ES2253881T3 - Inhibidores de quinasa dependiente de ciclinas. - Google Patents
Inhibidores de quinasa dependiente de ciclinas.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de pirimidina que tiene la **fórmula** o una de sus sales y/o forma de profármaco farmacéuticamente aceptables, para fabricar un medicamento para el tratamiento de tumores u otros trastornos de proliferación celular susceptibles a la inhibición de una o más enzimas CDK en mamíferos, en el que dicho compuesto de pirimidina proporciona un agente antitumoral o un inhibidor de la proliferación celular, activo, independiente y eficaz.
Description
Inhibidores de quinasa dependiente de
ciclinas.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos, en especial a derivados de pirimidina, que muestran
actividad en sistemas biológicos como inhibidores de quinasa
dependiente de ciclinas (CDK) y que, por consiguiente, tienen
interés como agentes terapéuticos potencialmente útiles que pueden
ser incorporados en composiciones o formulaciones farmacéuticas
que se emplean para regular o inhibir el crecimiento o proliferación
celular en mamíferos, por ejemplo en relación con tratamiento
antitumoral o tratamiento del cáncer.
Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK's)
constituyen una familia de enzimas que forman complejos con otras
proteínas de activación conocidas como ciclinas, proporcionando
factores reguladores fundamentales implicados en la regulación del
crecimiento y la división de células animales. Más particularmente,
la progresión de células animales a través del ciclo de división
celular (fases G1, S, G2 y M) está regulado por la formación,
activación e inactivación subsiguientes, sucesivas, de una serie de
complejos de dímeros de CDK/ciclina que regulan los puntos de
control del ciclo celular último de paso, y las transiciones entre
fases sucesivas del ciclo celular, con la actuación de las CDK's
como subunidades catalíticas de los complejos.
Existen, en efecto, varias proteínas de ciclina
diferentes que, a semejanza de CDK's diferentes, forman una
familia de proteínas de activación de CDK vagamente relacionadas;
complejos de CDK/ciclina diferentes actúan en etapas diferentes del
ciclo celular con aumento y disminución sucesivos de la expresión de
ciclina durante el ciclo celular y degradación de ciclina durante
la fase M siendo, habitualmente, un factor importante en la
determinación ordenada de la progresión del ciclo celular. Por
consiguiente, se opina que la progresión a través de la fase G1 a
la fase S en células de mamífero está regulada principalmente por
las quinasas dependientes de ciclinas, CDK2, CDK3 y CDK4 (y
posiblemente también CDK6 en algunas células) en asociación con al
menos las ciclinas D y E, los complejos de CDK2 y CDK4 (y
posiblemente CDK6) con ciclinas del tipo D en particular, que
desempeñan un papel importante en la regulación de la progresión a
través del punto de restricción de G1 mientras que los complejos de
CDK2/ciclina E son esenciales para ocasionar la transición desde la
fase G1 a la fase S. Una vez se entra en la fase S se piensa que la
progresión posterior y la entrada en G2 requiere, entonces,
complejos activados de CDK2 con otra ciclina que se denomina ciclina
A, es decir, complejos de CDK2/ciclina A. Finalmente, para la
transición desde la fase G2 a la fase M y la iniciación de la
mitosis, se requieren complejos activados de la quinasa dependiente
de ciclina denominada CDK1 (que se conoce también como Cdc2) con
una ciclina denominada ciclina B (y también complejos de CDK1 con
ciclina A).
En general, la regulación del ciclo celular y la
actividad de las CDK's implica una serie de reacciones
estimuladoras e inhibidoras de la fosforilación y desfosforilación,
y para ejercer sus funciones reguladoras los complejos de
CDK/ciclina cuando activados usan el ATP como sustrato para
fosforilar una diversidad de otras proteínas celulares sustrato,
habitualmente sobre grupos de serina y treonina de las mismas. La
regulación del ciclo celular puede implicar, asimismo, inhibidores
de complejos de CDK/ciclina que bloqueen la función catalítica de
estas enzimas conduciendo de este modo a la detención del ciclo
celular. Ciertos inhibidores naturales, tales como por ejemplo las
proteínas inhibitorias conocidas como p16 y p21, pueden bloquear la
progresión del ciclo celular por unión selectiva con complejos de
CDK/ciclina inactivando esta última.
