CN104837825B - 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的式(IV)所示多取代5元杂环化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，以及包含这些化合物的组合物。所提供化合物可以被用作选择性的、非可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂，并可被进一步用来治疗跟B细胞异常增生相关的炎性疾病、自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和癌症。本发明还提供了使用具有式(IV)结构的化合物制备药物的用途、以及预防跟治疗跟哺乳动物、特别是人类Btk过高活性相关的疾病的方法。

Description

鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及可以不可逆的抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)的化合物、包含这些化合物的组合物、以及使用这些化合物治疗疾病的方法。
背景技术
蛋白激酶，人类酶中的最大家族，包括远远超过500种蛋白质。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。
Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞激活和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity 1995 3：283；Ellmeier等，J.Exp.Med.2000 192：1611)。B细胞通过B细胞受体(BCR)的信号转导导致宽范围的生物结果，而这些结果取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的大小和持续时间必须受到精确的调节。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的(deregulated)B细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，这导致多种自身免疫性和/或炎症性疾病。
关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模式提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk-缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原蛋白诱惑的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl，Clin.Exp.Immunol.1993 94：459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Pan等，Chem.Med.Chem.2007 2：58-61)。
Btk还由除了B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱惑的颗粒(Iwaki等，J.Biol.Chem.2005 280：40261)。这显示Btk可以有效用于治疗病理性肥大细胞反应，如变态反应和哮喘。此外，来自其中缺乏Btk活性的XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFα生成(Horwood等，J.Exp.Med.2003 197：1603)。因此，TNFα介导的炎症可以由Btk的小分子抑制剂抑制。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith，Immunol Rev.2000178：49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn等，J.Exp.Med.2005 201：1837)。
2012年6月16日，Pharmacyclics生物制药公司公布了布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂Ibrutinib(PCI-32765)用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的2个最新Ib/II期临床实验结果(PCYC-1102和PCYC-1108)。实验结果表明：在61位复发/难治性及31位未接受过治疗的CLL患者中具有高度活性且耐受良好，并且试验期间没有患者因不良事件而停药。
显然，Ibrutinib的优秀临床试验结果昭示着Btk激酶的高选择性小分子抑制剂将会成为全球新药研发领域的又一热点。
发明概述
本发明提供了一系列具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、酸或前药、包含这些化合物的药物组合物、以及用此类化合物治疗与Btk相关的疾病的方法。在一些实施例中，本发明还提供了具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示结构的化合物的异构体以及它们的化学保护形式。
一方面，本发明提供了式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
其中，
X0选自O、CH2、NH和S；
X1和X3分别独立地选自C和N；
X2选自CR5、N和NR5；
R1选自H、L2-(任选取代的烷基)、L2-(任选取代的环烷基)、L2-(任选取代的烯基)、L2-(任选取代的环烯基)、L2-(任选取代的杂环)、L2-(任选取代的芳基)和L2-(任选取代的杂芳基)，其中L2选自键、O、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-(任选取代的C1-6烷基)-和-(任选取代的C2-6烯基)-；
R2和R3分别独立地选自H和任选取代的低级烷基；或者，
R2、R3和与它们相连的N结合在一起形成一个3元、4元、5元、6元、7元或8元的杂环；
R4是L3-X-L4-G，
其中，
L3选自键、任选取代的亚烷基，任选取代的亚环烷基，任选取代的亚烯基和任选取代的亚炔基；
X选自键、O、-C(＝O)-、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10-、-NHC(O)-、-NR10C(O)-、-C(O)NR10-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR10-、-NR10S(＝O)2-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR10-、-NR10C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR11C(O)NR11-、亚杂芳基、亚芳基、-NR11C(＝NR12)NR11-、-NR11C(＝NR12)-、-C(＝NR12)NR11-、-OC(＝NR12)-和-C(＝NR12)O-；其中R10和R11分别独立地选自H、任选取代的低级烷基和任选取代的低级环烷基；或R10和R11结合在一起形成一个5元、6元、7元或8元的杂环；
R12独立地选自H、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2NH2、-C(O)R9、-CN、-NO2、杂芳基和杂烷基；或两个R12基团结合在一起形成一个5元、6元、7元或8元的杂环；
L4选自键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚环烷基、任选取代的亚杂环烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基；或者L3、X和L4结合在一起形成一个含氮杂环；
G选自H、 其中R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级杂烷基、任选取代的低级环烷基和任选取代的低级杂环烷基；
R5选自H、卤素、-L6-(任选取代的C1-3烷基)、-L6-(任选取代的C2-4烯基)、-L6-(任选取代的芳基)和-L6-(任选取代的杂芳基)，其中L6选自键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、NH、C(＝O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)和-C(O)NH；或者R5与R4相同；
W选自键、O、NH、S、-(CH2)m-、-(CH2)mC2-6杂环烷基-、-(CH2)nC2-6杂环烷基-(CH2)n-NR13-、-NR13-(CH2)nC3-6环烷基-(CH2)n-NR13-、-(CH2)mNR13-、-NR13-(CH2)m-、-(CH2)n-NR13-(CH2)m-NR13-、-NR13-C2-6烯基-、-NR13-C2-6炔基-、-NR13-苯基-、-NR13-苯基-NR13-、-NR13-(CH2)n-杂芳基-、-NR13-(CH2)n-C2-6杂环烷基-和-NR13-杂芳基-NR13-；其中，以上所述烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基和(CH2)可任选地被一个或多个下述取代基取代：羟基、卤素、甲氧基和C1-4烷基；
R6选自H、卤素、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nCO2H、-(CH2)n-(CHOH)nH、-SR13、-OR13、-COR13、-CH2-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)CO2C1-8烷基、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)C3-7环烷基、-C(O)C2-9杂环烷基、-C(O)(CH2)n-杂芳基、-C(O)CF3、-C(O)(CH2)n-N(R13)2、-C(O)N(R13)C1-8烷基、-CO2(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC2-7杂环烷基、-CO2(CH2)n-杂芳基、-CO2(CH2)n-苯基、-C(O)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-杂芳基、-CO2C1-8烷基、-SO2C1-8烷基、-C(S)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)nC2-9杂环烷基、-SO2C3-7环烷基、-SO2C2-9杂环烷基、-SO2-苯基、-SO2-萘基、-SO2-杂芳基、-S(O)N(R13)苯基、-S-C1-8烷基、-S-C3-7环烷基、-S-C2-9杂环烷基、-S-苯基、-S-萘基和-S-杂芳基；其中，以上所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、苯基、萘基、杂芳基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自R14的基团取代；
R6和L4可以结合在一起形成一个3到12元的杂环；
R13选自H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)n-苯基、-C2-8烯基-苯基和-(CH2)nCO2H；其中以上所述烷基、烯基、炔基、苯基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：-OC1-4烷基和-C1-4烷基，
R14选自H、氧代基、＝NH、-CN、-CF3、-OCF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)nOR13、-(CH2)nCO2R13、-(CH2)nCO2(CH2)n-苯基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13CO2R13、-C(O)苯基、-C(O)杂芳基、-SR13、-SO2C1-6烷基和-SO2N(R13)2；其中以上所述烷基、烯基、炔基、苯基，杂芳基，杂环烷基，萘基，环烷基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：羟基，卤素，甲氧基和C1-4烷基；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
m是1、2、3、4、5、6、7或8。
本发明另一方面提供了式(II)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
其中，
Y选自键、任选取代的亚烷基和4-6元环烷基环；
Ra独立地选自H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-La-(任选取代的烷基)，-La-(任选取代的烯基)，-La-(任选取代的芳基)、-La-(任选取代的杂芳基)，其中La选自键、O、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，-NH-、-C(＝O)-、CH2、-NHC(O)O-、-NHC(O)-和-C(O)NH-；
G选自H、 其中R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级杂烷基、任选取代的低级环烷基和任选取代的低级杂环烷基；
R15选自H和低级烷基；
Y和R15可以结合在一起形成一个4元、5元或者6元的杂环；
R6选自H、卤素、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nCO2H、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-COR13、-(CH2)n-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)CO2C1-8烷基、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)C3-7环烷基、-C(O)C2-9杂环烷基、-C(O)(CH2)n-杂芳基、-C(O)CF3、-C(O)(CH2)n-N(R13)2、-C(O)N(R13)C1-8烷基、-CO2(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC2-7杂环烷基、-CO2(CH2)n-杂芳基、-CO2(CH2)n-苯基、-C(O)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-杂芳基、-CO2C1-8烷基、-SO2C1-8烷基、-C(S)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)nC2-9杂环烷基、-SO2C3-7环烷基、-SO2C2-9杂环烷基、-SO2-苯基、-SO2-萘基、-SO2-杂芳基和-S(O)N(R13)苯基，其中以上所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、苯基、萘基、杂芳基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自R14的基团所取代；
R6和R15可以结合在一起形成一个3到12元的杂环；
R13选自H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)n-苯基、-C2-8烯基-苯基和-(CH2)nCO2H；其中以上所述烷基、烯基、炔基、苯基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：-OC1-4烷基和-C1-4烷基，
R14选自H、氧代基、＝NH、-CN、-CF3、-OCF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)nOR13、-(CH2)nCO2R13、-(CH2)nCO2(CH2)n-苯基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13CO2R13、-C(O)苯基、-C(O)杂芳基、-SR13、-SO2C1-6烷基和-SO2N(R13)2；其中以上所述烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基和(CH2)可任选地被一个或多个独立的选自以下的基团取代：羟基，卤素，甲氧基和C1-4烷基；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
m是1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些实施例中，本发明提供了式(II)化合物，其中
G选自
在一些实施例中，本发明提供了式(II)化合物，其中
选自
在一些实施例中，本发明提供了式(II)化合物，其中选自
在一些实施例中，本发明提供了式(II)化合物，其中R6选自H、Me、Et、
本发明的另一个实施方式提供了式(III)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
其中，
Y选自键、任选取代的烷基和4元、5元或6元环烷基环；
R15选自H和低级烷基；或者
Y和R15可以结合在一起形成一个4元、5元或者6元的杂环；
G选自H、 其中R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、任选取代的低级烷基和任选取代的低级杂烷基；
R6选自H、-C1-8烷基，-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-(CH2)n-O-(CH2)nCH3、-(CH2)n-S-(CH2)nCH3、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-8烷基)、-(CH2)n-N(C1-8烷基)2和-C(O)C1-8烷基；
n是0、1、2、3或4；
在一些实施例中，本发明提供了式(III)化合物，其中
选自
在一些实施例中，本发明提供了式(III)化合物，其中，选自
在一些实施例中，本发明提供了式(III)化合物，其中
G选自
在一些实施例中，本发明提供了式(III)化合物，其中R6选自H、Me、Et、
本发明的另一个实施方式提供了式(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
其中，
是一个芳环；
La选自键、O、S、NH、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、CH2、NHC(O)O、NHC(O)和C(O)NH；
X0选自CH2、O、NH和S；
X1和X3分别独立地选自C和N；
X2选自CR5、N和NR5；
R5选自H、卤素、-L6-(C1-3烷基)、-L6-(C2-4烯基)、-L6-(芳基)、-L6-(杂芳基)和其中，L6选自键、O、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、NH、C(＝O)、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)-和-C(O)NH-，并且所述烷基、烯基、芳基和杂芳基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：低级烷基、低级环烷基、低级杂烷基和低级杂环烷基；
R20独立的选自H和低级烷基，其中低级烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：低级杂烷基、低级环烷基和低级杂环烷基；
R2和R3分别独立地选自H和低级烷基，其中低级烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：低级杂烷基、低级环烷基和低级杂环烷基；或者，R2和R3结合在一起形成一个3到8元的杂环；
Ar选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：H、NO2、OH、NH2、OMe、CF3、卤素、低级烷基、低级杂烷基、低级环烷基和低级杂环烷基；
Y选自键、亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基；
Z选自C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)、C(＝S)、S(＝O)r、OS(＝O)r和NHS(＝O)r，其中，r是1或2。
R6选自H、卤素、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nCO2H、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-SR13、-OR13、-COR13、＝CH-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)CO2C1-8烷基、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)C3-7环烷基、-C(O)C2-9杂环烷基、-C(O)(CH2)n-杂芳基、-C(O)CF3、-C(O)(CH2)n-N(R13)2、-C(O)N(R13)C1-8烷基、-CO2(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC2-7杂环烷基、-CO2(CH2)n-杂芳基、-CO2(CH2)n-苯基、-C(O)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-杂芳基、-CO2C1-8烷基、-SO2C1-8烷基、-C(S)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)nC2-9杂环烷基、-SO2C3-7环烷基、-SO2C2-9杂环烷基、-SO2-苯基、-SO2-萘基、-SO2-杂芳基、-S(O)N(R13)苯基、-S-C1-8烷基、-S-C3-7环烷基、-S-C2-9杂环烷基、-S-苯基、-S-萘基和-S-杂芳基；其中以上所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、苯基、萘基、杂芳基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自R14的基团取代；
R6和Y可以结合在一起形成一个3到12元的环；
R7选自H、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-8烷氨基烷基、C3-6环烷基、芳基、C2-8杂环烷基、杂芳基、C1-4烷基(芳基)、C1-4烷基(杂芳基)、C1-4烷基(C3-8环烷基)和C1-4烷基(C2-8杂环烷基)，其中所述烷基、杂烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：H、OH、NH2、OMe、CF3、卤素、低级烷基、低级杂烷基、低级环烷基和低级杂环烷基；
R8和R9分别独立地选自H、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：H、OH、NH2、OMe、CF3、卤素、低级烷基、低级杂烷基、低级环烷基和低级杂环烷基；或者
