MX2007001589A - Variantes de polipeptido resistentes a proteasa, hiperglicosiladas sinteticas, formulaciones orales y metodos para utilizar las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona agonistas del polipeptido receptor de interferon Tipo I sintetico que comprende del polipeptido receptor de interferon Tipo I de consenso o hibridos, que contienen uno o mas sitios de glicosilacion nativos o no nativos. La presente invencion proporciona ademas formulaciones orales de variantes de polipeptido resistentes a la proteasa o hiperglicosiladas resistentes a la proteasa, cuyas variantes de polipeptido carecen de al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa encontrado en un polipeptido de origen, y asi exhibe resistencia mejorada a la proteasa en comparacion con el polipeptido de origen, cuyas variantes de polipeptido incluyen ademas (1) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosliacion no nativo no encontrado en el terapeutico de proteina de origen o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilacion nativo encontrado pero no glicosilado en el terapeutico de origen. La presente invencion proporciona ademas composiciones , que incluyen composiciones farmaceuticas orales, que comprenden el agonista del polipeptido receptor de interferon Tipo I sintetico, la variante de polipeptido hiperglicosilada, la variante de polipeptido resistente a la proteasa o la variante de polipeptido resistente a la proteasa hiperglicosilada. La presente invencion proporciona ademas contenederos, dispositivos y equipos que comprenden el agonista del polipeptido receptor de interferon Tipo I sintetico, la variante de polipeptido hiperglicosilada, la variante de polipeptido resistente a la proteasa o la variante de polipeptido resistente a la proteasa hiperglicosilada. La presente invencion proporciona ademas metodos terapeuticos que incluyen administrar una cantidad efectiva de una composicion farmaceutica oral que comprende un agonista del polipeptido receptor de interferon Tipo I sintetico, una variante de polipeptido hiperglicosilada, una variante de polipeptido resistente a al proteasa o una variante de polipeptido resistente a la proteasa hiperglicosilada a un individuo con necesidad de la misma.

Description

VARIANTES DE POLIPEPTIDO RESISTENTES A PROTEASA, HIPERGLICOSILADAS SINTÉTICAS, FORMULACIONES ORALES Y MÉTODOS PARA UTILIZAR LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se encuentra en el campo de terapéuticos de proteína glicosilados, resistentes a proteasa y resistentes a proteasa glicosilada. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El uso de proteínas como agentes terapéuticos ha adquirido importancia clínica. Sin embargo, permanecen varios obstáculos y desventajas para su uso, que incluyen inmunogenicidad; destrucción de la proteína terapéutica por enzimas producidas por el huésped; propiedades farmacocinéticas sub-óptimas; y lo similar. Por ejemplo, LA inmunogenicidad de una proteína terapéutica puede conducir a neutralización de la actividad de la proteína al neutralizar anticuerpos generados a través del tiempo en el sujeto que se trata. Además, la inmunogenicidad de una proteína terapéutica puede conducir a una respuesta inflamatoria. La destrucción de una proteína terapéutica por enzimas huésped puede excluir el uso de ciertas vías de administración. Por ejemplo, la administración oral de proteínas terapéuticas puede ser deseable para tratar ciertas condiciones; sin embargo, la proteína terapéutica puede destruirse por enzimas en el tracto gastrointestinal del individuo que se trata. Además, una proteína terapéutica puede tener una vida media en suero corta, debido por ejemplo a, eliminación rápida de la proteína por el sistema reticuloendotelial huésped; como una consecuencia, el perfil farmacocinético de la proteína terapéutica puede ser tal que es necesaria la administración frecuente, repetida. Muchas proteínas con potencial terapéutico incluyen uno o más sitios de glicosilación, por ejemplo, secuencias de aminoácidos, que se glicosilan por una célula eucariótica. Ha habido varios reportes de intentos por incrementar el grado de glicosila;ción de proteínas terapéuticas para lograr 1) inmunogenicidad reducida; 2) administración menos frecuente de la proteína; 3) vida media en suero incrementada; y 4) reducción en efectos secundarios adversos tal como inflamación. La destrucción de una proteína terapéutica por enzimas huésped puede excluir el uso de ciertas vías de administración. Por ejemplo, la administración oral de proteínas terapéuticas puede ser deseable para tratar ciertas condiciones; sin embargo, la proteína terapéutica puede destruirse por enzimas proteolíticas en el tracto gastrointestinal y/o en el suero del individuo que se trata. Tales enzimas proteolíticas incluyen, por ejemplo, a-quimotripsina, carboxipeptidasa, endoproteinasa Arg-C, endoproteinasa Asp-N, endoproteinasa Glu-C, endoproteinasa Lys-C y tripsina. Existe una necesidad en la materia de proteínas terapéuticas en formas de dosificación oral que tengan propiedades farmacocinéticas adecuadas. La presente invención se dirige a esta necesidad. Literatura Patente de EE.UU. No. 6,685,933; Patentes de EE.UU.

Nos. 4,695,623 y 4,897,471; Patente de EE.UU. No. 6,703,225; Patente de EE.UU. No. 6,569,420; Patente de EE.UU. No. 6,299,877; Patente de EE.UU. No. 6,586,398; Patente de EE.UU.

No. 6,531,122; Patente de EE.UU. No. 6,646,110; Egrie and Brown, Br J Cáncer. 2001 Abr; 84 Suppl 1:3-10; Patente de EE.UU. No. 6,127,332; WO 00/26354; WO 02/081507; WO 01/36001; Patente de EE.UU. No. 5,041,376; Patente de EE.UU. No. ,520,911; Patente de EE.UU. No. 6,673,580; Patente de EE.UU.

No. 5,853,724; Solicitud de Patente Europea No. 640,619; WO 04/022747; y WO 04/0222593. Nyman et al . , (1998) Eur J.

Biochem. 253:485-493; Runkel et al . , (1998) Pharmaceutical Research 15:641; Adolf et al . , (1990) J. Biol . Chem. 265:9290-9295. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona sitios de glicosilación no nativos, formulaciones orales de variantes de polipéptido resistentes a proteasa y variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas resistentes a proteasa, cuyas variantes de polipéptido comprenden al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en un polipéptido de origen, y de esta manera muestran resistencia a proteasa incrementada en comparación con el polipéptido de origen, cuyas variantes de polipéptido incluyen además (1) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilación no nativo no encontrado en el terapéutico de proteína de origen o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilación nativo encontrado pero no glicosilado en el terapéutico de proteína de origen. La presente invención proporciona además composiciones, que incluyen composiciones farmacéuticas orales, que comprenden las variantes de polipéptido glicosiladas o resistentes a proteasa o hiperglicosiladas resistentes a proteasa. La presente invención proporciona además ácidos nucleicos que comprenden secuencias de nucleótidos que codifican para agonistas de polipéptido objetivo; y células huésped que comprenden ácidos nucleicos objetivo. La presente invención proporciona además métodos para tratar infecciones virales, métodos para tratar trastornos fibróticos, y métodos para tratar trastornos proliferativos, los métodos generalmente incluyen la administración a un individuo con necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un agonista de polipéptido objetivo. La presente invención proporciona además contenedores, dispositivos, y equipos que comprenden las variantes de polipéptido hiperglicosiladas o resistentes a proteasa o hiperglicosiladas resistentes a proteasa. La presente invención proporciona además métodos terapéuticos que incluyen administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica oral que comprende una variante de polipéptido hiperglicosilada o resistente a proteasa o hiperglicosilada resistente a proteasa a un individuo con necesidad de la misma . CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas orales que comprenden una variante hiperglicosilada o resistente a proteasa o hiperglicosilada resistente a proteasa, conocida de un terapéutico de proteína de origen. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica oral que contiene una primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada o resistente a proteasa o hiperglicosilada resistente a proteasa conocida en una primer forma unitaria, en donde una composición farmacéutica parenteral que contiene una segunda cantidad de moles del terapéutico de proteína de origen se prueba que es efectivo en el tratamiento de una enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente por inyección subcutánea en masa en una cantidad en donde el paciente recibe la segunda cantidad de moles del terapéutico de proteína de origen a un intervalo de dosificación seleccionado, en donde la primera cantidad de moles es mayor a la segunda cantidad de moles, y en donde en la administración oral de la primera forma unitaria al paciente, el tiempo requerido para liberación de la primera cantidad de moles de la variante hiperglicosilada o resisente a proteasa o hiperglicosilada resistente a protesa no es mayor que el periodo de tiempo del intervalo de dosificación seleccionado. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica oral que contiene una primer dosis de la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa en una primer forma unitaria, en donde una composición farmacéutica parenteral que contiene una segunda dosis del terapéutico de proteína de origen se prueba que es efectiva en el tratamiento de una enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente por inyección subcutánea en masa de la segunda dosis a un intervalo de dosificación seleccionado, en donde la cantidad de la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa en moles de fármaco por kilogramo de peso corporal del paciente en la primera dosis es mayor que la cantidad del terapéutico de proteína de origen en moles de fármaco por kilogramo de peso corporal del paciente en la segunda dosis cuando las dosis, primera y segunda, se calculan para el peso corporal del paciente promedio en la población total de pacientes que padecen de la enfermedad, y en donde en la administración oral de la primera dosis al paciente, el tiempo requerido para liberación de toda la variante resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa en la primera dosis no es mayor que el periodo de tiempo entre dosis en el intervalo de dosificación seleccionado. En algunas modalidades, la composición farmacéutica parenteral se prueba que es efectiva en el tratamiento de la enfermedad en el paciente cuando se administra al paciente en una dosis basada en el peso al intervalo de dosificación seleccionado, es decir, la segunda dosis es una dosis basada en el peso y la composición farmacéutica parenteral está en una forma que permite la dosificación basada en el peso. La presente invención proporciona además métodos terapéuticos que incluyen administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica oral que comprende una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa a un individuo con necesidad de la misma. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad en un paciente que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica oral que comprende una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa de un terapéutico de proteína de origen, en donde la composición farmacéutica oral se administra oralmente al paciente en una cantidad mediante la cual el paciente recibe una primer dosis de la. variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa a un primer intervalo de dosificación, en donde una composición farmacéutica parenteral que comprenden el terapéutico de proteína de origen se prueba que es efectiva en el tratamiento de la enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente por inyección subcutánea en masa en una cantidad mediante la cual el paciente recibe una segunda dosis del terapéutico de proteína de origen a un segundo intervalo de dosificación, en donde la primera dosis en moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa por kilogramo de peso corporal del paciente es mayor que la segunda dosis en moles del terapéutico de proteína de origen por kilogramo de peso corporal del paciente cuando las dosis, primera y segunda, se calculan para el mismo peso corporal del paciente, y en donde en la administración oral de la primera dosis al paciente, el tiempo requerido para liberación de toda la variante resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa en la primera dosis no es mayor que el periodo de tiempo entre dosis en el segundo intervalo de dosificación. En algunas modalidades, la composición farmacéutica parenteral se prueba que es efectiva en el tratamiento de la enfermedad en el paciente cuando se administra al paciente en una dosis basada en el peso al segundo intervalo de dosificación, es decir, la segunda dosis es una dosis basada en el peso y la composición farmacéutica parenteral está en una forma que permite dosificación basada en el peso. En algunas modalidades anteriores, la primera dosis es una dosis basada en el peso y la composición farmacéutica oral está en una forma que permite dosificación basada en el peso. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad en un paciente que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica oral que comprende una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa de un terapéutico de proteína de origen, en donde la composición farmacéutica oral se administra oralmente en una cantidad mediante la cual el paciente recibe una primer dosis de la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa a un primer intervalo de dosificación, en donde una composición farmacéutica parenteral que comprenden el terapéutico de proteína de origen se prueba que es efectiva en el tratamiento de la enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente por inyección subcutánea en masa en una cantidad mediante la cual el paciente recibe una segunda dosis del terapéutico de proteína de origen a un segundo intervalo de dosificación, en donde la primera dosis en moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a protesa por kilogramo de peso corporal del paciente es mayor que la segunda dosis en moles del terapéutico de proteína de origen por kilogramo del peso corporal de paciente cuando las dosis, primera y segunda, se calculan para el mismo peso corporal del paciente, y en donde el periodo de tiempo entre dosis en el primer intervalo de dosificación es el mismo que o más corto que el periodo de tiempo entre dosis en el segundo intervalo de dosificación. En algunas modalidades, la composición farmacéutica parenteral se prueba que es efectiva en el tratamiento de la enfermedad en el paciente cuando se administra al paciente en una dosis basada en el peso al segundo intervalo de dosificación, es decir, la segunda dosis es una dosis basada en el peso y la composición farmacéutica parenteral está en una forma que permite la dosificación basada en el peso. En algunas de las modalidades anteriores, la primera dosis es una dosis basada en el peso y la composición farmacéutica oral está en una forma que permite dosificación basada en el peso.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad en un paciente que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica oral en una primer forma unitaria que comprenden una primera cantidad de moles de una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa de un terapéutico de proteína de origen, en donde la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a protesa es mayor que una segunda cantidad de moles del terapéutico de proteína de origen en una composición farmacéutica parenteral, en donde la composición farmacéutica parenteral es una formulación de liberación inmediata adecuada para inyección subcutánea en masa, en donde la primera forma unitaria se administra oralmente al paciente a un primer intervalo de dosificación que es el mismo o más corto que un segundo intervalo de dosificación, y en donde el terapéutico de proteína de origen se prueba que es efectivo en el tratamiento de la enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente por inyección subcutánea en masa de la composición farmacéutica parenteral en una cantidad mediante la cual el paciente recibe la segunda cantidad de moles del terapéutico de proteína de origen al segundo intervalo de dosificación. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-a2a maduro de humano. La Figura 2 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-a2b maduro de humano. La Figura 3 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-ß de humano. La Figura 4 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-? de humano nativo, maduro. La Figura 5 representa una secuencia de aminoácidos de G-CSF. La Figura 6 representa una secuencia de aminoácidos de hormona de crecimiento humano. La Figura 7 representa una secuencia de aminoácidos de eritropoyetina. La Figura 8 representa una secuencia de aminoácidos de GM-CSF. La Figura 9 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-a consenso. La Figura 10 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-ac. La Figura 11 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-a2c. La Figura 12 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-ad. La Figura 13 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-a5. La Figura 14 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-a6. La Figura 15 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-a4. La Figura 16 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-a4b. La Figura 17 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-al. La Figura 18 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-aJ. La Figura 19 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-aH. La Figura 20 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-aF. La Figura 21 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-a8. La Figura 22 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-ßl. La Figura 23 representa una secuencia de aminoácidos de IFN-ß2a. La Figura 24 representa una comparación de la secuencia de aminoácidos de Infergen (SEQ ID NO:**) y especies de Interferon Tipo I (IFN-a2b de humano, SEQ ID NO:2; IFN-al4 de humano, SEQ ID NO:**; IFN-ßl de humano, SEQ ID NO:**; IFN-?l de humano, SEQ ID NO:**) que se han reportado que se glicosilan naturalmente. Los residuos de aminoácido en donde ocurren las glicosilaciones se marcan con cuadrados subrayados en negritas. Los residuos de asparaginas son el sitio sujetador para glicosilación enlazada a N y el residuo de treonina es el sitio sujetador para glicosilación enlazada a 0. Figura 24 también representa una secuencia de mayoría (SEQ ID NO:**) en base a la comparación. La Figura 25 representa una comparación de la secuencia de aminoácidos de aminoácidos 61-120 de Infergen (SEQ ID NO:**) y agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, ejemplificativos . Sitios 1, 2 y 3 son ejemplos de posiciones en donde los sitios de glicosilación se crean. Sitios de glicosilación enlazados a N se generan en los Sitios 1 y 2. Ambos sitios de glicosilación, enlazado a N o enlazado a 0, se generan en el Sitio 3. La Figura 26 representa una secuencia de ácidos nucleicos Infergen de mamífero, sintética con uso preferido de codón humano; y la estructura de lectura abierta traducida (SEQ ID NO:**) . La estructura de lectura abierta se indica con secuencia de aminoácidos Infergen traducida (SEQ ID N0:1) . Seis pares de cebadores complementarios de A a F se muestran en texto alterno en cursivas y negritas. Los filamentos de sentido superiores de los pares cebadores se identifican con número impar y filamentos no sentido inferiores se identifican con número par. En la región aguas arriba del codón de inicio ATG, una secuencia corta de GCCACC, la secuencia consenso Kozak, se diseña para incrementar la eficiencia de traducción eucariótica. Dos codones de detención aleatorios - TAA y TGA - se utilizan para asegurar la terminación completa de traducción. La Figura 27 representa una comparación de las secuencias de ácidos nucleicos de Infergen de mamífero y mutantes glicosilados de las mismas. Los nucleótidos que difieren se muestran en cuadrados. Los codones utilizados en base al uso de codón preferido se establecen en la Tabla 8. La Figura 28 representa una comparación de la secuencia de aminoácidos de aminoácidos 81-140 de IFN-ßl de humano (SEQ ID NO:**) y variantes glicosiladas ejemplificativas de IFN-ßl. Los sitios 1 y 2 son las posiciones en donde los mutantes de glicosilación se generan. En general, solamente los sitios de glicosilación enlazados a N se crean en el Sitio 1. Ambos sitios de glicosilación, enlazados a 0 y enlazados a N se generan en el Sitio 2. Los sitios de glicosilación enlazados a N que ocurren de manera natural en IFN-ßl y mutantes se muestran en los cuadrados. La Figura 29 representa una comparación de la secuencia de aminoácidos de aminoácidos 81-140 de IFN-?l de humano (SEQ ID NO:**) y variantes glicosiladas ejemplificativas de IFN-?l. Los sitios 1 y 2 son las posiciones en donde los mutantes de glicosilación se generan. En general, solamente los sitios de glicosilación enlazados a N se crean en el Sitio 1. Ambos sitios de glicosilación, enlazados a O y enlazados a N se generan en el Sitio 2. Los sitios de glicosilación enlazados a N que ocurren de manera natural en IFN-?l y mutantes se muestran en los cuadrados. La Figura 30 representa una alineación de la secuencia de aminoácidos de Infergen (SEQ ID NO:**), IFN-al4 de humano (SEQ ID NO:**), IFN-ßl de humano (SEQ ID NO:**) y proteínas de fusión ejemplificativas con IFN-al4 y péptidos de señal de IFN-ß de humano (SEQ ID NOs:** y **, respectivamente) . La secuencia de mayoría se muestra arriba (SEQ ID NO:**) . La Figura 31 representa la secuencia de aminoácidos de IFN-? de humano nativa, madura (SEQ ID NO:**) . La Figura 32 representa análisis Western blot de proteínas ejemplificativas sintetizadas por células Cos-7. DEFINICIONES El término "polipéptido" se refiere a un polímero de aminoácidos y no se refiere a una longitud específica del producto; de esta manera, péptidos, oligopéptidos y proteínas se incluyen dentro de la definición de polipéptido. Este término también no se refiere a o excluye modificaciones post-traducción del polipéptido, por ejemplo, glicosilaciones, acetilaciones, fosforilaciones, y lo similar. Se incluyen dentro del término "polipéptido", por ejemplo, polipéptidos conteniendo uno o más análogos de un aminoácido (que incluyen, por ejemplo, aminoácidos no naturales, aminoácidos no codificados, etc.), polipéptidos con enlaces sustituidos, así como también otras modificaciones conocidas en la materia, tanto ocurriendo naturalmente como no ocurriendo naturalmente . El término "polipéptido" incluye proteínas de fusión, que incluyen, pero no limitándose a, proteínas de fusión con una secuencia de aminoácidos heteróloga, fusiones con secuencias guía homologas y heterólogas, con o sin residuos de metionina de terminal N; proteínas inmunológicamente marcadas; y lo similar. Los términos "polinucleótido" y "molécula de ácido nucleico" se utilizan de manera intercambiable en la presente para referirse a formas poliméricas de nucleótidos de cualquier longitud. Los polinucleótidos pueden contener deoxiribonucleótidos, ribonucleótidos y/o sus análogos. Los nucleótidos pueden tener cualquier estructura tridimensional, y pueden realizar cualquier función, conocida o desconocida. El término "polinucleótido" incluye moléculas helicoidales de único, doble filamento y triple. "Oligonucleótido" generalmente se refiere a polinucleótidos de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 nucleótidos de ADN de único y doble filamento. Sin embargo, para los propósitos de esta descripción, no existe límite superior a la longitud de un oligonucleótido. Los oligonucleótidos también se conocen como oligómeros y oligos y pueden aislarse de genes, o sintetizarse químicamente por métodos conocidos en la materia. El término "polinucleótido" incluye ADN de doble filamento encontrado, inter alia, en moléculas de ADN lineal (por ejemplo, fragmentos de restricción) , virus, plásmidos, y cromosomas. Las siguientes son modalidades no limitantes de polinucleótidos; un gen o fragmento de gen, exones, intrones, ARNm, ARNt, ARNr, ribozimas, ADNc, polinucleótidos recombinantes, polinucleótidos ramificados, plásmidos, vectores, ADN aislado de cualquier secuencia, ARN aislado de cualquier secuencia, sondas de ácido nucleico y cebadores. Una molécula de ácido nucleico puede también comprender moléculas de ácido nucleico modificadas, tales como moléculas de ácido nucleico metiladas y análogos de molécula de ácido nucleico. Los análogos de purina y pirimidinas se conocen en la materia. Los ácidos nucleicos pueden ocurrir naturalmente, por ejemplo, ADN o ARN, o pueden ser análogos sintéticos, como se sabe en la materia. Tales análogos pueden preferirse para utilizarse como sondas debido a su estabilidad superior bajo condiciones de ensayo. Las modificaciones en la estructura nativa, que incluyen alteraciones en la estructura, azúcares o bases heterocíclicas, se han mostrado que incrementan estabilidad intracelular y afinidad de unión. Entre los cambios útiles en la química de estructura se encuentran fosforotioatos; fosforoditioatos; en donde ambos de los oxígenos sin puente se substituyen con azufre; fosforoamiditas; fosforotriésteres de alquilo y boranofosfatos. Los derivados de fosfato aquérales incluyen 3 ' -O' -5' -S-fosforotioato, 3'-S-5'-0-fosforotioato, 3 ' -CH2-5' -O-fosfonato y 3'-NH-5'-0-fosforoamidato. Los ácidos nucleicos de péptido reemplazan la estructura de fosfodiéster de ribosa completa con un enlace de péptido. Un polinucleótido o polipéptido tiene un cierto por ciento de "identidad de secuencia" a otro polinucleótido o polipéptido, significando que, cuando se alinea, ese porcentaje de bases o aminoácidos son el mismo cuando se comparan las dos secuencias. La similitud de secuencia puede determinarse en un número de diferentes maneras. Para determinar la identidad de secuencia, las secuencias pueden alinearse utilizando los métodos y programas computacionales, que incluyen BLAST, disponible en la web en ncbi.nlm.nih.gov/BLAST. Ver, por ejemplo, Altschul et al . , (1990), J. Mol . Biol . 215:403-10. Otro algoritmo de alineación es FASTA, disponible en el paquete Genetics Computing Group (GCG) , de Madison, Wisconsin, USA, una subsidiaria completamente propiedad de Oxford Molecular Group, Inc. Otras técnicas para alineación se describen en Methods in Enzymology, vol. 266: Computer Methods for Macromolecular Sequence Análisis (1996) , ed. Doolittle, Academic Press, Inc., una división de Harcourt Brace & Co., San Diego, California, USA. De particular interés son los programas de alineación que permiten espacios en la secuencia. Smith-Waterman es un tipo de algoritmo que permite espacios en alineaciones de secuencia. Ver ?feth. Mol . Biol . 70:173-187 (1997). También, el programa GAP utilizando el método de alineación Needleman and Wunsch puede utilizarse para alinear secuencias. Ver J. Mol . Biol . 48:443-453 (1970) . El término "célula huésped" incluye un cultivo celular o célula individual, que puede ser o ha sido un recipiente de cualquier vector recombinante o polinucleótido exógeno o sintético. Las células huésped incluyen progenie de una célula huésped única, y la progenie puede no necesariamente ser completamente idéntica (en morfología o en un complemento de ADN total) a la célula madre original debido a cambio y/o mutación deliberada, accidental o natural . Una célula huésped incluye células transfectadas o infectadas in vivo o in vi tro con un vector recombinante o un polinucleótido exógeno o sintético. Una célula huésped que comprende un vector recombinante de la invención es una "célula huésped recombinante". En algunas modalidades, una célula huésped es una célula procariótica. En otras modalidades, una célula huésped es una célula eucariótica. Los términos "secuencias reguladoras de ADN" y "elementos reguladores", utilizados de manera intercambiable en la presente, se refieren a secuencias de control transcripcional y de traducción, tales como promotores, mejoradores, señales de poliadenilación, terminadores, señales de degradación de proteína, y lo similar, que proporcionan y/o regulan la expresión de una secuencia de codificación y/o producción de un polipéptido codificado en una célula huésped. El término "transformación" se utiliza de manera intercambiable en la presente con "modificación genética" y se refiere a un cambio genético transitorio o permanente inducido en una célula después de la introducción de nuevo ácido nucleico (es decir, ADN exógeno a la célula) . Cambio genético ("modificación") puede realizarse ya sea por incorporación del nuevo ADN en el genoma de la célula huésped, o por mantenimiento estable o transitorio del nuevo ADN como un elemento episomal. En donde la célula es una célula de mamífero, un cambio genético permanente se logra generalmente por introducción del ADN en el genoma de la célula.

El término "operativamente enlazado", como se utiliza en la presente, se refiere a una yuxtaposición en donde los componentes así descritos están en una relación preemitiéndoles funcionar en su manera propuesta. Por ejemplo, un promotor se enlaza operativamente a una secuencia de codificación si el promotor efectúa transcripción o expresión de la secuencia de codificación. El término "construcción" , como se utiliza en la presente, se refiere a un ácido nucleico recombinante, generalmente ADN recombinante, que se ha generado para el propósito de la expresión de una secuencia (s) de nucleótido (s) específica (s) , o es para utilizarse en la construcción de otras secuencias de nucleótidos recombinantes . Como se utiliza en la presente, los términos "tratamiento", "tratar" y lo similar, se refieren a obtener un efecto fisiológico y/o farmacológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completa o parcialmente una enfermedad o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa para una enfermedad y/o efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento", como se utiliza en la presente, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) incrementar tiempo de supervivencia; (b) disminuir el riesgo de muerte debido a la enfermedad; (c) prevenir que la enfermedad ocurra en un sujeto que puede predisponerse a la enfermedad pero no diagnosticarse aún como teniéndola; (d) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo (por ejemplo, reducir la velocidad de progresión de la enfermedad) ; y (e) aliviar la enfermedad, es decir, causar regresión de la enfermedad. Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" , utilizados de manera intercambiable en la presente, se refieren a un mamífero, que incluyen primates, roedores, ganado, mascotas, caballos, etc. En algunas modalidades, un individuo es un humano. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un agente terapéutico o una velocidad de suministro de un agente terapéutico, efectiva para facilitar un efecto terapéutico deseado. El efecto terapéutico deseado preciso variará de acuerdo a la condición a tratarse, la formulación a administrarse, y una variedad de otros factores que se aprecian por aquellos de experiencia ordinaria en la materia. Como se utiliza en la presente, los términos "probada efectiva" en el contexto de una terapia de fármaco para tratamiento de una enfermedad, o cualquier lenguaje de significado similar, debe entenderse que significa que la terapia de fármaco así descrita se encuentra que es segura y efectiva, sola o en combinación con uno o más agentes (s) farmacéutico (s) adicionales, para el tratamiento de la enfermedad en una prueba clínica controlada o conjunto de pruebas clínicas que logran uno o más de los puntos finales clínicos primarios de la(s) prueba (s) con un significado estadístico de p<0.05. Típicamente, las terapias de fármaco probadas efectivas para un fármaco incluyen (1) cualquier indicación de tratamiento para el fármaco especificado en una licencia para vender el fármaco otorgada por una autoridad reguladora; y (2) cualquier indicación de tratamiento para el fármaco descrito en una declaración emitida por un cuerpo generalmente reconocido de expertos médicos (por ejemplo, una Declaración de Consenso NIH) . El término "se une específicamente" en el contexto de unión a anticuerpo, se refiere a unión de alta avidez y/o alta afinidad de un anticuerpo a un polipéptido específico, es decir, epítope de un polipéptido, por ejemplo, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético sujeto. Por ejemplo, unión de anticuerpo a un epítope en un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético sujeto, específico o fragmento del mismo es más fuerte que la unión del mismo anticuerpo a cualquier otro epítope, particularmente aquellos que pueden estar presentes en moléculas en asociación con, o en la misma muestra, como el polipéptido específico de interés, por ejemplo, se une de manera más fuerte a un epítope de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético sujeto, específico que a cualquier otro epítope de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de manera que al ajustar las condiciones de unión el anticuerpo se une casi exclusivamente al epítope de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto y no a cualquier otro epítope de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I, o a cualquier otro polipéptido que no comprende el epítope. Los anticuerpos que se unen específicamente a un polipéptido pueden ser capaces de unir otros polipéptidos a un nivel débil, aún detectable (por ejemplo, 10% o menos de la unión mostrada al polipéptido de interés) . Tal unión débil, o unión anterior, es fácilmente discernible de la unión de anticuerpo específica a un polipéptido objetivo, por ejemplo, por el uso de controles apropiados. En general, los anticuerpos específicos se unen a un polipéptido dado con una afinidad de unión de 10"7M o más, por ejemplo, 10"8M o más (por ejemplo, 10"9M, 10"10M, ÍO'^M, etc) . En general, un anticuerpo con una afinidad de unión de 10"6M o menos no es útil en que no unirá un antígeno a un nivel detectable utilizando metodología convencional actualmente utilizada. Una "condición fibrótica" , "enfermedad fibrótica" y "desorden fibrótico" se utilizan de manera intercambiable para referirse a una condición, enfermedad o desorden que es susceptible a tratamiento por administración de un compuesto teniendo actividad anti-fibrótica. Desordenes fibróticos incluyen, pero no se limitan a, fibrosis pulmonar, que incluyen fibrosis pulmonar idiomática (IPF) y fibrosis pulmonar conocida de una etiología conocida, fibrosis de hígado, y fibrosis renal. Otras condiciones fibróticas incluyen fibrosos musculoesquelética, fibrosis cardiaca, adhesiones post-quirúrgicas, escleroderma, glaucoma, y lesiones de la piel tales como queloides. El término "desorden proliferativo" y "enfermedad proliferativa" se utilizan de manera intercambiable para referirse a cualquier enfermedad o condición caracterizada por proliferación o crecimiento celular patológico, particularmente cáncer. Los términos "cáncer" , "neoplasma" y "tumor" se utilizan de manera intercambiable en la presente para referirse a células que muestran crecimiento relativamente autónomo, de manera que muestran un fenotipo de crecimiento aberrante caracterizado por una pérdida significativa de control de proliferación de célula. Las células cancerosas pueden ser benignas o malignas. El término "infección de virus de hepatitis" se refiere a infección con uno o más de virus de hepatitis A, B, C, D, o E, con infección viral de hepatitis originada en la sangre siendo de particular interés, particularmente infección de virus de hepatitis C. El término "respuesta viral sostenida" (SVR; también referida como una "respuesta sostenida" o una "respuesta durable"), como se utiliza en la presente, se refiere a la respuesta de un individuo a un régimen de tratamiento para infección HCV, en términos de concentración de HCV en suero. Generalmente, una "respuesta viral sostenida" se refiere a ARN de HCV no detectable (por ejemplo, menos de aproximadamente 500, menos de aproximadamente 200, o menos de aproximadamente 100 copias de genoma por mililitro de suero) encontrada en el suero del paciente por un periodo de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses o al menos aproximadamente seis meses después de cese de tratamiento. El término "pacientes que fallan el tratamiento" (o "fallas del tratamiento") como se utiliza en la presente generalmente se refiere a pacientes infectados con HCV quienes fallaron en responder a terapia previa para HCV (referidos como "sin respuesta") o quienes responden inicialmente a terapia previa, pero en quienes la respuesta terapéutica no se mantiene (referidos como "que recaen") . La terapia previa generalmente puede incluir tratamiento con monoterapia de IFN-a o terapia de combinación de IFN-a, en donde la terapia de combinación puede incluir administración de IFN-a y un agente antiviral tal como ribavarina. El término "evento de dosificación" como se utiliza en la presente se refiere a administración de un agente antiviral a un paciente en necesidad del mismo, tal evento puede comprender una o más liberaciones de un agente antiviral de un dispositivo distribuidor de fármaco. De esta manera, el término "evento de dosificación", como se utiliza en la presente, incluyen, pero no se limita a, instalación de un dispositivo de suministro continúo (por ejemplo, una bomba u otro sistema inyectable de liberación controlada) ; y una inyección subcutánea única seguida por instalación de un sistema de suministro continuo. "Con patrón" o "temporal" como se utiliza en la presente en el contexto de suministro de fármaco significa suministro de fármaco en un patrón, generalmente un patrón substancialmente regular, durante un periodo de tiempo pre-seleccionado (por ejemplo, diferente a un periodo asociado con, por ejemplo, una inyección de bolo) . Suministro de fármaco "con patrón" o "temporal" significa comprender suministro de fármaco a una velocidad creciente, disminuida, substancialmente constante, o pulsátil, o rango de velocidades (por ejemplo, cantidad de fármaco por tiempo unitario, o volumen de formulación de fármaco para un tiempo unitario) , y comprende además suministro que es continuó o substancialmente continúo, o crónico. El término "dispositivo de suministro de fármaco controlado" significa comprender cualquier dispositivo en donde la liberación (por ejemplo, velocidad, tiempo de liberación) de un fármaco u otra sustancia deseada contenida en el mismo se controla por o determina por el dispositivo en sí y no se influencia sustancialmente por el ambiente de uso, o liberación a una velocidad que es reproducible dentro del ambiente de uso. Por "substancialmente continúa" como se utiliza en la presente, por ejemplo, en el contexto de "infusión substancialmente continúa" o "suministro substancialmente continúo" significa referirse a suministro de fármaco en una manera que es substancialmente no interrumpida para un periodo pre-seleccionado de suministro de fármaco, en donde la cantidad de fármaco recibida por el paciente durante cualquier intervalo de 8 horas en el periodo pre-seleccionado nunca cae a cero. Además, suministro de fármaco "substancialmente continúo" también puede comprender suministro de fármaco a una velocidad pre-seleccionada, substancialmente constante o rango de velocidades (por ejemplo., cantidad de fármaco por tiempo unitario, o volumen de formulación de fármaco para un tiempo unitario) que es substancialmente no interrumpido por un periodo pre-seleccionado de suministro de fármaco.

Como se utiliza en la presente, el término "pirfenidona" se refiere a 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona. Como se utiliza en la presente, el término "análogo de pirfenidona" se refiere a cualquier compuesto de la Fórmula I, IIA, o IIB, abajo. Un "análogo de pirfenidona específico", y todas las variantes gramaticales del mismo, se refiere a, y se limita a, cada análogo de pirfenidona mostrado en la Tabla 10. El término agente "anti-fibrótico" , fármaco o compuesto se entiende que comprende agentes que previenen o reducen fibrosis, que incluyen: agonistas de receptor de interferón Tipo II (por ejemplo, interferón-gamma) ; pirfenidona y análogos de pirfenidona; agentes anti-angiogénicos, tales como antagonistas VEGF, antagonistas de receptor VEGF, antagonistas bFGF, antagonistas de receptor bFGF, antagonistas TGF-beta, y antagonistas de receptor TGF-beta; y agentes anti-inflamatorios, que incluyen antagonistas del factor de necrosis de tumor (TNF) , tales como anticuerpos anti-TNF (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-TNF REMICADE™) y receptor TNF soluble (por ejemplo, inmunoadhesina de Ig de receptor de TNF ENBREL™) , y antagonistas IL-I, tal como IL-IRa. Los términos "agente angiogénico" , "compuesto angiogénico" , y "factor angiogénico" se entiende que incluyen agentes que promueven neovascularización, tal como VEGF, bFGF, y TGF-beta. Los términos agente "anti-angiogénico" o "angioestático" , fármaco o compuesto, o "inhibidor de angiogénesis" significan incluir agentes que previenen o reducen neovascularización, tales como antagonistas VEGF, antagonistas de receptor VEGF, antagonistas bFGF, antagonistas de receptor bFGF, antagonistas TGF-beta, y antagonistas de receptor TGF-beta. Como se utiliza en la presente, el término "nucleósido" se refiere a un compuesto formado de cualquier pentosa o porción de pentosa modificada unida a una posición específica de un heterociclo o a la posición natural de una purina (posición 9) o pirimidina (posición 1) o a la posición equivalente en un análogo. Como se utiliza en la presente, el término "nucleótido" se refiere a un éster de fosfato sustituido en la posición 5' de un nucleósido. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" se refiere a un radical carbocíclico no saturado o saturado monovalente teniendo al menos un heteroátomo, tal como N, 0, S, Se o P, dentro del anillo, cada posición disponible de la cual puede sustituirse opcionalmente, independientemente con, por ejemplo, hidroxilo, oxo, amino, imino, alquilo inferior, bromo, cloro y/o ciano. Se incluyen dentro del término "heterociclo" purinas y pirimidinas. Como se utiliza en la presente, el término "purina" se refiere a heterociclos bicíclicos nitrogenosos . Como se utiliza en la presente, el término "pirimidina" se refiere a heterociclos monocíclicos nitrogenosos . Como se utiliza en la presente, el término "nucleósido L" se refiere a un compuesto de nucleósido que tiene una porción de azúcar de ribosa L. El término agente "antineoplástico", fármaco o compuesto significa referirse a cualquier agente, que incluyen cualquier agente quimioterapéutico, modificador de respuesta biológica (que incluyen sin limitación (i) moléculas proteínicas, es decir, peptídicas capaces de elaborar o alterar respuestas biológicas y (ii) moléculas no proteínics, es decir, no péptidicas, capaces de elaborar o alterar respuestas biológicas) , agente citotóxico, o agente citoestático, que reduce proliferación de una célula neoplástica. El término agente "anti-fibrótico" , fármaco o compuesto significa comprender agentes que previenen o reducen fibrosis, que incluyen: agonistas de receptor de interferón Tipo II (por ejemplo, interferón-gamma) ; análogos de pirfenidona y pirfenidona; agentes anti-angiogénicos, tales como antagonistas VEGF, antagonistas de receptor VEGF, antagonistas bFGF, antagonistas de receptor bFGF, antagonistas TGF-beta, y antagonistas de receptor TGF-beta; y agentes anti-inflamatorios, que incluyen antagonistas del factor de necrosis de tumor (TNF) , tales como anticuerpos anti-TNF (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-TNF REMICADE™) y receptor TNF soluble (por ejemplo, inmunoadhesina de Ig de receptor de TNF ENBREL™) , y antagonistas IL-1, tal como IL-IRa. El término "agente quimioterapéutico" o "quimioterapéutico" (o "quimioterapia", en el caso de tratamiento con un agente quimioterapéutico) significa comprender cualquier compuesto químico no proteínico (por ejemplo, no peptídico) útil en el tratamiento de cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes de alquilación tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN™) ; sulfonatos de alquilo tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulataciona) ; una camptotecina (que incluyen topotecan de análogo sintético) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (que incluyen sus análogos de adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8) ; dolastatina, duocarmicina (que incluyen los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TMI) ; eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de óxido de mecloretamina, melfalan, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracil; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, foremustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como antibióticos de enediina (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gamma II y caliqueamicina phill, ver por ejemplo., Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl . , 33:183-186 (1994); dinemicina, que incluyen dinemicina A; bisfosfonatos, tal como clodronato; una esperamicina; así como también cromóforo de neocarzinostatina y cromomóferos antibióticos de enediina de cromoproteína relacionada), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubincina (Adramycin™) (que incluyen morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina y deoxidoxorubicina) , epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tal como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracil (5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como demopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitioestano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; relleno de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidamina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; piraubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK®; razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2 , 2 ', 2" -triclorotrietilamina; tricótesenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina) ; uretano; vindesina; decarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiopeta; taxoides; por ejemplo paclitaxel (TAXOL®, Bristol Meyers Squibb Oncology, Princeton, NJ) y docetaxel (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France) ; clorambucil; gemcitabina (Gemzar™) ; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatina y carboplatina; vinblastina; platino etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitroxantrona; vancristina vinorelbina (Navelbine™) ; novantrona; teniposida; edatrexato daunomicina; aminopterina; xeoloda; ibandronato; CPT-11 inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como ácido retinóico; capecitabina; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de lo anterior. También se incluye en la definición de "agente quimioterapéutico" agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción de hormona en tumores tales como anti-estrógenos y moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SERMs) , que incluyen, por ejemplo, tamoxifen (que incluyen Nolvadex™) , raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno; LY117018, onapristona, y toremifeno (Fareston™) ; inhibidores de la aromatasa de enzima, que regula producción de estrógeno en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazolas, aminoglutetimida, acetato de megestrol (Megace™) , exemestano, formestano, fadrozola, vorozola (Rivisor™) , letrozola (Femara™) ; y anastrozola (Arimidex™) ; y anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leiprólido, y goserelina; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de lo anterior. El término agente "antineoplástico", fármaco o compuesto significa referirse a cualquier agente, que incluyen cualquier agente quimioterapéutico, modificador de respuesta biológica (que incluyen sin limitación (i) moléculas proteínicas, es decir, peptídicas capaces de elaborar o alterar respuestas biológicas y (ii) no proteínicas, es decir, moléculas no peptídicas capaces de elaborar o alterar respuestas biológicas) , agente citotóxico, o agente citoestático, que reduce proliferación de una célula neoplástica. El término "modificador de respuesta biológica" se refiere a cualquier molécula proteínica (es decir, peptídica) o cualquier molécula no proteínica (es decir, no peptídica) capaz de elaborar o alterar una respuesta biológica relevante al tratamiento de cáncer. Ejemplos de modificadores de respuesta biológica incluyen antagonistas de antígenos asociados a tumor, tales como anticuerpos de antígeno anti-tumor, antagonistas de receptores celulares capaces de inducir proliferación celular, agonistas de receptores celulares capaces de inducir apoptosis, tales como ligandos Apo-2, agonistas de receptor de interferón Tipo I, tales como moléculas de interferón-a y moléculas de interferón ß, agonistas de receptor de interferón Tipo II, tales como moléculas de interferón-?, agonistas de receptor de interferón Tipo III, tales como IL-28A, IL-28B, e IL-29, antagonistas de citoquinas inflamatorias, que incluyen antagonistas de factor de necrosis de tumor (TNF) , tales como anticuerpos anti-TNF (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-TNF REMICADE™) y receptor TNF soluble (por ejemplo, inmunoadhesina de Ig de receptor de TNF ENBREL™) , citoquinas de factor de crecimiento, tales como citoquinas hematopoyéticas, que incluyen eritropoyetinas, tal como epoyetina-alfa EPOGEN™, factores estimulantes de colonia de granulocitos (G-CSFs) , tal como filgrastina NEUPOGEN™, factores estimulantes de colonia de granulocito-macrófago (GM-CSFs) , y trombopoyetinas, citoquinas del factor de crecimiento de linfocito, tal como interleuqina 2, y antagonistas de citoquinas de factor de crecimiento, que incluyen antagonistas de factores angiogénicos, por ejemplo antagonistas de factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEGF) , tal como bevacizumab AVASTIN™ (anticuerpo monoclonal anti-VEGF) . Como se utiliza en la presente, el término "inhibidor de enzima HCV" se refiere a cualquier antígeno que inhibe una actividad enzimática de una enzima codificada por HCV. El término "inhibidor de enzima HCV" incluyen, pero no se limita a, agentes que inhiben actividad de proteasa NS3 HCV; agentes que inhiben actividad de helicasa NS3 HCV; y agentes que inhiben actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN NS5B HCV. Como se utiliza en la presente, los términos "inhibidor de proteasa NS3 HCV" e "inhibidor de proteasa NS3" se refiere a cualquier agente que inhibe la actividad de proteasa de complejo NS3/NS4A HCV. Al menos que de establezca de otra manera específicamente, el término "inhibidor NS3" se utiliza de manera intercambiable con los términos "inhibidor de proteasa NS3 HCV" e "inhibidor de proteasa NS3" . Como se utiliza en la presente, los términos "inhibidor NS5B HCV", "inhibidor NS5B" , inhibidor de polimerasa de ARN dependiente de ARN NS5B HCV" , "inhibidor RDRP HCV" e "inhibidor RDRP" , se refieren a cualquier agente que inhibe actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN NS5B HCV. Antes que la presente invención se describa más, debe entenderse que esta invención no se limita a modalidades particulares descritas, ya que tales pueden, por supuesto variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares solamente, y no se propone ser limitante, ya que el alcance de la presente invención se limitará solamente por las reivindicaciones anexas. En donde se proporciona un rango de valores, se entiende que cada valor de intervención, a la décima de la unidad del límite inferior al menos que el contexto dicte claramente otra cosa, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor de intervención o establecido en ese rango establecido, se comprende dentro de la invención. Los límites superiores e inferiores de estos rangos más pequeños pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños, y también se comprenden dentro de la invención, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el rango establecido. En donde el rango establecido incluye uno o ambos de los límites, los rangos excluyendo cualquiera o ambos de esos límites incluidos también se incluyen en la invención. Al menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la materia a la cual pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a aquellos descritos en la presente también pueden utilizarse en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales preferidos ahora se describen. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan en la presente para referencia para describir y explicar los métodos o materiales en conexión con los cuales las publicaciones se citan. Debe observarse que como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un(a)", "y", y "el (la)" incluyen referencias plurales al menos que el contexto claramente dicte otra manera. De esta manera, por ejemplo, referencia a "variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa" incluye una pluralidad de tales variantes de polipéptido y referencia a "la formulación oral" incluye referencia a una o más formulaciones orales y equivalentes de las mismas conocidas por aquellos expertos en la materia, y así sucesivamente. Las publicaciones tratadas en la presente se proporcionan solamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente debe construirse como una admisión de que la presente invención no se autoriza a adelantar tal publicación en virtud de la invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación actuales que puede necesitarse que se confirme independientemente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas orales que comprenden una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa de un terapéutico de proteína de origen. La variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa contiene (1) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilación no nativo no encontrado en el terapéutico de proteína de origen o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilación nativo encontrado pero no glicosilado en el terapéutico de proteína de origen. Además, la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el terapéutico de proteína de origen, y de esta manera exhibe resistencia de proteasa incrementada comparada con el terapéutico de proteína de origen. La presente invención proporciona además métodos terapéuticos para tratar una enfermedad en un paciente que incluyen administrar oralmente al paciente una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa en una forma de dosificación oral y a un intervalo de dosificación que suministra más fármaco (en una base de mol) por dosis y al menos tantas muchas dosis por unidad de tiempo como aquellas recibidas por el paciente en un método probado efectivo para tratar la enfermedad por inyección subcutánea en masa del polipéptido de origen en una forma de dosificación parenteral. La presente invención proporciona además agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo 1 sintético que contienen uno o más sitios de glicosilación; y comparaciones, que incluyen composiciones farmacéuticas, que comprenden los agonistas. La presente invención proporciona además ácidos nucleicos que comprenden secuencias de nucleótidos que codifican para agonistas de polipéptido objetivo; y células huésped que comprenden ácidos nucleicos objetivo. La presente invención proporciona además contenedores y equipos que comprenden un agonista de polipéptido objetivo. Un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I consenso o híbrido que comprenden al menos un sitio de glicosilación. El (los) sitio (s) de glicosilación proporciona (n) un sitio para unión de un residuo de carbohidrato en el agonista de polipéptido sintético sujeto, de manera que cuando el agonista de polipéptido sintético sujeto se produce en una célula eucariótica capaz de glicosilación, el agonista de polipéptido sintético sujeto se glicosila. La glicosilación confiere una o más ventajas en el agonista de polipéptido sintético sujeto, relativo a un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen, o en comparación con un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural. Tales ventajas incluyen vida media en suero incrementada; inmunogenicidad reducida; vida media in vivo funcional incrementada; degradación reducida por condiciones del tracto gastrointestinal; y velocidad de absorción incrementada por células epiteliales intestinales. Una velocidad de absorción incrementada por células epiteliales intestinales y degradación reducida por condiciones del tracto gastrointestinal es importante para formulaciones entéricas (por ejemplo, orales) de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. Los agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto son útiles para tratar varios desórdenes, que incluyen infecciones virales, trastornos fibróticos, y trastornos proliferativos . De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además métodos para tratar infecciones virales, métodos para tratar trastornos fibróticos, y métodos para tratar trastornos proliferativos, los métodos generalmente que incluyen administrar a un individuo con necesidad de la misma una cantidad efectiva de un agonista de polipéptido sintético sujeto. En algunas modalidades, un método de tratamiento sujeto incluye además administración de al menos un agente terapéutico adicional para tratar la infección viral, desorden fibrótico, o desorden proliferativo. En algunas modalidades, un método de tratamiento sujeto incluye además administrar al menos un agente de manejo de efecto secundario para reducir efectos secundarios inducidos por uno o más de los agentes terapéuticos. En otro aspecto, los agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, de la invención encuentran utilidad como reactivos para detección y aislamiento de receptor de interferón Tipo I, tal como detección de expresión de receptor de interferón Tipo I en varios tipos celulares y tejidos, que incluyen la determinación de densidad del receptor de interferón Tipo I y distribución en poblaciones celulares, y clasificación celular en base a expresión del receptor de interferón Tipo I. En todavía otro aspecto, los agonistas de receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto son útiles para el desarrollo de agentes con patrones de activación o unión de receptor de interferón Tipo I similares a aquellos de los agonistas de receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. Los agonistas de receptor de interferón Tipo I sintético de la invención pueden utilizarse en ensayos de transducción de señal de receptor de interferón Tipo I para seleccionar antagonistas o agonistas de molécula pequeña de señalización de receptor de interferón Tipo I . VARIANTES DE POLIPÉPTIDO La presente invención se refiere a variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa. Las variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa comprenden al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el terapéutico de proteína de origen, y de esta manera muestran resistencia de proteasa incrementada comparada con el terapéutico de proteína de origen. Un sitio de desdoblamiento de proteasa que se encuentra en un terapéutico de proteína de origen, y que se muta en una variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa de manera que el sitio no se desdobla más, o muestra mayor resistencia a desdoblamiento (es decir, es un substrato peor que el sitio nativo para procesamiento proteolítico) por la proteasa que desdobla el sitio de desdoblamiento de proteasa en la proteína de origen, se refiere en la presente como un "sitio de desdoblamiento de proteasa mutado" o un "sitio de desdoblamiento mutado" . Un sitio de desdoblamiento de proteasa que se encuentra en un terapéutico de proteína de origen se refiere en la presente como un "sitio de desdoblamiento de proteasa nativo" . Además, una variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa incluye (1) un residuo de carbohidrato unida covalentemente a al menos un sitio de glicosilación no nativo no encontrado en un terapéutico de proteína de origen o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente unida a al menos un sitio de glicosilación nativo encontrado pero no glicosilado en un terapéutico de proteína de origen. Un sitio de glicosilación que no se encuentra en un terapéutico de proteína de origen se refiere en la presente como un "sitio de glicosilación no nativo" . Un sitio de glicosilación que se encuentra en pero no glicosilado en un terapéutico de proteína de origen se refiere en la presente como un "sitio de glicosilación nativo". De esta manera, una variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa incluye (1) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilación no nativo y/o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilación nativo. Una variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa incluye (1) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación no nativo y/o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación nativo, y comprendiendo al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en un terapéutico de proteína de origen, se refiere en la presente como una "variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa" . Un medio variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa "conocido" significa cualquier variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa actualmente en existencia o después creado que (1) mantiene una actividad farmacológica deseada de un terapéutico de proteína de origen y (2) muestra una vida de suero más larga o mayor área bajo la curva de concentración de fármaco en suero como una función de tiempo (AUC) en comparación con aquella mostrada por el terapéutico de proteína de origen cuando se administra a un paciente en una forma similar y a una dosis similar, frecuencia de dosificación y vía de administración. La presente invención proporciona composiciones, que incluyen composiciones farmacéuticas orales, que comprenden las variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa conocidas. Una variante de polipéptido, resistente a proteasa hiperglicosilada conocida se proporciona en una formulación adecuada para suministro oral. El terapéutico de proteína de origen se administra de manera ordinaria en una formulación de liberación inmediata adecuada para inyección subcutánea en masa. Típicamente, la forma de dosificación oral de la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa contiene una primera cantidad de moles; y el terapéutico de proteína de origen está en una forma de dosificación de origen que contiene una segunda cantidad de moles. En general, la primera cantidad de moles es mayor que el segundo número de moles. Sin embargo, una variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa en la forma de dosificación oral se libera durante un periodo de tiempo que no es más largo que el intervalo de dosificación utilizando en la administración del terapéutico de proteína de origen en un régimen probado efectivo para el tratamiento de una enfermedad en un paciente. El terapéutico de proteína de origen está típicamente en una forma de dosificación parenteral administra por inyección subcutánea en masa, que proporciona un efecto de "depósito", liberando lentamente el terapéutico de proteína en una corriente sanguínea por difusión de fármaco lejos de los tejidos rodeando el sitio de inyección. Un método sujeto de la invención reemplaza el efecto de "depósito" de la inyección subcutánea en masa con un perfil farmacocinético comparable logrado por suministro oral de un agente que actúa más tiempo (una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada con una vida media en suero mayor y/o AUC que su proteína de origen) libre de una liberación extendida o formulación de depósito. Es decir, el tiempo requerido para liberación de la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida cuando se administra oralmente, no es mayor que el periodo de tiempo entre dosis del terapéutico de proteína de origen cuando se administra por inyección subcutánea en masa en un método que se prueba efectivo para tratamiento de la enfermedad. De esta manera, en algunas modalidades, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada se administra al menos tan frecuentemente, o en muchos casos más frecuentemente, y a una dosis más alta (en una base de mol) que el terapéutico de proteína de origen. Características estructurales Una variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa tiene una secuencia de aminoácidos que comprende uno o más de los sitios de desdoblamiento de proteasa mutados en lugar de un sitio (s) de desdoblamiento de proteasa nativo (s) en un terapéutico de proteína de origen correspondiente; y tiene una secuencia de aminoácidos que comprende (1) uno o más de los sitios de glicosilación no nativos y/o (2) uno o más de los sitios de glicosilación nativos. De esta manera, por ejemplo, una variante de polipéptido deseada tiene una secuencia de aminoácidos que comprende uno o más sitios de desdoblamiento de proteasa mutados en lugar de un sitio (s) de desdoblamiento de proteasa nativo (s) encontrado (s) en un terapéutico de proteína de origen; y tiene una secuencia de aminoácidos que comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el terapéutico de proteína de origen o encontrado pero no glicosilado en el terapéutico de proteína de origen. Un terapéutico de proteína de origen es en algunas modalidades un polipéptido que ocurre de manera natural. En otras modalidades, un terapéutico de proteína de origen es un polipéptido que no ocurre de manera natural (por ejemplo, un polipéptido sintético, un polipéptido híbrido, un polipéptido consenso, un polipéptido de fusión, un polipéptido recombinante, u otra variante de un polipéptido que ocurre de manera natural) . Como se utiliza en la presente, los términos "variante de polipéptido" y "polipéptido variante" ambos se refieren a cualquier polipéptido que comprende uno o más sitios de desdoblamiento de proteasa mutados en lugar de un sitio (s) de desdoblamiento de proteasa nativo (s) encontrado (s) en un terapéutico de proteína de origen; y que comprende (1) uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el terapéutico de proteína de origen o (2) uno o más sitios de glicosilación encontrados pero no glicosilados en el terapéutico de proteína de origen. Sitios de glicosilación nativos y no nativos incluyen sitios de glicosilación enlazados a N y sitios de glicosilación enlazados a 0. Los sitios de glicosilación enlazados a N incluyen, por ejemplo, Asn-X-Ser/Thr, mientras el residuo de asparagina proporciona un sitio para glicosilación enlazado a N, y en donde X es cualquier aminoácido. Los sitios de glicosilación enlazados a 0 incluyen al menos un residuo de treonina o serina. Un número de sitios de glicosilación enlazados a O se conocen en la materia y se han reportado en la literatura. Ver, por ejemplo, Ten Hagen et al . , (1999) J. Biol . Chem. 274(39)-27867-74; Hanisch et al . (2001) Glycobiology 11:731-740; y Ten Hagen et al . , (2003) Glycobiology 13:1R-16R. En todas las modalidades, una variante de polipéptido es hiperglicosilada, por ejemplo, una variante de polipéptido comprende (1) un residuo de carbohidrato enlazada covalentemente a un sitio de glicosilación no nativo y/o (2) un residuo de carbohidrato enlazada covalentemente a un sitio de glicosilación nativo. En muchas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación nativo; y un residuo de carbohidrato enlazada covalentemente a un sitio de glicosilación no nativo. En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende glicosilación enlazada a 0. En otras modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende glicosilación enlazada a N. En otras modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende tanto glicosilación enlazada a 0 como enlazada a N. En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una, dos, tres, cuatro o cinco porciones de carbohidrato, cada una enlazada a diferentes sitios de glicosilación. En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa se glicosila en un sitio de glicosilación no nativo. En algunas de estas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa se glicosila a un sitio de glicosilación no nativo, único. En otras modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa se glicosila en más de un sitio de glicosilación no nativo, por ejemplo, la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa se glicosila en dos, tres, o cuatro sitios de glicosilación no nativos . En otras modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa se glicosila en un sitio de glicosilación nativo. En algunas de estas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa se glicosila en un sitio de glicosilación nativo único. En otras modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa se glicosila en más de un sitio de glicosilación nativo, por ejemplo, la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa se glicosila en dos, tres, o cuatro sitios de glicosilación nativos. En otras modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa se glicosila tanto en un sitio (s) de glicosilación nativo (s) como un sitio (s) de glicosilación no nativo (s) . Una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa puede comprender al menos un residuo de carbohidrato adicional no encontrada en un terapéutico de proteína de origen cuando cada una se sintetiza en una célula eucariótica que es capaz de glicosilación de proteína enlazada a O y/o N. De esta manera, por ejemplo, en comparación con una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa puede comprender al menos uno, al menos dos, al menos tres, o al menos cuatro, o más porciones de carbohidrato adicionales. Por ejemplo, en donde un terapéutico de proteína de origen tiene un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa puede tener dos, tres, cuatro o más, porciones de carbohidrato covalentemente enlazados. En algunas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa carece de un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación no nativo; y tiene en su lugar al menos uno, al menos dos, al menos tres, o al menos cuatro, o más, porciones de carbohidrato adicionales unidas a sitios de glicosilación nativos. En otras modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa carece de un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación nativo; y en su lugar al menos dos, al menos tres, o al menos cuatro, o más, porciones de carbohidrato unidas a sitios de glicosilación no nativos. Interferones Tipo I Glicosilados Un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto puede tener una secuencia de aminoácidos de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido o consenso que comprende uno o más sitios de glicosilación no nativos. De esta manera, por ejemplo, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto puede tener una secuencia de aminoácidos que comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural, por ejemplo, no encontrado en ningún IFN-a, IFN-ß, o IFN-? que ocurre de manera natural. Como se utiliza en la presente, el término "sitio de glicosilación no nativo" se define como un sitio de glicosilación ubicado en una posición en la secuencia de aminoácidos de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, para el cual el sitio/posición de glicosilación no existe sitio/posición de glicosilación homólogo que existe en una secuencia de aminoácidos de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural. Alternativamente, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto puede tener una secuencia de aminoácidos de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido o consenso que comprende uno o más sitios de glicosilación nativos o que ocurren de manera natural. Como se utiliza en la presente, el término "sitio de glicosilación nativo" se define como un sitio de glicosilación ubicado en una posición en una secuencia de aminoácidos de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, para el cual el sitio/posición de glicosilación existe un sitio/posición de glicosilación homólogo que existe en al menos una secuencia de aminoácidos de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural . Como se utiliza en la presente, el término "agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético" se define como cualquier agonista de polipéptido de interferón Tipo I híbrido o consenso que comprende uno o más sitios de glicosilación. De esta manera, un "agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético" comprende cualquier agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido o consenso que comprende uno o más sitios de glicosilación, que incluyen cualquier agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido o consenso que comprende uno o más sitios de glicosilación nativos y/o uno o más sitios de glicosilación no nativos. Un "agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen" es un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que sirve como un punto de referencia para comparación. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende al menos un sitio de glicosilación adicional no encontrado en un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen. Por ejemplo, en algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen es IFN-a consenso Infergen® (InterMune, Inc., Brisbane, Calif.). Como se muestra en la Figura 25, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el IFN-a consenso Infergen® de origen. Un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto tiene una longitud de desde aproximadamente 150 aminoácidos a aproximadamente 200 aminoácidos, por ejemplo, desde aproximadamente 150 aminoácidos a aproximadamente 155 aminoácidos, desde aproximadamente 155 aminoácidos a aproximadamente 160 aminoácidos, desde aproximadamente 160 aminoácidos a aproximadamente 165 aminoácidos, desde aproximadamente 165 aminoácidos a aproximadamente 170 aminoácidos, desde aproximadamente 170 aminoácidos a aproximadamente 175 aminoácidos, desde aproximadamente 175 aminoácidos a aproximadamente 180 aminoácidos, desde aproximadamente 180 aminoácidos a aproximadamente 185 aminoácidos, desde aproximadamente 185 aminoácidos a aproximadamente 190 aminoácidos, desde aproximadamente 190 aminoácidos a aproximadamente 195 aminoácidos, o desde aproximadamente 195 aminoácidos a aproximadamente 200 aminoácidos. En algunas modalidades, la secuencia de aminoácidos de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural se modifica para incluir al menos un sitio de glicosilación no nativo. Como un ejemplo no limitante, en donde un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural comprende la secuencia de aminoácidos KDSS, la secuencia KDSS se modifica a KNSS. Como otro ejemplo no limitante, en donde un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural comprende la secuencia de aminoácidos WDET, la secuencia WDET se modifica a WNET. Como otro ejemplo no limitante, en donde un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural comprende la secuencia de aminoácidos VEET, la secuencia VEET se modifica a VTET. Como otro ejemplo no limitante, en donde un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural comprende la secuencia de aminoácidos VEET, la secuencia VEET se modifica a VNET. En muchas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se glicosila. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende glicosilación enlazada a 0. En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende glicosilación enlazada a N. En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende tanto glicosilación enlazada a N como enlazada a O. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se glicosila en un sitio de glicosilación no nativo. En algunas de estas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se glicosila en un sitio de glicosilación no nativo único. En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético sujeto se glicosila en más de un sitio de glicosilación no nativo, por ejemplo, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se glicosila en dos, tres, o cuatro sitios de glicosilación no nativos. En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se glicosila en un sitio de glicosilación nativo. En algunas de estas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se glicosila en un sitio de glicosilación nativo único. En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se glicosila en más de un sitio de glicosilación nativo, por ejemplo, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se glicosila en dos, tres, o cuatro sitios de glicosilación nativos . En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se glicosila tanto en un sitio (s) de glicosilación nativo (s) como un sitio (s) de glicosilación no nativo (s). Si un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende glicosilación enlazada a 0 y/o enlazada a N se determina fácilmente utilizando técnicas estándar. Ver, por ejemplo. "Techniques in Glycobiology" R. Townsend and A. Hotchkiss, eds. (1997) Marcel Dekker; y "Glycoanalysis Protocols (Methods in Molecular Biology, Vol. 75)" E. Hounsell, ed. (1998) Humana Press. El cambio en movilidad electroforética de una proteína antes y después del tratamiento con deglicosilación enzimática o química (por ejemplo, utilizando endoglicosidasas y/o exoglicosidasas) se utiliza de manera rutinaria para determinar el estado de glicosilación de una proteína. Deglicosilación enzimática puede llevarse a cabo utilizando cualquiera de una variedad de enzimas, que incluyen, pero no limitándose a, péptido-N4- (N-acetil-ß-D- glucosaminil) asparagina amidasa (PNGase F) ; endoglicosidasa Fl, endoglicosidasa F2 , endoglicosidasa F3 , a (2— 3 , 3, 8, 9) neuraminidasa, y lo similar. Por ejemplo, análisis de electroforesis de gel de sulfato de docecil de sodio-poliacrilamida (SDS-PAGE) de la proteína, ya sea pretratada con PNGase F o sin tratar con PNGaseF, se conduce. Una disminución marcada en ancho de banda y cambio en posición de migración después del tratamiento con PNGase F se considera diagnóstico de glicosilación enlazada a N. El contenido de carbohidrato de una proteína glicosilada también puede detectarse utilizando análisis de lectina de manchas de proteína (por ejemplo., proteínas separadas por SDS-PAGE y transferidas a un soporte, tal como una membrana de nylon) . Lectinas, proteínas de unión a carbohidrato de varios tejidos vegetales, tienen tanto alto afinidad como especificidad estrecha para un amplio rango de epítopes de azúcar definidos encontrados en glicanos de glicorpoteína. Cummings (1994) Methods in Enzymol. 230:66-86. Lectinas pueden marcarse de manera detectable (ya sea directa o indirectamente) , permitiendo la detección de unión de lectinas a carbohidratos en proteínas glicosiladas. Por ejemplo, cuando se conjuga con biotina o digoxigenina, una lectina unida a una proteína glicosilada puede identificarse fácilmente en manchas de membrana a través de una reacción utilizando avidita o anticuerpos anti-digoxigenina conjugados con una enzima tal como fosfatasa alcalina, ß-galactosidasa, luciferaza, o peroxidasa de rábano picante, para producir un producto detectable. Selección con un panel de lectinas con especificidad bien definida proporciona información considerable acerca de un complemento de carbohidrato de glicoproteína . Agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I consenso con si tio (s) de glicosilación no nativo (s) En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende una secuencia de aminoácidos consenso y al menos un sitio de glicosilación no nativo. En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético sujeto comprende una secuencia de aminoácidos consenso y al menos un sitio de glicosilación nativo. Una secuencia consenso se deriva al alinear tres o más secuencias de aminoácidos, e identificar aminoácidos que se comparten por al menos dos de las secuencias. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético comprende una secuencia consenso derivada de determinar una secuencia consenso de IFN-a2b de humano que ocurre de manera natural, IFN-al4 de humano que ocurre de manera natural, e IFN-ßl de humano que ocurre de manera natural. En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético comprende una secuencia consenso derivada de determinar una secuencia consenso de IFN-a2b de humano que ocurre de manera natural, IFN-al4 de humano que ocurre de manera natural, e IFN-?l de humano que ocurre de manera natural. En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético comprende una secuencia consenso derivada de determinar una secuencia consenso de IFN-a2b de humano que ocurre de manera natural, IFN-ßl de humano que ocurre de manera natural, e IFN-?l de humano que ocurre de manera natural. En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético comprende una secuencia consenso derivada de determinar una secuencia consenso de IFN-al4 de humano que ocurre de manera natural, IFN-ßl de humano que ocurre de manera natural, e IFN-?l de humano que ocurre de manera natural. En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético comprende una secuencia consenso derivada de determinar una secuencia consenso de IFN-a2b de humano que ocurre de manera natural, IFN-al4 de humano que ocurre de manera natural, IFN-ßl de humano que ocurre de manera natural, e IFN-?l de humano que ocurre de manera natural. En otras modalidades, la comparación comprende además incluir en la comparación la secuencia de aminoácidos de IFN-a consenso Infergen® . En algunas de estas modalidades, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto es una secuencia consenso conteniendo uno o más sitios de glicosilación originándose de uno o más de las secuencias de aminoácidos de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen utilizadas para derivar la secuencia consenso. En modalidades adicionales, la secuencia consenso se modifica además para incorporar al menos un sitio de glicosilación no nativo. En una modalidad, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende una secuencia de aminoácidos correspondientes a la secuencia de mayoría representada en Fig. 24 (SEQ ID NO:**), modificada además para incorporar al menos un sitio de glicosilación no nativo. En otra modalidad, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende una secuencia de aminoácidos correspondientes a la secuencia de mayoría representada en la Fig. 24 (SEQ ID NO:**), modificada además para incorporar al menos un sitio de glicosilación del grupo del sitio de glicosilación VTET de IFN-a2b, el sitio de glicosilación KNSS de IFN-al4, el sitio de glicosilación WNET de IFN-ßl, y el sitio de glicosilación WNMT de IFN-?l. En otras modalidades, la secuencia de mayoría se modifica adicionalmente para incorporar uno o más sitios de glicosilación no nativos.

