن - فينيل) أمينو] بيريميدين -4 - يل ] إميدازول أو الأملاح القبولة صيدلياً. طريق تخليقية وممكن الحصول على مركبات الصيغة )1( والصيغة ( ١أ)‏ و (1) باستخدام طرق تخليق؛ بعضها 79 موضح في مخططات ‎١‏ إلي ‎١١‏ في هذا الوصف. طريق التخليق الواردة في هذه المخططات لانتاج مركبات الصيغة ‎)١(‏ و (7) الي تتضمن تشكيله من بجموعات ‎Ry » Ry Ry‏ مختلفة والسي تتفاعل
سب باستخدام بدائل اختيارية وال يكون من المناسب ‎BL‏ لتحقيق التوافق مع ‎Mel id)‏ الوضحة في هذا الوصف. وينتج عن إزالة الحماية اللاصقة؛ في هذه الحالات» مركبات ذات الطبيعة الموضحة بوه عام. وعندما يتم ثبات جزئ الإيميدازول» يمكن تحضير مركبات أخرى ذات الصيغة ‎)١(‏ باستخدام طريق رئيسية للتحويل المتبادل لمجموعة وظيفية » كما هو معروف جيداً في هذا المجال: ه وعلى سبيل المثال : - (أ) ن ‎Riz‏ برع[ من - ك أ ك يدم بالتسخين مع أو بدون سيانيد معدن حفاز مغل ص ك ن » و يدن ‎Rs‏ برآ في ك يدم أ ‎(HST‏ وع من - أ يد على سبيل المثال ‏ كل ك (أ) ‎Ry‏ في بيريدين » = ن وي18 - ك )5( ن وبآ ميك من = ن ‎Rig‏ مع الكيل ايزوثيو سيانات أو حامض ثيو سيانيك» ن ‎Rg‏ ك (أ) ‎Rg‏ من = © يد مع[ مع كلوروفورمات الالكيل - ‎RO‏ ك؛ () ‎Rig Ris 0‏ من - 0 يد ‎abu Rig‏ بايزوسيانات ‏ ثل يدم دك - أ أ روي مد قدا -ن ‎-Ryg ve‏ ك (أ) مع من - ن يد ‎Ryg‏ بالمعالجة ب كل - ك () و16 في بوريدين - ‎ORpo=)d‏ ‎Rig Ris‏ من - ك (ن وبع1 ‎Ry‏ كب يف1[ مع يد مع يد ؟ ن ‎١ +R‏ أ س_ بالتسخين في كحولء - ك ‎(RuRj30)‏ كب ‎wR‏ - ك (كب) ن ونك1 ‎Ror Ry‏ - ي في مذيب ‎Jp‏ ‏اسيتون» - ك (كب ) ن ‎Rig Riz‏ ( حيث ‎Rig Riz‏ ليست هيدروجين) ش - ك (كب) ن يدم مع يدان ور18 بيع - ك («<ح نك ن ) - هن وبكآ بيع من ‎-(RyRppo=)=4-‏ كب يكا مع ‎ve‏ ن يد, ك ن بالتسخين ي كحول لا ‎JU‏ وبدلاً من ذلك من - ك ( - ن يلم - ن ‎lL Ris Rys‏ برك ن وص أ أ ث في اث أ يد - ن وي - ك ( < ن كن ) كب مثآ من - ن يد ويك[ بالمعاالجحة ب) يرا كب )رك حو كه ؛ - ن وي كب أ ومن - ن يد ‎Ryg‏ بالمعالجة ب كل كب أ ‎Rs‏ ‏بالتسخين في بيريدين» = ن ‎Rig‏ ك (كب) ‎Ry‏ من . ن وي[ ك (أ) ‎Rg‏ بالمعالجة مكاشف لوسيون (407- مكرر (4- ميثوكسي فنيل) = 4070701 - ثنائي فوسفيتان -407- ثنائي كرريتيد)» = ن 9 مدآ كب ‎(J‏ ك فلم من - ن يد ‎Re‏ مع انديريد ترايفليك وقاعدة حيث يكل مكل ‎Ris ¢ Riz ¢ Rip‏ ‎LS)‏ هو موضح في الصيغة (1) في هذا الوصف) . ‎Sey‏ أن تكون مواد تشكيل المجموعات ‎Ry (Ry » Rp‏ مختلفة عن ‎OF Sega‏ ش» و ش؛ يمكن تحويلها فيما بينها باستخدام طرق قياسية للتحويل المتبادل لمجموعة وظيفية. وعلى سبيل ‎J‏ ‏يمكن تحويل مركب ذي الصغية (1) الي فيها ش, تحتوى على الكيل ك,-؛ مستبدل ‎Jt‏ إلي ‎Gn‏ ‏2 نم الكيل 8( , مناظر بالتفاعل مع ملح أزيد مناسب وبعد ذلك حسب الرغبة يكن أن يختزل إلي مركب ن يد, الكيل ك,-. , المنظرء والذي بدوره يمكن أن يتفاعل مع شم؛ كب (أ)__ حيث — تمثل هالو ( مثل كلورو ) لكي يعطي مركب الكيل ك.-., ن يد كب (أ), شم, المناظر.
بارس ‎Yous |‏ من ذلك» يمكن أن يتفاعل مركب الصيغة ‎)١(‏ حيث ش, تمثل الكيل ك.-., مستبدل هالو مع أمين شور شن يد لكي يعطي مركب الكيل 4 حرش ش١٠ ‎Au‏ ¢ أو يمكن أن يتفاعل مع ملح معدن قلوي $3 الصيغة شد كب يد لكي يعطي مركب الكيل ]0 ‎٠١-١‏ كب ش١٠‏ المناظر . ‎R,CHO (V) +Ar S(O), H R,CH,NH, (VIII)‏ ‎NU agent‏ ‎H,NCHO CHCl, 4 °‏ ‎‘NaOH R,CH,NHCHO‏ ‎CHCl,‏ ‎Y H,0, PTC / dehydrating agent‏ ‎Arms), R,CH,NC (VI)‏ ‎av) 4 2‏ ‎Ar S(O), L, (VID‏ ‎Ra NHCHO wherein p =2‏ ‎dehydrating agent R|CHO + R,NH, :‏ ‎Y / Ye‏ ‎Iq‏ ‎Ar=5(0), a‏ ‎(Ih Sp‏ ‎(I‏ 0 ‎Ry NC‏ . م ‎Y‏ ‎Ve‏ ‏0 ور ‎Rj ١‏ إ: ‎١ bbe‏
اند : بالإشارة إلي مخطط ‎»١‏ من المناسب أن يتم تحضير مركبات الصيغة ‎)١(‏ بتفاعل مركب ‎Real‏ ‏: (7أ) مع مركب ذي الصيغة (©) حيث 13 تساوي صفر أو ‎١‏ و ‎Rs «Ry Ry‏ تكون كماهي موضحة في هذا الوصف بالنسبة للصيغة (١)؛‏ أو تمثل مواد تشكيل للمجموعات ‎vp gh‏ و ش؛ وأر ‎Jf‏ بجموعة ‎Jed‏ مستبدلة ‎lsd‏ وبعد ذلك حسب الضرورة تحويل مادة تشكيل ‎Ry‏ امال ‎R;‏ ‏0 إلي بجموعة بل ‎RyRy‏ ‏ومن المناسب أن يتم التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة مع التبريد (مثال ذلك- ‎*٠‏ " إلي١٠7)‏ أو التسخين في مذيب خامل مثل كلوريد مثيلين» ث م ف» رباعي هيدروفيوران» طولوين» استونتريل أو ‎JU‏ ميو كسي ‎OLY‏ في وجود قاعدة مناسبة مثل 801 - ثنائي أزا مكرر سيكلو (405؛ صفر) اند — -2- ين ‎(DBU)‏ أو قاعدة جوانيدين مثل 74001- ثلاثي أزا - مكرر سيكلو )808 صفر) د يس .1 -ه- ين ‎(TBD‏ وقد ثبت أن العوامل الوسيطة ذات الصيغة (1) ثابتة جداً وممكن تخزينها لمدة ‎Clb‏ ‏ويفضل أن [ تساوي 9 . وتشير الرموز ج ن ط إلي حفاز ناقل للطور. 3 عملية تكون المركبات ذات الصيغة (1) و (71)» هي مركبات ذات الصيغة (7أ) ذات التركيب البنائي ‎S(O)p- Ar‏ ‎EN ve‏ الج فيها أ تساوي صفر أو ‎YY‏ و ‎Ry‏ كما تم تحديدها للصيغة )1( و (3)؛ و ‎Ar‏ تمثل ‎JF‏ ‏مستبدل اختيارياً كما هو محدد في هذا الوصف. ومن المناسب أن ‎AT‏ تمثل فنيل مستبدل اختيارياً ب ‎JS‏ ك,-؛ الكوكسي أو هالو. ومن المفضل أن ‎Ar‏ تمثل ‎Job‏ أو 4 - مثيل فتيل» ‎te‏ مشتق ‎Ye‏ توسيل. وينتج عن تفاعل مركب ذي الصيغة 7 الي فيها ‎Yy=P‏ ؛ مع مركب ذي الصيغة ™« مخطط ‎»١‏ نتائج فن مركبات الصيغة )1( أعلى صورة متوافقة مما لو كانت ‎=P‏ صفر. وبالإضافة إلي
حوب ض ّ ذلك» يعتبر تفاعل مركبات الصيغة ( 7 ) الي ‎=P led‏ له جاذبية من الناحية البيئية والإقتصادية. وعندما ‎P‏ = صفر » يكون ‎alll‏ المفضل عبارة عن كلوريد ميثيلين» والذي يعتبر غير جذاب بينيا للتشغيل على ض نطاق واسع والقاعدة المفضلة ‎TBD‏ تكون مكلفة أيضاً وتنتج بعض النواتج الحاذبية والشوائب مما لو استعمل للتخليق الجذاب تحارياً (ح- ‎(Y‏ كما هو موضح أيضاً في هذا الوصف. ‎LS 0‏ هو ملاحظ» يستخدم مخطط ‎١‏ إضافات ‎Ye)‏ حلقية ‎JU‏ القطبية لانيون يو مثيل ايزوسيانيد آرايل مستبدل ( عندما ل[ = ‎(ho‏ إلي يمكن وعلى الأخص؛ يحتاج هذا ‎J) Jeli‏ قاعدة قوية؛ مش قاعدة أمين للاستعمال في خطوة إزالة البروتينات. ويعتبر ‎TBD‏ المتوافر تحارياً مفضلاً بالرغم من أنه يمكن أيضاً استعمال ثبيوتوكسيد» لت + أوس + أو بو + هكسامثيل ثنائي سيلازيد. وبالرغم من أن كلوريد المثلين هو ‎١‏ لمذيب المفضل» الا أنه يمكن استخدام مذييات مهلجنة أخرى» مثل كلوروفورم أو ‎٠‏ رباعي كلوريد كربون» اثيرات مثل ‎DMF » DME » THF‏ الير ث- بيوتيل نتريل» طولوين أو مخاليط منها. ويمكن اجراء التفاعل من حوالي - ‎Ye‏ م" إلي حوالي 40 ‎Cp‏ ويفضل من حوالي صفر م” إلي حوالي 77 ‎Cp‏ والألإضل من حوالي صفر م" إلي حوالي ‎٠١‏ م" والأكثر أفضلية حولي 4 م للتفاعلات الي تتضمن بجموعة ‎Ry‏ من بيريميدين. وبالنسبة للمركبات الي فيها ‎Ry‏ تمثل بيريدين» من المعروف أن تغيير ظروف التفاعلات لكل من الحرارة والمذيب يمكن أن يكون ضرورياً مثال ذلك تخفيض درجات الحرارة إلي حوالي = ‎٠‏ © م" أو تغيير اللذيب إلي ‎THF‏ ‏وفي عملية إضافية؛ يمكن أن تحضر مركبات الصيغة ‎)١(‏ و (1) عن طريق اندماج مشتق مناسب لمركب ذي الصيغة (5): ص ‎N‏ 11 ‎Lo‏ ‎N‏ 77 ‎z‏ | )%( حيث ‎Ty‏ يمثل هيدروجين و ‎Ty‏ أو بديلاً ذلك ‎Ty‏ يمثل ‎Ry‏ و ‎J Ty‏ هيدروجين - فيه بع[ و ‎Ry‏ و ‎Ry‏ و ‎Ry‏ هم كما عرف سابقاً من )1( عندما (1 يمثل هيدروجين» مشتق مناسب ‎RH‏ في
مفه ى حلقة مخلط أريل» تحت ظروف اندماج حلقية لإجراء اندماج ‎Ry‏ في حلقة مخلط مع نواة الاميدازول عند الوضع ‎co‏ (1) عندما ‎Ry‏ يمثل هيدروجين» مشتق مناسب ‎RYH‏ في حلقة الأريل مع نواة الأمميدازول عند الوضع 4 . وتفاعلات اندماج أريل / مخلط أريل معروفة لهؤلاء اللهرة في الفن» وبصفة عامة تم ° اندماج مكافئ فلزي عضوي مخلق لأنيون مكون واحد مع مشتق متفاعل لمكون ثان في وجود محفز مناسب ويمكن تكون مكافئ الأنيون من إمدازول الصيغة )1( في هذه الحالة يعطي مركب أريل / مخلط أريل - مشتق متفاعل. بناء على ذلك تشتمل المشتقات المناسبة لمركب الصيغة (9) أو حلقات أريل / مخلط أريل - مشتقات عضوية فلزية ومشتقات متفاعلة مناسية تشمل مشتقات برومورء يودو» فلوسلفونات وثالث فلورو ميثان. سلفونات. وقد وصفت ‎ve‏ وسال مناسبة في 19/144497 مكتب الوايبيو. وقد أدرج هذا الاكتشضاف هنا بالمرجعويمكن تفاعل مشتقات ماغنيسيوم عضوي مناسب زنك ‎STL (ga‏ الصيغة )1( مع هالوجين» فلوسلفونات مشتق فلات لحلقة أريل مخلط أو أريل» في وجود محفز اندماج حلقي ‎is Je‏ باليديوم )0( أو باليديوم ‎(Y)‏ بإتباع طريقة ‎KUMADA‏ وزملاؤه. مقالات ‎Terraa‏ ‎(YY chedon‏ 714 سنة ‎١981‏ وتشمل هذه المحفرزات المناسبة تتراكيس ( ثالث فنيسل ‎ve‏ فوسفين) باليديوم وكلوريد باليديوم [ 401 - مرر ( ثاني فقيل ‎(ui‏ بيوتان]» اختيارياً في وجود كلوريد لينيوم وقاعدة مثل ثالث ‎Lt)‏ أمين. علاوة على ذلك يمكن أيضاً أن يستعمل محفز نيكل (3) مثل كلوريد نيكل (7) ‎Gls - Ye)‏ فنيل فوسفينو ) إيثان لاندماج حلقة أريل باتباع طريقة ‎pridgen‏ وزملاؤه؛ جورنال الكيمياء العضوية تح فق 714 . وتشمل مذيبات التفاعل المناسبة هكسا ميثيل فوسفور أميد. وعندما حلقة مخلط أريل ‎“tf‏ ‏9 بيتريل» تشمل المشتقات المناسبة 4- برومو و 4- يودو بيريدين و استرات فلورسلفونات وتراي فلات 4 - هيدرو كسي بيريدين. بالمغل تشمل المشتقات المناسبة عندما تمثل حلقة الأريل قينيل تشمل بروموء فلورو سلفونات؛ تراي فلات ويفضل مشتقات يودو. ‎(Kay‏ الحصول على مشتقات ماغنيسيوم عضوي وزنك عضري بمعالحة مركب الصيغة )9( أو مشتق برومو / فيه طريق إنتزاع البروتون او التحول الفلز على التوالي. ‎Yo‏ ويمكن أن يعالج وسيط الليثيوم هذا بمزيد من ماغنيسيوم هاليد أو زنك هاليد لينتج كاشف الفلز العضري المقابل.
‎“YAS‏ ى وممكن أن يعالج مشتق تراي ‎nal‏ لمركب الصيغة )4( بواسطة ‎tg‏ ‏| فلوروسلفونات» تراي فلات أو يفضل مشتق يوديد لأريل أو مركب حلقية مخلقة مخلط أريل. في مذيب خامل مثل رابع ههيدروفيوران» ويفضل أن يحخحوى على هكسا ميثيؤل فوسفوراميد ‎٠‏ قي وجود محفز إندماج مناسب قبل باليوديوم ‎(i)‏ مثل تتراكيس ( ثالث فينيل ° فوسفين) - باليديوم الطريقة الموصوفة بواسطة 510118 جورنال جمعية الكيمياء الأقريلية ‎OEY ACY + 4c) GAY‏ البراءات الأمريكية ‎Or a YR EY C£YY ACTA‏ أو باستعمال ‎it‏ ‏باليديوم ‎(Y)‏ في وجود كلوريد لينيوم اختياري مع قاعدة مضافة قبل ثالث ‎Jt]‏ أمين. في مذيب خامل مثل ثانٍ ميثيل فورمايد. يمكن بصورة مناسبة الحصول على مشتقات تراي الكيلتين عن طريق تفلز مركب الصيغة )9( المقابل بواسطة عامل تحول ليثيومي ليثيوم بيوتيسل ‎٠١‏ انوي أو ‎pad‏ بيوتيل عادي في مذيب إيثيري مثل رابع هيدروفيوران أو بمعالمجة مشتق برومو لمركب الصيغة (5) بواسطة مخلط أريل مناسب أو مركب أريل تراي الكيل قصدير في وجود ‎ae‏ مثل تتراكيس - ( ثالث فينيل - فوسفسين) - باليديوم تحت ظروف نمائلة لتلك الموصوفة سابقا. ومشتقات حمض بورونيك مفيدة أيضاً. حينعذ يمكن تفاعل مشتق مناسب لمركب الصيغة (4) مثل مشتق برومو» يودوء تراي فلات أو فلورو سلفونات مع مخلط أريل أو أريل مض بورونيك في وجود محفز باليديوم مثل تتراكيس - ( ثالث فينيل فوسفين)- باليوديوم أو كلوريد باليديوم [ 401- مكرر ‎al)‏ فنيل - فوسفينو) - بيوتان ] - في وجود قاعدة مثل صوديوم بيكربونات تحت ظروف الفوران في مذيب مثل ‎GU‏ ميشوكسي إيثان ( أنظر ‎Fischer and rlavininge Rec.
Trav.
Chim.
Pays Bas, 84, 439, 1965,‏ ‎snieckus, v.
Tertrahedron lett., 29, 2135, 1988 and Terashimia, M., chem.
Y.‏ ‎Pharm . Bull., 11, 4755, 1985).‏ ويمكن أيضاً أن تستعمل ظروف غير مائية على سبيل المثال مذيب مثل ‎DMF‏ عند درجحة حرارة مذيب مثل ‎DMF‏ عند درجة حرارة حوالي ‎٠٠١‏ م" في وجود محفز باليويوم ‎(Y)‏ (أنظر ‎Thom‏ ‏00 وزملاؤه جورنال الكيمياء العضوية 44 » 0777 ‎VAAL‏ . ويمكن أن تحفز مشتقات مناسبة ‎Yo‏ لحمض بورونيك بمعالخة مشتق ماغنيسيوم أو لينيوم بواسطة أستر ثالث الكيل يورات مثل ثالث إشهيلء ثالث أيزوبروبيل أو ثالث بيوتيل بورات طبقاً لوسائل نموذجية.
وب وفي تفاعلات الاندماج هذه سوف يكون من المفهوم بسهولة أن يحب أن تمارس بالنسبة للمجموعات الوظيفية الموجودة في مركبات الصيغة (5 ». كذلك بصفة ‎OB dale‏ بدائل أمينو كبريت يجب ألا توكسد أو تحمي. ومركبات الصيغة )4( هي إميدازولات ويمكن الحصول عليها بأي من الوسائل الموصوفة عنا ° بتحضير مركبات الصيغة )1( وبصفة خاصة يمكن تفاعل هالوكيتون أوكتيونات أخرى مناسبة ‎CO‏ بح[ ‎CH, Hal‏ للمركبات الصيغة )4( الي فيها ‎Ty‏ يمثل هيدروجين) مع أميدين الصيغة ‎«Rp NH-C=NH‏ حيث و8 يمثل كما عرف في الصيغة ‎)١(‏ أو ملح في مذيب خامل مثل هيد ركربون مهلجن شل كلوروفورم عند درجة حرارة مرتفعة بدرجة متوسطة وإذا لزم في وجود عامل تكثيف مناسب ‎J‏ ‏قاعدة. وصف تحضير هالو - كيتونات في 81/144917 مكتب الوايبو. ‎ve‏ والأسترات المتفاعلة المناسبة تشمل استرات أحماض عضوية مثل ‎OLS‏ سلفونيك مخفضة أو أريل حمض سلفونيك مثل ميثان أوبي تولوين حمض سلفونيك ويفضل أن يستعمل الأميدين في شكل ملح؛ من المناسب أن يكون ملح هيدر وكلوريد يمكن أن يحول الأميدون الحر داخليا» باستعمال نظام من طبقتين فيه يوجد الاسترات المتفاعل في مذيب عضوي خامل ‎Joo‏ كلوروفورم و في طبقة مائية ويضاف إليها محلول ‎sla alli‏ ببطء في كمية ثنائي ‎vo‏ التكافؤ مع التقليب بقوة ويمكن الحصول على أميدييات مناسبة بطريقة نموذجية. أنظر على سبيل الال 1989 190.31 ‎.Garigipati R, Telrahedron Letters,‏ ويمكن أيضاً تحضير مركبات الصيغة (1) و )1( بعملية تشمل تفاعل على مركب الصيغة (4) حيث ‎Ty‏ يمثل هيدروجين مع ملح ن - اسيل مخلط أريل طبقاً للطريقة المبنية في البراءة الأمريكية ‎(YY‏ 4,807 » البراءة الأمريكية 718 714 4 والبراءة الأمريكية ‎AEY‏ ‎١" Y.‏ » © ليعطي وسيط فيه يتم اتصال حلقة أريل ‎SN‏ مع نواة إميدازول ويوجد فيشكل مشتق فيه ‎TL‏ ثانٍ هيدرو ويمكن بعد ذلك تعرض هذا الوسيط لظروف إنتزاع الأسيل بالأكسدة ( الرسم التخطيطي ‎L(Y‏ ملح مخلط ‎of‏ مثل ملح بيريدينيوم يمكن أن يكون سابق التكوين أو يفضل أكثر أن يحضر بإضافة كربونيل هاليد ومستبدل ( مثل اسيل هاليد أرويسل هاليد» استر أريل الكيل هالوفورمات أو يفضل استر الكيل - هالفورمات مثل أسيتيل بروميدء
م ٍِ ‎rag‏ كلوريد» بزيل كلورو - فورمات أو يفضل إيثيل كلورفومات) إلي مخلول مركب الصيغة (5) 14:11 مركب في مخلط أريل مذيب خامل قبل كلوريد ميثيلين أضيف إليه مركب مخلط أريل. . وقد وصفت ظروف انتزاع أسيل وم ؤؤكسدة مناسبة في البراءة و ‎١7 (ALY‏ © وقد أدرجحت ° هذه المراجع بالمرجع والأنظمة ‎ss sl‏ المناسبة تشمل كبريت قٍِ مذيب ‎Jal‏ أو ‎Ll‏ مذيسب ثل ديكالين» ديكالين وداي جليم بي - سيمين» زيلين أو ميستيلين تحت ظروف فوران تحت ظروف فقفوران أو يفضل بوتاسيوم بيوت و كسيد ثلاني 3 بيوتاتول ثلاني بواسطة هواء جحاف أو أ وكسجين . ‎R, 0‏ ‎HN R, RAN x 8‏ ‎S/decalin, A or Ai Ne‏ ً نا ‎Bl 1 | NS pyridine/R ,COCI‏ ‎K* t-butoxide/air 8 x‏ ص ‎١ Rq 0 A A‏ ‎٠١‏ مخطط ‎Y‏ ‏في عملية إضافة؛ موضحة بالرسم التخطيطي ¥ أسفله يمكن أن تحضير مركبات الصيفة )1( بمعالحة مركب الصيغة ‎)٠١(‏ حرارياً أو بمساعدة عامل تحول حلقي مثل فوسفور أوكسي كلوريد أو ّ فوسفور خامس كلرريد (أنظر , ‎Engel and steglish liebids Ann chen, 1978, 1916 and‏ ‎Strzyny et al‏ . ‎vo‏ جورنال الكيمياء العضوية 01957 ‎(FFA) CYA‏ ويمكن الحصول على مركبات الصيغة ‎(V0)‏ ‏على سبيل ‎JU‏ عن طريق الكيلة كيتو أمين المقابل بواسطة مشتق فورمات منشط قبل لأتميدريد المقابل : تحت ظروف أكلية نموذجية يليها تكون أمين بواسطة ‎Ry NH‏ ويمكن أن يشتق أمينو كيتو من كيتو أصلي عن طريق أكسدة تأمينية واختزال ويمكن بالتالي تحضير الكيتون الأساسي عن طريق انتزاع الكرب وكسيل من بيتا كيتو استر الذي تم الحصول عليه بتكثيف أريل (مخلط أريل) استر اسيتيك مع ‎AK‏ مكون ‎R; COX‏ .