El control por inhibidores de la función de CDK
puede proporcionar, por tanto, un mecanismo adicional para regular
la progresión del ciclo celular, y este hecho ha llevado a
propuestas para usar inhibidores de CDK como agentes terapéuticos
antiproliferativos, en terapia antitumoral, por ejemplo, para
incidir en células que proliferan de modo anormal, y ocasionando la
parada de la progresión del ciclo celular. Esto ha parecido ser
especialmente apropiado desde que se conoce que trastornos graves o
irregularidades importantes de la progresión del ciclo celular
tienen lugar frecuentemente en células tumorales humanas,
acompañados con frecuencia de sobreexpresión de CDK's y otras
proteínas asociados con ello. Asimismo, en comparación con los
fármacos antitumorales citotóxicos conocidos, el uso de inhibidores
de la proliferación celular que actúan a través de CDK's podría
tener la ventaja de evitar la interacción directa con el DNA,
proporcionando con ello un riesgo reducido de desarrollo de un tumor
secundario.
Las aplicaciones terapéuticas potenciales y otros
posibles usos han llevado, por consiguiente, a la búsqueda de
otros inhibidores químicos de las CDK's, en especial inhibidores
selectivos que pueden ser adecuados para uso farmacéutico. La
actividad inhibitoria y la selectividad de complejos de CDK/ciclina
seleccionados, se analizan, en general, midiendo la actividad de
quinasa para fosforilar la proteína histona H1 (uno de los
constituyentes proteínicos principales de la cromatina, que
proporciona generalmente un buen sustituto de las CDK) en presencia
del inhibidor sospechoso en ensayo. Diversos compuestos que poseen
propiedades inhibitorias de CDK potencialmente útiles que han sido
identificados de este modo, han sido descritos en un artículo de
revisión cuyo contenido se incorpora en esta memoria como
referencia, titulado "Chemical inhibitors of
cyclin-dependent kinases" por Laurent Meijer,
piblicado en Cell Biology (Vol. 6), octubre 1996. Entre los
compuestos a los que se hace referencia en el artículo citado,
existe un potente derivado de adenina que inhibe la CDK1 y la
CDK2, la
2-(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metil-purina,
denomiado "olomoucina", y también un análogo estrechamente
relacionado que incorpora modificaciones en las posiciones 2, 6 y 9,
la
6-(bencilamino)-2(R)-[{1-(hidroximetil)propil}amino]-9-isopropilpurina.
Este último compuesto se denomina "roscovitina" y es incluso
más potente que la olomoucina como inhibidor de CDK. Las potentes
pero selectivas propiedades inhibitorias de CDK de la olomoucina han
sido descritas primeramente en una publicación de J. Vesely et
al.., titulada "Inhibition of cyclin-dependent
kinases by purine analogues", Eur. J. Biochem.
224, 771-786 (1994), y posteriores estudios
sobre propiedades inhibitorias de CDK de una gama de compuestos de
purina en forma de derivados de adenina, que incluyen la olomoucina
y la roscovitina, están indicados y discutidos en una publicación
de L. Havlicek et al.. titulado
"Cytokinin-Derived
Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors: Synthesis and
cdc2 Inhibitory Activity of Olomoucine and Related Compounds"
J. Med. Chem. (1997) 40, 408-412. De
nuevo, el contenido de estas publicaciones ha de considerarse como
incorporado en esta memoria como referencia.
Se ha indicado que la actividad inhibitoria tanto
de la olomoucina como de la roscovitina resulta de la actuación de
estos compuestos como inhibidores competitivos para la unión del
ATP. Puede apreciarse que se ha indicado que la olomoucina al
menos, tiene una carencia total de actividad inhibitoria en
relación con muchas quinasas comunes distintas de las CDK's. La
selectividad se manifiesta, además, por el hecho de que ambos
compuestos, la olomoucina y la roscovitina, inhiben la actividad de
CDK1, CDK2 y CDK5, pero no se ha encontrado que ninguna de las dos
sea activa frente a CDK4 ó CDK6.