En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se obtiene de una secuencia consenso que no tiene un sitio de glicosilación originándose de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen. En estas modalidades, la secuencia consenso se modifica entonces además para incluir al menos un sitio de glicosilación no nativo para obtener el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. Por ejemplo en algunas modalidades, en donde la secuencia consenso incluye KDSS, la secuencia KDSS se modifica a KNSS o KNST. Como otro ejemplo no limitante, en donde la secuencia consenso incluye WDET, la secuencia WDET se modifica a WNET o WNES . Como otro ejemplo no limitante, en donde la secuencia consenso incluye VEET, la secuencia VEET se modifica a VTET, VNES o VNET. En modalidades particulares, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende la secuencia de aminoácidos identificada como "mayoría" en la Figura 24, y comprende además una o más de las siguientes modificaciones: KDSS modificada a KNST; WDET modificada a WNES; VEET modificada a VNES o VNET. En algunas modalidades particulares, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende una secuencia de aminoácidos como se establece en cualquiera de SEQ ID NOs:*-*, como se establece en la Figura 25. En una modalidad, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende una secuencia de aminoácidos correspondientes a la secuencia de mayoría representada en Fig. 28 (SEQ ID NO:**), modificada además para incorporar al menos un sitio de glicosilación no nativo. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sujeto comprende una secuencia de aminoácidos como se establece en cualquiera de SEQ ID NOs:*-*, como se establece en la Figura 28. En una modalidad, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende una secuencia de aminoácidos correspondientes a la secuencia de mayoría representada en Fig. 29 (SEQ ID NO:*), modificada además para incorporar al menos un sitio de glicosilación no nativo. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sujeto comprende una secuencia de aminoácidos como se establece en cualquiera de SEQ ID NOs:*-*, como se establece en la Figura 29. Agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I híbridos con si tio (s) de glicosilación no nativo (s) En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido con uno o más sitios de glicosilación. En otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido con uno o más sitios de glicosilación no encontrados en ningún agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural. Como se utiliza en la presente, un "agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido" es un polipéptido teniendo una secuencia de aminoácidos que comprenden sub-secuencias discretas correspondientes en identidad de aminoácido y número a subsecuencias de diferentes agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurren de manera natural, en donde la secuencia de aminoácidos del agonista de polipéptido sintético sujeto difiere de aquel de cualquier agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural. En algunas modalidades, las sub-secuencias discretas se seleccionan de IFN-a2b, IFN-al4, IFN-ßl e IFN-?, y la secuencia de aminoácidos del agonista de polipéptido difiere de la secuencia de aminoácidos de agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurren de manera natural IFN-a2b, IFN-al4, IFN-ßl e IFN-?. En otras modalidades, las sub-secuencias discretas pueden seleccionarse de IFN-a2b, IFN-al4, IFN-ßl, IFN-a consenso Infergen® e IFN-?, y la secuencia de aminoácidos del agonista de polipéptido difiere de cada una de las secuencias de aminoácidos de los agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I IFN-a2b, IFN-al4, IFN-ßl, IFN-a consenso Infergen® e IFN-?, respectivamente. En algunas de estas modalidades, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto es una secuencia de aminoácidos de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrida conteniendo uno o más sitios de glicosilación que se originan de una o más de las secuencias de aminoácidos de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen utilizadas para derivar la secuencia híbrida. En modalidades adicionales, la secuencia híbrida se modifica además para incorporar al menos un sitio de glicosilación no nativo adicional (además de cualquier sitio de glicosilación no nativo originándose de una secuencia de aminoácidos de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen) . Se apreciará que los agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético de la invención incluyen agonistas de polipéptido de interferón Tipo I híbridos formados al sustituirlos uno o más residuos de aminoácido en una secuencia de aminoácidos de IFN-a de origen con el residuo o residuos de aminoácido que forman un sitio de glicosilación nativo en una posición homologa en otra secuencia de aminoácidos de IFN-a. En un ejemplo no limitante, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto es un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido teniendo una secuencia híbrida formada al sustituir KNSS por los residuos KDSS nativos en la secuencia de interferón alfa-2a o en la secuencia de interferón alfa-2b. Estos agonistas de polipéptido receptor Tipo I sintético se refieren en la presente como IFN-a2a (D99N) e IFN-a2b (D99N) , respectivamente, en donde la numeración de la secuencia de aminoácidos es aquella mostrada en la Figura 24. En otro ejemplo no limitante, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto es un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido teniendo una secuencia híbrida formada al sustituir WNET por los residuos WDET nativos en la secuencia de interferón alfa-2a o en la secuencia de interferón alfa-2b. Estos agonistas de polipéptido receptor Tipo I sintético se refieren en la presente como IFN-a2a (D105N) e IFN-a2b (D105N) , respectivamente, en donde la numeración de la secuencia de aminoácidos es aquella mostrada en la Figura 24. En otro ejemplo no limitante, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto es un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido teniendo una secuencia híbrida formada al sustituir KNSS y WNET por los residuos KDSS y WDET nativos, respectivamente, en la secuencia de interferón alfa-2a o en la secuencia de interferón alfa-2b. Estos agonistas de polipéptido receptor Tipo I sintético se refieren en la presente como IFN-a2a (D99N,D105N) e IFN-a2b (DPPN, D105N) , respectivamente, en donde la numeración de la secuencia de aminoácidos es aquella mostrada en la Figura 24. En otras modalidades, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se obtiene de una secuencia híbrida que no tiene ningún sitio de glicosilación originándose de una secuencia de aminoácidos de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen. En estas modalidades, la secuencia híbrida se modifica entonces además para incluir al menos un sitio de glicosilación no nativo para obtener el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. Por ejemplo, en algunas modalidades, en donde la secuencia híbrida incluye KDSS, la secuencia KDSS se modifica a KNSS. Como otro ejemplo no limitante en donde la secuencia híbrida incluye WDET, la secuencia WDET se modifica a WNET. Como otro ejemplo no limitante, en donde la secuencia híbrida incluye VEET, la secuencia VEET se modifica a VTET o VNET. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto comprende, en orden de término N a término C, de aproximadamente 2 a aproximadamente 90, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, de aproximadamente 7 a aproximadamente 10, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45, de aproximadamente 45 a aproximadamente 50, de aproximadamente 50 a aproximadamente 55, de aproximadamente 55 a aproximadamente 60, de aproximadamente 60 a aproximadamente 65, de aproximadamente 65 a aproximadamente 70, de aproximadamente 75 a aproximadamente 80, de aproximadamente 80 a aproximadamente 85, o de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 aminoácidos contiguos de un primer agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I seleccionado de IFN-a2b de humano que ocurre de manera natural (SEQ ID NO:*), IFN-al4 de humano que ocurre de manera natural (SEQ ID NO:*), IFN-ßl de humano que ocurre de manera natural (SEQ ID NO:*) e IFN-?l de humano que ocurre de manera natural (SEQ ID NO:*); y de aproximadamente 2 a aproximadamente 90, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, de aproximadamente 7 a aproximadamente 10, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45, de aproximadamente 45 a aproximadamente 50, de aproximadamente 50 a aproximadamente 55, de aproximadamente 55 a aproximadamente 60, de aproximadamente 60 a aproximadamente 65, de aproximadamente 65 a aproximadamente 70, de aproximadamente 75 a aproximadamente 80, de aproximadamente 80 a aproximadamente 85, o de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 aminoácidos contiguos de un segundo agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I seleccionado de IFN-a2b de humano que ocurre de manera natural, IFN-al4 de humano, IFN-ßl de humano e IFN-col de humano, en donde los agonistas de polipéptido de interferón Tipo I, primero y segundo son diferentes. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético híbrido, sujeto comprende además de aproximadamente 2 a aproximadamente 90, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, de aproximadamente 7 a aproximadamente 10, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45, de aproximadamente 45 a aproximadamente 50, de aproximadamente 50 a aproximadamente 55, de aproximadamente 55 a aproximadamente 60, de aproximadamente 60 a aproximadamente 65, de aproximadamente 65 a aproximadamente 70, de aproximadamente 75 a aproximadamente 80, de aproximadamente 80 a aproximadamente 85, o de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 aminoácidos contiguos de un tercer agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I seleccionado de IFN-a2b de humano que ocurre de manera natural, IFN-al4 de humano, IFN-ßl de humano e IFN-?l de humano, en donde el tercer agonista de polipéptido de interferón Tipo I es diferente de los agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I, primero y segundo. En todavía otras modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético híbrido, sujeto comprende además de aproximadamente 2 a aproximadamente 90, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, de aproximadamente 7 a aproximadamente 10, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45, de aproximadamente 45 a aproximadamente 50, de aproximadamente 50 a aproximadamente 55, de aproximadamente 55 a aproximadamente 60, de aproximadamente 60 a aproximadamente 65, de aproximadamente 65 a aproximadamente 70, de aproximadamente 75 a aproximadamente 80, de aproximadamente 80 a aproximadamente 85, o de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 aminoácidos contiguos de un cuarto agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I seleccionado de IFN-a2b de humano que ocurre de manera natural, IFN-al4 de humano, IFN-ßl de humano e IFN-?l de humano, en donde el cuarto agonista de polipéptido de interferón Tipo I es diferente de los agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I, primero, segundo y tercero. En modalidades particulares, cualquiera de las modalidades arriba descritas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético híbrido, sujeto comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 90, por ejemplo, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, de aproximadamente 7 a aproximadamente 10, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45, de aproximadamente 45 a aproximadamente 50, de aproximadamente 50 a aproximadamente 55, de aproximadamente 55 a aproximadamente 60, de aproximadamente 60 a aproximadamente 65, de aproximadamente 65 a aproximadamente 70, de aproximadamente 75 a aproximadamente 80, de aproximadamente 80 a aproximadamente 85, o de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 aminoácidos contiguos de un segmento de un polipéptido de IFN-al4 de humano que incluye al menos la secuencia de aminoácidos KNSS de IFN-al4 de humano que ocurre de manera natural . En modalidades particulares, cualquiera de las modalidades arriba descritas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético híbrido, sujeto comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 90, por ejemplo, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, de aproximadamente 7 a aproximadamente 10, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45, de aproximadamente 45 a aproximadamente 50, de aproximadamente 50 a aproximadamente 55, de aproximadamente 55 a aproximadamente 60, de aproximadamente 60 a aproximadamente 65, de aproximadamente 65 a aproximadamente 70, de aproximadamente 75 a aproximadamente 80, de aproximadamente 80 a aproximadamente 85, o de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 aminoácidos contiguos de un segmento de un polipéptido de IFN-ßl de humano que incluye al menos la secuencia de aminoácidos WNET de IFN-ßl de humano que ocurre de manera natural . En modalidades particulares, cualquiera de las modalidades arriba descritas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético híbrido, sujeto comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 90, por ejemplo, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, de aproximadamente 7 a aproximadamente 10, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45, de aproximadamente 45 a aproximadamente 50, de aproximadamente 50 a aproximadamente 55, de aproximadamente 55 a aproximadamente 60, de aproximadamente 60 a aproximadamente 65, de aproximadamente 65 a aproximadamente 70, de aproximadamente 75 a aproximadamente 80, de aproximadamente 80 a aproximadamente 85, o de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 aminoácidos contiguos de un segmento de un polipéptido de IFN-?l de humano que incluye al menos la secuencia de aminoácidos WNMT de IFN-?l de humano que ocurre de manera natural . En modalidades particulares, cualquiera de las modalidades arriba descritas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético híbrido, sujeto comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 90, por ejemplo, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, de aproximadamente 7 a aproximadamente 10, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45, de aproximadamente 45 a aproximadamente 50, de aproximadamente 50 a aproximadamente 55, de aproximadamente 55 a aproximadamente 60, de aproximadamente 60 a aproximadamente 65, de aproximadamente 65 a aproximadamente 70, de aproximadamente 75 a aproximadamente 80, de aproximadamente 80 a aproximadamente 85, o de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 aminoácidos contiguos de un segmento de un polipéptido de IFN-a2b de humano que incluye al menos la secuencia de aminoácidos VTET de IFN-a2b de humano que ocurre de manera natural . Características funcionales Un polipéptido sintético sujeto es un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I, por ejemplo, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se une a y causa transducción de señal a través del receptor de interferón Tipo I. Si un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto funciona como un agonista de receptor de interferón Tipo I puede determinarse fácilmente utilizando cualquier ensayo conocido. Tales ensayos incluyen, un ensayo a base de célula in vi tro para detectar activación de genes responsivos a interferón (por ejemplo, utilizando un gen reportador operativamente enlazado a un promotor conteniendo uno o más elementos responsivos a interferón) ; y lo similar. Tales ensayos también incluyen ensayos KIRA para actividad de activación de receptor de interferón Tipo I como se describe en la sección de abajo "Usos de Diagnóstico" . En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto muestra una o más de las siguientes actividades; actividad antiproliferativa, actividad anti -viral y actividad anti-fibrótica. Si un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto muestra actividad antiviral puede determinarse fácilmente utilizando cualquier ensayo conocido, que incluyen por ejemplo, una inhibición a base de célula in vi tro de ensayo de réplica viral. Ver, por ejemplo., Patick et al . , (1999) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43:2444-2450. Si un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético muestra actividad anti-proliferativa puede determinarse fácilmente utilizando cualquier ensayo conocido, por ejemplo, una inhibición a base de célula in vi tro de ensayo de proliferación. Un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto muestra una o más de las siguientes propiedades: vida media en suero incrementada; inmunogenicidad reducida in vivo; vida media in vivo funcional incrementada; estabilidad incrementada; degradación reducida por condiciones del tracto gastrointestinal; y solubilidad de agua mejorada. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto tiene una vida media en suero incrementada en comparación con un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural o en comparación con un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen. El término "vida media en suero" se utiliza de manera intercambiable en la presente con los términos "vida media de plasma" y "vida media circulante". En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto tiene una vida media en suero que es al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 100% (o dos veces) , al menos aproximadamente 2.5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3.5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 4.5 veces, o al menos aproximadamente 5 veces mayor que la vida media en suero de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural o agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen que carece del sitio de glicosilación no nativo. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto tiene una vida media en suero que es al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 100% (o dos veces) , al menos aproximadamente 2.5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3.5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 4.5 veces, o al menos aproximadamente 5 veces mayor que la vida media en suero de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural o agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que tiene la misma secuencia de aminoácidos que un agonista de receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural . La vida media en suero de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se determina fácilmente utilizando métodos bien conocidos. Por ejemplo, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sujeto, sintético se marca de manera detectable, y se administra a un individuo (por ejemplo, un animal no humano experimental, o un sujeto humano) y, en varios puntos de tiempo después de la administración del agonista, una muestra sanguínea se extrae y se determina la cantidad de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético detectablemente marcado en la muestra sanguínea. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto muestra resistencia incrementada a degradación por condiciones del tracto gastrointestinal en comparación con un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural o en comparación con un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto muestra al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% o más, de reducción de degradación en el tracto gastrointestinal, en comparación con el nivel de degradación de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural o agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de origen que carece del (los) sitio (s) de glicosilación no nativos. Si un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto muestra resistencia incrementada a degradación por condiciones del tracto gastrointestinal puede determinarse fácilmente utilizando métodos bien conocidos. Por ejemplo, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se contacta in vi tro con enzimas digestivas encontradas en el tracto gastrointestinal, y se determina el efecto de las enzimas en la integridad funcional y estructural del agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. Un método in vivo para determinar resistencia a degradación por condiciones del tracto gastrointestinal puede utilizarse . Una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa para utilizarse en la presente es una variante resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa de un terapéutico de proteína de origen, en donde el terapéutico de proteína de origen es cualquier terapéutico de proteína que es efectivo para el tratamiento de la enfermedad o condición en un paciente cuando se administra al paciente. Una lista de terapéuticos de proteína ejemplificativos se proporciona abajo. Una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es efectiva en el tratamiento de la misma enfermedad o condición en un paciente como el terapéutico de proteína de origen correspondiente . Variantes de Polipéptido Hiperglicosilada, Resistente a Proteasa o Resistente a Proteasa Una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es una variante resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa de un terapéutico de proteína, y como en muchas modalidades se proporciona en una primer forma unitaria. La primera forma unitaria puede comprender una primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa en una composición farmacéutica oral. El terapéutico de proteína de origen en muchas modalidades puede ser una formulación de liberación inmediata adecuada para inyección subcutánea en masa, es decir, una segunda forma unitaria, en donde la primera cantidad de moles en la primera forma unitaria es mayor que una segunda cantidad de moles del terapéutico de proteína en la segunda forma unitaria. Por ejemplo, la primera cantidad de moles puede ser al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, o al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 75%, o al menos aproximadamente 100%, o al menos aproximadamente tres veces, o al menos aproximadamente cuatro veces, o al menos aproximadamente cinco veces, o al menos aproximadamente seis veces, o al menos aproximadamente siete veces, o al menos aproximadamente ocho veces, o al menos aproximadamente nueve veces, o al menos aproximadamente diez veces, o más, mayor que el segundo número de moles. En muchas modalidades, en la administración oral de la primera forma unitaria a un paciente, el tiempo requerido para liberación de la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa no es más larga que el periodo de tiempo que transcurre entre dosis del terapéutico de proteína de origen cuando se administra en la segunda forma unitaria por inyección subcutánea en masa a una frecuencia de dosificación seleccionada en un régimen terapéutico que se prueba que es efectivo para tratar la enfermedad o condición del paciente. De esta manera, por ejemplo, el tiempo requerido para la liberación de la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa en la administración oral de la primera forma unitaria puede ser al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, o al menos aproximadamente 50%, o más, que el intervalo de tiempo entre dosis del terapéutico de origen en la segunda forma unitaria cuando se administra por inyección subcutánea en masa a la frecuencia de dosificación seleccionada. En algunas modalidades, la primera forma unitaria está en una formulación de liberación inmediata adecuada para suministro oral . Una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa puede administrarse por la boca más frecuentemente que lo que el polipéptido de origen correspondiente se administra por inyección subcutánea en masa. Por ejemplo, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa puede administrarse por la boca al menos dos veces tan frecuentemente, al menos 21/3 veces más frecuentemente, al menos 2.5 veces más frecuentemente, al menos tres veces más frecuentemente, al menos 3.5 veces más frecuentemente, o al menos cuatro veces más frecuentemente, o al menos 5 veces más frecuentemente, o al menos 6 veces más frecuentemente, o más frecuentemente, que lo que el polipéptido de origen correspondiente se administra por inyección subcutánea en masa. De esta manera por ejemplo, en donde un terapéutico de polipéptido de origen se administra una vez a la semana, la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa correspondiente puede administrarse dos veces a la semana, tres veces a la semana, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, o más de tres veces al día. Como un ejemplo no limitante, el terapéutico de proteína de origen es IFN-?lb, e IFN-?lb se administra en una forma de dosificación unitaria adecuada para inyección subcutánea a una dosificación de lxlO6 Unidades Internacionales (IU)/m2 o (50µg/m2 o 3.0xl0"9mol . /m2) subcutáneamente tres veces por semana, para una dosis semanal total de 150µg/m2 (o 3xl06IU/m2 o 9.0xl0"9mol . /m2) . Una variante resistente a proteasa, hiperglicosilada deseada de IFN-?lb está en una forma de dosificación unitaria adecuada para suministro oral; la variante de IFN-?lb resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida se administra oralmente, y más frecuentemente que 3 veces por semana (por ejemplo, 4 veces por semana, 5 veces por semana, 6 veces por semana, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día) ; y la dosis semanal total de variante de IFN-?lb resistente a proteasa, hiperglicosilada que se administra es mayor que o igual a 9.0xl0~9mol . /m2, por ejemplo, la dosis semanal total es de aproximadamente 9.0xl0~9mol . /m2 a aproximadamente 1.0xl0"8mol . /m2, de aproximadamente 1.0xl0"8mol . /m2 a aproximadamente 2.5xl0"8mol . /m2, de aproximadamente 2.5x10" 8mol . /m2 a aproximadamente 5.0xl0"8mol . /m2, o de aproximadamente 5.0xl0"8mol . /m2 a aproximadamente 7.5x10" 8mol./m2, o de aproximadamente 7.5xl0"8mol . /m2 a aproximadamente 1.0xl0"7mol . /m2, o de aproximadamente 1.0x10" 7mol . /m2 a aproximadamente 1.0xl0"6mol . /m2. En otro aspecto, la dosis semanal total de variante de IFN-?lb resistente a proteasa, hiperglicosilada que se administra es mayor que o igual a 500µg, por ejemplo de 500µg a aproximadamente 750µg, de aproximadamente 750µg a aproximadamente l,000µg, de aproximadamente lOOOµg a aproximadamente l,500µg, o de aproximadamente l,500µg a aproximadamente 2 , OOOµg . Una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa muestra resistencia a proteasa incrementada en comparación con el polipéptido de origen correspondiente. En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa a proteasas de suero que es al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 100% (o dos veces), al menos aproximadamente 2.5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3.5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 4.5 veces, o al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 6 veces, al menos aproximadamente 7 veces, al menos aproximadamente 8 veces, al menos aproximadamente 9 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 30 veces, al menos aproximadamente 40 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 60 veces, al menos aproximadamente 70 veces, al menos aproximadamente 80 veces, al menos aproximadamente 90 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 300 veces, al menos aproximadamente 400 veces, al menos aproximadamente 500 veces, al menos aproximadamente 600 veces, al menos aproximadamente 700 veces, al menos aproximadamente 800 veces, al menos aproximadamente 900 veces, o al menos aproximadamente 1000 veces, o más, mayor que la resistencia a proteasas de suero del terapéutico de proteína de origen correspondiente, en sangre de humano, suero de humano, o una mezcla in vi tro conteniendo una o más proteasas . En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa muestra al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 100% (o dos veces), al menos aproximadamente 2.5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3.5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 4.5 veces, al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 6 veces, al menos aproximadamente 7 veces, al menos aproximadamente 8 veces, al menos aproximadamente 9 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 30 veces, al menos aproximadamente 40 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 60 veces, al menos aproximadamente 70 veces, al menos aproximadamente 80 veces, al menos aproximadamente 90 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 300 veces, al menos aproximadamente 400 veces, al menos aproximadamente 500 veces, al menos aproximadamente 600 veces, al menos aproximadamente 700 veces, al menos aproximadamente 800 veces, al menos aproximadamente 900 veces, o al menos aproximadamente 1000 veces, o más, mayor a una o más de a-quimotripsina, endoproteinasa Arg-C, endoproteinasa Asp-N, endoproteinasa Glu-C, endoproteinasa Lys-C y tripsina, en comparación con el terapéutico de proteína de origen correspondiente. En algunas modalidades, la extensión del incremento en resistencia a proteasa de la variante de polipéptido se determina al comparar la vida media de la variante de polipéptido con la vida media del terapéutico de proteína de origen correspondiente en sangre de humano o suero de humano in vi tro, o en una composición in vi tro que comprenden una o más proteasas de suero. Por ejemplo, la resistencia a desdoblamiento de proteasa puede determinarse al detectar el nivel de una actividad biológica de una variante de polipéptido resistente a proteasa después de contactar por separado la variante de polipéptido y el terapéutico de proteína de origen correspondiente con una mezcla de proteasas, con suero de humano, o con sangre de humano; y comparar la actividad de la variante de polipéptido con aquella del terapéutico de proteína de origen correspondiente. Si la actividad biológica de la variante de polipéptido es más alta que aquella del terapéutico de proteína de origen correspondiente después de la incubación con sangre de humano, suero de humano, o una o más proteasas, entonces la variante de polipéptido tiene resistencia a proteasa incrementada en comparación con el terapéutico de proteína de origen. Lo siguiente es un ejemplo no limitante de un ensayo in vi tro para determinar resistencia a proteasa. En contenedores separados, una variante de polipéptido y el terapéutico de proteína de origen correspondiente se agregan a la mezcla de proteasas conteniendo 1.5 pg cada uno de a-quimotripsina, carboxipeptidasa, endoproteinasa Arg-C, endoproteinasa Asp-N, endoproteinasa Glu-C, endoproteinasa Lys-C y tripsina, formando una mezcla de reacción; y la mezcla de reacción se mantiene a 25°C por 30 minutos. Al final del periodo de reacción de 30 minutos, un agente que inhibe la actividad de las proteasas se agrega; y una actividad biológica de la variante de polipéptido y el terapéutico de proteína de origen correspondiente se detecta. Lo siguiente es otro ejemplo no limitante de un ensayo in vi tro para determinar resistencia a proteasa. En contenedores separados, una variante de polipéptido y el terapéutico de proteína de origen correspondiente se agregan a ya sea un 1isato de sangre de humano, o suero de humano, formando una mezcla de reacción; y la mezcla de reacción se mantiene a 37°C por un periodo de tiempo adecuado (por ejemplo, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, o minutos, etc.) . Un agente que inhibe la actividad de las proteasas se agrega entonces; y una actividad biológica de la variante de polipéptido y el terapéutico de proteína de origen correspondiente se detecta. El terapéutico de proteína de origen correspondiente puede ser cualquier terapéutico de proteína de origen que se prueba efectivo en el tratamiento de la enfermedad o condición en un paciente cuando se administra al paciente en una formulación de liberación inmediata por inyección subcutánea en masa de la segunda forma unitaria a una frecuencia de dosificación adecuada. En estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es efectiva en el tratamiento de la enfermedad o condición en el paciente cuando se administra al paciente oralmente en la primera forma unitaria a una frecuencia de dosificación que no es menor frecuentemente que aquella del régimen terapéutico de proteína de origen. En muchas modalidades, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida muestra una actividad farmacológica deseada en un huésped de mamífero, por ejemplo, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada puede mostrar al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95%, de una actividad farmacológica deseada de un terapéutico de proteína de origen correspondiente. Como ejemplos no limitantes, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada puede mostrar una o más de las siguientes actividades: actividad antiproliferativa, actividad anti- viral, actividad anti-fibrótica, actividad hematopoyética; actividad angiogénica; actividad enzimática; actividad del factor de crecimiento; actividad de quimoquina; actividad del agonista receptor; actividad del antagonista receptor; y actividad angiogénica; en donde la actividad es una que se desea de un terapéutico de proteína de origen correspondiente . Una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida muestra vida media en suero incrementada o AUC incrementada en comparación con un terapéutico de proteína de origen administrado bajo condiciones similares. En algunas modalidades, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida tiene una vida media en suero incrementada en comparación con el polipéptido de origen correspondiente. El término "vida media en suero" se utiliza de manera intercambiable en la presente con los términos "vida media de plasma, " y "vida media circulante." En algunas modalidades, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada tiene una vida media en suero que es al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 100% (o dos veces), al menos aproximadamente 2.5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3.5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 4.5 veces, al menos aproximadamente 5 veces (al menos aproximadamente 5 veces) , al menos aproximadamente 6 veces, al menos aproximadamente 7 veces, al menos aproximadamente 8 veces, al menos aproximadamente 9 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 30 veces, al menos aproximadamente 40 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 60 veces, al menos aproximadamente 70 veces, al menos aproximadamente 80 veces, al menos aproximadamente 90 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 300 veces, al menos aproximadamente 400 veces, al menos aproximadamente 500 veces, al menos aproximadamente 600 veces, al menos aproximadamente 700 veces, al menos aproximadamente 800 veces, al menos aproximadamente 900 veces, o al menos aproximadamente 1000 veces, o más, mayor que la vida media en suero del terapéutico de proteína de origen correspondiente. En algunas modalidades, la extensión del incremento en la vida media de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida se determina al comparar la vida media de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida con la vida media del terapéutico de proteína de origen correspondiente en sangre de humano o suero de humano in vivo . En algunas modalidades, la extensión del incremento en la vida media de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida se determina al comparar la vida media de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida con la vida media del terapéutico de proteína de origen correspondiente en sangre de humano o suero de humano in vi tro, o en una composición in vi tro que comprenden una o más proteasas de suero. Por ejemplo, la resistencia a desdoblamiento de proteasa puede determinarse al detectar el nivel de una actividad biológica de una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida siguiendo el contacto por separado de la variante de polipéptido y el terapéutico de proteína de origen correspondiente con una mezcla de proteasas, con suero de humano, o con sangre de humano; y comparar la actividad de la variante de polipéptido con aquella del terapéutico de proteína de origen correspondiente. Si la actividad biológica de la variante de polipéptido es más alta que aquella del terapéutico de proteína de origen correspondiente después de la incubación con sangre de humano, suero de humano, o una o más proteasas, entonces la variante de polipéptido tiene una vida media incrementada en comparación con el terapéutico de proteína de origen. En algunas modalidades, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida tiene una AUC que es al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 100% (o dos veces), al menos aproximadamente 2.5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 3.5 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 4.5 veces, o al menos aproximadamente 5 veces mayor que la AUC del terapéutico de proteína de origen correspondiente cuando se administra bajo condiciones similares. La vida media en suero o AUC de una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida puede determinarse fácilmente utilizando métodos bien conocidos. Por ejemplo, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida se marca de manera detectada, y se administra a un individuo (por ejemplo, un animal no humano experimental, o un sujeto humano) , y, en varios puntos de tiempo después de la administración de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada, una muestra de sangre se extrae y la cantidad de variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada en la muestra de sangre se determina. Métodos de exploración 3D Una variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa o glicosilada de un terapéutico de proteína de origen puede generarse utilizando método de exploración 3D (homología estructural) . La homología estructural se refiere a homología entre la topología y la estructura tridimensional de dos proteínas. Numerosos métodos se conocen bien en la materia para identificar posiciones de aminoácido estructuralmente relacionadas con proteínas homologas estructuralmente 3 dimensionales. Métodos ejemplificativos incluyen, pero no se limitan a: CATH (Clase, Arquitectura, . Topología y Superfamilia Homologa) que es una clasificación jerárquica de las estructuras de dominio de proteína en base a cuatro niveles diferentes (Orengo et al., Structure, 5(8): 1093-1108, 1997); CE (Extensión Combinatoria de la trayectoria óptima) , que es un método que calcula las alineaciones de estructura en pares (Shindyalov et al . , Protein Engineering, 11 (9) :739-747, 1998); FSSP (Clasificación de Doblez en base a alineación de Estructura-Estructura de Proteínas) , que es una base de datos en base a la comparación completa de estructuras de proteína 3 dimensionales que residen actualmente en el Banco de Datos de Proteína (PDB) (Holm et al . , Science, 273:595-602, 1996); SCOP (Clasificación Estructural de Proteínas) , que proporciona una base de datos descriptiva en base a las relaciones evolucionarías y estructurales entre todas las proteínas cuya estructura se conoce (Murzin et al . , J. Mol. Biol, 247:536-540, 1995); y VAST (Herramienta de Búsqueda de Alineación de Vector) , que compara las coordenadas de estructura de proteína 3-dimensional recientemente determinadas con aquellas encontradas en la base de datos MMDB/PDB (Gibrat et al . , Current Opinión in Structural Biology, 6:377-385, 1995). Como un ejemplo no limitante, los mutantes de IFN-a2b con resistencia incrementada a proteolísis se generan por un método de exploración racional 2 -dimensional ; y los residuos correspondientes en miembros de familias de citoquina que posee homología estructura a IFN-Q!2b se identifica y los residuos identificados en las otras citoquinas se modifican de manera similar para producir citoquinas con resistencia incrementada a proteolísis. Ver, por ejemplo, WO 04/022593.

Terapéuticos de Proteína Una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es una variante de un polipéptido que tiene una función terapéutica en un huésped mamífero ("un terapéutico de proteína de origen") en el tratamiento de una enfermedad o condición en el huésped de mamífero. Una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa trata la misma enfermedad o condición en el huésped como un terapéutico de proteína de origen. Debe observarse que, en el contexto de reemplazos de aminoácido para generar variantes resistentes a proteasa de un terapéutico de proteína de origen, la numeración de aminoácidos utilizados para describir los reemplazos de aminoácidos que alteran un sitio de desdoblamiento de proteasa coincide con la numeración de aminoácidos como se establece en las Figuras 1-23. En el contexto de reemplazos de aminoácido para generar variantes de hiperglicosilación del terapéutico de proteína de origen, la numeración de aminoácidos utilizada para describir reemplazos de aminoácido que generan un sitio de glicosilación coincide con la numeración de aminoácidos como se establece en las Figuras 24-30. Las posiciones de aminoácido correspondientes de IFN-a representadas en, por ejemplo, Figura 1 y Figura 24 se identifican fácilmente. Por ejemplo, será fácilmente aparente para aquellos expertos en la materia que D99 de IFN-a2b representada en la Figura 24 corresponde a D71 de IFN-a2b representada en la Figura 2, y corresponde a D71 de IFN-a2a representada en la Figura 1. De esta manera, por ejemplo, D99 y D105 de la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b representada en la Figura 24 corresponden a D71 y D77, respectivamente de la secuencia de aminoácidos de IFN-o;2a representada en la Figura 1 y de la secuencia de aminoácidos de IFN-o;2b representada en la Figura 2; R50 de la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b representada en la Figura 24 corresponde a R23 de la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b representada en la Figura 2; D99, D105, y E134 de la secuencia de aminoácidos Infergen representada en la Figura 24 corresponden a D71, D77, y D106, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN-a consenso establecida en la Figura 9; las posiciones de aminoácido S99,E134, y F136 de la secuencia de aminoácidos de IFN-/?1 establecida en la Figura 24 corresponden a S74,E109, y Flll, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN- establecida en la Figura 3; y las posiciones de aminoácido E38, S40, y S99 de la secuencia de aminoácidos de IFN-? establecida en la Figura 31 corresponden a E41, S43, y S102, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN-? establecida en la Figura 4. Las variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa adecuadas incluyen formas hiperglicosiladas, resistentes a proteasa o resistentes a proteasa de cualquier terapéutico de proteína de origen que un mamífero está en necesidad de, incluir, pero no limitar a: un interferón (por ejemplo, IFN-?, IFN-a, IFN-ß , IFN-?; IFN-t; como se describe en más detalle abajo) ; una insulina (por ejemplo, Novolin, Humulin, Humalog, Lantus, Ultralente, etc.); una eritropoyetina (por ejemplo, Procrit®,Eprex®, o Epogen® (epoetin-a) ; Aranesp® (darbepoyetin-oí) ; NeoRecormon®, Epogin® (epoetin- ) ; y lo similar) ; un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal) (por ejemplo, Rituxan® (rituximab) ; Remicade® (infliximab) ; Herceptin® (trastuzumab) ; Humira™ (adalimumab) ; Xolair® (omalizumab) ; Bexxar® (tositumomab) ; Raptiva™ (efalizumab) ; Erbitux™ (cetuximab) ; y lo similar) , que incluyen un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo monoclonal; un factor sanguíneo (por ejemplo, Activase® (alteplasa) activador de tejido de plasminogen; NovoSeven® (factor de humano recombinante Vlla) ,- Factor Vlla; Factor VIII (por ejemplo, Kogenate®) ; Factor IX; jd-globin; hemoglobin; y lo similar) ; un factor estimulante de colonia (por ejemplo, Neupogen® (filgrastim; G-CSF) ; Neulasta (pegfilgrastim) ; factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF) , factor estimulante de colonia de granulocitos-monocitos, factor estimulante de colonia de macrófago, factor estimulante de colonia de megacariocitos; y lo similar); una hormona de crecimiento (por ejemplo, una somatotropin, por ejemplo, Genotropin®, Nutropin®, Norditropin®, Saizen®, Serostim®, Humatrope®, etc.; una hormona de crecimiento humana; y lo similar) ; una interleuquina (por ejemplo, IL-1; IL-2, que incluyen, por ejemplo, Proleukin®; IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL- 9; etc.); un factor de crecimiento (por ejemplo, Regranex® (beclapermin; PDGF) ; Fiblast® (trafermin; bFGF) ; Stemgen® (ancestim; factor de célula germinal) ; factor de crecimiento de queratinocito; un factor de crecimiento de fibroblasto ácido, un factor de célula germinal, un factor de crecimiento de fibroblasto básico, un factor de crecimiento de hepatocito; y lo similar) ; un receptor soluble (por ejemplo, un receptor soluble de unión TNF-a tal como Enbrel® (etanercept) ; un receptor VEGF soluble; un factor de interleuquina soluble; un receptor de célula T ?/d soluble; y lo similar) ; una enzima (por ejemplo, a-glucosidasa; Cerazyme® (imiglucarasa; 3-glucocerebrosidasa, Ceredase® (alglucerasa; ) ; un activador de enzima (por ejemplo, activador de plasminogen de tejido); una quimoquina (por ejemplo, IP-10; Mig; Groa/lL-8, RANTES; MlP-la; MlP-1/3; MCP-I; PF-4; y lo similar); un agente angiogénico (por ejemplo, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) ; un agente anti-angiogénico (por ejemplo, un receptor VEGF soluble) ; una vacuna de proteína; un péptido neuroactivo tal como bradiquinina, colecistoquinina, gastina, secretina, oxitocina, hormona de liberación de gonadotropina, beta-endorfina, encefalina, sustancia P, somatostatina, prolactina, galanina, hormona de liberación de hormona de crecimiento, bombesina, warfarina, dinorfina, neurotensina, motilina, tirotropina, neuropéptido Y, hormona luteinizante, calcitonina, insulina, glucagon, vasopresina, angiotensina II, hormona de liberación de tirotropina, péptido intestinal vasoactivo, un péptido de sueño; etc., otras proteínas tales como un agente trombolítico, un péptido natriurético atrial, una proteína morfogénica de hueso, trombopoyetina, relaxina, proteína acida fibrilar glial, hormona estimulante de folículo, una antitripsina alfa-1 de humano, un factor inhibidor de leucemia, un factor de crecimiento de transformación, un factor de tejido, un factor de crecimiento similar a insulina, una hormona luteinizante, una hormona estimulante de folículo, un factor de activación de macrófago, un factor de necrosis de tumor, un factor quimiotáctico de neutrofilo, un factor de crecimiento nervioso, un inhibidor de tejido de metaloproteinasas; un péptido intestinal vasoactivo, angiogenina, angiotropina, fibrina; hirudina; un factor inhibidor de leucemia; un antagonista de receptor IL-1 (por ejemplo, Kineret® (anakinra) ) ; y lo similar. También adecuadas para utilizarse son las proteínas de fusión que comprenden todas o una porción de cualquiera de las proteínas anteriores. Como se menciona arriba, una variante de proteína resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida muestra al menos una actividad farmacológica deseada de la proteína de origen correspondiente. Ejemplos de ensayos útiles para proteínas terapéuticas particulares incluyen, pero no se limitan a, GMCSF (Eaves, A. C. y Eaves C. J. , Eritropoyesis en cultivo. En: McCullock E A (edt) Cell culture techniques—Clinics in hematology. W B Saunders, Eastbourne, pp 371-91 (1984); Metcalf, D. , International Journal of Cell Cloning 10: 116-25 (1992); Testa, N. G. , et al ., Ensayos para factores de crecimiento hemaotopoyéticos . En: Balkwill F R (edt) Cytokines A practical Approach, pp 229-44; IRL Press Oxford 1991) EPO (bioensayo: Kitamura et al., J. Cell. Physiol. 140 p323 (1989)); Hirudin (ensayo de agregación de plaqueta: Blood Coagul Fibrinolysis 7(2):259-61 (1996)); IFNQ; (ensayo anti-viral: Rubinstein et al., J. Virol . 37(2): 755-8 (1981); ensayo anti-proliferativo: Gao Y, et al Mol Cell Biol. 19 (11) :7305-13 (1999); y bioensayo: Czarniecki et al., J. Virol. 49 p490 (1984)); GCSF (bioensayo: Shirafuji et al . , Exp. Hematol . 17 pll6 (1989); proliferación de células NFS-60 de murino (Weinstein et al , Proc Nati Acad Sci 83:5010-4 (1986)); insulina (ensayo de toma de 3H-glucosa: Steppan et al . , Nature 409 (6818) : 307-12 (2001)); hGH (ensayo de proliferación Ba/F3-hGHR: J Clin Endocrinol Metab 85 (11) :4274-9 (2000); Estándar Internacional para hormona de crecimiento: Horm Res, 51 Suppl 1 :7-12 (1999)); factor X (ensayo de actividad de factor X: Van Wijk et al. Thromb Res 22:681-686 (1981)); factor VII (ensayo de coagulación utilizando tiempo de coagulación: Belaaouaj et al . , J. Biol. Chem. 275:27123-8(2000); Diaz-Collier et al . , Thromb Haemost 71:339-46 (1994) ) . ínterferones En algunas modalidades, el terapéutico de proteína de origen es un interferón, y una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende (1) un residuo de carbohidrato covalentemente unida a al menos un sitio de glicosilación no nativo no encontrado en el interferón de origen o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente unida a al menos un sitio de glicosilación nativo encontrado pero no glicosilado en el interferón de origen; y comprende uno o más sitios de desdoblamiento de proteasas mutados en lugar de una secuencia de aminoácidos encontrada en el terapéutico de proteína de origen. En algunas modalidades, el polipéptido de origen es un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I. Agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I incluyen IFN-a, IFN-/S, IFN-t, e IFN-?. De esta manera, por ejemplo, una variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa puede ser una variante de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I resistente a proteasa o hiperglicosilado, resistente a proteasa, que incluyen variantes de IFN-a, IFN-/3, IFN-T, e IFN-? hiperglicosiladas que carecen al menos de un sitio de desdoblamiento de proteasa encontrado en la proteína de origen. En otras modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es cualquier agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético resistente a proteasa o glicosilado, resistente a proteasa descrito en la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. para "Synthetic Type I Interferon Receptor Polypeptide Agonists" (USSN 60/600,202) presentada el 9 de Agosto de 2004, la descripción total de tal solicitud se incorpora en la presente para referencia. En otras modalidades, el polipéptido de origen es un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo II. Agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo II incluyen interferón-gamma (IFN-?) . De esta manera, por ejemplo, una variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa puede ser una variante de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo II resistente a proteasa o hiperglicosilado, resistente a proteasa, que incluyen IFN-? hiperglicosilado que carece al menos de un sitio de separación de proteasa encontrado en la proteína de origen. IFN-a La secuencia de aminoácidos de cualquier IFN-a conocido puede modificarse para generar un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. El término "interferón-alfa" como se utiliza en la presente se refiere a una familia de polipéptidos relacionados que inhiben réplica viral y proliferación celular y modulan la respuesta inmune. Interferones alfa adecuados incluyen, pero no se limitan a, IFN-a que ocurre de manera natural (que incluyen, pero no limitándose a, IFN-a2a, IFN-a2b, e IFN-o;l4 que ocurren de manera natural) ; un IFN-a como se describe en la Patente de EE.UU. No. 6,704,225; interferón alfa-2b recombinante tal como interferón Intron-A disponible de Schering Corporation, Kenilworth, N.J.; interferón alfa-2a recombinante tal como interferón Roferon disponible de Hoffmann-La Roche, Nutley, N. J. ; interferón alfa-2C recombinante tal como interferón alfa 2 Berofor disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn. ; interferón alfa-nl, una mezcla purificada de interferones alfa naturales tales como Sumiferon disponible de Sumitomo, Japón o como interferón alfa-nl (INS) Wellferon disponible de Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña; e interferón alfa-n3 una mezcla de interferones alfa naturales hechos por Interferon Sciences y disponible de Purdue Frederick Co., Norwalk, Conn. , bajo la marca comercial Alferon; e IFN-a;l4. Variantes de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocidas incluyen formas hiperglicosiladas, resistentes a proteasa o resistentes a protesa de cualquier polipéptido de interferón alfa de origen. En un aspecto, una variante resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida de un polipéptido de interferón alfa de origen tiene una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen; y comprende además al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de separación de proteasa nativo encontrado en la proteína de origen. En otro aspecto, el polipéptido de origen es IFN-a2a y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [D99N] IFN-o;2a/ en donde el glicopéptido [D99N] IFN-a2a es una variante de IFN-a2a teniendo (a) un residuo de asparagina en lugar del residuo de ácido aspártico nativo en la posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de IFN-a2a y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente unida al grupo R de dicho residuo de asparagina. Se apreciará que la secuencia de aminoácidos de IFN- a2a es la misma que la secuencia de aminoácidos de IFN-a:2b representada en la Figura 1, estipulando que la secuencia de IFN-a2a tiene un residuo de lisina en lugar del residuo de arginina en posición de aminoácido 50 en la secuencia de IFN-a2b mostrada en la Figura 1. En otro aspecto, el polipéptido de origen es IFN-a2a y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [D99N,D105N] IFN-a2a, en donde el glicopéptido [D99N,D105N] IFN-a2a es una variante de IFN-a2a teniendo (a) un residuo de asparagina en lugar del residuo de ácido aspártico nativo en cada una las posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos de IFN-a2a y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente unida al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. Se apreciará que la secuencia de aminoácidos de IFN-a;2a es la misma que la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b representada en la Figura 1, estipulando que la secuencia de IFN-a2a tiene un residuo de lisina en lugar del residuo de arginina en posición de aminoácido 50 en la secuencia de IFN-a2b mostrada en la Figura 1. En otro aspecto, el polipéptido de origen es IFN- a2b y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [D99N] IFN-o;2b, en donde el glicopéptido [D99N] IFN-a2b es una variante de IFN-a2b teniendo (a) un residuo de asparagina en lugar del residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b representada en la Figura 1 y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente unida al grupo R de dicho residuo de asparagina. En otro aspecto, el polipéptido de origen es IFN-a2b y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [D99N,D105N] IFN-Q!2b, en donde el glicopéptido [D99N,D105N] IFN-a2b es una variante de IFN-a2b teniendo (a) un residuo de asparagina en lugar del residuo de ácido aspártico nativo en cada una de las posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b representada en la Figura 1 y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente unida al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. Interferones alfa adecuados incluyen además IFN-a consenso. IFN-a consenso (también referido como "CIFN" y "IFN-con" e "interferón consenso") comprende pero no se limita a las secuencias de aminoácidos designadas IFN-con!, IFN- con2 e IFN-con3 que se describen en las Pats. de EE.UU.

Nos. 4,695,623 y 4,897,471; e interferón consenso como se define por determinación de una secuencia consenso de interferones alfa que ocurren de manera natural (por ejemplo, Infergen®, InterMune, Inc., Brisbane, Calif) . IFN-coni es el agente de interferón consenso en el producto de alfacón- 1 Infergen®. El producto de interferón consenso Infergen® se refiere en la presente por su nombre de marca (Infergen®) o por su nombre genérico (interferón alfacón-1) . Variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa conocidas adecuadas incluyen formas hiperglicosiladas de cualquier polipéptido de IFN-a consenso de origen; en donde la variante carece de al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa encontrado en la proteína de origen. En un aspecto, una variante resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida de un polipéptido de IFN-a consenso de origen tiene una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en un polipéptido de origen; y en donde la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en la proteína de origen. En otro aspecto, el polipéptido de origen es el polipéptido de interferón alfacon-1 y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [D99N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacón-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de Infergen (interferón alfacon-1) representada en la Figura 1 y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente unida al grupo R de dicho residuo de asparagina. En otro aspecto, el polipéptido de origen es el polipéptido de interferón alfacon-1 y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [D99N,D105N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N,D105N] interferón alfacón- 1 es una variante del polipéptido interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido para cada uno de los residuos de ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 1 y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente unida al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. En otro aspecto, el polipéptido de origen es el polipéptido de interferón alfacon-1 y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [D99N,D105N,E134N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N,D105N,E134N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido para cada uno de los residuos de ácido glutámico, ácido aspártico y ácido aspártico nativo en posiciones de aminoácido 99, 105 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 1 y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente unida al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. En otro aspecto, el polipéptido de origen es el polipéptido de interferón alfacón- 1 y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [D99N, E134N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N, E134N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido para cada uno de los residuos de ácido glutámico y ácido aspártico nativo en posiciones de aminoácido 99 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 1 y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente unida al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina.

En otro aspecto, el polipéptido de origen es el polipéptido de interferón alfacon-1 y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [D105N, E134N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D105N,E134N] interferón alfacón- 1 es una variante del polipéptido de interferón alfacón- 1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido para cada uno de los residuos de ácido glutámico y ácido aspártico nativo en posiciones de aminoácido 105 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 1 y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente unida al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. En otro aspecto, el polipéptido de origen es el polipéptido de interferón alfacon-1 y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [D99N,D105N,E134T] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N,D105N, E134T] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacón- 1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido para cada uno de los residuos de ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 1 (b) un residuo de treonina sustituido por el residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 1 y (c) un residuo de carbohidrato covalentemente unida al grupo R de cada uno de dichos residuos de treonina y asparagina. En otro aspecto, el polipéptido de origen es el polipéptido de interferón alfacón- 1 y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [D99N,E134T] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N,E134T] interferón alfacón- 1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 1 (b) un residuo de treonina sustituido por el residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 1 y (c) un residuo de carbohidrato covalentemente unida al grupo R de cada uno de dichos residuos de treonina y asparagina. En otro aspecto, el polipéptido de origen es el polipéptido de interferón alfacón- 1 y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [D105N,E134T] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D105N,E134T] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 105 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 1 (b) un residuo de treonina sustituido por el residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 1 y (c) un residuo de carbohidrato covalentemente unida al grupo R de cada uno de dichos residuos de treonina y asparagina . La numeración de aminoácidos, tratada en el contexto de reemplazos de aminoácido para generar variantes de hiperglicosilación del terapéutico de proteína de origen, coincide con la numeración de aminoácidos utilizada para representar las secuencias de aminoácidos de interferón Tipo I que aparecen en la Figura 24. En el contexto de reemplazos de aminoácido, para generar variantes resistentes a proteasa del terapéutico de proteína de origen, la numeración de aminoácidos utilizada para describir variantes de IFN-a coincide con la numeración de aminoácidos como se representa en la Figura 1. En otro aspecto, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa de un terapéutico de interferón-alfa de origen difiere del terapéutico de interferón-alfa de origen a la extensión que la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende (1) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación no nativo no encontrado en el terapéutico de interferón-alfa de origen y/o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación nativo encontrado pero no glicosilado en el terapéutico de interferón-alfa de origen,- y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el terapéutico de proteína de IFN-o; de origen. IFN-ß La secuencia de aminoácidos de cualquier IF?-3 conocido puede modificarse para generar un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. El término interferón-beta ("IF?-/3") incluye polipéptidos de IF?-/S que ocurren de manera natural; y polipéptidos de IF?-/3 que no ocurren de manera natural . Interferones beta adecuados que incluyen, pero no se limitan a, IF?-/S que ocurre de manera natural; IF?-/3la, por ejemplo, Avonex® (Biogen, Inc.), y Rebif® (Serono, SA) ; IF?-Slb (Betaseron®; Berlex) ; y lo similar. Secuencias de aminoácidos de IF?-/3 están públicamente disponibles; por ejemplo, secuencia de aminoácidos de IF?-/31 de humano se encuentra bajo ?o. de Acceso de Banco Genético NP_002167 y se representa en la Figura 24 (SEQ ID NO:**). Una secuencia de aminoácidos de IFN- de humano también se representa en la Figura 3. Variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa conocidas adecuadas incluyen formas hiperglicosiladas of cualquier polipéptido de IFN-ß de origen. En un aspecto, una variante resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida de un polipéptido de origen de IFN-ß tiene una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de IFN-ß de origen. La numeración de aminoácidos, tratada en el contexto de reemplazos de aminoácido para generar variantes de hiperglicosilación del terapéutico de proteína de origen, coincide con la numeración de aminoácidos utilizada para representar las secuencias de aminoácidos de interferón Tipo I que aparecen en la Figura 24. En el contexto de reemplazos de aminoácido, para generar variantes resistentes a proteasa del terapéutico de proteína de origen, la numeración de aminoácidos utilizada para describir variantes de IFN-/3 coincide con la numeración de aminoácidos como se representa en la Figura 3. En otro aspecto, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa de un terapéutico de interferón-beta de origen difiere del terapéutico de interferón-beta de origen a la extensión que variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa comprende (1) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación no nativo no encontrado en el terapéutico de interferón beta y/o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación nativo encontrado pero no glicosilado en el terapéutico de interferón beta de origen; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de IFN- de origen. JFN- au La secuencia de aminoácidos de cualquier IF?-tau conocido puede modificarse para generar un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. El término interferón-tau incluye polipéptidos de IF?-tau que ocurren de manera natural; y polipéptidos de IF?-tau que no ocurren de manera natural . Interferones tau adecuados incluyen, pero no se limitan a, IF?-tau que ocurre de manera - natural; Tauferon® (Pepgen Corp.); y lo similar. IFN-tau puede comprender una secuencia de aminoácidos como se establece en cualquiera de Nos. de Acceso a Banco Genético P15696; P56828; P56832; P56829; P56831; Q29429; Q28595; Q28594; S08072; Q08071; Q08070; Q08053; P56830; P28169; P28172; y P28171. Cualquier variante de polipéptido de IFN-tau resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa de polipéptido que retiene una actividad farmacológica deseada de IFN-tau puede utilizarse en los métodos o composiciones de la invención. Variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa conocidas, adecuadas incluyen formas hiperglicosiladas, resistentes a proteasas o resistentes a proteasas de cualquier polipéptido de IFN-tau de origen. En un aspecto, una variante resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida de un polipéptido de IFN-tau de origen tiene una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en un polipéptido de IFN-tau de origen. IFN-? La secuencia de aminoácidos de cualquier IFN-omega conocido puede modificarse para generar un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. El término interferón-omega ("IFN-?") incluye polipéptidos de IFN-? que ocurren de manera natural; y polipéptidos de IFN-? que no ocurren de manera natural. IFN-? adecuados incluyen, pero no se limitan a, IFN-? que ocurre de manera natural; IFN-? recombinante, por ejemplo, Biomed 510 (BioMedicines) ; y lo similar. IFN-? puede comprender una secuencia de aminoácidos como se establece en No. de Acceso de Banco Genético NP_002168; o AAA70091. Variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa conocidas, adecuadas incluyen formas hiperglicosiladas, resistentes a proteasas o resistentes a proteasas de cualquier polipéptido de IFN-? de origen. En un aspecto, una variante resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida de un polipéptido de IFN-? de origen tiene una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen.

En otro aspecto, el polipéptido de origen es IFN-?l y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [R99N] IFN-?l, en donde el glicopéptido [R99N] IFN-?l es una variante de IFN-?l teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de arginina nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de IFN-?l y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de asparagina; en donde la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido. En otro aspecto, el polipéptido de origen es IFN-?l y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [G134N] IFN-?l, en donde el glicopéptido [G134N] IFN-?l es una variante de IFN-?l teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de glicina nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de IFN-?l y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de asparagina; en donde la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el polipéptido de origen es IFN-?l y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [G134T] IFN-?l, en donde el glicopéptido [G134T] IFN-?l es una variante de IFN-?l teniendo (a) un residuo de treonina sustituido por el residuo de glicina nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de IFN-?l y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de treonina; en donde la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el polipéptido de origen es IFN-?l y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [S99N,G134N] IFN-?l, en donde el glicopéptido [S99N, G134N] IFN-?l es una variante de IFN-?l teniendo (a) residuos de asparagina sustituidos por la serina nativa y residuos de glicina en posiciones de aminoácido 99 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN-?l y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina; en donde la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen.

En otro aspecto, el polipéptido de origen es IFN-?l y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un glicopéptido [S99N,G134T] IFN-?l, en donde el glicopéptido [S99N,G134T] IFN-?l es una variante de IFN-?l teniendo (a) residuos de asparagina y treonina sustituidos por los residuos de glicina y serina nativos en posiciones de aminoácido 99 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN-?l (como se establece en la Figura 24) y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dicho residuo de asparagina y treonina; en donde la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. La numeración de aminoácidos, tratada en el contexto de reemplazos de aminoácido para generar variantes de hiperglicosilación del terapéutico de proteína de origen, coincide con la numeración de aminoácidos utilizada para representar las secuencias de aminoácidos de interferón Tipo I que aparecen en la Figura 24. En el contexto de reemplazos de aminoácido, para generar variantes resistentes a proteasa del terapéutico de proteína de origen, la numeración de aminoácidos utilizada para describir variantes de IFN-omega coincide con la numeración de aminoácidos como se representa en la Figura 1.

En otro aspecto, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa de un terapéutico de interferón-omega de origen difiere del terapéutico de interferón-omega de origen a la extensión que la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende (1) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación no nativo no encontrado en el terapéutico de interferón-omega y/o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación nativo encontrado pero no glicosilado en el origen terapéutico de interferón-omega; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. In t erferón - Gamma Las secuencias de ácido nucleico codificando polipéptidos de IFN-? pueden accederse de bases de datos públicas, por ejemplo, Banco Genético, publicaciones de periódico, y lo similar. Aunque varios polipéptidos de IFN-gamma de mamífero son de interés, para el tratamiento de enfermedad de humano, generalmente proteína de humano se utilizará. La secuencia de codificación de IFN-gamma de humano puede encontrarse en el banco genético, números de acceso X13274; V00543; y NM_000619. La secuencia genómica correspondiente puede encontrarse en Banco Genético, números de acceso J00219; M37265; y V00536. Ver, por ejemplo, Gray et al . , (1982) Nature 295:501 (Banco Genético X13274) ; y Rinderknecht et al . (1984) J. B . C. 259:6790. En algunas modalidades, el IFN-? se glicosila. IFN-?lb (Actimmune®; de interferón de humano) es un polipéptido de cadena única de 140 aminoácidos. Se hace recombinantemente en E. coli y no se glicosila (Rinderknecht et al . 1984, J. Biol . Chem. 259 :6790-6797) . IFN-gamma recombinante como se trata en la Patente de EE.UU. No. 6,497,871 también es adecuado para utilizarse en la presente. El término "IFN-gamma" incluye cualquiera de IFN-gamma, IFN-gamma recombinante y los derivados de los mismos siempre que tengan una actividad de IFN-?, particularmente actividad de IFN-gamma de humano. IFN-gamma de humano muestra las propiedades antivirales y anti-proliferativas características de los interferones, así como también un número de otras actividades inmunomoduladoras, como se conoce en la materia. Aunque IFN-gamma se basa en las secuencias como se proporcionan arriba, la producción de la proteína y procesamiento proteolítico puede resultar en variantes de procesamiento de la misma. La secuencia sin procesar proporcionada por Gray et al . , supra, consiste de 166 aminoácidos (aa) . Aunque el IFN-gamma recombinante producido en E. coli se cree originalmente que es de 146 aminoácidos, (comenzando en el aminoácido 20) se encontró substancialmente que IFN-gamma de humano nativo se desdobla después del residuo 23, para producir una proteína de 143 aa, o 144 aa si la metionina terminal está presente, como se requiere para expresión en bacteria. Durante la purificación, la proteína madura puede desdoblarse adicionalmente en el término C después del residuo 162 (refiriéndose a la secuencia de Gray et al . ) , resultando en una proteína de 139 aminoácidos, o 140 aminoácidos si la metionina inicial está presente, por ejemplo, si se requiere para expresión bacteriana. La metionina de terminal N es un artefacto codificado por la señal de "inicio" de traducción ARNm AUG que, en el caso particular de expresión de E. coli no se procesa. En otros sistemas microbiales o sistemas de expresión eucariótica, metionina puede removerse. Cualquiera de los péptidos de IFN-gamma nativos, modificaciones y variantes de los mismos, o una combinación de uno o más péptidos pueden servir como un polipéptido de origen referente en conexión con los métodos y/o composiciones presentes. Péptidos de IFN-gamma de interés incluyen fragmentos, y pueden truncarse de diversas maneras en el término de carboxilo relativo a la secuencia completa. Tales fragmentos continúan mostrando las propiedades características de interferón gamma de humano, tan largo como aminoácidos 24 a aproximadamente 149 (numeración de los residuos del polipéptido sin procesar) están presentes. Secuencias extrañas pueden sustituirse por la secuencia de aminoácido después del aminoácido 155 sin pérdida de actividad. Ver, por ejemplo, Patente de EE.UU. No. 5,690,925. Porciones de IFN-gamma nativas incluyen moléculas que se extienden de diversas maneras de residuos de aminoácido 24-150; 24-151, 24-152; 24-153, 24-155; y 24-157. Cualquier variante de polipéptido de IFN-gamma resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida que mantiene una actividad farmacológica deseada de un polipéptido de IFN-gamma de origen puede utilizarse en los métodos y/o composiciones de la invención. En otro aspecto, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa de a terapéutico de interferón-gamma de origen difiere del terapéutico de interferón-gamma de origen a la extensión que la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende (1) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación no nativo no encontrado en el terapéutico de interferón-gamma y/o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación nativo encontrado pero no glicosilado en el terapéutico de interferón-gamma de origen; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el Polipéptido de IFN-?. En otro aspecto, el terapéutico de proteína de origen es interferón gamma-Ib y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa del terapéutico de interferón gamma-lb de origen es una variante resistente a proteasa de IFN-? de humano nativo glicosilado (tipo silvestre) . IFN-? de humano nativo glicosilado (tipo silvestre) se describe en WO 02/081507. Eritropoyetina En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una secuencia de aminoácidos de eritropoyetina que comprenden al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con un polipéptido de eritropoyetina de origen; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido. Polipéptidos de eritropoyetina adecuados incluyen aquellas proteínas que tienen la actividad biológica de ertiropoyetina de humano tales como análogos de eritropoyetina; isoformas de eritropoyetina; fragmentos de eritropoyetina; proteínas de eritropoyetina híbridas; proteínas de fusión; y oligómeros y multímeros de cualquiera de lo anterior.

Ejemplos específicos de eritropoyetina incluyen, pero no se limitan a, eritropoyetina de humano (ver, por ejemplo, Jacobs et al. (1985) Nature 313:806-810; y Lin et al . (1985) Proc Nati Acad Sci USA 82:7580-7584); polipéptidos de eritropoyetina tratadas en las Patentes de EE.UU. Nos. 6,696,056 y 6,585,398; la secuencia de aminoácidos proporcionada en Nos. de Acceso a Banco Genético NP_00790 y CAA26095; Epoetina alfa (EPREX®; ERYPO®) ; proteína estimulante de eritropoyesis nueva (NESP) (un análogo hiperglicosilado de eritropoyetina de humano recombinante (Epoetin) descrita en la solicitud de patente Europea EP640619) ; proteínas de fusión de albúmina de suero de humano-análogo de eritropoyetina de humano descritas en la solicitud de patente Internacional WO9966054; mutantes de eritropoyetina descritos en solicitud de patente Internacional WO9938890; eritropoyetina omega, que puede producirse de un fragmento de restricción Apa I del gen de eritropoyetina de humano descrito en la Pat. de EE.UU. No. 5,688,679; eritropoyetina de humano glicosilada, alterada descrita en solicitud de patente Internacional W09911781; análogos de eritropoyetina conjugados con PEG descritos en WO9805363 o Pat. de EE.UU. No. 5,643,575. Ejemplos específicos de estirpes de células modificados para expresión de eritropoyetina de humano endógena se describen en solicitudes de patente Internacionales WO9905268 y WO9412650.