0 8 . ¥ 1 و & ‎A A‏ 2 © حا ‎KE i 2)HE Aung, 1INANO,, HOLL H,0‏ ‎HC, ! 1 Ry 1‏ سافان ببستت ‎J‏ ‎nN" J 2)) reduce n xX, i, 2INHA,, HO I BY 0% I‏ ‎é 5 fn, N 1 no oN‏ ‎formula (X)‏ ‎v Lb‏ في الرسم التخطيطي 4 يوضح أسلفه طريقتين مختلفتين تستعمل كيتو ( الصيغة ‎OV‏ ‏° لتحضير مركب الصيغة ‎)١(‏ يتم تحضير كيتون مخلط حلقي ‎(VY)‏ بإضافة أنيون الكيل ‎ble‏ ‏حلقي مثل 4 - ميثيل - كينولين ( حضر بمعالجته بواسطة الكيل ليثيوم مثل بيوتيل ثلاني لينيوم) إلي ن - الكيل - © - الكوكسي ‎Cay‏ إستر أو مشتقات أخرى منشطة مناسبة لنفس حالة الأكسدة بديلاً عن ذلك يمكن تكثيف أنيون مع بت الدهيد ليعطي كحول يؤكسد بعد ذلك إلي كيتو ‎)١١(‏ . ‎po pity 5‏ ‎ey 60 8 0 0‏ . ‎R‏ ‎(x) | HA |‏ ‎x 8 R, Ry~_. Br 1 8 2‏ ا ان ‎Lo lowe Ye UT‏ ‎ry © Rj‏ 2 © ع :1 © ‎rR”‏ ‎ble Vo‏ $ في عملية إضافية يمكن أن يحضر مركبات مستبدلة عند النيتروجين للصيغة )1( ‎ad lag,‏ أني ون أميدله الصيغة ‎Ry CH; NR COH (VV)‏ حيث ‎Ry‏ و ‎Ry‏ بواسطة ‎)١(‏ نيتريل له الصيغة ‎(VW)‏ ‎CN | |‏ بع حيث ‎J Ry‏ كما عرف فيما سبق أو
سي ْ (ب) فريد من أسيتيل هاليد مثل أسيل كلوريد له الصيغة ‎(V8)‏ ‎(XIV)‏ 007 بع ل حيث أن ‎Ry‏ يمثل كما عرف فيما سبق و ‎Hal‏ يمثل هالوجين أو ازيدريد مقابل ليعطي مكرر - وسيط محلول إلي أسيل يعالج بعد ذلك بواسطة مصدر نشادر ‎(Lal)‏ مثل أمونيوم أسيتات.
م ‎-N(i-Pr} Rs:‏ +نا ).1 ٍِ وب ‎base‏ بطي pH ‏بقلت نل يتبتك‎ Ry ! 0 ‏بسار‎ I ? 0 RY CN 58 N 001 ‏ه‎ bbz ‏الطريقة في الرسم التخطيطي 0 سابقاً يعالج أمين أولى‎ aid ‏يوضح اختلاف واحد‎ $A ‏ليعطي الأمين‎ Ry CHp X ‏بواسطة هالو ميئيل مخلط حلقي له الصيغة‎ (Ry NE)
‎٠‏ الذي يحول بعد ذلك أميد بوسائل نموذجية. بديلاً عن ذلك يمكن أن يحضر الأميد كما هو موضح في الرسم التخطيطي ه عن طريق ‎IST‏ الفورماميد بواسطة ‎Ry CHpX‏ انتج انتزاع البروكون من هذا الأميد بواسطة قاعدة أميد قوية مث ليثيوم ‎gl‏ أيزوبروبيل أميد أو صوديوم مكرر - ( ثالث ميثيل سيليل) أميد يلين إضافة مزيد مسن.أرويل كلوريد - مركب مكرر - أسيل - يقرب بعد ذلك إلي مركب إميدازول الصيغة )1( باتصسخين في حمض أسيتيك يحتوى
‎ve‏ على أمونيوم أسيتات بديلاً عن ذلك يمكن تفاعل أنيوم الأميد مع أريل نيتريل مستبدل لتكوين إميدازول الصيغة ‎(V)‏ مباشرة.
‏وتعتبر الوصف التالي والرسوم التخطيطية تمثل إضاقي لعملية كما وصف سابقاً في الرسم
‏التخطيط يمكن أن تحضر مشتقات بريميدين ألدهيد مختلفة + و ‎١‏ كما هو مبين في الرسم التخطيطي + أسلفه عن طريق تعديل في وسائل ,4307 ,97(( ‎CHEN, bER., 1964, Beadereck et al‏
‎Ye‏ وهذا الاكتشاف مبين هنا بالمرجع:
‏وبعد ذلك تستعمل الدهيدرات البيربميدين هذه كوسيطات 3 التخليط كما وصف هذا
‏إضافياً.
. MeO 0 ١ © ‏سر‎ NMe, 0
MeO ~ MeO
Me RUN > SA N ‏هيب‎ ‎60 + | 0600 ‏و‎ > 1. thiourea
NaOEt /EtOH 2. ‏ل5‎ : ‏الي ب ض‎ 70
N
3 N ‏ل‎ Qtr) NaOR/ ROH ) 5
XONE __S<__N
Meo” OMe MeO~ OMe °
Nx a 4
Cl MeO OMe HCI
THE / ‏ميا‎ n=1or2 THF / HO ١
SR RO. _N
Na "8
N 0 N J 6 1 7 Je
H 0 H 0 ١ ‏مخملط‎ ١
Van Leusen ‏وقد سجل لأول مرة تفاعل إمينات مع أيزونيترلات توسيل ميثيل بواسطة‎ ‏وقد سجلت الظروف‎ L(V VOT »47 ‏العدد‎ (VAY ‏(فان لويسين وزملاؤه» جورنال الكيمياء العضوية‎ ‏كربونات بوتاسيوم في ميثانول‎ DMG ‏في ثان ميث ركسي إيثان‎ (tBu NHy) ‏الآتية: بيوتيل أمين ثلاثي‎ ‏وبإعادة فحص هذه الظروف وجد أن كل منها يعطي إنتاجيات‎ DMF 3 ‏وصوديوم هيدريد‎ ‏الأمين ليعطى أمين بيوتيل ثلاني يليه التفاعل مع‎ INTE ‏منخفضة تم تشغيل المسار الثاني‎ Vo ‏ويعتقد أن يحدث هذا باستعمال أي أمين أولي كقاعدة.‎ SH ‏بيوتيل‎ -١ ‏أيزوسيانيد ليعطي إميدازول‎ ‏غير مفضلة ولكن يمكن أيضا أن تحل الأيزوتنيتريل ببطء.‎ Wl ‏ويمكن أن تستعمل أمينات الثانوية بالرغم‎ ‏مكاففات من الأمين لتصل إلي النهاية مؤدية إلي‎ ٠ ‏ويعتقد أن التفاعلات سوف تطلب حوالي‎ ‏والأمينات الثانوية المعاقة ( ثان أيزوبروبيل أمين ) بالرغم أنها تستعمل فهي بطيئة‎ 15 ٠ ‏إنتاجيات مستقلة‎ ‏وبصفة عامة فهي ليست مؤثرة جدا.‎ us Y. ‏واستعمال الأمينات الثلاثية والعطرية مثل بيريدين وثالث إيثيل أمين لا يعطي تعادل تحت‎ ‏بيريدين‎ sal ‏و 4- ثان ميثيل‎ DBU ‏ظروف اختبار معينة ولكن هناك أنواع أكثر قاعدية مثل‎ ‏بالرغم أنها بطيئة إلا أنما تعطي بعض الإنتاجيات وحيعذ يمكن أن تكون مناسبة للاستعمال‎ (DMAP)
La
-- وكما هو مبين في الرسوم التخطيطية 7 و 8 أسفله يمكن تكثيف بيريميدين الدهيدات الرسم التحطيطي + مع أمين أولى ليعطي أمين يمكن فصله بصورة مناسبة وتفاعله موضعياً مع الأيزونيتريل المطلوب في وجود نوعية من القواعد المناسبة والمذيات كما وصف هنا لتعطي ‎mo‏ (4- بيرمدينيل) - إميدازولات مستبدلة حيث ‎RoRy‏ هي كما عرف هنا لمركبات الصيغة ‎.)١(‏ ‎o‏ هناك طريقة واحدة منفصلة لتحضير مركبات الصيغة ‎(V)‏ مبنية أسفله في الرسم التخطيطي لا ويمعكن تحضير الأمين ويتم فصله في خحطوة مستقلة ويختلف إنتاجية عمل الأمينات وقد استعملت مذييات أقل قبلا بيئيا مثل كلوريد ميثيلين في تحضيرها. وهذا التفاعل حيث بي = ؟ يتطلب ميكانيكياً قاعدة مناسبة للتفاعل لكي يتقدم. وبححاج ض التفاعل إلي قاعدة قوية كافية لانتزاع بروتون الأيزو نيتريل. والقواعد المناسبة تشمل أمين» كربونات» ‎ye.‏ هيدرىد أو الكيل أو كاشف أريل ليثيوم أو كربونات أمينات أولية وثنانوية ‎Jee‏ بيتويل أمين ثلاني ¢ ‎ab‏ بروبيل أمين» مورفولين» ‎pen pt‏ بيروليدين» وقواعد أخرى غير مبة للنواة. داي أزاباي سيلكر ‎[v/v/v]‏ أوكتان ‎(DABCO)‏ ‏والمذيات المناسبة للاستعمال هنا تشمل وليست قاصرة على ‎Ng‏ ميثيلين أو كلوروفورم» رابع هيدروفيوران ‎(THF)‏ ثان ميثيل سلف وكسيد ( ‎(DMSO‏ كحولات مثل ميثانول ‎vo‏ أو إيثانول » ببزين » تولون» ‎DMF‏ ويفضل أن يكون الذيب ‎DMF‏ أو سيانو ‎Jin‏ ويفضل ‎AST‏ ‎.DMF‏ ‏ويمكن أن يتم فصل الناتج بإضافة ماء وترشيح الناتج قٍِ شكل مركب نقي . ‎NTS Tos |‏ ‎N=‏ ا 8 ) —0 ا ‎ON H NT‏ * ب ‎ra / oo) 0 1 ِ Rey A NE‏ كلا _ 0 + أ ‎SNe DMF, K,CO,‏ د 0- ‎H. _O‏ 3 ‎NH, fmine is isolated prior to cycloaddition 0‏ كلا متملط لا
اي ب" بينما هو غير مناسب للعمل على نطاق واسع يعتقد أنه من المطلوب إضافة صوديوم هيدريد ‎Ql‏ ‏أيزونيتريل رما في درجات حرارة أقل من ‎Yo‏ م" ( في ‎(THF‏ ‏علاوة على ذلك فقد سجل أن بيوتيل ليثيوم قاعدة مؤثرة لانتزاع بروتون أيزونيتريلات توسيل بزيل عند - +0 ‎(Disanta, et.
Snn th.
Com mun, 1995, 25, 795) °s‏ . : ويمكن أن تستعمل ظروف درجة حرارة مختلفة حسب القاعدة المفضلة فعلي سبيل المثال ‎t Bu‏ ‎DMF, K,CO3/Me OH, K, CO; NH,‏ في ‎DMF‏ عند درجة حرارة ‎Jel‏ من 60 م » يكن أن تقبط الإنتاجية إل حوالي ‎Ye‏ 7 ولكن يتوقع فرق طفيف بين صفر م" و ‎Yo‏ م" يترتب على ذلك أن معدلات درجات حرارة تحت الصفر م" وفوق 80 م" متضمنة أيضاً أنما داخل إطار هذا الاختراع. ويفضل أن تتراوح درجات الحرارة من حوالي صفر م" إلي حوالي ‎Seve‏ ‎Ve‏ وكما هو مبين في الرسم التخطيطي 8 أسفله يفضل تكون الأمين موضعياً (داخلياً) في مذيب. وهذا التخليق المفضل هو عملية تحدث كتخليق في وعاء واحد. ومن المناسب أنه عندما يستعمل الأمين الأولى في شكل ملح يمكن أن يشمل التفاعل إضافة قاعدة مثل بوتاسيوم كربونات قبل إضافة أيزونيتريل. بيوتيل ( ثلاثي أو 18 ‎CO)‏ حيث ‎R‏ يفضل أن يكون صور الكيل» أريل» أريل الكيل معروفة جيداً هؤلاء امهرة في الفن. ‎vo‏ وتكون ظروف تفاعل مثل ‎cold‏ قواعد درجات حرارة » ألح ‎ABLE‏ لتلك الوضحة ‎Gy‏ ‏نوقشت سابقاً للإمين المفصول كما هو مبين في الرسم التخطيطي . وسوف يستطيع بسهولة الشخص ‎all‏ في الفن أن يميز أنه تحت بعض الظروف؛ تكون الأمين داخلياً قد يتطلب ظروف انتزاع الماء أو ‎Sa‏ أن يتطلب محفز حمض.
‎Tos‏ كلم -_ — . ’ _ ‎SOW or NY, H o—~_ .‏ ‎F No :‏ +-ه ‎O DMF NT, H‏ , ‎J 0 0‏ ‎OTN N=N DMF N j‏ ‎Hl 0)‏ ‎F‏ ‎NH, Imine not isolated but reacted in situ :‏ مخطط ‎A‏ ‏° ويصف المخطط 9 عملية بديلة لصنع مركبات ذات الصيغة (1). وفي هذه الحالة الخاصة يسم تأكسد شق الألكيل ثيو إلي الألكيل سلفينيل أو شق السلفونيل الذي يتفاعل مع مركبات ميالة ‎ly‏ ‎١ |ّ‏ أكسجين أو نيتروجين » مثل أنيلسينات أو أمينات ‎JS‏ للحصول على ‎(oS SJ -Y‏ فيل أمينو أو بيرعيدينات مستبدلة الكيل أمينو المناظرة ¢ أو ‎gu JZ‏ روهيدريد صوديوم أو نيكل ‎ah‏ لكي تعطي البربميدينات الغير مستبدلة. ‎N AN‏ ‎DMF |‏ ).1 ‎H no NX H O—-Ph Ny H O-Ph \.‏ الي 81 ‎os RT |‏ . 1 ‎Ce A A N 2 A N‏ © + ‎PY‏ ا 0 — ‎or = 5 ( 0 ) m | Pp‏ ‎NaORy/R,OH N‏ لا ‎F‏ ‎H O-Ph 3.) Oxone‏ ‎ne‏ مس ‎i‏ ‏ان ّ| | ‎NaBH, R,NH,‏ ‎J 0-6 NT no) omen ©ْ N > fon‏ الي ‎NTR‏ ‎Me 2 R3 A = N PN — N‏ ‎HON N NTN NON‏ ‎H | 2» H |‏ ‎N = | N N vo‏ ‎FX F‏ ‎q Lolo‏
سل مضمون آخر مفضل لهذا الاختراع هو تحلل جديد لأسيتال ؟- يشو الكسل بيركيدين ‎J) |‏ الدهيد 7- يثو الكيل بيريكيدين كما هو مبين في الرسم التخطيطي ‎٠١‏ أسفله. تم الخصول ا على تحلل الأسيتال ‎J)‏ الدهيد باستعمال ظروف تفاعل معروفة مختلفة مشل حمض فورميك لا ض ‎٠‏ يعطي إنتاجية مرضية من الألدهيد. (أقل من ‎(VY‏ ويتضمن التخليق اللفضل استعمال ° 3 ر(طازج) كمذيب ومهض كبريتيك. تشمسل ظووف التسخين درجحات حرارة من حوالي ‎٠0‏ إلي 80 م ويفضل من حولي ‎٠٠‏ إلي حوالي 80م حيث أن درجات الحرارة الأعلى تؤدي إلي سواد لخليط التفاعل. بعد اكتمال برد الخليط إلي حوالي درجة حرارة الحجرة وانتزع حمض الأستيك طريقة بديلة مفضل أكثر لهذا تتضمن تسخين الأسيتال في حمض هيدر وكلوريك ؟ عياري عند 46 م" لمدة حوالي ‎VA‏ ساعة؛ تبريد واستخلاص لول ‎١‏ البيكربونات المتعادل - في أسيتات ‎EtOAc Ju)‏ . ‎OMe 0‏ ‎Ae AcOH/conc.
H,SO, AA‏ ‎N‏ ب مانيس ‎N YY N‏ ‎SMe | She‏ ‎٠١ dale‏ وكما هو موضح في المخطط )01 يمكن تحضير هذه المركبات على طبقة صلبة. ويعتبر الارتباط بالراتنج عن طريق المجموعة ‎Ry‏ ذات الصيغة ‎١‏ عملية مفيدة بصفة خاصة ‎ly‏ تسمح بتغيير المجموعة ‎Rj‏ ‏في الخطوة النهائية من التخليق. ويفيد تأكسد الكبريتيد في تنشيط الراتتج حى الإنشقاق والذي يتحقق في ظروف قاعدية باستعمال إما مركبات ميالة ‎li‏ أكسحين أو نبتروجين» مثل ‎Adil‏ أو أمينات الكيل» للحصول علي ‎(oS SN =Y‏ فنيل أمينو أو بيريميدينات مستبدلة الكيل أمينو.
ب ‎Na+-8” "NN" ©‏ ‎p: ELS‏ ‎a J Oo.
J H |‏ ‎Merrifield Resin © 0 = ©‏ ‎i‏ )1 ‎OH OH Ton‏ ‎Tos‏ 23180 2 حصي 2 ‎N‏ ‏حبر 2 ‎MCPBA, CH,Cl, AN‏ ).1 ~ عمال ‎NaOMe, MeOH/CH,CI, N 1‏ (.2 8 ‎F F‏ ° مخملط ‎١١‏ ‏ويمكن أن تحضر مركبات الصيغة 0 ‎a‏ الرسم التخطيطي ‎١‏ بطرق فإن لويس وزملاؤه ¢ ‎SUPRA‏ . فعلى سبيل المثال يمكن أن يحضر مركب الصيغة (أ) عن طريق انتزاع من مركب الصيغة م“ (4)- الرسم التخطيطي ‎١‏ حيث أن , لظ يع[ و أهم كما عرف هنا. والعوامل المناسبة لانتزاع الماء. تشمل أوكسي كلوريد الفوسفور» أو كساليل كلوريد» ثيونيل» ‎٠١‏ فوسحين أو توسيل كلوريد في وجود قائمة مناسبة مثل ثالث إثيل أمين أو ثاني أيزوبروبيل إيثيل أمين أو قواعد ممائلة إلى مث بيبريدين. واللذيات المناسبة هي ‎ab‏ ميثو كسي إيثير ¢ رابع هيد روميفوان او فدييات مهلجنة ويفضل ‎THF‏ . ويكون التفاعل أكثر كفاءة عندما يتم تثبيت درجات الحرارة بين = ‎Yo‏ ¢ وصفر ‎t‏ . وعند ‎olor ys‏ حرارة أقل يحدث عدم اكتمال التفاعل وعند درجات حرارة أعلى يتحول المحلول للأسود وتقل إنتاجية الناتج. ‎ey Veo‏ أن تحضر مركبات الصيغة ) 4 ل الرسم التخطيطي - تفاعل مركب الصيغة (59) - الرسم التخطيطي ‎RyCHO ١٠‏ حيث ‎Ry‏ يمثل كما عرف هنا مع ‎ARS(O) PH‏ وفورماميد مع أر بدون انتزاع الماء يفضل تحت ظروف انتزاع الماء اختيارياً قي وجود ‎JRA aE‏ تشمل أمثلة المخضرات الحمضية كافور - ‎٠١‏ حمض سلفونيك» حمض فورميك؛ بي تولوين مض سلفونتك؛ هيدروحين كلوريد» أو حمض كبريتيك. 7 هناك طريقة مثلى لعمل أيزوينتريل الصيغة (أ) موضحة أسفله في الرسم التخطيطي ‎١١‏ .