R8和R9结合在一起形成一个化学键；
R13选自H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)n-苯基、-C2-8烯基-苯基和-(CH2)nCO2H；其中所述烷基、烯基、炔基、苯基和(CH2)可任选地被一个或多个独立的选自以下的基团取代：-OC1-4烷基和-C1-4烷基，
R14选自H、氧代基、＝NH、-CN、-CF3、-OCF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)nOR13、-(CH2)nCO2R13、-(CH2)nCO2(CH2)n-苯基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13CO2R13、-C(O)苯基、-C(O)杂芳基、-SR13、-SO2C1-6烷基和-SO2N(R13)2；其中所述烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：羟基，卤素，甲氧基和C1-4烷基；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
p是0、1、2、3或4。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中R8和R9独立地选自H、C1-4烷基和C1-4杂烷基，所述烷基和杂烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：OH、NH2、CF3、卤素、低级烷基和低级杂烷基；或者R8与R9直接连接形成一个化学键。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中R8和R9独立地选自H、C1-4烷基和C1-4杂烷基；或者R8与R9直接连接形成一个化学键。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中R8和R9都是H；或者R8与R9直接连接形成一个化学键。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中R7选自H、C1-4烷基、C1-4杂烷基和C1-8烷氨基烷基，其中所述烷基和杂烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：OH、NH2、CF3、卤素、低级烷基和低级杂烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中R7选自H、C1-4烷基、C1-4杂烷基和C1-8烷氨基烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中R7为H。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中Z选自C(＝O)、S(＝O)2和S(＝O)。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中Z选自C(＝O)和S(＝O)2。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中Y选自C1-8烷基、C2-9杂烷基、芳基、杂芳基、4到7元环烷基和4到7元杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：OH、NH2、CF3、卤素、低级烷基和低级杂烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中Y选自C1-8烷基、C2-9杂烷基、芳基、杂芳基、4到7元环烷基和4到7元杂环烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中Y选自C1-8烷基、4到7元环烷基和4到7元杂环烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中Y选自 其中所述 基团可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：OH、NH2、CF3、卤素、低级烷基和低级杂烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中Y选自
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中Y选自其中所述 基团可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：OH、NH2、CF3、卤素、低级烷基和低级杂烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中Y选自
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中X1是C，X2与X3都是N；或者X1是N，X2是CH，X3是C；或者X1是C，X2是CH，X3是N。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中X1是C，X2与X3都是N。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中La是O、S或NH。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中La是O。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中Ar是芳基或杂芳基。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中Ar是苯基。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中X0选自O，S和NH。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中X0是O。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中R2和R3独立的选自H和C1-4烷基；或者R2和R3结合在一起形成一个3-8元的杂环。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中R2和R3都是H；或者R2是H，R3是C1-4烷基；或者R3是H，R2是C1-4烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中R6选自H、-C1-8烷基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-(CH2)n-O-(CH2)nCH3、-(CH2)n-S-(CH2)nCH3、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-8烷基)、-(CH2)n-N(C1-8烷基)2、-C(O)CF3，-C(O)C1-8烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂芳基。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中R6选自H、-C1-8烷基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-(CH2)n-O-(CH2)nCH3、-(CH2)n-S-(CH2)nCH3、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-8烷基)、-(CH2)n-N(C1-8烷基)2和-C(O)C1-8烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中R6选自H、Me、Et、
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中n是0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中n是0、1、2、3或4。
在一些实施例中，本发明提供了式(IV)化合物，其中p是0、1或2。
本发明的另一个实施方式提供了式(V)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
其中，
是一个芳环；
La选自单键、O、S、NH、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、CH2、NHC(O)O、NHC(O)和C(O)NH；
X0选自CH2、O、NH和S；
X1和X3分别独立地选自C和N；
X2选自CR5、N和NR5；
R5选自H、卤素、-L6-(C1-3烷基)、-L6-(C2-4烯基)、-L6-(芳基)、-L6-(杂芳基)和其中，L6选自键、O、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、NH、C(＝O)、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)-和-C(O)NH-，并且所述烷基、烯基、芳基和杂芳基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：低级烷基、低级环烷基、低级杂烷基和低级杂环烷基；
R2和R3分别独立地选自H和低级烷基，其中低级烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：低级杂烷基、低级环烷基和低级杂环烷基；或者R2和R3结合在一起形成一个3到8元的杂环；
R20独立的选自H和低级烷基，其中低级烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：低级杂烷基、低级环烷基和低级杂环烷基；
R21选自H、NO2、OH、NH2、OMe、CF3、卤素、低级烷基、低级杂烷基、低级环烷基和低级杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：H、OH、NH2、OMe、CF3、卤素、低级烷基、低级杂烷基、低级环烷基和低级杂环烷基；
Y选自键、亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基；
Z选自C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)、C(＝S)、S(＝O)r、OS(＝O)r和NHS(＝O)r，其中，r是1或2。
R6选自H、卤素、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nCO2H、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-SR13、-OR13、-COR13、＝CH-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)CO2C1-8烷基、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)C3-7环烷基、-C(O)C2-9杂环烷基、-C(O)(CH2)n-杂芳基、-C(O)CF3、-C(O)(CH2)n-N(R13)2、-C(O)N(R13)C1-8烷基、-CO2(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC2-7杂环烷基、-CO2(CH2)n-杂芳基、-CO2(CH2)n-苯基、-C(O)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-杂芳基、-CO2C1-8烷基、-SO2C1-8烷基、-C(S)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)nC2-9杂环烷基、-SO2C3-7环烷基、-SO2C2-9杂环烷基、-SO2-苯基、-SO2-萘基、-SO2-杂芳基、-S(O)N(R13)苯基、-S-C1-8烷基、-S-C3-7环烷基、-S-C2-9杂环烷基、-S-苯基、-S-萘基和-S-杂芳基；其中以上所述烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，苯基，萘基，杂芳基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自R14的基团所取代；
R6和Y可以结合在一起形成一个3到12元的环；
R7选自H、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-8烷氨基烷基、C3-6环烷基、芳基、C2-8杂环烷基、杂芳基、C1-4烷基(芳基)、C1-4烷基(杂芳基)、C1-4烷基(C3-8环烷基)和C1-4烷基(C2-8杂环烷基)，其中所述烷基、杂烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：H、OH、NH2、OMe、CF3、卤素、低级烷基、低级杂烷基、低级环烷基和低级杂环烷基；
R8和R9分别独立地选自H、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：H、OH、NH2、OMe、CF3、卤素、低级烷基、低级杂烷基、低级环烷基和低级杂环烷基；或者，
R8和R9结合在一起形成一个化学键；
R13选自H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)n-苯基、-C2-8烯基-苯基和-(CH2)nCO2H；其中所述烷基、烯基、炔基、苯基和(CH2)可任选地被一个或多个独立的选自以下的基团取代：-OC1-4烷基和-C1-4烷基，
R14选自H、氧代基、＝NH、-CN、-CF3、-OCF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)nOR13、-(CH2)nCO2R13、-(CH2)nCO2(CH2)n-苯基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13CO2R13、-C(O)苯基、-C(O)杂芳基、-SR13、-SO2C1-6烷基和-SO2N(R13)2；其中所述烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，杂环烷基，萘基，环烷基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：羟基，卤素，甲氧基和C1-4烷基；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
p是0、1、2、3或4；
q是0、1、2、3、4或5。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中R8和R9独立地选自H、C1-4烷基和C1-4杂烷基，所述烷基和杂烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：OH、NH2、CF3、卤素、低级烷基和低级杂烷基；或者R8与R9直接连接形成一个化学键。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中R8和R9独立地选自H、C1-4烷基和C1-4杂烷基；或者R8与R9直接连接形成一个化学键。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中R8和R9都是H；或者R8与R9直接连接形成一个化学键。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中R20独立的选自H和低级烷基；
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中R21独立的选自H、NO2、OMe、CF3、卤素、C1-4烷基和C1-4杂烷基；
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中R7选自H、C1-4烷基、C1-4杂烷基和C1-8烷氨基烷基，所述烷基和杂烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：OH、NH2、CF3、卤素、低级烷基和低级杂烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中R7选自H、C1-4烷基、C1-4杂烷基和C1-8烷氨基烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中R7为H。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中Z选自C(＝O)、S(＝O)2和S(＝O)。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中Z选自C(＝O)和S(＝O)2。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中Y选自C1-8烷基、C2-9杂烷基、芳基、杂芳基、4到7元环烷基和4到7元杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：OH、NH2、CF3、卤素、低级烷基和低级杂烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中Y选自C1-8烷基、C2-9杂烷基、芳基、杂芳基、4到7元环烷基和4到7元杂环烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中Y选自C1-8烷基、4到7元环烷基和4到7元杂环烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中Y选自 其中所述 基团可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：OH、NH2、CF3、卤素、低级烷基和低级杂烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中Y选自
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中Y选自所述 基团可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：OH、NH2、CF3、卤素、低级烷基和低级杂烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中Y选自
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中X1是C，X2与X3都是N；或者X1是N，X2是CH，X3是C；或者X1是C，X2是CH，X3是N。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中X1是C，X2与X3都是N。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中La是O、S或NH。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中La是O。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中X0选自O，S和NH。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中X0是O。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中，R2和R3独立的选自H和C1-4烷基；或者R2和R3结合在一起形成一个3-8元的杂环。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中，R2和R3都是H；或者R2是H，R3是C1-4烷基；或者R3是H，R2是C1-4烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中R6选自H、-C1-8烷基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-(CH2)n-O-(CH2)nCH3、-(CH2)n-S-(CH2)nCH3、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-8烷基)、-(CH2)n-N(C1-8烷基)2、-C(O)CF3，-C(O)C1-8烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂芳基。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中R6选自H、-C1-8烷基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-(CH2)n-O-(CH2)nCH3、-(CH2)n-S-(CH2)nCH3、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-8烷基)、-(CH2)n-N(C1-8烷基)2和-C(O)C1-8烷基。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中R6选自H、Me、Et、
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中n是0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中n是0、1、2、3或4。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中p是0、1或2。
在一些实施例中，本发明提供了式(V)化合物，其中q是0、1、2或3。
在一些实施例中，本发明的化合物如下：
在另一方面，本发明提供了权利要求1-15任一选项的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其用作药物。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含至少一个本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药和药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了一种对有患自身免疫性疾病、炎性疾病、哮喘、关节炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、或癌症(例如B细胞增生症)风险或者已经患有这些疾病的个体进行预防或治疗的方法，所述方法包括给哺乳动物(特别是人类)施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。
在另一方面，本发明提供了一种对有患慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病风险或者已经患有这些疾病的个体进行预防或治疗的方法，所述方法包括给哺乳动物(特别是人类)施用有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。