En un aspecto, una variante resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida de un polipéptido de eritropoyetina de origen retiene la actividad hematopoyética de la eritropoyetina de origen como se determina al monitorear y medir el hematocrito del paciente. En otro aspecto, el polipéptido de origen es EPOGEN® epoetin alfa y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es una variante resistente a proteasa de ARANESP® darbepoetin alfa. Insulina En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una secuencia de aminoácidos de insulina que comprenden al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con un polipéptido de insulina de origen; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de insulina. Polipéptidos de insulinas adecuados incluyen, pero no se limitan a, proinsulina, preproinsulina, y las formas de insulina descritas en las Patentes de EE.UU. Nos. 4,992,417 4,992,418 5,474,978; 5,514,646; 5,504,188; 5,547,929 ,650,486 5,693,609; 5,700,662; 5,747,642; 5,922,675 5,952,297 6,034,054; y 6,211,144; y solicitudes PCT publicadas WO 00/121197; WO 09/010645; y WO 90/12814. análogos de insulina incluyen, pero no se limitan a, análogos de insulina superactivos, insulinas monoméricas, y análogos de insulina hepatoespecíficos . Varias formas de insulina incluyen Humalog®; Humalog® Mix 50/50™; Humalog® Mix 75/25™ Humulin® 50/50; Humulin® 70/30; Humulin® L; Humulin® N Humulin® R; Humulin® Ultralenta; Lantus®; Lente® Iletin® II Insulina Lente®; Lente® L; Novolin® 70/30; Novolin® L Novolin® N; Novolin® R; NovoLog™; NPH Iletin® I; NPH-N; Pork NPH Iletin® II; Regular de Puerco Iletin® II; Regular (Concentrada) Iletin® II U-500; Regular Iletin® I; y Velosulin® BR Humano (Regulada) . Polipéptidos de insulina adecuados para modificación y uso de acuerdo a la presente invención incluyen análogos de insulina de humano en donde la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val o Ala y posición B29 es Lys o Pro; insulina de humano des (B28-B30) ; insulina de humano des(B27); insulina de humano des(B30); un análogo de insulina de humano en el cual posición B28 es Asp y posición B29 es Lys o Pro; un análogo de insulina de humano en el cual posición B28 es Lys, y posición B29 es Lys o Pro; insulina de humano AspB28; insulina de humano Lys328 ProB29; insulina de humano B29-N£-miristoil-des (B30) ; insulina de humano B29-N6-palmitoil-des(B30); insulina de humano B29-Ne-miristoil ; insulina de humano B29-Ne-palmitoil ; insulina de humano B28-Ne-miristoil LysB28 ProB29; insulina de humano B28-N£-palmitoil LysB28 Pro ; insulina de humano B30-Ne-miristoil-ThrB29 LysB30; insulina de humano B30-N6-palmitoil-ThrB29 LysB30; insulina de humano B29-Ne (N-palmitoil-?-glutamil) -des (B30) ; insulina de humano B29-Ne- (N-lithocolil-?-glutamil) -des (B30) ; insulina de humano B29-N6- (?-carboxiheptadecanoil) -des (B30) ; e insulina de humano B29-N6- (?-carboxiheptadecanoil) . Las secuencias de aminoácidos de varios polipéptidos de insulina están públicamente disponibles en, por ejemplo, bases de datos públicas, por ejemplo, Banco Genético, publicaciones de periódico, y lo similar. Por ejemplo, las secuencias de aminoácidos de insulina de humano se encuentran en Banco Genético bajo los siguientes números de acceso: CAA00714; CAA00713; CAA00712; CAA01254; IHISA y IHISB; 1 HIQA y 1 HIQB; IHITA y IHITB; 1 HLSA y IHLSB; IVKTA y IVKTB. Además, derivados de insulina y formas hiperglicosiladas, resistentes a proteasas o resistentes a proteasas de los mismos pueden utilizarse como polipéptidos de origen y variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa conocidas, respectivamente, en métodos y/o composiciones de la presente invención. Derivados de insulina, incluyen, pero no se limitan a, insulina acilada, insulina glicosilada, y lo similar. Ejemplos de insulina acilada incluyen aquellos descritos en la Patente de EE.UU. No. 5,922,675, por ejemplo, insulina derivada con un ácido graso C6-C2? (por ejemplo, ácido mirístico, pentadecílico, palmítico, heptadecílico, o esteárico) en un aminoácido a o e de glicina, fenilalanina, o lisina. Anticuerpos En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una secuencia de aminoácidos de polipéptido de anticuerpo, y comprende además al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con un polipéptido de anticuerpo de origen; y comprende además al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. Anticuerpos adecuados incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos de varios isotipos (por ejemplo, IgGl, IgG3 e IgG4) ; anticuerpos monoclonales producidos por cualquier medio; anticuerpos humanizados; anticuerpos quiméricos; anticuerpos de cadena única; fragmentos de anticuerpo tales como Fv, F(ab')2, FabX Fab, Facb, y lo similar; y lo similar, siempre que el anticuerpo sea capaz de unirse a un antígeno. Los anticuerpos monoclonales adecuados de esta manera son específicos para un receptor de superficie de célula y que funcionan como antagonistas al receptor, que incluyen, pero no limitándose a, anticuerpo a receptor TGF-/3, anticuerpo a receptor TNF-a, anticuerpo a receptor VEGF (ver, por ejemplo, Patentes de EE.UU. Nos. 6,617,160, 6,448,077, y 6,365,157), anticuerpo a receptor de factor de crecimiento epidérmico, y lo similar; anticuerpos específicos para ligandos de receptor, que incluyen, pero no limitándose a, anticuerpo a TGF-3, anticuerpo a TNF-a, anticuerpo a VEGF, y lo similar; anticuerpo específico para un antígeno asociado a tumor; anticuerpo específico para el dominio de unión de receptor de IgE; anticuerpo específico para moléculas de adhesión (por ejemplo, anticuerpo específico para subunidad OÍ (CDlla) de LFA-I; anticuerpo específico para uAßl ; etc.); y lo similar. Factores Sanguíneos En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una secuencia de aminoácidos de polipéptido de factor sanguíneo, y comprende además al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con un polipéptido de factor sanguíneo de origen; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en a polipéptido de origen. Polipéptidos de factor sanguíneo adecuados incluyen, pero no se limitan a, activador de plasminogen de tejido (TPA); Factor Vlla; Factor VIII; Factor IX; /S-globina; hemoglobina; y lo similar. Las secuencias de aminoácidos de varios factores sanguíneos están públicamente disponibles, por ejemplo, en las bases de datos públicas tal como Banco Genético; artículos del periódico; patentes y solicitudes de patente publicadas; y lo similar. Por ejemplo, las secuencias de aminoácidos de TPA de humano se encuentran bajo Nos. de Acceso a Banco Genético P0070, NP_127509, y NP-000921; la secuencia de aminoácidos de un Factor Vlla de humano se encuentra bajo No. de Acceso de Banco Genético KFHU7; la secuencia de aminoácidos de un Factor IX de humano se encuentra bajo Nos. de Acceso a Banco Genético P00740 y NP_000124; la secuencia de aminoácidos de un Factor VIII de humano se encuentra bajo Nos. de Acceso a Banco Genético AAH64380, AAH22513, y P00451. En un aspecto, el polipéptido de origen es alteplasa ACTIVASE® y la variante de polipéptido, resistente a proteasa es una variante resistente a proteasa de tenecteplasa TNKase™. Factores Estimulantes de Colonia En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una secuencia de aminoácidos de polipéptido de factor estimulante de colonia, y comprende además al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con un polipéptido de factor estimulante de colonia de origen; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. Los polipéptidos de factor de crecimiento estimulante de colonia adecuados incluyen, pero no se limitan a, factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF) , tal como filgrastim NEUPOGEN® y pegfilgrastim NEULASTA™, factor estimulante de granulocitos-monocitos (GM-CSF) , tal como sargramostim LEUKINE®, factor estimulante de colonia de macrófagos, factor estimulante de colonia de megacariocitos; IL-3; factor de célula germinal (SCF); y lo similar. Las secuencias de aminoácidos de varios factores sanguíneos están públicamente disponibles, por ejemplo, en bases de datos públicas tal como Banco Genético; artículos de periódico; patentes y solicitudes de patente publicadas; y lo similar. Por ejemplo, secuencia de aminoácidos de IL-3 se describen en Pats. de EE.UU. Nos. 4,877,729 y 4,959,455, y Solicitud de Patente Internacional No. WO 88/00598; secuencias de aminoácidos de G-CSF de humano se describen en Pat. de EE.UU. No. 4,810,643; WO 91/02754 y WO 92/04455 describen la secuencia de aminoácidos de proteínas de fusión que comprenden IL-3; WO 95/21197, WO 95/21254, y Patente de EE.UU. No. 6,730,303 describen proteínas de fusión capaces de propiedades hematopoyéticas multi-funcionales amplias; secuencias de aminoácidos de G-CSF de humano se encuentran bajo Nos. de Acceso a Banco Genético NP_757374, P09919, FQHUGL, y NP_000750; secuencias de aminoácidos de GM-CSF de humano se encuentran bajo Nos. de Acceso a Banco Genético NP_000749 y P04141; secuencias de aminoácidos de IL-3 se encuentran bajo Nos. de Acceso a Banco Genético AAH66272, AAH66273, y AAH66276; etc. Hormonas de crecimiento En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una secuencia de aminoácidos de polipéptido de hormona de crecimiento, y comprende además al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con un polipéptido de hormona de crecimiento de origen; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. Polipéptidos de hormona de crecimiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, somatotropina; una hormona de crecimiento humano; cualquiera de las variantes de hormona de crecimiento descritas en las Patentes de EE.UU. Nos. 6,143,523, 6,136,563, 6,022,711, y 5,688,666; proteínas de fusión que comprenden una hormona de crecimiento, por ejemplo, como se describe en la Patente de EE.UU. No. 5,889,144; fragmentos de hormona de crecimiento que retienen actividad de hormona de crecimiento; un agonista del polipéptido receptor de hormona de crecimiento como se describe en la Patente de EE.UU. No. 6,387,879; y lo similar. Hormonas de crecimiento que incluyen formas alternativas de hormonas de crecimiento conocidas, por ejemplo, formas alternativas de hormona de crecimiento de humano (hGH) , que incluyen derivados que ocurren de manera natural, variantes y productos metabólicos, productos de degradación principalmente de hGH biosintético y variantes formadas de hGH producidas por métodos recombinantes (ver, por ejemplo, Patente de EE.UU. No. 6,348,444) . Factores de Crecimiento En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una secuencia de aminoácidos de factor de crecimiento que comprenden al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con un polipéptido de hormona de crecimiento de origen; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. Polipéptidos de factor de crecimiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, factor de crecimiento de queratinocita; un factor de crecimiento de fibroblasto ácido, un factor de célula germinal, un factor de crecimiento de fibroblasto básico, un factor de crecimiento de hepatocito, un factor de crecimiento similar a insulina, etc.; fragmentos activos de un factor de crecimiento; proteínas de fusión que comprenden un factor de crecimiento; y lo similar. Las secuencias de aminoácidos de varios factores de crecimiento están públicamente disponibles, por ejemplo, en bases de datos públicas tal como Banco Genético; artículos de periódico; patentes y solicitudes de patente publicadas; y lo similar. Por ejemplo, secuencias de aminoácidos de bFGF se encuentran bajo Nos. de Acceso a Banco Genético AAB20640, AAA57275, A43498, y AAB20639; secuencias de aminoácidos de aFGF se encuentran bajo Nos. de Acceso a Banco Genético AAB29059, CAA46661, y 1605206A; secuencias de aminoácidos de factor de célula germinal se encuentran bajo Nos. de Acceso a Banco Genético AAH69733, AAH69783, y AAH69797; secuencias de aminoácidos de factor de crecimiento de queratinocito se encuentran bajo Nos. de Acceso a Banco Genético 035565, AAL05875, y P21781; secuencias de aminoácidos de factor de crecimiento de hepatocito se encuentran bajo Nos. de Acceso a Banco Genético AAA64239, AAB20169, y CAA40802. Receptores Solubles En algunas modalidades, una variante de polipép.tido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una secuencia de aminoácidos de polipéptido receptor soluble, y comprende además al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con un polipéptido receptor soluble de origen; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. Polipéptidos de receptor soluble adecuados incluyen, pero no se limitan a, receptor soluble de unión a TNF-QÍ; un receptor VEGF soluble; un receptor de interleuquina soluble; un receptor IL-1 soluble; un receptor IL-1 tipo II soluble; un receptor de célula T ?/d soluble; fragmentos de unión a ligando de un receptor soluble; y lo similar. Receptores solubles adecuados unen un ligando que, bajo condiciones fisiológicas normales, se une a y activa el receptor de superficie de célula o se une a la membrana correspondiente. De esta manera, un receptor soluble adecuado es uno que funciona como un antagonista receptor, al unir el ligado que se uniría de manera ordinaria al receptor en su forma nativa (por ejemplo, unida a membrana) . Las secuencias de aminoácidos de varios receptores solubles están públicamente disponibles, por ejemplo, en bases de datos públicas tal como Banco Genético; artículos de periódico; patentes y solicitudes de patente publicadas; y lo similar. Por ejemplo, secuencias de aminoácidos de receptores VEGF solubles se encuentran bajo Nos. de Acceso a Banco Genético AAC50060 y NP_002010; receptores VEGF solubles se describen en las Patentes de EE.UU. Nos. 6,383,486, 6,375,929, y 6,100,071; receptores IL-4 solubles se describen en Pat. de EE.UU. No. 5,599,905; receptores IL-I solubles se describen en Publicación de Patente de EE.UU. No. 20040023869;etc. Quimoquinas En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una secuencia de aminoácidos de polipéptido de quimoquina, y además comprende al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con un polipéptido de quimoquina de origen; y además comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. Polipéptidos de quimoquina adecuados incluyen, pero no se limitan a, IP-10; Mig; Groa;/lL-8, RANTES; MIP-ICC; MIP-l/S; MCP-I; PF-4; y lo similar; así como también proteínas de fusión que comprenden una quimoquina. Las secuencias de aminoácidos de varias quimoquinas se encuentran públicamente disponibles, por ejemplo, en bases de datos públicas tal como Banco Genético; artículos de periódico; patentes y solicitudes de patente publicadas; y lo similar. Por ejemplo, secuencias de aminoácidos de IP-10 se describen en las Patentes de EE.UU. Nos. 6,491,906, 5,935,567, 6,153,600, 5,728,377, y 5,994,292; secuencias de aminoácidos de Mig se describen en la Patente de EE.UU. No. 6,491,906, y Farber (1993) Biochemical and Biophysical Research Communications 192 (1) :223-230 ; secuencias de aminoácidos de RANTES se describen en las Patentes de EE.UU. Nos. 6,709,649, 6,168,784, y 5,965,697; etc. Agentes angiogénicos En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una secuencia de aminoácidos de polipéptido angiogénico, y además comprende al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con un polipéptido angiogénico de origen; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. Polipéptidos angiogénicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, polipéptidos VEGF, que incluyen VEGF?21, VEGF165, VEGF-C, VEGF-2, etc.; factor de crecimiento de transformación beta; factor de crecimiento de fibroblasto básico; factor de crecimiento derivado de glioma; angiogenina; angiogenina-2 ; y lo similar. Las secuencias de aminoácidos de varios agentes angiogénicos se encuentran públicamente disponibles, por ejemplo, en bases de datos públicas tal como Banco Genético; artículos de periódico; patentes y solicitudes de patente publicadas; y lo similar. Por ejemplo, secuencias de aminoácidos de polipéptidos VEGF se describen en las Patentes de EE.UU. Nos. 5,194,596, 5,332,671, 5,240,848, 6,475,796, 6,485,942, y 6,057,428; secuencias de aminoácidos de polipéptidos VEGF-2 se describen en las Patentes de EE.UU. Nos. 5,726,152 y 6,608,182; secuencias de aminoácidos de factores de crecimiento derivados de glioma teniendo actividad angiogénica se describen en las Patentes de EE.UU. Nos. 5,338,840 y 5,532,343; secuencias de aminoácidos de angiogenina se encuentran bajo Nos. de Acceso al Bancho Genético AAA72611, AAA51678, AAA02369, AAL67710, AAL67711, AAL67712, AAL67713, y AAL67714; etc. Péptidos neuroactivos En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una secuencia de aminoácidos de polipéptido neuroactivo, y además comprende al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con un polipéptido neuroactivo de origen; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. Polipéptidos neuroactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, factor de crecimiento nervioso, bradiquinina, colecistoquinina, gastina, secretina, oxitocina, hormona de liberación de gonadotropina, beta-endorfina, encefalina, sustancia P, somatostatina, prolactina, galanina, hormona de liberación de hormona de crecimiento, bombesina, dinorfina, neurotensina, motilina, tirotropina, neuropéptido Y, hormona luteinizante, calcitonina, insulina, glucagones, vasopressina, angiotensina II, hormona de liberación de tirotropina, péptido intestinal vasoactivo, un péptido de sueño, etc. Proteínas adicionales En su sentido más amplio, las composiciones y métodos de la invención contemplan el uso de cualquier variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa que comprende una secuencia de aminoácidos derivada de un polipéptido de origen de interés farmacológico; y que además comprende al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con el polipéptido de origen; y que además comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. Otras proteínas de interés farmacológico incluyen, pero no se limitan a, un agente trombolítico, un péptido natriurético atrial, proteína morfogénica de hueso, trombopoyetina, proteína acida fibrilar glial, hormona estimulante de folículo, una antitripsina alfa-l de humano, un factor inhibidor de leucemia, un factor de crecimiento de transformación, un factor de crecimiento similar a insulina, una hormona luteinizante, un factor de activación de macrófago, factor de necrosis de tumor, un factor quimotáctico de neutrófilo, un factor de crecimiento nervioso, un inhibidor de tejido de metaloproteinasas; un péptido intestinal vasoactivo, angiotropina, fibrina; hirudina; un factor inhibidor de leucemia; y lo similar. Las secuencias de aminoácidos de varias proteínas terapéuticas se encuentran públicamente disponibles, por ejemplo, en bases de datos públicas tal como Banco Genético; artículos de periódico; patentes y solicitudes de patente publicadas; y lo similar. Por ejemplo, secuencias de aminoácidos de activador de plasminogen de tejido se encuentran bajo Nos. de Acceso al Bancho Genético P00750, AAA01895, AAA01378, AAB06956, y CAA00642. En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una secuencia de aminoácidos de relaxina, y además comprende al menos un sitio de glicosilación no nativo en comparación con un polipéptido de relaxina de origen; y además comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. El polipéptido de relaxina puede ser una relaxina que ocurre de manera natural o una relaxina sintética. Relaxina biológicamente active que ocurre de manera natural puede derivarse de fuentes de humano, murino (es decir, rata o ratón), porcino, u otras de mamíferos. El término "relaxina" comprende preprorelaxina de humano Hl, prorelaxina, y relaxina; preprorelaxina H2 , prorelaxina, y relaxina; relaxina de humano recombinante (rhRLX) ; y preprorelaxina H3 , prorelaxina, y relaxina. Relaxina H3 se ha descrito en la materia. Ver, por ejemplo., Sudo et al. (2003) J Biol Chem. 7;278 (10) :7855-62. Las secuencias de aminoácidos de relaxina de humano se describen en la materia. Por ejemplo, secuencias de aminoácidos de relaxina de humano se encuentran bajo los siguientes Nos. de Acceso al Banco Genético: Q3WXF3 , prorelaxina H3 de humano; P04808, prorelaxina Hl de humano; NP_604390 y NP_005050, prorelaxin H2 de humano; AAH05956, preproproteína de relaxina 1 de humano; NP_008842, preprorelaxina Hl de humano; etc. El polipéptido de relaxina puede ser un polipéptido de relaxina que comprenden cadenas A y B teniendo truncaciones de terminal N y/o C. Por ejemplo, en relaxina H2 , la cadena A puede variarse de A(l-24) a A(10-24) y cadena B de B("l-33) a B(10-22); y en relaxina Hl, la cadena A puede variarse de A(l-24) a A(10-24) y cadena B de B(l-32) a B(10-22). También adecuado para modificación es un análogo de relaxina teniendo una secuencia de aminoácidos que difiere de una secuencia tipo silvestre (por ejemplo, que ocurre de manera natural) , que incluyen, pero no limitándose a, análogos de relaxina descritos en la Patente de EE.UU. No. 5,811,395, y Patente de EE.UU. No. 6,200,953. Otras relaxinas adecuadas y formulaciones de relaxina se encuentran en la Patente de EE.UU. No. 5,945,402. Otros polipéptidos de relaxina posibles incluyen relaxina teniendo un reemplazo de uno o más de los aminoácidos naturales en las cadenas B y/o con un aminoácido diferente (que incluyen la forma D de un aminoácido natural) , que incluyen, pero no limitándose a, reemplazo de la porción Met en B24 con norleucina (Nle) , valina (Val) , alanina (Ala) , glicina (Gly) , serina (Ser) , u homoserina (HomoSer) . Otros polipéptidos de relaxina posibles incluyen relaxina teniendo una sustitución de aminoácido en las uniones B/C y C/A de prorelaxina, tales modificaciones facilitan el desdoblamiento de la cadena C de prorelaxina; y relaxina variante que comprenden un péptido C que no ocurre de manera natural, por ejemplo, como se describe en la Patente de EE.UU. No. 5,759,807. Variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa de polipéptidos de citoquina de origen. En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es una variante de un terapéutico de proteína de origen, y el terapéutico de proteína de origen es una citoquina. En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende uno o más de los reemplazos de aminoácido, en comparación con una citoquina de origen no modificada, como se establece en una secuencia de aminoácidos como se representa en cualquiera de una de SEQ ID NOs: 2 -181 (variantes IFN-a2b) , 233-289 (variantes IFN-/S) , 290-311 (variantes IFN-?) , 362-400 (variantes GM-CSF) , 631-662 (variantes G-CSF) , 850-895 (variantes hGH) , 940-977 (variantes EPO) , 978-988 (variantes IFN-a) , y 989-1302 (variantes IFN-/3) ; y además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. Reemplazos de aminoácido ejemplificativos que generan hiperglicosilación se representan en las Figuras 23-30. En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es un homólogo estructural de una proteína que comprenden una secuencia de aminoácidos como se establece en cualquiera de una de SEQ ID NOs:2-181 (variantes IFN-a2b) , 233-289 (variantes IFN-/3) , 290-311 (variantes IFN-?) , 362-400 (variantes GM-CSF) , 631- 662 (variantes G-CSF) , 850-895 (variantes hGH) , 940-977 (variantes EPO) , 978-988 (variantes IFN-o;) , y 989-1302 (variantes IFN- ) ; y además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende uno o más de los reemplazos de aminoácido, en comparación con una citoquina de origen no modificada, como se establece en una secuencia de aminoácidos como se establece en cualquiera de una de SEQ ID NOs: 87, 89, 90, 93, 96, 101, 103, 107, 124, 979, 980, 983, 984, 986, y 987; y además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es una citoquina modificada en la base de homología estructural 3 -dimensional en la base de homología estructural 3 -dimensional con cualquiera de una de SEQ ID NOs: 87, 89, 90, 93, 96, 101, 103, 107, 124, 979, 980, 983, 984, 986, y 987 ; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida se selecciona de variantes resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa de. interleuquina-10 (IL-10) , interferón beta (IFN/3) , interferón alfa-2a (IFN-a2a) , interferón alfa-2b (IFN-a2b) , interferón gamma (IFN-?) , factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF) , factor inhibidor de leucemia (LIF) , hormona de crecimiento humano (hGH) , factor neurotrófico ciliar (CNTF) , leptina, oncostatina M, interleuquina-6 (IL-6) , interleuquina-12 (IL-12) , eritropoyetina (EPO) , factor estimulante de colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) , interleuquina-2 (IL-2), interleuquina-3 (IL-3) , interleuquina-4 (IL-4) , interleuquina-5 (IL-5) , interleuquina-13 (IL-13), ligando Flt3 y factor de célula germinal (SCF) . En modalidades particulares, la variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida se selecciona de variantes resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa de IFNS, IFN-a2a, IFN-a2b, IFN-?, G-CSF, hGH, EPO, y GM-CSF. En modalidades particulares, la variante de citoquina resistente a proteasa conocida es un interferón. La variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida de una citoquina de origen muestra resistencia incrementada a proteolísis en comparación con la citoquina (de origen) sin modificar. En algunas modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida es una variante de interferón. En algunas modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida es una variante de IFN-a;2a. En algunas modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida es una variante de IFN-a2b. En algunas modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida es una variante de IFN-ß. En algunas modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida es una variante IFN-?. En algunas modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida es una variante de un interferón consenso que comprenden la secuencia de aminoácidos identificada como SEQ ID NO: 232, o como se muestra en la Figura 9, o como se representa en la Figura 24. Variantes de polipéptido de IFN-a En algunas modalidades, una variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende una o más de las mutaciones mostradas en la Tabla 1, abajo, en donde la numeración de aminoácido coincide con la numeración de aminoácido establecida en la Figura 1 ; y además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. Tabla 1 En un aspecto, el polipéptido de origen es IFN-a2a o IFN-a2b y la variante resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida comprende uno o más reemplazos de aminoácido único de la secuencia de aminoácidos de IFN-a2a representada en la Figura 1 o de la secuencia de aminoácidos de IFN-o;2b representada en la Figura 2, correspondientes al reemplazo de: L por V en posición 3; L por I en posición 3; P por S en posición 4; P por A en posición 4; R por H en posición 12; R por Q en posición 12; R por H en posición 13; R por Q en posición 13; M por V en posición 16; M por I en posición 16; R por H en posición 22; R por Q en posición 22; R o K por H en posición 23; R o K por Q en posición 23; F por I en posición 27; F por V en posición 27; L por V en posición 30; L por I en posición 30; K por Q en posición 31 ; K por T en posición 31 ; R por H en posición 33; R por Q en posición 33; E por Q en posición 41 ; E por H en posición 41 ; K por Q en posición 49; K por T en posición 49; E por Q en posición 58; E por H en posición 58; K por Q en posición 70; K por T en posición 70; E por Q en posición 78; E por H en posición 78; K por Q en posición 83; K por T en posición 83; Y por H en posición 89; Y por I en posición 89; E por Q en posición 96; E por H en posición 96; E por Q en posición 107; E por H en posición 107; P por S en posición 109; P por A en posición 109; L por V en posición 110; L por I en posición 110; M por V en posición 111; M por I en posición 111; E por Q en posición 113; E por H en posición 113; L por V en posición 117; L por I en posición 117; R por H en posición 120; por Q en posición 120; K por Q en posición 121; K por T en posición 121; R por H en posición 125; R por Q en posición 125; L por V en posición 128; L por I en posición 128; K por Q en posición 131; K por T en posición 131; E por Q en posición 132; E por H en posición 132; K por Q en posición 133; K por T en posición 133; K por Q en posición 134; K por T en posición 134; Y por H en posición 135; Y por I en posición 135; P por S en posición 137; P por A en posición 137; M por V en posición 148; M por I en posición 148; R por H en posición 149; R por Q en posición 149; E por Q en posición 159; E por H en posición 159; L por V en posición 161; L por I en posición 161; R por H en posición 162; R por Q en posición 162; K por Q en posición 164; K por T en posición 164; E por Q en posición 165; y E por H en posición 165, en donde el residuo 1 corresponde a residuo 1 de la proteína IFN-a;2 madura como se representa en la Figura 1 o en donde el residuo 1 corresponde a residuo 1 de la proteína IFN-a2b madura como se representa en la Figura 2; y además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el polipéptido de origen es IFN-oí2a o IFN-o;2b, y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende uno o más reemplazos de aminoácido único de la secuencia de aminoácidos de IFN-a¡2a representada en la Figura 1 o de la secuencia de aminoácidos de IFN-o;2b representada en la Figura 2, correspondientes a: F por V en posición 27; R por H en posición 33; E por Q en posición 41; E por H en posición 41; E por Q en posición 58; E por H en posición 58; E por Q en posición 78; E por H en posición 78; Y por H en posición 89; E por Q en posición 107; E por H en posición 107; P por A en posición 109; L por V en posición 110; M por V en posición 111; E por Q en posición 113; E por H en posición 113; L por V en posición 117; L por I en posición 117; K por Q en posición 121 K por T en posición 121; R por H en posición 125, R por Q en posición 125; K por Q en posición 133 K por T en posición 133; E por Q en posición 159 y E por H en posición 159, en donde el residuo 1 corresponde al residuo 1 de la proteína de IFN-aí2a madura como se representa en la Figura 1 o en donde el residuo 1 corresponde al residuo 1 de la proteína de IFN-a2b madura como se representa en la Figura 2; y además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el polipéptido de origen es IFN-o;2a o IFN-o;2b/ y la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa comprende uno o más conjuntos de reemplazos de aminoácidos duales en la secuencia de aminoácidos de IFN-oí2a representada en la Figura 1, o en la secuencia de aminoácidos de IFN-o;2b representada en la Figura 2, correspondientes a: D por N en posición 2 y P por S en posición 4; D por N en posición 2 y P por T en posición 4, L por N en posición 3 y Q por S en posición 5 L por N en posición 3 y Q por T en posición 5 P por N en posición 4 y T por S en posición 6 P por N en posición 4 y T por T en posición 6 Q por N en posición 5 y H por S en posición 7, Q por N en posición 5 y H por T en posición 7, T por N en posición 6 y S por S en posición 8 T por N en posición 6 y S por T en posición 8, H por N en posición 7 y L por S en posición 9 H por N en posición 7 y L por T en posición 9 S por N en posición 8 y G por S en posición 10 S por N en posición 8 y G por T en posición 10 L por N en posición 9 y S por S en posición 11, L por N en posición 9 y S por T en posición 11, M por N en posición 21 y K por S en posición 23 M por N en posición 21 y K por T en posición 23, R por N en posición 22 e I por S en posición 24 R por N en posición 22 e I por T en posición 24 R o K por N en posición 23 y S por S en posición ; R o K por N en posición 23 y S por T en posición ; I por N en posición 24 y L por S en posición 26; I por N en posición 24 y L por T en posición 26; S por N en posición 25 y F por S en posición 27 S por N en posición 25 y F por T en posición 27 L por N en posición 26 y S por S en posición 28 L por N en posición 26 y S por T en posición 28 S por N en posición 28 y L por S en posición 30 S por N en posición 28 y L por T en posición 30 L por N en posición 30 y D por S en posición 32 L por N en posición 30 y D por T en posición 32 K por N en posición 31 y R por S en posición 33 K por N en posición 31 y R por T en posición 33 D por N en posición 32 y H por S en posición 34 D por N en posición 32 y H por T en posición 34 R por N en posición 33 y D por S en posición 35 R por N en posición 33 y D por T en posición 35 H por N en posición 34 y F por S en posición 36 H por N en posición 34 y F por T en posición 36 D por N en posición 35 y G por S en posición 37 D por N en posición 35 y G por T en posición 37 F por N en posición 36 y F por S en posición 38 F por N en posición 36 y F por T en posición 38 G por N en posición 37 y P por S en posición 39 G por N en posición 37 y P por T en posición 39 F por N en posición 38 y Q por S en posición 40 F por N en posición 38 y Q por T en posición 40 P por N en posición 39 y E por S en posición 41 P por N en posición 39 y E por T en posición 41 Q por N en posición 40 y E por S en posición 42 Q por N en posición 40 y E por T en posición 42 E por N en posición 41 y F por S en posición 43 E por N en posición 41 y F por T en posición 43 E por N en posición 42 y G por S en posición 44 E por N en posición 42 y G por T en posición 44 F por N en posición 43 y N por S en posición 45 F por N en posición 43 y N por T en posición 45 G por N en posición 44 y Q por S en posición 46 G por N en posición 44 y Q por T en posición 46 N por N en posición 45 y F por S en posición 47 N por N en posición 45 y F por T en posición 47 Q por N en posición 46 y Q por S en posición 48 Q por N en posición 46 y Q por T en posición 48 F por N en posición 47 y K por S en posición 49 F por N en posición 47 y K por T en posición 49 Q por N en posición 48 y A por S en posición 50 Q por N en posición 48 y A por T en posición 50 K K por N en posición 49 y E por S en posición 51 K por N en posición 49 y E por T en posición 51 A por N en posición 50 y T por S en posición 52 A por N en posición 50 y T por T en posición 52 S por N en posición 68 y K por S en posición 70 S por N en posición 68 y K por T en posición 70 K por N en posición 70 y S por S en posición 72, K por N en posición 70 y S por T en posición 72 A por N en posición 75 y D por S en posición 77, A por N en posición 75 y D por T en posición 77, D por N en posición 77 y T por S en posición 79, D por N en posición 77 y T por T en posición 79, I por N en posición 100 y G por S en posición 102; I por N en posición 100 y G por T en posición 102; Q por N en posición 101 y V por S en posición 103; Q por N en posición 101 y V por T en posición 103; por N en posición 102 y G por S en posición 104; G por N en posición 102 y G por T en posición 104; V por N en posición 103 y V por S en posición 105; V por N en posición 103 y V por T en posición 105; G por N en posición 104 y T por S en posición 106; G por N en posición 104 y T por T en posición 106; V por N en posición 105 y E por S en posición 107; V por N en posición 105 y E por T en posición 107; T por N en posición 106 y T por S en posición 108; T por N en posición 106 y T por T en posición 108; E por N en posición 107 y P por S en posición 109; E por N en posición 107 y P por T en posición 109 por N en posición 108 y I por S en posición 110; T por N en posición 108 y I por T en posición 110; K por N en posición 134 y S por S en posición 136; K por N en posición 134 y S por T en posición 136; S por N en posición 154 y N por S en posición 156; S por N en posición 154 y N por T en posición 156; T por N en posición 155 y L por S en posición 157; T por N en posición 155 y L por T en posición 157; N por N en posición 156 y Q por S en posición 158; N por N en posición 156 y Q por T en posición 158; L por N en posición 157 y E por S en posición 159 L por N en posición 157 y E por T en posición 159; Q por N en posición 158 y S por S en posición 160 Q por N en posición 158 y S por T en posición 160 E por N en posición 159 y L por S en posición 161 E por N en posición 159 y L por T en posición 161 S por N en posición 160 y R por S en posición 162 S por N en posición 160 y R por T en posición 162 L por N en posición 161 y S por S en posición 163 L por N en posición 161 y S por T en posición 163 R por N en posición 162 y K por S en posición 164 R por N en posición 162 y K por T en posición 164 S por N en posición 163 y E por S en posición 165; y S por N en posición 163 y E por T en posición 165, en donde el residuo 1 corresponde al residuo 1 del IFN-a2a maduro representado en la Figura 1, o IFN-a2b representado en la Figura 2 ; y además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el polipéptido de origen es IFN-o;2a o IFN-a2b, y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida comprende uno o más conjuntos de reemplazos de aminoácido dual en la secuencia de aminoácidos de IFN-a2a representada en la Figura 1, o en la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b representada en la Figura 2, correspondientes a: Q por N en posición 5 y H por S en posición 7; P por N en posición 39 y E por S en posición 41, P por N en posición 39 y E por T en posición 41, Q por N en posición 40 y E por S en posición 42 Q por N en posición 40 y E por T en posición 42 E por N en posición 41 y F por S en posición 43 E por N en posición 41 y F por T en posición 43 F por N en posición 43 y N por S en posición 45, G por N en posición 44 y Q por T en posición 46, N por N en posición 45 y F por S en posición 47, N por N en posición 45 y F por T en posición 47 Q por N en posición 46 y Q por S en posición 48, F por N en posición 47 y K .por S en posición 49, F por N en posición 47 y K por T en posición 49, I por N en posición 100 y G por S en posición 102 I por N en posición 100 y G por T en posición 102 V por N en posición 105 y E por S en posición 107, V por N en posición 105 y E por T en posición 107, T por N en posición 106 y T por S en posición 108, T por N en posición 106 y T por T en posición 108, E por N en posición 107 y P por S en posición 109, E por N en posición 107 y P por T en posición 109, L por N en posición 157 y E por S en posición 159, L por N en posición 157 y E por T en posición 159, E por N en posición 159 y L por S en posición 161; y E por N en posición 159 y L por T en posición 161, en donde el residuo 1 corresponde al residuo 1 del IFN-o;2a maduro representado en la Figura 1, o IFN-a2b representado en la Figura 2 ; y además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida es una variante de IFN-a2b, IFN-a2a, o IFN-2c que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único correspondientes al reemplazo de: N por D en posición 45; D por G en posición 94; G por R en posición 102; A por G en posición 139; o cualquier combinación de los mismos, en donde la numeración de aminoácido es como se establece en la Figura 1. En algunas modalidades, a variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida es una variante de IFN-a2b, IFN-a2a, o IFN-2c que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en cualquiera de las SEQ ID Nos. 1, 182, 185 o 232 (por ejemplo, en cualquiera de las secuencias establecidas en la Figuras 2, 1, 11, y 9, respectivamente) correspondientes al reemplazo: L por V en posición 3; L por I en posición 3; P por S en posición 4; P por S en posición 4; P por A en posición 4; R por H en posición 12; R por Q en posición 12; R por H en posición 13; R por Q en posición 13; M por V en posición 16; M por I en posición 16; R por H en posición 22; R por Q en posición 22; R o K por H en posición 23; R o K por Q en posición 23; F por I en posición 27; F por V en posición 27; L por V en posición 30; L por I en posición 30; K por Q en posición 31; K por T en posición 31; R por H en posición 33; R por Q en posición 33; E por Q en posición 41; E por H en posición 41; K por Q en posición 49; K por T en posición 49; E por Q en posición 58; E por H en posición 58; K por Q en posición 70; K por T en posición 70; E por Q en posición 78; E por H en posición 78; K por Q en posición 83; K por T en posición 83; Y por H en posición 89; Y por I en posición 89; E por Q en posición 96; E por H en posición 96; E por Q en posición 107; E por H en posición 107; P por S en posición 109; P por A en posición 109; L por V en posición 110; L por I en posición 110; M por V en posición 111; M por I en pooss:ición 111; E por Q en posición 113; E por H en posición 1] 13; L por V en posición 117; L por I en posición 117; R por H en posición 120; R por Q en posición 120; K por Q en pooss:ición 121; K por T en posición 121; R por H en posición 125; R por Q en posición 125; L por V en posición 128; L por I en posición 128; K por Q en posición 131; K por T en posición 131; E por Q en posición 132; E por H en posición 132; K por Q en posición 133; K por T en posición 133; K por Q en posición 134; K por T en posición 134; Y por H en posición 135; Y por I en posición 135; P por S en posición 137 ;; PP ppoorr A en posición 137; M por V en posición 148; M por I en posición 148; R por H en posición 149; R por Q en ppoosición 149; E por Q en posición 159; E por H en posición 159; L por V en posición 161; L por I en posición 161; R por H en posición 162; R por Q en posición 162; K por Q en posición 164; K por T en posición 164; E por Q en posición 165; o E por H en posición 165; o cualquier combinación de los mismos, en donde el residuo 1 corresponde al residuo 1 de la citoquina de IFN-cü2b o IFN-cü2a maduro establecida en SEQ ID NOs:l o 182 (o como se establece en la Figuras 2 y 1, respectivamente) ; y que comprenden además una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida es una variante IFN-o;2b, IFN-Q!2a, o IFN-2c que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en cualquiera de SEQ ID. Nos. 1, 182, 185 o 232 (por ejemplo, en cualquiera de las secuencias establecidas en las Figuras 2, 1, 11, y 9, respectivamente) correspondientes al reemplazo: L por V en posición 3; L por I en posición 3; P por S en posición 4; P por A en posición 4; R por H en posición 12; R por Q en posición 12; R por H en posición 13; R por Q en posición 13; M por V en posición 16; M por I en posición 16; R por H en posición 22; R por Q en posición 22; R o K por H en posición 23; R o K por Q en posición 23; F por I en posición 27; F por V en posición 27; L por V en posición 30; L por I en posición 30; K por Q en posición 31; K por T en posición 31; R por H en posición 33; R por Q en posición 33; E por Q en posición 41; E por H en posición 41; K por Q en posición 49; K por T en posición 49; E por Q en posición 58; E por H en posición 58; K por Q en posición 70; K por T en posición 70; E por Q en posición 78; E por H en posición 78; K por Q en posición 83; K por T en posición 83; Y por H en posición 89; Y por I en posición 89; E por Q en posición 96; E por H en posición 96; E por Q en posición 107; E por H en posición 107; P por S en posición 109: P por A en posición 109: L por V en posición 110: L por I en posición 110: M por V en posición 121; K por T en posición 121; R por H en posición 125; R por Q en posición 125; L por V en posición 128; L por I en posición 128; K por Q en posición 131; K por T en posición 131; E por Q en posición 132; E por H en posición 132; K por Q en posición 133; K por T en posición 133; K por Q en posición 134; K por T en posición 134; Y por H en posición 135; Y por I en posición 135; P por S en posición 137; P por A en posición 137; M por V en posición 148; M por I en posición 148; R por H en posición 149; R por Q en posición 149; E por Q en posición 159; E por H en posición 159; L por V en posición 161; L por I en posición 161; R por H en posición 162; R por Q en posición 162; K por Q en posición 164; K por T en posición 164; E por Q en posición 165; E por H en posición 165; N por D en posición 45; D por G en posición 94; G por R en posición 102; o A por G en posición 139; o cualquier combinación de los mismos, en donde el residuo 1 corresponde al residuo 1 de la citoquina de IFN-o;2b o IFN-Q!2a maduro establecida en SEQ ID No. l o 182; y que comprenden además una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-o;2a resistentes a proteasa o hiperglicosilada, resistentes a proteasa es un glicopéptido [D99N] IFN-a2a, en donde el glicopéptido [D99N] IFN-a2a es una variante de IFN-a2a teniendo (a) un residuo en lugar del residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de IFN- a2a (en donde la posición de aminoácido es como se establece en la Figura 24; y corresponde a D71 de la secuencia establecida en la Figura 1) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de asparagina. En algunas modalidades, la secuencia de IFN-o;2a tiene un residuo de lisina en lugar del residuo de arginina en posición de aminoácido 50 en la secuencia de IFN-o;2b mostrada en la Figura 24 (correspondientes a posición de aminoácido 23 de la secuencia de IFN-a:2b mostrada en la Figura 2) . En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a2 resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es un glicopéptido [D99N,D105N] IFN-a2a, en donde el glicopéptido [D99N,D105N] IFN-a2a es una variante de IFN-a2a teniendo (a) un residuo de asparagina en lugar del residuo de ácido aspártico nativo en cada una de las posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos de IFN-a2a (en donde las posiciones de aminoácido son como se establecen en la Figura 24; y en donde D99 y D105 en la Figura 24 corresponden a D71 y D77, respectivamente, en las Figuras 1 y 2) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. En algunas modalidades, la secuencia de IFN-cü2a tiene un residuo de lisina en lugar del residuo de arginina en posición de aminoácido 50 en la secuencia de IFN-a2b mostrada en la Figura 24 (correspondientes a Arg 23 en la secuencia de IFN-a2b mostrada en la Figura 2) . En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-o;2b resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es un glicopéptido [D99N] IFN-Qí2b, en donde el glicopéptido [D99N] IFN-a2b es una variante de IFN-a2b teniendo (a) un residuo de asparagina en lugar del residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de IFN-oí2b representada en la Figura 24 (en donde la posición de aminoácido es como se establece en la Figura 24; y en donde D99 en la Figura 24 corresponde a D71 en las Figuras 1 y 2) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a2b resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es un glicopéptido [D99N,D105N] IFN-a2b, en donde el glicopéptido [D99N,D105N] IFN-a;2b es una variante de IFN-a2b teniendo (a) un residuo de asparagina en lugar del residuo de ácido aspártico nativo en cada una de las posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos de IFN-a;2b representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácido son como se establecen en la Figura 24; y en donde D99 y D105 en la Figura 24 corresponden a D71 y D77, respectivamente, en las Figuras 1 y 2) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. En otro aspecto, cualquiera de las variantes de polipéptido de IFN-a2a o IFN-ce2b resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa además comprende una o más mutaciones tipo pseudos-silvestre . En modalidades particulares, cualquiera de las variantes de polipéptido de IFN-Q!2a resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba mencionadas además comprende una o más mutaciones tipo pseudo-silvestre en uno o más residuos de aminoácido 9, 10, 17, 20, 24, 25, 35, 37, 41, 52, 54, 56, 57, 58, 60, 63, 64, 65, 76, 89, y 90 como se representa en la Figura 1, en donde la(s) mutación (es) son una o más de una inserción, una eliminación, y un reemplazo del residuo de aminoácido nativo. En otras modalidades particulares, cualquiera de las variantes de polipéptido de IFN-a2b resistentes a proteasa' o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba mencionadas además comprende una o más mutaciones tipo pseudo-silvestre en uno o más residuos de aminoácido 9, 10, 17, 20, 24, 25, 35, 37, 41, 52, 54, 56, 57, 58, 60, 63, 64, 65, 76, 89, y 90 como se representa en la Figura 2, en donde la(s) mutación (es) son una o más de una inserción, una eliminación, y un reemplazo del residuo de aminoácido nativo. Reemplazos tipo pseudos-silvestre ejemplificativos son una o más mutaciones en la secuencia de aminoácidos de IFN-a2a representada en la Figura 1, o la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b representada en la Figura 2, correspondientes a: P por A en posición 4; Q por A en posición 5, T por A en posición 6; L por A en posición 9, LG por A en posición 10; L por A en posición 17, Q por A en posición 20; I por A en posición 24, S por A en posición 25; D por A en posición 35, G por A en posición 37; G por A en posición 39; E por A en posición 41; E por A en posición 42; E por A en posición 51; T por A en posición 52, P por A en posición 54; V por A en posición 55 L por A en posición 56; H por A en posición 57, E por A en posición 58; I por A en posición 60, I por A en posición 63; F por A en posición 64, N por A en posición 65; W por A en posición 76, D por A en posición 77; E por A en posición 78 L por A en posición 81; Y por A en posición 85 Y por A en posición 89; Q por A en posición 90 G por A en posición 104; L por A en posición 110; S por A en posición 115 y E por A en posición 146. En otro aspecto, cualquiera de las variantes de polipéptido de IFN-a2a o IFN-a2b resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa además comprende una o más mutaciones tipo pseudo-silvestre . En modalidades particulares, cualquiera de las variantes de polipéptido de IFN-a2a resistentes a proteasa arriba mencionadas además comprende una o más mutaciones tipo pseudo-silvestre en uno o más residuos de aminoácido 4, 5, 6, 9, 10, 17, 20, 24, 25, 35, 37, 39, 41, 42, 51, 52, 54, 56, 57, 58, 60, 63, 64, 65, 76, 77, 78, 81, 85, 89, 90, 104, 110, 115 y 146 como se representa en la Figura 1, en donde la(s) mutación (es) son una o más de una inserción, una eliminación, y un reemplazo del residuo de aminoácido nativo. En otras modalidades particulares, cualquiera de las variantes de polipéptido de IFN-c2b resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba mencionadas además comprende una o más mutaciones tipo pseudo-silvestre en uno o más residuos de aminoácido 4, 5, 6, 9, 10, 17, 20, 24, 25, 35, 37, 39, 41, 42, 51, 52, 54, 56, 57, 58, 60, 63, 64, 65, 76, 77, 78, 81, 85, 89, 90, 104, 110, 115 y 146 como se representa en la Figura 2, en donde la(s) mutación (es) son una o más de una inserción, una eliminación, y un reemplazo del residuo de aminoácido nativo. Reemplazos tipo pseudo-silvestre ejemplificativos son una o más mutaciones en la secuencia de aminoácidos de IFN-a2a representada en la Figura 1, o la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b representada en la Figura 2, correspondientes a: P por A en posición 4; Q por A en posición 5; T por A en posición 6; L por A en posición 9; LG por A en posición 10; L por A en posición 17; Q por A en posición 20; I por A en posición 24; S por A en posición 25; D por A en posición 35; G por A en posición 37; G por A en posición 39; E por A en posición 41; E por A en posición 42; E por A en posición 51; T por A en posición 52; P por A en posición 54; V por A en posición 55; L por A en posición 56; H por A en posición 57; E por A en posición 58; I por A en posición 60; I por A en posición 63; F por A en posición 64; N por A en posición 65; W por A en posición 76; D por A en posición 77; E por A en posición 78; L por A en posición 81; Y por A en posición 85; Y por A en posición 89, Q por A en posición 90; G por A en posición 104; L por A en posición 110; S por A en posición 115 y E por A en posición 146. En algunas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es una variante de una citoquina de origen que exhibe actividad anti-viral. En algunas modalidades, la citoquina anti-viral resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida (por ejemplo, una variante de polipéptido de IFN-a2a resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa, un polipéptido de IFN-a2b, un polipéptido de IFN-?) muestra al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o hasta aproximadamente 100% de retención de la actividad antiviral cuando se compara con la citoquina (de origen) no modificada correspondiente (por ejemplo, cuando se compara con el polipéptido de IFN-Qí2a de origen, un polipéptido de IFN-c2b, o polipéptido de IFN-?) . Actividad antiviral se detecta fácilmente utilizando cualquier ensayo conocido. Por ejemplo, la actividad antiviral de un polipéptido de IFN-a2a se prueba in vi tro de la siguiente manera. Una estirpe de célula HeLa sensible a interferón (por ejemplo, no. de acceso ATCC CCL-2) se contacta in vi tro con un polipéptido de IFN-a2a; subsecuentemente, las células se contactan con virus de encefalomiocarditis (EMCV) . Actividad antiviral se detecta al valorar efecto citopático (CPE) ; o al medir la cantidad de ARNm EMCV en extractos de células infectadas utilizando reacción en cadena de polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) . El ensayo puede ser cuantitativo. Por ejemplo, en algunas modalidades, la actividad antiviral se valora por reacción en cadena de polimerasa cuantitativa de transcripción inversa (RT-qPCR) . Por ejemplo, las células confluentes (por ejemplo, no. de acceso ATCC CCL-2) se colocan en placas a una densidad de 2 x 104 células/cavidad en un medio de cultivo adecuado (por ejemplo, DMEM 5% medio SVF) . Las células se incuban entonces con IF?-a2b a una concentración de 500 U/ml por 24 horas a 37°C. Después de la incubación por 24 horas con IF?-a2b, las células desafían con EMCV (MOI = 100) . Después de la incubación con virus por 16 horas, o cuando virus que induce CPE está cerca del máximo en células de control no tratadas con IF?-a2b, el número de partículas EMCV en cada cavidad se determina por cuantificación RT-PCR de mAR? EMCV en lisatos de célula. ARN se purifica de los lisatos de célula. Ver, por ejemplo, Solicitud de Patente de EE.UU. ?o. 2004/0132977. En algunas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada resisente a proteasa conocida o resistente a protesa es efectiva para reducir carga viral en un individuo. La carga viral puede medirse al medir la concentración o nivel de virus en suero. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, una reacción en cadena de polimerasa cuantitativa (PCR) y una prueba de ADN ramificada (bADN) . Los ensayos cuantitativos para medir la carga viral (concentración) de ARN HCV se han desarrollado. Muchos de tales ensayos están comercialmente disponibles, que incluyen una PCR de transcripción inversa cuantitativa (RT-PCR) (Amplicor HCV Monitor™, Roche Molecular Systems, New Jersey) ; y un ensayo de amplificación de señal de ADN ramificado (ácido deoxiribonucléico) (Ensayo de ARN HCV Quantiplex™ (bDNA) , Chiron Corp. , Emeryvilie, California). Ver, por ejemplo, Gretch et al (1995) Ann . Intern . Med . 123:321-329. También de interés es una prueba de ácido nucleico (NAT) , desarrollada por Gen-Probe Inc. (San Diego) y Chiron Corporation, y vendida por Chiron Corporation bajo el nombre comercial Procleix®, tal NAT prueba simultáneamente la presencia de HIV-I y HCV. Ver, por ejemplo, Vargo et al . (2002) Transfusión 42:876-885. En algunas modalidades, la variante de citoquina anti-viral resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida (por ejemplo, una variante de polipéptido de IFN-o;2a resistente a proteasa, un polipéptido de IFN-a2b, un polipéptido de IFN-?) muestra retención de actividad anti-proliferativa en comparación con el terapéutico de proteína de citoquina (de origen) sin modificar. Actividad anti-proliferativa puede medirse utilizando cualquier método conocido. Por ejemplo, actividad anti-proliferativa se valora al medir proliferación celular en la presencia de la variante de citoquina anti-viral resistente a proteasa, en donde proliferación celular se mide utilizando cualquier ensayo conveniente. Proliferación celular se mide utilizando ensayos en base a incorporación de 3H-timidina; incorporación del análogo de timidina BrdU; desdoblamiento de una sal de tetrazolio; formación de complejo de ADN-tinte; y lo similar. Un ejemplo no limitante de un ensayo adecuado para proliferación celular es el Ensayo de Proliferación Celular No Radioactivo CellTiter 96® AQueous (Promega) . El ensayo CellTiter 96® Aqueous es un método colorimétrico para determinar el número de células viables en ensayos de quimiosensibilidad o proliferación. El Ensayo CellTiter 96® AQueous se compone de soluciones de un compuesto de tetrazolio (3- (4 , 5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3-carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazolio, sal interior; MTS) y un reactivo de acoplamiento de electrón (metosulfato de fenazina; PMS) . MTS se bioreduce por células en un producto de formazan que es soluble en medio de cultivo de tejido. La absorbencia del formazan a 490nm puede medirse directamente de placas de ensayo de 96 cavidades sin procesamiento adicional. La conversión de MTS en formazan soluble, acuoso se realiza por enzimas de dehidrogenasa encontradas en células metabólicamente activas. La cantidad de producto de formazan según se mide por la cantidad de 490nm absorbencia es directamente proporcional al número de células vivas en cultivo. En algunas modalidades, la variante de citoquina anti-viral resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida (por ejemplo, una variante de polipéptido de IFN-a2a resistente a proteasa, hiperglicosilada, un polipéptido de IFN-a2b, un polipéptido de IFN-?) se une a un receptor de interferón, pero muestra actividad viral disminuida en comparación con el terapéutico de proteína de citoquina (de origen) no modificada, o muestra actividad anti-proliferativa disminuida, en comparación con el terapéutico de proteína de citoquina de origen. En algunas modalidades, la variante de citoquina anti-viral resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida (por ejemplo, una variante de polipéptido de IFN-a2a resistente a proteasa, un polipéptido de IFN-a2b, un polipéptido de IFN-?) comprende dos o más mutaciones por ejemplo, la variante de citoquina anti-viral resistente a proteasa comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o diez cambios de aminoácido únicos en comparación con la citoquina de origen correspondiente. En algunas modalidades, la variante de citoquina anti-viral resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida es una variante de un polipéptido de IFN-a2a. En otras modalidades, la variante de citoquina anti-viral resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida es una variante de un polipéptido de IFN-a2a. En otras modalidades, la variante de citoquina anti-viral resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida es una variante de un polipéptido de IFN-?. En algunas modalidades, la variante de citoquina de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida comprende una secuencia de aminoácidos como se establece en cualquiera una de SEQ ID NOs: 2 -181, en donde la arginina en posición 23 se reemplaza con una lisina; y además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En otras modalidades, la variante de citoquina de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa conocida muestra mayor resistencia a proteolísis en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, y la variante de citoquina de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa comprende uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones en la citoquina, correspondientes a posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3-D de un polipéptido de IFN-a2a, un polipéptido de IFN-a2b, un polipéptido de IFN-QÍ2C, O un IFN-a consenso como se representa en la Figura 9. En algunas modalidades, resistencia a proteolísis como se mide al contactar la variante de polipéptido in vi tro, como se describe arriba. En otras modalidades, resistencia a proteolísis se mide al contactar la variante de polipéptido in vi tro o in vivo con sangre (por ejemplo, sangre de humano) . En otras modalidades, resistencia a proteolísis se mide al contactar la variante de polipéptido in vi tro con suero (por ejemplo, suero de humano), como se describe arriba. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a2b de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual para ya sea inhibir la réplica viral en células apropiadas, o para inhibir proliferación celular en células apropiadas, después de la incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de polipéptido de IFN-cü2b resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la actividad se valora por la capacidad para ya sea inhibir réplica viral en células apropiadas, o para inhibir proliferación celular en células apropiadas, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-o;2a de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual para ya sea inhibir réplica viral o para inhibir proliferación celular en células apropiadas, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a2a de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la actividad se valora por la capacidad para ya sea inhibir réplica viral en células apropiadas, o para inhibir proliferación celular en células apropiadas, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-Q;2C de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a2c de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. Homólogos de 3-D estructural En algunas modalidades, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina modificada. En algunas modalidades, una variante de citoquina resistente a proteasa, hiperglicosilada es un interferón modificado. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de citoquina resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas que es un homólogo estructural de IFN-oí2b comprende uno o más reemplazos de aminoácido en posiciones correspondientes a las posiciones modificadas estructuralmente similares 3 -dimensionales dentro de la estructura 3-D del IFN-a2b, IFN-o;2a, IFN-a2c, o IFN-a consenso como se representa en la Figura 9. En algunas modalidades, el homólogo estructural tiene resistencia incrementada a proteolísis en comparación con su contraparte de citoquina (de origen) no modificada, en donde la resistencia a proteolísis como se mide por mezcla con una proteasa in vi tro, incubación con sangre o incubación con suero, como se describe arriba. En algunas modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa, hiperglicosilada es un homólogo estructural de una citoquina de IFN-a. En algunas modalidades, la variante de IFN-o; resistente a proteasa, hiperglicosilada es un homólogo estructural de IFN-a2b. En algunas de estas modalidades, la citoquina de IFN-a se selecciona de variantes de IFN-a2a, IFN-a2c, IFN-ac, IFN-ad, IFN-a5, IFN-CÜ6, IFN-a4, IFN-a4b, IFN-al, IFN-aJ, IFN-aH, IFN-otF , IFN-a8, y un IFN-a consenso. De esta manera, en algunas modalidades, la variante de IFN-a resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa comprende uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en la secuencia de aminoácidos de IFN-a;2a, IFN-a2c, IFN-ac, IFN-ad, IFN-a5, IFN-a6, IFN-a4, IFN-a4b, IFN-al, IFN-aJ, IFN-aH, IFN-aF, IFN-ad, O un IFN-a consenso, correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de las proteínas modificadas de IFN-o;2b arriba descritas. Los reemplazos conducen a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero, en comparación con el IFN-a (de origen) no modificado, por ejemplo, en comparación con un polipéptido de IFN-c?2a, o IFN-o;2b de origen. En algunas modalidades, la variante de IFN-o; resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina modificada de IFN-a;2a, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en la secuencia de aminoácidos establecida en la Figura 1 (o SEQ ID NO: 182) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3-dimensional de una variante de IFN-of2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con el IFN-a2a no modificado.

En algunas modalidades, la variante de IFN-Q;2a resistente a proteasa, hiperglicosilada comprende uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 182 (o la secuencia de aminoácidos establecida en la Figura 1) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159; y además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En otras modalidades, la variante de IFN-a resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-atc modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 183 (como se establece en la Figura 10) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a;2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba), en comparación con el IFN-ac no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-ac modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 183 (como se establece en la Figura 10) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 59, 79, 108, 118, 126, 134 y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En otras modalidades, la variante de IFN-a resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-of2c modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 185 (como se establece en la Figura 11) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-oí2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con el IFN-a2c no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-a;2c modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 185 (como se establece en la Figura 11) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159, o a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 27, 33, 41, 59, 79, 90, 108, 110, 111, 112, 114, 118, 122, 126, 134, y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-Q;2C resistentes a proteasas, hiperglicosiladas arriba descritas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-cx2c resistentes a proteasas, hiperglicosiladas arriba descritas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, la variante de IFN-a resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-ad modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 186 (como se establece en la Figura 12) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba), en comparación con el IFN-ad no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-ad modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 186 (como se establece en la Figura 12) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 59, 79, 108, 118, 126, 134 y 160, o a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 27, 33, 41, 59, 79, 90, 108, 110, 111, 112, 114, 118, 122, 126, 134, y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-ad resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-ad resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, la variante de IFN-a resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-a5 modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 187 (como se establece en la Figura 13) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con el IFN-a5 no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-a5 modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 187 (como se establece en la Figura 13) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 59, 79, 108, 118, 126, 134 y 160, o a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 27, 33, 41, 59, 79, 90, 108, 110, 111, 112, 114, 118, 122, 126, 134, y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a5 resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-o;5 resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba.

En otras modalidades, la variante de IFN-a resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-a6 modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 188 (como se establece en la Figura 14) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-o;2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba), en comparación con el IFN-a6 no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-a6 modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 188 (como se establece en la Figura 14) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 59, 79, 108, 118, 126, 134 y 160, o a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 27, 33, 41, 59, 79, 90, 108, 110, 111, 112, 114, 118, 122, 126, 134, y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen.

En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a;6 resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a6 resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, la variante de IFN-a resistente a proteasa, hiperglicosiladae de polipéptido es una citoquina de IFN-o;4 modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 189 (como se establece en la Figura 15) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3-dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con el IFN-a4 no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-a4 modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 189 (como se establece en la Figura 15) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 59, 79, 108, 118, 126, 134 y 160, o a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 27, 33, 41, 59, 79, 90, 108, 110, 111, 112, 114, 118, 122, 126, 134, y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a4 resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a¡4 resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, la variante de IFN-a resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-a4b modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 190 (como se establece en la Figura 16) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-cy2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una próteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con el IFN-a4b no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-a4b modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 190 (como se establece en la Figura 16) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 59, 79, 108, 118, 126, 134 y 160, o a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 27, 33, 41, 59, 79, 90, 108, 110, 111, 112, 114, 118, 122, 126, 134, y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a4b resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a4b resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, la variante de IFN-a resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-al modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 191 (como se establece en la Figura 17) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-o;2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba), en comparación con el IFN-al no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-al modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 191 (como se establece en la Figura 17) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 59, 79, 108, 118, 126, 134 y 160, o a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 27, 33, 41, 59, 79, 90, 108, 110, 111, 112, 114, 118, 122, 126, 134, y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-al resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-al resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, la variante de IFN-a resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-aJ modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 192 (como se establece en la Figura 18) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-o;2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con el no modificado IFN-a J. En algunas de estas modalidades, el IFN-aJ modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 192 (como se establece en la Figura 18) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 59, 79, 108, 118, 126, 134 y 160, o a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 27, 33, 41, 59, 79, 90, 108, 110, 111, 112, 114, 118, 122, 126, 134, y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-QÍJ resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-aJ resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, la variante de IFN-a resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-CÜH modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 193 (como se establece en la Figura 19) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con el IFN-aH no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-aH modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 193 (como se establece en la Figura 19) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 59, 79, 108, 118, 126, 134 y 160, o a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 27, 33, 41, 59, 79, 90, 108, 110, 111, 112, 114, 118, 122, 126, 134, y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-aH resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-OÍH resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, la variante de IFN-a resistente a proteasa, hiperglicosilada es una modificada IFN-aF citoquina de, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 194 (como se establece en la Figura 20) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba), en comparación con el IFN-aF no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-aF modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 194 (como se establece en la Figura 20) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 59, 79, 108, 118, 126, 134 y 160, o a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 27, 33, 41, 59, 79, 90, 108, 110, 111, 112, 114, 118, 122, 126, 134, y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-aF resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-aF resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, la variante de IFN-CÜ resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-a8 modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 195 (como se establece en la Figura 21) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con el IFN-a8 no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-a8 modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 195 (como se establece en la Figura 21) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 59, 79, 108, 118, 126, 134 y 160, o a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 27, 33, 41, 59, 79, 90, 108, 110, 111, 112, 114, 118, 122, 126, 134, y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a8 resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a8 resistentes a proteasa, hiperglicosiladas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. Variantes de polipéptido de IFN-a consenso En otras modalidades, la variante de IFN-CÜ resistente a proteasa, hiperglicosilada es una modificada citoquina de IFN-a consenso, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 232 (como se establece en la Figura 9) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3-dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con el IFN-a consenso no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-CÜ consenso modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 232 (como se establece en la Figura 9) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159, o a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 27, 33, 41, 59, 79, 90, 108, 110, 111, 112, 114, 118, 122, 126, 134, y 160; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-Q! consenso arriba descritas es un glicopéptido [D99N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de Infergen (interferón alfacon-1) representada en la Figura 24 (en donde la posición de aminoácido es como se establece en la Figura 24; y en donde D99 en la Figura 24 corresponde a D71 en la Figura 9) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a consenso arriba descritas es un glicopéptido [D99N,D105N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N,D105N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por cada uno de los residuos de ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácidos son como se establece en la Figura 24; y en donde D99 y D105 en la Figura 24 corresponden a D71 y D77, respectivamente, en la Figura 9) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a consenso arriba descritas es un glicopéptido [D99N,D105N,E134N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N,D105N, E134N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por cada uno de los residuos de ácido aspártico nativos, ácido aspártico y ácido glutámico en posiciones de aminoácido 99, 105 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácidos son como se establece en la Figura 24; y en donde D99, D105, y E134 en la Figura 24 corresponden a D71, D77, y E106, respectivamente, en la Figura 9); y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a consenso arriba descritas es un glicopéptido [D99N, E134N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N, E134N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacón- 1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido para cada uno de los residuos de ácido glutámico y ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 99 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácidos son como se establece en la Figura 24; y en donde D99 y E134 en la Figura 24 corresponden a D71 y E106, respectivamente, en la Figura 9) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a consenso arriba descritas es un glicopéptido [D105N, E134N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D105N, E134N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido para cada uno de los residuos de ácido glutámico y ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 105 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácidos son como se establece en la Figura 24; y en donde D105 y E134 en la Figura 24 corresponden a D77 y E106, respectivamente, en la Figura 9) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a consenso arriba descritas es un glicopéptido [D99N,D105N,E134T] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N,D105N,E134T] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacón- 1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por cada uno de los residuos de ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (b) un residuo de treonina sustituido por el residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácidos son como se establece en la Figura 24; y en donde D99, D105, y E134 en la Figura 24 corresponden a D71, D77, y E106, respectivamente, en la Figura 9); y (c) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina y treonina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-Q! consenso arriba descritas es un glicopéptido [D99N,E134T] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N,E134T] interferón alfacon- 1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon- 1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (b) un residuo de treonina sustituido por el residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácidos son como se establece en la Figura 24; y en donde D99 y E134 en la Figura 24 corresponden a D71 y E106, respectivamente, en la Figura 9) ; y (c) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina y treonina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a consenso arriba descritas es un glicopéptido [D105N, E134T] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D105N,E134T] interferón alfacon- 1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon- 1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 105 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (b) un residuo de treonina sustituido por el residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácidos son como se establece en la Figura 24; y en donde D 105 y E134 en la Figura 24 corresponden a D77 y E106, respectivamente, en la Figura 9) ; y (c) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina y treonina.

Agonistas de Polipéptido receptor de Interferón Tipo I Híbridos Como se utiliza en la presente, un "agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido" es un polipéptido teniendo una secuencia de aminoácidos que comprenden subsecuencias discretas correspondientes en identidad de aminoácido y número para sub-secuencias de diferentes agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural, en donde la secuencia de aminoácidos de del agonista de polipéptido objetivo difiere de aquella de cualquier agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurre de manera natural . En algunas modalidades, la variante de polipéptido se compone de subsecuencias discretas seleccionadas de IFN-a2b, IFN-o;l4, IFN-jdl, e IFN-?, y la secuencia de aminoácidos del agonista de variante de polipéptido difiere de las secuencias de aminoácidos de IFN-a2b, IFN-al4, IFN-jSl, e IFN-?. En otras modalidades, la variante de polipéptido se compone de subsecuencias discretas seleccionadas de IFN-a2b, IFN-al4, IFN-/S1, IFN-a consenso Infergen®, e IFN-?, y la secuencia de aminoácidos de variante de polipéptido difiere de las secuencias de aminoácidos de IFN-a2b, IFN-al4, IFN-31, IFN-a consenso Infergen®, e IFN-?. Variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas . resistentes a proteasa adecuadas incluyen formas resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa de cualquier agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen. En un aspecto, una variante resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen tiene una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En un aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es glicopéptido [D99N] IFN-Q!2a, en donde el glicopéptido [D99N] IFN-a2a es una variante de IFN-a2a teniendo un residuo de asparagina en lugar del residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de IFN-Q¡2a; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido [D99N, D105N] IFN-a2a resistente a proteasa, en donde el glicopéptido [D99N,D105N] IFN-a2a resistente a proteasa es una variante de IFN-a2a teniendo (a) un residuo de asparagina en lugar del residuo de ácido aspártico nativo en cada una de las posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos de IFN-a2a (en donde las posiciones de aminoácido D99 y D105 son como se establece en la Figura 24; y corresponden a D71 y D77, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN-a2a establecida en la Figura 1) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. Se apreciará que la secuencia de aminoácidos de IFN-a;2a es la misma que la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b representada en la Figura 24, siempre que la secuencia de IFN-a2a tenga un residuo de lisina en lugar residuo de arginina en posición de aminoácido 50 en la secuencia de IFN-a2b mostrada en la Figura 24 (correspondiente a R50 de la secuencia de IFN-o;2b establecida en la Figura 2) . En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es glicopéptido [D99N] IFN-a2b, en donde el glicopéptido [D99N] IFN-a2b es una variante de IFN-a2b teniendo un residuo de asparagina en lugar del residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b representada en la Figura 24; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido [D99N,D105N] IFN-a2b resistente a proteasa, en donde el glicopéptido [D99N,D105N] lFN-a2b resistente a proteasa es una variante de IFN-a2b teniendo (a) un residuo de asparagina en lugar del residuo de ácido aspártico nativo en cada una de las posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácido D99 y D105 son como se establece en la Figura 24; y corresponden a D71 y D77, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN-a2b establecida en la Figura 2) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es el polipéptido de interferón alfacon-1; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido [D99N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde la posición de aminoácido D99 es como se establece en la Figura 24; y corresponde a D71 de la secuencia de aminoácidos de IFN-CÜ consenso establecida en la Figura 9) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de asparagina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es el polipéptido de interferón alfacón- 1; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido [D99N,D105N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N,D105N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por cada uno de los residuos de ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácido D99 y D105 son como se establece en la Figura 24; y corresponden a D71 y D77, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN-a consenso establecida en la Figura 9) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es el polipéptido de interferón alfacon-1; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido [D99N,D105N,E134N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N,D105N, E134N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon- 1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por cada uno de los residuos de ácido aspártico nativos, ácido aspártico y ácido glutámico en posiciones de aminoácido 99, 105 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácido D99, D105, y E134 son como se establece en la Figura 24; y corresponden a D71, D77, y E106, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN-a consenso establecida en la Figura 9) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es el polipéptido de interferón alfacon- 1; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido [D99N, E134N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N,E134N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido para cada uno de los residuos de ácido glutámico y ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 99 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácido D99 y E134 son como se establece en la Figura 24; y corresponden a D71 y E106, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN-0! consenso establecida en la Figura 9) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es el polipéptido de interferón alfacón- 1; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido [D105N, E134N] interferón alfacon- 1, en donde el glicopéptido [D105N, E134N] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon- 1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido para cada uno de los residuos de ácido glutámico y ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 105 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácido D105 y E134 son como se establece en la Figura 24; y corresponden a D77 y E106, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN- consenso establecida en la Figura 9) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es el polipéptido de interferón alfacon-1; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido [D99N, D105N, E134T] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N,D105N, E134T] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon-1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por cada uno de los residuos de ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24; (b) un residuo de treonina sustituido por el residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácido D99, D105, y E134 son como se establece en la Figura 24; y corresponden a D71, D77, y E106, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN-OÍ consenso establecida en la Figura 9) ; y (c) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina y treonina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es el polipéptido de interferón alfacon-1; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido [D99N, E134T] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D99N, E134T] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon- 1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24; (b) un residuo de treonina sustituido por el residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácido D99 y E134 son como se establece en la Figura 24; y corresponden a D71 y E106, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN- consenso establecida en la Figura 9) ; y (c) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina y treonina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es el polipéptido de interferón alfacón- 1; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa es un glicopéptido [D105N, E134T] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido [D105N, E134T] interferón alfacon-1 es una variante del polipéptido de interferón alfacon- 1 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 105 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24; (b) un residuo de treonina sustituido por el residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de Infergen representada en la Figura 24 (en donde las posiciones de aminoácido D105 y E134 son como se establece en la Figura 24; y corresponden a D77 y E106, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN-a consenso establecida en la Figura 9) ; y (c) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina y treonina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es la secuencia de aminoácidos de interferón Tipo I consenso "mayoría" representada en la Figura 24; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D99N] , en donde el glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D99N] es la secuencia de aminoácidos representada "mayoría" en la Figura 24 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos "mayoría" y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de asparagina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es la secuencia de aminoácidos de interferón Tipo I consenso "mayoría" representada en la Figura 24; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D99N,D105N] , en donde el glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D99N,D105N] es la secuencia de aminoácidos "mayoría" representada en la Figura 24 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por cada uno de los residuos de ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos "mayoría" y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es la secuencia de aminoácidos de interferón Tipo I consenso "mayoría" representada en la Figura 24; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D99N,D105N,E134N] , en donde el glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D99N,D105N, E134N] es la secuencia de aminoácidos "mayoría" representada en la Figura 24 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por cada uno de los residuos de ácido aspártico nativos, ácido aspártico y ácido glutámico en posiciones de aminoácido 99, 105 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos "mayoría" y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es la secuencia de aminoácidos de interferón Tipo I consenso "mayoría" representada en la Figura 24; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D99N,E134N] , en donde el glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D99N,E134N] es la secuencia de aminoácidos "mayoría" representada en la Figura 24 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido para cada uno de los residuos de ácido glutámico y ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 99 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos "mayoría" (en donde las posiciones de aminoácidos son como se establece en la Figura 24) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es la secuencia de aminoácidos de interferón Tipo I consenso "mayoría" representada en la Figura 24; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D105N, E134N] , en donde el glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D105N, E134N] es la secuencia de aminoácidos "mayoría" representada en la Figura 24 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido para cada uno de los residuos de ácido glutámico y ácido aspártico nativos en - posiciones de aminoácido 105 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos "mayoría" (en donde las posiciones de aminoácidos son como se establece en la Figura 24) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es la secuencia de aminoácidos de interferón Tipo I consenso "mayoría" representada en la Figura 24; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D99N,D105N,E134T] , en donde el glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D99N, D105N, E134T] es la secuencia de aminoácidos "mayoría" representada en la Figura 24 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por cada uno de los residuos de ácido aspártico nativos en posiciones de aminoácido 99 y 105 en la secuencia de aminoácidos "mayoría" (b) un residuo de treonina sustituido por el residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos "mayoría" y (c) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina y treonina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es la secuencia de aminoácidos de interferón Tipo I consenso "mayoría" representada en la Figura 24; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D99N, E134T] , en donde el glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D99N,E134T] es la secuencia de aminoácidos "mayoría" representada en la Figura 24 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos "mayoría" (b) un residuo de treonina sustituido por el residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos "mayoría" y (c) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina y treonina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen.

En otro aspecto, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen es la secuencia de aminoácidos de interferón Tipo I consenso "mayoría" representada en la Figura 24; y la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa del polipéptido de origen es un glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D105N,E134T] , en donde el glicopéptido de interferón Tipo I consenso "mayoría" [D105N,E134T] es la secuencia de aminoácidos "mayoría" representada en la Figura 24 teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de ácido aspártico nativo en posición de aminoácido 105 en la secuencia de aminoácidos "mayoría" (b) un residuo de treonina sustituido por el residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos "mayoría" (en donde las posiciones de aminoácidos son como se establece en la Figura 24) ; y (c) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina y treonina; y comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de origen. La numeración de reemplazos de aminoácido (tratada en el contexto de generar variantes de hiperglicosilación del terapéutico de proteína de origen) utilizada para describir las variantes de polipéptido resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa de agonistas de polipéptido receptor Tipo I híbrido de origen en la presente coincide con la numeración de aminoácidos utilizados para representar las secuencias de aminoácidos de interferón Tipo I que aparecen en la Figura 24. En otro aspecto, una variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa de un terapéutico de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen difiere del terapéutico de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen a la extensión que la variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa comprende (1) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación no nativo no encontrado en el terapéutico de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen y/o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a un sitio de glicosilación nativo encontrado pero no glicosilado en el terapéutico de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-of consenso resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-a consenso resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. Variantes de polipéptido de IFN-jS En algunas modalidades, una variante de citoquina resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa es una variante de IFN- . En algunas modalidades, la variante de IFN-3 resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa comprende uno o más reemplazos de aminoácido único en SEQ ID NO: 196 (o la secuencia de aminoácidos como se establece en la Figura 3) , correspondientes al reemplazo de uno o más de: M por V en posición 1, M por I en posición 1, M por T en posición 1, M por Q en posición 1, M por A en posición 1, L por V en posición 5, L por I en posición 5, L por T en posición 5, L por Q en posición 5, L por H en posición 5, L por A en posición 5, F por I en posición 8, F por V en posición 8, L por V en posición 9, L por I en posición 9, L por T en posición 9, L por Q en posición 9, L por H en posición 9, L por A en posición 9, R por H en posición 11, R por Q en posición 11, F por I en posición 15, F por V en posición 15, K por Q en posición 19, K por T en posición 19, K por S en posición 19, K por H en posición 19, W por S en posición 22, W por H en posición 22, N por H en posición 25, N por S en posición 25, N por Q en posición 25, R por H posición 27, R por Q posición 27, L por V en posición 28, L por I en posición 28, L por T en posición 28, L por Q en posición 28, L por H en posición 28, L por A en posición 28, E por Q en posición 29, E por H en posición 29, Y por H en posición 30, Y por I en posición 30, L por V en posición 32, L por I en posición 32, L por T en posición 32, L por Q en posición 32, L por H en posición 32, L por A en posición 32, K por Q en posición 33, K por T en posición 33, K por S en posición 33, K por H en posición 33, R por H en posición 35, R por Q en posición 35, M por V en posición 36, M por I en posición 36, M por T en posición 36, M por Q en posición 36, M por A en posición 36, D por Q en posición 39, D por H en posición 39, D por G en posición 39, E por Q en posición 42, E por H en posición 42, K por Q en posición 45, K por T en posición 45, K por S en posición 45, K por H en posición 45, L por V en posición 47, L por I en posición 47, L por T en posición 47, L by, Q en posición 47, L por H en posición 47, L por A en posición 47, K por Q en posición 52, K por T en posición 52, K por S en posición 52, K por H en posición 52, F por I en posición 67, F por V en posición 67, R por H en posición 71, R por Q en posición 71, D por Q en posición 73, D por H en posición 73, D por G en posición 73, E por Q en posición 81, E por H en posición 81, E por Q en posición 85, E por H en posición 85, Y por H en posición 92, Y por I en posición 92, K por Q en posición 99, K por T en posición 99, K por S en posición 99, K por H en posición 99, E por Q en posición 103, E por H en posición 103, E por Q en posición 104, E por H en posición 104, K por Q en posición 105, K por T en posición 105, K por S en posición 105, K por H en posición 105, E por Q en posición 107, E por H en posición 107, K por Q en posición 108, K por T en posición 108, K por S en posición 108, K por H en posición 108, E por Q en posición 109, E por H en posición 109, D por Q en posición 110, D por H en posición 110, D por G en posición 110, F por I en posición 111, F por V en posición 111, R por H en posición 113, R por Q en posición 113, L por V en posición 116, L por I en posición 116, L por T en posición 116, L por Q en posición 116, L por H en posición 116, L por A en posición 116, L por V en posición 120, L por I en posición 120, L por T en posición 120, L por Q en posición 120, L por H en posición 120, L por A en posición 120, K por Q en posición 123, K por T en posición 123, K por S en posición 123, K por H en posición 123, R por H en posición 124, R por Q en posición 124, R por H en posición 128, R por Q en posición 128, L por V en posición 130, L por I en posición 130, L por T en posición 130, L por Q en posición 130, L por H en posición 130, L por A en posición 130, K por Q en posición 134, K por T en posición 134, K por S en posición 134, K por H en posición 134, K por Q en posición 136, K por T en posición 136, K por S en posición 136, K por H en posición 136, E por Q en posición 137, E por H en posición 137, Y por H en posición 138, Y por I en posición 138, R por H en posición 152, R por Q en posición 152, Y por H en posición 155, Y por I en posición 155, R por H en posición 159, R por Q en posición 159, Y por H en posición 163, Y por I en posición 163, R por H en posición 165, R por Q en posición 165, M por D en posición 1, M por E en posición 1, M por K en posición 1, M por N en posición 1, M por R en posición 1, M por S en posición 1 , L por D en posición 5, L por E en posición 5, L por K en posición 5, L por N en posición 5, L por R en posición 5, L por S en posición 5, L por D en posición 6, L por E en posición 6, L por K en posición 6, L por N en posición 6, L por R en posición 6, L por S en posición 6, L por Q en posición 6, L por T en posición 6, F por E en possi:ción 8, F por K en posición 8, F por R en posición 8, F por: D en posición 8, L por D en posición 9, L por E en posición 9, L por K en posición 9, L por N en posición 9, L por R en posición 9, L por S en posición 9, Q por D en posición 10, Q por E en posición 10, Q por K en posición 10, Q por N en posición 10, Q por R en posición 10, Q por S en posición 10, Q por T en posición 10, S por D en posición 12, S ppoo.r E en posición 12, S por K en posición 12, S por R en poss:ición 12, S por D en posición 13, S por E en posición 13, S por K en posición 13, S por R en posición 13, S por N en posición 13, S por Q en posición 13, S por T en posición 13, N por D en posición 14, N por E en posición 14, N por K en posición 14, N por Q en posición 14, N por R en posición 14, N por S en posición 14, N por T en posición 14, F por D en posición 15, F por E en posición 15, F por K en posición 15, F por R en posición 15, Q por D en posición 16, Q por E en posición 16, Q por K en posición 16, Q por N en posición 16, Q por R en posición 16, Q por S en posición 16, Q por T en posición 16, C por D en posición 17, C por E en posición 17, C por K en posición 17, C por N en posición 17, C por Q en posición 17, C por R en posición 17, C por S en posición 17, C por T en posición 17, L por N en posición 20, L por Q en posición 20, L por R en posición 20, L por S en posición 20, L por T en posición 20, L por D en posición 20, L por E en po>ssi:ción 20, L por K en posición 20, W por D en posición 22, W por E en posición 22, W por K en posición 22, W por R en posición 22, Q por D en posición 23, Q por E en posición 23, Q por K en posición 23, Q por R en posición 23, L por D en posición 24, L por E en posición 24, L por K en posición 24, L por R en posición 24, W por D en posición 79, W por E en posición 79, W por K en posición 79, W por R en posición 79, N por D en posición 80, N por E en posición 80, N por K en posición 80, N por R en posición 80, T por D en posición 82, T por E en posición 82, T por K en posición 82, T por R en posición 82, I por D en posición 83, I por E en posición 83, I por K en posición 83, I por R en posición 83, I por N en posición 83, I por Q en posición 83, I por S en posición 83, I por T en posición 83, N por D en posición 86, N por E en posición 86, N por K en posición 86, N por R en posición 86, N por Q en posición 86, N por S en posición 86, N por T en posición 86, L por D en posición 87, L por E en posición 87, L por K en posición 87, L por R en posición 87, L por N en posición 87, L por Q en posición 87, L por S en posición 87, L por T en posición 87, A por D en posición 89, A por E en posición 89, A por K en posición 89, A por R en posición 89, N por D en posición 90, N por E en posición 90, N por K en posición 90, N por Q en posición 90, N por R en posición 90, N por S en posición 90, N por T en posición 90, V por D en posición 91, V por E en posición 91, V por K en posición 91, V por N en posición 91, V por Q en posición 91, V por R en posición 91, V por S en posición 91, V por T en posición 91, Q por D en posición 94, Q por E en posición 94, Q por Q en posición 94, Q por N en posición 94, Q por R en posición 94, Q por S en posición 94, Q por T en posición 94, I por D en posición 95, I por E en posición 95, I por K en posición 95, I por N en posición 95, I por Q en posición 95, I por R en posición 95, I por S en posición 95, I por T en posición 95, HH por D en posición 97, H por E en posición 97, H por K en posición 97, H por N en posición 97, H por Q en posición 97, H por R en posición 97, H por S en posición 97, H por T en posición 97, L por D en posición 98, L por E en posición 98, L por K en posición 98, L por N en posición 98, L por Q en posición 98, L por R en posición 98, L por S en posición 98, L por T en posición 98, V por D en posición 101, V por E en posición 101, V por K en posición 101, V por N en posición 101, V por Q en posición 101, V por R en posición 101, V por S en posición 101, V por T en posición 101, M por C en posición 1, L por C en posición 6, Q por C en posición 10, S por: C en posición 13, Q por C en posición 16, L por C en possi:ción 17, V por C en posición 101, L por C en posición 98, H por C en posición 97, Q por C en posición 94, V por C en posición 91, o N por C en posición 90, en donde el residuo 1 corresponde al residuo 1 de la citoquina de IFN-/3 madura como se establece en SEQ ID NO: 196; y además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen.