-وع- ‎SG, Tol‏ ‎CHO formamide NHCHO ute‏ ‎ry msc NHGHO | TOSOH NHCHO‏ ‎PhMe: 0‏ ‎MeCN 90%‏ : 1:1 1 ‎°C 2 3‏ 50 ‎SQ, Tol 0.5 M THF SO,Tol‏ ‎POC,‏ ‎NC °‏ لماع ‎NHCHO‏ ‎“°C‏ 0 10)0- ‎F 30 min 3‏ ‎yield 4‏ 70% ‎VY Lb‏ يمكن أن يتم تحول الألدهيد المستبدل إلي توسيل بتزيل فورماميد بتسخين الألدهيد» ‎-١‏ الرسم التخطيطي ‎١١‏ مع حمض مثل بي تولوين حمض فورمايد وبي تولوين حمض سلفونيك [ تحت ظروف ‎١‏ تفاعلمن حوالي 0 م لمدة حوالي 4 7 ساعة]. ويفضل ألا يستعمل مذيب؛ ‎(Say‏ أن يعطي التفاعل (أقل من ‎١‏ 7) إنتاجيات ضعيفة عندما تستعمل تلك الملذيات ‎Cy « Dmsor « DMF Jo‏ أسيتو نيتريل أو مزيد من فورماميد. وبصفة عامة تعتبر درحات الحرارة أقل من ‎٠0‏ م منخفضة عند تكون الناتج المطلوب درجات الحرارة الي تزيد عن 0 م يمكن أن تكون الناتج الذي ينحل أو يتم الحعصول على بتزيليك مكرر - فورمايد» ؟ الرسم التخطيطي ‎١١‏ . مضمون آخر لهذا الاختراع هو تخليق مركب توسيل بزيل» يتم تحقيق ‎Jolin‏ وسيط مكرر فورمايد» ؟ الرسم التخطيطي ‎١١‏ مع لي كولوين حمض سلفونيك في هذه الطريقة الفضلة يتم تحير مكرر فورماميد من الدهيد عن طريق تسخين الالدهيد بواسطة فورمايد في مذيب مناسب بواسطة ‎Of jas‏ حمضية ‎old,‏ المناسبة ‎Wey‏ أسيتو نيتريل» ‎DMSO « DMF‏ أو خليطات منها. والمحفزرات الحمضية هي تلك المعروفة ف الفن وتشمل وليست قاصرة ‎Je‏ هيدروجين ‎IS‏ بي تولوين - حمعض ‎Y.‏ سلفونيك» حمض كافرو سلفونيك و أحماض أخرى لا مائية. يمكن أن يجرى التفاعل عند درجات حرارة تتراوح من حوالي ‎Yo‏ إلي ‎١١‏ م" ويفضل حوالي ‎٠٠‏ م" ومن المناسب لمدة حوالي ؛ إلي حوالي *
ساعات» أزمنة تفاعل أطول مقبولة أيضاً. يمكن أن يلاحظ ناتج وإنتاجات أقل عند درجات حرارة أعلى (أكبر من ‎(Cp 7٠0‏ عند أزمنة تفاعل ممتدة. بصفة عامة يتطلب التحول الكامل للناتج إزالة الماء من خليط التفاعل ويتم تحقيق الظروف المفضلة لتحويل مشتق مكرر فورمايد إلي توصيل بزيل فورمايد بتسخين مكرر فورمايد في مذيب مناسب مع محفز حمض ولي تولوين مض سلفونيك. وتشمل ‎Cll)‏ ‎٠‏ للاستعمال في هذا التفاعل وليست قاصرة على تولوين و أسيتو نيتريل أو خليطات منها. ومكن أيضاً أن تستعمل خليطات إضافة إضافية من هذا المذييات مع ‎DMF‏ أو ‎DMSO‏ ولكن يمعكن أن تؤدي إلي إنتاجيات أقل. ويمكن أن تتراوح درجات الحرارة من حوالي © م" إلي حولي ‎٠٠١‏ م ولا يفضل درجات حرارة أقل من ‎4٠‏ م" وأعلى من 60 م" حيث يقل الانتاجية والمعدل ويفضل أن يكون المعدل من حوالي 40 م" إلي 60 م" ويفضل أكثر حوالي ‎٠‏ 5 م" والزمن الأقل هو حوالي 4 إلي ه ساعات؛ ‎ve‏ بالرغم أنه يمكن أن يكون أطور. ويفضل أن الأحماض المستعملةتشتمل وليست قاصرة على تولوين حمض سلفونيك» كافور حمض سلفونيك وهيدروجين كلوريد وأحماض أخرى لا مائية. ويفضل ‎AST‏ أن يسخن مكرر فورمايد في كولوين استونيريل بنسبة ‎١:١‏ مع لي تولوين حمض سلفونيك وهيدروحين كلوريد. مضمون آخر للاختراع وسيلة ‎GE‏ مفضلة لتخليق مركب توسيل بؤيل فورماميد ‎٠‏ الي يتم باستعمال طريقة الوعاء الواحد ‎ONEPOT‏ وتحول هذه العملية أولاً الألدهيد إلي مشتق مكرر فورمايد ويلي ذلك تفاعل مشتق مكرر فورمايد مع تولوين حمض سلفونيك ونجمع هذه الطريقة الظروف المضبوطة في عملية واحدة كذء. ‎Sey‏ الحصول على إنتاجيات عالية أكثر من 80 / من أريل ‎hr‏ فورمايد هذه الطريقة. وتستعمل ظروف التفاعل المفضلة محفز قبل ثالث ميثيل سليل كلوريد ‎DMSO‏ في مذيب 9 مفضل تولوين. اسيتونيتريل ويفضل نسبة ‎1:١‏ بفضل كاشف قبل ‎TMSCL‏ الذي ‎Jolin‏ مع الماء المتكون وفي الوقت يكون هيدروجين كلوريد ليحفز التفاعل. ويفضل أيضاً استعمال هيدروجين كلوريد وبي تولوين حمض سلفونيك لذلك فإن الظروف الثلاثة للتفاعل للاستعمال هنا تشمل استعمال عامل انتزاع الماء الذي هيدروجين كلوريد قبل
و : ‎TMSCL‏ أو بواسطة ؟ استعمال عامل مناسب لانتزاع الماء ومصدر مناسب لمصدر حمض قبل ولس قاصراً على حمض كامفور سلفونيك» هيدروجين كلوريد أو حمض سلفونيك ظروف بديلة لانتزاع الماء قبل الانتزاع المتجه ناحية ‎SA‏ للماء واستعمال ‎gris‏ مضي ِ تولوين سلفونيك. ويمكن أيضاً أن تحضر مركبات الصيغة (أ) حيث يمثل ؛ بتفاعل في وجود قاعدة قوية مركب ° الصيغة )1( - الرسم التخطيطي ‎Ry CH NC ١-‏ مع مركب الصيغة ‎(V)‏ - الرسم التخطيطي ‎-١‏ ‎Ry CH; NC‏ مع مركب الصيغة ‎(V)‏ - الرسم التخطيطي ‎L; -١‏ 502 كله حيث ‎Ry‏ و ‎Ar‏ هما كما عرف هنا وبالمثل بمجموعة تاركة مثل هالو فلورو. والقواعد القوية المناسبة تشمل وليست قاصرة على الكيل ليثيوم مثل بيوتيل 36 أيزوبروبيل أميد ( فان لويس وزملاؤه ‏ مقالات ‎Tetra Hedron‏ رقم ‎<r‏ ‎YTV‏ م (7/ا5٠).‏
Se Ry CH »١- ‏ويمكن أن تحضر مركبات الصيغة (6) = الرسم التخطيطي‎ ve ‏فورمات ( مثل إيئيل فورمات) لينتج وسيط أميد يمكن أن يحول إلي الأيزونيتريل المطلوب بالتفاعل مع‎ ‏عامل معروف لانتزاع الماء مثل وليس قاصرا على أ وكساليل كلوريد» فوسفور أوكسي كلوريد‎ ‏أوتوسيل كلوريد في وجود قاعدة مناسبة مثل ثالث إيثيل أمين.‎ بديلاً عن تلك يمكن أن يحول مركب الصيغة (8) - الرسم التخطيطي ‎١‏ إلي مركب الصيغة ‎h ) Vo‏ 4 - الرسم التخطيطي ‎١‏ بتفاعل مع كلوروفورم وصوديوم هيدر و كسيد 3 ‎ab‏ كلوروميثان مائي ‏ويمكن تحضير مركب الصيغة )7( - الرسم التخطيطي ‎١‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎R; CHO‏ مع ‏أمين أولى ‎Ry NH,‏ وم ركبات أمينو الصيغة ‎(A)‏ = الرسم التخطيطي ‎١‏ معروفة أو يكن أن تحر الكحولات ‎Al‏ الاكسيمات أو أميدات باستعمال تحولات داخلية قياسية للمجموعة الوظيفية. ‏7 ومركبات الأمينو المستعملة لتحضير | لأمينات ذات الصيغة )7( مخطط ‎١‏ معروفة أو يمكن تحضيرها باستعمال تحولات متبادلة لمجموعة وظيفية قياسية ( مخطط ‎١4‏ ). وبصفة خاصة هناك طريقة مفيدة وعامة لتحضير هذه الأمينات من ‎pl al‏ أمينية ألفا متوفرة بسهولة أو إذا لم تكن متوفرة يمكن أن تحضر من الدهيد المقابل باستعمال تخليق حمض أميي موذجي.
- oye . ‏اختزال الأحماض الأمينية الحرة أو مركبات الأمينو والمحمي‎ (Soy STRECKER ‏مثل تخليق‎ ‏والكثير منهامتوفرة يتجاريا - إليكاربينول تحت ظروف‎ (t.Boc ‏و‎ fmoc CBZ ( ‏المقابلة‎ ‏يمكن أن يستعمل بوران على مض كرب وكسيليك أو إذا كان استر‎ JEU ‏نموذجية فعلي سبيل‎ ٠ ‏عوامل هيدريد في الاختزال. ويمكن أن يستعمل كحولات الأمينو المحمحي. كوسيطات لمزيد من‎ ‏تحرير سلسلة جانبية علاوة على ذلك يمكن أن يستعمل بجموعات خاصة لتغطية وظيفته‎ o ‏والمثال على ذلك هو استعمال مجموعة حامية للسيليل على الكحول.‎ ‏بل‎ ‎1.) Strecker Sythesis Compounds useful for reaction with aldehydes 2.)Acid hydrolysis to form the imines of formula (111) in Scheme
OH 0—PG
H,N COH reduction ‏ل ل‎ 8 > H a” OH rR” OH deprotect | - | deprotect ١ ‏م‎ 1 OH 0 0-6 ‏يم‎ pa reduction ‏سيم‎ LY PGT / 8 H - 8 H R H 1.Jact em 2.) NuX
H Nu 1.)oxidize to aldehyde
PG SY 2.) Wittig or Emmons.
Wadsworth reaction
R H
Nu = alcohols, phenols, amines, : anilines, cyanide or halogen R
H
PG fm H nr deprotect doproluct \e
Nu i} :
Compounds usolul for reaction with aldehydas
HN J wn Je to form the imines of formula (li) in Scheme 1
R X H R H
١١ ‏مخطلط‎ ‏الحامية في التخليق‎ ol edi ‏معروقة في الفن ووضعت في العديد من المراجع فعلي سبيل المثال‎ ‏العضوي"‎ 7
Greene TW, Wiley - Inter science, New York, 1981.
i ror ‏والأمثلة المناسبة لمجموعات هيدر وكسيل الحامية تشمل إثيرات سيليل مثل بيوتيل ثلاثي ثاني‎ ‏موصل لسلسة الكيل متنوعة الرابطة‎ J ‏إيثيرات الكيل‎ A ‏فيل‎ ab oh ‏ميثيل أو بيوتيل‎ ‏«(وووي©) والأمثلة المناسبة للمجموعات الحامية لتيتروجين والإميدازول تشمل رابع هيدروبيرازيل.‎ ‏و ؟ بطريقة‎ ١ ‏وممكن الحصول على أملاح صيدلية متكونة بإضافة حمض لمركبات الصيغة‎ ‏معروفة على سبيل المثال بمعالجتها بواسطة كمية الخمض في وجود مذيب مناسب.‎ 0 idl ‏طرق‎ ‏و (1) أو الح منها المقبول صيدلياً في‎ )]١( » )1( ‏يمكن أن تستعمل مركبات الصيغة‎ ‏تصنيع دواء للوقاية من العلاج الدوائي لأي حالة مرضية قٍِ الإنسان أو حيوان تديي آخر-‎ ‏تضاعف أو تسبب بالإنتاج المتزايد أوالغير منظم للسيتوكين بواسطة خلية هذا الحيوان الثديي‎ ‏مثل وليست قاصرة على خلايا المونوسيت و أوالماكروفاج.‎ 0 ؛)١( ‏ولأغراض هذا الوصف يقصد بعبارة "مركبا الصيغة )1( " أن تمثل مركب أي الصيغة‎ ‏أو (7) على التوالي وتستعمل بالتبادل فيما بينها.‎ )أ١(‎
A= ‏سيت و كينات سابقةللالتهاب مثل إنترلي وكين‎ bos ‏ا القدرة على‎ )١( ‏ومركبات الصيغة‎ ‏إنترلي وكين = أنترليوكين -/ وعامل تتكرز الورم وهي بذلك ذات فائدة في العلاج. ويؤثر إنترليوكين‎ ‏على نوعية كبيرة من الخليا والأنسجة وهذه‎ TNF ‏إنترليوكين -1 وإنترليوكين -8 و‎ »٠- Vo ‏السيتوكينات المشتقة من كرات دم بيضاء أخرى هامة وهي مواد حيوية محدثة‎ J) ‏السيتوكينات بالإضافة‎ ‏للالتهاب في الكثير من الحالات المرضية والأمراض. وتثبيط السيتوكينات السابقة للالتهاب ذو فائدة في‎ . ‏المرضية‎ SY ‏التحكي تقليل» تلطيف الكثير من هذه‎ ‏بناء على ذلك يقدم الاختراع طريقة لعلاج المرض المحدث بواسطة السيتوكين متضمنة إعطاء‎ ‏كمية مؤثرة متداخلة مع السيتوكين من مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلياً.‎ #٠ ‏ويشار‎ 0-2 Jee ‏ومركبات الصيغة © ها القدرة على تثبيط بروتينات سابقة للالتهاب‎ ‏وهي بذلك ذات‎ (PGHS-2) ¥ - ‏إليها بأسماء أخرى عديدية مثل بروستاجلاتين إندوبير وكسيد سينثار‎
: re ‏استعمال في العلاج. ويتم تكون هذه المحثات الدهنية السابقة للالتهاب في مسار السيكوا و كسيجيناز‎ ‏عن طريق الث على تكوين أنزيم 0052-2 المسئول عن هذه النواتج المشتقة من حمسض‎ (Y0) ‏أراكسيدونيك مثل البروتساجلاندينات يؤثر على نوعية كبيرة من الخلايا والأنسجة - هي مواد محدثة‎ ‏هامة وحيوية في الالتهاب في نوعية كبيرة من الحالات المرضية والأمراض.‎
COX- ‏وهذا التثبيط الاختياري لأنزيم‎ .)١( ‏لا يتم بواسطة مركبات الصيغة‎ COX-1 ‏ونسخ‎ ° ‏لايتم بواسطة مركبات الصيغة (1). وهذا التنبيط الاختياري لانزيم 00162 يمكن أن يلطف أو يمنع‎ 1 ‏وبذلك ينبط البروستاجلاندنيات الضرورية للتأثير‎ COX-1 ‏الاستعداد لتكون قرحة - اللصاحب لتنبيط‎ ‏الحامية للخلية.‎ ‏كذلك فإن تثبيط هذه المواد المحدثة السابقة للالتهاب ذو فائدة في التحكمء تقلل وتلطف العديد‎ ‏للالتهاب وبصفة خاصة البروتساجلاندينات‎ Bub ‏من هذه الحالات المرضية ويلاحظ أكثر أن هذه المواد‎ ve ‏متضمنة في الألم مثل تنبيه مستقبلات الألم أو الإدبما. ولذلك فإن هذا الجانب من علاج الألم يشمل‎ ‏أو أملاحها‎ )١( ‏علاج الألم العصبي؛ الصداع ألم السرطان وألم التهاب المفاصل. ومركبات الصيغة‎ ‏المقبولة صيدلياً لها استعمال الوقاية أو العلاج في الإنسان أو الحيوان الثديي الأخرى عن طريق تثبيط‎ . 0075-2 ‏تخليط انيم‎ ‏بناء على ذلك يقدم الاختراع طريقة لتثبيط تخليق 0014-2 تتضمن إعطاء كمية مؤثرة من‎ Vo ‏مركب الصيغة )1( أو أملاحها المقبولة صيدلياً. ويقدم هذا الاختراع طريقة للعلاج الوقائي في الإنسان‎ . 00162 ‏أو الحيوان الثديي عن طريق تثبيط إنزيم‎ ‏أو الملح منها المقبول صيدلياً لها استعمال في الوقاية أو‎ )١( ‏وبصفة خاصة فإن مركبات الصيغة‎ ‏العلاج لأي حالة مرضية في الإنسان أو حيوان دبي آخر تضاعف لسبب بزيادة أو عدم تنظيم إنتاج‎ ‏بواسطة هذه الخلية الثديية مثل وليس قاصرة على خلايا‎ TNF ‏أو‎ A= ‏إنترلي وكين‎ ١ - ‏إنترلي وكين‎ 2 ‏المونسيث و / أو الميكروفاج.‎
-مج2- بناء على ذلك في جانب آخر يتعلق هذا الاختراع بطريقة لتثبيط إنتاج إنترليوكين = ‎SV‏ ‏حيوان ثدبي في حاجة إلي ذلك تتضمن إعطاء الحيوان الثدبي المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة )1( أو ملحة المقبول صيدليا. وهناك العديد من الحالات المرضية المتضمنة إنتاج متزايد أو غير منظم لانترليوكين - ‎١‏ في مضاعف و أو أحداث الرض. وهذه تشتمصسل الروماتويد ‎add‏ الروماتيزم الفصلي؛ نزيف المخ التسمم الدموي الداخلي و أو مرض الصدمة القسيمة؛ حالات ‎Cle IY‏ الأخرى الحادة أو المزمن مثل تفاعلات الالتهاب المحدث بواسطة السم الداخلي أو مرض التهاب الأمعاء» الدرن» تصلب الشرايين» تلف العضلات؛ التصلب المنتقشر التنحافة»؛ تاكل العظام التهاب المفاصل الناتج عن الصدفية» مرض رايتر» الروماتويد ‎Lad‏ النقرس»التهاب المفاصل ‎ve‏ الناتج عن الصدمات التهاب المفاصل الناتج عن الحصبة ‎Ole diy‏ الغشاء البطن للمفاصل ويربط العلم الحديث أيضاً بين نشاط إنترليوكين ‎١-‏ ومرض البول ‎cs Sead)‏ مرض خلايا بيتا البنكرياسية ومرض الزهيمر. في جانب آخر يتعلق هذا الاختراع بطريقة لتثبيط إنتاج 1107 في حيوان ‎Sb‏ ‏حاجة ‎J)‏ ذلك تتضمن إعطاء الحيوان الثدبي المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة ‎)١(‏ أو ‎٠‏ ملحه المقبول صيدلياً. وإنتاج 11077 المتزايد أو الغير منظم متضمن في إحداث أو زيادة عدد من الأمراض شاملة الروماتويد المفصلي التهاب العامود الفقري الناتج عن الرواتويدء الروماتزم ‎Lal‏ التهاب المفاصل الناتج عن النقرس حالات التهاب ‎Jol dll‏ الأخرى, التقيح» الصدمة التقيحية» الصدمة القسمية الداخلية» النقح الناتج عن البكتيريا سالبة المجرام» مرض الصدمة التسمية» مرض ضيق التنفس لدي البالغين» نزيف اللخ» ملاريا الملخ؛» مرض الالتهاب الشعي 7 الرئوي المزمن» تلف الرئة الناتج عن استئناف ‎ASL)‏ سا ركويد ‎A‏ (التهاب مزمن يؤدي ‎J‏ تلف ‎(as I‏ أمراض ‎ST‏ العظام قبل تنحر العظام؛ إصابة إعادة الانتشار» تفاعل طرد الأعضاء المزروعة؛ طرد الأعضاء المزروعة من نفس ‎dl‏ الحمي وآلام العضلات ‎AU‏ عن العدوى قبل الأنفلونزاء النحافة الناتجة عن العدوى أو السرطان» النحافة الناتنجة من مرض نقرص المناعة المكتسبة ‎(GY)‏ المرض الملصاحب للإيدز ‎(ARC)‏ وتكون النسيج ‎Gr‏ ؛