在另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物(特别是人类)中与Btk激酶活性异常增高相关的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括对所述个体施用有效量本发明任一化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。
在另一方面，本发明提供了一种使用本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药来制备对有患自身免疫性疾病、炎性疾病、哮喘、关节炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、或癌症(例如B细胞增生症)风险或者已经患有这些疾病的个体进行预防或治疗的药物的用途。
在另一方面，本发明提供了一种使用本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药来制备对有患慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病风险或者已经患有这些疾病的个体进行预防或治疗的药物的用途。
在另一方面，本发明提供了一种使用本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药来制备对遭受与Btk激酶活性异常增高相关的疾病的哺乳动物(特别是人类)进行预防或治疗的药物的用途。
在另一方面，本发明提供了一种抑制Btk活性的方法，所述方法包括将BTK激酶与本发明化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药在体外或者体内反应。
在另一方面，被抑制的络氨酸激酶包括布鲁顿酪氨酸激酶、布鲁顿酪氨酸激酶同源物或BTK酪氨酸激酶半胱氨酸同源物，其与具有以下结构的抑制剂结合：
其中，表示所述抑制剂和所示酪氨酸激酶之间的连接点。在另一方面，所述抑制剂与酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基共价结合。
一方面，本发明提供了式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，酯，酸或前药，
其中，
X0选自O、CH2、NH和S；
X1和X3分别独立地选自C和N；
X2选自CR5、N和NR5；
R1选自H、L2-(任选取代的烷基)、L2-(任选取代的环烷基)，L2-(任选取代的烯基)、L2-(任选取代的环烯基)、L2-(任选取代的杂环)、L2-(任选取代的芳基)和L2-(任选取代的杂芳基)，其中，L2选自键、O、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、C(＝O)-、-(任选取代的C1-6烷基)-和-(任选取代的C2-6烯基)-；
R2和R3分别独立地选自H和任选取代的低级烷基；或者，
R2和R3跟与他们相连的N结合在一起形成一个3到8元的杂环；
R4是L3-X-L4-G，
其中，
L3选自键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚环烷基，任选取代的亚烯基和任选取代的亚炔基；
X选自键、O、-C(＝O)-、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10-、-NHC(O)-、-NR10C(O)-、-C(O)NR10-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR10-、-NR10S(＝O)2-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR10-、-NR10C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR11C(O)NR11-、亚杂芳基、亚芳基、-NR11C(＝NR12)NR11-、-NR11C(＝NR12)-、-C(＝NR12)NR11-、-OC(＝NR12)-和-C(＝NR12)O-；其中R10和R11分别独立地选自H、任选取代的低级烷基和任选取代的低级环烷基；或R10和R11结合在一起形成一个5到8元的杂环；
R12独立地选自H、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2NH2、-C(O)R9、-CN、-NO2、杂芳基和杂烷基；或两个R12基团结合在一起形成一个5到8元的杂环；
L4选自键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚环烷基、任选取代的亚杂环烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基；或者L3、X和L4结合在一起形成一个含氮杂环；
G选自H、 其中R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级杂烷基、任选取代的低级环烷基和任选取代的低级杂环烷基；
R5选自H、卤素、-L6-(任选取代的C1-3烷基)、-L6-(任选取代的C2-4烯基)、-L6-(任选取代的芳基)和-L6-(任选取代的杂芳基)，其中L6选自键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、NH、C(＝O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)和-C(O)NH；或者R5与R4相同；
W选自键、O、NH、S、-(CH2)m-、-(CH2)mC2-6杂环烷基-、-(CH2)nC2-6杂环烷基-(CH2)n-NR13-、-NR13-(CH2)nC3-6环烷基-(CH2)n-NR13-、-(CH2)mNR13-、-NR13-(CH2)m-、-(CH2)n-NR13-(CH2)m-NR13-、-NR13-C2-6烯基-、-NR13-C2-6炔基-、-NR13-苯基-、-NR13-苯基-NR13-、-NR13-(CH2)n-杂芳基-、-NR13-(CH2)n-C2-6杂环烷基-和-NR13-杂芳基-NR13-；其中，所述烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基和(CH2)可任选的被一个或多个下述取代基取代：羟基、卤素、甲氧基和C1-4烷基；
R6选自H、卤素、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nCO2H、-(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH、-SR13、-OR13、-COR13、-CH2-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)CO2C1-8烷基、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)C3-7环烷基、-C(O)C2-9杂环烷基、-C(O)(CH2)n-杂芳基、-C(O)CF3、-C(O)(CH2)n-N(R13)2、-C(O)N(R13)C1-8烷基、-CO2(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC2-7杂环烷基、-CO2(CH2)n-杂芳基、-CO2(CH2)n-苯基、-C(O)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-杂芳基、-CO2C1-8烷基、-SO2C1-8烷基、-C(S)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)nC2-9杂环烷基、-SO2C3-7环烷基、-SO2C2-9杂环烷基、-SO2-苯基、-SO2-萘基、-SO2-杂芳基、-S(O)N(R13)苯基、-S-C1-8烷基、-S-C3-7环烷基、-S-C2-9杂环烷基、-S-苯基、-S-萘基和-S-杂芳基；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、苯基、萘基、杂芳基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自R14的基团取代；
R6和L4可以结合在一起形成一个3到12元的环；
R13选自H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)n-苯基、-C2-8烯基-苯基和-(CH2)nCO2H；其中所述烷基、烯基、炔基、苯基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：-OC1-4烷基和-C1-4烷基，
R14选自H、氧代基、＝NH、-CN、-CF3、-OCF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)nOR13、-(CH2)nCO2R13、-(CH2)nCO2(CH2)n-苯基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13CO2R13、-C(O)苯基、-C(O)杂芳基、-SR13、-SO2C1-6烷基和-SO2N(R13)2；其中，所述烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：羟基、卤素、甲氧基和C1-4烷基；
n是0、1、2、3、4、5、6、7、或8；
m是1、2、3、4、5、6、7、或8。
本发明另一个实施方式还提供了式(II)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、酸或前药，
其中，
Y选自任选取代的亚烷基和4元、5元和6元的环烷基环；
Ra独立地选自H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-La-(任选取代的烷基)、-La-(任选取代的烯基)、-La-(任选取代的芳基)、-La-(任选取代的杂芳基)，其中所述La选自键、O、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、C(＝O)-、CH2、-NHC(O)O-、-NHC(O)-和-C(O)NH-；
G选自H、 其中，R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级杂烷基、任选取代的低级环烷基和任选取代的低级杂环烷基；
R15选自H和低级烷基；
Y和R15可以结合在一起形成一个4元，5元或者6元的杂环；
R6选自H、卤素、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nCO2H、-(CH2)n-(CHOH)n-(CH2OH)、-COR13、-(CH2)n-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)CO2C1-8烷基、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)C3-7环烷基、-C(O)C2-9杂环烷基、-C(O)(CH2)n-杂芳基、-C(O)CF3、-C(O)(CH2)n-N(R13)2、-C(O)N(R13)C1-8烷基、-CO2(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC2-7杂环烷基、-CO2(CH2)n-杂芳基、-CO2(CH2)n-苯基、-C(O)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-杂芳基、-CO2C1-8烷基、-SO2C1-8烷基、-C(S)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)nC2-9杂环烷基、-SO2C3-7环烷基、-SO2C2-9杂环烷基、-SO2-苯基、-SO2-萘基、-SO2-杂芳基和-S(O)N(R13)苯基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、苯基、萘基、杂芳基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自R14的基团取代；
R6和R15可以结合在一起形成一个3到12元的环；
R13选自H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)n-苯基、-C2-8烯基-苯基和-(CH2)nCO2H；其中所述烷基、烯基、炔基、苯基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：-OC1-4烷基和-C1-4烷基；
R14选自H、氧代基、＝NH、-CN、-CF3、-OCF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)nOR13、-(CH2)nCO2R13、-(CH2)nCO2(CH2)n-苯基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13CO2R13、-C(O)苯基、-C(O)杂芳基、-SR13、-SO2C1-6烷基和-SO2N(R13)2；其中所述烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，杂环烷基，萘基，环烷基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：羟基，卤素，甲氧基和C1-4烷基；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
m是1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些实施方式中，本发明提供的式(II)化合物中的G选自
在一些实施方式中，本发明提供的式(II)化合物中的选自
本发明另一个实施方式还提供了式(III)所示化合物、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，酯，酸或前药，
其中，
Y选自键、任选取代的烷基和4元、5元或6元的环烷基环；
在一些实施方式中，选自
R15选自H和低级烷基；或者
Y和R15可以结合在一起形成一个4元、5元或者6元的杂环；
G选自H、 其中，R7，R8和R9分别独立地选自H、卤素、任选取代的低级烷基和任选取代的低级杂烷基；
在一些实施方式中，G选自
R6选自H、-C1-8烷基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-(CH2)n-O-(CH2)nCH3、-(CH2)n-S-(CH2)nCH3、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-8烷基)、-(CH2)n-N(C1-8烷基)2和-C(O)C1-8烷基；
在一些实施方式中，R6选自H、Me、Et、
n是0、1、2、3或4。
本发明的另一方面还提供了式(IV)所示化合物、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，活性代谢物，多晶型物，酯，异构体或前药，
其中，
La选自键、O、S、NH、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、CH2、NHC(O)O、NHC(O)和C(O)NH；
X0选自CH2、O、NH和S；
X1和X3分别独立地选自C和N；
X2选自CR5、N和NR5；
R5选自H、卤素、-L6-(任选取代的C1-3烷基)、-L6-(任选取代的C2-4烯基)、-L6-(任选取代的芳基)、-L6-(任选取代的杂芳基)和其中L6选自键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、NH、C(＝O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)和-C(O)NH；
R2和R3分别独立地选自H和任选取代的低级烷基；或者R2和R3结合在一起形成一个3到8元的杂环；
Ar选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Y选自键、亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基；
Z选自C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)、C(＝S)、S(＝O)r、OS(＝O)r和NHS(＝O)r，其中，r是1或2。
R6选自H、卤素、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nCO2H、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-SR13、-OR13、-COR13、＝CH-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)CO2C1-8烷基、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)C3-7环烷基、-C(O)C2-9杂环烷基、-C(O)(CH2)n-杂芳基、-C(O)CF3、-C(O)(CH2)n-N(R13)2、-C(O)N(R13)C1-8烷基、-CO2(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC2-7杂环烷基、-CO2(CH2)n-杂芳基、-CO2(CH2)n-苯基、-C(O)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-杂芳基、-CO2C1-8烷基、-SO2C1-8烷基、-C(S)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)nC2-9杂环烷基、-SO2C3-7环烷基、-SO2C2-9杂环烷基、-SO2-苯基、-SO2-萘基、-SO2-杂芳基、-S(O)N(R13)苯基、-S-C1-8烷基、-S-C3-7环烷基、-S-C2-9杂环烷基、-S-苯基、-S-萘基和-S-杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、-苯基、萘基、杂芳基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自R14的基团取代；
R6和Y可以结合在一起形成一个3到12元的环；
R7选自H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4杂烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-8烷氨基烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的C3-8杂环烷基、任选取代的杂芳基、C1-4烷基(芳基)、C1-4烷基(杂芳基)、C1-4烷基(C3-8环烷基)和C1-4烷基(C2-8杂环烷基)；
R8和R9分别独立地选自H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4杂烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C2-6杂环烷基；或者
R8和R9结合起来形成一个化学键；
R13选自H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)n-苯基、-C2-8烯基-苯基和-(CH2)nCO2H；其中，所述烷基、烯基、炔基、苯基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：-OC1-4烷基和-C1-4烷基，
R14选自H、氧代基、＝NH、-CN、-CF3、-OCF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)nOR13、-(CH2)nCO2R13、-(CH2)nCO2(CH2)n-苯基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13CO2R13、-C(O)苯基、-C(O)杂芳基、-SR13、-SO2C1-6烷基和-SO2N(R13)2；其中所述烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：羟基、卤素、甲氧基和C1-4烷基；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
在一些实施方式中，式(IV)中的R8和R9独立地选自H、任选取代的C1-4烷基和C1-4杂烷基；或者R8与R9直接连接形成一个化学键。
在一些实施方式中，式(IV)中的R8和R9都是H；或者R8与R9直接连接形成一个化学键。
在一些实施方式中，式(IV)中的R7选自H、任选取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基和C1-8烷氨基烷基。
在一些实施方式中，式(IV)中的R7是H。
在一些实施方式中，式(IV)中的Z选自C(＝O)、S(＝O)2和S(＝O)。
在一些实施方式中，式(IV)中的Z选自C(＝O)和S(＝O)2。
在一些实施方式中，式(IV)中的Y选自任选取代的C1-8烷基、C2-9杂烷基、芳基、杂芳基、4-7元环烷基和4-7元杂环烷基。
在一些实施方式中，式(IV)中的Y选自任选取代的C1-8烷基、4元、5元、6元或7元环烷基和4元、5元、6元或7元杂环烷基。
在一些实施方式中，式(IV)中的X1是C，X2与X3都是N；或者X1是N，X2与X3是C；或者X1与X2是C，X3是N。
在一些实施方式中，式(IV)中的X1是C，X2与X3都是N。
在一些实施方式中，式(IV)中的La选自O、S和NH。
在一些实施方式中，式(IV)中的La是O。
在一些实施方式中，式(IV)中的Ar是芳基或杂芳基。
在一些实施方式中，式(IV)中的Ar是苯基。
在一些实施方式中，式(IV)中的X0选自O、S和NH。
在一些实施方式中，式(IV)中的X0是O。
在一些实施方式中，式(IV)中的R2和R3独立的选自H和C1-4烷基；或者R2和R3结合在一起形成一个3-8元杂环。
在一些实施方式中，式(IV)中的R2和R3都是H；或者R2是H，R3是C1-4烷基；或者R3是H，R2是C1-4烷基。
在一些实施方式中，式(IV)中的R6选自H、-C1-8烷基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-(CH2)n-O-(CH2)nCH3、-(CH2)n-S-(CH2)nCH3、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-8烷基)、-(CH2)n-N(C1-8烷基)2、-C(O)CF3，-C(O)C1-8烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂芳基。
在一些实施方式中，式(IV)中的R6选自H、-C1-8烷基，-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-(CH2)n-O-(CH2)nCH3、-(CH2)n-S-(CH2)nCH3、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-8烷基)、-(CH2)n-N(C1-8烷基)2和-C(O)C1-8烷基。