Homólogos 3-D estructurales En otras modalidades, la variante de interferón resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-ß modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 196 (como se establece en la Figura 3) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba), en comparación con el IFN-/3 no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-3 modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 196 (como se establece en la Figura 3), correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 39, 42, 45, 47, 52, 67, 71, 73, 81, 107, 108, 109, 110, 111, 113, 116, 120, 123, 124, 128, 130, 134, 136, 137, 163 y 165, en donde las mutaciones incluyen inserciones, eliminaciones y reemplazos del (los) residuos (s) de aminoácido nativo (s); en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En otras modalidades, la variante de interferón resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-ß modificada que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido, en donde los reemplazos se seleccionan de sustituciones de aminoácido en SEQ ID NO: 196 (como se establece en la Figura 3) correspondientes a: D por Q en posición 39, D por H en posición 39, D por G en posición 39, E por Q en posición 42, E por H en posición 42, K por Q en posición 45, K por T en posición 45, K por S en posición 45, K por H en posición 45, L por V en posición 47, L por I en posición 47, L por T en posición 47, L por Q en posición 47, L por H en posición 47, L por A en posición 47, K por Q en posición 52, K por T en posición 52, K por S en posición 52, K por H en posición 52, F por I en posición 67, F por V en posición 67, R por H en posición 71, R por Q en posición 71, D por H en posición 73, D por G en posición 73, D por Q en posición 73, E por Q en posición 81, E por H en posición 81, E por Q en posición 107, E por H en posición 107, K por Q en posición 108, K por T en posición 108, K por S en posición 108, K por H en posición 108, E por Q en posición 109, E por H en posición 109, D por Q en posición 110, D por H en posición 110, D por G en posición 110, F por I en posición 111, F por V en posición 111, R por H en posición 113, R por Q en posición 113, L por V en posición 116, L por I en posición 116, L por T en posición 116, L por Q en posición 116, L por H en posición 116, L por A en posición 116, L por V en posición 120, L por I en posición 120, L por T en posición 120, L por Q en posición 120, L por H en posición 120, L por A en posición 120, K por Q en posición 123, K por T en posición 123, K por S en posición 123, K por H en posición 123, R por H en posición 124, R por Q en posición 124, R por H en posición 128, R por Q en posición 128, L por V en posición 130, L por I en posición 130, L por T en posición 130, L por Q en posición 130, L por H en posición 130, L por A en posición 130, K por Q en posición 134, K por T en posición 134, K por S en posición 134, K por H en posición 134, K por Q en posición 136, K por T en posición 136, K por S en posición 136, K por H en posición 136, E por Q en posición 137, E por H en posición 137, Y por H en posición 163, Y por I en posición 1631, R por H en posición 165, o R por Q en posición 165, en donde el primer aminoácido listado se sustituye por el segundo en la posición indicada; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/S hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-ß resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de la incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, la variante de interferón resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-/S1 modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 197 (como se establece en la Figura 22) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con el IFN-/S1 no modificado.

En algunas de estas modalidades, el modificado IFN-31 se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 197 (como se establece en la Figura 22) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 39, 42, 45, 47, 52, 67, 71, 73, 81, 107, 108, 109, 110, 111, 113, 116, 120, 123, 124, 128, 130, 134, 136, 137, 163 y 165, en donde las mutaciones incluyen inserciones, eliminaciones y reemplazos del (los) residuos (s) de aminoácido nativo (s); en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-jdl resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/S1 resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, la variante de interferón resistente a proteasa es una citoquina de IFN-/32a modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 198 (como se establece en la Figura 23) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con el IFN-32a no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-/S2a modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 198 (como se establece en la Figura 23), correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 39, 42, 45, 47, 52, 67, 71, 73, 81, 107, 108, 109, 110, 111, 113, 116, 120, 123, 124, 128, 130, 134, 136, 137, 163 y 165, en donde las mutaciones incluyen inserciones, eliminaciones y reemplazos del (los) residuos (s) de aminoácido nativo (s); en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/S2a resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-S2a resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otro aspecto, la presente invención proporciona una citoquina de homólogo estructural de cualquiera de las variantes de IFN-/3 resistentes a proteasa arriba descritas, en donde el homólogo comprende uno o más reemplazos de aminoácido en posiciones correspondientes a las posiciones modificadas estructuralmente similares 3-dimencionales del IFN-jß modificado. En muchas modalidades, el homólogo tiene resistencia incrementada a proteolísis en comparación con su citoquina de contraparte no modificada, en donde la resistencia a proteolísis se mide por mezcla con una proteasa in vi tro, incubación con sangre, o incubación con suero. En muchas modalidades, la citoquina es una citoquina de IFN-/3. En otro aspecto, la presente invención proporciona una citoquina de IFN-j3 modificada (por ejemplo, una variante de IFN-3 resistente a proteasa, hiperglicosilada) , que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO. 196 (la secuencia de aminoácidos establecida en la Figura 3) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de cualquiera de las citoquinas de IFN-3 modificadas arriba descritas, en donde los reemplazos conducen a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero, en comparación con el IFN-ß no modificado. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/3 resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual para ya sea inhibir réplica viral o para estimular proliferación celular en células apropiadas, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-S resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la actividad se valora por la capacidad para ya sea inhibir réplica viral en células apropiadas, o para inhibir proliferación celular en células apropiadas, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En algunas modalidades, una variante de IFN-/3 resistente a proteasa, hiperglicosilada (una "citoquina de IFN-jß" modificada) se selecciona del grupo de proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en SEQ ID NO: 196, como se establece en la Figura 3, correspondientes al reemplazo de: M por V en posición 1, M por I en posición 1, M por T en posición 1, M por Q en posición 1, M por A en posición 1, L por V en posición 5, L por I en posición 5, L por T en posición 5, L por Q en posición 5, L por H en posición 5, L por A en posición 5, F por I en posición 8, F por V en posición 8, L por V en posición 9, L por I en posición 9, L por T en posición 9, L por Q en posición 9, L por H en posición 9, L por A en posición 9, R por H en posición 11, R por Q en posición 11, F por I en posición 15, F por V en posición 15, K por Q en posición 19, K por T en posición 19, K por S en posición 19, K por H en posición 19, W por S en posición 22, W por H en posición 22, N por H en posición 25, N por S en posición 25, N por Q en posición 25, R por H posición 27, R por Q posición 27, L por V en posición 28, L por I en posición 28, L por T en posición 28, L por Q en posición 28, T L por H en posición 28, L por A en posición 28, E por Q en posición 29, E por H en posición 29, Y por H en posición 30, Y por I en posición 30, L por V en posición 32, L por I en posición 32, L por T en posición 32, L por Q en posición 32, L por H en posición 32, L por A en posición 32, K por Q en posición 33, K por T en posición 33, K por S en posición 33, K por H en posición 33, R por H en posición , R por Q en posición 35, M por V en posición 36, M por I en posición 36, M por T en posición 36, M por Q en posición 36, M por A en posición 36, D por Q en posición 39, D por H en posición 39, D por G en posición 39, E por Q en posición 42, E por H en posición 42, K por Q en posición 45, K por T en posición 45, K por S en posición 45, K por H en posición 45, L por V en posición 47, L por I en posición 47, L por T en posición 47, L por Q en posición 47, L por H en posición 47, L por A en posición 47, K por Q en posición 52, K por T en posición 52, K por S en posición 52, K por H en posición 52, F por I en posición 67, F por V en posición 67, R por H en posición 71, R por Q en posición 71, D por Q en posición 73, D por H en posición 73, D por G en posición 73, E por Q en posición 81, E por H en posición 81, E por Q en posición 8 3!5, E por H en posición 85, Y por H en posición 92, Y por I eni posición 92, K por Q en posición 99, K por T en posición 9 _9J,, K por S en posición 99, K por H en posición 99, E por Q en posición 103, E por H en posición 103, E por Q en posición 104, E por H en posición 104, K por Q en posición 105, K por T posición 105, K por S en posición 105, K por H en posición 105, E por Q en posición 107, E por H posición 107, K por Q en posición 108, K por T en posición 108, K por S en posición 108, K por H en posición 108, E por Q en posición 109, E por H en posición 109, D por Q en posición 110, D por H en posición 110, D por G en posición 110, F por I en posición 111 , F por V en posición 111 , R por H en posición 113, R por Q en posición 113, L por V en posición 116, L por I en posición 116, L por T en posición 116, L por Q en posición 116, L por H en posición 116, L por A en posición 116, L por V en posición 120, L por I en posición 120, L por T en posición 120, L por Q en posición 120, L por H en posición 120, L por A en posición 120, K por Q en posición 123, K por T en posición 123, K por S en posición 123, K por H en posición 123, R por H en posición 124, R por Q en posición 124, R por H en posición 128, R por Q en posición 128, L por V en posición 130, L por I en posición 130, L por T en posición 130, L por Q en posición 130, L por H en posición 130, L por A en posición 130, K por Q en possi:ción 134, K por T en posición 134, K por S en posición 134, K por H en posición 134, K por Q en possi:ción 136, K por T en posición 136, K por S en posición 136, K por H en posición 136, E por Q en posición 137, E por H en posiicciióónn 113377,, YY ppoorr HH eenn posición 138, Y por I en posición 138, R por H en posición 152, R por Q en posición 152, Y por H en pos: I en posición 155, R por H en posición 159, R por Q en posición 159, Y por H en posición 163, Y por I en posición 163, R por H en posición 165, R por Q en posición 165, M por D en posición 1, M por E en posición 1, M por K en posición 1, M por N en posición 1, M por R en posición 1, M por S en posición 1, L por D en posición 5, L por E en posición 5, L por K en posición 5, L por N en posición 5, L por R en posición 5, L por S en posición 5, L por D en posición 6, L por E eenn ppoossiicciióónn 66,, LL ppoor K en posición 6, L por N en posición 6, L por R en posición 6, L por S en posición 6, L por Q en posición 6, L por T en posición 6, F por E en posición 8, F por K en posición 8, F por R en poss:ición 8, F por D en posición 8, L por DD eenn ppoossiicciióónn 99,, LL ppoorr EE eenn posición 9, L por K en posición 9, L por N en posición 9, L por R en posición 9, L por S en posición 9, Q por D en posición 10, Q por E en posición 10, Q por K en posición 10, Q por N en posición 10, Q por R en posición 10, Q por S en po 3sss::ición 10, Q por T en posición 10, S por D en posición 12, S por E en posición 12, S por K en posición 12, S por R en posición 12, S por D en posición 13, S por E en posición 13, S por K en posición 13, S por R en posición 13, S por N en posición 13, S por Q en posición 13, S por T en posición 13, N por D en posición 14, N por E en posición 14, N por K en posición 14, N por Q en posición 14, N por R en posición 14, N por S en posición 14, N por T en posición 14, F por D en posición 15, F por E en posición 15, F por K en posición 15, F por R en posición 15, Q por D en posición 16, Q por E en posición 16, Q por K en posición 16, Q por N en posición 16, Q por R en posición 16, Q por S en posición 16, Q por T en posición 16, C por D en posición 17, C por E en posición 17, C por K en posición 17, C por N en posición 17, C por Q en ppoossición 17, C por R en posición 17, C por S en posición 17, C por T en posición 17, L por N en posición 20, L por Q en posición 20, L por R en posición 20, L por S en posición 20, L por T en posición 20, L por D en posición 20, L por E en posición 20, L por K en posición 20, W por D en posición 22, W por E en posición 22, W por K en posición 22, W por R en posición 22, Q por D en posición 23, Q por E en posición 23, Q por K en posición 23, Q por R en posición 23, L por D en posición 24, L por E en posición 24, L por K en posición 24, L por R en posición 24, W por D en posición 79, W por E en posición 79, W por K en posición 79, W por R en posición 79, N por D en posición 80, N por E en posición 80, N por K en posición 80, N por R en posición 80, T por D en posición 82, T por E en posición 82, T por K en posición 82, T por R en posición 82, I por D en posición 83, I por E en posición 83, I por K en posición 83, I por R en posición 83, I por N en posición 83, I por Q en posición 83, I por S en posición 83, I por T en posición 83, N por D en posición 86, N por E en posición 86, N por K en posición 86, N por R en posición 86, N por Q en posición 86, N por S en posición 86, N por T en posición 86, L por D en posición 87, L por E en posición 87, L por K en posición 87, L por R en posición 87, L por N en posición 87, L por Q en posición 87, L por S en posición 87, L por T en posición 87, A por D en posición 89, A por E en posición 89, A por K en posición 89, A por R en posición 89, N por D en posición 90, N por E en posición 90, N por K en posición 90, N por Q en posición 90, N por R en posición 90, N por S en posición 90, N por T en posición 90, V por D en posición 91, V por E en posición 91, V por K en posición 91, V por N en posición 91, V por Q en posición 91, V por R en posición 91, V por S en posición 91, V por T en posición 91, Q por D en posición 94, Q por E en posición 94, Q por Q en posición 94, Q por N en posición 94, Q por R en posición 94, Q por S en posición 94, Q por T en posición 94, I por D en posición 95, I por E en posición 95, I por K en posición 95, I por N en posición 95, I por Q en posición 95, I por R en posición 95, I por S en posición 95, I por T en posición 95, H por D en posición 97, H por E en posición 97, H por K en posición 97, H por N en posición 97, H por Q en posición 97, H por R en posición 97, H por S en posición 97, H por T en posición 97, L por D en posición 98, L por E en posición 98, L por K en posición 98, L por N en posición 98, L por Q en posición 98, L por R en posición 98, L por S en posición 98, L por T en posición 98, V por D en posición 101, V por E en posición 101, V por K en posición 101, V por N en posición 101, V por Q en posición 101, V por R en posición 101, V por S en posición 101, V por T en posición 101, M por C en posición 1, L por C en posición 6, Q por C en posición 10, S por C en posición 13, Q por C en posición 16, L por C en posición 17, V por C en posición 101, L por C en posición 98, H por C en posición 97, Q por C en posición 94, V por C en posición 91, o N por C en posición 90, o cualquier combinación de tales reemplazos, en donde el residuo 1 corresponde al residuo 1 de la citoquina IFN-3 madura establecida en SEQ ID NO: 196 (como se establece en la Figura 3) ; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen.

En otras modalidades, una variante de IFN-<5 resistente a proteasa, hiperglicosilada (una "citoquina de IFN-/3 modificada") se selecciona del grupo de proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en SEQ ID NO: 196, como se establece en la Figura 3, correspondiente al reemplazo de: D por Q en posición 39, D por H en posición 39, D por G en posición 39, E por Q en posición 42, E por H en posición 42, K por Q en posición 45, K por T en posición 45, K por S en posición 45, K por H en posición 45, L por V en posición 47, L por I en posición 47, L por T en posición 47, L por Q en posición 47, L por H en posición 47, L por A en posición 47, K por Q en posición 52, K por T en posición 52, K por S en posición 52, K por H en posición 52, F por I en posición 67, F por V en posición 67, R por H en posición 71, R por Q en posición 71, D por H en posición 73, D por G en posición 73, D por Q en posición 73, E por Q en posición 81, E por H en posición 81, E por Q en posición 107, E por H en posición 107, K por Q en posición 108, K por T en posición 108, K por S en posición 108, K por H en posición 108, E por Q en posición 109, E por H en posición 109, D por Q en posición 110, D por H en posición 110, D por G en posición 110, F por I en posición 111 , F por V en posición 111 , R por H en posición 113, R por Q en posición 113, L por V en posición 116, L por I en posición 116, L por T en posición 116, L por Q en posición 116, L por H en posición 116, L por A en posición 116, L por V en posición 120, L por I en posición 120, L por T en posición 120, L por Q en posición 120, L por H en posición 120, L por A en posición 120, K por Q en posición 123, K por T en posición 123, K por S en posición 123, K por H en posición 123, R por H en posición 124, R por Q en posición 124, R por H en posición 128, R por Q en posición 128, L por V en posición 130, L por I en posición 130, L por T en posición 130, L por Q en posición 130, L por H en posición 130, L por A en posición 130, K por Q en posición 134, K por T en posición 134, K por S en posición 134, K por H en posición 134, K por Q en posición 136, K por T en posición 136, K por S en posición 136, K por H en posición 136, E por Q en posición 137, E por H en posición 137, Y por H en posición 163, Y por I en posición 1631, R por H en posición 165, o R por Q en posición 165, o cualquier combinación de tales reemplazos, en donde el primer aminoácido enlistado se sustituye por el segundo en la posición indicada; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, una variante de IFN-S resistente a proteasa, hiperglicosilada (una "citoquina de IFN-3 modificada") se selecciona del grupo de proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en SEQ ID NO: 196, como se establece en la Figura 3, correspondiente al reemplazo de: M por V en posición 1, M por I en posición 1, M por T en posición 1, M por Q en posición 1 , M por A en posición 1 , L por V en posición 5, L por I en posición 5, L por T en posición 5, L por Q en posición 5, L por H en pos:ición 5, L por A en posición 5, F por I en posición 8, F ppoorr V en posición 8, L por V en posición 9, L por I en ppooss.ición 9, L por T en posición 9, L por Q en posición 9, L por H en posición 9, L por A en posición 9, R por H en posición 11, R por Q en posición 11, F por I en posición 15, F por V en posición 15, K por Q en posición 19, K por T en posición 19, K por S en posición 19, K por H en posición 19, W por S en posición 22, W por H en posición 22, N por H en posición 25, N por S en posición 25, N por Q en posición 25, R por H posición 27, R por Q posición 27, L por V en posición 28, L por I en posición 28, L por T en posición 28, L por Q en posición 28, L por H en posición 28, L por A en posición 28, E por Q en posición 29, E por H en posición 29, Y por H en posición 30, Y por I en posición 30, L por V en posición 32, L por I en posición 32, L por T en posición 32, L por Q en posición 32, L por H en posición 32, L por A en posición 32, K por Q en posición 33, K por T en posición 33, K por S en posición 33, K por H en posición 33, R por H : en posición 35, R por Q en posición 35, M por V en posición 36, M por I en posición 36, M por T en posición 36, M por Q en posición 36, M por A en posición 36, D por Q en posición 39, D por H en posición 39, D por G en posición 39, E por Q en posición 42, E por H en posición 42, K por Q en posición 45, K por T en posición 45, K por S en posición 45, K por H en posición 45, L por V en posición 47, L por I en posición 47, L por T en posición 47, L por Q en posición 47, L por H en posición 47, L por A en posición 47, K por Q en posición 52, K por T en posición 52, K por S en posición 52, K por H en posición 52, F por I en posición 67, F por V en posición 67, R por H en posición 71, R por Q en posición 71, D por Q en posición 73, D por H en posición 73, D por G en posición 73, E por Q en posición 81, E por H en posición 81, E por Q en posición 85, E por H en posición 85, Y por H en posición 92, Y por I en posición 92, K por 0 en posición 99, K por T en posición 99, K por S en posición 99, K por H en posición 99, E por Q en posición 103, E por H en posición 103, E por Q en posición 104, E por H en posición 104, K por Q en posición 105, K por T en posición 105, K por S en posición 105, K por H en posición 105, E por Q en posición 107, E por H en posición 107, K por Q en posición 108, K por T en posición 108, K por S en posición 108, K por H en posición 108, E por Q en posición 109, E por H en posición 109, D por Q en posición 110, D por H en posición 110, D por G en posición 110, F por I en posición 111, F por V en posición 111, R por H en posición 113, R por Q en posición 113, L por V en posición 116, L por I en posición 116, L por T en posición 116, L por Q en posición 116, L por H en posición 116, L por A en posición 116, L por V en posición 120, L por I en posición 120, L por T en posición 120, L por Q en posición 120, L por H en posición 120, L por A en posición 120, K por Q en posición 123, K por T en posición 123, K por S en posición 123, K por H en posición 123, R por H en posición 124, R por Q en posición 124, R por H en posición 128, R por Q en posición 128, L por V en posición 130, L por I en posición 130, L por T en posición 130, L por Q en posición 130, L por H en posición 130, L por A en posición 130, K por Q en posición 134, K por T en posición 134, K por S en posición 134, K por H en posición 134, K por Q en posición 136, K por T en posición 136, K por S en posición 136, K por H en posición 136, E por Q en posición 137, E por H en posición 137, Y por H en posición 138, Y por I en posición 138, R por H en posición 152, R por Q en posición 152, Y por H en posición 155, Y por I en posición 155, R por H en posición 159, R por Q en posición 159, Y por H en posición 163, Y por I en posición 163, R por H en posición 165, R por Q en posición 165, M por D en posición 1, M por E en posición 1, M por K en posición 1, M por N en posición 1, M por R en posición 1, M por S en posición 1, L por D en posición 5, L por E en posición 5, L por K en posición 5, L por N en posición 5, L por R en posición 5, L por S en posición 5, L por D en posición 6, L por E en posición 6, L por K en posiicciióónn 66,, LL ppoorr NN eenn ppoossiicciióónn 66,, LL ppoorr RR eenn ppoossiicciióónn 6, L por S en posición 6, L por Q en posición 6, L por T en posición 6, F por E en posición 8, F por K en posición 8, F por R en posición 8, F por D en posición 8, L por D en posición 9, L por E en posición 9, L por K en posición 9, L por N en posición 9, L por R en posición 9, L por S en posición 9, Q por D en posición 10, Q por E en posición 10, Q por K en posición 10, Q por N en posición 10, Q por R en posición 10, Q por S en posición 10, Q por T en posición 10, S por D en posición 12, S por E en posición 12, S por K en posición 12, S por R en posición 12, S por D en posición 13, S por E en posición 13, S por K en posición 13, S por R en posición 13, S por N en posición 13, S por Q en posición 13, S por T en posición 13, N por D en posición 14, N por E en posición 14, N por K en posición 14, N por Q en posición 14, N por R en posición 14, N por S en posición 14, N por T en posición 14, F por D en posición 15, F por E en posición 15, F por K en posición 15, F por R en posición 15, Q por D en posición 16, Q por E en posición 16, Q por K en posición 16, Q por N en posición 16, Q por R en posición 16, Q por S en posición 16, Q por T en posición 16, C por D en posición 17, C por E en posición 17, C por K en posición 17, C por N en posición 17, C por Q en posición 17, C por R en posición 17, C por S en posición 17, C por T en posición 17, L por N en posición 20, L por Q en posición 20, L por R en posición 20, L por S en posición 20, L por T en posición 20, L por D en posición 20, L por E en posición 20, L por K en posición 20, W por D en posición 22, W por E en posición 22, W por K en posición 22, W por R en posición 22, Q por D en posición 23, Q por E en posición 23, Q por K en posición 23, Q por R en posición 23, L por D en posición 24, L por E en posición 24 L por K en posición 24, L por R en posición 24, W por DD een posición 79, W por E en posición 79, W por K en posición 79, W por R en posición 79, N por D en posición 80, N por E en posición 80, N por K en posición 80, N por R en posición 80, T por D en posición 82, T por E en posición 82, T por : K en posición 82, T por R en posición 82, 1 por D en posición 83, 1 por E en posición 83, I por K en posición 83, I por R en posición 83, I por N en posición 83, I por Q en posición 83, I por S en posición 83, I por T en posición 83, N por D en posición 86, N por E en posición 86, N por K en posición 86, N por R en posición 86, N por Q en posición 86, N por S en posición 86, N por T en posición 86, L por D en posición 87, L por E en posición 87, L por K en posición 87, L por R en posición 87, L por N en posición 87, L por Q en posición 87, L por S en posición 87, L por T en posición 87, A por D en posición 89, A por E en posición 89, A por K en posición 89, A por R en posición 89, N por D en posición 90, N por E en posición 90, N por K en posición 90, N por Q en posición 90, N por R en posición 90, N por S en posición 90, N por T en posición 90, V por D en posición 91, V por E en posición 91, V por K en posición 91, V por N en posición 91, V por Q en posición 91, V por R en posición 91, V por S en posición 91, por T en posición 91, Q por D en posición 94, Q por E en posición 94, Q por Q en posición 94, Q por N en posición Q por R en posición 94, Q por S en posición 94, Q por T en posición 94, I por D en posición 95, I por E en posición 95, I por K en posición 95, I por N en posición 95, I por Q en posición 95, I por R en posición 95, I por S en posición 95, I por T en posición 95, H por D en posición 97, H por E en posición 97, H por K en posición 97, H por N en posición 97, H por Q en posición 97, H por R en posición 97, H por S en posición 97, H por T en posición 97, L por D en posición 98, L por E en posición 98, L por K en posición 98, L por N en posición 98, L por Q en posición 98, L por R en posición 98, L por S en posición 98, L por T en posición 98, V por D en posición 101, V por E en posición 101, V por K en posición 101, V por N en posición 101, V por Q en posición 101, V por R en posición 101, V por S en posición 101, V por T en posición 101, M por C en posición 1, L por C en posición 6, Q por C en posición 10, S por C en posición 13, Q por C en posición 16, L por C en posición 17, V por C en posición 101, L por C en posición 98, H por C en posición 97, Q por C en posición 94, V por C en posición 91, N por C en posición 90, D por Q en posición 39, D por H en posición 39, D por G en posición 39, E por Q en posición 42, E por H en posición 42, K por Q en posición 45, K por T en posición 45, K por S en posición 45, K por H en posición 45, L por V en posición 47, L por I en posición 47, L por T en posición 47, L por Q en posición 47, L por H en posición 47, L por A en posición 47, K por Q en posición 52, K por T en posición 52, K por S en posición 52, K por H en posición 52, F por I en posición 67, F por V en posición 67, R por H en posición 71, R por Q en posición 71, D por H en posición 73, D por G en posición 73, D por Q en posición 73, E por Q en posición 81, E por H en posición 81, E por Q en posición 107, E por H en posición 107, K por Q en posición 108, K por T en posición 108, K por S en posición 108, K por H en posición 108, E por Q en posición 109, E por H en posición 109, D por Q en posición 110, D por H en posición 110, D por G en posición 110, F por I en posición 111, F por V en posición 111, R por H en posición 113, R por Q en posición 113, L por V en posición 116, L por I en posición 116, L por T en posición 116, L por Q en posición 116, L por H en posición 116, L por A en posición 116, L por V en posición 120, L por I en posición 120, L por T en posición 120, L por Q en posición 120, L por H en posición 120, L por A en posición 120, K por Q en posición 123, K por T en posición 123, K por S en posición 123, K por H en posición 123, R por H en posición 124, R por Q en posición 124, R por H en posición 128, R por Q en posición 128, L por V en posición 130, L por I en posición 130, L por T en posición 130, L por Q en posición 130, L por H en posición 130, L por A en posición 130, K por Q en posición 134, K por T en posición 134, K por S en posición 134, K por H en posición 134, K por Q en posición 136, K por T en posición 136, K por S en posición 136, K por H en posición 136, E por Q en posición 137, E por H en posición 137, Y por H en posición 163, Y por I en posición 163, R por H en posición 165, o R por Q en posición 165, o cualquier combinación de tales reemplazos, en donde el primer aminoácido enlistado se sustituye por el segundo en la posición indicada; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En modalidades particulares, una variante de IFN-/S resistente a proteasa, hiperglicosilada (una "citoquina de IFN-/S modificada") se selecciona del grupo consistiendo de un IFN-/3 modificado que comprenden una secuencia de aminoácidos como se representa en cualquiera de SEQ ID Nos.234 -289, y 989-1302; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En modalidades particulares, una variante de IFN-ß resistente a proteasa, hiperglicosilada (una "citoquina de IFN-/3 modificada") comprende uno o más de los reemplazos de aminoácido establecidos en la Tabla 2 (IFN-S) ; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. Table 2 (IFN-0) 1. D39Q 16. D73Q 31. F111I 46. L130I 2. D39N 17. D73N 32. F111V 47. K134Q 3. E42Q 18. E81Q 33. R113H 48. K134N 4. E42N 19. E81N 34. R113Q 49. K136Q . E42H 20. E81H 35. L116Y 50. K136N 6. K45Q 21. E107Q 36. L116I 51. E137Q 7. K45N 22. E107N 37. L120V 52. E137N 8. L47V 23. E107H 38. L120I 53. E137H 9. L47I 24. K108Q 39. K123Q 54. Y163H . K52Q 25. K108N 40. K123N 55. Y163I 11. K52N 26. E109Q 41. R124H 56. R165H 12. F67I 27. E109N 42. R124Q 57. R165Q 13. F67V 28. E109H 43. R128H 14. R71H 29. D110Q 44. R128Q 15. R71Q 30 D110N 45. L130V En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-ß resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-ßla, y la variante es un glicopéptido [S99N] IFN-jSla, en donde el glicopéptido [S99N] IFN-/3la es una variante de IFN-ßla teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de serina nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de IFN-ßla (en donde la posición de aminoácido S99 es como se establece en la Figura 24; y corresponde a S74 en la secuencia de aminoácidos de IFN-establecida en la Figura 3) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de de dicho residuo de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-jS resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-jSla, y la variante es un glicopéptido [S99N, E134N] IFN-jßla, en donde el glicopéptido [S99N,E134N] IFN-ßla es una variante de IFN-/3la teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por cada uno de los residuos de ácido glutámico y serina nativos en posición de aminoácidos 99 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN- la (en donde las posiciones de aminoácido S99 y E134 son como se establece en la Figura 24; y corresponden a S74 y E109, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN-/S establecida en la Figura 3); y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina.

En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-jß resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-jdla, y la variante es un glicopéptido [S99N,E134N,F136T] IFN-jßla, en donde el glicopéptido [S99N,E134N,F136T] IFN-jSla es una variante de IFN-j8la teniendo (a) residuos de asparagina, treonina y asparagina sustituidos por los residuos de fenilalanina, ácido glutámico y serina nativos en posiciones de aminoácido 99, 134 y 136, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN-ßla (en donde las posiciones de aminoácido S99, E134, y F136 son como se establece en la Figura 24; y corresponden a S74, E109, y Fll, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos IFN-jS establecida en la Figura 3) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-S resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-/3la, y la variante es un glicopéptido [E134N] IFN-ßla, en donde el glicopéptido [E134N] IFN-3la es una variante de IFN-/Sla teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de IFN-/Sla (en donde las posiciones de aminoácido son como se establece en la Figura 24) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de de dicho residuo de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/3 resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-jSla, y la variante es un glicopéptido [E134N, F136T] IFN-jßla, en donde el glicopéptido [E134N, F136T] IFN-/3la es una variante de IFN- la teniendo (a) residuos de asparagina y treonina sustituidos por los residuos de fenilanalina y ácido glutámico nativos en posiciones de aminoácido 134 y 136, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN- la (en donde las posiciones de aminoácido son como se establece en la Figura 24) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-jß resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-/3la, y la variante es un glicopéptido [E134T] IFN-/Sla, en donde el glicopéptido [E134T] IFN-/Sla es una variante de IFN-/31a teniendo (a) un residuo de treonina sustituido por residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de IFN-3la (en donde las posiciones de aminoácido son como se establece en la Figura 24); y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de treonina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/S resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-/3la, y la variante es un glicopéptido [S99N,E134T] IFN-jßla, en donde el glicopéptido [S99N, E134T] IFN-jSla es una variante de IFN-/31a teniendo (a) residuos de asparagina y treonina sustituidos por los residuos de ácido glutámico y serina nativos en posiciones de aminoácido 99 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN- la (en donde las posiciones de aminoácido son como se establece en la Figura 24) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de treonina y asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/S resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-jSlb, y la variante es un glicopéptido [S99N] IFN-/31b, en donde el glicopéptido [S99N] IFN- lb es una variante de IFN-jSlb teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de serina nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de IFN-ßlb (en donde las posiciones de aminoácido son como se establece en la Figura 24); y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de asparagina.

En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/3 resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-jdlb, y la variante es un glicopéptido [S99N, E134N] IFN-/31b, en donde el glicopéptido [S99N, E134N] IFN-/31b es una variante de IFN-/31b teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por el residuo de serina nativo y residuo de ácido glutámico en posiciones de aminoácido 99 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN-/31b (en donde las posiciones de aminoácido son como se establece en la Figura 24) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/3 resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-ßlb, y la variante es un glicopéptido [S99N,E134N,F136T] IFN-jSlb, en donde el glicopéptido [S99N,E134N,F136T] IFN-jSlb es una variante de IFN-/31b teniendo (a) residuos de asparagina, treonina y asparagina sustituidos por los residuos de fenilalanina, ácido glutámico y serina nativos en posiciones de aminoácido 99, 134 y 136, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN-/31b (en donde las posiciones de aminoácido son como se establece en la Figura 24) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/3 resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-jdlb, y la variante es un glicopéptido [E134N] IFN-/31b, en donde el glicopéptido [E134N] IFN-/31b es una variante de IFN-/31b teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de IFN-/31b (en donde las posiciones de aminoácido son como se establece en la Figura 24) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de asparagina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/3 resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-/31b, y la variante es un glicopéptido [E134N, F136T] IFN-/31b, en donde el glicopéptido [E134N, F136T] IFN-/31b es una variante de IFN-/31b teniendo (a) residuos de asparagina y treonina sustituidos por los residuos de fenilanalina y ácido glutámico nativos en posiciones de aminoácido 134 y 136, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN-/31b (en donde las posiciones de aminoácido son como se establece en la Figura 24) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de asparagma . En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/S resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-jSlb, y la variante es un glicopéptido [E134T] IFN-/31b, en donde el glicopéptido [E134T] IFN-/31b es una variante de IFN-/31b teniendo (a) un residuo de treonina sustituido por residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 134 en la secuencia de aminoácidos de IFN-/31b (en donde las posiciones de aminoácido son como se establece en la Figura 24) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de dicho residuo de treonina. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-/3 resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasa arriba descritas es una variante de IFN-jßlb, y la variante es un glicopéptido [S99N,E134T] IFN-/31b, en donde el glicopéptido [S99N,E134T] IFN-/31b es una variante de IFN-/31b teniendo (a) residuos de asparagina y treonina sustituidos por los residuos de ácido glutámico y serina nativos en posiciones de aminoácido 99 y 134, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN-/31b (en donde las posiciones de aminoácido son como se establece en la Figura 24) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R de cada uno de dichos residuos de treonina y asparagina.

Variantes de polipéptido de IFN-? En otras modalidades, la variante de interferón resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de IFN-? modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 199 (como se establece en la Figura 4) correspondientes a una posición de aminoácido modificada, estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba), en comparación con el IFN-? no modificado. En algunas de estas modalidades, el IFN-? modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 199 (como se establece en la Figura 4) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 33, 37, 40, 41, 42, 58, 61, 64, 65 y 66, en donde las mutaciones incluyen inserciones, eliminaciones y reemplazos del (los) residuo (s) de aminoácido nativo (s) . En modalidades particulares, los reemplazos se selecciona de entre sustituciones de aminoácido en SEQ ID NO: 199 establecidas en la Tabla 3, abajo, en donde el primer aminoácido enlistado se sustituye por el segundo aminoácido en la posición indicada; y en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. Tabla 3 1. L33V 12. E42H 2. L33I 13. K58Q 3. K37Q 14. K58N 4. K37N 15. K61Q 5. K40Q 16. K61N 6. K40N 17. K64Q 7. E41Q 18. K64N 8. E41N 19. D65Q 9. E41H 20. D65N 10. E42Q 21. D66Q 11. E42N En otras modalidades, el IFN-? modificado comprende una secuencia de aminoácidos correspondiente a cualquiera de SEQ ID NOs: 290-311, y además comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-? resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasas arriba descritas es un glicopéptido [S99T] IFN-gamma, en donde el glicopéptido [S99T] IFN-gamma es una variante del IFN-gamma nativo, maduro teniendo (a) un residuo de treonina sustituido por el residuo de serina nativo en posición de aminoácido 99 en la secuencia de aminoácidos de IFN-gamma representada en la Figura 31 (correspondiente a S102 de la secuencia de aminoácidos de IFN-? establecida en la Figura 4) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R del residuo de asparagina en posición de aminoácido 97 en la secuencia de aminoácidos de (a) ; y que comprenden al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de IFN-? de origen. Ya que el sitio de glicosilación formado por N97, Y98, T99 en la variante de [S99T] IFN-gamma es diferente que el sitio de glicosilación formado por N97, Y98, S99 en IFN-gamma nativo, el sitio de glicosilación N97, Y98, T99 califica como un sitio de glicosilación no nativo no encontrado en el polipéptido de origen. Además, como se describe en WO 02/081507, la sustitución en la secuencia de aminoácidos de IFN-gamma nativo proporciona mayor eficiencia de glicosilación en el sitio de glicosilación N97, Y98, T99 en la variante de [S99T] IFN-gamma en comparación con la eficiencia de glicosilación en el sitio de glicosilación N97, Y98, S99 glicosilación en IFN-gamma nativo. De esta manera, [S99T] IFN-gamma califica como una variante de polipéptido hiperglicosilada del polipéptido de IFN-gamma de origen (en donde las posiciones de aminoácido N97, Y98, y S99 en la secuencia de aminoácidos IFN-? establecida en la Figura 31 corresponden a N100, Y101, y S102 en la secuencia de aminoácidos IFN-? establecida en la Figura 4) . En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-? resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasas arriba descritas es un glicopéptido [E38N] IFN-gamma, en donde el glicopéptido [E38N] IFN-gamma es una variante del IFN-gamma nativo, maduro teniendo (a) un residuo de asparagina sustituido por residuo de ácido glutámico nativo en posición de aminoácido 38 en la secuencia de aminoácidos de IFN-gamma representada en la Figura 31 (en donde aminoácido E38 en la secuencia de aminoácidos de IFN-? establecida en la Figura 31 corresponde a E41 de la secuencia de aminoácidos IFN-? establecida en la Figura 4); y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R del residuo de asparagina en posición de aminoácido 38 en la secuencia de aminoácidos de (a) ; y que comprenden al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido IFN-? de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-? resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasas arriba descritas es un glicopéptido [E38N,S99T] IFN-gamma, en donde el glicopéptido [E38N, S99T] IFN-gamma es una variante del IFN-gamma nativo, maduro teniendo (a) residuos de asparagina y treonina sustituidos por los residuos de serina y ácido glutámico nativos en posiciones de aminoácido 38 y 99 en la secuencia de aminoácidos de IFN-gamma representada en la Figura 31 (en donde aminoácidos E38 y S99 en la secuencia de aminoácidos de IFN-? establecida en la Figura 31 corresponden a E41 y S102, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN-? establecida en la Figura 4) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R del residuo de asparagina en cada una de las posiciones de aminoácido 38 y 97 en la secuencia de aminoácidos de (a) ; y que comprenden al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido IFN-? de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-? resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasas arriba descritas es un glicopéptido [E38N,S40T] IFN-gamma, en donde el glicopéptido [E38N, S40T] IFN-gamma es una variante del IFN-gamma nativo, maduro teniendo (a) residuos de asparagina y treonina sustituidos por los residuos de serina y ácido glutámico nativos en posiciones de aminoácido 38 y 40 en la secuencia de aminoácidos de IFN-gamma representada en la Figura 31 (en donde aminoácidos E38 y S40 en la secuencia de aminoácidos de IFN-? establecida en la Figura 31 corresponden a E41 y S43, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN-? establecida en la Figura 4) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R del residuo de asparagina en posición de aminoácido 38 en la secuencia de aminoácidos (a) ; y que comprenden al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de IFN-? de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-? resistentes a proteasa o hiperglicosiladas, resistentes a proteasas arriba descritas es un glicopéptido [E38N,S40T,S99T] IFN-gamma, en donde el glicopéptido [E38N,S40T,S99T] IFN-gamma es una variante del IFN-gamma nativo, maduro teniendo (a) residuos de treonina, asparagina y treonina sustituidos por los residuos de serina, ácido glutámico y serina nativos en posiciones de aminoácido 38, 40 y 99, respectivamente, en la secuencia de aminoácidos de IFN-gamma representada en la Figura 31 (en donde aminoácidos E38, S40, y S99 en la secuencia de aminoácidos de IFN-? establecida en la Figura 31 corresponden a E41, S43, y S102, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos de IFN-? establecida en la Figura 4) ; y (b) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R del residuo de asparagina en posición de aminoácido 38 en la secuencia de aminoácidos de (a) , y teniendo opcionalmente además (c) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado al grupo R del residuo de asparagina en posición de aminoácido 97 en la secuencia de aminoácidos de (a) ; y que comprenden al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de IFN-? de origen. En algunas modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-? resistentes a proteasa, hiperglicosiladas arriba descritas tiene estabilidad incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, en donde la estabilidad se valora al medir actividad biológica residual después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. En otras modalidades, cualquiera de las variantes de IFN-? resistentes a proteasa arriba descritas tiene actividad biológica incrementada en comparación con la citoquina (de origen) no modificada, después de incubación con ya sea una mezcla de proteasas, proteasas individuales, lisato de sangre, o suero, como se describe arriba. Variantes de polipéptido de eritropoyetina En otras modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de eritropoyetina modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 201 (como se establece en la Figura 7) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3- dimensional de una variante de polipéptido de IFN-a2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con la eritropoyetina no modificada. En algunas de estas modalidades, la eritropoyetina modificada se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 201 (como se establece en la Figura 7) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 43, 45, 48, 49, 52, 53, 55, 72, 75, 76, 123, 129, 130, 131, 162, y 165, en donde las mutaciones incluyen inserciones, eliminaciones y reemplazos del (los) residuo (s) de aminoácido nativo (s). En modalidades particulares, los reemplazos se seleccionan de entre sustituciones de aminoácido en SEQ ID NO: 201, establecidas en la Tabla 4, de abajo, en donde el primer aminoácido enlistado se sustituye por el segundo aminoácido en la posición indicada; y en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen.

Tabla 4 1. D43Q 14. E55N 27. L130V 2. D43N 15. E55H 28. L130I 3. K45Q 16. E72Q 29. R131H 4. K45N 17. E72N 30. R131Q . F48I 18. E72H 31. R162H 6. F48V 19. L75V 32. R162Q 7. Y49H 20. L75I 33. D165Q 8. Y49I 21. R76H 34. D165N 9. K52Q 22. R76Q 35. P121W . K52N 23. D123Q 36. P121A 11. R53H 24. D123N 37. P122S 12. R53Q 25. P129S 38. P122A 13. E55Q 26. P129A En otras modalidades, la eritropoyetina modificada comprende una secuencia de aminoácidos correspondiente a cualquiera de SEQ ID NOs: 940-977, y además comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. Variantes de polipéptido de GM-CSF En otras modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de GM-CSF modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 202 (como se establece en la Figura 8) correspondientes a una posición de aminoácido modificada, estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de eritropoyetina arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba), en comparación con el GM-CSF no modificado. En algunas de estas modalidades, el GM-CSF modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 202 (como se establece en la Figura 8) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 38, 41, 45, 46, 48, 49, 51, 60, 63, 67, 92, 93, 119, 120, 123, y 124, en donde las mutaciones incluyen inserciones, eliminaciones y reemplazos del (los) residuo (s) de aminoácido nativo (s). En modalidades particulares, los reemplazos se seleccionan de entre sustituciones de aminoácido en SEQ ID NO: 202, establecidas en la Tabla 5, de abajo, en donde el primer aminoácido enlistado se sustituye por el segundo aminoácido en la posición indicada; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen.

Tabla 5. 1. E38Q 14. L49V 27. P92A 2. E38N 15. L49I 28. E93Q 3. E38H 16. E51Q 29. E93N 4. E41Q 17. E51N 30. E93H . E41N 18. E51H 31. F119I 6. E41H 19. E60Q 32. F119V 7. E45Q 20. E60N 33. D120Q 8. E45N 21. E60H 34. D120N 9. E45H 22. K63Q 35. E123Q . M46V 23. K63N 36. E123N 11. M46I 24. R67H 37. E123H 12. D48Q 25. R67Q 38. P124S 13. D48N 26. P92S 39. P124A En otras modalidades, el GM-CSF modificado comprende una secuencia de aminoácidos correspondiente a cualquiera de SEQ ID NOs: 362-400, y además comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. Variantes de polipéptido de G-CSF En otras modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 210 (como se establece en la Figura 5) correspondientes a una posición de aminoácido modificada, estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-o;2b arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con el G-CSF no modificado. En algunas de estas modalidades, el G-CSF modificado se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 210 (como se establece en la Figura 5) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 61, 63, 68, 72, 86, 96, 100, 101, 131, 133, 135, 147, 169, 172, y 177, en donde las mutaciones incluyen inserciones, eliminaciones y reemplazos del (los) residuo (s) de aminoácido nativo (s). En modalidades particulares, los reemplazos se seleccionan de entre sustituciones de aminoácido en SEQ ID NO: 210, establecidos en la Tabla 6, de abajo, en donde el primer aminoácido enlistado se sustituye por el segundo aminoácido en la posición indicada; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen.

Tabla 6 1. W61S 12. E96N 23. P135S 2. W61H 13. E96H 24. P135A 3. P63S 14. P100S 25. F147I 4. P63A 15. P100A 26. F147V . P68S 16. E101Q 27. R169H 6. P68A 17. E101N 28. R169Q 7. L72V 18. E101H 29. R172H 8. L72I 19. P131S 30. R172Q 9. F86I 20. P131A 31. P177S . F86V 21. L133V 32. P177A 11. E96Q 22. L133I En otras modalidades, el G-CSF modificado comprende una secuencia de aminoácidos correspondiente a cualquiera de SEQ ID NOs: 631-662, y además comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen. Variantes de polipéptido de hormona de crecimiento humana En otras modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina de hormona de crecimiento humana (hGH) modificada, que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO:216 (como se establece en la Figura 6) correspondientes a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de G-CSF arriba descrita, en donde el (los) reemplazo (s) conduce (n) a mayor resistencia a proteasas, como se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con la hGH no modificada. En algunas de estas modalidades, la hGH modificada se selecciona de entre proteínas que comprenden uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo en SEQ ID NO: 216 (como se establece en la Figura 6) , correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 56, 59, 64, 65, 66, 88, 92, 94, 101, 129, 130, 133, 134, 140, 143, 145, 146, 147, 183, y 186, en donde las mutaciones incluyen inserciones, eliminaciones y reemplazos del (los) residuo (s) de aminoácido nativo (s). En modalidades particulares, los reemplazos se seleccionan de entre sustituciones de aminoácido en SEQ ID NO: 216, establecidas en la Tabla 7, de abajo, en donde el primer aminoácido enlistado se sustituye por el segundo aminoácido en la posición indicada; en donde la variante además comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de origen a la extensión que la variante comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrados en el polipéptido de origen.

Tabla 7 1. E56Q 17. F92I 33. K140N 2. E56N 18. F92V 34. Y143H 3. E56H 19. R94H 35. Y143I 4. P59S 20. R94Q 36. K145Q . P59A 21. R101V 37. K145N 6. R64H 22. L101I 38. F146I 7. R64Q 23. E129Q 39. F146V 8. E65N 24. E129N 40. D147Q 9. E65Q 25. E129H 41. D147N . E65H 26. D130Q 42. R183H 11. E66Q 27. D130N 43. E186Q 12. E66N 28. P133W 44. E186N 13. E66H 29. P133A 45. E186H 14. E88Q 30. R134H 46. 15. E88N 31. R134Q 16. E88H 32. K140Q En otras modalidades, la hGH modificada comprende una secuencia de aminoácidos correspondiente a cualquiera de SEQ ID NOs: 850-895, y además comprende uno o más sitios de glicosilación no encontrado en el polipéptido de origen. En otras modalidades, la variante de citoquina resistente a proteasa, hiperglicosilada es una citoquina modificada que muestra mayor resistencia a proteolísis, en comparación con una citoquina (de origen) no modificada correspondiente, en donde la citoquina modificada comprende uno o más reemplazos de aminoácido en una o más posiciones objetivo en la citoquina correspondiente a una posición de aminoácido modificada estructuralmente relacionada dentro de la estructura 3 -dimensional de una variante de polipéptido de IFN-/3 arriba descrita. El (los) reemplazo(s) de aminoácido conduce (n) a mayor resistencia a proteolísis, en comparación con la citoquina (de origen) no modificada. Resistencia incrementada a proteolísis se valora por incubación con una proteasa o con un lisato de sangre o por incubación con suero (como se describe arriba) , en comparación con la hGH no modificada. Modificaciones adicionales Típicamente, una variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada, resistente a proteasa tendrá una secuencia de aminoácidos que es sustancialmente similar a la secuencia de aminoácidos de un polipéptido de origen. Por ejemplo, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada puede tener una secuencia de aminoácidos que difiere por al menos un aminoácido, y puede diferir por al menos dos pero no más de aproximadamente diez aminoácidos, en comparación con la secuencia de aminoácidos de un polipéptido de origen. Los cambios de secuencia pueden ser sustituciones, inserciones o eliminaciones. Mutaciones de exploración que introducen sistemáticamente alanina, u otros residuos, pueden utilizarse para determinar aminoácidos clave. Sustituciones de aminoácido específicas de interés incluyen cambios conservadores y no conservadores . Sustituciones de aminoácido conservadoras típicamente incluyen sustituciones dentro de los siguientes grupos: (glicina, alanina) ; (valina, isoleucina, leucina) ; (ácido aspártico, ácido glutámico) ; (asparagina, glutamina) ; (serina, treonina) ; (lisina, arginina) ; o (fenilalanina, tirosina) . Modificaciones adicionales de interés que pueden o no alterar la secuencia de aminoácidos primaria de un terapéutico de proteína de origen incluyen derivación química de polipéptidos, por ejemplo, acetilación, o carboxilación; cambios en secuencia de aminoácidos que hace a la proteína susceptible a PEGilación; y lo similar. Una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada puede modificarse con una o más porciones de glicol de polietileno (PEGiladas) . En una modalidad, la invención contempla el uso de variantes de polipéptido con uno o más sitios de pegilación que no ocurren de manera natural que se forman para proporcionar polipéptidos derivados de PEG con despeje de suero reducido. También se incluyen secuencias que tienen residuos de aminoácido fosforilados, por ejemplo, fosfotirosina, fosfoserina, o fosfotreonina . También adecuados para uso en conexión con la presente invención son polipéptidos que se han modificado utilizando técnicas químicas ordinarias para mejorar su resistencia a degradación proteolítica, para optimizar las propiedades de solubilidad, o volverla más adecuadas como un agente terapéutico. Por ejemplo, la estructura del péptido puede ciclizarse para mejorar la estabilidad (ver, por ejemplo, Friedler et al . 2000, J. Biol . Chem. 275:23783-23789) . Pueden utilizarse análogos que incluyen residuos diferentes a L-aminoácidos que ocurren de manera natural, por ejemplo, D-aminoácidos o aminoácidos sintéticos que no ocurren de manera natural. La proteína puede pegilarse para mejorar la estabilidad. Modificaciones de interés que pueden o no alterar la secuencia de aminoácidos primaria incluyen derivación química de polipéptidos, por ejemplo, acetilación, o carboxilación; cambios en secuencia de aminoácidos que hacen a la proteína susceptible de Regulación (adición de una porción de glicol de polietileno) ; y lo similar. En una modalidad, la invención contempla el uso de variantes de agonista de receptor de interferón Tipo I sintéticas, variantes de polipéptidos resistentes a proteasa, hiperglicosiladas que incluyen además uno o más sitios de pegilación que no ocurren de manera natural que se forman para proporcionar polipéptidos derivados de PEG con despeje de suero reducida. De esta manera, la invención incluye agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético PEGilado. También se incluyen modificaciones de glicosilación, por ejemplo, aquellas hechas al modificar los patrones de glicosilación de un polipéptido durante su síntesis y procesamiento o por las etapas de procesamiento adicionales; por ejemplo, al exponer el polipéptido a enzimas que afectan glicosilación, tales como enzimas de glicosilación o deglicosilación de mamífero. La invención contempla el uso de cualquier variantes de polipéptido hiperglicosiladas resistentes a proteasa PEGiladas, PEGiladas resistentes a proteasa e hiperglicosiladas PEGiladas. También se incluyen secuencias que tienen residuos de aminoácido fosforilados por ejemplo, fosfotirosina, fosfoserina, o fosfotreonina. Proteínas de fusión En algunas modalidades, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada además comprende un polipéptido heterólogo (por ejemplo, un patrón de fusión) para formar una proteína de fusión. Patrones de fusión adecuados incluyen péptidos y polipéptidos que confieren estabilidad mejorada in vivo (por ejemplo, vida media en suero mejorada) ; proporcionan facilidad de purificación, por ejemplo, (His)n, por ejemplo, 6His, y lo similar; proporcionan secreción de la proteína de fusión de una célula; proporcionan una marca de epítope, por ejemplo, GST, hemaglutinina (HA; por ejemplo, CYPYDVPD YA; SEQ ID NO:1304), FLAG (por ejemplo, DYKDDDDK; SEQ ID NO:1305), c-myc (por ejemplo, CEQKLISEEDL; SEQ ID NO:1306), y lo similar; proporcionan una señal detectable, por ejemplo, una enzima que genera un producto detectable (por ejemplo, 3- galactosidasa, luciferasa) , o una proteína que se detecta por si misma, por ejemplo, una proteína fluorescente verde, etc.; proporcionan multimerización, por ejemplo, un dominio de multimerización tal como una porción Fe de una inmunoglobulina; y lo similar. Una proteína de fusión puede comprender una secuencia de aminoácidos que proporciona secreción de la proteína de fusión de la célula. Aquellos expertos en la materia están conscientes de tales secuencias de señal de secreción. Las señales de secreción que son adecuadas para utilizarse en bacterias incluyen, pero no se limitan a, la señal de secreción de lipoproteína de Braun E. coli , S. marcescens, E. amylosora, M. morganii , y P. mirabilis, la proteína TraT de E. coli y Salmonella; la proteína de penicilinasa (PenP) de B . licheniformis y B. cereus y S . aureus; proteínas de pululanasa Klebsiella pneumoniae y Klebsiella aerogenese; lipoproteínas E. coli lpp-28, Pal, RpIA, RpIB, OsmB, NIpB, y Orll7; proteína de quitobiasa de V. harseyi ; la proteína de /3-1, 4 -endoglucanasa de Pseudomonas solanacearum, las proteínas Pal y Pep de H. influenzae; la proteína Oprl de P. aeruginosa ; las proteínas MalX y AmiA de S. pneumoniae; el antígeno de 34 kda y proteína TpmA de Treponema pallidum; la proteína P37 de Mycoplasma hyorhinis; la proteasa neutral de Bacillus amyloliguefaciens; y el antígeno de 17 antígeno de ic/cettsia ria/cettsii . Las secuencias de señal de secreción adecuadas para utilizarse en levadura se conocen en la materia, y pueden utilizarse. Ver, por ejemplo, Patente de EE.UU. No.5, 712 , 113. En algunas modalidades, un péptido de señal de IFN-o;l4. En otras modalidades, un péptido de señal de IFN-/3 se utiliza. Ejemplos de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético que comprenden un péptido de señal de IFN-al4 o IFN-/3 se proporcionan en el Ejemplo 2. Tales señales de péptido proporcionan secreción de una célula de mamífero. En algunas modalidades, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada comprende un patrón de fusión y un sitio de desdoblamiento de proteasa que se coloca entre el patrón de fusión y el resto de la variante de polipéptido. Sitios de desdoblamiento proteolíticos se conocen por aquellos expertos en la materia; una amplia variedad se conocen y se han descrito ampliamente en la literatura, que incluyen, por ejemplo, Handbook of Proteolytic Enzymes (1998) AJ Barrett, ND Rawlings, and JF Woessner, eds., Academic Press. Sitios de desdoblamiento proteolíticos incluyen, pero no se limitan a, un sitio de desdoblamiento de enteroquinasa : (Asp)4Lys (SEQ ID NO: 1307); un sitio de desdoblamiento de factor Xa: Ile-Glu-Gly-Arg (SEQ ID NO: 1308) ; un sitio de desdoblamiento de trombina, por ejemplo, Leu-Val-Pro-Arg-Gly- Ser (SEQ ID NO: 1309) ; un sitio de desdoblamiento de renina, por ejemplo, His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His (SEQ ID NO: 1310) ; un sitio de desdoblamiento de colagenasa, por ejemplo, X-Gly-Pro (en donde X es cualquier aminoácido) ; sitio de desdoblamiento de tripsina, por ejemplo, Arg-Lys; un sitio de desdoblamiento de proteasa viral, tal como un sitio de desdoblamiento 2A o 3C viral, que incluyen, pero no limitándose a, un sitio de desdoblamiento de proteasa 2A de un picornavirus (ver, por ejemplo, Sommergruber et al . (1994) Virol . 198:741-745), un sitio de desdoblamiento de virus de Hepatitis A 3C (ver, por ejemplo, Schultheiss et al . (1995) J. Virol . 69:1727-1733), un sitio de desdoblamiento de proteasa 2A de rinovirus humano (ver, por ejemplo, Wang et al . (1997) Biochem . Biophys . Res . Comm. 235:562-566), y un sitio de desdoblamiento de proteasa de picornavirus 3 (ver, por ejemplo, Walker et al . (1994) Biotechnol . 12:601-605. Preparación de una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada Un agonista de polipéptido de interferón Tipo I sintético, sujeto se prepara de manera conveniente utilizando cualquier método conocido, que incluyen métodos de síntesis química, producción por técnicas recombinantes estándar, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, un agonista de polipéptido de interferón Tipo I sintético, sujeto puede sintetizarse utilizando una estrategia de protección de bencil y tert-butiloxicarbonilo de fase sólida automática. Un agonista de polipéptido de interferón Tipo I sintético, sujeto puede sintetizarse por ligación química nativa, por ejemplo, fragmentos de desde aproximadamente 15 40 aminoácidos en longitud (por ejemplo, fragmentos de desde aproximadamente 15 a aproximadamente 20, desde aproximadamente 20 a aproximadamente 25, desde aproximadamente 25 a aproximadamente 30, desde aproximadamente 30 a aproximadamente 35, o desde aproximadamente 35 a aproximadamente 40 aminoácidos en longitud) pueden sintetizarse utilizando métodos estándar de síntesis química, y los fragmentos ligados, utilizando un proceso como se describe en Dawson, et al . (1994) Science 266:176-779. La pureza de polipéptidos sintetizados puede valorarse por cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa (HPLC) y enfoque isoeléctrico. Las estructuras primarias de los ligandos pueden verificarse por métodos de secuenciación Edman. En muchas modalidades, un vector de expresión que comprenden una secuencia de nucleótidos que codifica un agonista de polipéptido de interferón Tipo I sintético, sujeto se prepara, utilizando métodos convencionales, y se introduce en una célula huésped, particularmente una célula eucariótica que es capaz de glicosilar proteínas. El vector de expresión proporciona producción del agonista de polipéptido de interferón Tipo I sintético, sujeto en la célula huésped. De esta manera, la presente invención proporciona un método para producir un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, el método que comprenden cultivar una célula huésped eucariótica, tal célula huésped comprende un vector de expresión recombinante sujeto, bajo condiciones que favorecen la producción del agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético; y aislar el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético del cultivo. El agonista de polipéptido objetivo puede aislarse y purificarse a más de 80%, más de 90%, más de 95%, más de 98%, o más de 99% de pureza. Los polipéptidos pueden expresarse en procariotas o eucariotas de acuerdo con maneras convencionales, dependiendo del propósito de expresión. Como se observa arriba, en muchas modalidades, un agonista de polipéptido de interferón Tipo I sintético, sujeto se sintetiza en una célula eucariótica. Para producción a gran escala de la proteína, un organismo unicelular, tal como células de insecto S . cerevisiae, en combinación con vectores de baculovirs, o células de un organismo más alto como vertebrados, particularmente mamíferos, por ejemplo, células COS 7, células CHO, células HEK293, y lo similar, pueden utilizarse como las células huésped de expresión. En muchas modalidades, es deseable expresar el gen en células eucarióticas, en donde la proteína se beneficiará de las modificaciones post-traducción y doblez nativo. Con la disponibilidad de la proteína o fragmentos de la misma en grandes cantidades, al emplear un huésped de expresión, la proteína puede aislarse y purificarse de acuerdo con maneras convencionales. Un lisato puede prepararse del huésped de expresión y el lisato purificarse utilizando HPLC, cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC) , cromatografía de intercambio de anión, cromatografía de intercambio de catión, cromatografía de exclusión de tamaño, ultrafiltración, electroforesis de gel, cromatografía de afinidad u otra técnica de purificación. Un agonista de polipéptido de interferón Tipo I sintético, sujeto puede también aislarse y purificarse de sobrenadantes de cultivo celular o de lisatos celulares utilizando métodos convencionales. Por ejemplo, un lisato puede prepararse del huésped de expresión y el lisato purificarse utilizando HPLC, cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC) , cromatografía de intercambio de anión, cromatografía de intercambio de catión, cromatografía de exclusión de tamaño, ultrafiltración, electroforesis de gel, cromatografía de afinidad, u otra técnica de purificación. Para la mayor parte, las composiciones que se utilizan comprenderán al menos 20% en peso del producto deseado, más usualmente al menos aproximadamente 75% en peso, preferentemente al menos aproximadamente 95% en peso, y para propósitos terapéuticos, usualmente al menos aproximadamente 99.5% en peso, en relación a contaminantes relacionados con el método de preparación del producto y su purificación. Usualmente, los porcentajes se basarán en la proteína total. En muchas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se purifica, por ejemplo, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto está libre de otras proteínas, no sujeto, y está libre de otras macromoléculas (por ejemplo, carbohidratos, lípidos, etc.). En muchas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto es al menos aproximadamente 75% puro, al menos aproximadamente 80% puro, al menos aproximadamente 85% puro, al menos aproximadamente 90% puro, al menos aproximadamente 95% puro, al menos aproximadamente 98% puro, o al menos aproximadamente 99% puro, o más de 99% puro. Métodos para determinar si una proteína está libre de otras proteínas y otras macromoléculas se conocen en la materia. Las variantes de polipéptido resistentes a proteasa, hiperglicosiladas pueden prepararse por métodos recombinantes, utilizando técnicas convencionales conocidas en la materia. La secuencia particular y la manera de preparación se determinará por conveniencia, economía, o pureza requerida, y lo similar. Típicamente, un oligonucleótido codificando la secuencia de aminoácidos de la variante de polipéptido deseada se prepara pro síntesis química, por ejemplo, al utilizar un sintetizador de oligonucleótido, en donde los oligonucleótidos se diseñan en base a la secuencia de aminoácidos del polipéptido deseado, y en muchas modalidades, seleccionar estos codones que se favorecen en la célula huésped en la cual el polipéptido recombinante se producirá. Por ejemplo, varios oligonucleótidos pequeños codificando las porciones del polipéptido deseado pueden sintetizarse y ensamblarse por PCR, ligación o reacción en cadena de ligación (LCR) . Los oligonucleótidos individuales típicamente contienen 5' o 3' salientes para ensamble complementario. Una vez ensamblada, la secuencia de nucleótidos codificando la variante de polipéptido se inserta en un vector recombinante y es enlazada operativamente a secuencias de control necesarias para expresión del ácido nucleico deseado, y producción subsiguiente del polipéptido objetivo, en la célula huésped transformada deseada. En algunas modalidades, un ácido nucleico deseado se genera de manear que al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90%, o más, de los codones son los codones que se prefieren en secuencias de humano. Ver, por ejemplo, Tabla 8, abajo. Tabla 8: Uso de Codón en Humano. Clonación Molecular: A Laboratory Manual. Sambrook, J and Russell D. W. Tercera Edición® 2001 por Cold Spring Harbor Press AMINOÁCIDO FRECUENCIA EN CODONES Y SU USO EN PROTEÍNAS PROTEÍNAS DE HUMANO DE HUMANO (%)b (%)a Alanina 6.99 GCU ( 28.8) GCC ( 41.6) GCA ( 20.0) GCG ( 10.3) Arginina 5.28 CGU ( 8.9) CGC ( 21.4) CGA < 5.4) CGG ( 10.4) AGA 9.9) AGG ( 11.1) Asparagina 3.92 AAU 42.3) AAC 57.7) Ácido aspártico 5.07 GAU 42.8) GAC 57.2) Cisteína 2.44 UGU 40.6) UGC 59.4) Ácido glutámico 6.82 GAA 39.2) GAG 60.7) Glutamina 4.47 CAÁ 24.8) CAG 75.2) Glicina 7.10 GGU 15.8) GGC 35.8) GGA 24.1) GGG 24.3) Histidina 2.35 CAU 39.6) CAC 60.4) Isoleucina 4.50 AUU 33.1) AUC 54.0) AUA (12.9) Leucina 9.56 UUA (5.5) UUG 11.5) CUU 11.1) CUC 20.8) CUA 6.5) CUG 44.5) Lisina 5.71 AAA 38.9) AAG 61.1) Metionina 2.23 AUG (100) Fenilalanina 3.84 UUU (41.1) UUC 58.2) Prolina 5.67 CCU (27.3) CCC 35.2) CCA (25.7) CCG 11.6) Serina 7.25 UCU (18.3) UCC (23.7) UCA (12.9) UCG (5.9) AGU (13.2) AGC (25.9) Treonina 5.68 ACU (22.4) ACC (40.5) ACÁ (25.4) ACG (11.8) Triptofan 1.38 UGG (100) Tirosina 3.13 UAU (40.0) UAC (60.0) Valina 6.35 GUU (16.4) GUC (25.7) GUA (9.3) GUG (48.7) - Las moléculas de ácido nucleico codificando polipéptido se propagan generalmente al colocar la molécula en un vector. Vectores virales y no virales se utilizan que incluyen plásmidos. La elección de plásmido dependerá del tipo de célula en la cual la propagación se desea y el propósito de propagación. Ciertos vectores son útiles para amplificar y hacer grandes cantidades de la secuencia de ADN deseada. Un vector de expresión recombinante es útil para efectuar expresión de una molécula de ácido nucleico codificando polipéptido en una célula, por ejemplo, para producción de una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada. La elección del vector apropiado se encuentra bien dentro de la experiencia de la materia. Muchos de tales vectores están comercialmente disponibles. Los vectores de expresión son adecuados para expresión en células en cultivo. Estos vectores generalmente incluirán secuencias reguladoras ("secuencias de control" o "regiones de control") que son necesarias para efectuar la expresión de un polinucleótido deseado al cual se unen operativamente . Los vectores de expresión generalmente tienen sitios de restricción convenientes ubicados cerca de la secuencia promotora para proporcionar la inserción de secuencias de ácidos nucleicos codificando una proteína deseada u otra proteína. Un marcador seleccionable operativo en el huésped de expresión puede estar presente. Los vectores de expresión pueden utilizarse para la producción de proteínas de fusión, en donde el péptido de fusión exógeno proporciona funcionalidad adicional, es decir, síntesis de proteína incrementada, estabilidad, reactividad con antisuero definido, un marcador de enzima, por ejemplo, ß-galactosidasa, luciferasa, etc. Los cassettes de expresión pueden prepararse los cuales comprenden una región de inicio de transcripción, una región promotora (por ejemplo, un promotor que es funcional en una célula eucariótica) , un polinucleótido deseado, y una región de terminación de transcripción. Después de la introducción del ADN, las células conteniendo la construcción pueden seleccionarse por medio de un marcador seleccionable, las células expandirse y después utilizarse para expresión. Los cassettes de expresión pueden introducirse en una variedad de vectores adecuados para expresión de célula huésped eucariótica, por ejemplo., plásmido, HAC, YAC, vectores derivados de virus animales, por ejemplo, virus de leucemia de murino de Moloney, SV40, virus de vaccinia, baculovirus, retrovirus, o virus vegetales, por ejemplo, virus de mosaico de coliflor, virus de mosaico de tabaco, y lo similar, en donde los vectores se caracterizan normalmente por la habilidad para proporcionar selección de células que comprenden los vectores de expresión. Los vectores pueden proporcionar mantenimiento extracromosomal , particularmente como plásmidos o virus, o para integración en el cromosoma huésped. En donde el mantenimiento extracromosomal se desea, una secuencia de origen se proporciona para la réplica del plásmido, que puede ser número de copia bajo o alto. Una amplia variedad de marcadores está disponible para selección, particularmente aquellos que protegen contra toxinas, más particularmente contra antibióticos. El marcador particular que se elige se selecciona de acuerdo con la naturaleza del huésped, en donde en algunos casos, el complemento puede emplearse con huéspedes autotróficos . La introducción de la construcción de ADN en una célula huésped puede utiliza cualquier método conveniente, por ejemplo, ADN precipitado por calcio, electroporación, fusión, transfección, infección con vectores virales, biolísticas, etc. La presente invención contempla además la producción de variantes de polipéptido resistentes a proteasa, hiperglicosiladas células huésped genéticamente modificadas, que pueden ser células huésped aisladas, que comprenden un polinucleótido codificando una variante de polipéptido, o, en algunas modalidades, un vector de expresión capaz de expresar tal polinucleótido. Las células huésped adecuadas son células eucarióticas, que incluyen células de insecto en combinación con vectores de baculovirus, células de levadura, tal como Saccharomyces cerevisiae, o células de un organismo más alto tales como vertebrados, que incluyen anfibios (por ejemplo, oocitos de .Xenopus laevis) , y mamíferos, particularmente mamíferos, por ejemplo, células COS, células CHO, células HEK293, células MA-IO, y lo similar, pueden utilizarse como las células huésped de expresión. En particular, la célula huésped es una célula huésped eucariótica que es capaz de glicosilar una proteína. La variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada puede recolectarse la producción de células huésped y después aislarse y purificarse de acuerdo con métodos convencionales de síntesis recombinante. Un lisato puede prepararse del huésped de expresión y el lisato purificarse utilizando cromatografía líquida de alto desempeño, cromatografía de exclusión, electroforesis de gel, cromatografía de afinidad u otra técnica de purificación. Para la mayor parte, las composiciones que se utilizan comprenderán al menos 20% en peso del producto deseado, más usualmente al menos aproximadamente 75% en peso, preferentemente al menos aproximadamente 95% en peso, y para propósitos terapéuticos, usualmente al menos aproximadamente 99.5% en peso, en relación a contaminantes relacionados con el método de preparación del producto y su purificación. Usualmente, los porcentajes se basarán en proteína total.

Agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I PEGilados Como se observa arriba, en algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto se modifica con una o más porciones de glicol de polietileno, es decir, PEGilada. La molécula PEG se conjuga con una o más cadenas laterales de aminoácido del agonista de polipéptido objetivo. En algunas modalidades, un agonista de polipéptido PEGilado sujeto contiene una porción PEG en solamente un aminoácido. En otras modalidades, un agonista de polipéptido PEGilado sujeto contiene una porción PEG en dos o más aminoácidos, por ejemplo, el agonista de polipéptido PEGilado sujeto contiene una porción PEG unida a dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o diez residuos de aminoácido diferentes. Un polipéptido objetivo puede acoplarse directamente a PEG (es decir, sin un grupo de enlace) a través de un grupo amino, un grupo sulfhidrilo, un grupo hidroxilo, o un grupo carboxilo. En algunas modalidades, el polipéptido objetivo PEGilado se PEGila en o cerca del término amino (término N) del polipéptido objetivo, por ejemplo, la porción PEG se conjuga con el polipéptido objetivo en uno o más residuos de aminoácido de aminoácido 1 a aminoácido 4, o de aminoácido 5 a aproximadamente 10. En otras modalidades, el polipéptido objetivo PEGilado se PEGila en uno o más residuos de aminoácido de aproximadamente 10 a aproximadamente 28. En otras modalidades, el polipéptido objetivo PEGilado se PEGila en o cerca del término carboxilo (término C) del polipéptido objetivo, por ejemplo, en uno o más residuos de aminoácidos 156-166, o de aminoácidos 150 a 155. En otras modalidades, el polipéptido objetivo PEGilado se PEGila en uno o más residuos de aminoácido en uno o más residuos de aminoácidos 100-114. La derivación de glicol de polietileno de residuos de aminoácido en o cerca de los dominios de sitio activo y/o de unión a receptor de la proteína sujeto puede interrumpir el funcionamiento de estos dominios. En ciertas modalidades de la invención, los aminoácidos en los cuales la PEGilación está por evitarse incluyen residuos de aminoácido de aminoácido 30 a aminoácido 40; y residuos de aminoácido de aminoácido 113 a aminoácido 149. En algunas modalidades, PEG se une al polipéptido objetivo a través de un grupo de enlace. El grupo de enlace es cualquier grupo de enlace biocompatible, en donde "biocompatible" indica que el compuesto o grupo no es tóxico y puede utilizarse in vi tro o in vivo sin causar lesión, malestar, enfermedad o muerte. PEG puede unirse al grupo de enlace, por ejemplo, a través de un enlace de éter, un enlace de éster, un enlace de tiol o un enlace de amida. Los grupos de enlace biocompatibles adecuados incluyen, pero no se limitan un grupo éster, un grupo amida, un grupo imida, un grupo carbamato, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un carbohidrato, un grupo succinimida (que incluyen, por ejemplo, succinato de succinimidilo (SS) , propionato de succinimido (SPA) , butanoato de succinimidilo (SBA) , carboximetilato de succinimidilo (SCM) , succinamida de succinimidilo (SSA) o succinimida de N-hidroxi (NHS) ) , un grupo epóxido, un grupo oxicarbonilimidazola (que incluyen, por ejemplo, carbonildimidazola (CDI)), un grupo nitro fenilo (que incluyen, por ejemplo, carbonato de nitrofenilo (NPC) o carbonato de triclorofenilo (TPC) ) , un grupo trisilato, un grupo aldehido, un grupo isocianato, un grupo vinilsulfona, un grupo tirosina, un grupo cisteína, un grupo histidina o una amina primaria. Métodos para hacer PEGs activados por éster de propionato de succinimidilo (SPA) y butanoato de succinimidilo (SBA) se describen en Pat. de EE.UU. No. 5,672,662 (Harris, et al . ) y WO 97/03106. Métodos para unir un PEG a un polipéptido se conocen en la materia, y cualquier método conocido puede utilizarse. Ver, Por ejemplo, por Park et al , Anticancer Res., 1:373-376 (1981); Zaplipsky and Lee, Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J. M. Harris, ed. , Plenum Press, NY, Capítulo 21 (1992); Pat. de EE.UU. No.5, 985, 265; Pat. de EE.UU. No. 5,672,662 (Harris, et al . ) y WO 97/03106. En muchas modalidades, PEG es una molécula monometoxiPEG que reacciona con grupos amina primarios en el polipéptido objetivo. Métodos para modificar polipéptidos con PEG monometoxi a través de alquilación reductiva se conocen en la materia. Ver, por ejemplo, Chamow et al . (1994) Bioconj . Chem. 5:133-140. Glicol de polietileno Glicol de polietileno adecuado para conjugación con un polipéptido objetivo es soluble en agua a temperatura ambiente y tiene la fórmula general R (0-CH2-CH2) nO-R, en donde R es hidrógeno o un grupo protector tal como un alquilo o un grupo alcano, y en donde n es un entero de 1 a 1000. En donde R es un grupo protector, generalmente tiene de 1 a 8 carbonos . En muchas modalidades, PEG tiene al menos un grupo hidroxilo, por ejemplo, un grupo hidroxilo terminal, tal grupo hidroxilo se modifica para generar un grupo funcional que es reactivo con un grupo amino, por ejemplo, un grupo amino epsilón de un residuo de lisina, un grupo amino libre en el término N de un polipéptido, o cualquier otro grupo amino tal como un grupo amino de asparagina, glutamina, arginina, o histidina. En otras modalidades, PEG se deriva de manera que es reactivo con grupos carboxilo libres en el polipéptido objetivo, por ejemplo, el grupo carboxilo libre en el término carboxilo del polipéptido objetivo. Los derivados adecuados de PEG que son reactivos con el grupo carboxilo libre en el término carboxilo de un polipéptido objetivo incluyen, pero no se limitan a PEG-amina, y derivados de hidracina de PEG (por ejemplo, PEG-NH-NH2) . En otras modalidades, PEG se deriva de manera que comprende un grupo ácido tiocarboxílico terminal, -COSH, que reacciona de manera selectiva con grupos amino para generar derivados de amida. Debido a la naturaleza reactiva del ácido tiol, se logra selectividad de ciertos grupos amino sobre otros. Por ejemplo, -SH muestra suficiente habilidad del grupo saliente en reacción con grupo amino de terminal N a condiciones de pH apropiadas de manera que los grupos e-amino en residuos de lisina se protonan y permanecen no nucleofílicos . Por el otro lado, las reacciones bajo condiciones de pH adecuadas pueden hacer que algunos de los residuos de lisina accesibles reaccionen con selectividad. En otras modalidades, PEG comprende un éster reactivo tal como un succinimidato N-hidroxi al final de la cadena PEG. Tal molécula PEG conteniendo N-hidroxisuccinimidato reacciona con grupos amino selectos en condiciones de pH particulares tales como 6.5-7.5 neutrales. Por ejemplo, los grupos amino de terminal N pueden modificarse selectivamente bajo condiciones pH neutrales. Sin embargo, si la reactividad del reactivo fuera extrema, los grupos NH2 accesible de lisina también pueden reaccionarse. PEG puede conjugarse directamente con polipéptido objetivo, o a través de un enlazador. En algunas modalidades, un enlazador se agrega al polipéptido objetivo, formando un polipéptido modificado por enlazador. Tales enlazadores proporcionan varias funcionalidades, por ejemplo, grupos reactivos tales como grupos sulfhidrilo, amino, o carboxilo para acoplar un reactivo PEG al polipéptido modificado por enlazador. En algunas modalidades, PEG conjugado con el polipéptido objetivo es lineal. En otras modalidades, el PEG conjugado con el polipéptido objetivo es ramificado. Los derivados de PEG ramificados tales como aquellos descritos en Pat. de EE.UU. No. 5,643,575, " PEG's estrella" y PEG's de múltiples brazos tales como aquellos descritos en Shearwater Polymers, Inc. Catálogo "Polyethylene Glycol Derivatives 1997-11998." PEGs estrella se describen en la materia que incluyen, por ejemplo, en Pat. de EE.UU. No.6, 046, 305. PEG teniendo un peso molecular en un rango de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 100 kDa, se utiliza generalmente, en donde el término "aproximadamente," en el contexto de PEG, indica que en preparaciones de glicol de polietileno, algunas moléculas pesarán, más, algunas veces menos, que el peso molecular establecido. Por ejemplo, PEG adecuado para conjugación con un polipéptido objetivo tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 5 kDa, de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 10 kDa, de aproximadamente 10 kDa a aproximadamente 15 kDa, de aproximadamente 15 kDa a aproximadamente 20 kDa, de aproximadamente 20 kDa a aproximadamente 25 kDa, de aproximadamente 25 kDa a aproximadamente 30 kDa, de aproximadamente 30 kDa a aproximadamente 40 kDa, de aproximadamente 40 kDa a aproximadamente 50 kDa, de aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 60 kDa, de aproximadamente 60 kDa a aproximadamente 70 kDa, de aproximadamente 70 kDa a aproximadamente 80 kDa, de aproximadamente 80 kDa a aproximadamente 90 kDa, o de aproximadamente 90 kDa a aproximadamente 100 kDa. Poblaciones de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujetos La presente invención proporciona una composición que comprende una población de agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintéticos como se describe arriba. La composición sujeto comprende una población de polipéptidos sujeto, en donde la población comprende al menos dos diferentes agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintéticos, sujetos (por ejemplo, agonistas de polipéptido que difieren de otro en secuencia de aminoácidos por al menos un aminoácido) . Generalmente, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto dado representa de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.5% de la población total de agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintéticos en una población, por ejemplo., un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético modificado dado representa aproximadamente 0.5%, aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 99%, o aproximadamente 99.5% de la población total de agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintéticos en una población. COMPOSICIONES La presente invención proporciona composiciones, que incluyen composiciones farmacéuticas, que comprenden un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida, una variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida, es decir, una variante de polipéptido de terapéutico de proteína de origen comprendiendo al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el terapéutico de proteína de origen; y que incluye (1) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilación no nativo no encontrado en el terapéutico de proteína de origen y/o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilación nativo encontrado pero no glicosilado en el terapéutico de proteína de origen. Composiciones comprenderán un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida, una variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida; y uno o más componentes adicionales, que se seleccionan en base en parte al uso de la variante de polipéptido. Componentes adicionales adecuados incluyen, pero no se limitan a sales, reguladores, solubilizadores, estabilizadores, detergentes, agentes inhibidores de proteasa, y lo similar.

En algunas modalidades, una composición sujeto comprende un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida, una variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables se conocen en la materia y no necesitan discutirse en detalle en la presente. Excipientes farmacéuticamente aceptables se han descrito ampliamente en una variedad de publicaciones, que incluyen, por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, " 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al . , eds., 7th ed. , Lippincott, Williams, & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al . , eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc. En formas de dosificación farmacéutica, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida, una variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida es en algunas modalidades proporcionada en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, utilizadas solas, o en asociación apropiada, así como también en combinación, con otros compuestos farmacéuticamente activos. Formulaciones adecuadas para inyección Un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto es en algunas modalidades formulado en una preparación adecuada para inyección (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradermal, transdermal, u otras vías de inyección) al disolver, suspender, o emulsionar el agonista en un solvente acuoso (por ejemplo, salina, y lo similar) o un solvente no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácido alifático sintético, esteres de ácidos alifáticos más altos o glicol de propileno; y si se desea con aditivos convencionales tales como solubilizadores, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores y conservadores. Formulaciones para suministro entérico Para preparaciones orales, un agente sujeto (por ejemplo, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto) se formula solo o en combinación con aditivos apropiados para hacer tabletas, polvos, granulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores, tal como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tal como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes reguladores, agentes humectantes, conservadores, y agentes saborizantes. Además, un agonista sujeto puede hacerse en supositorios al mezclar con una variedad de bases tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Un agonista sujeto puede administrarse rectalmente a través de un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, carboneras y glicoles de polietileno, que se funden a temperatura corporal aún se molifican a temperatura ambiente. Formas de dosificación unitaria para administración rectal u oral tales como jarabes, elíxires, y suspensiones pueden proporcionarse en donde cada unidad de dosificación, por ejemplo, en cucharada té, cuchara de mesa, tableta o supositorio, contienen una cantidad predetermina de la composición conteniendo uno o más agentes activos. De manera similar, las formas de dosificación unitaria para inyección o administración intravenosa pueden comprender el (los) agonista (s) en una composición como una solución en agua estéril, salina normal u otro vehículo farmacéuticamente aceptable . Para suministro entérico, una formulación sujeto incluirá en algunas modalidades un material de revestimiento soluble entérico. El material de revestimiento soluble entérico adecuado incluye succionato de acetato metilcelulosa de hidroxipropilo (HPMCAS) , eftalato de celulosa metil de hidroxipropilo (HPMCP) , eftalatos de acetato de celulosa (CAP) , acetato eftálico de polivinilo (PVPA) , Eudragit™, y laca. Como un ejemplo no limitante de una formulación oral adecuada, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto puede formularse junto con uno o más excipientes farmacéuticos y revestirse con un revestimiento entérico, como se describe en Pat. de EE.UU. No.6, 346, 269. Por ejemplo, una solución que comprenden un solvente, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, y un estabilizar se reviste sobre un núcleo que comprenden excipientes farmacéuticamente aceptables, para formar un núcleo revestido con agente activo; una capa de sub-revestimiento se aplica al núcleo revestido de agente activo, que se reviste entonces con una capa de revestimiento entérica. El núcleo generalmente incluye componentes farmacéuticamente inactivos tales como lactosa, un almidón, manitol, celulosa de carboximetil de sodio, glicolato de almidón de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, pigmentos, sales de ácido algínico, talco, dióxido de titanio, ácido esteárico, estearato, celulosa micro-cristalina, glicerina, glicol de polietileno, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetato de propanilo, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio tribásico, sulfato de calcio, ciclodextrina, y aceite de ricino. Solventes adecuados para el agente activo incluyen solventes acuosos. Estabilizadores adecuados incluyen metales álcali y metales de tierra alcalina, bases de fosfatos y sales de ácido orgánico y aminas orgánicas. La capa de sub-revestimiento comprende uno o más de un adhesivo, un plastificante, y un agente anti-adhesión. Los agentes anti-adhesión adecuados incluyen talco, ácido esteárico, estearato, fumarato de estearil de sodio, behenato de glicerilo, caolín y aerosil. Los adhesivos adecuados incluyen pirrolidona de polivinilo (PVP) , gelatina, celulosa de hidroxietilo (HEC) , celulosa de hidroxipropilo (HPC) , celulosa de metilo de hidroxipropilo (HPMC) , acetato de vinilo (VA) , alcohol de polivinilo (PVA) , celulosa de metilo (MC) , celulosa de etilo (EC) , eftalato celulosa de metilo de hidroxipropilo (HPMCP) , eftalatos de acetato de celulosa (CAP) , goma xantano, ácido algínico, sales de ácido algínico, Eudragit™, copolímero de ácido acrílico de metilo/metacrilato de metilo con poliacetato de vinilo eftalato (PVAP) . Plstificadores adecuados incluyen glicerina, glicol de polietileno, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetato de propanilo y aceite de ricino. Material de revestimiento soluble entérico adecuado incluye succionato de acetato de metilcelulosa de hidroxipropilo (HPMCAS) , eftalato de celulosa de metilo de hidroxipropilo (HPMCP) , eftalatos de acetato de celulosa (CAP) , acetato eftálico de polivinilo (PVPA) , Eudragit™ y laca. Formulaciones orales adecuadas también incluyen un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto formulado con cualquier de los siguientes: microgránulos (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No .6, 458 , 398) ; macrómeros biodegradables (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.6, 703 , 037) ; hidrogeles biodegradables (ver, por ejemplo, Graham and McNeill (1989) Biomaterials 5:27-36); vectores particulados biodegradables (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.5 , 736, 371) ; polímeros de lactona bioabsorbible (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.5, 631, 015) ; polímeros de proteína de liberación lenta (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.6, 699, 504; Pelias Technologies, Inc.); un copolímero de bloque de poli (láctido-co-glicolida/glicol de polietileno (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No .6, 630, 155 ; Atrix Laboratories, Inc.); una composición que comprenden un polímero biocompatible y partículas de agente estabilizado con catión de metal dispersado dentro del polímero (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.6, 379, 701 ; Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); y microesferas (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.6 , 303 , 148 ; Octoplus, B.V.).

Formulaciones orales adecuadas también incluyen un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto formulado con cualquiera de los siguientes: un vehículo tal como Emisphere® (Emisphere Technologies, Inc.); TIMERx, una matriz hidrofílica combinando gomas de xantano y alubia que, en la presencia de dextrosa, forman un gen aglutinante fuerte en agua (Penwest) ; Geminex™ (Penwest) ; Procise™ (GlaxoSmithKline) ; SAVIT™ (Mistral Pharma Inc.); RinglCap™ (Alza Corp.); Smartrix® (Smartrix Technologies, Inc.); SQZgel™ (MacroMed, Inc.); Geomatrix™ (Skye Pharma, Inc.); Oros® Tri-layer (Alza Corporation); y lo similar. También son adecuadas para utilizarse las formulaciones tales como aquellas descritas en Pat. de EE.UU. No.6, 296, 842 (Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); Pat. de EE.UU. No.6, 187, 330 (Scios, Inc.); y lo similar. Formulaciones para suministro oral La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida, una variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida; y un excipiente farmacéutico adecuado para suministro oral. Para preparaciones orales, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida, una variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida se formula solo o en combinación con aditivos apropiados para hacer tabletas, polvos, granulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, , derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores, tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes reguladores, agentes humectantes, conservadores, y agentes saborizantes. Formas de dosificación unitaria para administración oral tales como jarabes, elíxires, y suspensiones pueden proporcionarse en donde cada unidad de dosificación, por ejemplo, cuchara de té, cuchara de mesa, tableta, contiene una cantidad predeterminada de la composición conteniendo uno o más agentes activos. Para suministro oral, una formulación sujeto en algunas modalidades incluirá un material de revestimiento soluble entérico. El material de revestimiento soluble entérico, adecuado incluye succinato de acetato de metilcelulosa de hidroxipropilo (HPMCAS) , eftalato de celulosa de metilo de hidroxipropilo (HPMCP) , eftalatos de acetato de celulosa (CAP) , acetato eftálico de polivinilo (PVPA) , Eudragit™, y laca. Como un ejemplo no limitante de una formulación oral adecuada, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida, una variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida puede formularse junto con uno o más excipientes farmacéuticos y revestirse con un revestimiento entérico, como se describe en Pat. de EE.UU. No .6 , 346 , 269. Por ejemplo, una solución que comprenden un solvente, una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida, y un estabilizador se reviste sobre un núcleo que comprenden excipientes farmacéuticamente aceptables, para formar un núcleo revestido de agente activo; una capa de sub-revestimiento se aplica al núcleo revestido de agente activo, que se reviste entonces con una capa de revestimiento entérica. El núcleo generalmente incluye componentes farmacéuticamente inactivos tales como lactosa, un almidón, manitol, celulosa de carboximetil de sodio, glicolato de almidón de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, pigmentos, sales de ácido algínico, talco, dióxido de titanio, ácido esteárico, estearato, celulosa micro- cristalina, glicerina, glicol de polietileno, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetato de propanilo, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio tribásico, sulfato de calcio, ciclodextrina, y aceite de ricino. Solventes adecuados para el agente activo incluyen solventes acuosos. Los estabilizadores adecuados incluyen metales álcali y metales de tierra alcalina, bases de fosfatos y sales de ácido orgánico y aminas orgánicas. La capa de sub-revestimiento comprende uno o más de un adhesivo, un plastificante, y un agente anti-adhesión. Los agentes antiadhesión adecuados incluyen talco, ácido esteárico, estearato, fumarato de estearilo de sodio, behenato de glicerilo, caolín y aerosil. Adhesivos adecuados incluyen pirrolidona de polivinilo (PVP) , gelatina, celulosa de hidroxietilo (HEC) , celulosa de hidroxipropilo (HPC) , celulosa de metilo de hidroxipropilo (HPMC) , acetato de vinilo (VA) , alcohol de polivinilo (PVA) , celulosa de metilo (MC) , celulosa de etilo (EC) , eftalato de celulosa de metilo de hidroxipropilo (HPMCP) , eftalatos de acetato de celulosa (CAP) , goma xantan, ácido algínico, sales de ácido algínico, Eudragit™, copolímero de ácido acrílico de metilo/metacrilato de metilo con eftalato de poliacetato de vinilo (PVAP) . Tales plastificantes incluyen glicerina, glicol de polietileno, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetato de propanilo y aceite de ricino. Material de revestimiento soluble entérico adecuado incluye succionato de acetato de metilcelulosa de hidroxipropilo (HPMCAS) , eftalato de celulosa de metilo de hidroxipropilo (HPMCP) , eftalatos de acetato de celulosa (CAP) , acetato eftálico de polivinilo (PVPA) , Eudragit™ y laca. Formulaciones orales adecuadas también incluyen un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida, una variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida formulada con cualquiera de los siguientes: microgránulos (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.6 , 458 , 398) ; macrómeros biodegradables (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU.

No.6, 703 , 037) ; hidrogeles biodegradables (ver, por ejemplo, Graham and McNeill (1989) Biomaterials 5:27-36); vectores particulados biodegradables (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.5, 736, 371) ; polímeros de lactona bioabsorbibles (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.5, 631, 015) ; polímeros de proteína de liberación lenta (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.6, 699, 504; Pelias Technologies, Inc.); un copolímero de bloque de polo (láctido-co-glicolido/glicol de polietileno (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.6 , 630, 155; Atrix Laboratories, Inc.); una composición que comprenden un polímero biocompatible y partículas de agente estabilizado por catión de metal distribuidas dentro del polímero (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.6 , 379, 701 ; Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); y microesferas (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No.6, 303, 148; Octoplus, B.V.). Formulaciones orales adecuadas también incluyen un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida, una variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida formulada con cualquiera de los siguientes: un vehículo tal como Emisphere® (Emisphere Technologies, Inc.); TIMERx, una matriz hidrofílico que combina gomas de xantan y alubia que, en la presencia de dextrosa, forman un gel aglutinante fuerte en agua (Penwest) ; Geminex™ (Penwest) ; Procise™ (GlaxoSmithKline) ; SAVIT™ (Mistral Pharma Inc.); RingCap™ (Alza Corp.); Smartrix® (Smartrix Technologies, Inc.); SQZgel™ (MacroMed, Inc.); Geomatrix™ (Skye Pharma, Inc.); Oros® Tri-layer (Alza Corporation) ; y lo similar. También adecuadas para uso son las formulaciones tales como aquellas descritas en Pat. de EE.UU. No.6, 296, 842 (Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); Pat. de EE.UU. No.6, 187,330 (Scios, Inc.); y lo similar. También son adecuadas para utilizarse en la presente las formulaciones que comprenden un agente mejorador de absorción intestinal. Los mejoradores de absorción intestinal incluyen, pero no se limitan a quemadores de calcio (por ejemplo, citrato, ácido tetraacético de etilenodiamina) ; agentes tensoactivos (por ejemplo, sulfato de dodecil de sodio, sales biliares, palmitoilcarnitina, y sales de sodio de ácidos grasos) ; toxinas (por ejemplo, toxina zonula occludens) ; y lo similar. En un aspecto, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida, una variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida está en una primer forma unitaria de una formulación oralmente suministrada. El agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, conocido, variante de polipéptido hiperglicosilada, variante de polipéptido resistente a proteasa, o variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada es una variante de un terapéutico de proteína de origen. En estas modalidades, la primera forma unitaria comprende una primera cantidad de moles del agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, conocido, variante de polipéptido hiperglicosilada, variante de polipéptido resistente a proteasa, o variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada. El terapéutico de proteína de origen es uno que se administra típicamente a una dosificación de una - segunda cantidad de moles del terapéutico de proteína de origen en una segunda forma unitaria, en donde la segunda forma unitaria es una formulación de liberación inmediata, por ejemplo, una formulación de liberación inmediata que es adecuada para inyección subcutánea. El terapéutico de proteína de origen se suministra por inyección subcutánea en masa a una segunda frecuencia de dosificación seleccionada. El terapéutico de proteína de origen debe probarse efectivo en el tratamiento de una enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente en la segunda forma unitaria por inyección subcutánea en masa a la segunda frecuencia de dosificación seleccionada. La primera cantidad de moles en la primera forma unitaria es mayor que la segunda cantidad de moles en la segunda forma unitaria. Sin embargo, cuando la primera forma unitaria se administra oralmente al paciente, la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida se libera por la primera forma unitaria durante un periodo de tiempo que no es mayor al intervalo de tiempo entre dosis del terapéutico de proteína de origen en la frecuencia de dosificación seleccionada. En otro aspecto, la composición farmacéutica oral de la invención comprende una primer dosis del agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, conocido, variante de polipéptido hiperglicosilada, variante de polipéptido resistente a proteasa, o variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada en una primer forma unitaria. En estas modalidades, el terapéutico de proteína de origen es uno que se administra típicamente a una segunda dosis de la proteína de origen en una composición farmacéutica parenteral, en donde la composición farmacéutica parenteral es una formulación de liberación inmediata, por ejemplo, una formulación de liberación inmediata adecuada para la inyección de bolo de la segunda dosis a una segunda frecuencia de dosificación seleccionada. El terapéutico de proteína de origen debe probarse efectivo en el tratamiento de la enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente por inyección subcutánea en masa en una cantidad de la composición farmacéutica parenteral mediante la cual el paciente recibe la segunda dosis del terapéutico de proteína de origen a la frecuencia de dosificación seleccionada. Cuando la primera dosis del agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, conocido, variante de polipéptido hiperglicosilada, variante de polipéptido resistente a proteasa, o variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada se administra oralmente al paciente, el tiempo requerido para la liberación de todo el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, conocido, variante de polipéptido hiperglicosilada, variante de polipéptido resistente a proteasa, variante de polipéptido resistente a proteasa o hiperglicosilada en la primera dosis no es mayor que el tiempo entre dosis al intervalo de dosificación seleccionado. La cantidad del agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, conocido, variante de polipéptido hiperglicosilada, variante de polipéptido resistente a proteasa, o variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada en moles de fármaco por kilogramo de peso corporal del paciente en la primera dosis es mayor que la cantidad de terapéutico de proteína de origen en moles de fármaco por kilogramo de peso corporal del paciente en la segunda dosis cuando las dosis, primera y segunda, se calculan para el peso corporal promedio del paciente en la población total de pacientes que sufren de la enfermedad. En algunas modalidades, la segunda dosis una dosis a base del peso, y la primera dosis es mayor en moles de fármaco que el producto de la segunda dosis en moles de fármaco por kilogramo de peso corporal del paciente multiplicado por el peso corporal promedio del paciente (por ejemplo, 75 kilogramos) . En otras modalidades, la segunda dosis se estratifica por peso corporal del paciente, es decir, la segunda dosis se selecciona de un conjunto de dos o más dosis estratificadas por peso corporal del paciente (por ejemplo, 1,000 mg de fármaco para pacientes teniendo un peso corporal _<75 kg y 1,200 mg de fármaco para pacientes teniendo un peso corporal > 75 kg) , y la primera dosis es mayor en moles de fármaco que la dosis más larga del conjunto de dosis estratificadas en peso corporal del paciente En aún otras modalidades, la segunda dosis es una dosis fija, y la primera dosis es mayor que la segunda dosis en moles de fármaco. En un ejemplo no limitante, la invención proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales utilizadas para administrar oralmente un agonista del polipéptido receptor de IFN-o; sintético conocido, variante de polipéptido hiperglicosilada, variante de polipéptido resistente a proteasa, o variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada en un método de tratamiento descrito en "Métodos de Tratamiento Utilizando IFN-C?" abajo. En otro ejemplo no limitante, la invención proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales utilizadas para administrar oralmente un agonista del polipéptido receptor de IFN-/3 sintético, sujeto, conocido, una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida, una variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida en un método de tratamiento descrito en "Métodos de Tratamiento Utilizando IFN-/3" abajo. En otro ejemplo no limitante, la invención proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales utilizadas para administrar oralmente un agonista del polipéptido receptor de IFN-? sintético, conocido, variante de polipéptido hiperglicosilada, variante de polipéptido resistente a proteasa, o variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada en un método de tratamiento descrito en "Métodos de Tratamiento Utilizando IFN-?" abajo. Formulaciones orales con un vehículo de péptido Formulaciones orales adicionales adecuadas para utilizarse en la presente incluyen una variante de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintética, sujeto, conocida, una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida, una variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida formulada con un vehículo para suministro oral como se describe en WO 03/066859. Por ejemplo, una formulación oral adecuada incluye un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético deseado, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada; y un péptido penetrante (también referido como un "vehículo de péptido"). Un péptido penetrante es cualquier péptido que facilita la transubicación de una sustancia a través de una barrera biológica, por ejemplo, la capa epitelial cubriendo el tracto gastrointestinal. Vehículos de péptido adecuados incluyen aquellos derivados de varias proteínas que incluyen, pero no limitándose a, una proteína de membrana integral, una toxina bacteriana, una bacteria no patogénica, una proteína viral, una proteína extracelular, y lo similar. La secuencia de aminoácidos del vehículo de péptido puede ser la misma que la secuencia de aminoácidos de un péptido que ocurre de manera natural, o puede ser una versión alterada de tal péptido (por ejemplo, que incluyen una o más sustituciones de aminoácido en comparación con un péptido que ocurre de manera natural) . Vehículos de péptido son típicamente de aproximadamente 10 aminoácidos a aproximadamente 30 aminoácidos en longitud, por ejemplo, de aproximadamente 10 aminoácidos a aproximadamente 15 aminoácidos, de aproximadamente 15 aminoácidos a aproximadamente 20 aminoácidos, de aproximadamente 20 aminoácidos a aproximadamente 25 aminoácidos, o de aproximadamente 25 aminoácidos a aproximadamente 30 aminoácidos en longitud. Los vehículos de péptido adecuados incluyen, pero no se limitan a cualquiera de los péptidos 1-34, como se muestra en la Tabla 9, abajo (SEQ ID NOs : 1311-1326) .

Tabla 9 Vehículos de péptido adecuados también incluyen variantes de cualquiera de los péptidos 1-34 como se muestra en la Tabla 9, por ejemplo, una variante que difiere de cualquiera de los péptidos 1-34 por de aproximadamente un aminoácido a aproximadamente 5 aminoácidos; y fragmentos de cualquiera de los péptidos 1-34. Variantes de cualquiera de los péptidos 1-34 incluyen aquellas teniendo de aproximadamente una a aproximadamente cinco sustituciones de aminoácido conservadoras, y/o sustituciones de aminoácido no conservadoras en comparación con la secuencia de aminoácidos de cualquiera de los péptidos 1-34. Fragmentos de cualquiera de los péptidos 1-34 incluyen fragmentos conteniendo de aproximadamente 10 aminoácidos contiguos a aproximadamente 15 aminoácidos contiguos, fragmentos conteniendo de aproximadamente 15 aminoácidos contiguos a aproximadamente 20 aminoácidos contiguos, y fragmentos conteniendo de aproximadamente 20 aminoácidos contiguos a aproximadamente 25 aminoácidos contiguos, de cualquiera de los péptidos 1-34. El vehículo de péptido puede "asociarse con" (también referido como "fusionarse a," "acoplarse a," "enlazarse a," o "unirse a") un receptor de interferón Tipo I sintético deseado, una proteína resistente a proteasa, o una hiperglicosilada, una resistente a proteasa, hiperglicosilada en cualquiera de un número de maneras, que incluyen, por ejemplo, a través de una interacción covalente, una - interacción iónica, una interacción hidrofóbica, un enlace de hidrógeno, u otro tipo de asociación (por ejemplo, interacción van der Waal ; una asociación no específica debida a preferencia de solvente; y lo similar) . Unión de un vehículo de péptido a una proteína deseada se logra por cualquier método de acoplamiento químico, bioquímico, enzimático o genético conocido por aquellos expertos en la materia. Si el vehículo de péptido se acopla al receptor de interferón Tipo I sintético deseado, una proteína resistente a proteasa, o una hiperglicosilada, una resistente a proteasa, hiperglicosilada, típicamente el término N de la proteína deseada se acopla al término carboxilo del vehículo de péptido. Un receptor de interferón Tipo I sintético deseado, una proteína resistente a proteasa, o una hiperglicosilada, una resistente a proteasa, hiperglicosilada puede acoplarse al vehículo de péptido directa o indirectamente a través de un enlace covalente. Por ejemplo, el enlace covalente puede ser un enlace de péptido; o el enlace covalente puede ser un enlace de péptido, o el enlace covalente puede lograrse por un reactivo de puente homo o uno hetero-funcional . El reactivo de puente puede ser un vehículo tipo succinimidil- (N-maleimidometil) ciclohexano-1-carboxilato (SMCC) . El enlace covalente puede lograrse utilizando un enlazador de péptido.

En algunas modalidades, un receptor de interferón Tipo I sintético deseado, una proteína resistente a proteasa, o una hiperglicosilada, una resistente a proteasa, hiperglicosilada se acopla al vehículo de péptido a través de un péptido enlazador, que puede desdoblarse. El péptido enlazador puede tener cualquiera de una variedad de secuencias de aminoácidos. Proteínas pueden unirse por un péptido espaciador, generalmente de una naturaleza flexible, aunque otros enlaces químicos no se excluyen. Actualmente, se contempla que las secuencias enlazadoras más útiles generalmente serán péptidos de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 40 aminoácidos en longitud, o entre aproximadamente 6 y aproximadamente 25 aminoácidos en longitud. Estos enlazadores se producen generalmente al utilizar oligonucleótidos que codifican enlazador, sintéticos para acoplar las proteínas. Los enlazadores de péptido con un grado de flexibilidad generalmente se preferirán. Los péptidos de enlace pueden tener virtualmente cualquier secuencia de aminoácidos, manteniendo en la mente que los enlazadores preferidos tendrán una secuencia que resulta en un péptido generalmente flexible. El uso de aminoácidos pequeños, tales como glicina y alanina, son de uso para crear un péptido flexible. La creación de tales secuencias es adecuada para aquellos de experiencia en la materia. Una variedad de diferentes enlazadores está comercialmente disponible y se consideran adecuados para utilizarse de acuerdo a la presente invención. Secuencias de aminoácidos ricas en residuos de alanina y prolina se conocen por impartir flexibilidad a estructuras de proteína de dominio múltiple. Por ejemplo, tales secuencias enlazan los dominios de los así llamados componentes E2 de los complejos de dehidrogenasa de ácido 2-oxo, tales como complejo de dehidrogenasa de piruvato y complejo de dehidrogenasa de glutarato de 2 -oxo. Regiones ricas en alanina-prolina también se encuentran en cadenas ligeras de miosina. Enlazadores ejemplificativos para utilizarse en la invención tienen una combinación de residuos de glicina, alanina, prolina y metionina, tales como AAAGGM (SEQ ID NO:1332); AAAGGMPPAAAGGM (SEQ ID NO:1333); AAAGGM (SEQ ID NO:1334); y PPAAAGGM2 (SEQ ID NO: 1335). Otros enlazadores de péptido ejemplificativos incluyen IEGR (SEQ ID NO: 1336; que pueden desdoblarse por factor Xa) y GGKGGK (SEQ ID NO:1337). Sin embargo, cualquier enlazador flexible generalmente entre aproximadamente 6 y aproximadamente 40 aminoácidos en longitud puede utilizarse. Los enlazadores pueden tener virtualmente cualquier secuencia que resulta en un péptido generalmente flexible, que incluyen secuencias ricas en alanina-prolina del tipo ejemplificado arriba. En algunas modalidades, un receptor de interferón Tipo I sintético deseado, una proteína resistente a proteasa, o una hiperglicosilada, una resistente a proteasa, hiperglicosilada se acopla al vehículo de péptido a través de un péptido enlazador que se desdobla por una enzima. En algunas modalidades, la enzima se activa de manera condicional bajo una condición fisiológica particular. En otras modalidades, un receptor de interferón Tipo I sintético deseado, una proteína resistente a proteasa, o una hiperglicosilada, una resistente a proteasa, hiperglicosilada se acopla al vehículo de péptido a través de un enlace no covalente, en donde el enlace no covalente se logra por unión de una porción hidrofóbica al vehículo de péptido, de manera que la porción hidrofóbica permite al vehículo de péptido incorporarse en la interfase de una vesícula hidrofóbica en la cual un receptor de interferón Tipo I sintético deseado, un polipéptido hiperglicosilado, uno resistente a proteasa, o uno resistente a proteasa, hiperglicosilado se contiene. En otras modalidades, el enlace no covalente es un enlace de alta afinidad, no covalente, tal como un enlace de biotina-avidina o biotina-estreptavidina. Los péptidos pueden sintetizarse química o enzimáticamente, pueden producirse de manera recombinante, pueden aislarse de una fuente natural, o una combinación de lo anterior. Los péptidos pueden aislarse de fuentes naturales utilizando métodos estándar de purificación de proteína conocidos en la materia, que incluyen, pero no limitándose a, cromatografía líquida de alto desempeño, cromatografía de exclusión, electroforesis de gel, cromatografía de afinidad, u otra técnica de purificación. Uno puede emplear técnicas de síntesis de péptido de fase sólida, en donde tales técnicas se conocen por aquellos expertos en la materia. Ver Jones, The Chemical Synthesis of Peptides (Clarendon Press, Oxford) (1994) . Generalmente, en tales métodos un péptido se produce a través del adicional secuencial de unidades monoméricas activadas a una cadena de péptido de crecimiento unida a fase sólida. Técnicas de ADN recombinantes bien establecidas pueden emplearse para producción de péptidos. Formulaciones orales ejemplificativas incluyen tabletas revestidas entéricas y cápsulas de gelatina que incluyen un vehículo de péptido; un receptor de interferón Tipo I sintético deseado, una proteína resistente a proteasa, o una hiperglicosilada, una resistente a proteasa, -hiperglicosilada; y uno o más de: a) un diluyente, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) un inhibidor de proteasa tal como Aprotinina o trasilol; c) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio y/o calcio, poloxámero o glicol de polietileno; d) un aglutinante (por ejemplo, para tabletas), por ejemplo, silicato de aluminio de magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboxilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona; e) un agente activo surfactante iónico tales como sales biliares; f) un desintegrante, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y g) uno o más de un absorbente, un colorante, un agente saborizante, y un endulzante. En algunas modalidades la formulación oral además comprende uno o más de un agente conservador, un agente estabilizador, un agente humectante, un agente emulsionante, un promotor de solución, una sal, y un regulador. Las formulaciones orales en algunas modalidades incluirán además uno o más de un detergente no iónico, un detergente iónico, un inhibidor de proteasa, y un agente reductor. El detergente no iónico puede ser un poloxámero tal como Pluronic F-68; el detergente iónico puede ser una sal biliar tal como taurodeoxicolato; el inhibidor de proteasa puede ser aprotinina o inhibidor de tripsina de semilla de soya; y el agente reductor puede ser N-acetil-L-cisteína. Formulaciones de combinación La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprenden un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto que es glicosilado; un IFN-? glicosilado; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto y el IFN-? glicosilado se co-formulan, en algunas modalidades, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto y el IFN-? glicosilado se co-formulan en una formulación líquida única que se contiene un recipiente único, para utilizarse en un dispositivo de suministro de fármaco. En algunas modalidades, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto y el IFN-? glicosilado están en una formulación adecuada para suministro por inyección. En otras modalidades, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto y el IFN-? glicosilado están en una formulación adecuada para suministro oral. Formulaciones adecuadas para suministro oral incluyen aquellas tratadas arriba. La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprenden una dosis única de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto y una dosis única de un IFN-? glicosilado suficiente para utilizarse en cualquier método descrito en la presente que emplea la co-administración de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto y un IFN-? glicosilado en el tratamiento de un paciente. En algunos aspectos, la presente invención proporciona un recipiente de fármaco u otro contenedor conteniendo un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto y un IFN-? glicosilado co-formulado en un líquido, en donde tanto el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto como IFN-? glicosilado están presentes en la formulación en una cantidad adecuada para una dosis. Las cantidades de dosificación se describen en la presente. El recipiente puede proporcionarse en cualquiera de una variedad de formas, que incluyen, pero no limitándose a, un cartucho, una jeringa, un recipiente de un dispositivo de suministro continuo, y lo similar. En algunas modalidades, una composición farmacéutica que comprenden un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto y un polipéptido de IFN-? glicosilado se forma por mezcla de (a) una composición farmacéutica que comprenden el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto en una solución de agua estéril; y (b) una composición farmacéutica que comprenden el IFN-? glicosilado en una solución de agua estéril. POLINUCLEÓTIDOS, VECTORES Y CÉLULAS HUÉSPED La presente invención proporciona además un polinucleótido ("ácido nucleico") que comprenden una secuencia de nucleótidos que codifica un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, vectores que comprenden un polinucleótido sujeto, y células huésped que comprenden un polinucleótido sujeto o vector. Un polinucleótido sujeto es útil para generar un vector de expresión sujeto y células huésped genéticamente modificadas, que son útiles para producir un agonista de polipéptido objetivo. La invención sujeto proporciona composiciones de ácido nucleico codificando un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. Como se utiliza en la presente, el término "composición de ácido nucleico" se refiere a una composición que comprenden una secuencia de ácidos nucleicos teniendo una estructura de lectura abierta que codifica un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, y es capaz, bajo condiciones apropiadas, de expresarse de manera que un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético se produce en una célula huésped que comprenden el ácido nucleico. También se comprenden en estos términos los ácidos nucleicos que son homólogos o sustancialmente similares o idénticos a los ácidos nucleicos codificando un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. De esta manera, la invención sujeto proporciona ácido nucleicos que comprenden una secuencia de nucleótidos codificando un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, y ácido nucleicos teniendo identidad de secuencia de nucleótidos substancial a tales ácidos nucleicos (por ejemplo, homólogos) . En muchas modalidades, un ácido nucleico sujeto comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto y que tiene al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 85%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 98%, o al menos aproximadamente 99%, o más, de identidad de secuencia de nucleótidos con una secuencia de nucleótidos (particularmente la región de la secuencia de nucleótidos codificando el polipéptido objetivo) codificando un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. En algunas modalidades, un ácido nucleico sujeto comprende una secuencia de nucleótidos codificando un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético que comprenden una secuencia de aminoácidos como se establece en cualquiera de SEQ ID NOs: 9-19. En algunas modalidades, un ácido nucleico sujeto comprende una secuencia de nucleótidos como se establece en cualquiera de SEQ ID N0s:24-34.

En algunas modalidades, un ácido nucleico sujeto comprende una secuencia de nucleótidos codificando un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético que comprenden una secuencia de aminoácidos como se establece en cualquiera de SEQ ID NOs: 48-52. En algunas modalidades, un ácido nucleico sujeto comprende una secuencia de nucleótidos codificando un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético que comprenden una secuencia de aminoácidos como se establece en cualquiera de SEQ ID NOs: 55-59. Similitud de secuencia se calcula en base a una secuencia de referencia, que puede ser un subconjunto de una secuencia más larga, tal como un motivo conservado, región de codificación, región de flanqueo, etc. Una secuencia de referencia usualmente será al menos aproximadamente 18 nt de largo, más usualmente al menos aproximadamente 30 nt de largo, y puede extenderse a la secuencia completa que se está comparando. Los algoritmos para análisis de secuencia se conocen en la materia, tales como BLAST, descritos en Altschul et al . (1990), J. Mol . Biol . 215:403-10 (utilizando establecimientos de falla, es decir parámetros w=4 y T=I1) . También se proporcionan ácidos nucleicos que se hibridizan con los ácidos nucleicos arriba descritos bajo condiciones exigentes. Un ejemplo de condiciones de hibridización exigentes es hibridización a 50°C o más alta y O . lxSSC (15 mM cloruro de sodio/1.5 mM citrato de sodio) . Otro ejemplo de condiciones de hibridización exigentes es incubación durante la noche a 42 °C en una solución: 50% formamida, 5 x SSC (150 mM NaCl , 15 mM tricitrato de sodio), 50 mM fosfato de sodio (pH 7.6), 5 x solución de Denhardt, 10% sulfato de dextran, y 20 µg/ml ADN de esperma de salmón compartido, desnaturalizado, seguido por enjuague de los filtros en 0.1 x SSC a aproximadamente 65°C. Condiciones de hibridización exigentes son condiciones de hibridización que son al menos tan exigentes como las condiciones representativas anteriores. Otras condiciones de hibridización exigentes se conocen en la materia y también pueden emplearse para identificar ácidos nucleicos de esta modalidad particular de la invención. Ácidos nucleicos codificando las proteínas y polipéptidos de la invención sujeto se encuentran en muchas modalidades de ADN, que incluyen ADNc. El término "agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético ácido nucleico, " como se utiliza en la presente, se refiere a la estructura de lectura abierta codificando polipéptidos sujeto específicos, así como también secuencias de nucleótidos de no codificación 5' y 3' incluidas en la regulación de expresión, por ejemplo, de aproximadamente 100 bp hasta aproximadamente 20 kb más allá de la región de codificación, pero posiblemente además en cualquier dirección. El ácido nucleico puede introducirse en un vector apropiado para mantenimiento extracromosómico o para integración en un genoma huésped, como se describe en mayor detalle abajo. Las composiciones de ácido nucleico de la invención sujeto pueden codificar todo o parte de los agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintéticos, sujetos. Fragmentos de doble filamento o único pueden obtenerse de la secuencia de ADN al sintetizar químicamente oligonucleótidos de acuerdo con métodos convencionales, para digestión de enzima de restricción, por amplificación en reacción en cadena de polimerasa (PCR), etc. En algunas modalidades, un ácido nucleico sujeto se prepara para síntesis química, por ejemplo, al utilizar un sintetizador de oligonucleótido, en donde los oligonucleótidos se designan en base a la secuencia de aminoácidos del polipéptido deseado, y en muchas modalidades, seleccionar éstos codones que se favorecen en la célula huésped en la cual el polipéptido recombinante se producirá. Por ejemplo, varios oligonucleótidos pequeños codificando las porciones del polipéptido deseado pueden sintetizarse y ensamblarse por PCR, ligación o reacción en cadena de ligación (LCR) . Los oligonucleótidos individuales típicamente contienen salientes 51 o 3' para ensamble complementario. Una vez ensamblada, la secuencia de nucleótidos codificando el polipéptido objetivo se inserta en un vector recombinante y enlaza operativamente a secuencias de control necesarias para expresión del ácido nucleico sujeto, y producción subsiguiente del polipéptido objetivo, en la célula huésped transformada, deseada En algunas modalidades, un ácido nucleico sujeto se genera de manera que al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90%, o más, de los codones son codones que se prefieren en secuencias de humano. Ver, por ejemplo, Tabla 8, arriba. Las moléculas de ácido nucleico sujeto se propagan generalmente al colocar la molécula en un vector. Vectores virales y no virales se utilizan, que incluyen plásmidos. La elección de plásmido dependerá del tipo de célula en la cual la propagación se desea y el propósito de propagación. Ciertos vectores son útiles para amplificar y mezclar grandes cantidades de la secuencia de ADN deseada. La presente invención proporciona además vectores recombinantes ("construcciones") que comprenden un polinucleótido sujeto. Los vectores recombinantes incluyen vectores utilizados para propagación de un polinucleótido de la invención, y vectores de expresión. Los vectores recombinantes son útiles para propagación de los polinucleótidos sujeto (vectores de clonación) . Un vector de expresión recombinante sujeto es útil para efectuar la expresión de un polinucleótido sujeto en una célula, por ejemplo, para producción de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. La elección del vector apropiado se encuentra bien dentro de la experiencia de la materia. Muchos de tales vectores están comercialmente disponibles. Los vectores de expresión son adecuados para expresión en células en cultivo. Estos vectores generalmente incluirán secuencias reguladoras ("secuencias de control" o "regiones de control") que son necesarias para efectuar la expresión de un polinucleótido sujeto al cual se enlazan operativamente. Aún otros vectores son adecuados para transferencia y expresión en células en una persona u organismo completo. Los vectores de expresión generalmente tienen sitios de restricción convenientes ubicados cerca de la secuencia promotora para proporcionar la inserción de secuencias de ácidos nucleicos codificando proteínas heterólogas. Un marcador seleccionable operativo en el huésped de expresión puede estar presente. Los vectores de expresión pueden utilizarse para la producción de proteínas de fusión, en donde el péptido de fusión exógeno proporciona funcionalidad adicional, es decir, síntesis de proteína incrementada, estabilidad, reactividad con antisuero definido, un marcador de enzima, por ejemplo, /3-galactosidasa, luciferasa, etc. Los cassettes de expresión pueden prepararse que comprenden una región de inicio de transcripción, una región promotora (por ejemplo, un promotor que es funcionan en una célula eucariótica) , un polinucleótido sujeto, y una región de terminación transcripcional. Después de la introducción del ADN, las células conteniendo la construcción pueden seleccionarse por medio de un marcador seleccionable, las células expandirse y después utilizarse para expresión. Los cassettes de expresión pueden introducirse en una variedad de vectores, por ejemplo, plásmido, BAC, HAC, YAC, bacteriófago tal como lambda, Pl, Ml 3, etc., virus animal o vegetal, y lo similar, en donde los vectores se caracterizan normalmente por la habilidad para proporcionar selección de células que comprenden los vectores de expresión. Los vectores de expresión pueden proporcionarse para mantenimiento extracromosomal, particularmente como plásmidos o virus, o para integración en el cromosoma huésped. En donde el mantenimiento extracromosomal se desea, una secuencia de origen se proporciona para la réplica del plásmido, que puede ser número de copia bajo o alto. Una amplia variedad de marcadores está disponible para selección, particularmente aquellos que protegen contra toxinas, más particularmente contra antibióticos. El marcador particular que se elige se selecciona de acuerdo con la naturaleza del huésped, en donde en algunos casos, la terminación puede emplearse con huéspedes autotróficos . La introducción de la construcción de ADN en una célula huésped puede utilizar cualquier método conveniente, por ejemplo, conjugación, transformación bacterial, ADN precipitado por calcio, electroporación, fusión, transfección, infección con vectores virales, biolísticas, etc. Aspectos generales de transformaciones de sistema huésped de célula de mamífero se han descrito por Axel en Patente de EE.UU. No. 4,399,216 emitida el 16 de Agosto de 1983. Las transformaciones en levadura se llevan a cabo típicamente de acuerdo al método de Van Solingen et al . , J. Bact, 130: 946 (1977) y Hsiao et al . , Proc. Nati. Acad. Sci. (USA), 76: 3829 (1979). Métodos optimizados para transfección de fosfato de calcio de células huésped eucarióticas se describen por Wurni and Jordán en Pats. de EE.UU. Nos. 5,484,720 y 5,593,875. Sin embargo, otros métodos para introducir ADN en células tales como por inyección nuclear, electroporación, o por fusión de protoplasto también pueden utilizarse. La presente invención proporciona además células huésped genéticamente modificadas, que pueden ser células huésped aisladas, que comprenden un polinucleótido sujeto, o, en algunas modalidades, un vector de expresión sujeto. Células huésped adecuadas incluyen procariotas tales como E. coli , B. subtilis ; eucariotas, que incluyen células de insecto en combinación con vectores de baculovirus, células de levadura, tal como Saccharomyces cerevisiae, o células de un organismo más alto tales como vertebrados, que incluyen anfibios (por ejemplo, oocitos Xenopus laevis) , y mamíferos, particularmente mamíferos, por ejemplo, células COS, células CHO, células HEK293, células MA-10, y lo similar, pueden utilizarse como las células huésped de expresión. Las células huésped pueden utilizarse para los propósitos de propagar un polinucleótido sujeto, para producción de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. En muchas modalidades, la célula huésped es una célula huésped eucariótica. En particular, la célula huésped es en muchas modalidades una célula huésped eucariótica que es capaz de glicosilar una proteína. Las células huésped de mamífero utilizadas para producir un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto pueden cultivarse en una variedad de medios. Los medios comercialmente disponibles tales como Ham's FIO (Sigma), Medio Esencial Mínimo ( (MEM) , Sigma), RPMI-1640 (Sigma) , y Medio de Tagle Modificado de Dulbecco ( (DMEM) , Sigma) son adecuados para cultivar las células huésped. Además, cualquiera de los medios descritos en Ham and Wallace, Meth. Enz . , 58:44 (1979), Barnes and Sato, Anal Biochem., 102:255 (1980), Pats. de EE.UU. Nos. 4,767,704; 4,657,866; 4,927,762; o Pat. de EE.UU. No. 4,560,655; WO 90/03430; WO 87/00195; Pat. de EE.UU. Re. No. 30,985; o Patente de EE.UU. No. 5,122,469, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia, pueden utilizarse como medios de cultivo para las células huésped. Cualquiera de estos medios pueden complementarse según sea necesario con hormonas y/u otros factores de crecimiento (tales como insulina, transferrina, o factor de crecimiento epidérmico) , sales (tales como cloruro de sodio, calcio, magnesio, y fosfato) , reguladores (tal como HEPES) , nucleósidos (tales como adenosina y timidina) , antibióticos (tal como fármaco Gentamycin™) , elementos indicadores (definidos como compuestos inorgánicos usualmente presentes en concentraciones finales en el rango micromolar) , y glucosa o una fuente de energía equivalente. Cualquiera otros complementos necesarios también pueden incluirse a concentraciones apropiadas que se conocerían por aquellos expertos en la materia. Las condiciones de cultivo, tales como temperatura, pH, y lo similar, son aquellas previamente utilizadas con la célula huésped seleccionada para expresión, y serán aparentes para expertos ordinarios . COMPOSICIONES DE ANTICUERPO También se proporcionan anticuerpos que unen específicamente un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. Los anticuerpos adecuados se obtienen al inmunizar un animal huésped con péptidos que comprenden toda o una porción de la proteína sujeto. Los animales huésped adecuados incluyen ratón, rata, oveja, cabra, hámster, conejo, etc. En muchas modalidades, un anticuerpo sujeto se aisla, y en muchas modalidades un anticuerpo sujeto se purifica. El inmunogen puede comprender la proteína completa, o fragmentos y derivados de la misma. Los inmunogenes ejemplificativos comprenden toda o una parte de la proteína, en donde estos residuos contienen las modificaciones post-traducción encontradas en la proteína objetivo nativa. Inmunogenes se producen en una variedad de maneras conocidas en la materia, por ejemplo, expresión de genes clonados utilizando métodos recombinantes convencionales, síntesis química de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético polipéptidos, etc. Para la preparación de anticuerpos policlonales, la primera etapa es inmunización del animal huésped con la proteína objetivo, en donde la proteína objetivo preferentemente estará en forma substancialmente pura, que comprenden menos de aproximadamente 1% contaminante. El inmunogen puede comprender la proteína objetivo completa, fragmentos o derivados de la misma. Para incrementar la respuesta inmune del animal huésped, la proteína objetivo puede combinarse con un adyuvante, en donde los adyuvantes adecuados incluyen alum, dextran, sulfato, aniones poliméricos largos, aceite y emulsiones de agua, por ejemplo, adyuvante de Freund, adyuvante completo de Freund , y lo similar. La proteína objetivo también puede conjugarse con proteínas vehículo sintéticas o antígenos sintéticos. Una variedad de huéspedes pueden inmunizarse para producir los anticuerpos policlonales. Tales huéspedes incluyen conejos, conejillos de Indias, roedores, por ejemplo, ratones, ratas, oveja, cabras, y lo similar. La proteína objetivo se administra al huésped, usualmente de manera intradérmica, con una dosificación inicial seguida por una o más, usualmente al menos dos, dosificaciones estimuladoras adicionales. Después de inmunización, la sangre del huésped se recolectará, seguido por separación del suero de las células sanguíneas. Ig presente en el antisuero resultante puede fraccionarse además utilizando métodos conocidos, tal como fraccionamiento de sal de amonio, cromatografía DEAE, y lo similar. Los anticuerpos monoclonales se producen por técnicas convencionales. Generalmente, el bazo y/o nodos linf de un animal huésped inmunizado proporcionan una fuente de células de plasma. Las células de plasma se inmortalizan por fusión con células de mieloma para producir células de hibridoma. Sobrenadante de cultivo de hibridomas individuales se selecciona utilizando técnicas estándar para identificar aquellas produciendo anticuerpos con la especificidad deseada. Los animales adecuados para producción de anticuerpos monoclonales a la proteína de humano incluyen ratón, rata, hámster, etc. Para originar anticuerpos contra la proteína de ratón, el animal generalmente será un hámster, conejillo de indias, conejo, etc. El anticuerpo puede purificarse de los sobrenadantes de célula de hibridoma o fluidos de ascitis por técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía de afinidad utilizando proteína unida a un soporte insoluble, sefarosa de proteína A, etc. El anticuerpo puede producirse como una cadena única, en lugar de la estructura multimérica normal. Los anticuerpos se describen en Jost et al . (1994) J. Biol . Chem. 269:26267- 73, y otros. Secuencias de AND codificando la región variable de la cadena pesada y la región variable de la cadena ligera se ligan a un espaciador codificando al menos aproximadamente 4 aminoácidos de aminoácidos neutrales pequeños, que incluyen glicina y/o serina. La proteína codificada por esta función permite el ensamble de una región variable functional que retiene la especificidad y afinidad del anticuerpo original . También de interés en ciertas modalidades son los anticuerpos humanizados. Métodos para humanizar anticuerpos se conocen en la materia. El anticuerpo humanizado puede ser el producto de un animal teniendo genes de región constante de inmunoglobulina de humano transgénica (ver por ejemplo Solicitudes de Patente Internacional WO 90/10077 y WO 90/04036) . Alternativamente, el anticuerpo de interés puede formarse por técnicas de AND recombinantes para sustituir los dominios de articulación CHl , CH2 , CH3 , y/o el dominio de estructura con la secuencia de humano correspondiente (ver WO 92/02190) . El uso de ADNc para construcción de genes de inmunoglobulina quiméricos se conoce en la materia (Liu et al . (1987) Proc . Nati . Acad . Sci . USA 84:3439 y (1987) J. I munol . 39:3521). ARNm se aisla de un hibridoma u otra célula produciendo el anticuerpo y se utiliza para producir ADNc. ADNc de interés puede amplificarse por la reacción en cadena de polimerasa utilizando cebadores específicos (Patentes de EE.UU. Nos. 4,683,195 y 4,683,202).

Alternativamente, se hace una librería y se selecciona para aislar la secuencia de interés. La secuencia de ADN codificando la región variable del anticuerpo se fusiona entonces a secuencias de región constante de humano. Las secuencias de regiones constantes de humano pueden encontrarse en Kabat et al . (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, N.I.H. publicación no. 91-3242. Genes de región C de humano están fácilmente disponibles de clones conocidos. La elección del isotipo se guiará por las funciones efectoras deseadas, tales como fijación de complemento, o actividad en citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. Isotipos ejemplificativos son IgGl, IgG3 y IgG4. cualquiera de las regiones constantes de cadena ligera de humano, kappa o lambda, pueden utilizarse. El anticuerpo humanizado, quimérico se expresa entonces por métodos convencionales . Los fragmentos de anticuerpo, tales como Fv, F(ab')2 y Fab pueden prepararse por desdoblamiento de la proteína intacta, por ejemplo, por desdoblamiento químico o de proteasa. Alternativamente, un gen truncado se diseña. Por ejemplo, un gen quimérico codificando una porción del fragmento F(ab')2 incluiría secuencias de ADN codificando el dominio CH1 y región de articulación de la cadena H, seguida por un codón de detención de traducción para producir la molécula truncada. Secuencias consenso de regiones H y L J pueden utilizarse para diseñar oligonucleótidos para utilizarse como cebadores para introducir sitios de restricción útiles en la región J para enlace subsiguiente de segmentos de región V a segmentos de región C de humano. ADNc de región C puede modificarse por mutagénesis dirigida a sitio para colocar un sitio de restricción en la posición análoga en la secuencia de humano.