م ٍ تكون نسيج الندبة» مرض كروتزء إلتهاب القولون القرص و ‎PYRESIS‏ مركبات الصيغة )1( مفيدة أيضاً في علاج الإصابات الفيرووسية حيث أن هذه الفيروسات حساسة للتنظيم بواسطة ‎TNF‏ أو سوف تحدث إنتاج ‎TNF‏ داخلياً. والفيروسات المتضمنة في العلاج هنا تلك الي تحدث ‎TNF‏ نتيجة العدوى أو تلك الحساسية ‎bal‏ على سبل ‎JL‏ عن طريق ‎٠‏ تقليل النسخ مباشرة أو بطريقة غير مباشرة عن طريق مركبات الصيغة ‎)١(‏ المثبطة لعامل ‎TNF‏ وهذه الفيروسات تشتمل وليست قاصرة على ‎HIV -١‏ 1117-2 و 1117-3 سيتوميجالوفيروس ‎(CMV)‏ أنفلونزاء أدينوفيرسي ومجموعة الهربز من الفيروسات ‎Jr‏ ‏وليست قاصرة على الميربز يتعلق هذا الاختراع بطريقة للعلاج في حيوان تُديي مصاب بفيروس نقص المناعة المكتسبة في الإنسان ‎HIV‏ تتضمن إعطاء ‎Lt‏ هذا الحيوان الثديي كمية مؤثرة 6 مثشطة لعامل ‎TNF‏ من مركبات الصيغة (1) أو ملحه المقبول صيدلياً. ومركبات الصيغة ‎)١(‏ يمكن أيضاً أن تستعمل بالاشتراك مع العلاج البيطري في الحيوانات ‎cad‏ خلاف الإنسان المحتاج ‎Jf‏ تثبيط إنتاج ‎INF‏ ‏وتشمل الأمراض المحدثة بعامل ‎TNF‏ لعلاج علاجياً أو وقائياً في الحيوانات - حالات مرضية مثل المذكورة سابقاً ولكن بصفة خاصة الإصابات الفيروسية. وتشمل أمثلة هذه الفيروسات وليست قاصرة على إصابات لينت فيروسي أو ميديا فيروس أو إصابات ريتزوفيروس مثل وليست قاصرة على فيروس نقص المناعة ‎(FIV) Feline‏ فيروس المناعة في البقر أو فيروس نقص المناعة ‎Conine‏ أر الإصابات الأخرى بالريتوفيروس. ويمكن أن تستعمل مركبات الصيغة ‎)١(‏ أيضاً موضعياً في علاج أر الوقاية من حالات المرضية الموضعية المحدث بواسطة أو المتزايد بواسطة الإنتاج المتزايد من السيتوكين ‎Skee‏ ‏| انترليوكين ‎١-‏ أو ‎TNF‏ على التوالي» مثل المفاصل ‎gall)‏ الاكزيماء الصدفية وحالات الالتهاب الجلدي - الأخرى مثل حرقة الشمس. حالات التهاب العين شاملة التهاب ملتهبة العين» 0778515 الألم والحالات الأخرى واللصحوبة بالالتهاب. ا
. core (NAP ‏حي‎ Sp 3) A = ‏إنتاج إنترليوكين‎ ts ‏أيضاً‎ )١( ‏وقد تبين أم مركبات الصيغة‎ ‏في حيوان ثدبي في‎ A= ‏بناء على ذلك في جانب آخر يتعلق هذا الاختراع بطريقة لتثبيط إنتاج إنتركيون‎
Jal ‏أو ملح‎ )١( ‏حاجة إلي ذلك تضمن إعطاء الحيوان الثدبي المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة‎ ‏صيدلياً.‎ ° وهناك العديد من الحالات المرضية المتضمن إنتاج متزايد أو غير منظم من إنترليوكين ‎A=‏ ‎(NAP‏ بناء على ذلك جانب آخر يتعلق هذا الاختراع بطريقة لتثبيط إنتاج إنترليوكين ‎A=‏ في حيوان ثدبي في حاجة إلي ذلك تضمن إعطاء الحيوان الثدبي المذكور كمية مؤثرة من مركب ‎)١(‏ أو الملح منه المقبول صيدلياً. هناك العديد من الحالات المرضية المتضمنة إنتاج متزايد غير منتظم. لانترليوكين ‎A=‏ في مضاعفة و أو زيادة المرض. ‎٠١‏ وتتميز هذه الأمراض بانتشار شامل لخلايا النيوتروفيل مثل الصدفية مرض إلتهاب الأمعاء» الربو الشعبي» إصابة إعادة إنتشضار في القلب والكلية » مرض ضيق التنفيس لدي ‏البالغين» الجحلطة والتهاب الكلية ‎JST)‏ هذه الأمراض مصحوبة بزيادة إنتاج إنت ركييولين ‎A=‏ ‎J ged‏ عن جذب خلايا النيوتروفيل في موضع الالتهاب. وعلى خلاف ستيوكينات الإلتهاب ‏| الأخرى (إنترليوكين ‎IE »٠-‏ انترليوكين -1)» فإن انتركيولين ‎A=‏ له خاصية فريدة للحث ‎ve‏ على جذب وتنشيط خلايا النيوتروفيل. ولذلك فإن تنشيط إنتاج إنترليوكين ‎A=‏ سوف يؤدي إلي إختزال مباشرة في إنتشار خلايا النيوتروفيل وتعطي المركبات الصيغة )1( بكمية كافية ‏لتنبيط إنتاج السيتوكين وبصفة خاصة إنترليوكلين = ‎»٠‏ إنترليوكين -6» إنترليكين -8 أو ‎A= ‏إنتلي وكين -1» إنترلي وكين‎ » )١( ‏على سبيل المثال في سياق هذا الاختراع تكون‎ tf ‎١- ‏مستويات من إنترليوكين‎ )١( ‏على سبيل المثال في سياق هذا الاخستراع تكون‎ tf ‎/ ‏كيلو جرام‎ ١ = ‏حر ( غير متحد بالخلية) أكبر منأو‎ tf ‏أو‎ A= ‏إنترولكين -+ » إنتر وكلين‎ Y. ‏مصاحب للخلية أو‎ tf ‏أو‎ A= ‏إنترليوكين‎ T= ‏إنترليوكين‎ »٠- ‏إنترليوكلين‎ TY) ‏مل‎ ‏فوق‎ tnf mma ‏أو‎ A= ‏وجود مستويات إنترليوكين = إنترليوكين-1» إنترليكين‎ (T) - ‏المستويات الأساسية في الخلايا أو الأنسجة الي فيها يتم تكون إنترليوكين = إنترولكين‎ ‏1 إنترليوكين -/ أو ‎tnf‏ على التوالي واكتشضاف أن مركبات الصيغة ‎)١(‏ هي مثبطات
م : للسيت و كينات وبصفة ‎iol‏ إنترلي وكين ‎N=‏ إنتروليكين -ي إنت ركيولين ‎A=‏ 3 17 يعتمد على تأثيرات مركبات الصيغات ‎)١(‏ على إنتاج إتترلي وكين ‎»٠-‏ إنترلي وكلين -م و 10 في التجارب المخبرية الموصوفة هنا
كما هو مستعمل هنا فإن مصطلح (تثبيط إنتاج إنترليوكين ‎١٠-‏ (إنترليوكين » إنستر وكلين ‎A=‏ ‎(TNF e‏ يشير ‎J‏ : أ تقليل المستويات المتزايدة داحليا من السيت وكلين (إنترليوكين ‎Vm‏ إنترليوكين -1» إنتليوكين = ‎A‏ أو ‎TNF‏ في الإنسان إلي مستويات عادية أو تحت العادية عن طريق تثبيط إطلاق السيتوكين داخلياً من الخلايا شاملة وليست قاصرة على خلايا المونوسيث أو الماكروتاج. ب- تنظيم وخفض المستوى الجينومي للمستويات المتزايدة داخلياً من السيتوكين (إنتركيولين = ‎١‏ إنت ركيولين ‎c=‏ إنترليوكين ‎A=‏ أو ‎(TNF‏ في الإنسان إلي مستويات عادية أو تحت العادية. وكما هو مستمل هنا فإن مصطل_ح المرض أو الحالة المرضية المحدثة بواسطة ‎TNF‏ ‏يشير ‎J!‏ أي من وكل ‎he‏ المرضية الي فيها يلعب ‎I N F‏ دوراً سواء بإنتاج ‎Anis I ] \ EF‏ أو عن طريق ‎TNF‏ محدثا مونوكين آخر لكي يطلق مثل وليس قاصرا على إنترليوكين ‎N=‏ ‏إنترلي وكين -1 أو إنترليوكين ‎A=‏ هناك حالة مرضية فيها على سبيل المثال إنترليوكين ‎Vo‏ ‏يمثل مكون كبير وقد يضاف إنتاجه أو تأثيره أو يفرز استجابة لعامل ‎(INF‏ وبذلك سوف و كما هو مستعمل هنا ‎OB‏ مصطلح "سيتوكين" يشير إلي أي بولي بيتيد يؤثر على وظائف الخلايا ويمثل جزئ ينظم من التفاعلات بين الخلايا في الاستجابة المناعية» الالتهاب أو تنشيط نخاع العظام لتكوين خلايا الدم . ويشمل السيتوكين وليس قاصرا على مونوكينات وليموفوكينات بصرف النظر عن 1 الخلايا اللكونة لهم. فعلى سبيل المثال يشار إلي المونوكين بصفة عامةعلى أنه يتم تكونه وافرازه بخلية وحيدة النواة مثل الماكروفاج وأو المونوسيت. هناك كثير من الخلايا مع هذا تكون مونوكينات ‎J‏ ‏الخلايا الطبيعية الفتاكة» الخلايا المكونة للألياف (فيبروبلاست). الخلايا الي تصبغ بصبغة قاعدية (باسوفيل) حلايا النيوتروفيل (تصبغ بصبغة متعادلة)» الخلايا المبطنة خلايا المخ الخلايا الأساسية قٍِ
. re ‏نجاع العظام؛ حلايا طبقة الجلد الخارجية المكونة للطبقة القرنية (الكيراتين) وخلايا الليمفوسيت ب.‎ ‏والليفوكينات بصفة عامة يشار إليها بأنما متكونة بواسطة خلايا الليمفوسيت. وأمثلة السيتوكينات‎
IL) A= ‏إتترليكلين‎ (IL-6) = ‏؛ إنترليركين‎ (AL -١ ( ١ = ‏تشمل وليست قاصرة على إنترليوكين‎ (INF - 8 ( ‏عامل تتكرز الورم بيتا‎ (TNF - © ( ‏عامل تتكرز الورم ألفا‎ » 8 ‏هو مستعمل هنا فإن مصطلح " سيتوكين متداخل" أو كمية من السيتوكين مثبطة ” إلي‎ LS
Ql ‏الذي سوف يحدث نقص في مستويات السيتوكين داخليا‎ )١( ‏كمية مؤثرة من مركب الصيغة‎ ‏المستويات العادية أو تحت العادية . عندما تعطي لمريض للوقاية أو العلاج من الحالة المرضية الى تضاعف‎ ‏السسيتوكين‎ OL ‏بواسطة أو تنتج عن إنتاج متزايد أو غير منظم من السيتوكين وكما هو مستعمل هنا‎ ‏المشار إليه في الجملة "تثبيط السيتوكين» للاستعمال في علاج الإنسان الصاب بالإيدز” هو سيتوكين‎ ‏المحدث في‎ HIV ‏بدء و / أو المحافظة على تنشيط خلية 1 و / أو نسخ جين فيروس الإيدز‎ (fy ‏متضمن في‎ ٠ ‏الخلية 7 و / أو نسخ و / أو )0( مشكلة مصاحبة للمرض الناتج عن السيتوكين مثل النحافة أو تف‎ - 8 ‏(معروف أيضا باسم ليمفوتوكسين ) له تركيب مماثل لستركيب‎ TNF-B ‏العضلات ونظرا لأن‎ ‏ويتحد‎ A ‏(معروف أيضا باسم كاشكتين) ونظرا لأن كل منهما يحدث استجابات بيولوجية‎ TNF ‏يثبط بمركبات هذا الاختراع‎ TNF - B ‏و‎ TNF = 8 ‏مع نفس المستقبل الخلوي فإن كل من‎ ‏إذا لم يشار حلاف ذلك.‎ TNF ‏وكذلك يشار إليها هنا مجمعة تحت أسم‎ Vo
P38, CSBP ‏بديلا عن ذلك يسمي‎ MAP ‏وقد تم التعرف على فرد جديد من عائلة كيناز‎
Lee ET AL., Nature, vol. 300n ‏كل على حدة عن طريق معامل عديدية حديثا | أنظر‎ RK ‏أو‎ ‏وقد لوحظ تنشيط بروتين كيناز جديد عن طريق فسفرة مزدوجة في‎ . [(72), 739-746 (1994) ‏أنظمة حلوية مختلفة بمجرد التنبيه بواسطة طيف واسع من المنبهات مثل الإجهاد الفيزيقي الكيميائي‎ ‏وعامل تتكرز‎ ١- ‏بواسطة ليبوبولي سكاريد أو سيتوكينات سابقة للالتهاب مثل انترليوكين‎ ad ally Ye
E50) (0) ‏الورم ومثبطات التخليق الحيوي للسيتولين في هذا الاختراع - مركبات الصيغة‎ ‏وهذه المثبطات تساعد في تحديد تضمن‎ CSBP/P38 ‏تحديدها أنما مشبطات قوية واختياريا لنشاط‎ ‏مسارات الإشارة في استجابات الالتهاب. وبصفة خاصة للمرة الأولى يمكن وصف مسار تحول ونقسل‎ ‏لتأثير الليبو بولي سكاريد في إنتاج السيتوكين في خلايا الماكروفاج والإضافة إلي‎ (0S ‏إشارة محدد (م‎
تلك الأمراض الملاحظة؛ علاج نزيف المخ» الصدمة العصبية » إصابة إعادة الانتشار في القلب ‎A My‏ هبوط القلب» الفشل الكلوي المزمن» عمليات تكون الأوعية الذوية والمعمليات الصاحبة ‎Je Lb‏ السرطان» الخلطة التهاب الكلية» البولي السكري وخلايا الببكرياس بيتاء التصلب المتقشر؛ ‎eb‏ ‏العضلات» ‎LSI‏ الصدفية؛ حرقة الشمس والتهاب ملتحمة العين. وقد اختبرت مثبطات السيتوكين عقب ذلك في عدد من النماذج الحيوانية تجاه النشاط المضاد للالتهاب. وقد اختيرت أنظمة نماذج غير حساسة ‎Ls‏ لقبطات السيكلو أ وكسجيناز لتحقيق ‎Lois‏ ‏الفريدة لعوامل السيتوكين المثبط. وقد أظهرت المثبطات نشاطاً ملحوظا في العديد من الدراسات الداخلية. والملاحظ أكثر أن تأثيرها في نموذج التهاب» المفاصل المحدث بواسطة الكولاجين وتثبيط إنتاج ‎Ve‏ 7 في نوذج الصدمة التسممية الداخلية وفي الدراسة الأخيرة يتناسب التخفيض في مستوى ‎INF‏ مع البقاء والحماية من الملوت المصاحب للصدمة التسممية الداحلية. وأيضاً ذو أهمية تأثير المركبات في تنبيط ‎ST‏ العظام في نظام مزرعة العظام الطويلة لجنين الفأر. ‎Griswold et all, (h988) Arthritis Rheum 31 : 1400-1412, Boodger, et‏ ‎al, (1993) B Ann- N.Y.
Acad.
Sci, 696, 149-110 . vo‏ وقد وجد الآن أن تفرع صورة ‎R,‏ كما 3 مصطلح دما يعطي نشاطاً ‎JS Lz‏ أنزيم ‎CSBP‏ ولكن من أجل النشاط المحسن داخلياً مقابل سلسلة الكيل ‎Ry‏ غير متفرع كما هو مبين في البراءة الأمريكية 441 37 ‎So‏ ‏ولكي يستعمل مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلياً فسوف يصاغ عادة في تركيسب ‎Y.‏ صيدلي طبقاً للممارسة الصيدلية النموذجية. ولذلك يتعلق هذا الاختراع بتركيب صيدلي متضمن كمية مؤثرة غير سامة من مركب الصيغة )1( وحامل أو مخفف مقبول صيدلياً؟.
حي ويمكن من المناسب أن تعطي مركبات الصيغة (١))؛‏ أملاحها المقبولة صيدلياً ‎ALS 5‏ الصيدلية المتضمنة هذه المركبات بأي وسيلة مناسبة تستعمل لإعطاء الدواء على سبيل ‎cd JU‏ موضعياً عن طريق الفم (بالحقن) أو بالاستنشاق. ويمكن أن تعطي مركبات الصيغة ‎)١(‏ في صور جرعة تقليدية محضرة عن طريق اتحاد مركب الصيغة ‎)١(‏ مع حوامل ‎٠‏ صيدلية نموذجية طبقاً لطرق تقليدية. ويمككن أيضاً أن تعطي مركبات الصيغة ‎)١(‏ بجرعات تقليدية بالاشتراك مع مركب ثان معروف نشط علاجياً. ويمكن أن تتضمن هذه الطرق خلط وتحبيب وكبس أو إذابة المكونات حسب ما هو مناسب للمستحضر اللطلوب وسوف يكون من المفهوم أن صورة طبيعية الخاصية المقبولة صيدلياً أو المخفف المقبول صيدلياً أن تكون متضمنة في كمية المكون النشط الذي سوف يتم اتحادها ‎cans‏ وسسيلة التعاطي ومتغيرات أخرى ‎١ :‏ معروفة ‎Cty‏ أن تكون الحوامل "مقبولة" بحيث تكون متوافقة مع المكونات الأخرى في الصيغة وليست مؤذية للمستقبل والحامل الصيدلي المستعمل يكن على سبل الثال أن يكون ‎Uy‏ صلب أو سائل. وأمثلة الحوامل الصلبة هي ‎GY‏ تيرا الباء سكروز» تلك » جيلاتين» أجاز» بكتين» أكاسياء اسيتارات ماغنسيوم؛ حمض استيارتك وما شابسه ذلك»؛ وأمشلة الحوامل السائلة هي أشربة» زيت جوز الهند» زيت ‎Opn‏ وماء وما شابه ذلك. وبالخل يمكن أن ‎٠‏ يشمل الحامل أو المخفف مادة لإطالة الزمن معروفة في الفن مثل جليسريل مونواستيارات أو جليسريل ثانِ اسيتارات أو مع شمع. ويمكن أن تستعمل نوعية كبيرة من الصور الصيدلية. كذلك إذا استعمال حامل صلب فإن المستحضر يمكن عمل أقراص منه أو يوضع في كبسولة جيلاتين صلب في صورة مسحوق أو كرية أو في صورة برشام أو أقراص استحلاب. وسوف تختلف كمية الحالم الصلب بدرجة كبيرة ولكن يفضل أن ‎Ye‏ تكون من حوالي ‎Yo‏ بحم إلي ‎١‏ جم. وعندما يستعمل حامل سائل فإن اللمستحضر سوف يكون في صورة شراب» مستحلب» كبسولة جيلاتين لينة؛ سائل معقم للحقن مثل أمبولة أو معلق سائل غير مائي. ‎Sy‏ أن تعطي مركبات الصيغة )1( موضعياً أي عن طريق إعطاء غير عام. وهذا يشسل استعمال مركب الصيغة ‎)١(‏ خارجياً على ‎AL‏ أو التجويف وتنقيط هذا المركب الأذن» العين والأنف
نهد ل“ بحيث أن المركب لا يدخل إلي تيار الدم بكمية ملحوظة. ‎ey‏ النقيض يشير الإعطاء العام إلي الإعطاء بالغم» في الوريد في التحويف البرويتونين وفي الفصل. و الصيغات المناسبة للإعطاء الموضعي تشمل مستحضرات سائلة أو شبه سائله لاختراق ‎Abt‏ ‏إلي موضع الالتهاب مثل الدهانات» اللوسيوتات؛ ‎cole SUN‏ المراهم أو العجائن والنقط المناسبة للإعطاء 0 في العين» الأذن والأنف» وبمكن أن يتضمن المكون الفعال للاستعمال الموضعي من ‎٠.00٠١‏ إلي ‎7٠١‏ ‏وزن/وزن على سبيل المثال من ‎١‏ )7 إلي 7 7 من وزن الصيغة. ويمكن مع هذا أن يتضمن ‎1٠١‏ ‏وزن/وزن ولكن يفضل أن يتضمن أقل من 700 وزن /وزن ويفضل ‎AST‏ من ‎١‏ 1 إلي ‎IY‏ ‏وزن/وزن منن الصيغة . واللوسيونات طبقا للاختراع تشمل تلك المناسبة للاستعمال على ‎ald)‏ أو العين. ويمعكن أن ‎١‏ يتضمن لوسيون العين محلول مائي معقم يحتوى اختياريا على مضاد بكتيري ‎Say‏ أن يحضر بطرق مماثلة لتلك المستعملة لتحضير النقط. ويمكن أيضا أن تشمل اللوسيونات أو الدهانات للاستعمال على الجلد - عامل يسرع من الخفاف ويبرد الجلد مثل كحول أو أسيتون و/أو مرطب مثل جليسرين أو زيت مشسل زيت بذرة الكتان. أو زيت أراكيس. والكريمات المراهم أو العجائن طبقا لهذا الاختراع هي صيغات شبه صلبة من اللكون الفعال ‎vo‏ للاستعمال الخارجي. ويمكن عملها عن طريق خلط المكون الفعال في صورة ناعمة جدا أو مسحوق ‎Las jac‏ أو في محلول معلق في سائل مائي أو غير مائي بمساعدة ‎AT‏ مناسبة مع قاعدة دهنية أو غير دهنية. ‎Ss‏ أن تحتوى القاعدة هيدرو كربونات مثل بارافين صلب؛ لين أو سائل ؛ جليسرول ممع التحسل؛ صابون فلزي» ميوسيلاج» زيت من أصل طبيعي مثل العنبر» الذرة الأراكيس» زيت بذرة الكتان أو زيت الزيتون» دهن الصوف أو مشتقاته أو حمض دهي مثل حمض استييك أو أوليك معا مع كحول شل ‎xe‏ بروبيلين جليكول أو ماكروجيل. ويمكن أن تتضمن الصيغة أي عامل نش على السطح مثل عامل لشد التوتر السطحي أنيون كاتيون أو غير أيون مثل سوربيتان استر أو مشتق بولي أوكسي إيثيلين منه ويمكن أيضا تضمن عوامل معلقة مثل أصماغ طبيعية .مشتقات سيليلوز أو مواد غير عضوية شل سلكيات سيليكاتية ومكونات أخرى مثل لانولين.