在一些实施方式中，式(IV)中的n是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些实施方式中，式(IV)中的n是0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，本发明提供的化合物为：
在进一步的方面中，本发明提供药物组合物，其包括至少一个治疗有效量的本文中的任一化合物、或其药学上可接受的盐、药物活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。在某些实施方式中，此处提供的组合物还包括药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或粘合剂。
在进一步的方面中，本发明还提供了通过施用本文中的化合物来治疗患者的方法。在一些实施方式中，本发明同样提供了用于抑制患者的酪氨酸激酶(例如BTK)活性的方法、或者通过抑制患者的酪氨酸激酶(例如BTK)活性来治疗疾病、病症或状况的方法，该方法包括给患者施用至少任一个治疗有效量的本文中的任一化合物、或其药物可接受的盐、药物活性代谢物、药物可接受的前药或药物可接受的溶剂化物。
在进一步的方面中，本发明提供了通过施用含有治疗有效量的至少一个式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)中的任一结构所示的化合物的组合物来抑制有需要的个体的布鲁顿酪氨酸激酶的方法。在一些实施方式中，有需要的个体患有自身免疫性疾病(例如红斑狼疮和炎性肠病)、异种免疫性病症或疾病(例如移植物抗宿主病)、炎性疾病(例如哮喘)、癌症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、血栓栓塞性疾病(例如心肌梗塞)。
另一方面，式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)中的任一化合物与布鲁顿酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成一个共价键。
在另一方面，提供了调节(包括不可逆抑制)哺乳动物的BTK或其它酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括至少一次给哺乳动物施用至少一个有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)中任一个的结构的化合物，所述其它酪氨酸激酶因其具有半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)并可以与本文描述的至少一种不可逆抑制剂形成共价键而与BTK共享同源性。另一方面，提供了调节(包括不可逆抑制)哺乳动物的BTK活性的方法，所述方法包括至少一次给哺乳动物施用至少一个有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)中任一个的结构的化合物。另一方面，提供了用于治疗依赖BTK的或者BTK介导的病症或疾病的方法，该方法包括至少一次给哺乳动物施用至少一个有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)中的任一个的结构的化合物。
发明详述
本发明提供了通过给有需要的个体施用含有治疗有效量的至少一个具有式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)中的任一结构的化合物的组合物来抑制所述个体的布鲁顿酪氨酸激酶的方法。在一些实施方式中，有需要的个体患有自身免疫性疾病(例如红斑狼疮和炎性肠病)、异种免疫性病症或疾病(例如移植物抗宿主病)、炎性疾病(例如哮喘)、癌症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、血栓栓塞性疾病(例如心肌梗塞)。
在一些实施方式中，具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)结构的任一化合物与布鲁顿酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成一个共价键。
在一些实施方式中，用于本发明描述的方法的不可逆BTK抑制剂化合物对BTK或BTK同源物激酶活性进行抑制，其体外IC50小于10μM(例如小于1μM、小于100nM、小于10nM、小于1nM、小于0.5nM)。
本发明描述了具有式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)中任一结构的化合物。本文还描述了这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药物活性代谢物和药学上可接受的前药。提供了药物组合物，其包括至少一个所描述化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药物活性代谢物或药学上可接受的前药。在一些实施方式中，当本发明公开的化合物包含可氧化氮原子时，通过本领域熟知的方法，该氮原子可以被转化成N-氧化物。在一些实施方式中，还提供了具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)任一结构的化合物的异构体和化学保护形式的化合物。
某些化学术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。在引用URL或其它此类标识符或地址时，应理解此类标识符可能会有变化，并且互联网上的某些特定信息也会时有时无，但是可以通过搜索互联网或其它合适的参考资料来获得等价信息。所获得的参考资料证明此类信息的可获得性和公众传播性。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
本文每一部分的标题只用于组织目的而不是用来限制所述主题的。所有本发明引用的文件或部分文件，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、说明书和论文，在此明确的通过引用方式将其全部结合到本文中，不管出于什么目的。
标准化学术语的定义可以在文献著作中找到，包括Carey和Sundberg的″ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY 4TH ED″Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂、递药和患者的治疗。标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成、以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质转染法)。举例来说，可以使用附有生产商提供的说明书的试剂盒，或者按照本领域公知的方法，或者按照本发明表述的方法，来实施反应和纯化技术。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域总所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本发明中被引用和讨论。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。非限制性举例而言，CH2O等同于OCH2。
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
本文所述化合物可具有一个或多个立体异构中心，且各个异构中心可以以R或S构型或其组合的形式存在。类似地，本文所述化合物可具有一个或多个双键，且各双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合的形式存在。一个特定的立体异构体、结构异构体(regioisomer)、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应被理解为包括所有可能的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体形式以及其相应的混合物。用于转化特定立体异构体或使特定立体异构体保持原状的技术，以及拆分立体异构体混合物的技术是本领域熟知的，本领域技术人员能够就具体情况选择适合的方法。参见，例如Fumiss et al.(eds.)，VOGEL′S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.，Longman Scientific and TechnicalLtd.，Essex，1991，809-816；and Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128。
应该理解的是，本发明描述的方法和组合物不被限制为本发明描述的特定的方法、方案、细胞系、构建体和试剂，就这一点而论可以进行改变。也可以理解的是，本发明使用的术语仅用于描述具体实施方式的目的，而不是用于限制本发明描述的方法和组合物的范围，其仅被所附的权利要求限制。
为了描述和公开的目的，例如出版物中描述的构建体和方法，其可以用于与本发明描述的方法、组合物和化合物联用，所有本发明提及的出版物和专利通过引用方式将其全部结合到本文中。仅仅提供本发明讨论的出版物在本申请日之前的公开内容。在此没有解释为一种许可本文所述发明人没有被授权因为在先发明或由于任何其它的原因提前这样的公开。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
术语“键”或“单键”是指，通过键使两个原子或两个部分相连得到更大结构部分的化学键。
术语“催化基团”是指通过其作用降低反应的活化能垒，从而帮助催化的化学官能团。
术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，根据下文的定义，“任选取代的烷基”是指“未取代的烷基”(未被取代基取代的烷基)或“取代的烷基”(被取代基取代的烷基)。此外，任选取代的基团可以是未被取代(如CH2CH3)、完全取代(如CF2CF3)、单取代(CH2CH2F)或完全取代和单取代之间的取代程度(如CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会被引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式(例如，取代烷基包括任选取代的环烷基，反之，环烷基被定义为包括任选取代的烷基，如此反复)。因此，所述取代基通常应被理解为最大分子量为约1,000道尔顿，更通常地，最大约500道尔顿(除显然需要大分子取代基的情况之外，例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA和RNA等)。
本文使用的C1-x包括C1-2，C1-3......C1-x。
术语“烷基”是指将烷烃去掉一个氢原子形成的官能团(或取代基)。
本文单独或组合使用的术语“杂烷基”是指任选取代的以上所述烷基，其中一个或多个骨架链碳原子(以及任何适当的的相关氢原子)分别独立地被替换成杂原子(即，除碳之外的其它原子，例如但不限于氧、氮、硫、硅、磷、锡或其组合)。
本文单独或组合使用的术语“低级烷基”是指含有相对较少碳原子个数的烷基，例如含有1到约8个碳原子，优选1到6个，或1到5个，或1到4个，或1到3个或1到2个碳原子。
本文单独或组合使用的术语“低级杂烷基”是指含有相对较少碳原子个数的杂烷基，例如含有1到约8个碳原子，优选1到6个，或1到5个，或1到4个，或1到3个或1到2个碳原子。
本发明描述的化合物的烷基可以被指定为“C1-4烷基”或类似的指定。仅仅举例来说，“C1-4烷基”表明在烷基链中有1-4个碳原子，例如所述烷基链选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。因此，C1-4烷基包括C1-2烷基和C1-3烷基。烷基可以是任选取代的。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。任何时候该术语出现时，类似“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”的数字范围是指该烷基含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“非环烷基”是指不是环状的烷基，也即是含有至少一个碳原子的直链或支链烷基。非环烷基可以是完全饱和的或可以包含非环烯烃和/或炔烃。非环烷基可以是任选取代的。
本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指由上述定义的一价烷基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH(CH3)CH2-)等。
本文单独或组合使用的术语“亚杂烷基”是指任选取代的以上所述亚烷基，其中一个或多个骨架链碳原子(以及任何适当的的相关氢原子)分别独立地被替换成杂原子(即，除碳之外的其它原子，例如但不限于氧、氮、硫、硅、磷、锡或其组合)。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指一类烷基，其中烷基的起始的两个原子形成双键，该双键不是芳香基的组成部分。也就是说，烯基始于-C(R)＝C(R)-R，其中R是指烯基的其余部分，各R可以相同或不同。烯基可以具有2-10个碳原子。烯基也可以是具有2-6个碳原子的“低级烯基”。
本文单独或组合使用的术语“亚烯基”是指由上述定义的一价烯基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基异构体(如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指一类烷基，其中烷基的起始的两个原子形成三键。也就是说，炔基始于原子-C≡C-R，其中R是指炔基其余部分，各R可以相同或不同。炔基部分中的“R”部分可以是支链、直链或环状的。炔基可以具有2-10个碳原子。炔基也可以是具有2-6个碳原子的“低级炔基”。
本文单独或组合使用的术语“亚炔基”是指由上述定义的一价炔基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)和亚丙炔基(-CH2C≡C-)等。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本发明中定义。
本文单独或组合使用的术语“酰胺”是指具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂脂肪环基。酰胺部分可以在介于氨基酸或肽分子和本发明描述的化合物之间形成键，由此形成前药。
本文单独或组合使用的术语“酯”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂脂肪环基。本发明描述的化合物上的任意羟基或羧基侧链可以被酯化。
本文单独或组合使用的术语“环”是指任意的共价封闭结构。环包括例如碳环、杂环、芳香基和非芳香基。环可以是任选取代的。环可以是单环或多环。
术语“元环”可以包含任意环结构。本文单独或组合使用的术语“元”是表示构成环的骨架原子的个数。因此，例如吡啶和噻喃是6元环；环戊基和吡咯是5元环。
本文单独或组合使用的术语“碳环基”或“碳环”是指环中每一个构成环的原子都是碳原子。碳环包括芳基和环烷基。该术语因此将碳环与环骨架中含有至少一个不同于碳原子的原子的杂环区分开。杂环包括杂芳基和杂环烷基。碳环和杂环可以是任选取代的。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指一个任选取代的一价饱和碳氢环，其包含3到约15个成环碳原子或3到约10个成环碳原子，其可能还进一步包含非环碳原子取代基(例如甲基环丙基)。环烷基可能含有3到约10个，或3到约8个，或3到约6个，或3到5个成环原子。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指由上述定义的一价环烷基衍生的二价基团。
本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”是指环上含有至少一个如O、S或N的杂原子的环烷基。
本文单独或组合使用的术语“低级杂环烷基”是指含有相对较少碳原子个数的杂环烷基，例如含有1到约8个碳原子，优选1到6个，或1到5个，或1到4个，或1到3个或1到2个碳原子。
本文单独或组合使用的术语“亚杂环烷基”是指由上述定义的一价杂环烷基衍生的二价基团。
本文单独或组合使用的术语“芳香/芳香的/芳香基”是指一个平面环，其具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香化合物可以是任选取代的。术语“芳香/芳香的/芳香基”包括碳环芳基和杂环芳基基团。该术语包括单环或稠环多环基团。
本文单独或组合使用的术语“芳基”是指芳香环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团。
本文单独或组合使用的术语“亚芳基”是指由上述定义的一价芳基衍生的二价基团。实例包括但不限于1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢，并且可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括以下部分： 等。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团。环烷基也可以是具有3-8个碳原子的“低级环烷基”。
本文单独或组合使用的术语“杂环”是指含有1-4个选自O，S和N杂原子的杂芳基和杂脂环基，其中每个杂环基在其环系统中具有4-10个原子，前提条件是：所述基团的环中不含两个相邻的O或S原子。本文中，每当杂环中碳原子的数目被指定，则该环中必须存在至少一个其它杂原子。“C1-6杂环”等表述方式仅指该环中的碳原子数，而不是指该环中的原子总数。可以理解的是，杂环可以在环中具有额外杂原子。“4-6元杂环”等表述方式是指环中所含的原子总数。在具有两个或更多杂原子的杂环中，那些两个或更多个杂原子可以是彼此相同的或不同的。杂环可以是任选取代的。杂环的连接可以在杂原子上或经过碳原子。非芳香杂环基团包括在它们的环系统中仅具有4原子的基团，但是，芳香杂环基团在它们的环系统中必须具有至少5个原子。所述杂环基团包括苯稠合的环系统。4元杂环基的实例是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基的实例是噻唑基。6元杂环基的实例是吡啶基。10元杂环基的实例是喹啉基。非芳香杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、1，2，3，4-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷及、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香杂环的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、曾啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。
本文单独或组合使用的术语“亚苯基”是指苯基的一个氢原子进一步被取代的基团。实例包括但不限于1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基等。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指任意取代的一价芳基，其包含约5至约20个骨架成环原子，其中一个或多个成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自但不限于氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，并且其前提是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在环中出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。术语杂芳基包括任选取代的具有至少一个杂原子的一价稠合的或非稠合的杂芳基。此外，术语杂芳基还包括含5至约12个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基，以及含5至约10个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基。可通过碳原子或杂原子与杂芳基结合。因此，举例而言，咪唑可通过其任意的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子相连。类似地，可通过其任意或全部碳原子和/或任意或全部杂原子进一步取代杂芳基基团。稠合的杂芳基可包含2-4个芳香杂环相稠合的稠合环，其它独立环可以为脂环、杂环、芳环、芳香杂环或其任意组合。单环杂芳基的非限定性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基包括苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、吖啶基(acridinyl)，非稠合的双杂芳基包括二吡啶基(bipyridinyl)。杂芳基的其它实例包括但不限于：呋喃基(furanyl)、噻吩基(thienyl)、恶唑基(oxazolyl)、吖啶基(acridinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、吲哚基(indolyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、氮茚基(indolizinyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、异氮杂茚基(isoindolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吡啶基(pyridyl)、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、嘌呤基(purinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、喹啉基(quinolinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、三嗪基(triazinyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物(pyridyl-N-oxide)。
本文单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指由上述定义的一价杂芳基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚吡啶基和亚基嘧啶基等。