Vectores de expresión incluyen plásmidos, retrovirus, YACs, epitomas derivadas de EBV, y lo similar. Un vector conteniente es uno que codifica una secuencia de inmunoglobulina CH o CL de humano funcionalmente completa, con sitios de restricción apropiados formados de manera que cualquiera de la secuencia VH o VL puede insertarse fácilmente y expresarse. En tales vectores, el empalme usualmente ocurre entre el sitio donador de empalme y la región J insertada y el sitio aceptador de empalme que precede la región C de humano, también en las regiones de empalme que ocurren dentro de los exones CH de humano. Poliadenilación y terminación de transcripción ocurre en sitios cromosomales nativos aguas abajo de las regiones de codificación. El anticuerpo quimérico resultante puede unirse a cualquier promotor fuerte, que incluyen LTRs retrovirales, por ejemplo, promotor temprano SV-40, (Okayama et al . (1983) Mol . Cell . Bio . 3:280), LTR de virus de sarcoma (Gorman et al . (1982) Proc . Nati . Acad. Sci . USA 79:6777), y LTR de virus de leucemia de murino molones (Grosschedl et al . (1985) Cell 41:885); promotores de Ig nativos, etc. USOS DE DIAGNÓSTICO Los agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintéticos de la invención son reactivos de búsqueda únicos que proporcionan templados de actividad de interferón Tipo I para utilizarse en selección de librería química, en donde el practicante puede utilizar un ensayo de transducción de señal como una selección de alto volumen, inicial para agentes que inhiben un amplio conjunto de actividades de interferón Tipo I similares al patrón de actividad de interferón Tipo I de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. De esta manera, los agentes candidato que probablemente inhiben un amplio espectro de actividades de interferón Tipo I (similares al perfil de actividad de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto) pueden obtenerse con facilidad, evitando números logísticamente imposibles y costosos de manera prohibida de ensayos de inhibición de crecimiento o ensayos de inhibición de proliferación celular en bibliotecas químicas grandes. En una modalidad, los agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintéticos de la invención se utilizan para seleccionar librerías químicas en un Ensayo de Activación de Receptor de Quinasa (KIRA) como se describe en WO 95/14930 (publicada el 1 de Junio de 1995) . El ensayo KIRA es adecuado para utilizarse en la presente debido a que la unión del ligando al complejo receptor de interferón Tipo I in si tu en la superficie de células huésped expresando el receptor induce un rápido incremento en la fosforilación de residuos de tirosina en los dominios intracelulares de ambos componentes IFNARl e IFN AR2 del receptor como se enseña en Platanias and Colamonici, J. Biol . Chem. , 269: 17761-17764 (1994) . El nivel de fosforilación de tirosina puede utilizarse como una medida de transducción de señal. El efecto de un compuesto de librería en los niveles de fosforilación de tirosina inducida por un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto en el ensayo KIRA es una indicación de la actividad inhibidora del compuesto contra el amplio conjunto de interferones Tipo I imitados por el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. El ensayo KIRA adecuado para utilizarse en la presente emplea (a) una célula huésped que expresa el receptor de interferón Tipo I (ambos componentes IFNARl e IFNAR2 del receptor) y (b) el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, que define el perfil del inhibidor de interés. Las células que expresan naturalmente el receptor de interferón Tipo I de humano, tales como las células Daudi de humano y células de mieloma de humano U-266 descritas en Colamonici and Domanski , J. Biol . Chem. 268: 10895-10899 (1993), pueden utilizarse. Además, las células que se transfectan con los componentes IFNARl e IFNAR2 y que contienen proteínas de señalización intracelular necesarias para transducción de señal de interferón Tipo I, tales como células L-929 de ratón como se describe en Domanski et al , J. Biol . Chem . , 270: 21606-21611 (1995), pueden utilizarse. En el ensayo KIRA, el antagonista candidato se incuba con el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto a probarse, y la mezcla de incubación se contacta con las células huésped expresando el receptor de interferón Tipo I . Las células tratadas se lisan, y la proteína IFNAR2 en el lisato de célula se inmoviliza por captura con anticuerpo anti-IFNAR2 de fase sólida. Transducción de señal se ensaya al medir la cantidad de fosforilación de tirosina que existe en el dominio intracelular (ICD) de IFNAR2 capturado y la cantidad de fosforilación de tirosina que existe en el dominio intracelular de cualquier IFNARl co-capturado . Alternativamente, lisis celular e inmunoprecipitación pueden realizarse bajo condiciones de desnaturalización para evitar la co-captura de IFNARl y permitir la medición de fosforilación de tirosina de IFNAR2 sola, por ejemplo, como se describe en Platanias et al . , J. Biol . Chem. , 271: 23630-23633 (1996) . El nivel de fosforilación de tirosina puede medirse de manera exacta con anticuerpo anti-fosfotirosina marcado, que identifica residuos de tirosina fosforilados . En otra modalidad, una célula huésped con expresando IFNARl y una construcción quimérica conteniendo IFNAR2 fusionado en su término carboxi a un polipéptido de manejo de afinidad se utiliza en el ensayo KIRA. La construcción IFNAR2 quimérica permite la captura de la construcción de lisato celular por uso de un agente de captura de fase sólida (en lugar de un anticuerpo anti-IFNAR2) específico para el polipéptido de manejo de afinidad. En una modalidad preferida, el polipéptido de manejo de afinidad es glicoproteína D (gD) de virus simple de herpes y el agente de captura es un anticuerpo anti-gD monoclonal como se describe en los Ejemplos 2 y 3 de WO 95/14930. En este sistema, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético de la invención que posee el perfil de interés de actividad de interferón Tipo I se utiliza como un estándar para análisis de los patrones de inhibición de fosforilación de tirosina generados por los miembros de la librería química que se selecciona. El patrón de fosforilación de tirosina IFNAR2 ICD generado por el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético estándar es en comparación con los patrones de fosforilación de tirosina producidos por el estándar en la presencia de compuestos de librería, y patrones encontrados para indicar la inhibición de fosforilación de tirosina identifican la inhibición de los agentes candidato de identificación de fosforilación de tirosina que probablemente inhiben un rango de actividades de interferón tipo I similares al espectro de actividades de interferón Tipo I imitadas por el estándar. De acuerdo con lo anterior, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético de la invención proporciona un medio útil para seleccionar rápida y eficientemente grandes librerías químicas para compuestos que probablemente inhiben el espectro particular de actividades de interferón Tipo I mostradas por el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. Además, el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético de la invención es útil en ensayos de diagnóstico de para expresión de receptor de interferón Tipo I en tejidos o células específicas. En estos ensayos, los agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintéticos, sujetos se marcan como se describe abajo y/o inmovilizan en una matriz insoluble, que permite la detección de receptor de interferón Tipo I en una muestra Los agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I sintéticos, sujetos pueden utilizarse para la detección de receptor de interferón Tipo I en cualquiera de un número de métodos de ensayo de diagnóstico conocidos. Por ejemplo, una muestra biológica puede ensayarse por receptor de interferón Tipo I al obtener la muestra de una fuente deseada, mezclar la muestra con un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto para permitir al agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto formar el complejo de agonista/receptor de interferón Tipo I con cualquier receptor de interferón Tipo I presente en la mezcla, y detectar cualquier complejo de agonista/receptor de interferón Tipo I presente en la mezcla. La muestra biolpogica puede prepararse para ensayo por métodos conocidos en la materia que son adecuados para la muestra particular. Los métodos de mezclar la muestra con el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto y los métodos para detectar complejo de agonista/receptor de interferón Tipo I se eligen de acuerdo al tipo de ensayo utilizado. Tales ensayos incluyen ensayos competitivos e intercalados, y ensayos de inhibición estérica. Los métodos competitivos e intercalados emplean una etapa de separación de fase como una parte integral del método mientras los ensayos de inhibición estérica se conducen a una mezcla de reacción única. Los métodos analíticos para receptor de interferón Tipo I utilizan uno o más de los siguientes reactivos: análogo de receptor de interferón Tipo I marcado, análogo de receptor de interferón Tipo I inmovilizado, agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético marcado, agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético inmovilizado y conjugados estéricos. Los reactivos marcados también se conocen como "indicadores" . La marca utilizada es cualquier funcionalidad detectable que no interfiere con la unión del receptor de interferón Tipo I y el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. Numerosas marcas se conocen para utilizarse en inmunoensayo, ejemplos que incluyen porciones que pueden detectarse directamente, tales como marcas de fluorocromo, quimioluminescente, y radioactivas, así como también porciones, tales como enzimas, que pueden reaccionarse o derivarse para detectarse. Ejemplos de tales marcas incluyen los radioisótopos 32P, 14C, 125I, 3H, y 131I, fluoroforos tales como quelatos de tierra rara o fluoresceína y sus derivados, rodamina y sus derivados, dansilo, umbeliferota, luciferasas, por ejemplo, luciferasa de luciérnaga y luciferasa bacterial (Pat. de EE.UU. No. 4,737,456, luciferin, 2,3-diihidroeftalazinadionas, peroxidasa de rábano picante (HRP) , fosfatasa alcalina, /3-galactosidasa, glucoamilasa, lisozima, oxidasas de sacárido, por ejemplo, oxidasa de glucosa, oxidasa de galactosa y dehidrogenasa de glucosa-6-fosfato, oxidasas heterocíclicas tales como oxidasa de uricasa y xantina, acopladas con una enzima que emplea peróxido de hidrógeno para oxidar un precursor de tinte tal como HRP, lactoperoxidasa, o microperoxidasa, biotina/avidina, marcas de espina, mares de bacteriófago, radicales libres estables, y lo similar. Métodos convencionales están disponibles para unir estas marcas covalentemente a proteínas o polipéptidos. Por ejemplo, los agentes de acoplamiento tales como dialdehídos, carbodiimidas, dimaleimidas, bis-imitados, benzidina bis-diazotizada, y lo similar pueden utilizarse para marcar los anticuerpos con las marcas arriba descritas fluorescentes, quimoluminescentes y de enzima. Ver, Por ejemplo, Pats. de EE.UU. Nos. 3,940,475 (fluorimetria) y 3,645,090 (enzimas); Hunter et al . , Nature, 144: 945 (1962); David et al . , Biochemistry, 13: 1014-1021 (1974); Pain et al . , J. Immunol . Methods, 40: 219-230 (1981); y Nygren, J. Histochem. and Cytochem., 30: 407-412 (1982). Las marcas preferidas en la presente son enzimas tales como peroxidasa de rábano picante y fosfatasas alcalinas. La conjugación de tal marca, que incluyen las enzimas, con el anticuerpo es un procedimiento manipulador estándar para un experto ordinario en técnicas de inmunoensayo. Ver, por ejemplo, O'Sullivan et al . , "Methods for the Preparation of Enzyme-antibody Conjugates for Use in Enzyme Immunoassay, " en Methods in Enzymology, ed. J. J. Langone y H. Van Vunakis, Vol. 73 (Academic Press, New York, N.Y., 1981), pp. 147-166. Inmovilización de reactivos se requiere para ciertos métodos de ensayo. La inmovilización contempla separar el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético de cualquier receptor de interferón Tipo I que permanece libre en solución. Esto se realiza convenientemente al ya sea insolubilizar el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético o análogo de receptor de interferón Tipo I antes del procedimiento de ensayo, como por absorción a una superficie o matriz insoluble en agua (Bennich et al . , Pat. de EE.UU. No.3 , 720, 760) , por acoplamiento covalente (por ejemplo, utilizando degradación de glutaraldehído) , o al insolubilizar el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético o análogo de receptor de interferón Tipo I después, por ejemplo, por inmunoprecipitación. Otros métodos de ensayo, conocidos como ensayos intercalados o competitivos, se establecen bien y utilizan ampliamente en la industria de diagnóstico comercial. Los ensayos competitivos se basan en la habilidad de un receptor indicador de análogo de interferón Tipo I para competir con el receptor de interferón Tipo I muestra de prueba por un número limitado de sitios de unión de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético. El agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético generalmente se insolubiliza antes o después de la competición y después el indicador y después el receptor de interferón Tipo I e indicador unido al agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético se separan del indicador no unido y receptor de interferón Tipo I. Esta separación se realiza al decantar (en donde el patrón de unión se preinsolubiliza) o al centrifugar (en donde el patrón de unión se precipita después de la reacción de control competitiva) . La cantidad de receptor de interferón Tipo I de muestra prueba es inversamente proporcional a la cantidad de indicador unido según se mide por la cantidad de sustancia marcadora. Las curvas de respuesta de dosis con cantidades conocidas de receptor de interferón Tipo I se preparan y comparan con los resultados de la prueba para determinar de manera cuantitativa la cantidad de receptor de interferón Tipo I presente en la muestra prueba. Estos ensayos se llaman sistemas ELISA cuando las enzimas se utilizan como los marcadores detectables . Otras especies de ensayo competitivo, llamado un ensayo "homogéneo", no requieren una separación de fase. Aquí un conjugado de una enzima con el receptor de interferón Tipo I se prepara y utiliza de manera que cuando el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético se une al receptor de interferón Tipo I la presencia del agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético modifica la actividad de la enzima. En este caso, el receptor de interferón Tipo I o sus fragmentos inmunológicamente activos se conjugan con un puente orgánico bifuncional con una enzima tal como peroxidasa. Los conjugados se selecciona para utilizarse con agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético de manera que la unión del agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético inhibe o potencia la actividad de enzima de la marca. Este método per se se practica ampliamente bajo el nombre de EMIT. Los conjugados entéricos se utilizan en métodos de ocultamientos estérico para ensayo homogéneo. Estos conjugados se sintetizan al enlazar covalentemente un hapteno de bajo peso molecular con un fragmento de receptor pequeño interferón Tipo I de manera que ese anticuerpo a hapteno es sustancialmente incapaz de unir el conjugado al mismo tiempo como el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético. Bajo este procedimiento de ensayo el receptor de interferón Tipo I presente en la muestra prueba unirá el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, permitiendo así que el anti-hapteno una el conjugado, resultando en un cambio en el carácter del hapteno conjugado, por ejemplo, un cambio en fluorescencia cuando el hapteno es un fluoroforo. Los ensayos de intercalado particularmente son útiles para la determinación de receptor de interferón Tipo I en una muestra. En ensayos de intercalado secuenciales un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, inmovilizado se utiliza para absorber receptor de interferón Tipo I muestra de prueba, la muestra de prueba se remueve por enjuague, el receptor de interferón Tipo I unido se utiliza para absorber un anticuerpo anti-receptor de interferón Tipo I marcado y el material unido se separa entonces del indicador residual. La cantidad de indicador unido es directamente proporcional al receptor de interferón Tipo I muestra de prueba. En ensayos de intercalado "simultáneos" la muestra de prueba no se separa antes de agregar el anticuerpo anti-receptor de interferón Tipo I marcado . Los anteriores son meramente ensayos de diagnóstico ejemplificativos para receptor de interferón Tipo I. Otros métodos ahora y después desarrollados que utilizan agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético para la determinación de receptor de interferón Tipo I se incluyen dentro del alcance de los mismos, que incluyen, los bioensayos descritos arriba. MÉTODOS TERAPÉUTICOS La presente invención proporciona un método para tratar trastornos fibróticos. Los métodos sujeto generalmente incluyen administrar a un individuo con necesidad de la misma una combinación efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II. En algunas modalidades, un método de tratamiento sujeto incluye además administrar al menos un agente anti-fibrótico adicional. La presente invención proporciona además métodos para tratar cáncer. Los métodos sujeto generalmente incluyen administrar a un individuo con necesidad de la misma una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada. En algunas modalidades, un método sujeto incluye además administrar al menos un agente anti-cáncer adicional. La presente invención proporciona adicionalmente métodos para tratar infección viral. Los métodos sujeto generalmente incluyen administrar a un individuo con necesidad de la misma una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada. En algunas modalidades, un método sujeto incluye además administrar al menos un agente anti-viral adicional. En algunas modalidades, un método de tratamiento sujeto incluye además administrar un agente de manejo de efecto secundario, para tratar un efecto secundario inducido por un agente terapéutico. TRASTORNOS FIBRÓTICOS La presente invención proporciona métodos para tratar un desorden fibrótico en un individuo teniendo un desorden fibrótico. El método generalmente incluye administrar una combinación efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II. Los métodos proporcionan tratamiento de enfermedades fibróticas, que incluyen aquellas que afectan el pulmón tales como fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar de una etiología conocida, fibrosis o cirrosis de hígado, fibrosis cardiaca y fibrosis renal. La etiología puede deberse a cualquier ataque crónico o agudo que incluyen agentes tóxicos, metabólicos, genéticos e infecciosos. Fibrosis se caracteriza generalmente por la acumulación excesiva o patológica de tejido conector colágeno. Trastornos fibróticos incluyen, pero no se limitan a enfermedad de colágeno, enfermedad de pulmón intersticial, enfermedad de pulmón fibrótica de humano (por ejemplo, bronquiolitis obliterativa, fibrosis pulmonar idiomática, fibrosis pulmonar de una etiología conocida, estroma de tumor en enfermedad de pulmón, esclerosis sistémica afectando los pulmones, síndrome Hermansky-Pudlak, pneumoconiosis, asbestosis, silicosis, hipertensión pulmonar crónica, hipertensión pulmonar asociada con SIDA, sarcoidosis, y lo similar) , enfermedad vascular fibrótica, esclerosis arterial, ateroesclerosis, venas vericosas, infartos coronarios, infartos cerebrales, fibrosis miocardial, fibrosis musculoesquelética, adhesiones post-quirúrgicas, enfermedad de riñon de humano (por ejemplo, síndrome nefrítico, síndrome de Alpont, nefropatía asociada con VIH, enfermedad de riñon policística, enfermedad de Fabry, neuropatía diabética, glomerulonefritis crónica, nefritis asociada con lupus sistémico, y lo similar) , formación de queloide cutis, esclerosis sistémica progresiva (PSS) , colangitis de esclerosis primaria (PSC) , fibrosis de hígado, cirrosis de hígado, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis cística, enfermedad de injerto crónico contra huésped, escleroderma (local y sistémico) , oftalmopatía de Grave, retinopatía diabética, glaucoma, enfermedad de Peyronie, fibrosis de pene, uretrostenosis después de prueba utilizando un cistoscopio, acreción interior después de cirugía, cicatrización, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal idiomática, fibrosis peritoneal de una etiología conocida, ergotismo inducido por fármaco, fibrosis incidente a cáncer benigno o maligno, fibrosis incidente a infección microbial (por ejemplo, viral, bacterial, parásita, fungal, etc.), enfermedad de Alzheimer, fibrosis incidente a enfermedad del intestino inflamatoria (que incluyen formación de estructura en enfermedad de Chroin y colitis microscópica) , fibrosis inducida por ataque ambiental o químico (por ejemplo, quimioterapia de cáncer, pesticidas, radiación (por ejemplo, radioterapia de cáncer) , y lo similar) , y lo similar. En algunas modalidades, cantidades efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y un agonista de receptor de interferón Tipo II están en cualquier dosificación combinada que, cuando se administran a un individuo teniendo a desorden fibrótico, son efectivas para reducir fibrosis o reducir la velocidad de progresión de fibrosis por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, o al menos aproximadamente 50%, o más, en comparación con el grado de fibrosis en el individuo antes del tratamiento o en comparación con la velocidad de progresión de fibrosis que se experimentaría por el paciente en la ausencia de tratamiento. En algunas modalidades, cantidades efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II están en cualquier dosificación combinada que, cuando se administran a un individuo teniendo a desorden fibrótico, son efectivas para incrementar, o reducir la velocidad de deterioro de, al menos una función del órgano afectado por fibrosis (por ejemplo, pulmón, hígado, riñon, etc.) por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, o al menos aproximadamente 50%, o más, en comparación con el nivel de línea base de la función de órgano en el individuo antes de tratamiento o en comparación con la velocidad de deterioro en la función del órgano que se habría experimentado por el individuo en la ausencia de tratamiento. Métodos para medir la extensión de fibrosis en un órgano dado, y métodos para medir la función de cualquier órgano dado, se conocen bien en la materia. Fibrosis Pulmonar Idiomática La presente invención proporciona métodos para tratar fibrosis pulmonar idiopática (IPF) . Los métodos generalmente incluyen administrar a un individuo teniendo IPF, cantidades efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II. En algunas modalidades, un diagnóstico de IPF se confirma por el descubrimiento de neumonía intersticial usual (UIP) en evaluación histopatológica de tejido de pulmón obtenido por biopsia quirúrgica. Los criterios para un diagnóstico de IPF se conocen. Ryu et al . (1998) Mayo Clin . Proc . 73 : 1085-1101 . En otras modalidades, un diagnóstico de IPF es una IPF probable o definitiva hecha por tomografía computacional de alta resolución (HRCT) . En un diagnóstico por HRCT, la presencia de las siguientes características se observa: (1) presencia de anormalidad reticular y/o broquiectasis de tracción con predominio periférico y básico; (2) presencia de panal con predominio periférico y básico; y (3) ausencia de características atípicas tales como micromódulos, nodulos peribroncovasculares, consolidación, cistos aislados (no panal) , atenuación de vidrio triturado (o, si está presente, es menos extensivo que opacidad reticular) , y adenopatía mediastinal (o, si esta presente, no es suficientemente extensiva para ser visible en rayos X de pecho) . Un diagnóstico de IPF definitivo se hace si las características (1) , (2) , y (3) se satisfacen. Un diagnóstico de probable IPF se hace si las características (1) y (3) se satisfacen. En algunas modalidades, "cantidades efectivas" de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II están en una dosificación combinada que es efectiva para disminuir la progresión de la enfermedad por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, o más, en comparación con un control de placebo o un control sin tratar. La progresión de enfermedad es la ocurrencia de uno o más de los siguientes: (1) una reducción en FVC predicho de 10% o más; (2) un incremento en gradiente A-a de 5 mm Hg o más; (3) una disminución de 15% de más en DLco de aliento único. Si la progresión de enfermedad ha ocurrido se determina al medir uno o más de estos parámetros en dos ocasiones consecutivas 4 a 14 semanas aparte, y comparar el valor con la línea base. De esta manera, por ejemplo, en donde un individuo tratado con placebo o sin tratar muestra una disminución del 50% en FVC durante un periodo de tiempo, un individuo a quien se le administró una combinación efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y un agonista de receptor de interferón Tipo II muestra una disminución en FVC de 45%, aproximadamente 42%, aproximadamente 40%, aproximadamente 37%, aproximadamente 35%, aproximadamente 32%, aproximadamente 30%, o menos, durante el mismo periodo de tiempo. En algunas modalidades, "cantidades efectivas" de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II están en cualquier dosificación combinada que es efectiva para incrementar el tiempo de supervivencia libre de progresión, por ejemplo, el tiempo desde la línea base (por ejemplo, un punto de tiempo de 1 día a 28 días antes de comienzo de tratamiento) a muerte o la progresión de enfermedad se incrementa por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 2 -veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, o más, en comparación con individuo de control tratado con placebo o uno sin tratar. De esta manera, por ejemplo, en algunas modalidades cantidades efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II están en cualquier dosificación combinada que es efectiva para incrementar el tiempo de supervivencia libre de progresión por al menos aproximadamente 1 semana, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 3 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 12 meses, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, o más tiempo, en comparación con un control tratado o no tratado de place. En algunas modalidades, cantidades efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II están en cualquier dosificación combinada que es efectiva para incrementar al menos un parámetro de función de pulmón, por ejemplo, una dosificación combinada que incrementa al menos un parámetro de función de pulmón por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, o más, en comparación con un individuo sin tratar o un individuo de control tratado con placebo, en algunas de estas modalidades, se hace una determinación de si un parámetro de función de pulmón se incrementa al comparar el valor de línea base con el valor en cualquier punto de tiempo después del comienzo de tratamiento, por ejemplo, 48 semanas después del comienzo de tratamiento, o entre dos puntos de tiempo, por ejemplo, aproximadamente 4 a aproximadamente 14 semanas aparte, después del comienzo de tratamiento. En algunas modalidades, cantidades efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II están en cualquier dosificación combinada que es efectiva para incrementar FVC por al menos aproximadamente 10% al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, o más en comparación con línea base en dos ocasiones consecutivas 4 a 14 semanas aparte. En algunas modalidades, cantidades efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II están en cualquier dosificación combinada que resulta en una disminución en gradiente (A-a) alveolar : arterial de al menos aproximadamente 5 mm Hg, al menos aproximadamente 7 mm Hg, al menos aproximadamente 10 mm Hg, al menos aproximadamente 12 mm Hg, al menos aproximadamente 15 mm Hg, o más, en comparación con la línea base. En algunas modalidades, cantidades efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II están en cualquier dosificación combinada que incrementa DLCo de aliento único por al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, o más, en comparación con línea base. CLCo es la capacidad de difusión de pulmón para monóxido de carbono, y se expresa como mL CO/mm Hg/segundo. Parámetros de función de pulmón incluyen, pero no se limitan a capacidad vital forzada (FVC) ; volumen expiratorio forzado (FEV1) ; capacidad de pulmón total; presión parcial de oxígeno arterial en el resto; presión parcial de oxígeno arterial en ejercicio máximo. La función de pulmón puede medirse utilizando cualquier método conocido que incluyen, pero no limitándose a espirometría . Fibrosis de hígado La presente invención proporciona métodos para tratar fibrosis de hígado, que incluyen reducir fibrosis de hígado clínica, reducir la probabilidad de que la fibrosis de hígado ocurrirá, y reducir un parámetro asociado con fibrosis de hígado. Los métodos generalmente incluyen administrar una combinación de una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y una cantidad efectiva de un agonista de receptor de interferón Tipo II a un individuo en necesidad del mismo. De particular interés en muchas modalidades es el tratamiento de humanos. Fibrosis de hígado es un precursor a complicaciones asociadas con cirrosis de hígado, tales como hipertensión de portal, insuficiencia de hígado progresiva, y carcinoma hepatocelular. Una reducción en fibrosis de hígado de esta manera reduce la incidencia de tales complicaciones. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además métodos para reducir la probabilidad que un individuo desarrolle complicaciones asociadas con cirrosis del hígado. Los presentes métodos generalmente incluyen administrar cantidades terapéuticamente efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II. Como se utiliza en la presente, "cantidades efectivas" de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II están en cualquier dosificación combinada que es efectiva en reducir fibrosis de hígado o reducir la velocidad de progresión de fibrosis de hígado; y/o que es efectiva en reducir la probabiidad de que un individuo desarrolle fibrosis de hígado; y/o que es efectiva en reducir un parámetro asociado con fibrosis de hígado; y/o que es efectiva en reducir un desorden asociado con cirrosis del hígado. La invención también proporciona un método para tratamiento de fibrosis de hígado en un individuo que comprenden administrar al individuo una cantidad de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y una cantidad de agonista de receptor de interferón Tipo II que en combinación son efectivas para profilaxis o terapia de fibrosis de hígado en el individuo, por ejemplo, incrementar la probabilidad de supervivencia, reduciendo el riesgo de muerte, mejorando la quemadura por enfermedad o disminuyendo la progresión de enfermedad en el individuo. Si el tratamiento con una combinación de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II es efectiva en reducir fibrosis de hígado, se determina por cualquiera de un número de técnicas bien establecidas para medir fibrosis de hígado y función del hígado. Si fibrosis de hígado se reduce, se determina al analizar una muestra de biopsia de hígado. Un análisis de una biopsia de hígado comprende valoraciones de dos componentes principales: necroinflamación valorada por "grado" como una medición de la severidad y actividad en enfermedad en curso, y las lesiones de fibrosis y remodelado vascular o parenquimal como se valora por "etapa" como siendo reflejante de progresión de enfermedad a largo plazo. Ver, por ejemplo, Brunt (2000) Hepatol. 31 : 241-246; y METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20. En base al análisis de la biopsia de hígado, se asigna una puntuación. Un número de sistemas de puntuación estándar existe, el cual proporciona una valoración cuantitativa del grado y severidad de fibrosis. Estos incluyen sistemas de puntuación METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, e Ishak. El sistema de puntuación METAVIR se basa en un análisis de diversas características de una biopsia de hígado, que incluyen fibrosis (fibrosis portal, fibrosis centrilobular, y cirrosis) ; necrosis (necrosis piecemeal y lobular, retracción acidofílica y degeneración por balón) ; inflamación (inflamación del tracto portal, agregados de linfoide de portal, y distribución de inflamación de portal); cambios de ducto biliar, y el índice Knodell (puntuaciones de necrosis periportal, necrosis lobular, inflamación portal, fibrosis y actividad de enfermedad total) . Las definiciones de cada etapa en el sistema METAVIR son como sigue: puntuación: 0, sin fibrosis; puntuación: 1, alargamiento de estelato del tracto portal pero sin formación de septa; puntuación: 2, alargamiento del tracto portal con formación de septa rara; puntuación: 3, numerosa septa sin cirrosis; y puntuación: 4, cirrosis. Sistema de puntuación de Knodell, también llamado índice de Actividad de Hepatitis, clasifica especímenes en base a puntuaciones en cuatro categorías de características histológicas: I. Necrosis periportal y/o de puente; II. Degeneración intralobular y necrosis focal necrosis; III. Inflamación Portal; y IV. Fibrosis. En sistema de clasificación Knodell, las puntuaciones son como sigue: puntuación: 0, sin fibrosis; puntuación: 1, fibrosis media (expansión portal fibrosa); puntuación: 2, fibrosis moderada; puntuación: 3, fibrosis severa (fibrosis de puente); y puntuación: 4, cirrosis. Mientras más alta la puntuación, más severo será el daño del tejido de hígado. Knodell (1981) Hepatol . 1:431. En el sistema de puntuación Scheuer las puntuaciones son como sigue: puntuación: 0, sin fibrosis; puntuación: 1, tractos portales fibróticos, alargados; puntuación: 2, septa periportal o portal -portal pero arquitectura intacta; puntuación: 3, fibrosis con distorsión de arquitectura, pero sin cirrosis obvia; puntuación: 4, cirrosis probable o definitiva. Scheuer (1991) J Hepatol . 13:372. El sistema de puntuación Ishak se describe en Ishak (1995) J Hepatol . 22:696-699. Etapa 0, Sin fibrosis; Etapa 1, Expansión fibrosa de más paredes portales, con o sin septa fibrosa corta; etapa 2, Expansión fibrosa de la mayoría de áreas portales, con o sin septa fibrosa corta; etapa 3, Expansión fibrosa de la mayoría de las áreas portales con conexión de portal a portal (P-P) ocasional; etapa 4, Expansión fibrosis de áreas portales con conexión marcada (P-P) así como también portal -central (P-C) ; etapa 5, Conexión marcada (P-P y/o P-C) con nodulos ocasionales (cirrosis incompleta) ; etapa 6, Cirrosis, probable o definitiva. El beneficio de terapia anti-fibrótica también puede medirse y valorarse al utilizar sistema de puntuación Child-Pugh que comprende un sistema de punto de múltiples componentes en base a anormalidades en nivel de bilirrubina en suero, nivel de albúmina en suero, tiempo de protrombina, la presencia y severidad de ascitis, y la presencia y severidad de encefalopatía. En base a la presencia y severidad de anormalidad de estos parámetros, pacientes pueden colocarse en una de las tres categorías de severidad creciente de enfermedad clínica: A, B, o C. En algunas modalidades, una combinación terapéuticamente efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II es cualquier dosificación combinada que efectúa un cambio de una unidad o más en la etapa de fibrosis en base a biopsias de hígado antes y después de la terapia. En modalidades particulares una dosificación combinada terapéuticamente efectiva reduce fibrosis de hígado por al menos una unidad en el sistema de puntuación METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, Ishak. índices secundarios o indirectos de función del hígado pueden también utilizarse para evaluar la eficiencia de tratamiento con un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y agonista de receptor de interferón Tipo II. La valoración semiautomática computarizada morfométrica del grado cuantitativo de fibrosis de hígado en base a coloración especifica de marcadores de colágeno y/o suero de fibrosis de hígado también puede medirse como una indicación de la eficacia de un método de tratamiento sujeto. índices secundarios de función del hígado incluyen, pero no se limitan a, niveles de transaminasa en suero, tiempo de protrombina, bilirrubina, conteo de plaquetas, presión de portal, nivel de albúmina, y valoración de la puntuación Child-Pugh. En otra modalidad, una combinación efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II es cualquier dosificación combinada que es efectiva para incrementar un índice de función del hígado por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, o al menos aproximadamente 80%, o más, en comparación con el índice de función del hígado en un individuo sin tratar, o en un individuo tratado con placebo. Aquellos expertos en la materia pueden medir fácilmente tales índices de función del hígado, utilizando métodos de ensayo estándar, muchos de los cuales están comercialmente disponibles y se utilizan de manera rutinaria en establecimientos clínicos.

Marcadores de suero de fibrosis de hígado también pueden medirse como una indicación de la eficiencia de un método de tratamiento sujeto. Marcadores de suero de fibrosis de hígado incluyen, pero no se limitan a, hialuronato, péptido de procolágeno III de terminal N, dominio 7S de colágeno tipo IV, péptido de procolágeno I de terminal C, y laminina. Marcadores bioquímicos adicionales de fibrosis de hígado incluyen a-2-macroglobulina, haptoglobina, globulina gamma, apolipoproteína A, y transpeptidasa de glutamil gamma. En otra modalidad, una combinación terapéuticamente efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II es cualquier dosificación combinada que es efectiva para reducir un nivel de suero de un marcador de fibrosis de hígado por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, o al menos aproximadamente 80%, o más, en comparación con el nivel del marcador en un individuo sin tratar, o en un individuo tratado con placebo. Aquellos expertos en la materia pueden medir fácilmente tales marcadores de suero de fibrosis de hígado, utilizando métodos de ensayo estándar, muchos de los cuales están comercialmente disponibles, y se utilizan de manera rutinaria en establecimientos clínicos. Métodos para medir marcadores de suero incluyen métodos de base inmunológica, por ejemplo, ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzima (ELISA) , radioinmunoensayo, y lo similar, utilizando anticuerpo específico para un marcador de suero dado. Pruebas cuantitativas de reserva de hígado funcional también pueden utilizarse para valorar la eficacia de tratamiento con un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II. Estas incluyen: despeje verde de indocianina (ICG) , capacidad de aliento de aminopirina (GEC) , prueba de aliento de aminopirina (ABT) , despeje de antipirina, despeje de monoetilglicina-xilidida (MEG-X) , y despeje de cafeína. Como se utiliza en la presente, una "complicación asociada con cirrosis del hígado" se refiere a un desorden que es una secuela de enfermedad de hígado descompensada, es decir, u ocurre subsiguientemente a y como un resultado de desarrollo de fibrosis de hígado, e incluye, pero no se limita a, desarrollo de ascitis, sangrado variceral, hipertensión portal, ictericia, insuficiencia de hígado progresiva, encefalopatía, carcinoma hepatocelular, falla de hígado que requiere transplante de hígado y mortalidad relacionada con el hígado. En otra modalidad, una combinación terapéuticamente efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II es cualquier dosificación combinada que es efectiva en reducir la incidencia de (por ejemplo, la probabilidad que un individuo desarrolle) un desorden asociado con cirrosis del hígado por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, o al menos aproximadamente 80%, o más, en comparación con un individuo sin tratar, o en un individuo tratado con placebo. Si la terapia de combinación con un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II es efectiva en reducir la incidencia de un desorden asociado con cirrosis del hígado puede determinarse fácilmente por aquellos expertos en la materia. Reducción en fibrosis de hígado incrementa la función del hígado. De esta manera, la invención proporciona métodos para incrementar la función del hígado, generalmente que incluyen administrar una dosificación combinada terapéuticamente efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II. Funciones del hígado incluyen, pero no se limitan a, síntesis de proteínas tales como proteínas de suero (por ejemplo, albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, transaminasa de alanina, transaminasa de aspartato, 5 ' -nucleosidasa, ?-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol, y, síntesis de ácidos biliares; una función metabólica de hígado, que incluyen, pero no limitándose a, metabolismo de carbohidrato, aminoácido y metabolismo de amonio, metabolismo de hormona, y metabolismo de lípido; detoxificación de fármacos exógenos; una función hemodinámica, que incluyen hemodinámicas esplánicas y portal; y lo similar. Si una función del hígado se incrementa se acierta fácilmente por aquellos expertos en la materia, utilizando pruebas bien establecidas de función del hígado. De esta manera, síntesis de marcadores de función del hígado tales como albúmina, fosfatasa alcalina, transaminasa de alanina, transaminasa de aspartato, bilirrubina, y lo similar, pueden valorarse al medir el nivel de estos marcadores en el suero, utilizando ensayos enzimáticos e inmunológicos estándar. Circulación esplaníca y hemodinámicas de portal pueden medirse por presión de borde del portal y/o resistencia utilizando métodos estándar. Funciones metabólicas pueden medirse al medir el nivel de amonio en el suero. Si proteínas de suero normalmente secretadas por el hígado están en el rango normal, puede determinarse al medir los niveles de tales proteínas, utilizando ensayos enzimáticos e inmunológicos estándar. Aquellos expertos en la materia conocen los rangos normales para tales proteínas de suero. Los siguientes son ejemplos no limitantes. El rango normal de transaminasa de alanina es de aproximadamente 7 a aproximadamente 56 unidades por litro de suero. El rango normal de transaminasa de aspartato es de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 unidades por litro de suero. Bilirrubina se mide utilizando ensayos estándar. Niveles de bilirrubina normales son usualmente menos de aproximadamente 1.2 mg/dL. Los niveles de albúmina en suero se miden utilizando ensayos estándar. Niveles normales de albúmina en suero están en el rango de desde aproximadamente 35 a aproximadamente 55 g/L. La prolongación de tiempo de protrombina se mide utilizando ensayos estándar. Tiempo de protrombina normal es menor a aproximadamente 4 segundos más que el control . En otra modalidad, una combinación terapéuticamente efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II es cualquier dosificación combinada que es efectiva para incrementar la función del hígado por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o más. Por ejemplo, una combinación terapéuticamente efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II incluye cualquier dosificación combinada que es efectiva para reducir un nivel elevado de un marcador de suero de función del hígado por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o más, o para reducir el nivel del marcador de suero de función del hígado a dentro un rango normal . Una combinación terapéuticamente efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II también incluye cualquier dosificación combinada efectiva para incrementar un nivel reducido de un marcador de suero de función del hígado por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o más, o para incrementar el nivel del marcador de suero de función del hígado a dentro un rango normal . Fibrosis renal La presente invención proporciona métodos para tratar fibrosis renal. Los métodos generalmente incluyen administrar a un individuo teniendo fibrosis renal cantidades efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II. Como se utiliza en la presente, "cantidades efectivas" de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II son cualquier dosificación combinada que es efectiva en reducir fibrosis renal; y/o que es efectiva en reducir la probabilidad de que un individuo desarrolle fibrosis renal; y/o que es efectiva en reducir un parámetro asociado con fibrosis renal; y/o que es efectiva en reducir un desorden asociado con fibrosis del riñon. En una modalidad, cantidades efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II son cualquier dosificación combinada que es suficiente para reducir fibrosis renal, o reducir la velocidad de progresión de fibrosis renal, por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, en comparación con el grado de fibrosis renal en el individuo antes del tratamiento, o en comparación con la velocidad de progresión de fibrosis renal que se hubiera experimentando por el paciente en la ausencia de tratamiento. Si la fibrosis se reduce en el riñon se determina utilizando cualquier método conocido. Por ejemplo, análisis histoquímico de muestras de biopsia de riñon para la extensión de deposición ECM y/o fibrosis se realiza. Otros métodos se conocen en la materia. Ver, por ejemplo, Masseroli et al . (1998) Lab. Invest . 78:511-522; Patente de EE. UU. No . 6,214,542. En algunas modalidades, cantidades efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II son cualquier dosificación combinada que es efectiva para incrementar función del riñon por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, en comparación con el nivel de línea base de función del riñon en el individuo antes del tratamiento. En algunas modalidades, cantidades efectivas de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II son cualquier dosificación combinada que es efectiva para disminuir la reducción en función del riñon por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, en comparación con la reducción en función del riñon que ocurriría en la ausencia de tratamiento. Función del riñon puede medirse utilizando cualquier ensayo conocido, que incluyen, pero no limitándose a, nivel de creatinina en plasma (en donde niveles normales están generalmente en un rango de desde aproximadamente 0.6 a aproximadamente 1.2 mg/dL); despeje de creatinina (en donde el rango normal para despeje de creatinina es de aproximadamente 97 a aproximadamente 137 mL/minuto en hombres, y de aproximadamente 88 a aproximadamente 128 mL/minuto en mujeres); la velocidad de filtración glomerular (ya sea calculada u obtenida de despeje de insulina y otros métodos) , nitrógeno de úrea en la sangre (en donde el rango normal es de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 mg/dL) ; y niveles de proteína en orina. Agentes Anti-Fibróticos Adicionales Cualquiera de las terapias de combinación arriba descritas para el tratamiento de un desorden fibrótico puede modificarse para incluir co-administración de uno o más agentes anti-fibróticos adicionales. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un método para tratar un desorden fibrótico, generalmente que incluyen administrar un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II en terapia de combinación con al menos un agente anti-fibrótico adicional. Agentes anti-fibróticos adicionales adecuados incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o análogos de pirfenidona) , antagonistas TNF, antagonistas TGF-/3, antagonistas de receptor de endotelina, y lo similar. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un antagonista TGF-/3 (por ejemplo, GLEEVEC) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un antagonista de receptor de endotelina (por ejemplo, TRACLEER) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una dosificación combinada de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) y un antagonista TNF (por ejemplo, etancercept, infliximab, o adalimumab) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una dosificación combinada de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) y un antagonista TGF-/3 (por ejemplo, GLEEVEC) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una dosificación combinada de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) y un antagonista de receptor de endotelina (por ejemplo, TRACLEER) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una dosificación combinada de un antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) y un antagonista TGF-/3 (por ejemplo, GLEEVEC) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una dosificación combinada de un antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) y un antagonista de receptor de endotelina (por ejemplo, TRACLEER) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una dosificación combinada de un antagonista TGF-/3 (por ejemplo, GLEEVEC) y un antagonista de receptor de endotelina (por ejemplo, TRACLEER) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una dosificación combinada de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) , TNF antagonista (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) y un antagonista TGF-/3 (por ejemplo, GLEEVEC) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una dosificación combinada de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) , antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) y un antagonista de endotelina (por ejemplo, TRACLEER) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una dosificación combinada de antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) , antagonista TGF-/3 (por ejemplo, GLEEVEC) y un antagonista de endotelina (por ejemplo, TRACLEER) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una dosificación combinada de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) , antagonista TGF-/3 (por ejemplo, GLEEVEC) y un antagonista de endotelina (por ejemplo, TRACLEER) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada.

Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una dosificación combinada de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) , un antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab), un antagonista TGF-/3 (por ejemplo, GLEEVEC) y un antagonista de endotelina (por ejemplo, TRACLEER) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y agonista de receptor de interferón Tipo II, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una dosificación combinada de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un agonista de receptor de interferón Tipo II efectiva para el tratamiento de un desorden fibrótico en un paciente, con o sin co-administración de uno o más agentes (s) anti-fibrótico (s) adicional (es) , puede modificarse además para incluir co-administración de una cantidad de N-acetilcisteína (NAC) efectiva para aumentar el efecto anti-fibrótico de la terapia de combinación, por la duración de tratamiento deseada. CÁNCER La presente invención proporciona un método para tratar un desorden proliferativo (por ejemplo, cáncer) , el método generalmente que incluyen administrar a un individuo con necesidad de la misma una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada. Los métodos son efectivos para reducir la velocidad de crecimiento de un tumor por al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 85%, o al menos aproximadamente 90%, hasta la inhibición total de crecimiento del tumor, cuando se compara con un control adecuado. De esta manera, en estas modalidades, una "cantidad efectiva" de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada es una cantidad que es suficiente para reducir la velocidad de crecimiento del tumor por al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 85%, o al menos aproximadamente 90%, hasta la inhibición total de crecimiento de tumor, cuando se compara con un control adecuado. En un sistema animal experimental, un control adecuado puede ser un animal genéticamente idéntico no tratado con el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético. En sistemas no experimentales, un control adecuado puede ser la carga de tumor presente antes de administrar el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético. Otros controles adecuados puede ser un control de placebo. Si el crecimiento de un tumor se inhibe puede determinarse utilizando cualquier método conocido, que incluyen, pero no limitándose a, un ensayo de proliferación como se describe en el Ejemplo; un ensayo de toma de 3H- timidina; y lo similar. Los métodos son útiles para tratar una amplia variedad de cánceres, que incluyen carcinomas, sarcomas, leucemias, y linfomas. Carcinomas que pueden tratarse utilizando un método sujeto incluyen, pero no se limitan a, carcinoma esofageal, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula básica (una forma de cáncer de piel) , carcinoma de célula escamosa (varios tejidos), carcinoma de vejiga, que incluyen carcinoma de célula transitoria (un neoplasma maligno de la vejiga), carcinoma broncogénico, carcinoma de colón, carcinoma colorectal, carcinoma gástrico, carcinoma de pulmón, que incluyen carcinoma de célula pequeña y carcinoma de célula no pequeña del pulmón, carcinoma adrenocortical , carcinoma tiroidal, carcinoma pancreático, carcinoma de mama, carcinoma ovárico, carcinoma de próstata, adenocarcinoma, carcinoma de glándula de sudor, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma palilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma de célula renal, carcinoma ductal in si tu o carcinoma de ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, carcinoma cervical, carcinoma uterino, carcinoma testicular, carcinoma osteogénico, carcinoma epitelial, y carcinoma nasofaringeal, etc. Sarcomas que pueden tratarse utilizando un método sujeto incluyen, pero no se limitan a, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, cordoma, sarcoma osteogénico, osteosarcoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, sarcoma de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, y otros sarcomas de tejido suave. Otros tumores sólidos que pueden tratarse utilizando un método sujeto incluyen, pero no se limitan a, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, y retinoblastoma . Leucemias que pueden tratarse utilizando un método sujeto incluyen, pero no se limitan a, a) síndromes mieloproliferativos crónicos (trastornos neoplásticos de células germinales hematopoyéticas multipotenciales) ; b) leucemias mielogéneas agudas (transformación neoplástica de una célula germinal hematopoyética multipotencial o una célula hematopoyética de potencial de linaje restringido) ; c) leucemias linfocíticas crónicas (CLL; proliferación clonal de linfocitos pequeños funcionalmente incompetentes e inmunológicamente inmaduros) , que incluyen CLL de célula B-cell, leucemia de prolinfocítico CLL de célula T, y leucemia de célula pilosa; y d) leucemias linfoblásticas agudas (caracterizadas por acumulación de linfoblastos) . Los linfomas que pueden tratarse utilizando un método sujeto incluyen, pero no se limitan a, linfomas de célula B (por ejemplo, linfoma de Burkitt) ; linfoma de Hodgkin; y lo similar. Terapias de combinación En algunas modalidades, la presente invención proporciona terapias de combinación para el tratamiento de cáncer. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un método para tratar cáncer, generalmente que incluyen administrar un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada en terapia de combinación con al menos un segundo agente terapéutico. En otras modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar cáncer que incluyen administrar una combinación sinergística de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un segundo agente terapéutico. Como se utiliza en la presente, una "combinación sinergística" de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y un segundo agente terapéutico es una dosificación combinada que es más efectiva en el tratamiento de cáncer terapéutico o profiláctico que la mejora incremental en el resultado del tratamiento que podría predecirse o esperarse de una combinación meramente aditiva de (i) beneficio terapéutico o profiláctico de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada cuando se administra a esa alguna dosificación como una monoterapia y (ii) beneficio terapéutico o profiláctico del segundo agente terapéutico cuando se administra a la misma dosificación como una monoterapia. En algunas modalidades, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada se administra como una terapia adyuvante a una terapia de cáncer estándar. Terapias de cáncer estándar incluyen cirugía (por ejemplo, retiro quirúrgico de tejido canceroso), terapia de radiación, transplante de médula ósea, tratamiento quimioterapéutico, tratamiento del modificador de respuesta biológica y ciertas combinaciones de lo anterior. Terapia de radiación incluye, pero no se limita a, rayos x o rayos gamma que se suministran de ya sea una fuente externamente aplicada tal como un haz, o por implantación de fuentes radioactivas pequeñas. Agentes quimioterapéuticos son compuestos no peptídicos (es decir, no proteínicos) que reducen la proliferación de células cancerígenas, y comprenden agentes citotóxicos y citoestáticos . Ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes de alquilación, nitrosoureas, antimetabolitos, antibióticos antitumor, alcaloides de planta (vine), y hormonas de esteroide. Agentes que actúan para reducir la proliferación celular se conocen en la materia y utilizan ampliamente. Tales agentes incluyen agentes de alquilación, tales como mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, derivados de etileniniina, sulfonatos de alquilo, y triacenos, que incluyen, pero no limitándose a, mecloretamina, ciclofosfamida (Cytoxan™) , melfalan (L-sarcolisin) , carmustina (BCNU) , lomustina (CCNU) , semustina (metill-CCNU) , estreptozocina, clorozotocina, mostaza de uracil, clormetina, ifosfamida, clorambucil, pipobroman, trietilenomelamina, trietilenotiofosforamina, busulfan, dacarbazina, y temozolomida.

Agentes antimetabolito incluyen análogos de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina, e inhibidores de deaminasa de adenosina, que incluyen, pero no limitándose a, citarabina (CYTOSAR-U) , arabinosida de citosina, fluorouracil (5-FU) , floxuridina (FudR) , 6-tioguanina, 6-mercaptopurina (6-MP) , pentostatina, 5-fluorouracil (5-FU) , metotrexato, 10-propargil-5, 8-dideazafolato (PDDF, CB3717) , ácido 5,8-dideazatetrahidrofólico (DDATHF) , leucovorin, fosfato de fludarabina, pentostatina, y gemcitabina. Productos naturales adecuados y sus derivados, (por ejemplo, alcaloides vinca, antibióticos antitumor, enzimas, limfoquinas, y epipodofilotoxinas) , incluyen, pero no se limitan a, Ara-C, paclitaxel (Taxol®) , docetaxel (Taxotere®) , deoxicoformicina, mitomicin-C, L-asparaginasa, azatioprina; brequinar; alcaloides, por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, etc; podofilotoxins, por ejemplo etopósido, tenipósido, etc.; antibióticos, por ejemplo antraciclina, hidrocloruro de daunorubicina (daunomicina, rubidomicina, cerubidina) , idarubicina, doxorubicina, epirubicina y derivados de morfolino, etc.; bisciclopéptidos de fenoxizona, por ejemplo dactinomicina; glicopéptidos básicos, por ejemplo bleomicina; glicósidos de antraquinona, por ejemplo plicamicina (mitramicina) ; antracenodionas, por ejemplo mitoxantrone; azirinopyrrolo indolediones, por ejemplo mitomicina; inmunosupresores macrocícucos, por ejemplo ciclosporina, FK-506 (tacrolimus, prograf) , rapamicina, etc.; y lo similar. Otros agentes citotóxicos anti-proliferativos son navelbeno, CPT-ll, anastrazola, letrazola, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida, y droloxafina. Los agentes que afectan microtúbulos que tienen actividad antiproliferativa también son adecuados para usarse e incluyen, pero no se limitan a, alocolcicina (NSC 406042) , Halichondrina B (NSC 609395) , colcicina (NSC 757) , derivados de colcicina (por ejemplo, NSC 33410) , dolstatina 10 (NSC 376128) , maitansina (NSC 153858) , rizoxina (NSC 332598) , paclitaxel (Taxol®) , derivados de Taxol®, docetaxel (Taxotere®) , tiocolcicina (NSC 361792) , cisterina de tritilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, epotilonas sintéticas y naturales que incluyen pero no limitándose a, eoptilona A, epotilona B, discodermolida; estramustina, nocodazola, y lo similar. Esteroides y moduladores de hormona (que incluyen análogos sintéticos) que son adecuados para utilizarse incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticoesteroides, por ejemplo prednisona, dexametasona, etc.; estrógenos y pregestinas, por ejemplo caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, estradiol, clomifeno, tamoxifen; etc.; y supresores adrenocorticales, por ejemplo aminoglutetimida; 17a-etinilestradiol; dietilstilbestrol, testosterona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, metilprednisolona, metil -testosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, Flutamida (Drogenil) , Toremifeno (Fareston) , y Zoladex®. Los estrógenos estimulan la proliferación y diferenciación, por lo tanto los compuestos que se unen al receptor de estrógeno se utilizan para bloquear esta actividad. Los corticoesteroides pueden inhibir proliferación de célula T. Otros agentes quimioterapéuticos incluyen complejos de metal, por ejemplo cisplatina (cis-DDP) , carboplatina, etc.; ureas, por ejemplo hidroxiurea; e hidrazinas, por ejemplo N-metilhidrazina; epidofilotoxina; un inhibidor de topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; leucovorina; tegafur; etc.. Otros agentes anti-proliferativos de interés incluyen inmunosupresores, por ejemplo ácido micofenólico, talidomida, desoxiespergualina, azasporina, leflunomida, mizoribina, azaspirana (SKF 105685); Iressa® (ZD1839, 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7-metoxi-6- (3- (4-morfolinil) propoxi) quinazolina) ; etc. "Taxanos" incluyen paclitaxel, así como también cualquier derivado de taxano activo o profármaco.

"Paclitaxel" (que debe entenderse en la presente que incluye análogos, formulaciones, y derivados tales como, por ejemplo, docetaxel, TAXOL™, TAXOTERE™ (una formulación de docetaxel) , análogos de 10-desacetil de paclitaxel y análogos de 3'N-desbenzoil-3 'N-t-butoxicarbonilo de paclitaxel) pueden prepararse fácilmente utilizando técnicas conocidas por aquellos expertos en la materia (ver también WO 94/07882, WO 94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555, WO 93/10076; Pats. de EE.UU. Nos. 5,294,637; 5,283,253; 5,279,949; 5,274,137; 5,202,448; 5,200,534; 5,229,529; y EP 590,267), u obtenerse de una variedad de fuentes comerciale,s que incluyen por ejemplo, Sigma Chemical Co., St . Louis, Mo. (T7402 de Taxus brevifolia ; o T-1912 de Taxus yannanensis) . Paclitaxel debe entenderse que se refiere a no solamente la forma de paclitaxel químicamente disponible común, sino que también a análogos y derivados (por ejemplo, docetaxel Taxotere™, como se observa arriba) y conjugados de paclitaxel (por ejemplo, paclitaxel-PEG, paclitaxel -dextran, o paclitaxel-xilosa) . También se que incluyen dentro del término "taxano" una amplia variedad de derivados conocidos, que incluyen tanto derivados hidrofílicos como derivados hidrofóbicos. Derivados de taxano incluyen, pero no se limitan a, derivados de galactosa y mañosa descritos en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/18113; piperazino y otros derivados descritos en WO 99/14209; derivados de taxano descritos en WO 99/09021, WO 98/22451, y Pat. de EE.UU. No. 5,869,680; derivados de 6-tio descritos en WO 98/28288; derivados de sulfenamida descritos en Pat. de EE.UU. No. 5,821,263; y derivado de taxol descrito en Pat. de EE.UU. No. 5,415,869. Además incluye profármacos de paclitaxel que incluyen, pero no limitándose a, aquellos descritos en WO 98/58927; WO 98/13059; y Pat. de EE.UU. No. 5,824,701. Modificadores de respuesta biológica adecuados para utilizarse en conexión con los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, (1) inhibidores de actividad de quinasa de tirosina (RTK) ; (2) inhibidores de actividad de quinasa de serina/treonina; (3) antagonistas de antígeno asociados a tumor, tales como anticuerpos que se unen específicamente a un antígeno de tumor; (4) agonistas de receptor de apoptosis; (5) interleuquina-2 ; (6) IFN-o;; (7) IFN-? (8) factores estimulantes de colonia; y (9) inhibidores de angiogenesis . En un aspecto, la invención contempla la combinación de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada como un adyuvante a cualquier terapia en la cual el paciente con cáncer recibe tratamiento con al menos un fármaco antineoplástico adicional, en donde el fármaco adicional es un inhibidor de quinasa de tirosina. En algunas modalidades, el inhibidor de quinasa de tirosina es un inhibidor de quinasa de tirosina receptora (RTK) , tales como inhibidores de quinasa de tirosina receptora tipo I (por ejemplo, inhibidores de receptores del factor de crecimiento epidérmico) , inhibidores de quinasa de tirosina receptora tipo II (por ejemplo, inhibidores de receptor de insulina) , inhibidores de quinasa de tirosina receptora tipo III (por ejemplo, inhibidores de receptor del factor de crecimiento derivado de plaqueta) , e inhibidores de quinasa de tirosina receptora tipo IV (por ejemplo, receptor del factor de crecimiento de fibroblasto) . En otras modalidades, el inhibidor de quinasa de tirosina es un inhibidor de no quinasa de tirosina receptora, tales como inhibidores de quinasas src o quinasas janus. En otro aspecto, la invención contempla la combinación de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada como un adyuvante a cualquier terapia en la cual el paciente con cáncer recibe tratamiento con al menos un fármaco antineoplástico adicional, en donde el fármaco adicional es un inhibidor de una quinasa de tirosina receptora incluida en trayectoria (s) de señalización del factor de crecimiento. En algunas modalidades, el inhibidor es genisteina. En otras modalidades, el inhibidor es un antagonista específico de quinasa de tirosina EGFR, tales como gefitinib IRESSA™ (ZD18398; Novartis) , erolotinib TARCEVA™ (OSI-774; Roche; Genentech; OSI Pharmaceuticals), o tirfostina AGÍ 478 (4- (3-cloroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina . En todavía otras modalidades, el inhibidor es cualquier antagonista de indolina de actividad de quinasa de tirosina Flk-l/KDR (VEGF-R2) descrita en Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. No. 2002/0183364 Al, tales como los antagonistas de indolita de actividad de quinasa de tirosina Flk-l/KDR (VEGF-R2) descritos en la Tabla 1 en las páginas 4-5 de la misma. En modalidades adicionales, el inhibidor es cualquiera de los antagonistas de 3- [ (4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-2-il) metileno] -1 , 3 -dihidroindol -2 -ona sustituidos de actividad de quinasa de tirosina Flk-l/KDR (VEGF-R2) , FGF-Rl o PDGF-R descritos en Sun, L., et al . , J. Med. Chem. 43(14): 2655-2663 (2000) . En modalidades adicionales, el inhibidor es cualquier antagonista de 3- [(3- o 4-carboxietilpirrol-2-il) metilidenil] indolin-2-ona de actividad de quinasa de tirosina Flt-1 (VEGF-Rl) , Flk-l/KDR (VEGF-R2), FGF-Rl o PDGF-R descrito Sun, L. , et al . , J. Med. Chem., 42(25): 5120-5130 (1999) .

En otro aspecto, la invención contempla la combinación de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada como un adyuvante a cualquier terapia en la cual el paciente con cáncer recibe tratamiento con al menos un fármaco antineoplástico adicional, en donde el fármaco adicional es un inhibidor de una quinasa de tirosina no receptora incluida en trayectoria (s) de señalización del factor de crecimiento. En algunas modalidades, el inhibidor es un antagonista de actividad de quinasa de tirosina JAK2 , tal como tirfostina AG490 (2-ciano-3- (3 , 4-dihidroxifenil) -N- (bencill) -2-propenamida) . En otras modalidades, el inhibidor es un antagonista de actividad de quinasa de tirosina bcr-abl, tal como mesilato de imatinib GLEEVEC™ (STI-571; Novartis) . En otro aspecto, la invención contempla la combinación de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada como un adyuvante a cualquier terapia en la cual el paciente con cáncer recibe tratamiento con al menos un fármaco antineoplástico adicional, en donde el fármaco adicional es un inhibidor de una o más quinasas incluidas en regulación del ciclo celular. En algunas modalidades, el inhibidor es un antagonista de activación CDK2 , tal como trifostina AG490 (2-ciano-3- (3 , 4-dihidroxifenil) -N- (bencil) -2-propenamida) . En otras modalidades, el inhibidor es un antagonista de actividad CDKl/ciclina B, tal como alsterpaulona. En todavía otras modalidades, el inhibidor es un antagonista de actividad de quinasa CDK2 , tal como indirubin-3 ' -monoxima. En modalidades adicionales, el inhibidor es un antagonista de grupo ATP, tal como lometrexol (descrito en Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. No. 2002/0156023 Al) . En otro aspecto, la invención contempla la combinación de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada como un adyuvante a cualquier terapia en la cual el paciente con cáncer recibe tratamiento con al menos un fármaco antineoplástico adicional, en donde el fármaco adicional es un antagonista de antígeno asociado a tumor, tal como un antagonista de anticuerpo. En algunas modalidades que incluyen el tratamiento de tumores expresando HER2 , el antagonista de antígeno asociado a tumor es un anticuerpo anti-HER2 - monoclonal, tal como HERCEPTIN™ trastuzumab. En algunas modalidades que incluyen el tratamiento de tumores expresando CD20, tales como linfomas de célula B, el antagonista de antígeno asociado a tumor es un anticuerpo anti-CD20 monoclonal, tal como rituximab RITUXAN™. En otro aspecto, la invención contempla la combinación de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada como un adyuvante a cualquier terapia en la cual el paciente con cáncer recibe tratamiento con al menos un fármaco antineoplástico adicional, en donde el fármaco adicional es un antagonista del factor de crecimiento de tumor. En algunas modalidades, el antagonista del factor de crecimiento de tumor es un antagonista del factor de crecimiento epidérmico (EGF) , tal como un anticuerpo anti-EGF monoclonal. En otras modalidades, el antagonista del factor de crecimiento de tumor es un antagonista del factor de crecimiento epidérmico receptor erbBl (EGFR) , tal como un inhibidor de anticuerpo anti-EGFR monoclonal de activación EGFR o transducción de señal, por ejemplo cetuximab ERBITUX™. En otro aspecto, la invención contempla la combinación de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada como un adyuvante a cualquier terapia en la cual el paciente con cáncer recibe tratamiento con al menos un fármaco antineoplástico adicional, en donde el fármaco adicional es un agonista de ligando Apo-2. En algunas modalidades, el agonista de ligando Apo-2 es cualquiera de los polipéptidos de ligando Apo-2 descritos en WO 97/25428. En otro aspecto, la invención contempla la combinación de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada como un adyuvante a cualquier terapia en la cual el paciente con cáncer recibe tratamiento con al menos un fármaco antineoplástico adicional, en donde el fármaco adicional es un agente anti-angiogénico. En algunas modalidades, el agente anti-angiogénico es un antagonista del factor de crecimiento de célula endotelial vascular (VEGF) , tal como un anticuerpo anti-VEGF monoclonal, por ejemplo bevacizumab AVASTIN™ (Genentech) . En otras modalidades, el agente anti-angiogénico es un antagonista de VEGF-Rl, tal como un anticuerpo anti-VEGF-Rl monoclonal. En otras modalidades, el agente anti-angiogénico es un antagonista de VEGF-R2, tal como un anticuerpo anti-VEGF-R2 monoclonal. En otras modalidades, el agente anti-angiogénico es un antagonista del factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF) , tal como un anticuerpo anti-bFGF monoclonal. En otras modalidades, el factor anti-angiogénico es un antagonista de receptor bFGF, tal como un anticuerpo de receptor anti-bFGF monoclonal. En otras modalidades, el agente anti-angiogénico es un antagonista de TGF-/3, tal como un anticuerpo anti-TGF-/3 monoclonal. En otras modalidades, el agente anti-angiogénico es un antagonista de receptor TGF-/3, tal como un anticuerpo de receptor anti-TGF-/3. En otras modalidades, el agente anti-angiogénico es un ligando de receptor de ácido retinóico (RXR) , tal como cualquier ligando RXR descrito en Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. No. 2001/0036955 Al o en cualquiera de las Pats. de EE.UU. Nos .5, 824 , 685 ; 5,780,676; 5,399,586; 5,466,861; 4,810,804; 5,770,378; 5,770,383; o 5,770,382. En todavía otras modalidades, el agente anti-angiogénico es un ligando gamma de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) , tal como cualquier ligando gamma de PPAR descrito en Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. No. 2001/0036955 Al. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de cáncer en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de IFN-? efectivo para aumentar el efecto anti-cáncer de la terapia de agonista de polipéptido de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de cáncer en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) efectiva para aumentar el efecto anti-cáncer de la terapia de agonista de polipéptido de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de cáncer en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de IFN-? y una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) efectiva para aumentar el efecto anti-cáncer de la terapia de agonista de polipéptido de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia de combinación con una cantidad de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y una cantidad de un agente anti-cáncer adicional, diferente a IFN-?, efectiva para el tratamiento de cáncer en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de IFN-? efectiva para aumentar el efecto anti-cáncer del agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y terapia de combinación de agente anti-cáncer adicional, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia de combinación con una cantidad de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y una cantidad de un agente anti-cáncer adicional, diferente a un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) , efectiva para el tratamiento de cáncer en un paciente puede modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) efectiva para aumentar el efecto anti-cáncer del agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y terapia de combinación de agente anti-cáncer adicional, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia de combinación con una cantidad de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada y una cantidad de un agente anti-cáncer adicional, diferente a IFN-? o un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) , efectiva para el tratamiento de cáncer en un paciente puede modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de IFN-? y una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) que son efectivas para aumentar el efecto anti-cáncer del agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético y terapia de combinación de agente anti-cáncer adicional, por la duración de tratamiento deseada. INFECCIONES VIRALES La presente invención proporciona métodos para tratar una infección de virus, y métodos para reducir carga viral, o reducir el tiempo a despeje viral, o reducir morbidez o mortalidad en los resultados clínicos, en pacientes que sufren de una infección de virus. La presente invención proporciona además métodos para reducir el riesgo de que un individuo desarrolle una infección viral patológica que tiene secuelas clínicas. Los métodos generalmente incluyen administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección de virus. En algunas modalidades, un método de tratamiento sujeto es profiláctico. En donde un método de tratamiento sujeto es profiláctico, los métodos reducen el riesgo de que un individuo desarrolle infección patológica con un virus. Una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada es una cantidad que reduce el riesgo o reduces la probabilidad de que un individuo desarrolle una infección patológica con un virus. Por ejemplo, una cantidad efectiva reduce el riesgo de que un individuo desarrolle una infección patológica por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%,' o más, en comparación con el riesgo de desarrollar una infección patológica con el virus en la ausencia de tratamiento con un agente sujeto. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada es una cantidad que reduce la carga viral por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o más, en comparación con la carga viral en la ausencia de tratamiento con el agente sujeto. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada es una cantidad que reduce el tiempo a despeje viral, por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o más, en comparación con el tiempo a despeje viral en la ausencia de tratamiento. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada es una cantidad que reduce morbidez o mortalidad debido a una infección de virus por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o más, en comparación con la morbidez o mortalidad en la ausencia de tratamiento. Si un método de tratamiento sujeto es efectivo en reducir el riesgo de una infección de virus patológica, reducción de la carga viral, reducción del tiempo a despeje viral, o reducción de morbidez o mortalidad debido a una infección de virus se determina fácilmente por aquellos expertos en la materia. Carga viral se mide fácilmente al medir la concentración o nivel de virus en suero. El número de virus en el suero puede determinarse utilizando cualquier ensayo conocido, que incluyen, por ejemplo, un ensayo de reacción en cadena de polimerasa cuantitativa utilizando cebadores de oligonucleótidos específicos para el virus que se analiza. Si morbidez se reduce puede determinarse al medir cualquier síntoma asociado con una infección de virus, que incluyen, por ejemplo, fiebre, síntomas respiratorios (por ejemplo, tos, facilidad o dificultad para respirar, y lo similar. ) En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para reducir la carga viral, y/o reducir el tiempo a despeje viral, y/o reducir morbidez o mortalidad en un individuo quien se ha expuesto a un virus (por ejemplo, un individuo quien ha estado en contacto con un individuo infectado con un virus) , el método que incluyen administrar una cantidad efectiva de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto. En estas modalidades, terapia se inicia de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 14 días después de exposición, por ejemplo, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 48 horas, de aproximadamente 48 horas a aproximadamente 3 días, de aproximadamente 3 días a aproximadamente 4 días, de aproximadamente 4 días a aproximadamente 7 días, de aproximadamente 7 días a aproximadamente 10 días, o de aproximadamente 10 días a aproximadamente 14 días después de exposición al virus.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para reducir el riesgo de que un individuo quien se ha expuesto a un virus (por ejemplo, un individuo quien ha entrado en contacto con un individuo infectado con un virus) desarrollará una infección de virus patológica con secuelas clínicas, el método que incluyen administrar una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada. En estas modalidades, terapia se inicia de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 35 días después de exposición, por ejemplo, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 48 horas, de aproximadamente 48 horas a aproximadamente 3 días, de aproximadamente 3 días a aproximadamente 4 días, de aproximadamente 4 días a aproximadamente 7 días, de aproximadamente 7 días a aproximadamente 10 días, de aproximadamente 10 días a aproximadamente 14 días, de aproximadamente 14 días a aproximadamente 21 días, o de aproximadamente 21 días a aproximadamente 35 días después de exposición al virus. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir carga viral, y/o reducir el tiempo a despeje viral, y/o reducir morbidez o mortalidad en un individuo quien puede o no haberse infectado con un virus, y quien se ha expuesto a un virus. En algunas de estas modalidades, los métodos incluyen administrar una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada dentro de 24 horas de exposición al virus. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir carga viral, y/o reducir el tiempo a despeje viral, y/o reducir morbidez o mortalidad en un individuo quien no se ha infectado con un virus, y quien se ha expuesto a un virus. En algunas de estas modalidades, los métodos incluyen administrar cantidades efectivas de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) y un agonista de receptor de interferón Tipo I dentro de las 48 horas de exposición al virus. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir carga viral, y/o reducir el tiempo a despeje viral, y/o reducir morbidez o mortalidad en un individuo quien no se ha infectado con un virus, y quien se ha expuesto a un virus. El métodos incluyen administrar un agente sujeto más de 48 horas después de la exposición al virus, por ejemplo, de 72 horas a aproximadamente 35 días, por ejemplo, 72 horas, 4 días, 5 días, 6 días, o 7 días después de exposición, o de aproximadamente 7 días a aproximadamente 10 días, de aproximadamente 10 días a aproximadamente 14 días, de aproximadamente 14 días a aproximadamente 17 días, de aproximadamente 17 días a aproximadamente 21 días, de aproximadamente 21 días a aproximadamente 25 días, de aproximadamente 25 días a aproximadamente 30 días, o de aproximadamente 30 días a aproximadamente 35 días después de la exposición al virus. En algunas de estas modalidades, los métodos incluyen administrar una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada más de 48 horas después de la exposición al virus. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para reducir el riesgo de que un individuo quien se ha expuesto a un virus desarrolle una infección de virus patológica con secuelas clínicas. En algunas de estas modalidades, los métodos incluyen administrar una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada dentro de 24 horas de exposición al virus. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para reducir el riesgo de que un individuo quien se ha expuesto a un virus (por ejemplo, un individuo quien ha entrado en contacto con un individuo infectado con un virus) desarrolle una infección viral patológica con secuelas clínicas. En algunas de estas modalidades, los métodos incluyen administrar una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada dentro de las 48 horas de exposición al virus. Infección por virus de hepatitis La presente invención proporciona métodos para tratar una infección por virus de hepatitis. En modalidades particulares la presente invención proporciona métodos para tratar una infección por virus de hepatitis C (HCV) ; métodos para reducir la incidencia de complicaciones asociadas con HCV y cirrosis del hígado; y métodos para reducir la carga viral, o reducir el tiempo a despeje viral, o reducir morbidez o mortalidad en los resultados clínicos, en pacientes que sufren de infección por HCV. Los métodos generalmente incluyen administrar al individuo una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada . En muchas modalidades, un método de tratamiento sujeto es efectivo para reducir la carga viral en el individuo, y para lograr una respuesta viral sostenida. Opcionalmente, el método sujeto proporciona además administrar al individuo una cantidad efectiva de un análogo de nucleósido, tal como ribavirina, levovirina, y viramidina. De particular interés en muchas modalidades es el tratamiento de humanos. Si un método sujeto es efectivo para tratar una infección por HCV puede determinarse al medir la carga viral, o al medir un parámetro asociado con infección por HCV, que incluyen, pero no limitándose a, fibrosis de hígado, elevaciones en niveles de transaminasa en suero, y actividad necroinflamatoria en el hígado. Indicadores de fibrosis de hígado se tratan en detalle abajo. Carga viral pude medirse al medir la concentración o nivel de virus en suero. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, una reacción en cadena de polimerasa cuantitativa (PCR) y una prueba de ADN ramificado DNA (ADNb) .

Los ensayos cuantitativos para medir la carga viral (concentración) de ARN de HCV se han desarrollado. Muchos de tales ensayos están comercialmente disponibles, que incluyen una PCR de transcripción inversa cuantitativa (RT-PCR) (Amplicor HCV Monitor™, Roche Molecular Systems, New Jersey) ; y un ensayo de amplificación de señal de ADN ramificado (ácido deoxiribonucléico) (Quantiplex™ Ensayo de ARN de HCV (AD?b) , Chiron Corp., Emeryville, California). Ver, por ejemplo, Gretch et al . (1995) Ann. Tntern. Med. 123:321-329. También de interés es una prueba de ácido nucleico (?AT) , desarrollada por Gen-Probe Inc. (San Diego) y Chiron Corporation, y vendida por Chiron Corporation bajo la marca comercial Procleix®, tal ?AT simultáneamente prueba la presencia de HIV-I y HCV. Ver, por ejemplo, Vargo et al . (2002) Transfusión 42:876- 885. En general, una cantidad efectiva de un agente sujeto (por ejemplo, un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada) es una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral a niveles no detectables, por ejemplo, a menos de aproximadamente 5000, menos de aproximadamente 1000, menos de aproximadamente 500, o menos de aproximadamente 200 copias de genoma/mL suero. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un agente sujeto es una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral a menos de 100 copias de genoma/mL suero. En muchas modalidades, los métodos de la invención logran una respuesta viral sostenida, por ejemplo, la carga viral se reduce a niveles no detectables por un periodo de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses después del cese del tratamiento. Si un método sujeto es efectivo para tratar una infección por HCV puede determinarse al medir un parámetro asociado con infección por HCV, tal como fibrosis de hígado. Métodos para determinar la extensión de fibrosis de hígado se tratan en detalle abajo. En algunas modalidades, el nivel de un marcador de suero de fibrosis de hígado indica el grado de fibrosis de hígado. Como un ejemplo no limitante, niveles de aminotransferasa de alanina en suero (ALT) se miden, utilizando ensayos estándar. En general, un nivel de ALT de menos de aproximadamente 45 unidades internacionales se considera normal. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un agente terapéutico que se administra como parte de una terapia de combinación sujeto es una cantidad efectiva para reducir niveles de ALT a menos de aproximadamente 45 U/ml suero. Terapias de Combinación En algunas modalidades, la presente invención proporciona terapias de combinación para el tratamiento de una infección viral. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un método para tratar una infección viral, generalmente que incluyen administrar un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada en terapia de combinación con al menos un segundo agente terapéutico. Agentes terapéuticos adicionales adecuados incluyen, pero no se limitan a, análogos de nucleósido tales como ribavirina y viramidina, L-nucleósidos tal como levovirina, agonistas de receptor de interferón Tipo II (por ejemplo, IFN-?) , antagonistas TNF, timosin-a, inhibidores de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o análogos de pirfenidona) , amantidina, y lo similar. En conexión con terapias de combinación para el tratamiento de infección por HCV, agentes terapéuticos adicionales adecuados incluyen, pero no se limitan a, análogos de nucleósido tales como ribavirina, levovirina, y viramidina, agonistas de receptor de interferón Tipo II (por ejemplo, IFN-?) , antagonistas TNF, inhibidores NS3, inhibidores NS5B, inhibidores de alfa-glucosidasa, timosin-a, inhibidores de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o análogos de pirfenidona) , amantidina, y lo similar. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral, por ejemplo infección por HCV, en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de IFN-? efectiva para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral, por ejemplo infección por HCV, en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) efectiva para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral, por ejemplo infección por HCV, en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de un análogo de nucleósido efectiva para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral, por ejemplo infección por HCV, en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de ribavirina efectiva para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral, por ejemplo infección por HCV, en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de un L-nucleósido (por ejemplo, levovirina) efectiva para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral, por ejemplo infección por HCV, en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de viramidina efectiva para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral, por ejemplo infección por HCV, en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de un antagonista TNF (por ejemplo etanercept, infliximab o adalimumab) efectiva para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral, por ejemplo infección por HCV, en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de timosin-a! efectiva para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor NS3 efectiva para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los - métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor NS5B efectiva para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor de alfa-glucosidasa efectiva para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada.

Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral (por ejemplo, infección por HCV) en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de IFN-? y una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral (por ejemplo, infección por HCV) en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de IFN-? y una cantidad de un análogo de nucleósido efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral (por ejemplo, infección por HCV) en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de IFN-? y una cantidad de ribavirina efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral (por ejemplo, infección por HCV) en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de IFN-? y una cantidad de un L-nucleósido (por ejemplo, levovirina) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral (por ejemplo, infección por HCV) en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de IFN-? y una cantidad de viramidina efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral (por ejemplo, infección por HCV) en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de IFN-? y una cantidad de un antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral (por ejemplo, infección por HCV) en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de IFN-? y una cantidad de timosin-a efectivas para aumentar el efecto antiviral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada.

Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de IFN-? y una cantidad de un inhibidor NS3 efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de IFN-? y una cantidad de un inhibidor NS5B efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de IFN-? y una cantidad de un inhibidor de alfa-glucosidasa efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral (por ejemplo, infección por HCV) en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de un análogo de nucleósido (por ejemplo, ribavirina, viramidina, o un L- nucleósido tal como levovirina) y una cantidad de IFN-? efectiva para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral (por ejemplo, infección por HCV) en un paciente pude modificarse para incluir coadministración al paciente de una cantidad de un análogo de nucleósido (por ejemplo, ribavirina, viramidina, o un L-nucleósido tal como levovirina) y una cantidad de antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral (por ejemplo, infección por HCV) en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un análogo de nucleósido (por ejemplo, ribavirina, viramidina, o un L-nucleósido tal como levovirina) y una cantidad de timosin-Q! efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de infección viral (por ejemplo, infección por HCV) en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un análogo de nucleósido (por ejemplo, ribavirina, viramidina, o un L-nucleósido tal como levovirina) y una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un análogo de nucleósido (por ejemplo, ribavirina, viramidina, o un L-nucleósido tal como levovirina) y una cantidad de un inhibidor NS3 efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un análogo de nucleósido (por ejemplo, ribavirina, viramidina, o un L-nucleósido tal como levovirina) y una cantidad de un inhibidor NS5B efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un análogo de nucleósido (por ejemplo, ribavirina, viramidina, o un L-nucleósido tal como levovirina) y una cantidad de un antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor NS3 y una cantidad de un antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor NS5B y una cantidad de un antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada.

Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor de alfa-glucosidasa y una cantidad de un antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfendiona) y una cantidad de un antagonista - TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo T sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de timosin-Q! y una cantidad de un antagonista TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab, o adalimumab) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un análogo de nucleósido (por ejemplo, ribavirina, viramidina, o un L-nucleósido tal como levovirina) y una cantidad de timosin-a efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) y una cantidad de timosin-a efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor NS3 y una cantidad de timosin-a efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor NS5B y una cantidad de timosin-a efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor de alfa-glucosidasa y una cantidad de timosin-a efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un análogo de nucleósido (por ejemplo, ribavirina, viramidina, o un L-nucleósido tal como levovirina) y una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor NS3 y una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor NS5B y una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor de alfa-glucosidasa y una cantidad de un inhibidor de SAPK (por ejemplo, pirfenidona o un análogo de pirfenidona) efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un análogo de nucleósido (por ejemplo, ribavirina, viramidina, o un L-nucleósido tal como levovirina) y una cantidad de un inhibidor de alfa-glucosidasa efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor NS5B y una cantidad de un inhibidor NS3 efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a proteasa, o una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor de alfa-glucosidasa y una cantidad de un inhibidor NS3 efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos de tratamiento arriba descritos que comprenden terapia con una cantidad efectiva de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, sujeto para el tratamiento de una infección por HCV en un paciente pude modificarse para incluir co-administración al paciente de una cantidad de un inhibidor NS5B y una cantidad de un inhibidor de alfa-glucosidasa efectivas para aumentar el efecto anti-viral de la terapia de agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, por la duración de tratamiento deseada. Identificación del paciente En ciertas modalidades, el régimen específico de terapia de fármaco utilizado en tratamiento del paciente con HCV se selecciona de acuerdo a ciertos parámetros de enfermedad mostrados por el paciente, tal como la carga viral inicial, genotipo de la infección por HCV en el paciente, histología de hígado y/o etapa de fibrosis de hígado en el paciente. De esta manera, en algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de infección por HCV en el cual el método sujeto se modifica para tratar un paciente que falla el tratamiento por una duración de 48 semanas. En otras modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para HCV en el cual el método sujeto se modifica para tratar un paciente no respondedor, en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. En otras modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de infección por HCV en el cual el método sujeto se modifica para tratar un paciente con relapso, en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. En otras modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de infección por HCV en el cual el método sujeto se modifica para tratar un paciente puro infectado con HCV de genotipo 1, en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. En otras modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de infección por HCV en el cual el método sujeto se modifica para tratar un paciente puro infectado con HCV de genotipo 4, en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. En otras modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de infección por HCV en el cual el método sujeto se modifica para tratar un paciente puro infectado con HCV de genotipo 1, en donde el paciente tiene una alta carga viral (HVL) , en donde "HVL" se refiere a una carga viral HCV mayor a 2 x 106 HCV copias de genoma por mL suero, y en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. En una modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo fibrosis de hígado en etapa avanzada o severa según se mide por una puntuación Knodell de 3 o 4 y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo fibrosis de hígado en etapa avanzada o severa según se mide por una puntuación Knodell de 3 o 4 y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 48 semanas . En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV de genotipo 1 y una carga viral inicial mayor a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV de genotipo 1 y una carga viral inicial mayor a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 48 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV de genotipo 1 y una carga viral inicial mayor a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y menor o igual a según se mide por una puntuación Knodell de 0, 1, o 2 y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV de genotipo 1 y una carga viral inicial mayor a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y menor o igual a según se mide por una puntuación Knodell de 0 , 1, o 2 y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 48 semanas . En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV de genotipo 1 y una carga viral inicial menor o igual a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas, o aproximadamente 30 semanas a aproximadamente 40 semanas, o hasta aproximadamente 20 semanas, o hasta aproximadamente 24 semanas, o hasta aproximadamente 30 semanas, o hasta aproximadamente 36 semanas, o hasta aproximadamente 48 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV de genotipo 1 y una carga viral inicial menor o igual a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV de genotipo 1 y una carga viral inicial menor o igual a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV de genotipo 2 o 3 y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV de genotipo 2 o 3 y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas, o aproximadamente 30 semanas a aproximadamente 40 semanas, o hasta aproximadamente 20 semanas, o hasta aproximadamente 24 semanas, o hasta aproximadamente 30 semanas, o hasta aproximadamente 36 semanas, o hasta aproximadamente 48 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV de genotipo 2 o 3 y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV de genotipo 2 o 3 y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 24 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV de genotipo 1 o 4 y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV caracterizado por cualquier genotipo de HCV 5, 6, 7, 8 y 9 y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos arriba descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente teniendo una infección por HCV caracterizado por cualquier genotipo de HCV 5, 6, 7, 8 y 9 y después (2) administrar al paciente la terapia de fármaco del método sujeto por un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 24 semanas y hasta aproximadamente 48 semanas. Agonistas de receptor de interferón Tipo II Como se utiliza en la presente, el término "agonista de receptor de interferón Tipo II" incluye cualquier ligando que ocurre de manera natural o que no ocurre de manera natural de un receptor de interferón Tipo II de humano que se une a y causa transducción de señal a través del receptor. Agonistas de receptor de interferón Tipo II incluyen interferones, que incluyen interferones que ocurren de manera natural, interferones modificados, interferones sintéticos, interferones pegilados, proteínas de fusión que comprenden un interferón y una proteína heteróloga, interferones de cambio; anticuerpo específico para un receptor de interferón; agonistas químicos sin péptido; y lo similar.