نه ويمكن أن تشمل النقط طبقا للإختراع سوائل أو معلقات مائية أو زيتية معقمة ويمكن أن تحضر بإذابة الملكون الفعال في محلول مائي مناسب من عامل مضاد لبكتريا و/أو مضاد للفطريات و/أو أي مادة حافظة مناسبة ويفضل أن تشمل عامل نشط على السطح. وممكن بعد ذلك تنقية المحلول المتكون بالترشيح وينقل إلي وعاء مناسب يشمع بعد ذلك ويعقم بالأوتوكلاف أو يحفظ عند درجة ‎TV =A‏ ° م لمدة '/, ساعة. بديلا عن ذلك يمكن أن يعقم المحلول بالترشيح وينقل إلي الوعاء بوسيلة معقمة. وأمثلة العوامل المضادة للبكتريا والمضادة للفطريات لتضمنها في النقط هي فنيل زثبق نيترات أو سيتات (07 ‎(eye‏ بز الكونيوم كلوريد ‎(oN)‏ ومن كلورهكسيدين أسيتات (01 .0 /) وتشمل المذبيات لتحضير محلول زيي تشمل جليسرول كحول مخفف وبروبيلين جليكول. ويمكن أن تعطي مركبات الصيغة )0( بالحقن أي يف الوريد» في الفصل» تحت الجلد؛ في الأنف» في الشرج في المهبل أو داخل التجويف البريتوني وصور الإعطاء بالحقن تحت الجلد وفي الفصل هي المفضلة بصفة عامة. ‎Sey‏ أن تحضر صور جرعة مناسبة لمثل هذا الإعطاء بوسائل تقليدية. ‎oS‏ ‏أيضا أن تعطي مركبات الصيغة ‎)١(‏ بالاستنشاق أي داخل الأنف بالإعطاء ‎Blac VL‏ الفمي. ‎Sa,‏ أن تحضر صور جرعة مناسبة لمثل هذا الإعطاء مثل صيغة الاستنشاق أو البخاحة ذات الجرعة ‎aula‏ بوسائل تقليدية. ‎vo‏ ولكل طرق الاستعمال المبينة هنا لمركبات الصيغة ‎)١(‏ يفضل أن يكون نظام الجرعة اليومية الفمية من حوالي ‎٠٠‏ حتى حوالي 80 بحم/كجم من الوزن الكلي للجسم ويفضل من حوالي 7ر٠‏ حي ‎٠‏ بحم/كجم ويفضل ‎ST‏ من حوالي ‎١6‏ حق ‎٠١‏ بجحم. ونظام الجرعة اليومية بالحقن حوالي ‎CE‏ حوالي 80 بحم/كجم من الوزن الكلي للجسم ويفضل من حوالي ‎om ١.7‏ حوالي © بحم/كجم ويفضل ‎ST‏ من حوالي ‎Ve Gm nyo‏ بحم/اكجم. 6 ونظام الجرعة اليومية الموضعية سوف يفضل من ‎١‏ بحم حي ‎١٠١‏ يعطي ‎4-١‏ ويفضل ؟ أو ” مرات يوميا. ونظام جرعة الاستنشاق اليومية سوف يفضل أن تكون من حوالي ‎٠.0٠‏ بحماكجم = حوالي ‎١‏ بحم/كجم/اليوم. وسوف يفهم بواسطة الشخص الماهر في الفن أن الكمية المثلى والساحة بين ‎le‏ الفردية من مركب الصيغة )1( أو ملحه القبول صيدليا سوف تحدد بطبيعة ومدة الحالة
ّ te ‏المطلوب علاجهاء بصورة » وسيلة وموضع الإعطاء والمريض الخاص المطلوب علاجه وأنه يمكن تجديد‎ ‏للعلاج أن‎ J ‏في الفن المدة‎ all) ‏الحدود المثلى بوسائل تقليدية وسوف يفهم أيضاً بواسطة الشخص‎ ‏عدد الجرعات من مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلياً العطاة في اليوم لعدد معروف من الأيام‎ ‏يمكن أن يحدد باستعمال اختبارات تقليدية لتحديد مدة العلاج.‎
. ويمكن أيضاً أن تستعمل مركبات الصيغة ‎)١(‏ الجديدة بالاشتراك مع العلاج البيطري للحيوانات الثديية حلاف الإنسان المحتاجة ‎J]‏ تثبيط ‎CSBP/P38‏ أو تنبيط أو إنتاج سيتوكين. وبصفة ‎dol‏ فإن الأمراض المحدئة بواسطة ‎CSBP/P38‏ أو سيتوكين للعلاج العلاجي أو الوقائي في الحيوانات
تشمل حالات مرضية ‎Jee‏ تلك الي ‎Las‏ هنا في جزء طرق العلاج ولكن بصفة خاصة الإصابات الفيروسية وأمثلة هذه الفيروسيات تشمل وليست قاصرة على إصابات لينتيفيروس أو ميدي فيروس أو
‎١‏ إصابات ريتروفيروس مثل وليست قاصرة على فيروس نقص المناعة ‎(TIV) gM‏ فيروس نقص المناعة؛
‏البقري أو فيروس نقص المناعة الكلي أو الإصابات الأخرى. وسوف يوصف الاختراع بالرجوع إلي الأمثلة الحيوية الي تعبر موضحة فقط ولم يقصد بها أن تكون حددة لإطار الاختراع. الأمثلة الحيوية : ‎yo‏ يمكن أن ‎ol wb sud‏ مركبات الاختراع المغبطة للسيت وكين عن طريق التجارب المخبرية الأتية:
‏وتحارب إنترلي وكين ‎o(IL — ١( ١-‏ إنترليوكين ‎IL-8 ( V=‏ )» وعامل 555 الورز ‎(TNF)‏ ‏ويمكن أن توجد في عدد من المقالات وقد وصفت التجارب المناسبة للاستعمال هنا من أرامز وزملاؤه البراءة الأمريكية رقم 0047947 المبينة هنا كمرجع. تربة ‎TNF‏ حيوياً
‎4 ١ ‏عبارة عن 4,4 معملية؛ إلا أن المر كبات ذات الصيغة‎ Sad ‏وبالرغم من التجربة السابقة‎ Ye. : ‏يمكن اختبارها أيضاً في نظام حيوي كما هو موضح في‎
: on
VEASYEY ‏زت)ي‎ ٠١ ‏وزملاؤه أدوية تحت التجربة والبحث الأكلينيكي‎ 40 0)
Saar ‏البينة هنا‎ (V487) 74797/17-79749 74 ‏وزملاؤه جورنال الكيمياء الطبية‎ Boehm (Y) ‏بالمرجع.‎ ‎INF - oc ‏في الفعران والجرزان لتقييم تثبيط إنتاج‎ LPS ‏المحدث بواسطة‎ TNF = oc ‏إنتاج‎ " . LPS ‏المحدث بواسطة‎ : ‏طريقة الفأر‎ ‏دقيقة قبل التجربة)‎ vo) charles River ‏من معامل‎ Balb/c 015 ‏سبق معالحة الذكور من‎ ‏(ليبوبولي‎ LPS ‏قبل التجربة أعطيت الفعران‎ idles ‏زمن‎ Ad 7 ٠ ‏بواسطة مركب أو ناقل بعد‎
Signa chemical Co, st Louis, Mo 56:0006055-85 ‏سكاريدين بكتريا إيشيريشا كولاي‎ ١ ) ٠٠١ ‏ميكرولتر من محلول ملح متعادل بالفوسفات (أس هيدروجيتي‎ Yo ‏ميكر وكرام / الفأر في‎ vo ‏أ وكسيد الكربون وجمعت‎ ab ‏عن طريق استنشاق‎ Ol zal) ‏داخل التجويف البرويتوي . بعد ساعتين قتلت‎ ‏عينات دم عن طريق سحب الدم ) استتراف الدم) قٍِ أنابيب جمع الدم ما هيبارين وحفظت قٍِ الثلج.‎ ‏لوجود‎ pz ‏لحين‎ ¢ ° Yo — ‏أجرى طرد مر كزي لعينات الدم وجمعت البلازما وحفظت عند‎ ‏عن طريق إليزا.‎ TNF - » ‏طريقة الجرزان:‎ ‏عند أزمنة مختلفة‎ chorles River ‏من معامل‎ Lewis ‏سبق معالجة الذكور من جرزان‎ ‏من‎ NV CG ‏(ليبوبولي‎ LPS Ol; 2 ‏بواسطة مركب أو ناقل. بعد زمن علاج مسبق محدد أعطيت‎
EX gp ٠٠١ (sigma chemical Co. St. Louis, Mo) .serotype ‏بكتريا أيشيريشيا كرلاي‎ ‏أكسيد كربون ومع الدم كله مضاف‎ GU ‏عن طريق استنشاق‎ 013 A) ‏داخل التجويف البريتون قتلت‎ 7 ‏بفترة 90 دقيقة أحرى طرد م ركزي‎ LPS ‏له هيبارين من كل جرز عن طريق ثقب القلب بعد حقن‎ ‏عن طريق إليزا.‎ TNF - oc ‏لعينات الدم وجمعت البلازما لتحليل مستويات‎
و فم طريقة إليزا :
Olivera ‏باستعمال ساندوكسن إليزا كما وصف في‎ TNF = 00 ‏م قياس مستويات‎ ‏هنا بالمرجع باستعمال‎ Ls” ‏المبين اكتشافهم‎ (V44Y) 1 - ¥ - 3.١ ov circ. Shock « ‏وزملاؤه‎ ‎-homster wonodlonol antimurine TNF - «(Genzqme, Boston, MA) كجسم مضاد للالتقاط و ‎TNF - oc‏ ضد أرنب متعدد الأقطاب ‎(Genzqme)‏ كجسم مضاد ثان وللتحديد | جسم مضاد حصا ‎Ao UL‏ الأرنب متحد مع بيرو كسيد ‎(Pierce,‏ ‎Eockford 11(‏ يليه مادة للبير و كسيداز ( ‎١‏ بجم/مل أو رثوفينيلين و أي أمين مع يوريا بير وكسيد ‎(LY‏ ‏23 حساب مستويات ب - 11417 في عينات بلازما من كل حيوان من ‎(emus‏ موذحجحي 2 عمله بواسطة ( ‎(Genzqme‏ عه - ‎recombinonl unrime TNF‏ إنتاج سيتوكين منبه بواسطة ‎LPS‏ في ‎٠‏ دم الإنسان الكلي. تجربة : ١ ‏معدل‎ IPS pad ‏وتم‎ ٠١ ‏تحضير تركيزات من مركب الاختبار عند ترركيزات ؛‎ é ‏ميكرولتر إلي أنابيب‎ 5*٠ ‏وأضيف في أحجام‎ (LPS ‏ميكروجرام / مل (تركز تمان 00 نانوجرام / مل‎ ‏سعة 3,0 مل. تم الحصول على دم الإنسان الكلي مضاف له هبارين من متطوعين‎ 077 ‎\o‏ أصحاء وعلق قٍِ أنا بيب ‎eppendorf‏ محتوية على مركبات و ‎A LPS‏ أحجام و مل وخففت الأنابيب عند ‎TY‏ "م . بعد £ ساعات حضانة؛ أجرى طرد مركزي للأنابيب بسرعة 8000© دورة في الدقيقة لمدة 0 دقائق في جهاز طرد مركزي ‎TOMY‏ تم سحب البلازما وجمدت عند ‎A‏ ‏قياس السيتوكين : حساب كمية إنترلي وكين ‎١-‏ و / أو ‎TNF‏ باستعمال وسيلة إليزا النموذجية . استعمال ‎Ye‏ كيت ‎in honse Elisa‏ لتحديد إنترليولين ‎١-‏ و ‎INF‏ .
اج و تم تحديد تركيزات 11-1 أو ‎TNF‏ من منحيات نموذجية للسيتوكين المناسب وتم حساب قيم 0 لركب الاختبار (التركيز الذي ثبط إنتاج سيتوكين منبه بواسطة ‎LPS‏ بنسبة ‎٠‏ 5 1 ) عن طريق التراجع الخطي. تجربة كيناز ‎CSBP/P38‏ ‏° تقيس هذه التجربة نقل ‎32P‏ لمحلل بواسطة ‎CSBP/P38‏ من ‎[ap] ATP‏ لمتبقى ثيربونين في بيتيد مشتق من مستقبل عامل النمو الخلدي ‎(EGFR)‏ - 1669 بالترتيب العالي: ‎TRELVEPL‏ ‎TPS GEPNGALIR‏ (شقرق ١5د‏ الهة). (أنظر ‎Golloghr‏ وزملاؤه؛ " تنظيم إنتاج سيتوكين منبه بواسطة الاجهاز عن طريق بيريدينيل إيميدازول : تتبيبط كيناز ‎Bio organic &" CSBP‏ ‎Medicinal chemistry, 1997, 5, 49-64 (‏ أجريت التفاعلات شريحة ‎well‏ 476 مستديرة القاع ْم ‎٠١‏ (من ‎(cOring‏ 3 حجم ‎3١‏ ميكرولتر احتوت التفاعلات (بتركيز نمائي): ‎Hepes‏ أس هيدروجيي ‎cv, 0‏ كلوريد ماغنسيوم ‎A‏ ملي مولار» ‎VATP‏ أو ملي مولار ([ ‎KM [ATP‏ الخاص بكيناز ‎P38‏ ‏(أنظر ‎Lee‏ وزملاؤه ¢ الطبيعة + ‎PE Fe‏ 172 42-7179 (ديسمبر 1498( 15# ميكر وكيوري من [ 320 - جاما] « صوديوم أوثو فانادات 7.. ملي ‎١ OTT Vs‏ ملي مولار ‎BSA‏ رت جليسرول ‎٠١‏ 7 بيبتيد 1669 ‎١,17‏ ملي مولار و 4-7 ناتومولار من 138 نسخ من الخميرة ‎Vo‏ ومنشط ومنقي . بدئت التفاعلات بإضافة ‎gamwa Mg/atp 32p]‏ ] - وخفضت لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند ‎Ty‏ "م. حفنت المثبطات (مذابة في ‎(DMSO‏ مع خليط التفاعل فوق الثلج لمدة ‎3٠‏ دقيقة قبل إضافة ‎ATP‏ - ©32. كانت تركيزات ‎DMSO‏ النهائية 0,13 7 وائميت التفاعلات بإضافة ‎٠٠١‏ ميكرولتر من حمض فوسفوريك ‎١,7‏ مولار» تم فصل بيبتيد مسفر من التفاعلات عن ‎Gob‏ التقاطه فوق مرشحات فوسفور سيليلوز ‎PBT‏ وغسلت المرشحات بأحماض فوسفوريك ‎Vo‏ ملي مولار وتم تحديد ‎Ye‏ كمية ‎32P‏ باستعمال عداد بيتا 501010110100 ‎B‏ تحت هذه الظروف كان لنشاط الخاصة لكيناز ‎pmol/pmol ٠١-00 p38‏ أنزيم وكان النشاط خطي > ساعتين من الحضانة. تم الحعصول على قيم نشاط كيناز بعد طرح القيم المتوالدة في غياب المادة حيث كانت هذه القيم ‎159-٠١‏ 70 من القيم الكلية.
“AS
IC50 ‏نشاط إيجابي مثبط له قيم‎ 71-١ ‏أوضحت الصيغة )1( النهائية الممثلة أوضحت الأمثلة‎ ‏ميكرومولار في تحربة الاتحاد هذه أو تحربة ممائلة.‎ 5 ٠ ‏أقل من‎ . (PGHS-2) Y - ‏بروستاجلاندين إندوبير وكسيد سينشثار‎ 4 4 ‏على نسخ بروتين‎ (V) ‏تصف هذه التجربة طريقة تحديد التأثيرات المثبطة لمركبات الصيغة‎ ‏أن توجد تحربة مناسبة لنسخ بروتين‎ SLPS ‏الونوسيت البشرية المنبهة بواسطة‎ LD ‏ف‎ 2 0 ‏عدد من المقالات شاملة البراءة الأمريكية 8947204847 المدرجة هنا بالمرجع.‎ 3 PGHS-2 : ‏في إصابة المخ الناتجة عن الصدمة‎ TNF - oc ‏تجربة‎ ‏تقدم هذه التجربة لاختبار نسخ عامل تتكرز الورم 1/7108 في مناطق معينة من المخغ عقب‎ ‏القدرة على‎ TNF - ac ‏في الجرزان» ونظراً لأن‎ (TBI) Lu 2 ‏في المخ‎ lb! ‏إصابة ارتحاج السائل‎ ‏وينبه إطلاق سيتوكين آخر من خلايا اللخ المنشطة؛ فإن هذا‎ (NGF) ‏إحداث عامل نمو عصي‎ ve ‏يلعب دوراً هاماً في كل من الاستجابة الحادة‎ TNF - ‏الإضطراب عقب الصدمة في جين نسخ به‎ ‏والتعويضية لصدمة الجهاز العصي المركزي 01185. وقد وجدت تحربة مناسبة في 997/78/87 مكتب‎ ‏الواييو المبينة هنا كمرجع.‎ . ‏من أجل إنترليوكين - بيتا‎ ONS ‏نموذج إصابة الجهاز العصي المركزي‎ ‏في مناطق خاصة‎ 1,108 (IL - 8 ( ‏بيتا‎ ١ - ‏تميز هذه التجربة النسخ الموضعي لانترلي وكين‎ Ve ‏الجرزان . وتشير النتائج من هذه التجارب‎ 3 dB) ‏من المخ عقب إصابة ا رتحاج السائل الجاني من المخ‎ ‏مبينة في مناطق معينة من‎ Mma (IL - 1 8( ‏بيتا‎ ١ - ‏فإن النسخ الصدغي لإنترلي وكين‎ IBI ‏أنه عقب‎ 3 ‏,آل تلعب دوراً‎ - 1 Bye) - ‏المخ وهذه التغيرات الموضعية في السيتوكينات مثل إنترلي وكين‎ ‏العواقب المرضية أو التعويضية لإصابة المخ وقد وجدت تحربة مناسبة في 97/780887 مكتب الوايو‎ ‏المدرجة هنا كمرجع.‎ 7
و الأمثلة التخليقية : وصف الاختراع الآن بالإشارة (بالرجوع) للأمثلة الآتية الي هي بحرد توضيحية ‎fg‏ يقصد بها أن تكون ممدة لإطار الاختراع أعطيت كل درجات الحرارة بالدرجة ‎Cd pl)‏ كل المذيات ذات درجحة نقاء عالية وكل التفاعلات أجريت تحت ظروف لا مائية في غلاف أرجون إذا لم يشار حلاف ذلك. ° أجريت أطياف الكتلة على مقياس طيف الكتلة. 78285 باستعمال التصادم الذري السريع إذا لمط يذكر خلاف ذلك. سجلت أطياف الكتلة ‎J‏ م 0 للهيدروجين ) ‎J‏ م ‎O‏ فيما ‎(Ax‏ عند ‎Yo.‏ ميجاهيرتز باستعمال مقياس طيف 0 ‎AM250 or‏ التعدديات المشار إليها هي 7 - فردي ‎d«‏ - زوجي 6 - ‎SN‏ - رباعي 6 - ‎br (six‏ - فردي عريض. ‎ve‏ تشير ‎sat‏ إلي محلول مشبع» تشير © إلي نسبة من مكافئ عياري من كاشف نسبة إلي المتفاعل الأساسي. أجرى التحليل الك روماتوغراتي في الوميض فوق سيليكا جيل مرك ‎٠١‏ (شبكة ١*؟-‏ ف وباستعمال طرق تخليقية كما هو موضح في قسم الطرق في هذا الوصف» ‎\o‏ م تحضير المركبات التالية : المثال ‎١‏ : ‎-١( -١٠- (S)‏ هيدرو كسي -؟- فيليث ‎Y=‏ يل) -4- (4- فلورو فينيل ) ‎ECE‏ ؟- ‎-١(‏ ‏بروبيل ثيو) بيريميدين -4 - يل] إميدازول . ‎tf‏ فلورو فينيل - توليل سلفونو ميثيل فورماميد
حل ٍ ِ أضيف إلي معلق من ملح صوديوم ‎aed‏ تولوين سلفونيك ‎Te)‏ جرام؛ "جم" فيما بعد) في ماء ( ‎٠٠١‏ ملليلتر (" مل" فيما بعد) إثير - ميثيل بيوتيل ثلاثي (50 مل) يليه إضافة حمض هيدر وكلوريك مركز ‎(Jo Vo)‏ بالنقطة. بعد التقليب 0 دقائق أزيلت الطيقة العضوية واستخلصت الطبقة المائية بواسطة إيثير ميثيل بيوتيل ثلاثي جففت الطبقة العضوية ( ° كبريتات صوديوم) وركزت إلي قرب الخفاف أضيف المكسان ورشح الحمض الحر. تم اتحاد حمض بي تولوين سلفونيك ( 17 جم ‎١40,6‏ مليمول ( مليمول فيما ‎(mm‏ فلورو بزالدهيد ‎YT (Jo YY)‏ مليمول)» فورماميد ( 70 مل 507 ملمول) وكافور حمض سلفونيك ( 4 جم 17,7 مليمول) وقلب عند 60 "م لمدة حوالي ‎VA‏ ساعة. تم كسر المادة الصلبة المتكونة وقلبت مع خليط من ميثانول ( 78 مل ) وهكسان ‎AT)‏ مل) ثم رشح أعيد تعليق المادة الصلبة في ميثانول / ‎(Jo ٠00 » 1:3( OLS‏ وقلب بقوة لتكسير ‎chunks‏ ‏المتبقية. أعطي الترشيح المركب المعنون ‎YY)‏ جيء إنتاجية 67 /) ر م ن للهيدروجين (400 ميجاهيرتز 1003): زوجي ‎ANY‏ (فردي» ‎١‏ هيدروجين)» ‎Vo VV‏ (زوجي؛ ؟ ‎VF «(Om aed‏ (زوحي زوجي؛ ؟ هيدروجين)» ‎VL TY‏ (زوجي ‎YC‏ هيدروجين)» ‎(oD) Vo A‏ ؟ هيدررحين) ‎LTE‏ ‏(زوجيء هيدروجين)» 3,46 (فردي ‏ ؟ هيدروجين ). ‎ae‏ 0( 4- فلوروفينيل - توليل سلفونو ميثيل أيزوسيانيد. برد المركب في الخطوة السابقة ( 7,01 ‎1,Y0 (or‏ مليمول) في إيثيلين جليكول ثان ميل ‎TY) (DME) xt)‏ ملي إل - ‎٠١‏ ". أضيف و0061 ‎١,97(‏ مل ‎١١7‏ ‏مليمول) يليه إضافة ثالث ‎Jot‏ أمين بالنقطة )7,£ مل» 37,6 مليمول) في ‎DME‏ )¥ مل) مع لمحافظة على درجة الحرارة تحت - © "م. سخن الخليط بالتدريج على مدى ‎Al‏ أطفى 7 في الماء واستخلص باستيات ‎JY)‏ غسلت الطبقة العضويةبواسطة بيكربونات صوديوم مائية مشبعة» جففت (كبريتات صوديوم) وركزت. شطفت المبقي المتكون بالإثير البترولي ورشضح ليعطي المركب ‎V) sald‏ ,1 جحي إنتاجية 30 )0. رم ن للهيدروجين ‎(CDCL3)‏ زوحي 7 (زوجيء ؟ هيدروجين)ن 1,77 (متعاد 4 هيدروجين)» ‎٠,٠١‏ ( للانسيء 7 هيدروجين)» 5,60 (فردي» ‎١‏ هيدروحجين)» ‎1,5٠‏ (فردي ؛ ؟ هيدروحين).