本文单独或组合使用的术语“非芳香杂环”、“杂环烷基”或“杂脂环基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是杂原子。“非芳香杂环”或“杂环烷基”是指环烷基中包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。所述基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。在某些实施方式中，非芳香杂环含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如含有氧代或硫代的基团等。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胺、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮(pyrrolidone)、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异恶唑烷、噁唑啉、恶唑烷、恶唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。杂环烷基的说明性实例，也称为非芳香杂环，包括： 等。
本文单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。
本文单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指-S(＝O)-R。
本文单独或组合使用的术语“磺酰基”是指-S(＝O)2-R。
本文单独或组合使用的术语“磺酰胺”和“磺酰氨基”是指基团-S(O)2NH-和-NHS(＝O)2-。
本文单独或组合使用的术语“氰基”是指基团-CN。
某些药物术语
术语“布鲁顿酪氨酸激酶”是指来自“智人”(Homo sapiens)的布鲁顿酪氨酸激酶，其已经公开在例如美国专利第6326469号(GenBank登录号NP_000052)。
术语“布鲁顿酪氨酸激酶同源物”是指布鲁顿酪氨酸激酶的直向同源物，例如来自小鼠(GenBank登录号AAB47246)、狗(GenBank登录号XP_549139)、大鼠(GenBank登录号NP_001007799)、鸡(GenBank登录号NP_989564)或斑马鱼(GenBank登录号XP_698117)的直向同源物，和前述任一的融合蛋白，其对一个或多个布鲁顿酪氨酸激酶底物(例如具有氨基酸序列“AVLESEEELYSSARQ”的肽底物)展示出激酶活性。
术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少自身免疫性病症、异种免疫性病症、炎性病症、血栓栓塞性病症和癌症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤和B细胞前淋巴细胞性白血病等)发生或恶化的可能性。
本文所用术语“主体”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；和Remington′s，Pharmaceutical Sciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
术语“激动剂”是指增强其它分子的活性或受体位点的活性的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素调控剂。
术语“拮抗剂”是指消除或抑制其它分子的活性或受体位点的活性的分子，例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调控剂。
术语“调控”是指与靶标直接或间接相互作用从而改变靶标的活性，举例而言，其包括增强靶标活性、抑制靶标活性、限制靶标活性或延长靶标活性。
术语“调控剂”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本文所述的化合物可具有酸性或碱性基团，因此可与任意的多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，从而形成药学上可接受的盐。这些盐可以通过以下方法制备：在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过本发明化合物的游离碱形式与适合的有机酸或无机酸单独反应，并分离由此形成的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述化合物与无机酸或有机酸或无机碱或有机碱之间的反应而制备的盐。这些盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、重亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯代苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐(hexyne-1，6-dioate)、羟基苯甲酸盐、y-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。其它酸(如草酸)，尽管其本身在药学上是不可接受的，但可作为中间物在盐的制备过程中使用，以获得本发明的化合物及其在药学上可接受的酸加成盐(参见Berge et al.，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19中的实施例)。此外，本文所述的可包括游离酸基团的化合物可与合适的碱反应(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)，与氢反应，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化羟乙基三甲胺、碳酸钠和IV′(C1-4烷基)4等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和哌嗪等。应理解，本文所述化合物还包括其可能包含的任意碱性含氮基团的季铵化物。可通过季铵化反应获得水溶性或油溶性或可分散的产物。参见，例如上文Berge等人的文献。
术语“溶剂化物”是指一个组合了本发明化合物与溶剂分子所形成的一种溶剂物。在一些实施方式中，这种溶剂化物是一水合物，例如溶剂是水，本发明化合物与水形成的一水合物。
术语“多晶型物”或“多态物”是指本发明化合物存在于不同的晶格形式。
术语“酯”是指一个衍生的本发明的化合物来自于含羧酸和羟基的化合物。其中任何一个化合物都可以是本发明所述化合物。
术语“互变异构体”是指通过一个氢原子或者质子的迁移而从本发明所述化合物演变成其它的化合物。
术语“药学上可接受的衍生物或前药”是指任何药学上可接受的本发明所述化合物的盐、酯或酯盐。以及，可以直接或间接给予病患者达到治疗效果的药学活性代谢物或残留物。特别青睐的药学衍生物和前药是那些当给予病患者时可以提升本发明所示化合物药学活性的方法(例如，通过口服化合物更容易吸收到血液)或者提高化合物在生物体内的代谢吸收(例如大脑或淋巴系统)。
术语“增强/提高”等类似词汇是指增大所需效果的效力或延长所需效果的持续时间。因此，在表示增强治疗剂效果时，术语“增强”是指增大或延长其它治疗剂对系统作用的效力或持续时间的能力。
术语“增强效果的量(可有效增强作用的量)”是指足以增强其它治疗剂在所需系统中的效果的量。
术语“药物组合”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“联合施用”、“与......组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗策略。在一些实施方案中，将本文所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方案中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物中施用。
术语“代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
术语“代谢的”是指生物体转化特定物质的所有过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)。因此，酶可使化合物产生特异的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。关于代谢的更多信息可参见The Pharmacological Basisof Therapeutics，9th Edition，McGraw-Hill(1996)。
术语“迈克尔(Michael)受体部分”是指能够参与迈克尔反应的官能团，其中新共价键在迈克尔受体部分的一部分和供体部分之间形成。所述迈克尔受体部分是亲电的，而“供体部分”是亲核的。存在于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中任一个的“G”基团是迈克尔受体部分的非限制性实例。
术语“亲核体”或“亲核的”是指富电子化合物或其部分。亲核体的实例包括但决不限于分子的半胱氨酸残基，例如BTK的Cys 481。
术语“亲电体”或“亲电的”是指贫电子或缺电子分子或其部分。亲电子体的实例包括但决不限于Michael受体部分。
术语“生物利用度”是指本发明公开的化合物例如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中任一个的化合物在给药后被递送至所研究动物或人的体循环所占的重量百分比。药物在静脉内给药时的总暴露(AUC(0-∞))通常被限定为100％生物利用度(F％)。
术语“口服生物利用度”是指当药物组合物采用口服相对于静脉内注射，本发明公开的化合物例如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中任一个的化合物被吸收后进入体循环的程度。
术语“血浆浓度”是指本发明公开的化合物，例如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中任一个的化合物在受治疗者血液的血浆成分中的浓度。可以理解的是，由于新陈代谢和/或与其它治疗药可能的相互作用的变异性，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中任一个的化合物的血浆浓度在受治疗者之间可以显著不同。根据本发明公开的一个实施方式，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中任一个的化合物的血浆浓度在受治疗者之间可以是不同的。同样的，数值如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度(Tmax)的时间、或在血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))在受治疗者之间可以不同。由于这种利用度，构成“治疗有效量”的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中任一个的化合物所必需的量，在受治疗者与受治疗者之间是不同的。
术语“靶活性”是指能被调节剂选择性调节的生物活性。某些示例性的靶活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程、以及与疾病或病症相关的一个或多个症状的改善。
术语“靶蛋白”是指能被选择性结合化合物所结合的蛋白质分子或部分蛋白质。在某些实施方式中，靶蛋白是BTK。
术语“IC50”是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制，例如BTK的抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
化合物
本发明所述BTK抑制剂化合物对BTK和在氨基酸序列中具有半胱氨酸481残基片段的激酶具有选择性。不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合物任选的、不可逆的抑制目标酪氨酸激酶的活性形式，例如酪氨酸激酶的磷酸化的形式。
不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂类的化合物可以用于制造用于治疗前述各种病症(例如自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、B细胞增值性疾病或血栓疾病等)的药物。本发明所述抑制剂化合物包含迈克尔受体部分。
本发明提供了式(IV)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。
其中，
La选自单键、O、S、NH、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、CH2、NHC(O)O、NHC(O)和C(O)NH；
X0选自CH2、O、NH和S；
X1和X3分别独立地选自C和N；
X2选自CR5、N和NR5；
R5是H、卤素、-L6-(任选取代的C1-3烷基)、-L6-(任选取代的C2-4烯基)、-L6-(任选取代的芳基)、-L6-(任选取代的杂芳基)和其中，L6选自键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、NH、C(＝O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)和-C(O)NH；
R2和R3分别独立地选自H和任选取代的低级烷基；或者，R2和R3结合在一起形成一个3到8元的杂环；
Ar选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Y选自键、亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基；
Z选自C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)、C(＝S)、S(＝O)r、OS(＝O)r和NHS(＝O)r，其中，r是1或2。
R6选自H、卤素、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nCO2H、-(CH2)n-(CHOH)n-H、-SR13、-OR13、-COR13、＝CH-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)2、-(CH2)n-N(R13)CO2C1-8烷基、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)C3-7环烷基、-C(O)C2-9杂环烷基、-C(O)(CH2)n-杂芳基、-C(O)CF3、-C(O)(CH2)n-N(R13)2、-C(O)N(R13)C1-8烷基、-CO2(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC3-7环烷基、-C(O)N(R13)(CH2)nC2-7杂环烷基、-CO2(CH2)n-杂芳基、-CO2(CH2)n-苯基、-C(O)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-萘基、-C(O)N(R13)(CH2)n-杂芳基、-CO2C1-8烷基、-SO2C1-8烷基、-C(S)N(R13)(CH2)n-苯基、-CO2(CH2)nC2-9杂环烷基、-SO2C3-7环烷基、-SO2C2-9杂环烷基、-SO2-苯基、-SO2-萘基、-SO2-杂芳基、-S(O)N(R13)苯基、-S-C1-8烷基、-S-C3-7环烷基、-S-C2-9杂环烷基、-S-苯基、-S-萘基和-S-杂芳基；其中，所述烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，苯基，萘基，杂芳基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自R14的基团取代；
R6和Y可以结合在一起形成一个3到12元的环；
R7选自H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4杂烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-8烷氨基烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的C2-8杂环烷基、任选取代的杂芳基、C1-4烷基(芳基)、C1-4烷基(杂芳基)、C1-4烷基(C3-8环烷基)和C1-4烷基(C2-8杂环烷基)；
R8和R9分别独立地选自H、任选取代的C14烷基、任选取代的C1-4杂烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C2-6杂环烷基；或者，R8和R9结合起来形成一个化学键；
R13选自H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)n-苯基、-C2-8烯基-苯基和-(CH2)nCO2H；其中，所述烷基、烯基、炔基、苯基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：-OC1-4烷基和-C1-4烷基；
R14选自H、氧代基、＝NH、-CN、-CF3、-OCF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CH2)nC2-9杂环烷基、-(CH2)nOR13、-(CH2)nCO2R13、-(CH2)nCO2(CH2)n-苯基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-杂芳基、-N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13CO2R13、-C(O)苯基、-C(O)杂芳基、-SR13、-SO2C1-6烷基和-SO2N(R13)2；其中，所述烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，杂环烷基，萘基，环烷基和(CH2)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：羟基、卤素、甲氧基和C1-4烷基；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
m是1、2、3、4、5、6、7或8。
本发明提供了上述化合物的合成方法。在一些实施方案中，可通过下述方法制备本文所述的化合物。以下方法和实施例是为了说明这些方法。这些流程和实施例不应以任何方式被解释为对本发明的限制。也可使用本领域技术人员已知的标准合成技术合成本文所述的化合物，或者组合使用本领域已知方法和本文所述方法。
合成方法和实施例
流程1
流程1所示为制备本发明式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示化合物的合成路线的非限制性实例。如果需要，反应产物可以通过传统技术来分离和提纯，所述传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需要的起始原料可以自己合成或从商业机构购买获得，例如，但不限于，Adrich或Sigma。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本发明所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
起始原料1通过商业途径直接购买或通过有机合成得到。用碱，例如氢氧化钠，于乙醇和水的混合溶液中在70度反应1小时，将原料1水解得到中间体2。中间体2在二氯亚砜中直接回流得到中间体3。在碱(例如NaH)的作用下，丙二腈与中间体3于四氢呋喃溶液中在0度下反应，得到中间体4。用硫酸二甲酯甲基化得到中间体5。用水合肼与中间体5反应得到重要的中间体6，它是合成本发明式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)所示化合物的重要入口。在一些实施方式中，在碱(例如碳酸铯)的作用下，对甲苯磺酰基保护的N-Boc-3-羟基哌啶与中间体6进行SN2反应得到纯的Boc保护的(叔丁氧羰基)中间体7和7’。中间体7与Boc酸酐在碱(例如吡啶)中反应得到化合物8。化合物9可以在碱(例如碳酸钾在DMF中)的作用下由中间体8和R6X(例如R6F，R6Cl，R6Br或R6I)通过SN2反应得到。水解化合物9(例如浓硫酸/碱/双氧水，或二硫代磷酸二乙酯)可以较高收率的得到中间体10。将中间体10用酸(例如三氟乙酸)去保护，然后与酰氯(例如但不限于丙烯酰氯)反应得到最终产物11。
实施例1
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(甲基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤A：4-苯氧基-苯甲酸甲酯
常温搅拌下，向4-碘-苯甲酸甲酯(400g，1.0eq)和苯酚(172.4g，1.2eq)的DMF(1500mL)溶液中加入Cs2CO3(995g，2.0eq)、碘化亚铜(58.1g，20％)和N，N-二甲基甘氨酸(63.0g，40％)。加料结束后，反应混合液在110℃搅拌过夜。加入水，用9∶1的石油醚/乙酸乙酯萃取。有机萃取液用1N氢氧化钠、水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，去掉有机溶剂直接得到白色固体产物(192.5g，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-8.01(m，2H)，7.37-7.41(m，2H)，7.17-7.21(m，1H)，7.05-7.08(m，2H)，6.97-7.00(m，2H)，3.90(s，3H)。
步骤B：4-苯氧基-苯甲酸
常温搅拌下，向4-苯氧基-苯甲酸甲酯(580g，1.0eq)的乙醇(1000mL)溶液中加入氢氧化钠(203g，2.0eq)的水(500mL)溶液。加料结束后，反应混合液在70℃搅拌1小时。浓缩去掉乙醇溶剂，然后加入冰水。调节pH值至2-3，混合液在室温下搅拌15分钟。将产生的固体过滤、干燥，得到白色固体产物(510g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-8.09(m，2H)，7.39-7.43(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.07-7.10(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)。
步骤C：4-苯氧基-苯甲酰氯
4-苯氧基-苯甲酸(160g，1.0eq)的二氯亚砜(500mL)溶液在90℃搅拌回流过夜。去掉二氯亚砜溶剂得到油状产物，可直接用于下一步反应而无需进一步纯化(173g，99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07-8.09(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.00-7.02(m，2H)。
步骤D：2-(羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈
0℃搅拌下，向丙二腈(123.4g，1.1eq)的干燥四氢呋喃(1500mL)溶液中加入氢化钠(100g，60％，4.0eq)。加料结束后，升温至室温搅拌1小时，随后冷却至0℃。向反应混合液中慢慢加入4-苯氧基-苯甲酰氯(173g，1.0eq)的干燥四氢呋喃(500mL)溶液。加料结束后，反应混合液在0℃搅拌1小时。慢慢加入水淬灭反应。淬灭结束后，加入500mL饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，去掉有机溶剂得到红色油状粗产物。将该粗产物在石油醚和乙酸乙酯的混合液中剧烈搅拌得到灰色固体，用1，4-二氧六环重结晶得到纯的白色固体产物(180g，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.60-7.64(m，2H)，7.40-7.44(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.05-7.07(m，2H)，6.92-6.96(m，2H)。