Un ejemplo específico de un agonista de receptor de interferón Tipo II es IFN-gamma y variantes del mismo. Aunque la presente invención ejemplifica el uso de un polipéptido IFN-gamma, será fácilmente aparente que cualquier agonista de receptor de interferón Tipo II puede utilizarse en un método sujeto. Inhibidores de SAPK Inhibidores de SAPK adecuados para utilizarse en un método de tratamiento sujeto específicamente incluyen pirfenidona y análogos de pirfenidona; y también específicamente incluyen cualquier compuesto de la Fórmula I como se establece en Solicitud de Patente de EE.UU. No. 20030149041. Inhibidores de SAPK adicionales adecuados para utilizarse en la presente incluyen agentes que inhiben la actividad enzimática de un SAPK por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90%, o más, cuando se compara con la actividad enzimática del SAPK en la ausencia del inhibidor de SAPK. Las trayectorias de transducción de señal que utilizan quinasas de proteína activadas por mitógeno (MAPK) tienen un papel importante en una variedad de respuestas celulares, que incluyen crecimiento, expresión genética inducida por estrés, y compensaciones para alteraciones en el ambiente. El grupo SAPK de MAPKs incluyen la Kinasa de terminal N c-Jun (J K) y quinasas p38. El grupo p38 de MAPK incluye al menos cuatro miembros, designados p38 o p38a, p38/3, p38?, y p38d. Las secuencias de aminoácidos de p38a, p38/3, y p38? de varias especies se conocen. Por ejemplo, la secuencias de aminoácidos de humano p38a, p38/3, y p38? se encuentran bajo los siguientes Nos. de Acceso al Banco Genético: 1) Q16539, NP_620583, y NP_001306 proporcionan secuencias de aminoácidos de humano de polipéptidos p38a; 2) NP_620478, NP_002742, y Q 15759 proporcionan secuencias de aminoácidos de humano de polipéptidos p38/3; y 3) NP_002960, P53778, y JC5252 proporcionan secuencias de aminoácidos de humano polipéptidos p38?. En algunas modalidades, un inhibidor de SAPK adecuado es un agente que inhibe la actividad enzimática de p38a, p38/3, y p38?. En otras modalidades, un inhibidor de SAPK adecuado es un agente que inhibe preferentemente la actividad enzimática de p38a y p38/3, es decir, el agente es un inhibidor más fuerte de la actividad enzimática de p38a y p38/3 que aquel de p38?, por ejemplo, IC50 de del agente contra p38a y p38/3 es al menos aproximadamente dos veces inferior, o aproximadamente cinco veces inferior, o aproximadamente diez veces inferior, o más, bajo el IC50 del agente contra p38?. En otras modalidades, un inhibidor de SAPK adecuado es un agente que inhibe preferentemente p38?, es decir, el agente es un inhibidor más fuerte de la actividad enzimática de p38? que aquel de p38a y p38/3, por ejemplo, el IC50 del agente contra p38? es al menos aproximadamente dos veces inferior, o aproximadamente cinco veces inferior, o aproximadamente diez veces inferior, o más, bajo el IC50 del agente contra p38a y p38/3. En algunas modalidades, un inhibidor de SAPK es un inhibidor competitivo de un SAPK, por ejemplo, un p38a, un p38/3, o un p38?. En algunas de estas modalidades, un inhibidor de SAPK es uno que compite por trifosfato de adenosina (ATP) para unión al sitio de unión ATP de p38a, p38/3, o p38?. Además, los inhibidores de quinasa de proteína activados por estrés (SAPK) que son adecuados para utilizarse en una terapia de combinación sujeto incluyen cualquier 2-alquil imidazola como se describe en Patente de EE.UU. No. 6,548,520; cualquiera de los compuestos de 1, 4 , 5-imidazola sustituida descritos en Patente de EE.UU. No. 6,489,325; compuestos de 1, 4 , 5-imidazola sustituida descritos en Patente de EE.UU. No. 6,569,871; compuestos de cetona de aminofenil heteroarilo descritos en Solicitud de Patente de EE.UU.

Publicada No. 2003/0073832; compuestos de imidazola de piridilo descritos en Patente de EE.UU. No. 6,288,089; y aminobenzofenonas de heteroarilo descritas en Patente de EE.UU. No. 6,432,962. También son adecuados para utilizarse los compuestos descritos en Patente de EE.UU. No. 6,214,854. También son adecuados para utilizarse los compuestos heterocíclicos discutidos en WO 99/61426. Pirfenidona y análogos de pirfenidona, que se incluyen específicamente, se describen en detalle abajo. Como se trata arriba, los compuestos de la Fórmula I de Solicitud de Patente de EE.UU. No. 20030149041 se incluyen específicamente. Fórmula I es como sigue: Fórmula I (20030149041) en donde: R1 se elige de --H, hidrocarburo de Ci a C20, aminocarbonilalquilo, alcoxialquilo, arilaquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, y heterociclilalquilo sustituido; R2 se elige de halógeno, hidrocarburo de Ci a C20, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido; R5 se elige de --H, alquilo y alquilo sustituido; R6 se elige de un enlace directo, alquilo, arilo, heteroarilo y arilo sustituido; R7 se elige de --H, acilo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, amidina, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ariloxi sustituido, heteroarilsulfonamido, dialquilsulfonamido, --C(0)NR8R9, --C(NH)NR8R9 y --NR8R9; R8 se elige de --H y alquilo; R9 se elige de --H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo; R3 se elige de un enlace directo, en donde el enlace a mano izquierda es el punto de unión al anillo y el enlace a mano derecha es el punto de unión a R4; R4 se elige de --H, halógeno, alquilo, heterociclilo, alquilamino, aminocarbonilo, --C(S)NHR12, --CHR13R14, --C(0)NHR15, - -C (O) (CH2) 0-2R16 , S(02)R17, --OR18 en donde R10 se elige de --H, --0H, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido; R11 se elige de --H, --OH, --COOH, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aril alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, R12 se elige de alquilo y arilo; R13 se elige de --H y arilo; R14 se elige de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, alquilo sustituido, aril alquilo sustituido y alcoxi alquilo sustituido; R15 se elige de alquilo, arilo, arilo sustituido y alquilo sustituido; R16 se elige de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, carboxilo, alcoxi, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, heterociclilo y R se elige de alquilo y dialquilamino; R18 se elige de hidrocarburo de C? a C20, hidrocarburo sustituido de Ci a C20 y heteroarilo; Y se elige de --H y alquilo inferior, o Y y R1 tomados junto con el N unido, pueden elegirse de heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; en donde al menos dos de X, X1 y X2 son - N=, y el otro se elige de --C(H)= y --N= De interés particular en algunas modalidades es el uso de cualquiera de los siguientes compuestos de inhibidor de SAPK, sales farmacéuticamente aceptables, o derivados, o esteres, o análogos, de los mismos: tal compuesto tiene la designación IUPAC (4 -bencil -piperidin-1-il) - (lH-indol-5-il) -metanona. También adecuados para su uso son cualquiera de los siguientes compuestos: (4-bencil-piperidin-1-il) - (6-cloro-lH-indol-5-il) -metanona; (4-cloro-lH-indol-5-il) - [4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-1-il] -metanona; (4-bencil-piperidin-l-il) - (4-metoxi-lH-inol-5-il) -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) -{l- [3- (ciclohexilmetil-amino) -2 -hidroxi-propil] -lH-indol-5-il} -metanona; (4-Bencil-piperidin-1-il) -{l- [2-hidroxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil] -lH-indol-5-il} -metanona; [1- (3-Bencilamino-2-hidroxi-propil) -lH-indol-5-il] - (4-bencil-piperidin-l-il) -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) - {1- [2-hidroxi-3- (4-metoxi-bencilamino) -propil] -lH-indol-5-il} -metanona; (4 -Bencil -piperidin-1-il) - [1- (2-hidroxi-3-propilamino-propil) -lH-indol- -il] -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) - [1- (piridina-4-carbonil) -lH-indol-5-il] -metanona; 1- [5- (4-Bencil-piperidina-1-carbonil) -indol-1-il] -etanona; 2- [5- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -indol-1-il] -N- (4-metoxi-bencil) -acetamida; (2-metoxi-etil) -amida de ácido 5- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -lH-indola-3-carboxílico; (2-metilamino-etil) -amida de ácido 5- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -lH-indola-3-carboxílico; (2-amino-etil) -amida de ácido 5- (4-Bencil-piperidina-1-carbonil) -lH-indola-3-carboxílico; [3- (4-Bencil-piperidina-1 -carbonil) -lH-indol-5-il] - (4-bencil-piperidin-l-il) -metanona; [3- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -lH-indol-6-il] - (4-bencil-piperidin-l-il) -metanona; 4-fluoro-bencilamida de ácido 5- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -lH-indola-3-carboxílico; [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 5- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -lH-indola-3-carboxílico; (4-Bencil-piperidin-1-il) - (6-metoxi-lH-indol-5-il) -metanona; 1- [5- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -lH-indol-3-il] -2,2,2-trifluoro-etanona; (2-dimetilamino-etil) -amida de ácido 5- (4-Bencil -piperidina-1-carbonil ) -6-metoxi-1H-indola-3 -carboxílico; ácido 5- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -1H-indola-3-carboxílico; (2-dimetilamino-etil) -amida de ácido 5- (4 -Bencil-piperidina-1-carbonil) -1H-indola-3 -carboxílico; (lH-Benzoimidazol-5-il) - (4-bencil-piperidin-l-il) -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-1-il] -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) - (3-morfolin-4-ilmetil-lH- indol-5-il) -metanona; 1- [6- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -lH-indol-3-il] -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona; (4-Bencil-piperidin-1-il) - [1- (piridina-4-carbonil) -lH-indol-6-il] -metanona; (3-Bencil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) - (6-metoxi-lH-indol-5-il) -metanona; (3H-Benzoimidazol-5-il) - (3-bencil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -metanona; [3- (4-Fluoro-bencil) -pirrolidin-1-il] - (lH-indol-6-il) -metanona; (ÍH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (2, 6-difluoro-bencil) -piperazin-1-il] -metanona; (1H-Benzoimidazol-5-il) - [4- (4-metilsulfanil-bencil) -piperazin-1-il] -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (2 , 3-difluoro-bencil) -piperazin-1-il] -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (3 , 5-difluoro-bencil) -piperazin-1-il] -metanona; (1H- Benzoimidazol-5-il) - [4- (3-cloro-bencil) -piperazin-1-il] -metanona; éster metilo de ácido 4- [4- (lH-Benzoimidazola-5-carbonil) -piperazin-1-ilmetil] -benzoico; (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (4-metoxi-bencil) -piperazin-1-il] -metanona; (1H-Benzoimidazol-5-il) - [4- (4-trifluorometoxi -bencil) -piperazin-1-il] -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (4-metil-bencil) -piperazin-1-il] -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (2 , 4-dicloro-benzoil) -piperazin-1-il] -metanona; (ÍH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (3 , 4-dicloro-benzoil) -piperazin-1-il] -metanona; trans-1- [4- (lH-Benzoimidazola-5-carbonil) -piperazin-1-il] -3- (3-trifluorometil-fenil) -propenona; (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (4-cloro-benzoil) -piperazin-1-il] -metanona; (1H-Benzoimidazol-5-il) - (4-benzoil-piperazin-l-il) -metanona; (1H- Benzoimidazol-5-il) - [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-1-il] -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (4-metoxi-benzoil) -piperazin-1-il] -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) -[4- (3 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -metanona; (1H-Benzoimidazol-5-il) - {4- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -piperazin-1-il} -metanona; trans- (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (3-fenil-alil) -piperazin-1-il] -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) -{4- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -piperazin-1-il} -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (4-cloro-bencil) -piperazin-1-il] -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (2-cloro-bencil) -piperazin-1-il] -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (3,4,5-trimetoxi-bencil) -piperazin-1-il] -metanona; (1H- Benzoimidazol-5-il) - [4- (4-dietilamino-bencil) -piperazin-1-il] -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) - (4-bifenil-4-ilmetil-piperazin-1-il) -metanona; (lH-Benzoimidazol-5-il) - [4- (4-fenoxi-bencil) -piperazin-1-il] -metanona; (4-Bencil-piperidin-1-il) - (6-metoxi-lH-benzoimidazol-5-il) -metanona; (4-Bencil-piperidin-1-il) - (l-isopropil-lH-benzoimidazol-5-il) -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) - (3-isopropil-3H-benzoimidazol-5-il) -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) - (1-isopropil-lH-indol-5-il) -metanona; [4- (4-Cloro-bencil) -piperazin-1-il] - (1-isopropil-lH-indol-5-il) -metanona; (lH-Benzotriazol-5-il) - (4-bencil-piperidin-1-il) -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) - (l-isopropil-lH-benzotriazol-5-il) -metanona; [4- (4-Cloro-bencil) -piperidin-1-il] - (lH-indol -5-il) metanona; [4- (3-Cloro- bencil) -piperidin-1-il] - (lH-indol-5-il) -metanona; [4- (2-Cloro-bencil) -piperidin-1-il] - (lH-indol-5-il) -metanona; (4-Bencil-2-metil-piperidin-l-il) - (lH-indol-5-il) -metanona; (4-Bencil-piperidin-1-il) - (4-cloro-lH-indol-5-il) -metanona; (4-Bencil-piperidin-1-il) - [7-cloro-l- (piridina-3 -carbonil) -1H-indol-6-il] -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) - (5-cloro-lH-indol-6-il) -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) - (7-cloro-lH-indol-6-il) -metanona; (2-dimetilamino-etil) -amida de ácido 6- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -7-cloro-l- (piridina-3-carbonil) -lH-indola-3-carboxílico; (4-Bencil-piperidin-l-il) - (l-piridin-4-ilmetil-lH-indol-5-il) -metanona; (4-Bencil-piperidin-1-il) - [6-metoxi-l- (piridina-3-carbonil) -lH-indol-5-il] -metanona; éster metil de ácido [5- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -indol-1-il] -acético; 1- [5- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -indol-1-il] -3-isopropilamino-propan-l-ona; 1- [5- (4-Bencil-piperidina-1-carbonil) -indol-1-il] -3-piperazin-l-il-propan-1-ona; 3-Bencilamino-l- [5- (4-bencil-piperidina-l-carbonil) -indol-1-il] -propan-1-ona; 1- [5- (4-Bencil-piperidina-1-carbonil) -indol-1-il] -3-morfolin-4-il-propan-l-ona; 2- [5- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -indol-1-il] -N-propil-acetamida; (4-Bencil-piperidin-l-il) - [1- (2-dietilamino-etil) -6-metoxi-lH-indol-5-il] -metanona; (4-Bencil-piperidin-1-il) - [1- (3-dietilamino-propil) -lH-indol-5-il] -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) - [1- (2-dietilamino-etil) -lH-indol-5-il] -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) - [6- cloro-1- (3-dietilamino-propil) -lH-indol-5-il] -metanona; [1-(2-Dietilamino-etil) -lH-indol-5-il] - [4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-1-il] -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) - [1- (3-dietilamino-propil) -6-metoxi-lH-indol-5-il] -metanona; (2-amino-etil) -metil-amida de ácido 5- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -lH-indola-3-carboxílico; [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 5- (4-Bencil-piperidina-l-carbonil) -1H-indola-3-carboxílico; (4-Bencil-piperidin-l-il) - (3-dietilaminometil-lH-indol-5-il) -metanona; [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin-1-il] - (6-metoxi-1H-indol -5-il) -metanona; (4-Bencil-piperidin-l-il) - (l-piridin-4-il-lH-indol-5-il) -metanona; y 4 (4-Bencil-piperidin-l-il) - (4-cloro-2-metil-lH-indol-5-il) -metanona; sales farmacéuticamente aceptables, o derivados, o esteres, o análogos, de cualquiera de los compuestos anteriores. De particular interés en algunas modalidades es el uso de cualquiera de los siguientes compuestos de inhibidor de SAPK, sales farmacéuticamente aceptables, o derivados, o esteres, o análogos, de los mismos : tal compuesto tiene la designación IUPAC x [2- (2- Cloro-fenil) -quinazolin-4-il] -piridin-4-il-amina. ambién adecuados para su uso son cualquiera de los siguientes compuestos : [2- (2 , 6-Dicloro-fenil) -quinazolin-4-il] -piridin-4-il-amina; Piridin-4-il- (2-o-tolil-quinazolin-4-il) -amina; [2- (2 -Bromo-fenil) -quinazolin-4-il] -piridin-4-il-amina; [2- (2-Fluoro-fenil) -quinazolin-4-il] -piridin-4-il-amina; [2- (2 , 6-Difluoro-fenil) -quinazolin-4-il] -piridin-4 -il-amina; (2- Fenil-quinazolin-4-il) -piridin-4-il-amina; [2- (4-Fluoro-fenil) -quinazolin-4-il] -piridin-4-il-amina; [2- (4-Metoxi-fenil) -quinazolin-4-il] -piridin-4-il-amina; [2- (3-Fluoro-fenil) -quinazolin-4-il] -piridin-4-il-amina; Isopropil- (2-fenil-quinazolin-4-il) -piridin-4-il-amina; (4 -Metoxi -bencil) - (2-fenil-quinazolin-4-il) -piridin-4-il-amina; (2-Fenil-quinazolin-4-il) -piridin-4-ilmetil-amina; [2- (4-Cloro-fenil) -quinazolin-4-il] -piridin-4-ilmetil-amina; (2-Fenil-quinazolin-4-il) -piridin-3 -il -amina; (2-Fenil-quinazolin-4-il) -piridin-2-ilmetil-amina; (2-Fenil-quinazolin-4-il) -piridin-3-ilmetil-amina; (2-Fenil-quinazolin-4-il) - (2-piridin-2-il-etil) -amina; (2-Fenil-quinazolin-4-il) -pirimidin-4-il-amina; (2-Fenil-quinazolin-4-il) -pirimidin-2-il-amina; Fenil- (2-fenil-quinazolin-4-il) -amina; Bencil- [2- (3-cloro-fenil) -quinazolin-4-il] -amina; 3- (2-Fenil-quinazolin-4 -ilamino) -fenol; 2- (2-Fenil-quinazolin-4-ilamino) -fenol; 4- (2-Fenil-quinazolin-4-ilamino) -fenol ; (1H- Indol-4-il) - (2-fenil-quinazolin-4-il) -amina; (lH-Indol-5-il) -(2-fenil-quinazolin-4-il) -amina; (4-Metoxi-fenil) - (2-fenil-quinazolin-4-il) -amina; (3 -Metoxi-fenil) - (2-fenil-quinazolin-4-il) -amina; (2-Metoxi-fenil) - (2-fenil-quinazolin-4-il) -amina; 2- [4- (2-Fenil-quinazolin-4-ilamino) -fenil] -etanol ; 3-(2-Fenil-quinazolin-4-ilamino) -benzonitrilo; (2 , 5-Difluoro-bencil) - (2-fenil-quinazolin-4-il) -amina; [4- (2-Butil) -fenil] -(2-fenil-quinazolin-4-il) -amina; N,N-Dimetil-N' - (2-fenil-quinazolin-4-il) -benceno-1, 4-diamina; [2- (2 -Cloro- fenil) -6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il] -piridin-4-il-amina; [2- (2-Fluoro-fenil) -6-nitro-quinazolin-4-il] -piridin-4-il-amina; 2- (2-Fluoro-fenil) -N4-piridin-4-il -quinazolina-4 , 6-diamina; 2- (2-Fluoro-fenil) -N4-piridin-4-il-quinazolina-4 , 7-diamina; 2- (2-Fluoro-fenil) -N6- (3-metoxi-bencil) -N4-piridin-4-il-quinazolina-4, 6-diamina; 2- (2-Fluoro-fenil) -N6- (4-metoxi-bencil) -N4-piridin-4-il-quinazolina-4 , 6-diamina; N6-Isobutil-2- (2-fluoro-fenil) -N4-piridin-4-il-quinazolina-4 , 6-diamina ; 2- (2-Fluoro-fenil) -N6- (4-metliilsulfanil-bencil) -N4-piridin-4-il-quinazolina-4 , 6-diamina; 4- (4-Piridilamino) -2- (4-clorofenil) quinazolina; 2-Fenil-4- (2-piridilamino) -quinazolina; y [2- (2-Fluoro-fenil) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piridin-4-il-amina; sales farmacéuticamente aceptables, o derivados, o esteres, o análogos, de cualquiera de los compuestos anteriores. Un inhibidor de SAPK adecuado adicional es BIRB796 (1- (5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [4- (2-morfolin-4-il-e-toxi) -naftalen-1-il] -urea) ; ver Patente de EE.UU. no. 6,319,921. BIRB796 tiene la siguiente estructura: También adecuados para utilizarse son los derivados, análogos, esteres farmacéuticamente activos, y sales de BIRB796. Otro inhibidor de SAPK adecuado es 2 (1H) -quinazolinona, como se muestra abajo: También adecuados para uso son los derivados, análogos, esteres farmacéuticamente activos, y sales de 2 (1H) -quinazolinona. Adicionalmente adecuado para utilizarse es VX-745 (Vértex Pharmaceuticals and Kissei Pharmaceutical Co.) VX-745 se ha reportado por inhibir varios isotipos de p38, que incluyen p38-alfa, p38-beta y p38-gamma. Pirfenidona y Análogos de la Misma Pirfenidona (5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona) y análogos de pirfenidona específicos pueden utilizarse para mejorar los métodos de tratamiento para infección por HCV descritos en la presente. Pirfenidona Análogos de pirfenidona Descripciones para Sustituyentes Ri# R2, X Ri: carbocíclico (saturado y no saturado), heterocíclico (saturado o no saturado) , alquilo (saturados y no saturados). Ejemplos incluyen fenilo, bencilo, pirimidilo, naftilo, indolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, ciclohexilo, piperidilo, pirrolidilo, morfolinilo, ciclohexenilo, butadienilo, y lo similar. Ri puede incluir además sustituciones en las porciones carbocíclicas o heterocíclicas con sustituyentes tales como halógeno, nitro, amino, hidroxilo, alcoxi, carboxilo, ciano, tio, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo y combinaciones de los mismos, por ejemplo, 4-nitrofenilo, 3-clorofenilo, 2 , 5-dinitrofenilo, 4-metoxifenilo, 5-metil-pirrolilo, 2 , 5-diclorociclohexilo, guanidinil-ciclohexenilo y lo similar. R2 : alquilo, carbocíclico, arilo, heterocíclico, hidroxilo, alcoxi, carboxilo. Ejemplos incluyen: metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, 4-nitrofenilo, tienilo, hidroxilo, metoxi, carboxi y lo similar. X: puede ser cualquier número (de 1 a 3) de sustituyentes en el anillo carbocíclico o heterocíclico. Los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Sustituyentes pueden incluir hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, halo, nitro, carboxilo, hidroxilo, ciano, amino, tio, alquilamino, haloarilo y lo similar. Los sustituyentes pueden sustituirse opcionalmente además con 1-3 sustituyentes del grupo consistiendo de alquilo, arilo, nitro, alcoxi, hidroxilo y grupos halo. Ejemplos incluyen: metilo, 2 , 3-dimetilo, fenilo, p-tolilo, 4- clorofenilo, 4-nitrofenilo, 2, 5-diclorofenilo, furilo, tienil y lo similar. Ejemplos específicos incluyen aquellos mostrados en la Tabla 10: Tabla 10 IA IIB - Pats de EE.UU. Nos , 3,974,281; 3,839,346; 4,042,699; 4,052,509; 5,310,562; 5,518,729; 5,716,632; y 6,090,822 describen métodos para la síntesis y formulación de pirfenidona y análogos de pirfenidona específicos en composiciones farmacéuticas adecuadas para utilizarse en los métodos de la presente invención. Antagonistas TNF Antagonistas TNF-a adecuados para utilizarse en la presente incluyen agentes que disminuyen el nivel de síntesis de TNF-a, agentes que bloquean o inhiben la unión de TNF-a a un receptor TNF-a (TNFR) , y agentes que bloquean o inhiben transducción de señal mediada por TNFR. Al menos que se establezca expresamente de otra manera, cada referencia a un "antagonista TNF-a" o "antagonista TNF" en la presente significará que significa un antagonista TNF-a diferente a inhibidores de SAPK (que incluyen pirfenidona y análogos de pirfenidona) . Como se utiliza en la presente, los términos "polipéptido receptor de TNF" y "polipéptido de TNFR" se refieren a polipéptidos derivados de TNFR (de cualquier especie) que son capaces de unir TNF. Dos TNFRs de superficie de célula distintos se han descrito: TNFR Tipo II (o p75 TNFR o TNFRII) y TNFR Tipo I (o p55 TNFR o TNFRI) . TNFR p75 humano de longitud completa maduro es una glicoproteína teniendo un peso molecular de aproximadamente 75-80 kilodaltones (kD) . TNFR p55 de humano de longitud - completa maduro es una glicoproteína teniendo un peso molecular de aproximadamente 55-60 kD. Polipéptidos de TNFR ejemplificativos se derivan de TNFR Tipo I y/o TNFR tipo II. TNFR soluble incluye polipéptido p75 de TNFR; fusiones de p75 TNFR con patrones de fusión heterólogos, por ejemplo, la porción Fe de una inmunoglobulina. Polipéptido de TNFR puede ser un TNFR intacto o un fragmento adecuado de TNFR. Pat. de EE.UU. No. 5,605,690 proporciona ejemplos de polipéptidos de TNFR, que incluyen polipéptidos de TNFR solubles, apropiados para utilizarse en la presente invención. En muchas modalidades, el polipéptido de TNFR comprende un dominio extracelular de TNFR. En algunas modalidades, el polipéptido de TNFR es un polipéptido de fusión que comprenden un dominio extracelular de TNFR enlazado a un dominio constante de una molécula de inmunoglobulina. En otras modalidades, el polipéptido de TNFR es un polipéptido de fusión que comprenden un dominio extracelular de p75 TNFR enlazado a un dominio constante de una molécula IgGl . En algunas modalidades, cuando se contempla la administración a humanos, una Ig utilizada para proteínas de fusión es humano, por ejemplo, IgGl humano. Formas multivalentes y monovalentes de polipéptidos de TNFR pueden utilizarse en la presente invención. Formas multivalentes de polipéptidos de TNFR poseen más de un sitio de unión TNF. En algunas modalidades, TNFR es una forma - bivalente o dimérica de TNFR. Por ejemplo, como se describe en la Pat. de EE.UU. No. 5,605,690 y en Mohler et al . , 1993, J. Immunol . , 151:1548-1561, un polipéptido de anticuerpo quimérico con dominios extracelulares TNFR sustituidos por los dominios variables de cualquiera o ambas de las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina proporcionaría un polipéptido de TNFR para la presente invención. Generalmente, cuando tal un polipéptido TNFR quimérico : anticuerpo se produce por células, forma una molécula bivalente a través de enlaces de disulfuro entre los dominios de inmunoglobulina. Tal polipéptido de TNFR quimérico: anticuerpo se refiere como TNFR: Fe. En una modalidad, un método sujeto incluye administración de una cantidad efectiva del TNFR soluble ENBREL® etanercept. ENBREL® es una proteína de fusión dimérica consistiendo de la porción de unión de ligando extracelular del TNFR de 75 kilodaltones (p75) de humano enlazado a una porción Fe de IgGl de humano. El componente Fe de ENBREL® contiene el dominio CH2 , el dominio CH3 y región de articulación, pero no el dominio CHl de IgGl . ENBREL® se produce en un sistema de expresión de célula de mamífero de ovario de hámster chino (CHO) . Consiste de 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltones. Smith et al . (1990) Science 248:1019-1023; Mohler et al . (1993) J. I munol . - 151:1548-1561; Pat. de EE.UU. No. 5,395,760; y Pat. de EE.UU. No. 5,605,690. También son adecuados para utilizarse los anticuerpos monoclonales que unen TNF-a. Los anticuerpos monoclonales incluyen anticuerpos monoclonales de ratón "humanizados", anticuerpos quiméricos; anticuerpos monoclonales que son al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, o 100% humanos en secuencia de aminoácidos; y lo similar. Ver, por ejemplo, WO 90/10077; WO 90/04036; y WO 92/02190. Los anticuerpos monoclonales adecuados incluyen fragmentos de anticuerpo, tales como Fv, F(ab')2 y Fab; anticuerpos sintéticos; anticuerpos artificiales; anticuerpos de despliegue de fago; y lo similar. Ejemplos de anticuerpos monoclonales adecuados incluyen infliximab (REMICADE®, Centocor) ; y adalimumab (HUMIRA™, Abbott) REMICADE® es un anticuerpo anti-TNF-a monoclonal quimérico que incluye aproximadamente 25% secuencia de aminoácidos de ratón y aproximadamente 75% secuencia de aminoácidos de humano. REMICADE® comprende una región variable de un anticuerpo anti-TNF-a monoclonal de ratón fusionado a la región constante de IgGl de humano. Elliott et al . (1993) Arthri tis Rheum. 36:1681-1690; Elliott et al . (1994) Lancet 344:1105-1110; Baert et al . (1999) Gastroenterology 116:22-28. HUMIRA™ es un anticuerpo monoclonal IgGl de longitud completa, humano que se identifica utilizando tecnología de despliegue de fago. Piascik (2003) J" Am. Pharm. Assoc . 43:327-328. Métodos para valorar la actividad del antagonista TNF se conocen en la materia y ejemplifican en la presente. Por ejemplo, la actividad del antagonista TNF puede valorarse con un ensayo de unión competitivo en base a la célula. En tal ensayo, TNF radiomarcado se mezcla con antagonista TNF serialmente diluido y células expresando membrana celular unida a TNFR. Las porciones de la suspensión se centrifugan para separar TNF libre y unido y la cantidad de radioactividad en las fracciones libres y unidas se determina. La actividad del antagonista TNF se valora por inhibición de unión de TNF a las células en la presencia del antagonista TNF. Como otro ejemplo, antagonistas TNF pueden analizarse para la habilidad de neutralizar la actividad de TNF in vi tro en un bioensayo utilizando células susceptibles de la actividad citotóxica de TNF como células objetivo. En tal ensayo, las células objetivo, cultivadas con TNF, se tratan con cantidades variables de antagonista TNF y subsiguientemente se examinan para citolisis. La actividad del antagonista TNF se valora por una disminución en citolisis de célula objetivo inducida por TNF en la presencia del antagonista TNF.

Antagonistas de TGF-j8 Antagonistas de TGF-/3 adecuados para utilizarse en un método de tratamiento sujeto incluyen agentes que disminuyen el nivel de síntesis de TGF-/3, agentes que bloquean o inhiben la unión de TGF-/3 a un receptor TGF-/3, y agentes que bloquean o inhiben transducción de señal mediada por receptor TGF-/3. Como se utiliza en la presente, el término "antagonista TGF-/3 " se refiere a cualquier agente que disminuyen el nivel de síntesis de TGF-/3, cualquier agente que bloquean o inhiben la unión de TGF-/3 a un receptor TGF-/3, y cualquier agente que bloquea o inhibe transducción de señal mediada por receptor TGF-/3. Al menos que se establezca expresamente de otra manera, cada referencia a un "antagonista TGF-/3" en la presente significará que significa un antagonista TGF-/3 diferente a inhibidores de SAPK (que incluyen pirfenidona y análogos de pirfenidona) . Como se utiliza en la presente, el término "TGF-/3" incluye cualquier subtipo de TGF-/3, que incluyen TGF-/31, TGF-/32, y TGF-/33. Antagonistas de TGF-/3 adecuados incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos específicos para TGF-/3 (que incluyen anticuerpos específicos para un subtipo de TGF-/3 particular; y anticuerpos reactivos por cruce con dos o más subtipos de TGF-/3) ; anticuerpos para receptor TGF-/3; receptor TGF-3 soluble; decorin; y agentes que inhiben señalización de TGF-ß .

Antagonistas de TGF-/3 adecuados incluyen anticuerpos específicos para TGF-/3. Anticuerpos específicos para TGF-/3 se conocen en la materia. Ver, por ejemplo, Patentes de EE.UU. Nos. 5,783,185, 5,772,998, 5,674,843, 5,571,714, 5,462,925, y 5,426,098; WO 97/13844; y Publicaciones de Patente de EE.UU. Nos 20030064069 y 20030091566. Ejemplos no limitantes de anticuerpos anti-TGF-ß adecuados incluyen CAT-152 (lerdelibumab; Trabio™; Cambridge Antibody Technology) , un anticuerpo monoclonal anti- TGF-/32 de humano; CAT-192 (metelimumab; Cambridge Antibody Technology) , un anticuerpo monoclonal anti-TGF-/31 de humano; y GC-1008 (Genzyme Corp.), un anticuerpo monoclonal de humano específico para TGF-/31, TGF-/32, y TGF-33. Antagonistas de TGF-/3 adecuados incluyen receptores de TGF-/3 solubles. Receptores de TGF-/3 solubles típicamente carecen de la mayoría o toda la porción de transmembrana de un receptor de TGF-/3 que ocurre de manera natural, de manera que la proteína no se une a membrana, aún mantiene su unión a TGF-/3. Los receptores de TGF-/3 solubles incluyen proteínas de fusión solubles que comprenden una porción de un receptor de TGF-/3 fusionado en estructura a una proteína heteróloga (receptor de no TGF-/3) (un "compañero de fusión") . Ejemplos no limitantes de compañeros de fusión son inmunoglobulina Fe, poli-histidina, y lo similar. Receptores de TGF-/3 solubles se han descrito en la materia. Ver, por ejemplo, Wang et al . - - (1999) Thorax 54:805-812; George et al . (1999) Proc . Nati . Acad . Sci USA 96:12719-12724; Muraoka et al . (2002) J. Clin . Invest . 109:1551-1559; y Yata et al . (2002) Hepatology 35:1022-1030. Antagonistas de TGF-/3 incluyen Gleevec™. Gleevec™ (también conocido como STI-571, o CGP57148B) tiene el nombre químico 4- [ (4-metil-l-piperacinil) metil] -N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2 -pirimidinil] amino-fenil] benzamida metanosulfonato se conoce comúnmente como mesilato de imatinib y vende bajo la marca comercial Gleevec™. Gleevec™ es una 2-fenilaminopirimidina que tiene como objetivo el sitio de unión a ATP del dominio de quinasa de quinasa de tirosina Bcr-Abl (ver, por ejemplo Druker et al . (1996) Nature Med. 2, 561; y Buchdunger et al . (1993) Proc . Nati . Acad . Sci . USA 92 : 2558-2562) . En ciertas modalidades, los agentes son derivados de pirimidina como se describe en Patente de EE.UU. ?o. 5,521,184, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia. En estas modalidades, son de interés los derivados de ?-fenil-2-pirimidina-amina de la fórmula (I) : en donde R9? es hidrógeno o alquilo inferior, X es oxo, tio, imino, N-alquilo inferior-imino, hidroximino u O-alquilo inferior-hidroximino, Y es oxígeno o el grupo NH, J es 0 o 1 y Rio es un radical alifático teniendo al menos 5 átomos de carbono, o un radical aromático, aromático-alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, heterocíclico o heterocíclico-alifático, y los radicales restantes R >, R5. , R6>, R7' y Rß' son cada uno independientemente de los otros hidrógeno, alquilo inferior que es sustituido o no sustituido por amino libre o alquilado, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o por morfolinilo, o alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxi libre, eterificado o esterificado, amino libre, alquilado o acilado o carboxi libre o esterificado, y sales de tales compuestos teniendo al menos un grupo formador de sal . En estas modalidades: 1-Metil-lH-pirrolil es preferentemente 1-metil-lH-pirrol-2-il o l-metil-lH-pirrol-3-il . Fenilo sustituido por amino o amino-alquilo inferior Rx en donde el grupo amino en cada caso es libre, alquilado o acilado, es fenilo sustituido en cualquier - posición deseada (orto, meta o para) en donde un grupo amino alquilado es preferentemente mono- o di-alquilamino inferior, por ejemplo dimetilamino, y la porción de alquilo inferior de amino-alquilo inferior es preferentemente alquilo C1-C3 lineal, tal como especialmente metilo o etilo. ÍH-Indolil unido a un átomo de carbono del anillo de cinco miembros es lH-indol-2-il o lH-indol-3-il . Piridilo sustituido con alquilo inferior o no sustituido unido a un átomo de carbono de anillo es alquilo inferior-sustituido o preferentemente 2-, o preferentemente 3- o 4-piridilo no sustituido, Por ejemplo 3-piridilo, 2-metil-3-piridilo, 4-metil-3-piridilo o 4-piridilo. Piridilo sustituido en el átomo de nitrógeno por oxígeno es un radical derivado de N-óxido de piridina, es decir., N-óxido-piridilo, por ejemplo, N-óxido-4-piridilo. Alcoxi inferior sustituido por fluoro es alcoxi inferior llevando al menos uno, pero preferentemente varios, sustituyentes de fluoro, especialmente trifluorometoxi o preferentemente 1,1,2, 2 -tetrafluoro-etoxi . Cuando X es oxo, tio, imino, N-alquilo inferior-imino, hidroximino u O-alquilo inferior-hidroximino, el grupo C=X es, en el orden anterior, un radical C=0, C=S, C=N-H, C=N-alquilo inferior, C=N-0H o CN-O-alquilo inferior, respectivamente. X es preferentemente oxo. k es preferentemente 0, es decir, el grupo Y no - está presente. Y, si está presente, es preferentemente el grupo NH. El término "inferior" dentro del alcance de este texto denota radicales teniendo hasta e que incluyen 7, preferentemente hasta e que incluyen 4 átomos de carbono. Alquilo inferior R . , R2., R3. y R9. es preferentemente metilo o etilo. Un radical alifático R?0 teniendo al menos 5 átomos de carbono preferentemente tiene no más de 22 átomos de carbono, generalmente no más de 10 átomos de carbono, y es tal un radical de hidrocarburo alifático sustituido o preferentemente no sustituido, que es tal un radical alquinilo, alquenilo o preferentemente alquilo sustituido o preferentemente no sustituido, tales como alquilo C5 -C7, Por ejemplo n-pentilo. Un radical aromático R?0 tiene hasta 20 átomos de carbono y es no sustituido o sustituido, por ejemplo en cada caso naftilo no sustituido o sustituido, tales como especialmente 2 -naftilo, o preferentemente fenilo, los sustituyentes preferentemente seleccionándose de ciano, hidroxi-, amino- o 4-metil-piperacinil-alquilo inferior sustituido o no sustituido, tales como especialmente metilo, trifluorometilo, hidroxi libre, eterificado o amino esterificado, libre, alquilado o acilado y carboxi libre o esterificado. En un radical aromático-alifático Rio la porción aromática es como se define arriba y la porción alifática es preferentemente alquilo inferior, tal como especialmente alquilo C?-C2, que es por ejemplo bencilo sustituido o preferentemente no sustituido. Un radical cicloalifático Rio tiene especialmente hasta 30, más especialmente hasta 20, y más especialmente hasta 10 átomos de carbono, es mono- o poli-cíclico y es sustituido o preferentemente no sustituido, por ejemplo tal un radical cicloalquilo, especialmente tal un radical cicloalquilo de 5-o 6-miembros, tal como preferentemente ciclohexilo. En un radical cicloalifático-alifático R?0 la porción cicloalifática es como se define arriba y la porción alifática es preferentemente alquilo inferior, tal como especialmente alquilo C?-C2, que es sustituido o preferentemente no sustituido. Un radical heterocíclico Ri0 contiene especialmente hasta 20 átomos de carbono y es preferentemente un radical monocíclico saturado o no saturado teniendo 5 o 6 miembros de anillo y 1-3 heteroátomos que se seleccionan preferentemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, especialmente, por ejemplo, tienilo o 2-, 3- o 4-piridilo, o un radical bi- o tri-cíclico en donde, por ejemplo, uno o dos radicales de benceno se unen (fusionan) al radical monocíclico arriba mencionado. En un radical heterocíclico-alifático Rio la porción heterocíclica es como se define arriba y la porción alifática es preferentemente alquilo inferior, tal como especialmente alquilo C?-C2, que es sustituido o preferentemente no sustituido. Hidroxi eterificado es preferentemente alcoxi inferior. Hidroxi esterificado es preferentemente hidroxi esterificado por un ácido carboxílico orgánico tal como un ácido alcanóico inferior, o un ácido mineral, tal como un ácido hidrohálico, por ejemplo alcanoiloxi inferior o especialmente halógeno, tales como yodo, bromo o especialmente fluoro o cloro. Amino alquilado es, por ejemplo, alquilamino inferior, tal como metilamino, o di-alquilamino inferior, tal como dimetilamino. Amino acilado es, por ejemplo, alcanoilamino o benzoilamino inferior. Carboxi esterificado es, por ejemplo, alcoxicarbonil inferior, tal como metoxicarbonilo. Un radical fenil sustituido puede llevar hasta 5 sustituyentes, tales como fluoro, pero especialmente en el caso de sustituyentes relativamente largos es generalmente sustituido por solamente de 1 a 3 sustituyentes. Ejemplos de fenilo sustituido a los que puede hacerse mención especial son 4-cloro-fenilo, pentafluoro-fenilo, 2-carboxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-fluorofenilo, 4-ciano-fenilo y 4-metil-fenilo. Los grupos formadores de sal en un compuesto de la fórmula (I) son grupos o radicales teniendo propiedades básicas o acidas. Los compuestos teniendo al menos un grupo básico o al menos un radical básico, por ejemplo, un grupo amino libre, un radical pirazinilo o un radical piridilo, pueden formar sales de adición acida, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos sulfónicos o carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono- o dicarboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido hidroximaléico, ácido málico, ácido fumárico, ácido hidroximaléico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos tales como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metano-, etano- o 2-hidroxietano-sulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo benceno-, p-tolueno- o naftaleno-2 -ácido sulfónico. Cuando varios grupos básicos están presentes sales de adición mono -o poli-ácidas pueden formarse. Compuestos de la fórmula (I) teniendo grupos ácidos, por ejemplo un grupo carboxi libre en el radical Ri0, pueden formar sales de amonio o metal, tales como sales de metal de tierra alcalina o metal álcali, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri- (2-hidroxietil) -amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etilpiperidina o N,N' -dimetil-piperazina. Compuestos de la fórmula (I) teniendo tanto grupos ácidos como básicos pueden formar sales internas. De particular interés en estas modalidades es un derivado de pirimidina en el cual Rx. es 3-piridilo, R2- , R3., R-51/ Rß'/ y R-8' son cada uno hidrógeno, R4. es metilo, y R7> es un grupo de la fórmula (II) en la cual R9. es hidrógeno, X es oxo, k es 0, y Rio es 4- [ (4-metil-l-piperacinil) metil] fenil . La sal de mesilato de este compuesto teniendo el nombre químico 4- [ (4-metil-l-piperacinil)metil] -N- [4 -metil -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino-fenil] benzamida metanosulfonato es ahora comúnmente conocida como mesilato de imatinib y se vende bajo la marca comercial Gleevec™. Antagonistas de Receptor de Endotelina Los antagonistas de endotelina adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen agentes que disminuyen el nivel de síntesis de endotelina, agentes que bloquean o inhiben la unión de endotelina a un receptor de endotelina, y agentes que bloquean o inhiben la transducción de señal mediada por receptor de endotelina. Como se utiliza en la presente, el término " antagonista de endotelina" se refiere a cualquier agente que disminuye el nivel de síntesis de endotelina, cualquier agente que bloquea o inhibe la unión de endotelina a un receptor de endotelina, y cualquier agente que bloquea o inhibe transducción de señal mediada por receptor de endotelina. En algunas modalidades, un antagonista de receptor de endotelina es selectiva para receptores de endotelina A (ETA) . En algunas modalidades, un antagonista de receptor de endotenila es selectivo para receptores de endotelina B (ETB) . En otras modalidades, un antagonista de receptor de endotelina es un antagonista de tanto receptores ETA como ETB receptores. Ejemplos específicos de antagonistas de endotelina útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, atrasentan (ABT-627; Abbott Laboratories) , Veletri™ (tezosentan; Actelion Pharmaceuticals, Ltd.), sitaxsentan (ICOS-Texas Biotechnology) , enrasentan (GlaxoSmithKline) , darusentan (LU135252; Myogen) BMS-207940 (Bristol-Myers Squibb) , BMS-193884 (Bristol-Myers Squibb) , BMS-182874 (Bristol-Myers Squibb) , J-104132 (Banyu Pharmaceutical) , VML 588/Ro 61-1790 (Vanguard Medica) , T-0115 (Tanabe Seiyaku) , TAK-044 (Takeda) , BQ-788 (Banyu Pharmaceutical), BQ123, YM- 598 (Yamanouchi Pharma) , PD 145065 (Parke-Davis) , A-127722 (Abbott Laboratories) , A-192621 (Abbott Laboratories) , A-182086 (Abbott Laboratories) , TBC3711 (ICOS-Texas Biotechnology) , BSF208075 (Myogen) , S-0139 (Shionogi) , TBC2576 (Texas Biotechnology) , TBC3214 (Texas Biotechnology) , PD1 56707 (Parke-Davis) , PD180988 (Parke-Davis) , ABT-546 (Abbott Laboratories) , ABT-627 (Abbott Laboratories) , SB247083 (GlaxoSmithKline) , SB209670 (GlaxoSmithKline) ; y un antagonista de receptor de endotelinas tratado en la materia, por ejemplo, Davenport y Battistini (2002) Clinical Science 103:15-35, Wu-Wong et al . (2002) Clinical Science 103:1075- 1115, y Luescher and Barton (2000) Circulation 102:2434-2440. Un antagonista de receptor de endotelina adecuado es TRACLEER™ (bosentan; fabricado por Actelion Pharmaceuticals, Ltd.). TRACLEER™ es un antagonista de receptor de endotelina dual oralmente activo, y bloquea la unión de endotelina a ambos de sus receptores receptor de endotelina A y receptor de endotelina B. TRACLEER™ pertenece a una clase de derivados de pirimidina altamente sustituidos, sin centros quirales. Se designa químicamente como monohidrato de 4-tert-butil-N- [6- (2 -hidroxi-etoxi) -5- (2 -metoxi-fenoxi) - [2,2'] -bipirimidin-4-il] -bencenosulfonamida y tiene la siguiente fórmula estructural : Tratamiento TRACLEER™ es en algunas modalidades administrado a una dosis de 62.5 mg bid oralmente por 4 semanas, seguido por dosis de mantenimiento de 125 mg bid oralmente . N-Acetilcisteína (NAC) N-acetilcisteína (NAC) es una forma estable de L-cisteína de aminoácido de azufre. NAC es un anti-oxidante que depura H202 y otros radicales. Es un precursor de glutationa (un antioxidante mayor) , proporcionando sustraído de cisteína para síntesis de glutationa. NAC está comercialmente disponible como un producto nutracéutico o suplemento nutricional sobre el contador. Productos NAC adecuados para utilizarse en la presente incluyen los productos de complemento nutricional NAC hechos por Source Naturals (tabletas de 1000 mg) , Biochem (tabletas de 750 mg) , Twinlab (tabletas de 600 mg) , Nutricology/ Allergy Research Group (tabletas de 500 mg) , y lo similar. Tales productos pueden comprarse a costo mínimo de tiendas de alimentos saludables y almacenes de suplementos nutricionales, tal como General Nutrion Corporation (GNC) .

Timosin-a Timosin-a (Zadaxin™; disponible de SciClone Pharmaceuticals, Inc., San Mateo, CA) es una forma sintética de Thimosin alfa 1, una hormona encontrada naturalmente en la circulación y producida por la glándula del timo. Timosin-a incrementa la actividad de las células T y células NK. Zadaxin™ formulada para inyección subcutánea es una preparación liofilizada estéril purificada de Timosin alfa 1 químicamente sintetizada idéntica a Timosin alfa 1 de humano. Timosin alfa 1 es un polipéptido acetilado con la siguiente secuencia: Ac - Ser - Asp - Ala - Ala - Val - Asp - Thr - Ser - Ser - Glu - lie - Thr - Thr - Lys - Asp - Leu - Lys - Glu -Lys - Lys - Glu - Val - Val - Glu - Glu - Ala - Glu - Asn -OH (SEQ ID NO: 103), y teniendo un peso molecular de 3,108 daltones. La preparación liofilizada contiene 1.6 mg Timosin-a sintética, 50 mg manitol, y regulador de fosfato de sodio para ajustar el pH a 6.8. Ribavirina Ribavirina, l-/3-D-ribofuranosil-lH-l , 2 , 4-triazola-3 -carboxamida, disponible de ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif, se describe en el índice Merck, compuesto No. 8199, Eleventh Edition. Su fabricación y formulación se describe en Pat. de EE.UU. No. 4,211,771. La invención también contempla el uso de derivados de ribavirina (ver, por ejemplo, Pat. de EE.UU. No. 6,277,830). La ribavirina puede administrarse oralmente en forma de cápsula o tableta o en la misma o diferente forma de administración como IFN-a (ya sea forma PEGilada o no PEGilada) . Por supuesto, otros tipos de administración de ambos medicamentos, ya que se vuelven disponibles se contemplan, tales como por rocío nasal, transdérmicamente, por supositorio, por forma de dosificación de liberación prolongada, etc. Cualquier forma de administración funcionará siempre que las dosificaciones apropiadas se suministren si destruir el ingrediente activóRibavirina se administra generalmente en una cantidad variando de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 700 a aproximadamente 900 mg por día. En algunas modalidades, ribavirina se administra por el curso completo de terapia de IFN-a PEGilada o terapia de IFN-a non-PEGilada. En otras modalidades, ribavirina se administra solamente durante el primer periodo de tiempo, en todavía otras modalidades, ribavirina se administra solamente durante el segundo periodo de tiempo. Levovirina Levovorina es el L-enantiómero de ribavirin, y muestra la propiedad de mejorar una respuesta inmune sobre la respuesta inmune Th2. Levovirina se fabrica por ICN Pharmaceuticals . Levovirina tiene la siguiente estructura: - Viramidina Viramidina es un derivado de 3-carboxamidina de ribavirina, y actúa como un profármaco de ribavirina. Se convierte eficientemente ribavirina por deaminasa de adenosina . Viramidina tiene la siguiente estructura: Análogos de nucleósido Los análogos de nucleósido que son adecuados para utilizarse en una terapia sujeto incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, levovirina, viramidina, isatoribina, un nucleósido de L-ribofuranosil como se describe en Patente de EE.UU. No.5, 559, 101 y comprendida por la Fórmula I de Patente de EE.UU. No.5,559,101 (por ejemplo, 1-/3-L- ribofuranosiluracilo, l-/3-L-ribofuranosil-5-fluorouracilo, 1-jß-L-ribofuranosilcitosina, 9-/3-L-ribofuranosiladenina, 9-/3-L-ribofuranosilhipoxantina, 9-/3-L-ribofuranosilguanina, 9-3-L-ribofuranosil-6-tioguanina, 2-amino-a-L-ribofuranl [1,2 ' :4, 5] oxazolina, O2, 02-anhidro-l-a-L-ribofuranosiluracilo, 1-a-L-ribofuranosiluracilo, 1- (2,3,5-tri-O-benzoil-a—ribofuranosil) -4-tiouracilo, 1-a-L-ribofuranosilcitosina, l-a-L-ribofuranosil-4-tiouracilo, 1-a-L-ribofuranosil-5-fluorouracilo, 2-amino-/3-L-arabinofurano [1 X 2 ' :4, 5] oxazolina, O2, 02-anhidro-/3-L-arabinofuranosiluracilo, T-deoxi-/3-L-uridina, 3'5'-Di-0-benzoil-2 'deoxi-4-tio /S-L-uridina, 2 ' -deoxi-/3-L-citidina, T-deoxi-/3-L-4-tiouridina, 2 ' -deoxi-/3-L-timidina, 2 ' -deoxi-/3-L-5-fluorouridina, 2 X 3 ' -dideoxi-/3-L-uridina, 2 ' -deoxi-/3-L-5-fluorouridina, y 2 ' -deoxi-/3-L-inosina) ; un compuesto como se describe en Patente de EE.UU. No.6, 423, 695 y comprendido por la Fórmula I de Patente de EE.UU. No.6, 423 , 695 ; un compuesto como se describe en Publicación de Patente de EE.UU. No. 2002/0058635, y comprendido por la Fórmula 1 de Publicación de Patente de EE.UU. No. 2002/0058635; un análogo de nucleósido como se describe en WO 01/90121 A2 (Idenix) ; un análogo de nucleósido como se describe en WO 02/069903 A2 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.); un análogo de nucleósido como se describe en WO 02/057287 A2 o WO 02/057425 A2 (ambasMerck/Isis) ; y lo similar.

- Inhibidores de NS3 de HCV Los inhibidores de proteína 3 no estructurales (NS3) de HCV adecuados incluyen, pero no se limitan a, un tri-péptido como se describe en Patentes de EE.UU. Nos. 6,642,204, 6,534,523, 6,420,380, 6,410,531, 6,329,417, 6,329,379, y 6,323,180 (Boehringer-Ingelheim) ; un compuesto como se describe en Patente de EE.UU. No.6,143,715 (Boehringer- Ingelheim) ; un compuesto macrocíclico como se describe en Patente de EE.UU. No. 6,608,027 (Boehringer-Ingelheim) ; un Inhibidor de NS3 como se describe en Patentes de EE.UU. Nos. 6,617,309, 6,608,067, y 6,265,380 (Vértex Pharmaceuticals) ; un compuesto de azapéptido como se describe en Patente de EE.UU. No.6, 624, 290 (Schering) ; un compuesto como se describe en Patente de EE.UU. No.5, 990, 276 (Schering); un compuesto como se describe en Pause et al . (2003) J Biol . Chem. 278:20374-20380; Inhibidor de NS3 BILN2061 (Boehringer-Ingelheim; Lamarre et al . (2002) Hepatology 36:301A; y Lamarre et al . (Oct. 26, 2003) Nature doi:10.1038/nature02099) ; Inhibidor de ?S3 VX-950 (Vértex Pharmaceuticals; Kwong et al . (Oct. 24-28, 2003) 54th Ann. Meeting AASLD) ; Inhibidor de ?S3 SCH6 (Abib et al . (Octubre 24-28, 2003) Abstract 137. Program and Abstracts of the 54th Annual Meeting de the American Associátion for the Study de Liver Diseases (AASLD). Octubre 24-28, 2003. Boston, MA.); cualquiera de los inhibidores de proteasa de ?S3 descritos en WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929 o WO 02/060926 (por ejemplo, compuestos 2, 3, 5, 6, 8, 10, 11, 18, 19, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 38, 55, 59, 71, 91, 103, 104, 105, 112, 113, 114, 115, 116, 120, 122, 123, 124, 125, 126 y 127 descritos en la tabla de las páginas 224-226 en WO 02/060926) ; un inhibidor de proteasa de NS3 como se describe cualquiera de las Publicaciones de Patente de EE.UU. Nos. 2003019067, 20030187018, y 20030186895; y lo similar. De particular interés en muchas modalidades son inhibidores de NS3 que son inhibidores de NS3 específicos, por ejemplo, inhibidores de NS3 que inhiben actividad de proteasa de serina de NS3 y que no muestran actividad inhibidora significativa contra otras proteasas de serina tales como elastasa de leucocito de humano, elastasa pancreática porcina, o quimotripsina pancreática bovina, o proteasas de cisteína tales como catepsina B de hígado de humano . De particular interés en algunas modalidades como inhibidores de NS3 que inhiben actividad de helicasa de proteína 4 no estructural (NS4) de HCV y que no muestran actividad inhibidora significativa contra otras proteasas de serina tales como elastasa de leucocito de humano, elastasa pancreática porcina, o quimotripsina pancreática bovina, o proteasas de cisterna tales como catepsina B de hígado de humano .

Inhibidores de NS5B Inhibidores de proteína 5 no estructurales (NS5) de HCV adecuados (NS5; polimerasa de ARN dependiente de ARN) incluyen, pero no se limitan a, un compuesto como se describe en Patente de EE.UU. No.6,479, 508 (Boehringer-Ingelheim) ; un compuesto como se describe en cualquiera de las Solicitudes de Patente Internacional Nos. PCT/CA02/01127, PCT/CA02/01128, y PCT/CA02/01129, todas presentadas el 18 de Julio de 2002 por Boehringer Ingelheim; un compuesto como se describe en Patente de EE.UU. No.6, 440, 985 (ViroPharma) ; un compuesto como se describe en WO 01/47883, por ejemplo, JTK-003 (Japan Tobacco) ; un análogo de dinucleótido como se describe en Zhong et al . (2003) Antimicrob . Agents Chemother. 47:2674-2681; un compuesto de benzotiadiazina como se describe en Dhanak et al . (2002) J. Biol Chem. 277 (41) : 38322-7 ; un inhibidor de NS5B como se describe en WO 02/100846 Al o WO 02/100851 A2 (ambos de Shire) ; un inhibidor de NS5B como se describe en WO 01/85172 Al o WO 02/098424 Al (ambos Glaxo SmithKline) ; un inhibidor de NS5B como se describe en WO 00/06529 o WO 02/06246 Al (ambas de Merck) ; un inhibidor de NS5B como se describe en WO 03/000254 (Japan Tobacco) ; un inhibidor de NS5B como se describe en EP 1 256,628 A2 (Agouron) ; JTK-002 (Japan Tobacco) ; JTK-109 (Japan Tobacco) ; y lo similar. De particular interés en muchas modalidades son los inhibidores de NS5B que son inhibidores de NS5B específicos, por ejemplo, inhibidores de NS5B que inhiben polimerasa de ARN dependiente de ARN de NS5 y que carecen de efectos inhibidores significativos hacia otras polimerasas de ARN dependientes de ARN y hacia polimerasas de ARN dependientes de ADN. Inhibidores de Alfa-Glucosidasa Inhibidores de alfa-glucosidasa son una clase de medicaciones orales para diabetes tipo 2 que disminuyen la absorción de carbohidratos del intestino, resultando en una elevación más lenta en la glucosa en la sangre por todo el día, especialmente después de comidas, en pacientes diabéticos tipo 2. Inhibidores de alfa-glucosidasa adecuados para utilizarse en una terapia de combinación sujeto incluyen, pero no se limitan a, n- (n-nonil) -deoxigalactonojirimicina (n,n-DGJ); N-nonil-deoxinoj irimicina (N-nonil -DNJ) ; N-butil -deoxinoj irimicina (NB-DNJ) ; 1-deoxinoj irimicina (DNM) ; N-butil-1-deoxinoj iromicin-perbutilada (p-N-butil-DNJ) ; y 6-O-butanoil castanospermina; y lo similar. Agentes terapéuticos antivirales adicionales Los agentes terapéuticos antivirales adicionales que pueden administrarse en una terapia de combinación sujeto incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de alfa-glucosidasa; inhibidores de dehidrogenasa de monofosfato inopina (IMPDH) ; ribozimas que son complementarias a secuencias de nucleótidos virales; inhibidores de ARN antisentido; y lo similar. Inhibidores de alfa-glucosidasa Inhibidores de alfa-glucosidasa son una clase de medicaciones orales para diabetes tipo 2 que disminuyen la absorción de carbohidratos del intestino, resultando en una elevación más lenta en glucosa en la sangre por el día, especialmente después de comidas, en pacientes diabéticos tipo 2. Inhibidores de alfa-glucosidasa adecuadas para utilizarse en una terapia de combinación sujeto incluyen, pero no se limitan a, n- (n-nonil) -deoxigalactonoj irimicina (n,n-DGJ); N-nonil -deoxinoj irimicina (N-nonil-DNJ) ; N-butil-deoxinoj irimicina (NB-DNJ) ; 1 -deoxinoj irimicina (DNM) ; N-butil-1-deoxinoj iromicin-perbutilada (p-N-butil-DNJ) ; y 6-0-butanoil castanospermina; y lo similar. Inhibidores de IMPDH Inhibidores de IMPDH que son adecuados para utilizarse en una terapia de combinación sujeto incluyen, pero no se limitan a, VX-497 ácido ( (5) -N-3- [3- (3-metoxi-4-oxazol-5-il-fenil) -ureido] -benzil -carbámico tetrahidrofuran-3-il-éster); Vértex Pharmaceuticals; ver, por ejemplo, Markland et al . (2000) Antii7iicroJb. Agents Chemother. 44:859-866) ; ribavirina; levovirina (Ribapharm; ver, por ejemplo, Watson (2002) Curr Opin Investig Drugs 3(5):680-3); viramidina (Ribapharm) ; y lo similar.

RiJbozima y anti sentido Ribozima y agentes antivirales antisentido que son adecuados para utilizarse en una terapia de combinación sujeto incluyen, pero no se limitan a, ISIS 14803 (ISIS Pharmaceuticals/Elan Corporation; ver, por ejemplo, Witherell (2001) Curr Opin Investig Drugs . 2 (11) : 1523-9) ; Heptazyme™; y lo similar. Agentes de manejo de efectos secundarios En algunas modalidades, una terapia sujeto comprende administrar un agente paliativo (por ejemplo, un agente que reduce la incomodidad del paciente causada por un agente terapéutico) , u otro agente para evitar, tratar o reducir el efecto secundario de un agente terapéutico. Tales agentes también se refieren como "agentes de manejo de efecto secundario" . Agentes de manejo de efecto secundario adecuados incluyen agentes que son efectivos en manejo de dolor; agentes que mejoran incomodidad gastrointestinal; analgésicos; anti-inflamatorios, antipsicóticos; antineuróticos, ansiolíticos y agentes hematopoyéticos . Además, la invención contempla el uso de cualquier compuesto para cuidado paliativo de pacientes que sufren de dolor o cualquier otro efecto secundario en el curso de tratamiento con una terapia sujeto. Agentes paliativos ejemplificativos incluyen acetaminofen, ibuprofen, y otros NSAIDs, bloqueadores de H2 , y antiácidos. Analgésicos que pueden utilizarse para aliviar el dolor en los métodos de la invención incluyen agentes no narcóticos tales como fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs) acetaminofen, salicilato, ácido acetil-salicílico (aspirina, diflunisal) , ibuprofen, Motrin, Naprosyn, Nalfon, y Trilisate, indometacina, glucametacina, acemetacina, sulindac, naproxen, piroxicam, diclofenac, benoxaprofen, ketoprofen, oxaprozin, etodolac, ketorolac trometamina, ketorolac, nabumetona, y lo similar, y mezclas de dos o más de los anteriores . Otros analgésicos incluyen fentanilo, buprenorfina, sulfato de codeina, hidrocloruro de morfina, codeina, hidromorfona (Dilaudid) , levorfanol (Levo-Dromoran) , metadona (Dolophine) , morfine, oxicodona (en Percodan) , y oximorfone (Numorphan) . También adecuadas para utilizarse son benzodiazepinas que incluyen, pero no limitándose a, flurazepam (Dalmane) , diazepam (Valium) , y Versed, y lo similar. Agentes anti -inflamatorios Agentes anti-inflamatorios adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-inflamatorios esferoidales y agentes anti-inflamatorios no esferoidales. Los agentes anti-inflamatorios esferoidales adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona, alfa-metilo dexametasona, dexametasona-fosfato, beclometasona dipropionato, clobetasol valerato, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diciorisona, diacetato de diflorasone, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetonita de fluclorolona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonita de fiuosinolona, fluocinonida, butiléster de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno) , flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetonita de triamcinolona, conisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, acetonita de fluradrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona y el equilibrio de sus esteres, cloroprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diciorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, de valerato hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona, y mezclas de dos o más de lo anterior. Agentes anti-inflamatorios no esferoidales adecuados, incluyen, pero no se limitan a, 1) los oxicams, tales como piroxicam, isoxicam, tenoxicam, y sudoxicam; 2) los salicilatos, tales como aspirina, disalcid, benorilato, trilisato, safaprina, solprina, diflunisal, y fendosal; 3) los derivados de ácido acético, tales como diclofenac, fenclofenac, indometacina, sulindac, tolmetina, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, acematacina, fentiazac, zomepiract, clidanac, oxepinac, y felbinac; 4) los fenamatos, tales como ácidos mefenámico, meclofenámico, flufenámico, niflumíco, y tolfenámico; 5) los derivados de ácido propiónico, tales como ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, fenbufen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozina, pranoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen, y tiaprofénico; y 6) las pirazolas, tales como fenilbutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropazona, y trimetazona, mezclas de estos agentes anti-inflamatorios no esteroidales también pueden emplearse, así como también sales y esteres farmacéuticamente aceptables de estos agentes. Los agentes anti-inflamatorios adecuados incluyen, pero no se limitan a, Alclofenac; Dipropionato de Alclometasona; Acetonita de Algestona; Alfa Amilasa; Amcinafal; Amcinafida; Sodio de Amfenac; Hidrocloruro de Amiprilosa; Anakinra; Anirolac; Anitrazafen; Apazona; Disodio de Balsalazida; Bendazac; Benoxaprofen; Hidrocloruro de Benzidamina; Bromelainas; Broperamola; Budesonida; Carprofen; Cicloprofen; Cintazona; Cliprofen; Propionato de Clobetasol; Butirato de Clobetasona; Clopirac; Propionato de Cloticasona; Acetato de Cormetasona; Cortodoxona; Deflazacort; Desonida; Desoximetasona; Dipropionato de -Dexametasona; Potasio de Diclofenac; Sodio de Diclofenac; Diacetato de Diflorasona; Sodio de -Diflumidona; Diflunisal; Difluprednato; Diftalona; Sulfóxido de Dimetil; Drocinonida; Endrisona; Sodio de Enolicam Enlimomab; Epirizola; Etodolac; Etofenamato; Felbinac; Fenamola; Fenbufen; Fenclofenac; Fenclorac,-Fendosal; Fenpipalona; Fentiazac; Flazalona; Fluazacort; Ácido Flufenámico; Flumizola; Acetato de Flunisolida; Flunixin; Flunixin Meglumina; Butilo de Fluocortin; Acetato de Fluorometolona; Flucuazona; Flurbiprofen; Fluretofen; Propionato de Fluticasona; Furaprofen; Furobufen; Halcinonida; Propionato de Halobetasol ; Acetato de Halopredona; Ibufenac; Ibuprofen; Aluminio de Ibuprofen; Piconol de Ibuprofen; Ilonidap; Indometacina; Sodio de Indometacina; Indoprofen; Indoxola; Intrazola; Acetato de Isoflupredona; Isoxepac; Isoxicam; Ketoprofen; Hidrocloruro de Lofemizola; Lornoxicam; Etabonato de Loteprednol ; Sodio de Meclofenamato; Ácido Meclofenámico; Meclorisone Dibutirate; Ácido Mefenámico; Mesalamina; Meseclazona; Suleptanato de Metilprednisolona; Morniflumato; Nabumetono; Naproxen; Sodio de Naproxen; Naproxol ; Nimazona; Sodio de Olsalazina; Orgotein; Orpanoxin; Oxaprozin; Oxifenbutazona; Hidrocloruro de Paranilina; Sodio de Polisulfato de Pentosan; Glicerato de Sodio de Fenbutazona; Pirfenidona; Piroxicam; Cinamato de Piroxicam; Olamina de Piroxicam; Pirprofen; Prednazato; Prifelona; Ácido Prodólico; Procuazona; Proxazola; Citrato de Proxazola; Rimexolona; Romazarit; Salcolex; Salnacedin Salsalato; Cloruro de Sanguinaro; Seclazona; Sermetacin Sudoxicam; Sulindac; Suprofen; Talmetacin; Talniflumate Talosalate; Tebufelona; Tenidap; Sodio de Tenidap; Tenoxicam Tesicam; Tesimida; Tetridamina; Tiopinac; Pivalato de Tixocortol; Tolmetin; Sodio de Tolmetin; Triclonida; Triflumidato; Zidometacin; Sodio de Zomepirac . Fármacos antineuróticos y antipsicóticos que pueden utilizarse para aliviar efectos secundarios psiquiátricos en los métodos de la invención incluyen cualquiera y todos los inhibidores de receptor de serotonina selectiva (SSRIs) y otros anti-depresores, ansiolíticos (por ejemplo, alprazolam) , etc. Antidepresores incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de retoma de serotonina tales como Celexa®, Desyrel®, Effexor®, Luvox®, Paxil®, Prozac®, Zoloft®, y Serzone®; tricíclicos tales como Adapin®, Anafrinil®, Elavil®, Janimmine®, Ludiomil®, Pamelor®, Tofranil®, Vivactil®, Sinequan®, y Surmontil®; inhibidores de oxidasa de monoamina tales como Eldepril®, Marplan®, Nardil®, y Parnate®. Agentes anti-ansiedad incluyen, pero no se limitan a, azaspironas tal como BuSpar®, benzodiazepinas tales como Ativan®, Librium®, Tranxene®, Centrax®, Klonopin®, Paxipam®, - Serax®, Valium®, y Xanax®; y bloqueadores beta tales como Inderal® y Tenormin®. Agentes que reducen incomodidad gastrointestinal tales como náusea, diarrea, calambre gastrointestinal, y lo similar son agentes paliativos adecuados para utilizarse en una terapia de combinación sujeto. Agentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, antieméticos, agentes anti-diarreicos, bloqueadores de bloqueadores, antiácidos, y lo similar. Bloqueadores de H2 adecuados (antagonistas de receptor de histamina tipo 2) que son adecuados para utilizarse como un agente paliativo en una terapia sujeto incluyen, pero no se limitan a, Cimetidina (por ejemplo, Tagamet, Peptol, Nu-cimet, apo-cimetidina, no-cimetidina) ; Ranitidina (por ejemplo, Zantac, Nu-ranit, Novo-randina, y apo-ranitidina) ; y Famotidina (Pepcid, Apo-Famotidina, y Novo-Famotidina) . Antiácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de magnesio y aluminio (Maalox®, Milanta®) ; gel de carbonato de aluminio (Basajel®) ; hidróxido de aluminio (Amphojel®, AlternaGEL®) ; carbonato de calcio (Turns®, Titralac®) ; hidróxido de magnesio; y bicarbonato de sodio. Antieméticos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de 5-hidroxitriptofan-3 (5HT3) ,- corticoesteroides tales como dexametasona y metilprednisolona; Marinol® (dronabinol) ; proclorperazina; benzodiazepinas; prometazina; y cisaprida de metoclopramida; Hidrocloruro de Alosetron; Hidrocloruro de Batanoprida; Bemesetron; Benzquinamida; Clorpromazina; Hidrocloruro de Clorpromazina; Cleboprida; Hidrocloruro de Ciclizina; Dimenhidrinato; Difenidol; Hidrocloruro de Difenidol; Pamoato de Difenidol; Mesilato de Dolasetron; Domperidona,- Dronabinol; Fludorex; Flumeridonae ; Hidrocloruro de Galdansetron; Granisetron,- Hidrocloruro de Granisetron; Mesilato de Lurosetron; Hidrocloruro de Meclizina; Hidrocloruro de Metoclopramida; Metopimazina; Hidrocloruro de Ondansetron; Pancoprida; Proclorperazina; Edisilato de Proclorperazine; Maleato de Proclorperazina; Hidrocloruro de Prometazina; Tietilperazina; Malato de Tietilperazina; Maleato de Tietilperazine; Hidrocloruro de Trimetobenzamida; Hidrocloruro de Zacoprida. Agentes anti-diarreicos incluyen, pero no se limitan a, Rolgamidina, hidrocloruro de Difenoxilato (Lomotil) , Metronidazola (Flagil) , Metilprednisolona (Medrol) , Sulfasalazina (Azulfidine) , y lo similar. Agentes hematopoyéticos adecuados que pueden utilizarse para prevenir o restaurar poblaciones celulares de sangre deprimidas en los métodos de la invención incluyen eritropoyetinas, tales como EPOGEN™ epoetin-alfa, factores estimulantes de colonia de granulocitos (G-CSFs) , tales como filgrastim NEUPOGEN™, factores estimulantes de colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSFs) , trombopoyetinas, etc. MÉTODOS DE TRATAMIENTO La presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad, desorden, o condición en un paciente. En un aspecto, un método de tratamiento sujeto utiliza una formulación farmacéutica oral que comprenden una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida de un terapéutico de proteína de origen, la variante de polipéptido resistente a proteasa conocida que comprenden al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo que está presente en el terapéutico de proteína de origen; y que comprenden: i) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilación no nativo que no está presente en el terapéutico de proteína de origen; o ii) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilación nativo que está presente pero no glicosilado en el terapéutico de proteína de origen. La composición farmacéutica oral se administra oralmente al paciente en una cantidad mediante la cual el paciente recibe una primera cantidad de moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida en un primer intervalo de dosificación. La primera cantidad de moles de la variante resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida es mayor que una segunda cantidad de moles del terapéutico de - proteína de origen en una composición farmacéutica parenteral. La composición farmacéutica parenteral es una formulación de liberación inmediata adecuada para inyección subcutánea en masa, y el polipéptido de origen se prueba efectivo en el tratamiento de la enfermedad, desorden o condición en el paciente cuando se administra al paciente por inyección subcutánea en masa en una cantidad de la composición farmacéutica parenteral mediante la cual el paciente recibe la segunda cantidad de moles del terapéutico de proteína de origen a un segundo intervalo de dosificación. En un método sujeto para tratar una enfermedad en un paciente, el método comprende administrar oralmente al paciente la composición farmacéutica oral en una cantidad mediante la cual el paciente recibe la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida al primer intervalo de dosificación que es el mismo que o más corto que el segundo intervalo de dosificación. De esta manera, la variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, hiperglicosilada es efectiva en el tratamiento de la enfermedad, desorden o condición en un paciente cuando se administra al paciente oralmente a una dosificación de la primera cantidad de moles al primer intervalo de dosificación por una duración de tiempo deseada. En otro aspecto, la invención proporciona una modificación del método arriba descrito para tratar una enfermedad, desorden o condición en un paciente, en donde la composición farmacéutica oral comprendiendo la variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, hiperglicosilada se administra oralmente al paciente en una primer dosis a una primer frecuencia de dosificación, en donde la composición farmacéutica parenteral se prueba efectiva en el tratamiento de la enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente por inyección subcutánea en masa de una segunda dosis del terapéutico de proteína de origen a una segunda frecuencia de dosificación, en donde la primera dosis en moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida por kilogramo de peso corporal del paciente es mayor que la segunda dosis en moles del terapéutico de proteína de origen por kilogramo de peso corporal del paciente cuando las dosis, primera y segunda, se calculan para el mismo peso corporal del paciente, y en donde en administración oral de la primera dosis de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida al paciente, toda la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida en la primera dosis se libera en un periodo de tiempo no mayor a el periodo de tiempo entre dosis en la segunda frecuencia de dosificación. En algunas modalidades, la composición farmacéutica parenteral se prueba efectiva en el tratamiento de la - enfermedad, desorden o condición en el paciente cuando se administra al paciente en una dosis en base al peso del terapéutico de proteína de origen al segundo intervalo de dosificación, es decir, la segunda dosis es una dosis en base al peso y la composición farmacéutica parenteral está en una forma que permite dosificación basada en el peso. En algunas de las modalidades anteriores, la primera dosis es una dosis en base al peso de la variante resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida de polipéptido y la composición farmacéutica oral está en una forma que permite dosificación basada en el peso. En otro aspecto, la invención proporciona una modificación del método arriba descrito para tratar una enfermedad, desorden o condición en un paciente, en donde la composición farmacéutica oral comprendiendo la variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, hiperglicosilada se administra oralmente al paciente en una primer dosis a una primer frecuencia de dosificación, en donde la composición farmacéutica parenteral se prueba efectiva en el tratamiento de la enfermedad, desorden o condición en un paciente cuando se administra al paciente por inyección subcutánea en masa de una segunda dosis del terapéutico de proteína de origen a una segunda frecuencia de dosificación, en donde la primera dosis en moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida por kilogramo de peso corporal del paciente es mayor que la segunda dosis en moles del terapéutico de proteína de origen por kilogramo de peso corporal del paciente cuando las dosis, primera y segunda, se calculan para el mismo peso corporal del paciente, y en donde el periodo de tiempo entre dosis en la primera frecuencia de dosificación es el mismo que o más corto que el periodo de tiempo entre dosis en la segunda frecuencia de dosificación. En algunas modalidades, la composición farmacéutica parenteral se prueba efectiva en el tratamiento de la enfermedad, desorden o condición en el paciente cuando se administra al paciente en una dosis en base al peso del terapéutico de proteína de origen al segundo intervalo de dosificación, es decir, la segunda dosis es una dosis en base al peso y la composición farmacéutica parenteral está en una forma que permite dosificación basada en el peso. En algunas de las modalidades anteriores, la primera dosis es una dosis en base al peso y la composición farmacéutica oral está en una forma que permite dosificación basada en el peso. La elección de variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada dependerá en parte de la enfermedad, desorden, o condición que se trata. Como se observa arriba, la variante de polipéptido resistente a proteasa deseada, hiperglicosilada es efectiva para tratar la enfermedad, desorden, o condición que es tratable con un terapéutico de proteína de origen. Los siguientes son ejemplos no limitantes. Métodos de Tratamiento Utilizando IFN-a En un aspecto, en donde la variante de polipéptido resistente a proteasa conocida, hiperglicosilada es un IF?-a resistente a proteasa, hiperglicosilado conocido, un método sujeto se proporciona para administrar a un individuo con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de de un IF?-a resistente a proteasa, hiperglicosilado conocido en un método para tratar una infección viral, por ejemplo, una infección por virus de hepatitis C (HCV) . En algunas modalidades, el método generalmente comprende oralmente administrar una variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida de un IF?-a2 de origen a un individuo con necesidad de la misma en una primer dosis a una primer frecuencia de dosificación que es al menos tan frecuente, o más frecuente, que una segunda frecuencia de dosificación probada efectiva en un régimen para tratamiento de infección por HCV que comprenden administrar a un individuo con necesidad de la misma una formulación parenteral del IF?-a2 de origen en una segunda dosis a la segunda frecuencia de dosificación, en donde la primera dosis comprende una primera cantidad de moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada conocida que es mayor que una segunda cantidad de moles del IF?-a2 de origen en la segunda dosis.