دف ج) ؟- بروبيل ثيوبيرميدين -4- كرب وكسالدهيد ثانٍ ميثيل إسيتال شحن كأس سعة ‎١‏ لتر ذو ؟ رقبات مزود بقضيب تحريك؛ ‎aga‏ قمع ؛ إضافة سعة ‎(Ja ٠٠١‏ ومكثف فوران - بواسطة 000 - ثاني ميثيل فورماميد ‎GS‏ ميثهيل أسيتات ‎CAA)‏ 4,4 مل» ‎7٠١‏ مليمول)؛ وسخن في حمام زيت عند ‎٠٠١‏ ”م لمدة 4-7 ساعات. برد المحلول إلي 85 "م وأضيف ثيويوريا ( 48.95 جم 677,4 مليمول) و ‎NaoMe‏ ‏(وزن ‎YO‏ 37 ميثانول» 151,7 جم 160 مل» 00 مليمول)» وقلب عند ‎TAS‏ ملمدة #*- ساعات. برد المحلول إلي 46 “ وشحن ‎١‏ - برومورويان ‎ATA)‏ جسي ‎TET‏ ملء ‎٠‏ مليمول) إلي قمع الإضافة وأضيف ببطء على مدى ‎ve ٠١‏ دقيقة إلي ‎(Jol‏ ‏لتصبح درجة حرارة المحلول في حالة فوران خفيف بعد ساعة أضيف ‎٠٠١‏ مل من أسيتات ‎ve‏ الإينيل إلي التفاعل واجعل درجة حرارة حمام الزيت إلي 6 "م. أعيد وضع مكثشف الفوران ‎day‏ رأس التقطير وقطر ‎300-١0٠‏ مل من المذيب من التفاعل . أضيف 400 مل إضافية من أسيتات الإينيل و ‎١7١‏ مل من الماء وقلب عند ‎on‏ "م لمدة ه دقائق إنقل إلي قمع فصل وافصل الطبقة المائية. أضف 0 مل من الماء» حرك وافصل الطبقة المائية. ركزت عينة لتعطي زيت أصفر رم ن للههيدروجين ( ‎٠١‏ ميجاهرتن ‎(CDCL3‏ زوجي ‎١( Aor‏ ‎vo‏ هيدروجين» زوجي جول = 0,0 ‎VY VT (Fam‏ هيدروحين» زوجي جول = ‎Ort‏ ‏هوتز)» 7١ر8‏ )1 ‎cr gd‏ فردي) 7,47 )1 ‎cir g eA‏ فردي) ‎VI To VE‏ هيدروجين؛ ثلاثي ؛ حول = ‎VY‏ هيرتز)» 76 ‎Y)‏ هيدروجين؛ متعسدد) ‎7.٠٠‏ ‏هيدروجين» ‎OW‏ ؛ جول = 7,/ا ‎(Fr‏ ‏بديلاً عن ذلك يمكن استبدال بروموبروبان بواسطة أي الكيل هاليد مناسب ويمكن أن تحدث ‎Ye‏ عملية الالكلة عند حوالي صفر إلي حوالي ‎٠٠١‏ أم. دم ؟- بروبيل يوبيركيدين -4- كرب وكسالدهيد أذيب الناتج من الخطوة السابقة ( ‎YE‏ حن» ‎٠١١‏ مليمول) في ‎(J— Vo) THF‏ وأضيف حمض هيدر وكلوريك ‎Von) OF‏ مل) قلب الخليط المتكون تحت الأرحون وسخن
فد قم ‎J‏ و م ‎al‏ ؛ ساعات. ‎THF Sad‏ و برد الخليمط ‎i]‏ حمام تلج . أضيف أسيتات ‎Ji‏ ‏0 مل) يليها إضافة بيكربونات صوديوم صلبة. أضيف الماء الإضاقي لإذابة كل المادة الصلبةواستخلصت الطبقة المائية بأسيتات الإيئيل ‎Vo XT)‏ مل). تم اتحاد الطبقات العضوية؛ جحففت «كبريتات صوديوم) وركزت لتعطي زيت بئي. نقسي الناتج ‎pl‏ بالكروماتوغ اراي ‎٠‏ الوميضي (سيليكا جيل» ميثانول صفر ‎١‏ )7 كلوريد مينيل) ليعطي المركب ‎Opal)‏ في شكل زيت أصفر رم ن للهيدروجين ( 0660 ميجاهررتزن ‎(SDCL;‏ زوحي 56 (فرديء ‎١‏ ‏هيدروجين) ‎AYA‏ (زوجيء ‎١‏ هيدروجن) 80 ‎Vi‏ (زوحيء ‎١‏ هيدروجحين) ‎YoU)‏ لاني ¢ ‎Y‏ هيدروجين)) ‎VAY‏ (متعدد ؟ هيدروجين) ‎٠,١‏ رثلاني » ؟ هيدروجين). ه) ؟- بروبيل ‎Ee‏ -4- كرب وكسالدهيد (5) -7- أمينو -7- فنيل إثانول] أمين ‎١‏ أضيف إل محلول من ؟ بروبيل ثيوبيريميدين -4 - كرب وكسالدهيد )0 ,7 ‎١١ (om‏ مليمول)؛ في كلوريد ميثيلين ‎(Jo Yo)‏ أضيف ‎(Sy‏ -7- أمينو -؟ فنيل اثانول ( 1,45 جم ‎VEY‏ مليمول)؛ قلب المحلول عند درجة حرارة الحجرة تحت الأرجون لمدة ‎١١‏ ساعة. ركز المحلول ليعطي المركب المعنون. ‎ES (+) MS m/e = 302) MH")‏ ب و (5) ‎-١ ( -١-‏ هيدروكسي بروب -؟- يل) -4- (4- فلورو فينيل ) -8- [ 7- بروبيل ثيو) بيريميدين -4 - يل] إميدازول . أذيب الناتج من الخطوة السابقة ( 4 ,7 جم» ‎١١‏ مليمول) في ‎(Jo ٠١( DMF‏ وقلب تحت الأرحون. أضيف كربونات بوتاسيوم ( 1,77 جم 8ر8 مليمول) يليه إضافة ناتج المثال ‎١‏ (ب) (7,77 ‎(or‏ ‏7 مليمول)؛ قلب الخليط عند درجة حرارة الحجرة لمدة ‎١١‏ ساعة تم دفع ‎DMF‏ خارجاً وقسم 7 المتبقي بين أسيتات إيثيل وماء وغسلت الطبقة العضوية؛ بالماء الملحي» حففت (كبرتات صوديوم) وركزت. و نقي الناتج الخام بالتحليل الكروماتوجراقي الوميضي (سيليكا ‎(Jor‏ ميثانول صفر - 4 1 كلوريد ميثيلين) ليعطي المركب المعنون في شكل مادة صلبة صفراء. ‎ES (+) MS m/e = 435 (MH).‏
سي مثال ؟ (إس) ‎-١( -١-‏ هيدر و كسي -7- فنيل ‎Ye‏ يل) -4- (4- فلورو =( ‎-١( mom‏ ميث وكسي بيريميدين -4- يل) ‎Jt]‏ ‏أ (إ ) ‎-١ ( -١-‏ هيدر وكسي -7- فنيل إيث -؟- يل) -4- (4- فلورو فيل ‎=v] mo‏ يببسسسلسباباءٍسسسبسبسسسبلسس ل لللللسسلس[زسبللسسللسسس,األلل لس سس ‎TTT‏ ‏° (بروبيل سلفونيل) بريميدين -4- يل] إميدازول يذاب ناتج المثال (1) و )1,0 جم» 3,48 مل مول) ويذاب في الميثانول ‎(Jo YO)‏ ويقلب تحت سطح أرجون في درجة حرارة الغرفة. ويضاف أوكسون (7,70 جم 4,4 مل مول في يد أ )10 مل ) ويلي ذلك تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. ويتم التخلص من المثانول وينقسم الراسب بين إيث أ آس و محلول ‎٠١‏ / من ص أ يد. ويلي ذلك استخلاص الطور ‎JW‏ باستخدام إيث أ ‎٠ A \‏ ويتم غسل المستخلصات العضوية المتجمعة ‎ais y cle J als,‏ (ص؟ كب ‎J‏ 2 وتركز كي ينتج مركب العنوان على شكل مادة صلبة صفراء باهتة. رك )+ ك ق/غ ‎v=‏ وك يمي ‎(vo‏ (إس ) ‎-١ ( -١-‏ هيدر وكسي -؟- فنيل إيث ‎Ym‏ يل) -4- (4- فلوروقيل) ‎Tom‏ ‏(7- ميثوكسي بيريميدين -4 - يل) إميدازول ‎١‏ يتم عمل خليط من مركب ‎Jul‏ ؟ )0 ) ‎Vo‏ و٠‏ جم ‎١‏ مل مول) مع مث ‎i‏ يد ‎(J Y )‏ ويقلب الناتج قٍِ درجة حرارة الغرفة تحت سطح ‎O gor‏ 4 2 يضاف محلو ‎Nya vy o‏ من ص أ مث في اليثانول (73, مل» 15 مل مول) إلي الخليط ويقلب حق يتم التفاعل ‎Lu‏ . ويلي ذلك تركيز خليط ‎Jeli‏ وينقسم المتبقى بين الماء وإيث ‎i‏ آأسء؛ ويلي ذلك غسل الطور العضوي بمحلول ‎(ee‏ ويجفف (ص, كب أ.) ويركز. وينقى الناتج الخام باستخدام ‎Ye‏ كروماتوجراف الوميض (هلام السيليكا ‎IT WN‏ 7 مث ‎f‏ يد 8 يام كلم) وبذلك ينتج مركب العنوان على شكل مادة صلبة بيضاء. ‎Lhd‏ ك ق/ش = ‎١‏ وك ‎Ga‏
د ى مثال ؟ (آر) ‎-١ ( -١-‏ هيدر وكسي -3- فينيث -7- يل -4- (4- فلورو فنيل ) ‎mom‏ [ ؟- ‎TV)‏ ‏بروبيل ثيو ) بيريميدين -4 - يل] إميدازول يمكن بإتباع خطوات المثال ‎١‏ )2( وكذلك ‎١‏ (و) عدا استعمال (آر) -7- أمينو -؟- فنيل ‎٠‏ إيثانول في موضع (إس) ‎Yo‏ أمينو -؟- فنيل إيثانول في الخطوة ‎١‏ (ه) فينتج مركب العنوان على شكل مادة صلبة صفراء. رك (+) ط ك ك/غ - ‎Ghd) ٠‏ مثال ‏ (آر) ‎-١ ( -١-‏ هيدر و كسي - ؟- فينيل إيث ‎oY‏ يل) -4- (4- فلورو فينيل) ‎TY) mom‏ ‎٠١‏ ميثوكسي ‎ply‏ -4 - يل إميدازول وبإتباع الخطوات المذكورة في الأمثلة ؟ (أ) وكذلك ؟ (ب) فيما عدا استخدام ناتج الثال ؟ (و) في موضع ناتج المثال ‎١‏ (و) في الخطوة ؟ (أ)» ينتج مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء. رك (+) ط ك ش/ك - ‎ia) ١‏ مثال ه ب (آر) ‎-١ ( -١-‏ هيدر وكسي بروب ‎(bY‏ -4- ( 4- فلورو فينيل) ‎-١( -7[ mom‏ برويل (ار) ‎-١( TV‏ هيدرو ‎em‏ بروبا ‎١٠١‏ يل )0+ ‎J) TRE DP TR)‏ نحا ثيو) بيريميدين -4 - يل إميدازول وبإتباع خطوات الأمثلة ‎١‏ (هم) وكذلك ‎١‏ (و) فيما عدا استخدام (آر) ‎Y=‏ = أمينو ‎-١-‏ ‏بروبانول في موضع (إس) ‎Y=‏ أمينو -؟- فينيل إيثانول في الخطوة ‎١‏ (ه) ينتج مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء. ر ك (+) ط ك ش/ك - ‎(avr‏
+ ‏مثال‎ Y. ‏بروييل‎ -١ ( ‏؟-‎ [ mom ) ‏هيدروكسي بروب -7- يل) -4- (4- فلوروفينيل‎ -١ ) -١- ) ‏(إس‎ ‎err 401-6077 +047 ‏إل‎ TIT em a TY) ٠) ‏(إس‎
ثيو) بيريميدين -4 - يل] إكيدازول
: ye -\- ‏فيما عدا استخدام (إس) -؟- أمينو‎ (9) ١ ‏(ه) وكذلك‎ ١ ‏الأمثلة‎ of plas ‏وبإتباع‎ ‏(ه) ينتج مركب العنوان كمادة‎ ١ ‏بروباتول في موضع (إس) -؟ أمينو -؟- فينيل إيثانول في الخطوة‎ ‏صلبة صفراء‎ ‏رك (+) ط ك ش/ك = 37 وك يدي.‎ ‏مثال ل‎ ° ‏برويل‎ -١( ‏؟-‎ [ mom ) ‏هيدر وكسي بوت -؟- يل) -4- ( 4- فلورو فينيل‎ -١ ( -١- ‏(آر)‎ ‏ثيو) بيريعميدين -4- يل] إعيدازول‎ -١- al ‏عدا استخدام (آر) -؟-‎ Lad ‏(و)‎ ١ ‏(ه) وكذلك‎ ١ ‏وبإتباع خحطوات الأمثلة‎ ‏(ه) ينتج مركب العنوان كمادة‎ ١ ‏بيوتانول في موضع (إس) - ؟ أمينو -؟- فينيل إيثانول في الخطوة‎ ‏صلبة صفراء. رك (+) ط ك ش/ك - اام (ك يد").‎ ve
A ‏مثال‎ ‏بروبيل‎ -١ ( -7 [ -#- ) ‏هيدرو كسي بوت -7- يل) -4- ( 4- فلوروفينيل‎ -١ ( -١- ) ‏(إس‎ ‏بيربميدين -4 - يل] إيميدازول‎ (of -١- ‏عدا استخدام (إس) -7- أمينو‎ Lad ‏(و)‎ ١ ‏(ه) وكذلك‎ ١ ‏وبإتباع خطوات الأمثلة‎ ‏(ه) ينتج مركب العنوان كمادة‎ ١ ‏بيوتانول في موضع (إس) -؟ أمينو -7- فينيل إيثانول في الخطوة‎ ve ‏صلبة صفراء‎ ‏رك (+) ط ك ش/ك = لاد (ك يدأ).‎ 9 ‏مثال‎ ‎- ) ‏ميثوكسي برتميدين‎ -7( mo ‏هيدر و كسي بوت -؟- يل) -4- (4 - فلورو فنيل‎ ١( -١- ‏(آر)‎ ‏إعيدازول‎ (J ‏؟-‎ Ye
: i. ‏في‎ (0) V Jl ‏عدا استخدام ناتج‎ Led ‏يمكن بإتباع خطوات الأمثلة ؟ (أ) وكذلك 9 (ب)‎ ‏(و) في الخطوة ؟ (أ) ينتج مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء.‎ ١ ‏موضع ناتج المثال‎ .) ‏رك (ب) ططك ش/ك - 347 ١ك يدأ‎ ٠١ ‏مثال‎ ‏ميثوكسي‎ V) m= ) ‏فلوروفينيل‎ mt) -4- ‏يل)‎ Ym ‏هيدروكسي بوت‎ -١ ( -١٠- ) ‏(إس‎ ° ‏بيركيدين - -يل) إعيدازول‎ ‏في‎ (3) AJL ‏يمكن بإتباع خطوات الأمثلة ؟ (أ) وكذلك ؟ (ب) فيما عدا استخدام ناتج‎ ‏(و) في الخطوة ؟ (أ) ينتج مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء.‎ ١ ‏موضع ناتج المثال‎ ‏ح :3 وك يدأ).‎ dpb) ‏رق‎ ‏مثال ا‎ ١ (55 ‏بروبيل‎ ١( -7 [ mom ‏(1ء3- داي هيدروكسي بروب -؟- ) -4- ( 4 - فلوروفينيل)‎ -١ ‏بيربميدين -4 - يل] إميدازول‎ - ‏(و) فيما عدا استخدام (آر) -7؟- أمينو‎ ١ ‏(ه) وكذلك‎ ١ ‏يمكن بإتباع خطوات الأمثلة‎ ‏(ه) نتسج مركب‎ ١ ‏أمينو -7- فينيل إيثانول في الخطوة‎ Yo ‏بروبانويول في موضع (إس)‎ -١ ‏العنوان كمادة صلبة صفراء‎ vo (udyraa= ‏رك (+) ط ك ش/ك‎ ١١ ‏مثال‎ ‏داي هيدرو كسي بروب -7- يل) -4- ( 4- فلورو فينيل) -*- (؟- ميثو كسسي‎ TY) -١ ‏ل‎ -١
Jak ‏بيركيدين -4 - يل)‎
مف ّ يمكن بإتباع خطوات الأمثلة ؟ (أ) وكذلك ؟ (ب) فيما عدا استخدام ناتج الال ‎١١‏ (و) في موضع ناتج المثال ‎١‏ (وم في الخطوة ؟ (أ) ينتج مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء. رك (+) ط ك ش/ك ‎(udyrio=‏ ‏مثال ‎١٠١‏ ‎-١( -١- )-/+(‏ داي ميثيل أمينو - بروب -؟- يل -4- (4- فلورو فينيل ) ‎mom‏ [ ؟- ‎-١(‏ ‏بروبيل ثيو ) بيربميدين -4 - يل] إميدازول يمكن بإتباع خطوات الأمثلة ‎١‏ (ه) وكذلك ‎١‏ (و) فيما عدا استخدام ‎-١‏ داي ميثيل أمينو -7- بروبيل أمين في موضع (إس) -؟ أمينو -؟- فينيل إيثانول في الخطوة ‎١‏ (ه) يج مركب العنوان كمادة صلبة صفراء. ‎١‏ رك (+) ط ك ش/ك - 606 ١ك‏ يدأ ). مثال ‎Ve‏ ‎-١ ( -١- )-/+(‏ داي ميثيل أمينو - بروب - ؟ - بل ) -4- (4- فلورو فينيل) ‎SY) mem‏ ميو كسي بربميدين -4 - يل) إعيدازول يمكن بإتباع خطوات الأمثلة ؟ (أ) وكذلك ؟ (ب) فيما عدا استخدام ناتج المثال ‎(Vr‏ في ‎Vo‏ موضع ناتج المثال ‎١‏ )9( في الخطوة ‎Y‏ 0 ينتج مركب العنوان كمادة صلبة ‎Ay‏ أصفر فاتح. رك ‎(udyron= pdb)‏ مثال ‎١٠‏ ‎-١ ( -١- )-/+(‏ ( كاربوميث وكسي) بروب - ؟ - يل) - 4 - 3 4- فلورو فينيل) -*- [ ؟- ‎-١ ١(‏ بروبيل ثبو بريميدين -4 - يل] إميدازول
حر ‎١‏ ‏يمكن بإتباع ‎ol glass‏ الأمثلة ‎١‏ (ه) وكذلك ‎١‏ (و) فيما عدا استخدام ميثهيسل ‎=F‏ أمينو بيوتيرات في موضع (إس) ‎Y=‏ أمينو -7- فينيل إيثانول في الخطوة ‎١‏ (ه) ينتج مركب العنوان كمادة صلبة صفراء. رك (+) ططاك ش/ك - ١1؛‏ «ك يدأ ). مثال ‎١١‏ ‎-١ ( -١- )-/+(‏ فينوكسي بروب ‎(Ym‏ -4- 3( 4- فلورو فينيل ) ‎mom‏ ( ؟- ‎Ser‏ ‏بيربميدين -4 - يل) إعيدازول يمكن بإتباع خطوات الأمثلة ‎١‏ (ه) وكذلك ‎١‏ (و) وكذلك ؟ () ‎Yc‏ (ب) ‎Me Lad‏ استخدام ‎(f=)‏ )= فينوكسي -1- بروبيل أمين في موضع (إس) -؟ أمينو -؟- فينيل إيشانول في ‎Ve‏ الخطوة ‎١‏ (ه) == مركب العنوان كمادة صلبة صفراء. رك «+) ط ك ش/ك - 06 وك يدا). مثال ‎VY‏ ‎-١( -١- )-/+(‏ هيدرو كسي بروب -؟- يل) -4 - ( 4- فلورو فينيل ) 0 ‎SF TY)‏ بيربميدين -4 -يل) إكيدازول ‎Vo‏ يمكن بإتباع خحطوات الأمثلة ‎١‏ (ه) وكذلك ‎١‏ (و) وكذلك ؟ () » ؟"(ب) فيماعدا استخدام (آر) -7- أمينو ‎T=‏ فينيل ‎-١-‏ بروبانول في موضع (إس) ‎Yo‏ أمينو - ؟ فينيل إيشانول في الخطوة ‎١‏ (ه) ينتج مركب العنوان كمادة صلبة صفراء. رك (+) طك ش/ك ‎(udyrva=‏ ‏مثال ‎YA‏ ‎Ye‏ (آر) ‎-١ ( -١-‏ هيدرو كسي ‎oY‏ فينيل بروب ‎(mY‏ -4- (4- فلورو فينيل) ‎TY) Tom‏ ‎١ ( TV OD)‏ هيدرو ضي ‎TEE 301377 TR) RR ١ TERR ١‏ اح ميث و كسي بربميدين -4 - يل) إعيدازول
حوب َ يمكن بإتباع خطوات الأمثلة ‎١ )ه( ١‏ (و) وكذلك ؟ ‎oh)‏ ؟ (ب) فيما عدا استخدام (آر) -7- أمينو -*- فينيل ‎-١-‏ بروبانول في موضع (إس) -؟ أمينو -؟- فينيل إيثانول في الخطوة ‎١‏ ‏(ه) ينتج مركب العنوان كمادة صلبة لومُا أصفر فاتح. ْ رك (+) ط ك ش/ك ‎(udytio=‏ ‏5 مثال ‎١‏ ‏(إس) ‎-١( -١-‏ هيدروكسي ‎oT‏ فينيل ‎h(i‏ ( 4- فلوروفينيل) ‎TY) Tom‏ (س) ‎-١( Th‏ هيدرو سي ‎SRE TIT‏ !| يلا +5 751 ‎TEER‏ 2 ميثو كسي بيربميدين -4 - يل) إعيدازول يمكن بإتباع خطوات الأمثلة ‎١‏ (ه) وكذلك ‎١‏ (و) وكذلك ؟ ()؛ ‎Mee Lad (OY‏ استخدام (إس) -7- أمينو ‎=F‏ فينيل ‎-١-‏ بروبانول في موضع (إس) -؟ أمينو -7- فينيل إيثانول في ‎ve‏ الخطوة ‎١‏ (ه) ينتج مركب العنوان كمادة صلبة لونما أصفر فاتح. رك (+) ط ك ش/ك - 66 ١ك‏ يدأ). مثال ‎١٠‏ ‏(إس) ‎١ ( -١-‏ هيدر وكسي -؟- فينيل إيث -7- يل) -4- (4- فلورو فينيل) ‎mom‏ [( 7-[ ن - (س) ‎١ (0١‏ يدرو سي ‎rR) PARTITE ١‏ ما الا — (ميثيل) أمينو] - بيريميدين -4 - يل] إميدازول ‎Vo‏ يذاب ناتج المثال ؟ ‎(hy‏ )50+ جي 77 مل مول في ‎PEIN‏ مولاري من ميثيل أمين في ر هاف ‎(BT)‏ ويقلب تحت تأثير الأرجون في درجة حرارة الغرفة إلي أن يشير ك ر ط إلي التفاعل الكامل. ويركز خليط التفاعل» كما ينقى الناتج الخام باستخدام كروماتوجراف الوميض (هلام السيليكاء صفر ‎om‏ مث أ يد / ك يد" كل ' ) ‎and‏ مركب العنوان على شكل مادة صلبة بيضاء. ‎Y.‏ رك (+) ط ك ش/ك = ‎NED) ve.‏
ل ض : ‎YY J‏ (آر) ‎-١ ( -١-‏ هيدر وكسي - ؟- فينيل إيث -7- ‎(Je‏ -4- ( 4- فلورو فينيل ) ‎—Y)] om‏ [ن- ( ميثيل ) أمينو] = بيريميدين -4 - يل] إميدازول يمكن بإتباع خطوات المثال ‎٠١‏ فيما عدا استخدام ناتج المغال 5 ‎dy‏ في موضع ناتج المثال ؟ (أ) ° يعطي مركب العنوان على شكل مادة صلبة بيضاء. رك ‎pdb‏ = 0 وك يدأ). ‎YY Jt‏ (آر) ‎-١ ( -١-‏ هيدروكسي بوت -؟- يل) -4- ( 4- فلورو فينيل ) ‎J mom‏ ( 7- [ ن- (ميثيل) أمينو] ‎cpt‏ -4 - يل] ‎Joist‏ ‎Ve‏ يمكن بإتبا ع خطوات المثال ‎٠‏ ؟ فيما عدا استخدام ناتج ‎a Jub‏ (أ) في موضع ناتج ‎Jeb‏ ؟ ‎dy‏ ‏ينتج مركب العنوان على شكل مادة صلبة بيضاء . رك )+ ط اك ش/ك = 347 وك يد" ). مثال ؟؟ ‎-١ ( -١- (A)‏ هيدروكسي بوت -7- يل -4- ( 4 - فلوروفينيل » ‎om‏ - 0 ( ميثيل ) أمينو بيربميدين -4 -يل) إميدازول يمكن بإتباع خطوات المثال ‎7١‏ فيما عدا استخدام ناتج المثال ‎٠١‏ (أ) في موضع ناتج ‎YJ‏ ‏(أ) ينتج مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء. بك صم طقش/ه ح 3 وك يدا). مثال 74 ‎-١ ( -١- )-/+( 0»‏ هيدروكسي بروب ‎Ym‏ يل -4- ( 4- فلوروفينيل) ‎mem‏ [( ؟- ‎So]‏ ‎(Jr)‏ أمينو] - بيريميدين -4 - يل] إيميدازول.