步骤E：2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈
室温搅拌下，向2-(羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈(500g，1.0eq)的二氧六环(2000mL)溶液中加入碳酸氢钠(480g，3.0eq)和硫酸二甲酯(360g，271mL，1.5eq)。加料结束后，反应混合液加热至80℃且搅拌3小时。去掉有机溶剂然后加入水。用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸发掉有机溶剂得到粗产物，用1∶1的己烷/乙酸乙酯重结晶得到纯的灰黄色固体产物(420g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.51(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.07-7.11(m，4H)，3.99(s，3H)。
步骤F：5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈
室温搅拌下，向2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈(78.5g，1.0eq)的乙醇(400mL)溶液中加入水合肼(50mL，85％，3.0eq)。加料结束后，反应混合物于90℃回流2小时。浓缩得到粗产物，用己烷重结晶得到纯的白色固体产物(72.4g，88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.78-7.81(m，2H)，7.40-7.44(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.06-7.11(m，4H)，6.26(brs，2H)。
步骤G：3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
3-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：0℃搅拌下，向3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(50g，1.0eq)、对甲基苯磺酰氯(52g，1.1eq)和4-二甲氨基吡啶(2.5g)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三乙胺(51g，2.0eq)。加料结束后，反应混合液升温至室温并且搅拌过夜。有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色固体产物(72g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，4.46(brs，1H)，3.54-3.58(m，1H)，3.31-3.40(m，3H)，2.45(s，3H)，1.80-1.88(m，1H)，1.65-1.79(m，2H)，1.47-1.52(m，1H)，1.43(s，9H)。
室温搅拌下，向5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈(2.55g，1.0eq)和3-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.93g，1.2eq)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸铯(6.01g，2.0eq)。加料结束后，反应体系升温至80℃并于80℃搅拌50小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色的固体化合物7(0.67g，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03-7.06(m，4H)，4.42(s，2H)，4.16-4.25(m，1H)，4.04-4.16(m，1H)，3.80-3.91(m，1H)，3.03-3.21(m，1H)，2.81(t，J＝12.4Hz，1H)，2.17-2.31(m，1H)，2.07-2.17(m，1H)，1.83-1.91(m，1H)，1.54-1.64(m，1H)，1.48(s，9H)。
步骤H：3-(5-(叔丁氧羰基氨基)-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
0℃搅拌下，向3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(183mg，1.0eq)、三乙胺(81mg，2.0eq)和4-二甲氨基吡啶(20mg)的干燥四氢呋喃(30mL)溶液中加入Boc酸酐(105mg，1.2eq)。加料结束后，反应体系升温至室温并搅拌过夜。加入水，有机相分离，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色固体产物(213mg，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(t，J＝8.4Hz，2H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.07(m，4H)，6.25-6.60(brs，1H)，4.24(d，J＝12.8Hz，1H)，4.09-4.15(m，2H)，3.21-3.28(m，1H)，2.74-2.86(m，1H)，2.11-2.20(m，2H)，1.86-1.89(m，1H)，1.54(s，9H)，1.45-1.49(m，10H)。
步骤I：3-(5-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
0℃搅拌下，向3-(5-(叔丁氧羰基氨基)-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(84mg，1.0eq)的干燥DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(7.2mg，1.2eq)。升至室温并于室温搅拌20分钟。室温下慢慢加入碘甲烷(22mg，1.0eq)。加料结束后，反应混合液加热至60℃并搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色固体产物(60mg，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(t，J＝8.0Hz，2H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，4.09-4.14(m，2H)，3.90-4.07(m，1H)，3.19-3.31(m，4H)，2.69-2.87(m，1H)，1.82-2.29(m，3H)，1.55-1.65(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤J：3-(5-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温搅拌下，向3-(5-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(60mg，1.0eq)和碳酸钾(44mg，3.0eq)的DMSO(4mL)溶液中慢慢加入双氧水(4mL，30％)。加料结束后，反应混合物升温至60℃并搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色固体产物(11mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.08(m，4H)，5.52(s，2H)，3.95-4.40(m，3H)，3.15-3.33(m，4H)，2.65-2.84(m，1H)，2.13-2.25(m，1H)，1.96-2.07(m，1H)，1.86(d，J＝13.6Hz，1H)，1.60-1.66(m，1H)，1.48(s，9H)，1.46(s，9H)。
步骤K：1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(甲基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
室温搅拌下，向3-(5-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11mg，1.0eq)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中加入4NHCl的1，4-二氧六环溶液(1mL)。加料结束后，反应混合液在室温下搅拌过夜。浓缩得到粗产物，无需进一步纯化。该粗产物溶于二氯甲烷(5mL)中，于0℃加入N，N-二异丙基乙胺(10mg，5.0eq)。加料结束后，慢慢加入丙烯酰氯(4mg，1.0eq)。加料结束后，反应混合液于0℃搅拌5分钟。加入水，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色固体产物(8mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(t，J＝8.0Hz，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55-6.65(m，2H)，6.28-6.35(m，1H)，5.71-5.74(m，1H)，5.13-5.43(brs，2H)，4.92and4.67(d，J＝11.6Hz，1H)，3.99-4.24(m，2H)，3.64and 3.20(t，J＝12.0Hz and J＝11.6Hz，1H)，3.08and 2.69(t，J＝12.4and J＝10.8Hz，1H)，3.03and 2.95(d，J＝1.2Hz and J＝1.2Hz 1H)，2.28-2.43(m，1H)，2.12-2.25(m，1H)，1.94(d，J＝13.6Hz，1H)，1.55-1.66(m，1H)。m/z＝446[M+1]+。
实施例2
(R)-1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(甲基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例2的合成通过使用(S)-3-(对甲苯磺酰氧)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝446[M+1]+。
实施例3
1-(1-丙烯酰吡咯-3-基)-5-(甲基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例3的合成通过使用3-(对甲苯磺酰氧)-四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯，类似于实施例1中所述的步骤来完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(t，J＝8.4Hz，2H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.38-6.51(m，3H)，5.65-5.71(m，1H)，5.36-5.42(brs，2H)，4.98and 5.02(d，J＝11.2Hz，1H)，3.94-4.28(m，2H)，3.54and 3.25(t，J＝11.2Hz and J＝11.6Hz，1H)，3.18and 2.59(t，J＝12.4and J＝10.8Hz，1H)，3.06and 2.85(d，J＝1.2Hz and J＝1.2Hz，1H)，1.85(d，J＝11.6Hz，1H)，1.45-1.67(m，1H)。m/z＝432[M+1]+。
实施例4
1-(2-(N-甲基丙烯酰氨)乙基)-5-(甲基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例4的合成通过使用2-氯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝420[M+1]+。
实施例5
1-(2-丙烯酰氨基乙基)-5-(甲基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例5的合成通过使用2-氯乙基氨基甲酸叔丁酯，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝406[M+1]+。
实施例6
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(乙基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例6的合成通过使用碘乙烷，类似于实施例1中所述的步骤来完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.56-6.69(m，2H)，6.24-6.39(m，1H)，5.70-5.78(m，1H)，5.10-5.44(brs，2H)，4.88and 4.59(d，J＝11.6Hz，1H)，3.97-4.22(m，2H)，3.62and 3.21(t，J＝12.0Hz and J＝11.6Hz，1H)，3.45(q，J＝8.2Hz，2H)，3.05and 2.65(t，J＝12.4and J＝10.8Hz，1H)，3.03and 2.95(d，J＝1.2Hz and J＝1.2Hz 1H)，2.26-2.46(m，1H)，2.10-2.28(m，1H)，1.92(d，J＝13.6Hz，1H)，1.54-1.68(m，1H)。m/z＝460[M+1]+。
实施例7
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(异丙基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例7的合成通过使用2-溴丙烷，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝474[M+1]+。
实施例8
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(环丙烷基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例8的合成通过使用对甲苯磺酰环丙基酯，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝472[M+1]+。
实施例9
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(2-甲氧基乙基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例9的合成通过使用1-溴-2-甲氧基乙烷，类似于实施例1中所述的步骤来完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52-6.67(m，2H)，6.38-6.46(m，1H)，6.29-6.39(m，1H)，6.06-6.16(m，1H)，5.80-5.88(m，1H)，5.68-5.76(m，2H)，4.60-4.90(m，1H)，4.36-4.46(m，4H)，4.01-4.50(m，2H)，3.28-3.61(m，5H)，2.62-2.78(m，6H)。m/z＝490[M+1]+。
实施例10
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(2-氨基乙基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例10的合成通过使用2-氯乙基氨基甲酸叔丁酯，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝475[M+1]+。
实施例11
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(2-(甲氨基)乙基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例11的合成通过使用2-氯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝489[M+1]+。
实施例12
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(2-(二甲氨基)乙基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例12的合成通过使用N，2-氯-N，N-二甲基乙胺，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝503[M+1]+。
实施例13
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(2-吗啉乙基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例13的合成通过使用4-(2-氯乙基)吗啉，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝545[M+1]+。
实施例14
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-5-(2-(哌嗪-1-基)乙基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例14的合成通过使用4-(2-氯乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝544[M+1]+。
实施例15
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例15的合成通过使用1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝558[M+1]+。
实施例16
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例16的合成通过使用烯丙基溴，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝506[M+1]+。
实施例17
5-乙酰胺基-1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例17的合成通过使用乙酰氯，类似于实施例1中所述的步骤来完成。m/z＝474[M+1]+。
实施例18
(R)-1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
流程2
步骤A：(R)-3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
(S)-3-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：0℃搅拌下，向(S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(50g，1.0eq)、对甲苯磺酰氯(52g，1.1eq)和4-二甲氨基吡啶(2.5g)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三乙胺(51g，2.0eq)。加料结束后，反应混合液升至室温并搅拌40小时。有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色固体产物(80g，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，4.46(brs，1H)，3.54-3.58(m，1H)，3.31-3.40(m，3H)，2.45(s，3H)，1.80-1.88(m，1H)，1.65-1.79(m，2H)，1.47-1.52(m，1H)，1.43(s，9H)。
60℃搅拌下，向5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈(20g，1.0eq)和碳酸铯(70.7g，3.0eq)的干燥DMF(300mL)溶液中慢慢加入(S)-3-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(31g，1.2eq)。加料结束后，反应混合液于60℃搅拌40小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色固体化合物7(8.8g，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.88(m，2H)，7.33-7.37(m，2H)，7.09-7.14(m，1H)，7.03-7.06(m，4H)，4.52(brs，2H)，4.19-4.29(m，1H)，4.01-4.18(m，1H)，3.80-3.89(m，1H)，3.02-3.19(m，1H)，2.81(t，J＝12.8Hz，1H)，2.20-2.31(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)，1.76-1.81(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤B：(R)-3-(5-氨基-4-氨甲酰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
60℃搅拌下，向(R)-3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.7g，1.0eq)和碳酸钾(7.9g，3.0eq)的DMSO(200mL)溶液中慢慢加入双氧水(43g，30％，20eq)。加料结束后，反应混合物于60℃搅拌2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色固体产物(7.5g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.52(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.04-7.08(m，4H)，5.54(s，2H)，5.19(brs，2H)，4.19-4.28(m，1H)，4.07-4.15(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)，3.03-3.21(m，1H)，2.75(t，J＝11.6Hz，1H)，2.09-2.29(m，2H)，1.81-1.92(m，1H)，1.51-1.68(m，1H)，1.45(s，9H)。
步骤C：(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