- En un ejemplo no limitante, el IFN-a2 de origen se prueba efectivo en el tratamiento de infección por HCV en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 3 millones de unidades (o 15 microgramos) de IFN-a2 por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por 48 semanas. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida del IFN-a2 de origen pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de las variantes de glicopéptido [D99N] IFN-a2a, [D99N,D105N] IFN-a2a, [D99N] IFN-a2b, y [D99N,D105N] IFN-a2b (en donde la numeración de aminoácido es como se establece en la Figura 24) ; en donde la variante además comprende uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159 (en donde la numeración de aminoácido es como se establece en la Figura 2) , o cualquiera de las mutaciones representadas en la Tabla 1, de manera que la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el IFN-a2 de origen. La variante se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que el número de moles del IFN-a2 - de origen en 3 millones de unidades (o 15 microgramos) del IFN-a2 de origen, y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En algunas modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos anteriores para tratar infección por HCV con una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida de IFN-a2, en la cual la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida comprende cualquiera de los péptidos vehículo descritos en la Tabla 9 anterior en una asociación covalente o no covalente con la variante de polipéptido deseada. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida comprende cualquier tal péptido vehículo en un enlace covalente directo o indirecto con la variante de polipéptido deseada, que incluyen sin limitación cualquier tal péptido vehículo fusionado al término N de la variante de polipéptido deseada. En otro ejemplo no limitante, el IFN-a2 de origen se prueba efectivo en el tratamiento de infección por HCV en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 15 microgramos (u 8.0 x 10"10 mol.) de IFN-a2 por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por 48 semanas. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida del IFN-a2 de origen pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de las variantes de glicopéptido [D99N] IFN-a2a, [D99N,D105N] IFN-a2a, [D99N] IFN-a2b, y [D99N,D105N] IFN-a2b (en donde la numeración de aminoácido es como se establece en la Figura 24) ; en donde la variante además comprende uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo correspondiente a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159 (en donde la numeración de aminoácido es como se establece en la Figura 2), o cualquiera de las mutaciones representadas en la Tabla 1, de manera que la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el IFN-a2 de origen; y la variante se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que 8.0 x 10"10 mol., o al menos aproximadamente 1.6 x 10~9 mol., o al menos aproximadamente 2.4 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 3.2 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 4.0 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 4.8 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 5.6 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 6.4 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 7.2 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 8.0 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 8.0 x 10"8 mol., y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En otro aspecto, en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida es un IFN-a consenso resistente a proteasa hiperglicosilado, o resistente a proteasa conocido, un método sujeto se proporciona para administrar a un individuo con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva del IFN-a consenso resistente a proteasa hiperglicosilado, o resistente a proteasa conocido en un método para tratar una infección viral, por ejemplo, una infección por virus de hepatitis C (HCV) . En algunas modalidades, el método generalmente comprende oralmente administrar una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida de un IFN-a consenso de origen a un - individuo con necesidad de la misma en una primer dosis y a una primer frecuencia de dosificación que es al menos tan frecuente, o más frecuente, que una segunda frecuencia de dosificación probada efectiva en un régimen para tratamiento de infección por HCV que comprenden administrar a un individuo con necesidad de la misma una formulación parenteral de del IFN-a consenso de origen en una segunda dosis a la segunda frecuencia de dosificación, en donde la primera dosis comprende una primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida que es mayor que una segunda cantidad de moles de del IFN-a consenso de origen en la segunda dosis. En un ejemplo no limitante, el interferón alfacon- 1 de origen se prueba efectivo en el tratamiento de infección por HCV en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 9 millones de unidades (o 9 microgramos) de interferón alfacon- 1 INFERGEN® por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por 48 semanas. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida del interferón alfacon-1 de origen pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de los glicopéptidos [D99N] interferón alfacon-1, [D99N, D105N] interferón alfacon-1, [D99N,D105N,E134N] interferón alfacon-1, [D105N,E134N] interferón alfacon-1, [E134N] interferón alfacon-1, y [D99N, E134N] interferón alfacon-1 (en donde la numeración de aminoácido es como se establece en la Figura 24) ; en donde el glicopéptido además comprende uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo correspondientes a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159 (en donde la numeración de aminoácido es como se establece en la Figura 9) , de manera que la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el IFN-a consenso de origen; se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que el número de moles de interferón alfacon-1 en 9 millones de unidades (o 9 microgramos) de interferón alfacon- 1, y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En otro ejemplo no limitante, el interferón alfacon- 1 de origen se prueba efectivo en el tratamiento de infección por HCV en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 15 millones de unidades (o 15 microgramos) de interferón alfacon-1 INFERGEN® por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por 48 semanas. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida del interferón alfacon- 1 de origen pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de los' glicopéptidos [D99N] interferón alfacon-1, [D99N,D105N] interferón alfacon-1, [D99N,D105N,E134N] interferón alfacon-1, [D105N,E134N] interferón alfacon-1, [E134N] interferón alfacon-1, y [D99N, E134N] interferón alfacon-1 (en donde la numeración de aminoácido es como se establece en la Figura 24) ; en donde el glicopéptido además comprende uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo correspondiente a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159 (en donde la numeración de aminoácido es como se establece en la Figura 9) , de manera que la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el IFN-a consenso de origen; se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que el número de moles de interferón alfacon-1 en 15 millones de unidades (o 15 microgramos) de interferón alfacon- 1, y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En otro ejemplo no limitante, el interferón alfacon- 1 de origen se prueba efectivo en el tratamiento de infección por HCV en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 9 microgramos (o 4.6 x 10" 10 mol.) de interferón alfacon-1 por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por 48 semanas. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida del interferón alfacon- 1 de origen pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de los glicopéptidos [D99N] interferón alfacon-1, [D99N, D105N] interferón alfacon-1, [D99N,D105N,E134N] interferón alfacon-1, [D105N,E134N] interferón alfacon-1, [E134N] interferón alfacon- 1, y [D99N, E134N] interferón alfacon- 1 (en donde la numeración de aminoácido es como se establece en la Figura 24) ; en donde el glicopéptido además comprende uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo correspondiente a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159 (en donde la numeración de aminoácido es como se establece en la Figura 9) , de manera que la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el IFN-a consenso de origen; se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que 4.6 x 10"10 mol., o al menos aproximadamente 9.2 x 10"10 mol., o al menos aproximadamente 1.4 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 1.8 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 2.3 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 2.8 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 3.2 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 3.7 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 4.1 x 10~9 mol., o al menos aproximadamente 4.6 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 4.6 x 10"8 mol., y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En otro ejemplo no limitante, el interferón alfacon-1 de origen se prueba efectivo en el tratamiento de infección por HCV en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 15 microgramos (o 7.6 x 10"10 mol.) de interferón alfacon-1 por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por 48 semanas, en algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida del interferón alfacon- 1 de origen pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de los glicopéptidos [D99N] interferón alfacon-1, [D99N,D105N] interferón alfacon-1, [D99N,D105N,E134N] interferón alfacon-1, [D105N,E134N] interferón alfacon-1, [E134N] interferón alfacon-1, y [D99N,E134N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido además comprende uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo correspondiente a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159, de manera que la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el IFN-a consenso de origen; se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que 7.6 x 10"10 mol., o al menos aproximadamente 1.5 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 2.3 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 3.0 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 3.8 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 4.6 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 5.3 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 6.1 x 10~9 mol., o al menos aproximadamente 6.8 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 7.6 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 7.6 x 10"8 mol., y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En otro ejemplo no limitante, el interferón alfacon-1 de origen se prueba efectivo en el tratamiento de infección por HCV en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 9 microgramos (o 4.5 x 10"8 mol.) de interferón alfacon-1 por inyección subcutánea en masa una vez por día por 48 semanas. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida del interferón alfacon-1 de origen pueden seleccionarse, por - ejemplo, del grupo de los glicopéptidos [D99N] interferón alfacon-1, [D99N,D105N] interferón alfacon-1, [D99N,D105N,E134N] interferón alfacon-1, [D105N,E134N] interferón alfacon-1, [E134N] interferón alfacon-1, y [D99N,E134N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido además comprende uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo correspondiente a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159, de manera que la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el IFN-a consenso de origen; se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que 4.6 x 10"10 mol., o al menos aproximadamente 9.2 x 10"10 mol., o al menos aproximadamente 1.4 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 1.8 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 2.3 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 2.8 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 3.2 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 3.7 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 4.1 x 10~9 mol., o al menos aproximadamente 4.6 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 4.6 x 10"8 mol., y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos una vez por día. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es dos veces por día o tres veces por día. En otro ejemplo no limitante, el interferón alfacon-1 de origen se prueba efectivo en el tratamiento de infección por HCV en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 15 microgramos (o 7.5 x 10"8 mol.) de interferón alfacon-1 por inyección subcutánea en masa una vez por día por 48 semanas. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida del interferón alfacon- 1 de origen pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de los glicopéptidos [D99N] interferón alfacon-1, [D99N,D105N] interferón alfacon-1, [D99N,D105N,E134N] interferón alfacon-1, [D105N,E134N] interferón alfacon-1, [E134N] interferón alfacon-1, y [D99N, E134N] interferón alfacon-1, en donde el glicopéptido además comprende uno o más reemplazos de aminoácido único en una o más posiciones objetivo correspondiente a cualquiera de las posiciones de aminoácido: 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159, de manera que la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el IFN-a consenso de origen; se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que 7.6 x 10"10 mol., o al menos aproximadamente 1.5 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 2.3 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 3.0 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 3.8 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 4.6 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 5.3 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 6.1 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 6.8 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 7.6 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 7.6 x 10"8 mol., y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos una vez por día. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es dos veces por día o tres veces por día. En algunas modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos anteriores para tratar infección por HCV con una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida de un IFN-a consenso, en la cual la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida comprende cualquiera de los péptidos vehículo descritos en la Tabla 9 anterior en una asociación covalente o no covalente con la variante de polipéptido deseada. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida comprende cualquier tal péptido vehículo en un enlace covalente directo o indirecto con la variante de polipéptido deseada, que incluyen sin limitación cualquier tal péptido vehículo fusionado al término N de la variante de polipéptido deseada. Métodos de Tratamiento Utilizando IFN-? En otro aspecto, en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida es un IFN-? hiperglicosilado, un método sujeto se proporciona para administrar a un individuo con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un IFN-? resistente a proteasa, hiperglicosilado o resistente a proteasa en un método para tratar una infección viral, por ejemplo, una infección por HCV. En algunas modalidades, el método generalmente comprende oralmente administrar una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida de un IFN-? de origen a un individuo con necesidad de la misma en una primer dosis a una primer frecuencia de dosificación que es al menos tan frecuente, o más frecuente, que una segunda frecuencia de dosificación probada efectiva en un régimen para tratamiento de infección por HCV que comprenden administrar a un individuo con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un IFN-a y co-administrar al individuo una formulación parenteral del IFN-? de origen en una segunda dosis a la segunda frecuencia de dosificación, en donde la primera dosis comprende una primera cantidad de moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida que es mayor que una segunda cantidad de moles del IFN-? de origen en la segunda dosis. En un ejemplo no limitante, el IFN-? de origen es IFN-? lb y se prueba efectivo en el tratamiento de infección por HCV en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un IFN-a y co-administrar al paciente 100 microgramos (6.0 x 10"9 mol.) de IFN-? lb por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por 48 semanas. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida del IFN-? de origen lb pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de los glicopéptidos [S99T] IFN-?, [E38N] IFN-?, [E38N,S40T] IFN-?, [E38N, S99T] IFN-?, y [E38N,S40T, S99T] IFN-?, en donde la variante de glicopéptido además comprende uno o más de los reemplazos de aminoácido establecidos en la Tabla 3 (IFN-?) , de manera que la variante de glicopéptido comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de IFN-? de origen; se - administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que el número de moles de IFN-? lb en 100 microgramos (6.0 x 10"9 mol.) de IFN-? lb, y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En otro ejemplo no limitante, el IFN-? de origen es IFN-? lb y se prueba efectivo en el tratamiento de infección por HCV en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un IFN-a y co-administrar al paciente 50 microgramos (3.0 x 10"9 mol.) de IFN-? lb por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por 48 semanas. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida del IFN-? lb de origen pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de los glicopéptidos [S99T] IFN-?, [E38N] IFN-?, [E38N,S40T] IFN-?, [E38N, S99T] IFN-?, y [E38N, S40T, S99T] IFN-? , en donde la variante de glicopéptido además comprende uno o más de los reemplazos de aminoácido establecidos en la Tabla 3 (IFN-?) , de manera que la variante de glicopéptido comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de IFN-? de origen; se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que el número de moles de IFN-? lb en 50 microgramos (3.0 x 10"9 mol.) de IFN-? lb, y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En otro ejemplo no limitante, el IFN-? de origen es IFN-? lb y se prueba efectivo en el tratamiento de infección por HCV en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un IFN-a y co-administrar al paciente 100 microgramos (6.0 x 10"9 mol.) de IFN-? lb por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por 48 semanas. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida del IFN-? lb de origen pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de los glicopéptidos [S99T] IFN-?, [E38N] IFN-?, [E38N,S40T] IFN-?, [E38N, S99T] IFN-?, y [E38N, S40T, S99T] IFN-? , en donde la variante de glicopéptido además comprende uno o más de los reemplazos de aminoácido establecidos en la Tabla 3 (IFN-?) , de manera que la variante de glicopéptido comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de IFN-? de origen; se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que 6.0 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 1.2 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 1.8 x 10*8 mol., o al menos aproximadamente 2.4 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 3.0 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 3.6 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 4.2 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 4.8 x 10~8 mol., o al menos aproximadamente 5.4 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 6.0 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 6.0 x 10~7 mol., y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En otro ejemplo no limitante, el IFN-? de origen es IFN-? lb y se prueba efectivo en el tratamiento de infección por HCV en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un IFN-a y co-administrar al paciente 50 microgramos (3.0 x 10"9 mol.) de IFN-? lb por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por 48 semanas. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida del IFN-? lb de origen pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de los glicopéptidos [S99T] IFN-?, [E38N] IFN-?, [E38N,S40T] IFN-?, [E38N, S99T] IFN-?, y [E38N, S40T, S99T] IFN-?, en donde la variante de glicopéptido además comprende uno o más de los reemplazos de aminoácido establecidos en la Tabla 3 (IFN-?) , de manera que la variante de glicopéptido comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de IFN-? de origen; se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que 3.0 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 6.0 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 9.0 x 10"9 mol., o al menos aproximadamente 1.2 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 1.5 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 1.8 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 2.1 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 2.4 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 2.7 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 3.0 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 3.0 x 10"7 mol., y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En algunas modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos anteriores para tratar infección por HCV con una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida de un IFN-?, en la cual la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida comprende cualquiera de los péptidos vehículo descritos en la Tabla 9 anterior en una asociación covalente o no covalente con la variante de polipéptido deseada. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida comprende cualquier tal péptido vehículo en un enlace covalente directo o indirecto con la variante de polipéptido deseada, que incluyen sin limitación cualquier tal péptido vehículo fusionado al término N de la variante de polipéptido deseada. Cantidades terapéuticamente efectivas de IFN-a adecuadas para utilizarse en los métodos presentes para tratar infección por HCV con terapia de combinación de IFN-a e IFN-? se proporcionan en los métodos para tratar infección por HCV con terapia de IFN-a descrita bajo el encabezado "Métodos de Tratamiento Utilizando IFN-a" anterior. Además, cantidades terapéuticamente efectivas de IFN-a adecuadas para utilizarse en los métodos presentes para tratar infección por HCV con terapia de combinación de IFN-a e IFN-? se proporciona en los métodos para tratar infección por HCV con terapia de combinación de IFN-a e IFN-? descrita en WO 03/030613. En otro aspecto, en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida es un IFN-? hiperglicosilado, un método sujeto se proporciona para administrar a un individuo con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un IFN-? resistente a proteasa, hiperglicosilado o resistente a proteasa en un método para tratar un desorden fibrótico, por ejemplo, un desorden fibrótico pulmonar o un desorden fibrótico del hígado. En algunas modalidades, el método generalmente comprende oralmente administrar una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida de un IFN-? de origen a un individuo con necesidad de la misma en una primer dosis a una primer frecuencia de dosificación que es al menos tan frecuente, o más frecuente, que una segunda frecuencia de dosificación probada efectiva en un régimen para tratamiento del desorden fibrótico que comprenden administrar a un individuo con necesidad de la misma una formulación farmacéutica parenteral del IFN-? de origen en una segunda dosis a la segunda frecuencia de dosificación, en donde la primera dosis comprende una primera cantidad de moles de la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida que es mayor que una segunda cantidad de moles del IFN-? de origen en la segunda dosis. En un ejemplo no limitante, el IFN-? de origen es IFN-? lb y se prueba efectivo en el tratamiento de un desorden fibrótico en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 200 microgramos (1.2 x 10"8 mol . ) de IFN-? lb por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por 1 año o más. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida del IFN-? lb de origen pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de los glicopéptidos [S99T] IFN-?, [E38N] IFN-?, [E38N, S40T] IFN-?, [E38N,S99T] IFN-?, y [E38N, S40T, S99T] IFN-?, en donde la variante de glicopéptido además comprende uno o más de los reemplazos de aminoácido establecidos en la Tabla 3 (IFN-?) , de manera que la variante de glicopéptido comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido de IFN-? de origen; se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que 1.2 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 2.4 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 3.6 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 4.8 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 6.0 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 7.2 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 8.4 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 9.6 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 1.1 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 1.2 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 1.0 x 10"6 mol., y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces - por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En algunas modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos anteriores para tratar un desorden fibrótico con una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida de IFN-?, en donde el desorden fibrótico es un desorden fibrótico pulmonar, tal como fibrosis pulmonar idiomática, o un desorden fibrótico de hígado. En algunos de los métodos sujeto para tratar fibrosis pulmonar idiopática, el paciente tiene una capacidad vital forzada inicial (FVC) >55% de la FVC normal predicha. En otros métodos de la invención para tratar fibrosis pulmonar idiopática, el paciente tiene capacidad de difusión de monóxido de carbono inicial (DLco) = 35% de la DLco normal predicha. En todavía otros métodos de la invención para tratar fibrosis pulmonar idiopática, el paciente tiene una capacidad vital forzada inicial (FVC) _> 55% de la FVC predicha normal y una capacidad de difusión de monóxido de carbono inicial (DLco) = 35% de la DLCo normal predicha. En algunas modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos anteriores para tratar un desorden fibrótico con una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida de un IFN-?, en la cual la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida comprende cualquiera de los péptidos vehículo descritos en la Tabla 9 anterior en una asociación covalente o no covalente con la variante de polipéptido deseada. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida comprende cualquier tal péptido vehículo en un enlace covalente directo o indirecto con la variante de polipéptido deseada, que incluyen sin limitación cualquier tal péptido vehículo fusionado al término N de la variante de polipéptido deseada. En algunas modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos anteriores para tratar una enfermedad en un paciente con una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida de un IFN-? lb de origen TERAPÉUTICO, en donde el método se modifica para utilizar cualquier variante de IFN-? de humano nativo (tipo silvestre) glicosilado resistente a proteasa (descrito en WO 02/081507) como la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida del IFN-? lb de origen terapéutico. En un ejemplo no limitante, la variante resistente a proteasa de IFN-? de humano nativo glicosilado comprende uno o más de los reemplazos de aminoácido establecidos en la Tabla 3 (IFN-?) , de manera que la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo en el polipéptido de origen de IFN-? lb. Métodos de Tratamiento Utilizando IFN-/3 En algunas modalidades, en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida es un IFN-/3 resistente a proteasa, hiperglicosilado o resistente a proteasa conocido, un método sujeto se proporciona para administrar a un individuo con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva del IFN-/3 resistente a proteasa, hiperglicosilado o resistente a proteasa conocido en un método para tratar múltiple esclerosis. El método generalmente comprende oralmente administrar una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida de un IFN-/3 de origen a un individuo con necesidad de la misma en una primer dosis a una primer frecuencia de dosificación que es al menos tan frecuente, o más frecuente, que una segunda frecuencia de dosificación probada efectiva en un régimen para tratamiento de esclerosis múltiple que comprenden administrar a un individuo con necesidad de la misma una formulación parenteral del IFN-/3 de origen en una segunda dosis a la segunda frecuencia de dosificación, en donde la primera dosis comprende una primera cantidad de moles de la variante de - polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida que es mayor que una segunda cantidad de moles del IFN-/3 de origen en la segunda dosis. En un ejemplo no limitante, el terapéutico de IFN-ßl de origen es IFN-/3 lb y se prueba efectivo en el tratamiento de esclerosis múltiple en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 0.25 mg (o 1.35 x 10"8 mol.) IFN-/31b (BETASERON®) por inyección subcutánea en masa cada otro día por la duración de tratamiento deseada. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida es una variante resistente a proteasa conocida del ingrediente activo de AVONEX® IFN-/31a, (por ejemplo, en donde la variante resistente a proteasa comprende uno o más de los cambios de aminoácido establecidos en la Tabla 2) y se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es mayor que 1.35 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 2.7 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 4.0 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 5.4 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 6.75 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 8.1 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 9.45 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 1.1 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 1.2 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 1.35 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 1.35 x 10"6 mol., y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos cada otro día. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. Métodos de Tratamiento Utilizando Eritropoyetina (EPO) En algunas modalidades, en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida es una EPO resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida, un método sujeto se proporciona para administrar a un individuo con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de una EPO resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa conocida en un método para tratar anemia. El método generalmente comprende oralmente administrar una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida de una EPO de origen a un individuo con necesidad de la misma en una primer dosis a una primer frecuencia de dosificación que es al menos tan frecuente, o más frecuente, que una segunda frecuencia de dosificación probada efectiva en un régimen para tratamiento de anemia que comprenden administrar a un individuo con necesidad de la misma una formulación parenteral del EPO de origen en una segunda dosis a la segunda frecuencia de dosificación, en donde la primera dosis comprende una primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida que es mayor que una segunda cantidad de moles del EPO de origen en la segunda dosis. En un ejemplo no limitante, la EPO de origen se prueba efectiva en el tratamiento de anemia en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 100 Unidades (770 microgramos o 2.5 x 10"8 mol.) epoyetina alfa EPOGEN® por kilogramo de peso corporal del paciente por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por la duración de tratamiento deseada. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida es una variante resistente a proteasa del ingrediente activo de darbepoyetin alfa ARANESP®, (por ejemplo, en donde la variante resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa comprende uno o más de los cambios de aminoácido establecidos en la Tabla 4) se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es el producto mayor a 2.5 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente .0 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 7.5 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 1.0 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 1.25 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 1.5 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 1.75 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 2.0 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 2.25 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 2.5 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 2.5 x 10"6 mol., por kilogramo del peso corporal del paciente multiplicado por el peso corporal del paciente, y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En otro ejemplo no limitante, la EPO de origen se prueba efectiva en el tratamiento de anemia en un método que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 50 Unidades (385 microgramos o 1.25 x 10"8 mol.) epoyetina alfa EPOGEN® por kilogramo de peso corporal del paciente por inyección subcutánea en masa tres veces por semana por la duración de tratamiento deseada. En algunas de estas modalidades, la variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida es una variante resistente a proteasa conocida del ingrediente activo de darbepoyetina alfa ARANESP®, (por ejemplo, en donde - - la variante resistente a proteasa, hiperglicosilada o resistente a proteasa comprende uno o más de los cambios de aminoácido establecidos en la Tabla 4) y se administra oralmente al paciente en la primera dosis conteniendo la primera cantidad de moles de la variante a la primera frecuencia de dosificación, en donde la primera cantidad de moles es el producto mayor a 1.25 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 2.5 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 3.75 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 5.0 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 6.25 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 7.5 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 8.75 x 10"8 mol., o al menos aproximadamente 1.0 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 1.125 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 1.25 x 10"7 mol., o al menos aproximadamente 1.25 x 10"6 mol., por kilogramo del peso corporal del paciente multiplicado por el peso corporal del paciente, y en donde la primera frecuencia de dosificación es al menos tres veces por semana. Alternativamente, la primera frecuencia de dosificación es cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. EQUIPOS Y CONTENEDORES La presente invención proporciona un contenedor que comprenden una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida. La - invención proporciona además un equipo que comprenden una formulación que comprenden una forma de dosificación unitaria de una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida en un contenedor, y una etiqueta que proporciona las instrucciones para utilizar el equipo. Los contenedores adecuados incluyen aquellos adaptados para administración por inyección subcutánea, que incluyen una jeringa (para utilizarse con una aguja) , un inyector de pluma, y lo similar. En algunas modalidades, un agonista sujeto se administra con un inyector de pluma (por ejemplo, una pluma de suministro de medicamento) , un número de los cuales se conoce en la materia. Dispositivos ejemplificativos que pueden adaptarse para utilizarse en los métodos presentes son cualquiera de una variedad de inyectores de pluma de Becton Dickinson, por ejemplo, BD™ Pen, BD™ Pen II, BD™ Auto-Injector; un inyector de pluma de Innoject, Inc.; cualquiera de los dispositivo de pluma de suministro de medicación tratados en las Patentes de EE.UU. Nos. 5,728,074, 6,096,010, 6,146,361, 6,248,095, 6,277,099, y 6,221,053; y lo similar. La pluma de suministro de medicación puede ser desechable, o reutilizable y rellenable. También es adecuado para utilizarse un sistema de inyección libre de aguja Intraject® (Aradigm Corp.). La invención proporciona además un dispositivo de - suministro de fármaco que comprenden (por ejemplo, precargar con) un recipiente conteniendo una formulación líquida que comprende una dosis única de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, glicosilado sujeto. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una jeringa pre-llenada que comprenden una composición farmacéutica que comprenden un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto. La presente invención proporciona formulaciones que comprenden un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto y un IFN-? glicosilado en una formulación líquida única que se contiene en un recipiente único, para utilizarse en un dispositivo de suministro de fármaco. En algunos aspectos, la presente invención proporciona un recipiente de fármaco u otro contenedor conteniendo un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto y un IFN-? glicosilado co-formulado en un líquido, en donde tanto el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto como el IFN-? glicosilado están presentes en la formulación en una cantidad adecuada para una dosis cada una. El recipiente puede proporcionarse en cualquiera de una variedad de formas, que incluyen, pero no limitándose a, un cartucho, una jeringa, un recipiente de un dispositivo de suministro continúo, y lo similar.

- La invención proporciona además un dispositivo de suministro de fármaco que comprenden (por ejemplo, pre-cargado con) un recipiente conteniendo una formulación líquida que comprende una dosis única de un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto una dosis única de IFN-? glicosilado. Los dispositivos de suministro de fármaco no limitantes, ejemplificativos incluyen dispositivos de inyección, tales como inyectores de pluma, dispositivos de aguja/jeringa, dispositivos de suministro continuo, y lo similar. Cualquiera de las cantidades de dosificación, que incluyen cantidades sinergísticamente efectivas, descritas en la presente pueden utilizarse en la formulación farmacéutica, en el recipiente, o en el dispositivo de suministro de fármaco. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una jeringa pre-llenada que comprenden una composición farmacéutica que comprenden un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto, un IFN-? glicosilado, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto y el IFN-? glicosilado se co-formulan En otras modalidades, la presente invención proporciona una jeringa que comprenden (a) un primer barril pre-llenado con una composición farmacéutica que comprenden un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético glicosilado, sujeto; (b) un segundo barril pre-llenado con una composición farmacéutica que comprenden un IFN-? glicosilado. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un contenedor que comprenden una variante de polipéptido hiperglicosilada, resistente a proteasa o resistente a proteasa conocida en una formulación adecuada para suministro oral . Las formulaciones adecuadas para suministro oral incluyen formulaciones líquidas, formulaciones sólidas (por ejemplo, tabletas, cápsulas, y lo similar) , y formulaciones semi-sólidas (por ejemplo, geles, cápsulas de gel, etc.) . SUJETOS ADECUADOS PARA TRATAMIENTO Los métodos son adecuados para tratar individuos teniendo, o susceptibles de tener, una variedad de desórdenes. En muchas modalidades, el individuo es un humano . Trastornos Fibróticos Los métodos sujeto para tratar trastornos fibróticos son adecuados para el tratamiento de individuos diagnosticados como teniendo desorden fibrótico. Los trastornos fibróticos incluyen, pero no se limitan a, fibrosis pulmonar, que incluyen fibrosis pulmonar idiomática (IPF) y fibrosis pulmonar de una etiología conocida, fibrosis de hígado, y fibrosis renal. Otras condiciones fibróticas ejemplificativas incluyen fibrosis musculoesquelética, fibrosis cardiaca, adhesiones post-quirúrgicas, escleroderma, glaucoma, y lesiones de la piel tales como queloides. Cáncer Sujetos adecuados para tratamiento con un método sujeto para tratar cáncer incluyen individuos teniendo cualquier tipo de cáncer. También son adecuados para tratamiento los individuos quienes han fallado tratamiento previo para un cáncer con un agente quimioterapéutico de cáncer estándar. También adecuados para tratamiento son los individuos quienes se han tratado previamente con una agente quimioterapéutico de cáncer estándar, quienes inicialmente respondieron a tal tratamiento, y en quienes subsiguientemente reapareció el cáncer. También adecuados para tratamiento son individuos quienes fallaron en responder a tratamiento con otro agente para tratar cáncer. Infección por HCV Los individuos quienes están por tratarse de acuerdo a los métodos de la invención para tratar una infección por HCV incluyen individuos quienes se han diagnosticado clínicamente como infectados con HCV. Los individuos que están infectados con HCV se identifican como teniendo ARN de HCV en su sangre, y/o teniendo anticuerpo anti-HCV en su suero.

Los individuos quienes se diagnosticaron clínicamente como infectados con HCV incluyen individuos puros (por ejemplo, individuos no previamente tratados por HCV, particularmente aquellos quienes no han recibido previamente terapia a base de ribavirina y/o a base de IFN-a) e individuos quienes han fallado antes en el tratamiento por HCV (pacientes con "falla de tratamiento"). Los pacientes con falla de tratamiento incluyen los que no responden (es decir, individuos en quienes la concentración de HCV no fue significativa o suficientemente reducida por un tratamiento previo para HCV, por ejemplo, una monoterapia de IFN-a previa, una terapia de combinación de IFN-a y ribavirina previa, o una terapia de combinación de IFN-a pegilada y ribavirina) ; y los que recaen (es decir, individuos quienes se han tratado previamente por HCV, por ejemplo, quienes recibieron una monoterapia de IFN-a previa, una terapia de combinación de IFN-a y ribavirin previa, o una terapia de combinación de IFN-a pegilada y ribavirin previa, cuya concentración de HCV se reduce, y subsiguientemente se incrementa) . En modalidades particulares de interés, los individuos tienen una concentración de HCV de al menos aproximadamente 105, al menos aproximadamente 5 x 105, o al menos aproximadamente 106, o al menos aproximadamente 2 x 106, copias de genoma de HCV por mililitro de suero. El paciente puede infectarse con cualquier genotipo de HCV (genotipo 1, que incluyen la y lb, 2, 3, 4, 6, etc. y subtipos (por ejemplo, 2a, 2b, 3a, etc.)), particularmente un genotipo difícil de tratar tal como HCV genotipo 1 y subtipos de HCV particulares, cuasiespecies . También de interés son los individuos positivos de HCV (como se describe arriba) quienes mostraron fibrosis severa o cirrosis temprana (clase A de Child-Pugh no descompensada o menos) , o cirrosis más avanzada (clase B o C de Child-Pugh descompensada) debido a infección por HCV crónica y quienes son virémicos a pesar del tratamiento antiviral anterior con terapias a base de IFN-a o quienes no toleran terapias a base de IFN-a, o quienes tienen una contraindicación a tales terapias. En modalidades particulares de interés, individuos positivos de HCV con fibrosis de hígado en etapa 3 o 4 de acuerdo al sistema de puntuación METAVIR son adecuados para tratamiento con los métodos de la presente invención. En otras modalidades, los individuos adecuados para tratamiento con los métodos de la presente invención son los pacientes con cirrosis descompensada con manifestaciones clínicas, que incluyen pacientes con cirrosis de hígado muy avanzada, que incluyen aquellos que esperan por transplante de hígado. En todavía otras modalidades, los individuos adecuados para tratamiento con los métodos de la presente invención incluyen pacientes con grados más suaves de fibrosis que incluyen aquellos con fibrosis temprana (etapas 1 y 2 en los sistemas de puntuación METAVIR, Ludwig, y Scheuer; o etapas 1, 2 , o 3 en el sistema de puntuación Ishak) .

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se establecen para proporcionar a aquellos expertos en la materia una descripción completa y descripción de cómo hacer y utilizar la presente invención, y no se proponen limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención ni se proponen para representar que los experimentos de abajo son todos o los únicos experimentos realizados. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero algunos errores experimentales y desviaciones deben considerarse. Al menos que se indique de otra manera, las partes son partes en peso, peso molecular es peso molecular promedio en peso, temperatura es en grados Celsius, y presión está en o cerca de la atmosférica. Las abreviaciones estándar pueden utilizarse, por ejemplo, bp, par (es) base; kb, kilobase (s) ; pi, picolitro (s) ; s o seg, segundo(s); min, minuto(s); h o hr, hora(s); aa, aminoácido (s) ; kb, kilobase (s) ; bp, par(es) base; nt, nucleótido (s) ; Lm. , intramuscular (mente) ; i.p., intraperitoneal (mente) ; s.c, subcutánea (mente) ; y lo similar. Ejemplo 1: Construcción de agonistas de polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido con sitios de glicosilación no nativos Entre interferones Tipo I, dos subtipos de inerferón alfa (IFN alfa 2b y 14) , IFN beta 1 y IFN Omega 1 se glicosilan de manera natural en células de mamíferos (Figura 24) . Figura 24 proporciona una comparación de secuencia de aminoácidos des las secuencias de aminoácidos de Infergen (SEQ ID NO:**) y especies de Interferón Tipo I (SEQ ID NOs:**-**) que se ha reportado que se glicosilan naturalmente. Los residuos de aminoácido en donde ocurren las glicosilaciones se marcan con cuadrados subrayados en negritas. Los residuos de asparaginas son el sitio sujetador para glicosilación de N-enlace y el residuo de treonina es el sitio sujetador para glicosilación de O-enlace. La secuencia de mayoría se muestra arriba (SEQ ID NO:**) . En base al alto grado de identidad de secuencia de aminoácidos entre Infergen y otros interferones Tipo I, sitios de glicosilación se designan en Infergen en la base de alineación de secuencia de aminoácidos de Infergen con los interferones tipo I naturalmente glicosilados (Figura 25) . Figura 25 proporciona una comparación de secuencia de aminoácidos de las secuencias de aminoácidos de aminoácidos 61-120 de Infergen (SEQ ID NO:**) y varias modalidades de mutantes glicosilados sujeto (SEQ ID NOs:**-**). Sitios 1, 2 y 3 son Ejemplos de posiciones en donde se crean los sitios de glicosilación. Solamente los sitios de glicosilación de N-enlace se generan en Sitios 1 y 2. Ambos sitios de glicosilación, N-enlace y O-enlace, se generan en el Sitio 3.

Sitios de glicosilación N-enlazados y O-enlazados se forman en Infergen. Glicosilación N-enlazada incluye una estructura de ramificación de oligosacárido única que se une a un residuo de asparagina encontrado en un motivo Asn-X-Ser/Thr. Glicosilación O-enlazada consiste de una cadena de oligosacáridos u cadenas de glicosaminoglical agregadas al grupo OH de residuos de serina o treonina. Una secuencia de mayoría se muestra arriba (SEQ ID NO:**) . Diseño Experimental Diseño de un gen de Infergen optimizado para expresión en células de humano. Actualmente, Infergen se produce en E. coli y por lo tanto contiene codones optimizados para expresión bacteriana. Infergen glicosilado debe generarse en estirpes de célula de mamífero. Para incrementar el nivel de expresión de proteína en células de mamífero, un nuevo gen de Infergen con preferencia de uso de codón (Tabla 8) se designa y sintetiza utilizando el codón más frecuencia para cada aminoácido seleccionado (Figura 26) . Figura 26 representa una secuencia de ácido nucleico de Infergen de mamífero sintética ejemplificativa (SEQ ID NOs:** y **) con uso de codón humano preferido. La estructura de lectura abierta se indica con secuencia de aminoácidos de Infergen traducida (SEQ ID NO:**). Seis pares de cebadores complementarios de A a F se muestran en texto alterno en cursiva y negritas. Los filamentos de sentido superiores de los pares de cebadores se - identifican con números impares y filamentos de no sentido inferiores se identifican con número par. En la región corriente arriba del ATG de codón inicial, una secuencia corta de GCCACC, a secuencia consenso Kozak se designa para incrementar la eficiencia de traducción eucariótica. Dos codones de detención aleatorios -- TAA y TGA - se utilizan para asegurar la terminación de traducción completa. Tabla (8) arriba proporciona preferencia de uso de codón de humano. De, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual" Sambrook J. and Russell D. W. Tercera Edición (2001) Cold Spring Harbor Press. Estrategias para Construcción de gen de Intergen de Mamífero sintético . Ya que la nueva secuencia de ADN de Infergen de Mamífero es sintética en lugar de que ocurra de manera natural, la síntesis química del gen es la vía de síntesis más razonable. Típicamente la síntesis química de un gen incluye los oligonucleótidos cortos de síntesis, su formación en anillos, ligación y clonación en un plásmido. Un total de 6 pares de oligonucleótidos se utilizan para producir un gen de Infergen de mamífero sintético (Figura 26) . Cada par de cebadores formados en anillos tiene secuencia terminal que le permite formarse en anillos con el oligonucleótido adyacente. El extremo 5' y 3' del gen sintético contienen sitios de endonucleasa de restricción - - Hind III y Eco Rl , respectivamente, lo que permite la ligación en el plásmido. Información detallada de la secuencia de estos cebadores se da en la (Tabla 11) Tabla 11: Secuencias de cebadores para síntesis de gen química de Infergen de Mamífero - Estrategias para generar mutantes de glicosilación de Infergen de Mamífero . Los cambios de secuencia necesarios para producir Intergen competente de glicosilación, de mamífero son menores y pueden introducirse en el gen sintético por técnicas de mutagénesis dirigida a sitio estándar (Figura 27) . Figura 27 representa una comparación de las secuencias de ácidos nucleicos de Infergen de Mamífero (SEQ ID NO:**) y mutantes glicosilados de las mismas (SEQ ID NOs:**-**); con la secuencia de mayoría mostrada arriba (SEQ ID NO:**). Los nucleótidos que difieren se muestras en cuadros. Los codones utilizados se basan en el iso de codón preferido en mamíferos (Tabla 8) . Los nucleótidos que difieren de la secuencia de mayoría se muestran en cuadros. Figura 28 representa una comparación de secuencia de aminoácidos de Interferón beta 1 de humano (SEQ ID NO:**) y mutantes glicosilados de IFN-/31 ejemplificativos (SEQ ID NOs:**-**); con la secuencia de mayoría (SEQ ID NO:**) mostrada arriba. Sitios 1 y 2 son las posiciones en donde mutantes de glicosilación se generan. En general, solamente sitios de glicosilación N-enlazados se crean en el Sitio 1. Ambos sitios de glicosilación N-enlazados y O-enlazados se generan en el Sitio 2. Los sitios de glicosilación N- enlazados que ocurren de manera natural en IFN-/31 de humano y mutantes se muestran en cuadros . Figura 29 representa una comparación de secuencia de aminoácidos de Interferón omega-1 de humano (SEQ ID NO:**) y mutantes ejemplificativos de glicosilación (SEQ ID NOs:**-**) ; con la secuencia de mayoría (SEQ ID NO:**) mostrada arriba. Sitios 1 y 2 son las posiciones en donde mutantes de glicosilación se generan. En general, solamente sitios de glicosilación N-enlazados se crean en el Sitio 1. Ambos sitios de glicosilación N-enlazados y O-enlazados se generan en el Sitio 2. Los sitios de glicosilación N-enlazados que ocurren de manera natural en IFN-?l de humano y mutantes se muestran en cuadros . Ejemplo 2: Diseño, construcción, expresión y generación de sitios de glicosilación de construcciones de fusión de Infergen de Mamífero con otros péptidos de señal de interferón Tipo I . Materiales y Métodos Construcción de genes de fusión Las alineaciones de aminoácido de Infergen, y proteínas de fusión de Infergen ejemplificativas, Infergen Alfa 14 y Beta se muestra en la Figura 30. Una estrategia de reacción en cadena de polimerasa de dos etapas se designa para sintetizar los genes de fusión para las proteínas de fusión propuestas. Los cebadores utilizados en las - - reacciones PCR se enlistan en la Tabla 12, abajo. Tabla 12 El gen de Infergen de mamífero se sintetiza y clona en el plásmido pcADN3.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) y se utiliza como templado. Para la PCR de primer vuelta para generar gen de Infergen con péptido de señal de Interferón Alfa 14 de humano, el cebador IFNal4_Interior se combina con el cebador INFERGEN_Final para generar templados PCR para PCR de segunda vuelta que se lleva a cabo utilizando cebador IFNal4_Exterior en combinación con cebador INFERGEN_FINAL. El producto PCR final se digiere con tanto Hind III como EcoRI y se clona en vector pcADN3.1 predigerido . El mismo procedimiento se aplica para generar gen de Infergen con péptido de señal Beta de Interferón de humano excepto que los cebadores IFNb_Interior y Exterior se utilizan para reemplazar cebadores IFNal4 Interior y Exterior, respectivamente . Transfección transi toria y Análisis Western La estirpe de célula Cos-7 se selecciona para sobreexpresar de manera transitoria Infergen. Fugene-6 (Roche Applied Science, Indianapolis, IN) se utiliza como el reactivo de transfección y el procedimiento del fabricante que sigue. Tres días después de transfección, los medios acondicionados se recolectan, después filtran a través de Unidad de Filtro de Cultivo de Tejido de 0.22 µM y se concentra con Unidad de Filtro Centrifugal YM-10 Centriplus (Millipore, Billerica, MA) . Las concentraciones de proteína se miden. Las células unidas se recolectan y el lisato celular se hace utilizando métodos convencionales. Los anticuerpos policlonales de conejo hechos contra Infergen sobreexpresado de E. coli se utilizan como anticuerpos primarios en análisis Western. Mutagénesis dirigida en si tio Las ubicaciones de sitios de glicosilación ejemplificativos en las dos proteínas de Infergen de fusión se muestran en la Figura 25. El equipo de mutagénesis dirigido en sitio QuikChange (Stratagene, La Jolla, CA) se utiliza para generar estas mutaciones. Resultados Las construcciones de fusión se generan y las secuencias se confirman. Figura 30 representa una alineación de secuencia de aminoácidos de Infergen (SEQ ID NO:**), IFN-xl4 de humano (SEQ ID NO:**), IFN-/S1 de humano (SEQ ID NO:**), y proteínas de fusión ejemplificativas con péptidos de señal de IFN-al4 de humano e IFN-3 de humano (SEQ ID NOs:** y **, respectivamente). La secuencia de mayoría se muestra arriba (SEQ ID NO:**) . Las construcciones se transfectan de manera transitoria en células Cos-7 y los resultados de transfección se analizan con western blot utilizando anticuerpos policlonales de conejo contra Infergen. Los resultados se muestran en la Figura 32. Figura 32 representa análisis Western blot de los resultados de transfección transitoria. Las vías 1-4 se cargan con medio acondicionado de células Cos-7 transfectadas con un plásmido conteniendo secuencias de nucleótidos que codifican para: Infergen con el péptido de señal de IFN-al4 (vía 1) ; Infergen con péptido de señal de IFN-/3 (vía 2) ; Infergen sin péptido de señal (vía 3); y /3-galactosidasa (vía 4) . Vía 5-8 se cargan con lisatos de células Cos-7 transfectadas con plásmidos un plásmido conteniendo secuencias de nucleótidos que codifican para: Infergen con péptido de señal de IFN-al4 (vía 5) ; Infergen con péptido de señal de IFN-/3 (vía 6) ; Infergen sin péptido de señal (vía 7) ; y /3-galactosidasa (vía 8) . Vía 9 se carga con 30 ng de Infergen, producido por E. coli y obtenido de una fuente - comercial . Los resultados mostraron que ambas proteínas de fusión se expresan bien y se secretan principalmente por las células en el medio acondicionado, mientras el Infergen de péptido de señal se expresa de manera deficiente y existe de manera intracelular. Los dos genes de fusión se seleccionan como templados para generación de sitios de glicosilación. Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las modalidades específicas de la misma, debe entenderse por aquellos expertos en la materia que varios cambios pueden hacerse y equivalentes pueden sustituirse sin apartarse del espíritu real y alcance de la invención. Además, muchas modificaciones pueden hacerse para adaptar una situación particular, material, material, composición de materia, proceso, etapa o etapas del proceso, al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Tales todas modificaciones se proponen para encontrarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas a la misma.

Claims (59)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica oral que comprende : (a) una primera cantidad de moles de una variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa de un terapéutico de proteína de origen en una primera forma unitaria, comprendiendo la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el terapéutico de proteína de origen y que comprende además: i) un residuo de carbohidrato unido covalentemente a al menos un sitio de glicosilación no nativo que no se encuentra presente en al terapéutico de proteína de origen; o ii) un residuo de carbohidrato unido covalentemente a al menos un sitio de glicosilación nativo que se encuentra presente pero no esta glicosilado en el terapéutico de proteína de origen,- y b) un excipiente farmacéutico adecuado para el suministro oral, en donde la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa en la primera forma unitaria es mayor que la segunda cantidad de moles del terapéutico de proteína de origen en una composición farmacéutica parenteral, en donde la composición farmacéutica parenteral es una formulación de liberación inmediata adecuada para la inyección subcutánea en masa . en donde el terapéutico de proteína de origen ha probado ser efectivo en el tratamiento de una enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente mediante inyección subcutánea en masa de una cantidad de la composición farmacéutica parenteral mediante la cual el paciente recibe la segunda cantidad de moles del terapéutico de proteína de origen a un intervalo de dosificación seleccionado; y en donde en la administración oral de la primera forma unitaria a un paciente, el tiempo requerido para la liberación de la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa no es más del tiempo entre dosis en el intervalo de dosificación seleccionado. 2. Una compsición farmacéutica oral que comprende : (a) una primera dosis de una variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa de un terapéutico de proteína de origen en una primera forma unitaria, comprendiendo al menos la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el terapéutico de proteína de origen y que comprende además: i) un residuo de carbohidrato unido covalentemente a al menos un sitio de glicosilación no nativo que no se encuentra presente en al terapéutico de proteína de origen; o ii) un residuo de carbohidrato unido covalentemente a al menos un sitio de glicosilación nativo que se encuentra presente pero no esta glicosilado en el terapéutico de proteína de origen;
2. Y b) un excipiente farmacéutico adecuado para el suministro oral, en donde el terapéutico de proteína de origen ha probado ser efectivo en el tratamiento de una enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente mediante inyección subcutánea en masa de una segunda dosis del terapéutico de proteína de origen a un intervalo de dosificación seleccionado,- en donde la cantidad de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa en moles del fármaco por kilogramo del peso corporal del paciente en la primera dosis es mayor que la cantidad del terapéutico de proteína de origen en moles del fármaco por kilogramo del peso corporal del paciente en la segunda dosis cuando la primera y la segunda dosis se calculan por el promedio del peso corporal del paciente en la población total de pacientes que sufren de la enfermedad; y en donde en la administración oral de la primera dosis en la primera forma unitaria a un paciente, el tiempo requerido para la liberación de toda la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa en la primera dosis no es mayor que el tiempo entre dosis en el intervalo de dosificación seleccionado.
3. 3. Una composición farmacéutica oral que comprende : (a) una primera cantidad de moles de una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida de un terapéutico de proteína de origen en una primera forma unitaria, comprendiendo la variante de polipéptido hiperglicosilada conocida i) un residuo de carbohidrato unido covalentemente a al menos un sitio de glicosilación no nativo que no se encuentra presente en el terapéutico de proteína de origen; o ii) un residuo de carbohidrato unido covalentemente a al menos un sitio de glicosilación nativo que se encuentra presente pero no esta glicosilado en el terapéutico de proteína de origen; y b) un excipiente farmacéutico adecuado para el suministro oral, en donde la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada conocida en la primera forma unitaria es mayor que la segunda cantidad de moles del terapéutico de proteína de origen en una composición farmacéutica parenteral, en donde la composición farmacéutica parenteral es una formulación de liberación inmediata adecuada para la inyección subcutánea en masa. en donde el terapéutico de proteína de origen ha probado ser efectivo en el tratamiento de una enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente mediante inyección subcutánea en masa de una cantidad de la composición farmacéutica parenteral mediante la cual el paciente recibe la segunda cantidad de moles del terapéutico de proteína de origen a un intervalo de dosificación seleccionado; y en donde en la administración oral de la primera forma unitaria a un paciente, el tiempo requerido para la liberación de la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa no es más del tiempo entre dosis en el intervalo de dosificación seleccionado.
4. 4. Una composición farmacéutica oral que comprende : (a) una primera dosis de una variante de polipéptido hiperglicosilada conocida de un terapéutico de proteína de origen en una primera forma unitaria, comprendiendo la variante de polipéptido hiperglicosilada conocida i) un residuo de carbohidrato unido covalentemente a al menos un sitio de glicosilación no nativo que no se encuentra presente en al terapéutico de proteína de origen; o ii) un residuo de carbohidrato unido covalentemente a al menos un sitio de glicosilación nativo que se encuentra presente pero no esta glicosilado en el terapéutico de proteína de origen; y b) un excipiente farmacéutico adecuado para el suministro oral, en donde el terapéutico de proteína de origen ha probado ser efectivo en el tratamiento de una enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente mediante inyección subcutánea en masa de una segunda dosis del terapéutico de proteína de origen a un intervalo de dosificación seleccionado; en donde la cantidad de la variante de polipéptido hiperglicosilada conocida en moles del fármaco por kilogramo del peso corporal del paciente en la primera dosis es mayor que la cantidad del terapéutico de proteína de origen en moles del fármaco por kilogramo del peso corporal del paciente en la segunda dosis cuando la primera y la segunda dosis se calculan por el promedio del peso corporal del paciente en la población total de pacientes que sufren de la enfermedad; y en donde a la administración oral de la primera dosis en la primera forma unitaria a un paciente, el tiempo requerido para la liberación de toda la variante de polipéptido hiperglicosilada conocida en la primera dosis no es mayor que el tiempo entre dosis en el intervalo de dosificación seleccionado.
5. 5. La composición de la reivindicación 2 o 4, en donde la segunda dosis es una dosis fija.
6. 6. La composición de la reivindicación 2 o 4, en donde la segunda dosis es una dosis basada en el peso.
7. 7. La composición de la reivindicación 2 o 4, en donde la segunda dosis es una dosis estratificada.
8. 8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el al menos un sitio de glicoilación no nativo es un sitio de glicosilación N-enlazado .
9. 9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el al menos un sitio de glicoilación no nativo es un sitio de glicosilación .0- - enlazado.
10. 10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la variante de polipéptido resistente a la proteasa conocida o hiperglicosilada o hiperglicosilada resistente a la proteasa comprende dos sitios de glicosilación no nativos no encontrados en el terapéutico de proteína de origen.
11. 11. La composición de la reivindicación 10, en donde la variante de polipéptido resistente a la proteasa conocida o hiperglicosilada o hiperglicosilada resistente a la proteasa comprende un residuo de carbohidrato unido covalentemente a los sitios de glicosilación no nativos.
12. 12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa es una variante hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa de un IFN-a de origen.
13. 13. La composición de la reivindicación 12, en donde el IFN-a de origen es un IFN-a 2.
14. 14. La composición de la reivindicación 13, en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa se selecciona de glicopéptidos [D99N] IFN-a 2a, [D99N, D105N] IFN-a 2a, [D99N] IFN-a 2b y [D99N, D105N] IFN- a 2b, y en donde la variante comprende uno o más reemplazos de aminoácidos en cualquiera de las posiciones de aminoácidos 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159, de tal manera que la variante comprende al menos un sitio de desdoblamieno de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido IFN-a 2 de origen.
15. 15. La composición de la reivindicación 12, en donde el IFN-a de origen es un IFN-a de consenso.
16. 16. La composición de la reivindicación 15 en donde el IFN-a de origen es interferón alfacon-1
17. 17. La composición de la reivindicación 16 en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa se selecciona del grupo que consiste de los glicopéptidos [D99N] interferón alfacon-1, [D99N, D105N] interferón alfacon-1, [D99N, D105N, E134N] interferón alfacon-1, [D105N, E134N] interferón alfacon-1, [E134N] interferón alfacon-1 y [D99N, E134N] interferón alfacon-1, y en donde la variante comprende uno o más reemplazos de aminoácidos en cualquiera de las posiciones de aminoácidos 41, 58, 78, 107, 117, 125, 133 y 159, de tal manera que la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido IFN-a de consenso de origen.
18. 18. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa es una variante hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa de un terapéutico de proteína de origen que es IFN-?.
19. 19. La composición de la reivindicación 18, en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa se selecciona del grupo que consiste de los glicopéptidos [S99T] IFN-?, [E38N] IFN-?, [E38N, S40T] IFN-?, [E38N, S99T] IFN-?, y [E38N, S40T, S99T] IFN-?, y en donde la variante comprende uno o más reemplazos de aminoácidos mostrados en la Tabla 3 , de tal manera que la variante comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el polipéptido IFN-? de origen.
20. 20. La composición de la reivindicación 18, en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa es una variante resistente a la proteasa de IFN-? humano nativo (tipo silvestre) glicosilado. -
21. 21. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa comprende un residuo de carbohidrato covalentemente unido en cada sitio de glicosilación en la variante de polipéptido.
22. 22. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa comprende cualquier péptido portador seleccionado del grupo que consiste de los péptidos portadores de la Tabla 9.
23. 23. La composición de la reivindicación 22, en donde el péptido portador es parte de la estructura molecular covalente de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa.
24. 24. La composición de la reivindicación 23, en donde el péptido portador se encuentra en o cerca de la N-terminal de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa
25. 25. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, comprendiendo el método: administrar oralmente al paciente una - composición farmacéutica oral que comprende una primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa de un terapéutico de proteína de origen, en una cantidad mediante la cual el paciente recibe la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa en un primer intervalo de dosificación, comprendiendo la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el terapéutico de proteína de origen, y que comprende además: i) un residuo de carbohidrato covalentemente unido a al menos un sitio de glicosilación no nativo que no se encuentra presente en el terapéutico de proteína de origen; o ii) un residuo de carbohidrato covalentemente unido a al menos un sitio de glicosilación nativo que se encuentra presente pero no se glicosila en el trapéutico de proteína de origen; en donde la primera cantidad de moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa es mayor que una segunda cantidad de moles del trapéutico de proteína de origen en una composición farmacéutica parenteral, en donde la composición farmacéutica parenteral es una formulación de liberación inmediata adecuada para la inyección subcutánea en masa; en donde el trapéutico de proteína de origen ha probado ser efectivo en el tratamiento de la enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente mediante inyección subcutánea en masa de una cantidad de la composición farmacéutica parenteral mediante lo cual el paciente recibe la segunda cantidad de moles del trapéutico de proteína de origen a un segundo intervalo de dosificación; y en donde el primer intervalo de dosificación es el mismo o más corto que el segundo intervalo de dosificación.
26. 26. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, comprendiendo el método: administrar oralmente al paciente una composición farmacéutica oral que comprende una variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa de un trapéutico de proteína de origen, en una cantidad mediante la cual el paciente recibe una primer dosis de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa a un primer intervalo de dosificación, comprendiendo la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en el terapéutico de proteína de origen, y que comprende además: i) un residuo de carbohidrato covalentemente unido a al menos un sitio de glicosilación no nativo que no se encuentra presente en el terapéutico de proteína de origen; o ii) un residuo de carbohidrato covalentemente unido a al menos un sitio de glicosilación nativo que se encuentra presente pero no se glicosila en el trapéutico de proteína de origen; en donde una composición farmacéutica parenteral que comprende el trapéutico de proteína de origen ha probado ser efectivo en el tratamiento de la enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente mediante inyección subcutánea en masa de una cantidad de la composición farmacéutica parenteral mediante lo cual el paciente recibe una segunda dosis del trapéutico de proteína de origen a un segundo intervalo de dosificación; en donde la primera dosis en moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa por kilogramo del peso corporal del paciente es mayor que la segunda dosis en moles del trapéutico de proteína de origen por kilogramo del peso corporal del paciente cuando la primera y la segunda dosis se calculan para el mismo peso corporal del paciente, y en donde, en la administración oral de la primera dosis al paciente, el tiempo requerido para la liberación de toda la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa en la primera dosis no es mayor que el tiempo entre dosis en el segundo intervalo de dosificación.
27. 27. El método de la reivindicación 26, en donde el periodo de tiempo entre dosis en el primer intervalo de dosificación es el mismo o más corto que el periodo de tiempo entre las dosis en el segundo intervalo de dosificación.
28. 28. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, comprendiendo el método: administrar oralmente al paciente una composición farmacéutica oral que comprende una variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa de un trapéutico de proteína de origen, en una cantidad mediante la cual el paciente recibe la primera dosis de la variante de - polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa a un primer intervalo de dosificación, comprendiendo la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo encontrado en la proteína de origen, y que comprende además: i) un residuo de carbohidrato covalentemente unido a al menos un sitio de glicosilación no nativo que no se encuentra presente en el terapéutico de proteína de origen; o ii) un residuo de carbohidrato covalentemente unido a al menos un sitio de glicosilación nativo que se encuentra presente pero no se glicosila en el trapéutico de proteína de origen; en donde una composición farmacéutica parenteral que comprende el trapéutico de proteína de origen ha probado ser efectivo en el tratamiento de la enfermedad en un paciente cuando se administra al paciente mediante inyección subcutánea en masa en una cantidad mediante la cual el paciuente recibe la segunda dosis del trapéutico de proteína de origen a un segundo intervalo de dosificación; en donde la primera dosis en moles de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa por kilogramo de peso corporal del paciente es mayor que la segunda dosis en moles del trapéutico de proteína de origen por kilogramo de peso corporal del paciente cuando la primera y segunda dosis se calculan para el mismo peso corporal del paciente; y en donde el periodo de tiempo entre dosis en el primer intervalo de dosificación es el mismo o más corto que el periodo de tiempo entre dosis en el segundo intervalo de dosificación.
29. 29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26-28, en donde la segunda dosis es una dosis fija.
30. 30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26-28, en donde la segunda dosis es una dosis con base en el peso.
31. 31. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26-28, en donde la segunda dosis es una dosis estratificada.
32. 32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26-31, en donde la primera dosis es una dosis con base en el peso.
33. 33. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26-31, en donde la primera dosis es una dosis fija.
34. 34. El método de cualquiera de las reivindicaciones 25-33, en donde la enfermedad es la descrita en una reivindicación seleccionada de las reivindicaciones 1-22, y en donde la composición farmacútica oral es la descrita en la reivindicación seleccionada.
35. 35. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad es la descrita en una reivindicación seleccionada de las reivindicaciones 1-24, comprendiendo el método administrar oralmente al paciente una cantidad efectiva de la composición farmacútica oral descrita en la reivindicación seleccionada.
36. 36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 25-33, en donde la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa comprende cualquier péptido portador seleccionado del grupos que consiste de los péptidos portadores de la Tabla 9.
37. 37. El método de la reivindicación 36, en donde el péptido portador es parte de la estructura molecular covalente de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa.
38. 38. El método de la reivindicación 37, en donde el péptido portador se encuentra en o cerca de la N-terminal de la variante de polipéptido hiperglicosilada resistente a la proteasa conocida o resistente a la proteasa.
39. 39. Un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético.
40. 40. El agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de la reivindicación 39, en donde el agonista de polipéptido comprende al menos un sitio de glicosilación no nativo.
41. 41. El agonista de polipéptido de la reivindicación 40 en donde el sitio de glicosilación no nativo es un sitio de glicosilación N-enlazado .
42. 42. El agonista de polipéptido de la reivindicación 40 en donde el sitio de glicosilación no nativo es un sitio de glicosilación O-enlazado.
43. 43. El agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de la reivindicación 39, en donde el agonista de polipéptido comprende al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa mutado en lugar de un sitio de desdoblamiento de proteasa nativo.
44. 44. El agonista de polipéptido de la reivindicación 39 o 40 o 43 que es un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I híbrido.
45. 45. El polipéptido de la reivindicación 44 que se selecciona del interferón-a2a (D99?) , interferón-a2a (D105?) e interferón-a2a (D99?, D105?) . -
46. 46. El polipéptido de la reivindicación 44 que se selecciona del interferón-a2b (D99N) , interferón-a2b (D105N) e interferón-a2b (D99N, D105N) .
47. 47. El polipéptido de la reivindicación 44 que se selecciona del interferón alfacon-1 (D99N) , interferón alfacon-1 (D95N, D105N) , interferón alfacon-1 (D99N, D105N, E134N) , interferón alfacon-1 (D105N, E134N) , interferón alfacon-1 (E134N) e interferón alfacon-1 (D99N, E134N) .
48. 48. El agonista de polipéptido de la reivindicación 44, en donde la secuencia de aminoácidos del polipéptido comprende sub-secuencias separadas correspondientes en identidad y número de aminoácidos a las sub-secuencias de diferentes agonistas del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurren de manera natural seleccionados de interferón-a2b, interferón-al4 , interferón-ßl e interferón-? , en donde la secuencia de aminoácidos del agonista de polipéptido difiere de la secuencia de aminoácidos del interferón-a2b, interferón-al4 , interferón-ßl e interferón-?, de los agonistas del polipéptido receptor de interferón Tipo I que ocurren de manera natural .
49. 49. El agonista de polipéptido de la reivindicación 39 o 40 o 43 que es un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I de consenso.
50. 50. El agonista de polipéptido de la reivindicación 49 en donde el agonista de polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos como se establece en las SEQ ID Nos 9-19.
51. 51. El agonista de polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 39-50, en donde el agonista de polipéptido se glicosila.
52. 52. El agonista de polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 39-44 o 48-50, en donde el agonista de polipéptido se glicosila en el sitio de glicosilación no nativo en el agonista de polipéptido.
53. 53. Un polinucleótido que comprende una secuencia de nucleótidos que codifican para un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético de cualquiera de las reivindicaciones 39-50.
54. 54. El polinucleótido de la reivindicación 53, en donde dicho agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético comprende la secuencia de aminoácidos establecida en cualquiera de las SEQ ID Nos: 9-19.
55. 55. El polinucleótido de la reivindicación 53, en donde el polinucléotido comprende codones que corresponden a un sesgo de uso del codón humano .
56. 56. Un vector de expresión que comprende el polinucléotido de la reivindicación 53 operablemente enlazado a un promotor funcional en una célula eucariótca .
57. 57. Una célula huésped que comprende el polinucléotido de la reivindicación 53.
58. 58. Una célula huésped que comprende el vector de expresión de la reivindicación 56.
59. 59. La célula huésped de la reivindicación 57 o 58, en donde la célula huésped es una célula eucariótica. RESUMEN La presente invención proporciona agonistas del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético que comprende agonistas del polipéptido receptor de interferón Tipo I de consenso o híbridos, que contienen uno o más sitios de glicosilación nativos o no nativos. La presente invención proporciona además formulaciones orales de variantes de polipéptido resistentes a la proteasa o hiperglicosiladas resistentes a la proteasa, cuyas variantes de polipéptido carecen de al menos un sitio de desdoblamiento de proteasa encontrado en un polipéptido de origen, y así exhibe resistencia mejorada a la proteasa en comparación con el polipéptido de origen, cuyas variantes de polipéptido incluyen además (1) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilación no nativo no encontrado en el terapéutico de proteína de origen o (2) un residuo de carbohidrato covalentemente enlazado a al menos un sitio de glicosilación nativo encontrado pero no glicosilado en el terapéutico de proteína de origen. La presente invención proporciona además composiciones, que incluyen composiciones farmacéuticas orales, que comprenden el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, la variante de polipéptido hiperglicosilada, la variante de polipéptido resistente a la proteasa o la variante de polipéptido resistente a la proteasa hiperglicosilada . La presente invención proporciona además contenedores, dispositivos y equipos que comprenden el agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, la variante de polipéptido hiperglicosilada, la variante de polipéptido resistente a la proteasa o la variante de polipéptido resistente a la proteasa hiperglicosilada . La presente invención proporciona además métodos terapéuticos que incluyen administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica oral que comprende un agonista del polipéptido receptor de interferón Tipo I sintético, una variante de polipéptido hiperglicosilada, una variante de polipéptido resistente a la proteasa o una varante de polipéptido resistente a la proteasa hiperglicosilada a un individuo con necesidad de la misma.