-1ي- يمكن بإتباع خطوات المثال ‎3٠0‏ فيما عدا استخدام ناتج المثال ‎١١7‏ (أ) في موضع ناتج ‎١ Ill‏ (أ) ينتج مركب العنوان على صورة مادة صلبة ‎sles‏ ‏| رك (+) طق ش/ك حم وك يدأ). مثال ‎Yo‏ ‎٠‏ (إس ) ‎-١ ( -١-‏ هيدروكسي بوت -3- يلي -4- ( 4- فلوروفينيل ) -*- [( 7- ‎=O]‏ فينيل) أمينو ] بيريميدين 4 - يل] إميدازول ‎d‏ "- بروبيل ثيو بيريميدين -4 - كاربوكسي ألدهيد [ (إس) ‎Y=‏ أمينو ‎-١-‏ بروبانول]إمين. يضاف (إس) -؟ أمينو ‎-١-‏ بروبانول )0.40 جم» ‎YA‏ مل مول) إلي سائل يتكون من ؟- بروبيل ثيو بيربميدين -4 - كاربوكسي ألدهيد ‎gl)‏ مثال ‎١‏ (د) )1,8 جم 0 مل مول) في ك يدأ ‎ve‏ كل" ‎Ye)‏ مل). ويقلب السائل في درجة حرارة الغرفة تحت تأثير الأرجون لمدة 16 ساعة. ثم يركز السائل ليعطي مركب العنوان. رك (+) ط ك ش/ك = 740 ٠ك‏ يدأ). بم (إس) ‎-١( -١-‏ هيدروكسي بروب -1- يل) -4 - (4- فلورو فينيل ) ‎TX] =o‏ (بروبيل تيو ) بيريميدين -4 يل] إعيدازول . ‎Vo‏ من الممكن إذابة ناتج الخطوة السابقة (4,7 ‎١‏ جم- ‎١‏ مل مول ) في ثام ف ‎(Yr)‏ ‏ويقلب تحت تأثير الأرجون . ويضاف كاربوتات البوتاسيوم )1 0 ل جم ‎A‏ ¢ مل مول) ويبع ذلك إضافة ناتج المثال ‎١‏ ( ب) (1,14 جم» 47 مل مول) ويقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. و يضخ ثم ويقسم القسم المتبقي بين إيث ‎oA f‏ والماء . ويفضل الطور العضوي» ويغسل بواسسطة محلول ملحي ويحجفف (سلفات الصوديوم) ويركز. وْ ينقي الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف ‎Ye‏ الوميض (هلام السيلكا ؛ صفر - 4 / مث أ يد/ك يد" ‎(UST‏ ليعطي مركب العنوان على صورة مادة صلبة صفراء. رك (+) ط ك ش/ك = ‎(udyrvy‏
سد ج) «(إس) ‎-١ ( -١-‏ هيدر وكسي بروب -7- يل) -4- ( 4 - فلورو فينيل ‎=X] mo‏ (بروبيل سالفونيل) - بيريميدين -4- يل] إميدازول ويذاب ناتج الخطوة السابقة 3 جم ‎Ve,Yo‏ مل مول) & ميثانول ‎Veo)‏ مل) ويبرد قي مهام ثلج بينما يقلب تحت تأثير الأرجون. ويضاف أوكسون ‎ALYY)‏ جم ‎١7,454‏ مل مول) في ماء (0+ ° مل) ويقلب الخليط 3 درجة حرارة الغرفة ‎١ 7 al‏ ساعة . ويتم تقليب مث أ يد ويقسم المتبقي بين إيث أ آس والماء. ويجعل ‎a‏ قاعدياً بإضافة كاربونات بوتاسيوم صلب ويستخلص بواسطة ايث 1 أس. وتغسل الخلاصات العضوية المتجمعة بالمحلول الملحي؛ وتحفف (سلفات الصوديوم) وتركز لتعطي مركب العنوان على صورة مادة صلبة صفراء. رك ‎dpb)‏ = م رك يدا). ‎٠١‏ م (إس) ‎-١-‏ ( )= هيدرو كسي بروب - ؟- يل) -4- (4- فلورو ‎em (td‏ [ (؟- يذاب ناتج الخطوة السابقة ص و١‏ جم ل مل مول) ويسخن ‎١١6 J‏ م بينما يقلب تحت تأثير الأرجون لمدة ‎٠١‏ ساعات. ويضخ الأنيلين الزائد وينقي الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض ( هلام السيليكاء ‎3-١‏ )7 مث أ يد/ ك يد" كل" ) ليعطي مركب العنوان على هيئة مادة صلبة ‎Veo‏ بيضاء. رك ‎pdb‏ 8 حي رك يدا . مثال ‎va‏ ‎-١ ( -١- )(‏ هيدروكسي بروب -؟- يل ) -4- )= فلورو فينيل ) ‎=o‏ ( بريميدين -4 - ‎(J‏ ‎-١ ( TV EQ)‏ هيدروكسي بروبا ‎TR) TR (RTI‏ ورور ‎WEE ER) TTR‏ إعيدازول
“AY r= ‏مل مول) في سائل مكون من ك يد‎ ١.5 +X) (=) Yo ‏يذاب ناتج المثال‎ ‏وإيث أ يد ويقلب تحت تأثير الأرجون في درجة حرارة الغرفة. ويضاف بروهيدريد الصوديوم‎ (Joo) . ‏يشير الكروماتوجراف رقيق الطبقة إلي مام التفاعل‎ go ‏مل مول) ويقلب الخليط‎ ١ ‏جم‎ LTA ‏ويتطاير الذيب ثم ينقي المتبقي باستخدام كروماتوجراف الوميض. (هلام السيليكا صفر - 0 )1 ميث‎ ‏أ يد/ك يد" كل") ليعطي مركب العنوان على صورة مادة صلبة بيضاء ر ك )+( ط ك ش/ك = 4؟؟‎ ° (xd) ‏وكل المطبوعات الي تحتوى ولكن ليست عددة وعلى امتياز الاختراع وتطبيقه منقولة عن هذا‎ ‏التخصص» ضمتت هنا في مراجع كما لو كان كل متشور أو مطبوع قد ضم على حدة في مرجع.‎ ‏والوصف السابق الذي ذكره الاختراع بصورة كاملة يحتوى على مشتملات مميزة والتطوير‎ ‏والتعديل الذي أجرى على اللشتملات هنا يعتبر في حدود منظور الاحتمالات التالية. وبدون تحديد يعتبر‎ ve ‏أن الوصف السابق يؤدي إلي استخدام الاختراع الحالي بطاقته الكاملة. ولهذا فإن الأمثلة الموجودة هنا‎ ‏تعبر فقط عن الاختراع الحالي وليست تحديدا لمنظوره بأي شكل من الأشكال وتجسيدات الأختراع بدون‎ ‏استثناء وال لها خاصة حق الامتياز.‎

Claims (1)

  1. دي \ \- مركب ذي الصيغة : ,آ ا" م ‎rR,” N‏ 7 حيث أن ‎JR!‏ 4- بيريديل » 4 - بيرمديل » 4- بيريدازينيل ‏ 101 ) 4- تريازين ‎Cm om‏ 32 كينوليل» أيز و كينولينيل أو حلقة كينازولين ع يل وهذه الحلقة مستبدلة اختيارياً على حدة ‎ie ly‏ : الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون» هالوجين» هيدر وكسيل؛ الكوكسى به ‎4-١‏ ذرات كربون » الكيل .تيو 7 به ‎4-١‏ ذرات كربون » الكيل سلفينيل به ‎4-١‏ ذرات كربون » 01:3 ‎(CH,‏ أمينو ‎٠‏ أحادي وثاني ‎A‏ الكيل مستبدل به ‎2-١‏ ذرات كربون ن ‎(Rio)‏ ك (أم م18 أو - مخلط سيكليل - هذه الحلقة بمامن ‎Y—-2o 5‏ أضلاع وتحتوى اختياريا على ذرة مخلطة إضافية مختارة من أكسجين كبريت أو ‎NR;‏ . ‎Ry ١‏ يمثل فنيل» نافث ‎-١-‏ يل أو نافث -7- يل أو حلقة أريل مخلطة مستبدلة اختياريا ‎AI‏ بواسطة واحد أو ‎Y‏ من البدائل كل منها مختار على حدة والذي بالنسبة للبديل ¢ - فينيل ¢ $ ب- نافتث - بن ‎-١‏ يل #- نافث -؟- يل أو = نافث - ؟- يل يمثل هالوجين سيان نيترر 17 ‎C(ONR7R‏ « يرل ‎«SOR; ¢ SRy SR), «(CR Ryo ) COR, ¢ C(Z)OR¢‏ هالو - مستبدل - الكيل به ١-ء‏ ‎Vt‏ ذرات كربون؛ الكيل به ‎t=)‏ ذرات كربون ‏ يك (2) © ‎NRyg‏ و(ميظ معك) ‏ معلا ‎(O)m‏ ‎ve‏ مقا ‎S (0); Ry Ry‏ م كال ‎(CR10R20)m NR 3R 14 51 ZC (Z) R3‏ . ‎Va‏ 7 يمثل أ و كسجين أو كبريت ‎V VY‏ يمثل صفر أو عدد صحيح له القيمة ١-؟‏ ‎VA‏ يمثل عديد صحيح له القيمة من ‎٠١-١‏
    ‎Jem V4‏ صفر أو عدد صحيح ‎١‏ أو ؟
    ‎Yai ‏يمثل عديد صحيح له القيمة‎ 7 Ye
    ‎ه-١ ‏صفر أو عدد صحيح له القيمة‎ Jum 7١
    ‎CH) (A) Ry) ‏يك عثل فق‎ A
    ‎A -‏ تمثل الكيل حلقى مستبدل اختيارياً به ‎AT‏ ذرات كربون أريل» مخلط سيكليل؛ أو حلقة ‎Yt‏ أريل مخلطة؛أو ‎A‏ تستبدل بالكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون .
    ‎Je Ry, Yo‏ الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون مستبدل اختياريا
    ‏7 يك[ يمثل هيدروجين الكيل به ‎2-١‏ ذرات كربون؛ الكيل حلقي به 7-/ا ذرات 5 ‎CU‏ ‏ب أريل » أريل الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون » مخلط أريل» مخلط أ زيل الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون ‎bole‏ ‎YA‏ سيكليل أو مخلط سيكليل الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون الكيل به ‎tm)‏ ذرات كربون .
    ‎Rg ‏ذرات كربون أو‎ ٠١-١ ‏يمثل مخلط سيكليل» مخلط سيكليل الكيل به‎ Ry Ya
    ‎Os S ‏ذرات‎ A fr ‏يمثل هيدروجين ؛ الكيل به ١-ء ذرات كربون ¢ الكنيل به‎ Rs Tr. ‏أضلاع؛ تحتوى هذه‎ v=o ‏مع النيتروجين المتصلة به يكون حلقة مخلط حلقي من‎ ls 187 SOH ‏تكون‎ ry . 118 ‏الحلقة اختيارياً على ذرة مخلطة إضافية مختار من أكسجين» كبريت أو‎ rr
    ‎Sg ‏ذرات كربون مستدل‎ ٠١-١ ‏الكيل به‎ con 8 ‏ذرات‎ ٠١-١ ‏الكيل به‎ Ry Ye ‏ذرات‎ ٠١-١ ‏ذرات كربون أريل الكيل به‎ ١١-7 ‏ذرات كربون ¢ الكانيل به‎ ١٠ .-7 ‏الكينيل به‎ Ye ¢ (CRipRy) n 014: ‏ذرات كربرف؛‎ ٠١-١ ‏أريل الكيل به‎ ble ‏زا كربون ؛ مخلط أريل»‎ ‏و(ويكورة0)؛ وبحث‎ NRi3 ‏ولميورك) « مركا‎ NHS (0); ‏(ميكلى0)) « يرخا‎ S(O) Ris TY ‏أن أريل» أريل الكيل» مخلط أريل» مخلط أريل الكيل؛ يمكن أن يستبدل اختيارياً.‎ TA
    ع
    ‎Ro 71‏ يمثل هيدروجين » ‎CZ) Ry‏ أو الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون مسستبدل اختيارياء 2 و ‎S(O),‏ أريل مستبدل اختياريا أو أريل الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون مستبدل اختياريا » كل من ‎Ryo ¢ Rig ١‏ على ‎RES‏ مختار من هيدروجين أو الكيل به ‎1١‏ ذرات كربون . ‎i Ry; 7‏ هيدروجين ؛ الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون ؛ الكيل حلقى به 7-7 ذرات ‎Wa S‏ 31 مخلط سيكليل» مخلط سيكليل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون » أريل» أريل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات 3 كربون » مخلط أريل أو مخلط أريل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون . ‎Rpp £2‏ يمثل هيدروجين ‎Ri of‏ 1 كل من 18:3 » ‎Rig‏ على حدة مختار من هيدروجين أو الكيل به 4-1 ذرات كربون مستبدل 7 اختيارياء أريل مستبدل اختياريا أو أريل الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون مستبدل اختيارياء أو ‎=e‏ مع 2 النيتروجين المتصلين به يكونون حلقة مخلط حلق من ‎mo‏ ل أضلاع وتحتوى هذه الحلقة اختياريا على ذرة 3 مخلطة إضافية مختارة من أكسجين كبريت أو ‎NRg‏ . ‎Ryo Jae Ris ER‏ أو الكيل به ‎TY‏ ذرات كربون - )2( ‎C‏ ‎5١‏ مر ‎ke‏ الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون الكيل به ‎4-١‏ ذرات كربون مستبدل بمالو أو الكيل ‎oY‏ حلقي به 7-/ا ذرات كربون. ‎Rs ay‏ يمثل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات ‎Wa S‏ الكيل حلقى به ؟-لا ذرات كربون؛ ‎Lb le‏ ‎ot‏ سيكليل» أريل » أريل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون ؛ مخلط سيكليل أو مخلط سيكليل الكيل به ‎٠١-١‏ ‎co‏ ذرات كربون » مخلط أريل؛ أو مخلط أريل الكيل به ‎٠١-١‏ ذرات كربون أو أملاحهم ‎FPR‏ صيدليا .
    ‎-Y ١‏ مركب ‎By‏ لبند ‎١‏ حيث ‎—t JER‏ بيريديل أو 4- بيركيدينيل مستبدل بمجموعة
    ‏ل أيزوبروبوكسي » إلوكسي ؛ ‎(oS hn‏ أو مثيل ‎ge‏
    ‎١‏ ال مركب ‎By‏ لبند ‎١‏ حيث بحآ تمثل فنيل مستبدل اختياريا.
    ‎~AV-‏ ا ‎: ‏كب‎ (Rs ‏كب‎ ne JA ‏حيث الفيل يستبدل مرة واحدة أو أكثر على‎ ١ ‏مركب وفقا لبند‎ -¢ ١ ‏أو لكف الكيل.‎ «JS iS - ‏هالو - مستبدل‎ Rp, f ¢ Rs 0) Y ‎١‏ ب مركب وفقا لبند ‎١‏ حيث ويك تمثل 1-8 الكيل أو ‎JE‏ 8 الكيل مستبدل هيدرو كسي. ‎١‏ >- مركب وفقا لبند ‎١‏ حيث هر تمثل فنيل مستبدل ‎Tle)‏ الكيل حلقي. ‎١ ١‏ مركب وفقا لبند ‎voy 8 Ju Acs ١‏ الكيل مستبدل. ‎=A \‏ مركب وفقا لبند ‎١‏ حيث م ‎J‏ + الكيل مستبدل ب ‎i‏ ربل ث ون يبل ك 74 ‎i‏
    ‎. Ry 20 81 ‏أو‎ «Ry 7 ‎| : ‏والذي يمثل‎ ١ ‏وفقا لبند‎ CS. 9 ١ ‎-١( -١‏ هيدر و كسي -؟- فين إيث -؟- ‎(J)‏ -4- (4- فلورو ‎-١( =v] mom (eb‏ بروبيل
    ‎. ‏بيريميدين -4- ١يل] إميدازول‎ (Fr ‎-١ ( -١‏ هيدر وكسي -؟- فينيل إيث -؟- ‎١‏ يل) -4- (4- فلورو فينيل ) ‎mY) mom‏ ميثو كسي ‏° بيربميدين -4- ١يل)‏ إعيدازول . ‎-١ -١ 1‏ هيدر وكسي بروب -؟- ١يل)‏ -4- (4- فلورو فينيل ) ‎-١( -7[ mom‏ بروبيل =( ‎v‏ بيريكيدين إميدازول. ‎(3 ‏بروبيل‎ -١( -7[ =o ) ‏هيدرو كسي بيوت -؟- يل) -4- (4- فلورو فينيل‎ -١( -١ A ‎das ‏-؛- يل]‎ tn a ‎-4- pe ‏ميثوكسي‎ -7( mo ‏هيدر وكسي بيوت -؟- يل)) -4- (4- فلورو فينيل)‎ -١( -١ ٠١ ‎Jas) ‏يل)‎ ١
    “AA-
    ‎gb -»701)-١ VY‏ هيدر وكسي بروب -؟- يل) -4- (4 - فلورو ‎-١( =X] mo (Jud‏ بروبيل ثبو ‎or‏ بيركيدين -4- يل] ‎dais‏
    ‎-١ ً‏ ل ‎gb TY) -١‏ هيدروكسي بروب -؟- يل) -4- (4- فلورو فينيل) ‎m=‏ (7- ميثوكسسي ب بيربميدين -4 - يل) إكيدازول.
    ‎al -١( -١ 1‏ ميثيل أمينو - بروب -؟- يل) -4- (4- فلورو فينيل) -*- [7- ‎-١(‏ بروبيل ‎Gs‏ ‎WV‏ بيربميدين -4 - يل] إعيدازول. ‎-١ ( -١ VA‏ (كاربوميث وكسي) بروب -؟- يل) -4- (4 فلورو فينيل) -*- [ 7- ‎-١(‏ بروبيل ثيو) ‎Va‏ بيريميدين -4 - يل) ‎cde‏
    ‎-١( -١ 9‏ فينوكسي بروب -7- يل) -4- (4- فلورو فينيل) ‎—Y) mom‏ ميثوكسي بيركيدين -4- 9 يل) إميدازول. ض
    ‎-١( -١ 0"‏ هيدروكسي بروب -؟- يل) -4- (4- فلورو فينيل) ‎TY) mom‏ ميثوكسي بركيدين -4- ‎Yr‏ يل) إكيدازول.
    ‎-١( -١ vt‏ هيدرو كسي -7- فينيل بروب -؟- يل) -4 - (4 - فلورو فينيل ) ‎mom‏ (7- ميثو كسسي ‎Yo‏ بيربميدين -4 - يل) إميدازول.
    ‎-١ ( -١ 0‏ هيدروكسي -؟- فينيل إيث -7- يل) -4- )= فلورو فينيل) ‎—o=‏ [(؟- [ن- (ميثيل) ‎vy‏ - أمينو] - بيربميدين -4- يل] إميدازول.
    ‎[ed (Je) - ‏[ن‎ =] mom ‏هيدروكسي بيوت -7- يل -4- (فلورو فينيل)‎ -١ (-١ ma ‏بركيدين -4- يل] إعيدازول.‎ va
    ‎-١ ( -١ 7‏ هيدرو كسي بروب - ؟- يل) -4 - (4- فلورو فينيل) -0— [- )0 - مينهيل) مينو] ‎IE SWE §‏ إعيدازول.
    حوي- ‎-١ ry‏ (هيدروكسي بروب -7- يل) -4- (4- فلورو فينيل) =0— (بيريميدين -4- ‎(Jr‏ إميدازول؛ أو ‎rr‏ الأملاح المقبولة صيدليا منها.
    ‎١‏ - تركيب صيدلي يتضمن مركب وفقا لأي بند من البنود ‎١‏ إلي 4 وحامل أو مخف مقبول \ صيدليا. ‎-١١ ١‏ طريقة لعلاج الالتهاب في الثدييات المحتاجة لهذا ‎pA‏ وتتضمن إعطاء الثدييات المذكورة 7 مقدار فعال من مركب ذي الصيغة ) ‎١‏ 4 وفقا لأي بند من البنود ‎J ١‏ 3 ‎١ ١‏ طريقة لعلاج مرض ناشئ عن إنزيم كيناز ‎CSBP/RK/P38‏ في كائن ثدبي تاج ‎HAs‏ ‏7 وتتضمن هذه الطريقة إعطاء الكائن الثدبي المذكور مقدار فعال من مركب الصيغة ‎)١(‏ وفقا ‎r‏ لأي بند من البنود ‎١‏ إل 5 . ‎SAY ١‏ طريقة وفقا لبند ‎١‏ حيث يكون الكائن الثدبي مصابا رض ناشئ عن إنزيم كيناز ‎CSBP/RK/P38 Y‏ وعمثل هذا المرض التهاب الصدفية؛ تناذر ‎zl)‏ التهابات الروماتويد ¥ النقرس» التهابات النقرس» الالتهابات ‎dd A‏ التهابات الحصبة الإلمانية» التهاب الغشاء اللصلي ¢ الجا التهاب الفقرات بالروماتويد؛ التهابات العظام» وحالات الالتهاب الأخرى تعفن الدم ° وصدمات التعفن» وصدمات القسم الداخلي ¢ وتعفن الدم السالب ‎cl A‏ وتناذر الصدمات ل" السمية» مرض الزهيمر» السكتة الدماغية» الجراحة العصبية» الربوء تتاذر اعتلال الجهاز التنفسي 7 لدي البالغين» الملاريا المخية» مرض الالتهاب الرئوي المزمن» التسمم الرثوي» اللحمانية الروية؛ ‎A‏ مرض الامتصاص العظمي» مرض نخر العظام» اصابات تكرر الارتشاح القلبية والكلوية» معاودة 9 الضيق » الفشل الكلوي المزمن» هبوط القلب ‎cali‏ الأمراض المتعلقة بالأورام الوعائية أو ‎١‏ الليمفاوية؛ السرطان» الخلطات الدموية» الالتهاب الكلوي الكبيي» أمراض السكرء تفاعل ‎١‏ التطعيم ضد العائل» رفض تباين التطعيم » مرض التهاب الأمعاء» مرض كروهن. التهاب غشاء ‎١‏ القولون المخاطي» تصلب الأنسجة المتضاعف؛ التفسخ العضلي» ‎(Lg SW‏ التهابات الجلد را التلامسي الصدفية؛ لفحة الشمس» التهاب الملتحمة.