室温搅拌下，向(R)-3-(5-氨基-4-氨甲酰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8g，1.0eq)的乙醚/甲醇(5∶2，700mL)溶液中通入盐酸气5小时。白色固体通过过滤收集，干燥后得到白色固体产物(6.8g，90％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(s，2H)，7.45-7.49(m，2H)，7.33-7.41(m，2H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，7.00-7.06(m，4H)，4.46(s，2H)，3.60(brs，2H)，3.11-3.59(m，4H)，2.80-2.98(m，1H)，1.71-2.02(m，4H)。m/z＝378[M+1]+。
步骤D：(R)-1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
零下15℃搅拌下，向(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(3.8g，1.0eq)和N，N-二异丙基乙胺(4.4g，4.0eq)的二氯甲烷(100mL)溶液中慢慢加入丙烯酰氯(802mg，1.05eq)。加料结束后，反应混合液于0℃搅拌5分钟。加入水，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色固体产物(3.5g，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.52(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.04-7.09(m，4H)，6.58-6.62(m，1H)，6.35(d，J＝16.4Hz，1H)，5.70-5.77(m，2.5H)，5.48(s，0.5H)，5.20(brs，2H)，4.82(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.61-4.68(m，0.5H)，4.11-4.19(m，0.5H)，4.01(d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.82-3.94(m，1H)，3.55-3.68(m，0.5H)，3.00-3.19(m，1H)，2.64-2.78(m，0.5H)，2.30-2.42(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，1.60-1.69(m，1H)。m/z＝432[M+1]+。
实施例19
(R)-1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
流程3
步骤A：(R)-3-(3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温搅拌下，向5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈(0.5g，1.0eq)和(S)-3-(对甲苯磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.77g，1.2eq)的干燥DMF(30mL)溶液中加入碳酸铯(1.18g，2.0eq)。加料结束后，反应混合液升温至80℃并搅拌5小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到淡黄色固体化合物7’(0.06g，8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.42(m，4H)，7.18-7.22(m，1H)，7.09-7.12(m，4H)，3.97-4.10(m，5H)，3.17(t，J＝12.4Hz，1H)，2.69(t，J＝12.4Hz，1H)，2.14-2.18(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.51-1.59(m，1H)，1.41(s，9H)。
步骤B：(R)-3-(3-氨基-4-氨甲酰基-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温搅拌下，向(R)-3-(3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，1.0eq)和碳酸钾(45mg，3.0eq)的DMSO(5mL)溶液中加入双氧水(2mL)。加料结束后，反应混合液升温至60℃并搅拌5小时。加入水，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色固体产物(50mg，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.44(m，2H)，7.31-7.35(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.10-7.14(m，4H)，5.07(s，2H)，4.95(s，2H)，3.96-4.15(m，2H)，3.95-3.68(m，1H)，3.16(t，J＝12.4Hz，1H)，2.66(t，J＝12.4Hz，1H)，2.05-2.22(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.70-1.79(m，1H)，1.50-1.55(m，1H)，1.42(s，9H)。
步骤C：(R)-3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
室温搅拌下，向(R)-3-(3-氨基-4-氨甲酰基-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，1.0eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。加料结束后，反应混合液在室温下搅拌2小时。加入水，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色固体产物(50mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.45(m，2H)，7.29-7.32(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.10-7.14(m，4H)，5.10(s，2H)，4.95(brs，2H)，3.79-3.88(m，1H)，3.15-3.26(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，2.90-3.01(m，1H)，2.70-2.81(m，1H)，1.61-2.02(m，4H)。m/z＝378[M+1]+。
步骤D：(R)-1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
0℃搅拌下，向(R)-3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(10mg，1.0eq)和三乙胺(11mg，4.0eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中慢慢加入丙烯酰氯(2.5mg，1.05eq)。加料结束后，反应混合液于0℃搅拌5分钟。加入水，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析纯化得到白色固体产物(3mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.46(m，5H)，7.10-7.19(m，4H)，6.45-6.59(m，0.5H)，6.10-6.38(m，1.5H)，5.56-5.70(m，1H)，5.09(s，2H)，5.02(s，2H)，4.70(d，J＝12.4Hz，0.5H)，4.62(d，J＝12.4Hz，0.5H)，3.81-3.98(m，1H)，3.59-3.75(m，1H)，3.42-3.57(m，0.5H)，3.00-3.19(m，1H)，2.58-2.68(m，0.5H)，2.19-2.31(m，1H)，1.90-2.01(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，1.60-1.65(m，1H)。m/z＝432[M+1]+。
实施例20
5-氨基-1-环己基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
流程4
步骤A：2-亚环己基联氨甲酸叔丁酯
室温搅拌下，向环己酮(5g，1.0eq)的己烷(90mL)溶液中加入联氨甲酸叔丁酯(8.7g，1.0eq)。加料结束后，反应混合液于75℃搅拌2小时。冷却至室温。固体通过过滤收集，用冷的(0℃)己烷洗，干燥后得到白色固体产物(10.2g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(brs，1H)，2.36(t，J＝6.8Hz，2H)，2.21(t，J＝6.8Hz，2H)，1.62-1.72(m，6H)，1.51(s，9H)。
步骤B：2-环己基联氨甲酸叔丁酯
室温搅拌下，向2-亚环己基联氨甲酸叔丁酯(5.6g，1.0eq)的甲醇(100mL)溶液中加入钯碳(0.6g，10％)。加料结束后，反应混合液于50℃在氢气环境下搅拌过夜。硅藻土过滤，滤液浓缩得到白色固体产物(5.1g，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.05(s，1H)，3.89(brs，1H)，2.76-2.81(m，1H)，1.81-1.84(m，2H)，1.71-1.75(m，2H)，1.58-1.62(m，1H)，1.46(s，9H)，1.08-1.28(5H，m)。
步骤C：环己基肼盐酸盐
室温搅拌下，向2-环己基联氨甲酸叔丁酯(2.7g，1.0eq)的乙醚(40mL)溶液中加入盐酸(5mL，12N)。加料结束后，反应混合液在室温下搅拌3小时。减压蒸发掉溶剂，残留物溶解到4mL乙醇中。搅拌下，再加入40mL乙醚。这样产生的固体通过过滤收集，干燥后得到白色固体产物(1.6g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.83-2.88(m，1H)，1.98-2.00(m，2H)，1.73-1.74(m，2H)，1.56-1.60(m，1H)，1.05-1.27(m，5H)。
步骤D：5-氨基-1-环己基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈
室温搅拌下，向2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈(225mg，1.0eq)的乙醇(20mL)溶液中加入三乙胺(164.8mg，2.0eq)和环己基肼盐酸盐(123mg，1.0eq)。加料结束后，反应混合物于90℃搅拌过夜。用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和食盐水洗，干燥，浓缩。浓缩残留物通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5/1到3/1)纯化得到产物(148mg，50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.91(m，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.12-7.15(m，1H)，7.04-7.07(m，4H)，4.22(s，2H)，3.79-3.83(m，1H)，1.95-2.00(m，5H)，1.74-1.78(m，1H)，1.28-1.44(m，4H)。m/z＝359[M+1]+。
步骤E：5-氨基-1-环己基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
室温搅拌下，向5-氨基-1-环己基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-腈(120mg，1.0eq)的DMSO(10mL)溶液中加入碳酸钾(138mg，3.0eq)和双氧水(1g)。加料结束后，反应混合液于60℃搅拌1小时，倒到水中，过滤得到固体。该固体溶解到乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗，干燥，浓缩。浓缩残留物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3/1到1/1)纯化得到白色固体产物(91mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.50(m，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，2H)，7.12(t，J＝7.2Hz，1H)，7.01-7.06(m.4H)，5.38(s，2H)，5.16(brs，2H)，3.76-3.82(m，1H)，1.88-2.02(m，5H)，1.67-1.71(m，1H)，1.22-1.40(m，4H)。m/z＝377[M+1]+。
实施例21
5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例21的合成通过类似于实施例20中所述的步骤来完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.52(m，2H)，7.34-7.36(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.03-7.09(m，4H)，6.03(s，2H)，5.21(brs，2H)，4.01-4.07(m，1H)，3.20-3.22(m，2H)，2.90-3.01(m，1H)，2.74-2.84(m，1H)，2.12-2.26(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.60-1.65(m，1H)。m/z＝378[M+1]+。
实施例22
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例22的合成通过类似于实施例20中所述的步骤来完成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.54(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.10-7.19(m，1H)，7.01-7.09(m，4H)，6.52-6.68(m，1H)，6.34(d，J＝16.4Hz，1H)，5.60-5.79(m，2.5H)，5.57(s，0.5H)，5.25(brs，2H)，4.82(d，J＝11.6Hz，0.5H)，4.60-4.68(m，0.5H)，4.08-4.20(m，0.5H)，4.02(d，J＝14.0Hz，0.5H)，3.89-3.94(m，1H)，3.54-3.66(m，0.5H)，2.99-3.20(m，1H)，2.63-2.76(m，0.5H)，2.22-2.40(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，1.91-1.99(m，1H)，1.52-1.68(m，1H)。m/z＝432[M+1]+。
实施例23
(S)-1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例23的合成通过使用(R)-叔丁基-3-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-羧酸酯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.54(m，2H)，7.32-7.42(m，2H)，7.11-7.20(m，1H)，7.01-7.10(m，4H)，6.58-6.64(m，1H)，6.34(d，J＝16.4Hz，1H)，5.61-5.79(m，2.5H)，5.55(s，0.5H)，5.27(brs，2H)，4.83(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.66(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.16(d，J＝14.8Hz，0.5H)，4.02(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.86-3.95(m，1H)，3.56-3.69(m，0.5H)，2.98-3.18(m，1H)，2.62-2.77(m，0.5H)，2.28-2.40(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)。m/z＝432[M+1]+。
实施例24
1-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例24的合成通过使用叔丁基4-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-羧酸酯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.54(m，2H)，7.34-7.39(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.03-7.08(m，4H)，6.54-6.61(m，1H)，6.57(d，J＝14.8Hz，1H)，5.69(d，J＝8.8Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.22(brs，2H)，4.71-4.82(m，1H)，4.07-4.22(m，2H)，3.19-3.24(m，1H)，2.80-2.91(m，1H)，2.10-2.31(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)。m/z＝432[M+1]+。
实施例25
1-(1-丙烯酰吡咯-3-基)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例25的合成通过使用叔丁基3-(对甲苯磺酰氧基)吡咯-1-羧酸酯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.50(m，2H)，7.31-7.41(m，2H)，7.10-7.19(m，1H)，7.02-7.09(m，4H)，6.38-6.48(m，2H)，5.64-5.70(m，1H)，5.50-5.60(m，2H)，5.26(brs，2H)，4.60-4.76(m，1H)，3.90-4.08(m，2H)，3.60-3.71(m，1H)，2.68-2.76(m，1H)，2.48-2.54(m，1H)，2.29-2.42(m，1H)。m/z＝418[M+1]+。
(R)-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.52(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.09(m，4H)，6.38-6.51(m，2H)，5.68-5.73(m，1H)，5.40-5.52(m，2H)，5.27(brs，2H)，4.60-4.75(m，1H)，3.91-4.09(m，2H)，3.60-3.76(m，1H)，2.69-2.79(m，1H)，2.50-2.61(m，1H)，2.29-2.48(m，1H).m/z＝418[M+1]+.
(S)-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.52(m，2H)，7.37(t，J＝7.6Hz，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04-7.09(m，4H)，6.39-6.50(m，2H)，5.67-5.72(m，1H)，5.44-5.56(m，2H)，5.30(brs，2H)，4.61-4.74(m，1H)，3.88-4.10(m，2H)，3.60-3.77(m，1H)，2.69-2.78(m，1H)，2.49-2.60(m，1H)，2.29-2.49(m，1H).m/z＝418[M+1]+.
实施例26
5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-丙炔酰哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例26的合成通过使用乙炔酰氯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.53(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.09(m，4H)，5.53(s，2H)，5.30(brs，2H)，4.74and 4.42(d，J＝13.2Hz，1H)，4.56(d，J＝13.2Hz，1H)，3.82-3.96(m，1H)，3.63and 2.71(t，J＝13.2Hz，1H)，3.10-3.20(m，1H)，2.21-2.40(m，2H)，2.13-2.20(m，1H)，1.91-2.06(m，2H).m/z＝430[M+1]+。
实施例27
5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-(乙烯磺酰)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例27的合成通过使用乙烯磺酰氯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(t，J＝8.4Hz，2H)，7.37(t，J＝8.0Hz，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.03-7.09(m，4H)，6.39-6.48(m，1H)，6.26(d，J＝16.8Hz，1H)，6.03(d，J＝10.0Hz，1H)，6.02(s，2H)，5.20(brs，2H)，4.02-4.11(m，1H)，3.90(d，J＝12.0Hz，1H)，3.79(d，J＝12.0Hz，1H)，3.06(t，J＝11.2Hz，1H)，2.58-2.68(m，1H)，2.11-2.20(m，2H)，1.89-2.04(m，1H)，1.74-1.88(m，1H).m/z＝468[M+1]+。
(R)-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(t，J＝8.4Hz，2H)，7.37(t，J＝8.4Hz，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.03-7.09(m，4H)，6.40-6.46(m，1H)，6.26(d，J＝16.4Hz，1H)，6.03(d，J＝9.6Hz，1H)，5.57(s，2H)，5.21(brs，2H)，4.03-4.11(m，1H)，3.90(d，J＝11.6Hz，1H)，3.80(d，J＝11.6Hz，1H)，3.06(t，J＝11.2Hz，1H)，2.59-2.67(m，1H)，2.12-2.18(m，2H)，1.90-2.06(m，1H)，1.75-1.89(m，1H).m/z＝468[M+1]+.
实施例28
5-氨基-1-(1-(2-氯乙酰基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例28的合成通过使用2-氯乙酰氯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.51(m，2H)，7.36-7.41(m，2H)，7.16(t，J＝5.6Hz，1H)，7.01-7.11(m，4H)，5.57(s，2H)，4.76(brs，2H)，4.75and4.54(d，J＝11.6Hz，1H)，4.18(t，J＝11.6Hz，1H)，3.97-4.10(m，2H)，3.84-3.92(m，1H)，3.60and 2.72(t，J＝12.8Hz，1H)，3.02-3.21(m，1H)，2.21-2.40(m，2H)，2.13-2.20(m，1H)，1.91-2.06(m，2H).m/z＝454[M+1]+。
实施例29
(E)-5-氨基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例29的合成通过使用(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.52(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，6.98-7.11(m，4H)，6.80-6.94(m，1H)，6.48(d，J＝14.8Hz，1H)，5.65(s，2H)，5.26(brs，2H)，4.82and 4.04(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62and 4.19(d，J＝12.0Hz，1H)，3.83-4.00(m，1H)，3.08-3.20(m，4H)，2.29(s，6H)，2.11-2.28(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，1.50-1.68(m，2H).m/z＝489[M+1]+。
实施例30
5-氨基-1-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例30的合成通过使用叔丁基2-氯乙烷(甲基)羧酸酯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(t，J＝7.6Hz，2H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.56(dd，J＝16.8Hz，10.4Hz，1H)，6.39(dd，J＝16.8Hz，1.6Hz，1H)，5.96(s，2H)，5.76(dd，J＝16.8Hz，2.0Hz，1H)，5.20-5.29(brs，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.75(t，J＝6.8Hz，2H)，3.03(s，3H).m/z＝406[M+1]+。
实施例31
1-(2-丙烯酰胺基乙基)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例31的合成通过使用叔丁基2-氯乙烷羧酸酯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。1H NMR(CDCl3)δ7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(t，J＝8.4Hz，2H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.34(d，J＝16.8Hz，1H)，6.08-6.20(m，2H)，5.82(s，2H)，5.73(dd，J＝10.4Hz，1.2Hz，1H)，5.10-5.33(brs，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.73(q，J＝6.0Hz，2H).m/z＝392[M+1]+。
实施例32
5-氨基-1-(2-(N-甲基乙炔酰胺基)乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例32的合成通过使用叔丁基2-氯乙烷(甲基)羧酸酯和乙炔酰氯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。1H NMRδ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(t，J＝7.6Hz，2H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，5.80(s，2H)，5.23-5.28(brs，2H)，4.17(t，J＝6.8Hz，2H)，3.75(t，J＝6.8Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.98(s，1H).m/z＝404[M+1]+。
实施例33
5-氨基-1-(2-(N-甲基乙烯磺酰胺基)乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例33的合成通过使用叔丁基2-氯乙烷(甲基)羧酸酯和乙烯磺酰氯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。1H NMRδ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(t，J＝8.0Hz，2H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝7.6Hz，2H)，6.44(dd，J＝16.4Hz，10.0Hz，1H)，6.28(d，J＝16.8Hz，1H)，6.05(d，J＝9.6Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.16-5.34(brs，2H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H)，3.47(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75(s，3H).m/z＝442[M+1]+。
实施例34
5-氨基-1-(2-(2-氯-N-甲基乙酰胺基)乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例34的合成通过使用叔丁基2-氯乙烷(甲基)羧酸酯和2-氯乙酰氯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。1H NMRδ7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，2H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝7.6Hz，2H)，5.82(s，2H)，5.38(s，2H)，4.18(t，J＝6.4Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，2.97(s，3H).m/z＝428[M+1]+。
实施例35
(E)-5-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例35的合成通过使用叔丁基2-氯乙烷(甲基)羧酸酯和(E)-4-(二甲基乙基氨)-2-乙烯基酰氯，类似于实施例18中所述的步骤来完成。1H NMRδ7.43-7.52(m，2H)，7.31-7.41(m，2H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.01-7.11(m，4H)，6.88-6.96(m，1H)，6.47(d，J＝15.6Hz，1H)，5.96(s，2H)，5.24(brs，2H)，4.19(t，J＝6.8Hz，2H)，3.73(t，J＝6.8Hz，2H)，3.21(d，J＝5.6Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.35(s，6H).m/z＝463[M+1]+。
实施例36
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲脒
实施例36的合成通过使用类似于实施例18中所述的步骤来完成。m/z＝431[M+1]+。
实施例37
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺
实施例37的合成通过使用二硫代磷酸二乙酯类似于实施例18中所述的步骤来完成。m/z＝448[M+1]+。
实施例38
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-2-氨基-4-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
流程5
实施例38的合成依据流程5来完成。m/z＝431[M+1]+。
实施例39
4-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-3-氨基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
流程6
实施例39的合成依据流程6来完成。m/z＝431[M+1]+。
实施例40
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-氨基-N-甲基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例40的合成通过使用类似于实施例18中所述的步骤来完成。m/z＝446[M+1]+。
实施例41
(R)-1-(1-丙烯酰吡咯啉-3-基)-5-氨基-3-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例41的合成通过使用类似于实施例25中所述的步骤来完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(dd，J＝8.6，2.8Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.6，3.0Hz，2H)，6.53-6.61(m，3H)，6.37-6.47(m，2H)，5.67-5.74(m，1H)，5.58-5.61(d，2H)，5.25(brs，2H)，4.66-4.77(m，1H)，3.92-4.07(m，3H)，3.64-3.74(m，1H)，2.35-2.75(m，2H).m/z＝454[M+1]+.m/z＝454[M+1]+.
实施例42
(R)-1-(1-丙烯酰吡咯啉-3-基)-5-氨基-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例42的合成通过使用类似于实施例25中所述的步骤来完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(dd，J＝8.7，2.6Hz，2H)，7.26(dd，J＝9.4，7.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.5，3.0Hz，2H)，6.71(d，J＝9.4Hz，1H)，6.63(d，J＝7.1Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.36-6.46(m，2H)，5.67-5.73(m，1H)，5.56-5.60(d，2H)，5.26(brs，2H)，4.65-4.76(m，1H)，3.87-4.06(m，3H)，3.79(s，3H)，3.63-3.76(m，1H)，2.35-2.75(m，2H).m/z＝448[M+1]+。
实施例43
(R)-1-(1-丙烯酰吡咯啉-3-基)-5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例43的合成通过使用类似于实施例25中所述的步骤来完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(dd，J＝8.6，2.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.6，2.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.9Hz，2H)，6.38-6.46(m，2H)，5.67-5.73(m，1H)，5.55-5.58(d，2H)，5.26(brs，2H)，4.65-4.73(m，1H)，3.91-4.06(m，3H)，3.60-3.73(m，1H)，2.34-2.74(m，2H).m/z＝452[M+1]+。
实施例44
(R)-1-(1-丙烯酰吡咯啉-3-基)-5-氨基-3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例44的合成通过使用类似于实施例25中所述的步骤来完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62-7.73(m，2H)，7.58-7.62(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.02-7.14(m，2H)，6.32-6.48(m，2H)，5.71-5.77(m，1H)，5.56-5.63(d，2H)，5.25(brs，2H)，4.60-4.75(m，1H)，3.98-4.09(m，3H)，3.56-3.74(m，1H)，2.31-2.74(m，2H).m/z＝486[M+1]+。
实施例45
(R)-1-(1-丙烯酰吡咯啉-3-基)-5-氨基-3-(4-(2-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例45的合成通过使用类似于实施例25中所述的步骤来完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47-7.50(m，3H)，7.24-7.30(m，1H)，6.91-7.18(m，4H)，6.38-6.46(m，2H)，5.67-5.73(m，1H)，5.48-5.51(d，2H)，5.25(brs，2H)，4.63-4.70(m，1H)，3.91-4.07(m，3H)，3.64-3.73(m，1H)，2.36-2.74(m，2H).m/z＝452[M+1]+。
实施例46
(R)-1-(1-丙烯酰吡咯啉-3-基)-5-氨基-3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例46的合成通过使用类似于实施例25中所述的步骤来完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.47(m，2H)，6.98-7.03(m，4H)，6.89-6.94(m，2H)，6.36-6.46(m，2H)，5.67-5.73(m，1H)，5.49-5.53(d，2H)，5.23(brs，2H)，4.63-4.74(m，1H)，3.89-4.07(m，3H)，3.82(s，3H)，3.63-3.75(m，1H)，2.32-2.75(m，2H).m/z＝448[M+1]+。
实施例47
(R)-1-(1-丙烯酰吡咯啉-3-基)-5-氨基-3-(4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例47的合成通过使用类似于实施例25中所述的步骤来完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝7.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，6.39-6.44(m，2H)，5.69-5.75(m，1H)，5.49-5.52(d，2H)，5.24(brs，2H)，4.65-4.76(m，1H)，3.88-4.06(m，3H)，3.65-3.75(m，1H)，2.39(s，3H)，2.35-2.75(m，2H).m/z＝477[M+1]+。
实施例48
(R)-1-(1-丙烯酰吡咯啉-3-基)-5-氨基-3-(4-(4-甲基-3-硝基苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例48的合成通过使用类似于实施例25中所述的步骤来完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝2.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，3.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.7，3.0Hz，2H)，6.37-6.44(m，2H)，5.68-5.73(m，1H)，5.50-5.54(d，2H)，5.23(brs，2H)，4.64-4.72(m，1H)，3.87-4.11(m，3H)，3.65-3.76(m，1H)，2.58(s，3H)，2.33-2.75(m，2H).m/z＝477[M+1]+。
实施例49
(R)-1-(1-丙烯酰吡咯啉-3-基)-5-氨基-3-(3-甲基-4-(3-硝基苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例49的合成通过使用类似于实施例25中所述的步骤来完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93-7.96(m，1H)，7.75-7.76(m，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，6.37-6.48(m，2H)，5.68-5.74(m，1H)，5.54-5.57(d，2H)，5.27(brs，2H)，4.66-4.74(m，1H)，3.93-4.08(m，3H)，3.65-3.74(m，1H)，2.40-2.77(m，2H)，2.27(s，3H).m/z＝477[M+1]+。
实施例50
(R)-1-(1-丙烯酰吡咯啉-3-基)-5-氨基-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
实施例50的合成通过使用类似于实施例25中所述的步骤来完成。m/z＝432[M+1]+。
生物学活性
IC50值的测定
BTK体外抑制活性
本文披露的化合物的BTK的半抑制浓度(IC50值)在酶素活性试验和以下所述的BCR诱导钙流的细胞功能试验中都进行了测定。
1. BTK激酶活性通过匀相时间分辨荧光技术(HTRF)方法(Cisbio)来测定。测量是通过使用384-孔板(OptiPlate-384，从Perkin Elmer购买)在10μL的反应体积上完成的。将化合物从1mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共11个浓度)，每个浓度取4μL加入到96μL的反应缓冲液(50mM HEPES，pH7.4，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01％Tween-20，0.005％BAS，2mM DTT)中，然后取2.5μL混合液加入到384孔板(OptiPlate-384，购买于PerkinElmer)，然后加入5μL的BTK激酶(购买于Millipore)。离心混匀然后培养5分钟。再加入2.5μL的ATP(终浓度为Km值)与TK petide(KinEASETM-TK，购买于Cisbio)混合物，启动反应(总反应体积为10μL)。将试验孔板放于孵育箱中23℃培养120分钟，然后分别加入5μL的Eu3+穴状化合物标记的抗酪氨酸磷酸化抗体(购买于Cisbio)、5μL的Streptavidin-XL-665(KinEASETM-TK，购买于Cisbio)淬灭反应，然后再培养1小时。通过多模式平板读取器(Envision，购买于Perkin Elmer)于320nm的激发波长和615nm与665nm的检测波长来测量HTRF信号。活性由665nm和615nm的荧光比例来决定。对于每个化合物，酶活性是在不同的化合物浓度测量的，IC50值通过GraFit 6.0软件(ErithacusSoftware)获得。
钙流荧光法试验是通过使用Fluo-4DirectTM Calcium Assay Kits(购买于Invitrogen)在FlexStation III(购买于Molecular Devices)上根据生产厂家的指导来完成的。简而言之，将在辅以10％胎牛血清(购买于Hyclone)的RPMI-1640介质(购买于Invitrogen)中活跃生长的Ramos细胞清洗，并重新铺到低血清培养基96孔板(购买于Corning)中(1X 105细胞/45μL/孔)，然后加入45μL的荧光染料(购买于Invitrogen)并于37℃孵育1小时。待检测化合物用DMSO进行3倍的梯度稀释，然后用低血清培养基稀释100倍。然后取10μL该稀释后的混合物加入到以上96孔板(DMSO的终浓度为0.1％)中，并于孵箱(37℃，5％CO2)中孵育30分钟。化合物处理过的细胞用羊抗人IgM抗体(10μg/ml；购买于SouthernBiotech)刺激，并在FlexStation III上读取荧光值(494nm激发，516nm检测90秒)。使用GraphPad Prism 5(GraphPad Software)来记录和分析相对荧光单位(RFU)和IC50值。
部分化合物的生物学数据
根据本文所述的生物学方法对上述制备的部分化合物进行分析。其结果显示于下表：

Claims (7)

1.式(V)的化合物、或其药学上可接受的盐，
其中，
R21选自H、NO2、OMe、CF3、卤素和C1-4烷基；
q是0、1、2、3、4或5；
是一个芳环；
La选自-O-、-S-和-NH-；
X0选自O、NH和S；
X1是C，X2和X3是N
R2和R3分别独立地选自H和C1-4烷基；
R20独立地选自H和C1-6烷基；
Y选自C1-8亚烷基、C2-9亚杂烷基、4到7元亚环烷基和4到7元亚杂环烷基，所述亚杂烷基和亚杂环烷基具有1个或多个选自氮或氧的杂原子；
Z选自C(＝O)和S(＝O)r，其中r为2；
R6选自H和-C1-8烷基；
R7为H；
R9为H；
R8选自H、C1-4烷基和C1-4杂烷基，所述杂烷基具有1个或多个选自氮或氧的杂原子；或者
R8和R9可以结合在一起形成一个化学键；
p是0、1、2、3或4；
所述化合物不包括：
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Y选自
3.以下任一结构所示的化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，其包含至少一个权利要求1-3任一项所示的化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.一种使用权利要求1-3任一项所示的化合物、或其药学上可接受的盐来制备对有患自身免疫性疾病、炎性疾病、哮喘、关节炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、或癌症风险或者已经患有这些疾病的个体进行预防或治疗的药物的用途。
6.一种使用权利要求1-3任一项所示的化合物、或其药学上可接受的盐来制备对有患慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病风险或者已经患有这些疾病的个体进行预防或治疗的药物的用途。
7.一种使用权利要求1-3任一项所示的化合物、或其药学上可接受的盐来制备对遭受与Btk激酶活性异常增高相关的疾病的哺乳动物进行预防或治疗的药物的用途。
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