    -3 «= : ‏مركب ذي الصيغة‎ -4 ١ ik Y 81 1 xp rR,” N 1 حيث :18 تكون 4- بيريديل» 4 - بيربميدينيل» 4 - كينوليل» 4 - كينازولينيل حلقي حيسث 1 يمكن استبدال الحلقة بواسطة ن يد ‎(Ry‏ وأيضاً من الممكن استبدال الحلقة بواسطة ك,., الكيل؛ هالوجين؛ ° هيدرو كسيل؛ ب الكو كسي؛ قب الكيل ‎se‏ كت الكيل سلفينيل» ‎f vd‏ دبعل أميني أحادي وثنائي 8 الكيل أمينو مستبدل ¢ 0 ‎Rug)‏ ك )( 4[ أو 0 - هيتيرو سيكليل حلقي واليٍ تحتوى على لا 2 الا أعضاء ومن الممكن أن يضاف إليها ‎Lat‏ ذرة هيترية أخرى من أكسجين أو ‎CoS‏ أو ل ‎(Ris‏ ‎Ry A‏ تكون فينيل» نفث ‎-١-‏ يل أو نفث - ؟- ‎od‏ أو هيتيرو آريل» والي من الممكن أستبدالها ممستبدل : 4 أو إثنين؛ بحيث لا يعتمد اختيار أي منهما على الآخر وبحيث يتم اختيارها بالنسبة للآقي: (opr Pls ‏يل 5- نفث -؟- يل أو - نفث - ؟- يل من مستبدلات‎ -١- ‏؛4- فينيل» 4 - نفث‎ Va ‏مكل‎ i ‏كب‎ (Rs ‏كب‎ Rs ia ‏ميكل‎ Rig ‏بك‎ (Rig i 74 ‏سيانوء نيتروء ك (7) ن با جلك‎ ١١ Ryo ‏وبل أو بلك‎ 4) 4 Rio J ‏دغل‎ 74 £7 JS ‏دبكلل تقب الكيل مستبدل يهالو قب‎ i VY ‏مكل‎ f 74 ‏ويا وأما بالنسبة لأماكن الاستبدال الأخرى فيستخدم هالوجينء سيانو ف‎ Rio J Ryo VY Ryo ‏«ك‎ JS ‏الكيل مستبدل الى اب‎ ١ 4 Rj i ‏ا ميكل كأ مغل كب م مكل‎ 4 ) Ve Z3 ZR; ‏مك مكل‎ 0m) ‏كب‎ Rip ¢ Rg mh) ‏كب‎ Rip ‏د‎ Ry (Z) ‏ك‎ Rig 0 m(Ryo Ve ‘Rig ‏ميلم 0 يرخا‎ Rp 9) of 1 ¢ ‏و حيث 7 تكون أ و كسجين أو كبريت‎ ؛٠١-١ ‏تكون رقم من‎ n ‏وحيث‎ VA ey dy ‏تكون ل‎ m ‏وحيث‎ ٠١
    ‎v.‏ 8 تكون ‎dy‏ ؟
    ؛ه-١ ‏تكون صفر أ عدد من‎ 8 9١
    ‎YY‏ 7 تكون عدد ‎Jy‏ ؟؛
    ‎Rp) (A) (4) 8 - ‏تكون جزء‎ Ry Yr
    ‎ve‏ هه تكون آريل » هيتيرو آريل» هيتيرو سيكليل مستبدل أو ‎A‏ تكون 8 الكيل مستبدل؛
    ‎Ry, Yo‏ تكون ك.., الكيل مستبدل؛
    ‏9 يآ تكون آريل» آريل ‎3-١‏ الكيل» هيتيرو سيكليك؛ هيتيرو سيكليك 8 الكيل» هيتيرو آريل» هيتير ‎YV‏ آريل ‎LSS‏ حيث من الممكن أن يتم استبدال كل هذه الجزئيات اختيارياً؛ ‎Ry‏ تكون هيدروجين ؛ ‎YA‏ 8 الكيل» كم سيكلو الكيل» آريل» آريل ‎SO‏ هيتيرو آريل » هيتيرو آريل 8 ‎(JS‏ ‎ve‏ هيتيرو سيكليل 18 الكيل حيث من الممكن أن يتم استبدال أي من هذه الجزئيات اختيارياً؟
    ‏ص مخ تكون ‎El (nor gpd‏ 4-1 الكيل ¢ ‎SS vers‏ الكيل آريل» آريل ‎JS 4-١ El‏ هيتيرو آريل» هيتير وز ‎7١‏ آريل ‎BY ad «JS - a!‏ سيكليل ‎Po Kl‏ الكيل حيث من ‎SS‏ أن يتم استبدال أي من هذه الجريمات ‎YY‏ اختيارياً؛
    ‎¢ Rg ‏تكون هيتيرو سيكليل هيتيرو سيكليل قم الكيل أو‎ Rs Yr
    ‎Rs rt‏ تكون هيدروجين؛ 8 الكيل» كب الكنيل» 8 الكنيل أو 0 ‎(Rig Ry‏ مع استبعاد جزيمات ‎Yo‏ كب مع حيث تكون كب ‎J‏ جك ‎Ry;‏ وكب ‎Rs i‏ حيث تكون كب ‎f‏ يذ؟
    ‎Rip (Ry 7‏ يتم اختيارها من هيدروجين أو 08( الكيل أو ‎Ry‏ و ‎Ry‏ مع النيتروجين الذي ترتبطان به من ‎Tv‏ حلقة هيتيريه تتكون من ‎١7-5‏ أعضاء وال تحتوى على ذرة غير متجانسة إضافية يتم اختيارما من ‎TA‏ أ و كسجين ؛ كبريت أو ن ‎Rg ¢Rs5‏ يكون فى أو مستبدل هالو من لق اليل بج قب ‎va‏ ب سيكلو الكيل كم سيكلو ‎(Je‏ آريل» آريل 4 ‎ST Vey‏ هيتيرو آريل هيترو آريل 3 ‎٠١-١‏ ‏5 الكيل» )8 مركا ميكل أ ربكل )4 ‎Rog Rip‏ ن ورا ‎Rig‏ حيث يمكن استبدال آريل» آريل الكيل؛ 3 هيترو آريل» هيترو آريل الكيل ؛
    -4y- ‎R, 321‏ تكون هيدروجين دك 742 1 ب أو مستبدل من 8 ‎JS ٠١-١‏ كب 0ه ‎Rig‏ مستبدل من آريل ‎er‏ أو آريل = كب الكيل؛ ودع[ و ‎(Rog‏ يتم اختيارها من هيدروجين أو 18 الكيل؛ ‎Ryp‏ تكون ‎te‏ هيدروجين؛ 8 ‎(JS ٠-١‏ آريل ¢ آريل 8 ‎«LSI NI‏ هيتيرو آريل أو هيتيرو آريل 4 ‎Vey‏ الكيل؛ ‎Ryp to‏ تكون هيدروجين أو ‎Rig‏ ؛ ‎Ri; £1‏ و ‎Ris‏ يتم اختيار كل منها دون اعتبار للآخر من هيدروجين أو مستبدل من نب الكيل» مستبدل ‎ev‏ أو آريل أو مستبدل من آريل - 08 الكيل» مستبدل من آريل أو مستبدل من آريل - 8 الكيل أو م مع النيتروجين الذي يتصل ما ليكونوا حلقى غير متجانس مكون ‎J ey‏ لا أعضاء وهذه الحلقة تحتوى على ذرة غير متجانسة إضافية يتم اختيارها من أوكسجين» كبريت ‎af‏ 0 مع ‏8 وبع تكون ‎Rio‏ أو 4 )2( - فى الكيل؛ ‎5١‏ 6 تكون ‎LS‏ 8 الكيل م ستبدل مالو » أو ك + الكيل حلقي؛ ‎Rig LA‏ يكون 2 ‎Vey‏ الكيل كي الكيل حلقى؛ هيترو سيكليل ‎«bt‏ أريل ‎JS ٠١-١‏ هيسترو ‎or‏ سيكليل» هيترو سيكليل - ‎(JSS‏ هيترو آريل أو هيترو آريل ‎٠١-١‏ الكيل؛ أو ملح مقبو صيدليا ‎ot‏ منها. ‎-\e ١‏ م ركب وفما لبند ‎٠4‏ حيث ‎Jf R,‏ ¢- بيريديل أو ¢- بي ركيدينيل. ‎VT ١‏ مركب وفقا لبند ‎Vo‏ حيث ‎Ry‏ تمثل أرايل مستبدل اختيارياً أو أرايل الكيل مستبدل اختياريا.
    ‎. ‏فيل مسبدل اختياريا‎ JE Ru ‏مركب وفقا لبند 4 حيث‎ -\Vv ١ ‎(Rs ‏حيث الفنيل يستبدل مرة واحدة أو أكثر على حدة بهمالوجين» كب‎ ١١ ‏مركب وفقا لبند‎ VA ١ ‏هالو - مستبدل - 8 الكيل» أو ك, الكيل.‎ Rip ‏ل كب () معاء أ‎
    ‎. ‏تمثل الكيل مسبدل هيدرو كسى‎ Ry ‏حيث ؛‎ ٠8 ad Ls 4 ‏مركب‎ -١9 ١ ‎#٠ ١‏ مركب وفقا لبند 4 حيث ‎EA‏ فنيل مستبدل اختياريا.
    . ‏تمثل 8 ال الكيل مستبدل‎ A ‏حيث‎ ١ ¢ ‏لبند‎ Ls, ‏مركب‎ - Y ١ ١ { @y ‏ك‎ Riu Riz 0 (Ryy ‏مركب وفقا لبند 4 حيث له تمل نب الكيل مستبدل بأ‎ -" ١
    . ‏كل أر أ ب ريا‎ Y - ‏هيدرو كسي بروب -؟- يل)‎ -١( -١- ‏فلوروفنيل)‎ - 4 ( - Je ١4 ‏مركب وفقا لبند‎ YY ١ ‎=o Y‏ [»- ]00 - فنيل) أمينو] بيريميدين - 4 - يل] إعيدازول ؛ أو ملح منه مقبول صيدليا. ‎١‏ ؛- ت ركيب صيدلي يتضمن مركب وفقا لأي بند من البنود ‎J V¢‏ 97 وحامل أو خف مقبسول
    ‎. ‏صيدليا‎ Y ‎Mb ‏في كائن دبي غتاج‎ « CSBP/RK/P38 [LS ‏طريقة لعلاج مرض ناشئ عن إنزيم‎ —Ye ١ ‎Y‏ العلاج وتتضمن إعطاء الكائن الثدبى المذكور مقدار فعال من مركب ذي الصيغة ) ‎Y‏ 2 وفقا
    ‎. ‏إلي ؟؟‎ ١7 ‏لأي بند من البنود‎ r ‎١‏ *؟- طريقة وفقا لبند ‎To‏ حيث يكون الكائن ‎Las gad‏ ب يمر ناشضئ عن إنزيم كيناز ‎ze, CSBP/RK/P38 \‏ هذا المرض التهاب الصدفية؛ تناذر رايتر» التهابات الروماتويد ‎Y‏ النقرس؛ التهابات اللنقرس؛ الالتهابات ‎(ia A‏ التهابات الحصبة الإلمانية التهاب الغشاء المصلى ‏3 الحاد التهاب الفقرات بالروماتويد التهابات ‎(plant‏ وحالات الالتهاب الأخرى تعفن الدم ‏° وصدمات ‎(pad!‏ وصدمات القسم الداخلى» وتعفن الدم السالب ‎cl A‏ وتتاار الصدمات ‏ل" السمية؛ مرض الزهيمر» السكتة ‎alll‏ الجراحة العصبية»؛ الربو» تناذر اعتلال الجهاز التنفسى ‎v‏ لدي البالغين» الملاريا المخية؛ مرض الالتهاب الرثوي المزمن» التسمم الرثوي؛ اللحمانية الرئوية؛ ‎Pr A‏ الامتصاص العظمي»؛ ‎SP‏ نر العظام اصابات تكرر الارتشاح القلبية ‎ay JS‏ معلودة ‏4 الضيق ؛ الفشل الكلوي المزمن» هبوط القلب ‎lay!‏ الأمراض المتعلقة بالأورام ‎Jel‏ أو ‎٠‏ الليمفاوية؛ السرطان» الخلطات الدموية؛ الالتهاب الكلوي الكبيى؛ أمراض ‎Sl‏ تفاعل ‎١‏ التطعيم ضد العائل» رفضض تباين التطعيم؛ ‎oS‏ التهاب الأمعاء مرض كروهن؛ ‎ol‏ غشضاء ‎VY‏ القولون المخاطي» تصلب الأنسجة المتضاعف, التفسخ العضلي؛ الاكزيما؛ التهابات الجلد ب التلامسى» الصدفية» لفحة الشمس» التهاب المملتحمة.
    ١٠١7١ ‏أو مركب ذي الصيغة ر) وفقا لبند‎ ١ ‏لبند‎ Gs o) ‏عملية لإنتاج مركب ذي الصيغة‎ 7١ ١ ‏وتتضمن هذه العملية تفاعل مركب ذي الصيغة (7أ):‎ Y Ar-S ‏م(0)‎ ‎A ‎R, ‏ل‎ ‎5 ‎0 ‎(iv) ‎(7) ‏مع مركب ذي الصيغة‎ R, hd NR, 0 ‏وقاعدة ذات قوة كافية لإزالة البروتون من شق الإيزونتريل ذي الصيغسة‎ oY ‏الى فيها أ تساوي صفر أو‎ [2 R, ‏بع كما م تعريفها بالنسبة للصيغة ) \ ( أو نمثل مواد تشكيل للمجموعات‎ Ei R, 4 ‏وْ رج‎ 2 Y ) 7 Ry ‏جمرعة ركل يكل‎ IRs ‏و‎ Rye Ry ‏تحويل مادة تشكيل‎ Ar ‏و‎ Ry ‏و‎ Ry A
    ‏؟.‎ = Te YY ‏لبند‎ By ‏عملية‎ ~YA ١ .)1( ‏حيث يتم عزل الإيمين ذي الصيغة )7( قبل التفاعل مع الصيغة‎ YA ‏عملية وفقاً‎ SYR ‏اعل مع‎ 2h ‏في موضعه قبل‎ (VT) ‏حيث يتم تكوين الإبمين ذي الصيغة‎ YA ‏وفقا لبند‎ ies -٠ ١ (YY ‏الصيغة‎ Y ‏حيث يتم تكوين الإيمين في موضعه عن طريق تفاعل الدهيد ذي الصيغة‎ Te ‏عملية وفقا لبند‎ -*١ ١ (YT) ‏أو‎ )١( ‏حيث ,18 لا نفس التعريف كما في الصيغة‎ ff ‏يد‎ BR \
    NEW FE PY ‏حيث تكوين الإيمين في موضعه يستخدم‎ 7١ ‏عملية وفقا لبند‎ 1 ١
    ‎-YY ١‏ عملية ‎7١ Ld Gs‏ أو 7 حيث المذيب ‎J‏ نإن- ‎Su‏ ميثيل- فورماميد ‎«(DMF)‏ مذديب مهلحن؛ رباعي هيدروفيوران ‎(THF)‏ ثنائي ميثيل سلف و كسيد ‎(DMSO)‏ كحول ؛ بتزين ‏ ‎Me (on sb Y‏ ك ن أو ‎DME‏ .
    ‎-Y8 ١‏ عملية ‎Gs‏ لبند ‎YY‏ حيث القاعدة تمثل أمين» كربونات » هيدريد؛ أو الكيل أو كاشف ليثهوم أرايل» أو خليط من هؤلاء.
    ‎١‏ © ؟- ‎Gs idles‏ لبند ‎YV‏ حيث ‎Ry‏ تمثل فنيل أو ‎Le‏ مستبدل مرة أو أكثر على حدة بمالوجينء كب ‎(Ry ,‏ كب (أم و14 » أ وري هالو - مستبدل - 8 الكيل» أو ‎JSS‏
    ‎١‏ ¥5- عملية وفقا لبند ‎7١7‏ أو ‎7١‏ حيث ‎R;‏ تمثل شق بيركيدين - 4 - يل.
    ‎ides TV ١‏ وفقا لبند ‎YY‏ أو ‎١‏ حيث ,18 تمثل شق بيريد -4 - يل.
SA99200059A 1997-07-02 1999-04-28 مركبات إميدازول جديدة مستبدلة SA99200059A (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5158497P 1997-07-02 1997-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99200059A true SA99200059A (ar) 2005-12-03

Family

ID=21972191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200059A SA99200059A (ar) 1997-07-02 1999-04-28 مركبات إميدازول جديدة مستبدلة

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6569871B1 (ar)
EP (1) EP0999842A4 (ar)
JP (1) JP2002507993A (ar)
AR (1) AR013172A1 (ar)
AU (1) AU8381498A (ar)
CA (1) CA2295228A1 (ar)
CO (1) CO4950612A1 (ar)
SA (1) SA99200059A (ar)
TW (1) TW517055B (ar)
WO (1) WO1999001136A1 (ar)
ZA (1) ZA985764B (ar)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
WO1998052941A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
CA2294137A1 (en) 1997-06-19 1998-12-23 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1999017776A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO2000010563A1 (en) 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
JP2002523497A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
WO2000019824A1 (en) * 1998-10-07 2000-04-13 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for stroke management
ES2212657T3 (es) 1998-11-04 2004-07-16 Smithkline Beecham Corporation Pirazinas sustituidas piridin-4-il o pirimidin-4-il.
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60039059D1 (de) 1999-10-07 2008-07-10 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
AU1783201A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
AU1782301A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p39 kinase inhibitors
JP2003514899A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE309997T1 (de) * 2001-03-09 2005-12-15 Pfizer Prod Inc Entzündungshemmende benzimidazolverbindungen
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1490354A1 (en) 2002-03-09 2004-12-29 Astrazeneca AB 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
JP2005538066A (ja) 2002-07-09 2005-12-15 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な抗コリン作用薬及びｐ３８キナーゼ阻害剤を用いた新規な医薬組成物
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1633317A4 (en) 2003-05-16 2008-08-20 Intermune Inc Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use therefor
US7105467B2 (en) * 2003-07-08 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives
CA2540858C (en) 2003-10-14 2009-12-08 Intermune, Inc. Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US7407973B2 (en) * 2003-10-24 2008-08-05 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
US7105707B2 (en) * 2003-12-17 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
MX2007001589A (es) * 2004-08-09 2007-08-02 Alios Biopharma Inc Variantes de polipeptido resistentes a proteasa, hiperglicosiladas sinteticas, formulaciones orales y metodos para utilizar las mismas.
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
BRPI0616722A2 (pt) 2005-09-30 2012-12-25 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, processo para preparar o mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, e, mÉtodos para produzir um efeito anti-proliferaÇço celular e um efeito inibidor cdk2, para tratar cÂncer, e para tratar doenÇas
AU2006306991A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
WO2016149756A1 (en) 2015-03-23 2016-09-29 The University Of Melbourne Treatment of respiratory diseases
UY37918A (es) 2017-10-05 2019-04-30 Fulcrum Therapeutics Inc Inhibidores de la quinasa p38 que reducen la expresión de dux4 y de los genes corriente abajo para el tratamiento de fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
EP3877382A4 (en) * 2018-11-07 2022-07-27 The University of Melbourne NOVEL COMPOUNDS TO TREAT RESPIRATORY DISEASES

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2833779A (en) * 1956-10-29 1958-05-06 American Cyanamid Co Substituted pyrazoles
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
US3940486A (en) 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US3703475A (en) * 1971-06-21 1972-11-21 Continental Oil Co Preparation of oil soluble sulfonic acids useful as dispersant additives
US4058614A (en) 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
US4199592A (en) 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
GR75287B (ar) 1980-07-25 1984-07-13 Ciba Geigy Ag
US4503065A (en) 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
JPS60226882A (ja) * 1984-04-24 1985-11-12 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミドピリミジン誘導体
US4565875A (en) 1984-06-27 1986-01-21 Fmc Corporation Imidazole plant growth regulators
US4686231A (en) 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IL83467A0 (en) 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JPH06503349A (ja) 1990-12-13 1994-04-14 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ｃｓａｉｄｓ
CA2098177A1 (en) 1990-12-13 1992-06-13 Jerry L. Adams Csaids
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5916891A (en) * 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US6008235A (en) * 1992-01-13 1999-12-28 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5869043A (en) * 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
CN1048731C (zh) * 1993-09-17 2000-01-26 史密丝克莱恩比彻姆公司 编码细胞因子抑制性抗炎药物结合蛋白质的多核苷酸
US5783664A (en) * 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
US5545669A (en) * 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
AU709370B2 (en) 1995-01-12 1999-08-26 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5977103A (en) 1996-01-11 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
WO1997025047A1 (en) 1996-01-11 1997-07-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituded imidazoles
JP2000507545A (ja) 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
EP0889888A4 (en) 1996-03-25 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
CA2271893A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Linda L. Chang Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
US6489325B1 (en) * 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US5915891A (en) * 1998-02-17 1999-06-29 Fridman; Yevgeny Z. Drill guide and method for installing a door lock
NZ510760A (en) * 1998-10-23 2003-08-29 F Bicyclic nitrogen heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999001136A1 (en) 1999-01-14
JP2002507993A (ja) 2002-03-12
ZA985764B (en) 1999-01-18
EP0999842A4 (en) 2004-08-25
CO4950612A1 (es) 2000-09-01
AU8381498A (en) 1999-01-25
WO1999001136A9 (en) 1999-04-22
AR013172A1 (es) 2000-12-13
TW517055B (en) 2003-01-11
CA2295228A1 (en) 1999-01-14
US6569871B1 (en) 2003-05-27
EP0999842A1 (en) 2000-05-17
US20030069243A1 (en) 2003-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99200059A (ar) مركبات إميدازول جديدة مستبدلة
CN109715624B (zh) 用于治疗hbv感染的新颖治疗剂
CN104837825B (zh) 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
TWI791511B (zh) 細胞凋亡誘導劑
TWI711619B (zh) 作爲蛋白質激酶抑制劑之胺基噠嗪酮化合物
CN115843272B (zh) Nek7激酶的抑制剂
AU751453B2 (en) Benzenesulfonamide inhibitors of PDE-IV and their therapeutic use
ES2461967T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
EP2820006B1 (en) Pyrazol-1-yl benzene sulfonamides as ccr9 antagonists
WO2022222994A1 (zh) 一种核苷类化合物及其在治疗猫传染性腹膜炎中的应用
CN106470975B (zh) 多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成
EP2887943B1 (en) Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives
CN111225896A (zh) 免疫调节剂化合物
CN109415361B (zh) 丙烯酸类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
HUE034650T2 (hu) Pirimidin-származékok
UA63875C2 (en) Substituted imidazoles, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment
CN101084199A (zh) 取代的氨基化合物及其用途
TW201632529A (zh) 雜環衍生物及其用途（二）
JP2017519733A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としての置換エチニルヘテロ二環式化合物
EP2903979B1 (en) Novel compounds, their preparation and their uses
CN113429341A (zh) 新型衣壳蛋白装配抑制剂
MXPA05013874A (es) 6-arilamino-5-ciano-4-pirimidinonas como inhibidores de pde9a.
CN106660999A (zh) 新化合物
TW201625610A (zh) 萘啶二酮（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）衍生物
JP2021501178A (ja) 虚血性脳卒中の治療のための芳香族スルホンアミド誘導体