La olomoucina, en particular, ha sido considerada
como que proporciona un compuesto importante para ayudar a
identificar y diseñar otros inhibidores de CDK a base de purinas, y
basándose en estudios de estructura/actividad se ha sugerido en la
publicación citada de Vesely et al.., que la sustitución de
N9 por un resto hidrófobo tal como metilo,
2-hidroxietilo o isopropilo, era importante, por
ejemplo, para proporcionar una interacción hidrófoba directa con la
CDK, y que aparecía como esencial una cadena lateral en C2. De modo
semejante, en la publicación de Havlicek et al.., aparte de
observar que para que los compuestos de purina tengan actividad
inhibitoria, las posiciones 1 y 7. y posiblemente la posición 3, del
anillo de purina deben permanecer libres para permitir la unión de
hidrógeno, estableciéndose también que aparece también que es
esencial una cadena lateral polar en la posición 2 y que la
sustitución de N9 por un resto hidrófobo es, asimismo probablemente,
importante para obtener una unión positiva. Las posiciones 2, 6 y 9
en el anillo de purina han sido identificadas como que son las
posiciones que regulan la unión con CDK1.
En el artículo de revisión de Meijer, se ha
citado también que, como resultado de la cristalización de complejos
inhibidores de CDK, y en particular estudios de cristalización
conjunta con CDK2, se ha descubierto que los inhibidores tales
como la olomoucina y la roscovitina se localizan en el espacio de
unión del ATP, que está localizado en la fisura existente entre los
lóbulos pequeño y grande de la molécula de proteína de CDK, y que
la especificidad era proporcionada, probablemente, por porciones de
las moléculas inhibidoras que interaccionan con las quinasas fuera
de los sitios de unión del ATP.
La presente invención ha sido desarrollada
pariendo de observaciones realizadas en el transcurso del ensayo de
diversos derivados de guanina, para determinar su actividad como
inhibidores de la proteína de reparación de DNA,
O^{6}-metilguanina
DNA-metiltransferasa (MGMT) cuando se encontró
inesperadamente que aunque el compuesto
O^{6}-ciclohexilmetilguanina tenía muy poca
actividad como inhibidor de MGMT, era, no obstante, citotóxico y
mostraba muy alta actividad inihibitoria, comparable a la de la
olomoucina, contra complejos de CDK1(cdc2)/ciclina B. Esto
era particularmente sorprendente frente al fundamento anteriormente
discutido en relación con la olomoucina, dado que este compuesto de
guanina no posee sustituyentes ni en la posición
2-NH_{2} ni en la posición 9 del anillo de purina,
y que el reemplazo del 6-NH por 6-O
hacía al compuesto menos parecido al ATP con el que se piensa que la
olomoucina al menos, compite por los sitios de unión.
Posteriormente han sido identificados otros
derivados de guanina, más estrechamente relacionados con la
O^{6}-ciclohexilmetilguanina que con compuestos
tales como la olomoucina y la roscovitina, que manifiestan
importante actividad inhibitoria de CDK, y estudios
cristalográficos llevados a cabo han revelado que complejos de CDK2
(homólogos con CDK1, al menos en lo que respecta al sitio de unión
catalítico) con derivados de guanina tales como la
O^{6}-ciclohexilmetilguanina y la
O^{6}-ciclohex-1-enilmetilguanina,
se unen de un modo diferente al de los complejos de CDK2 con la
olomoucina.
Esto se ilustra en los dibujos que se acompañan
en los que:
La Figura 1 es un diagrama que indica el modo en
que la olomoucina se une a la CDK2;
la Figura 2 es un diagrama similar que indica el
modo encontrado en que el compuesto
O^{6}-ciclohexilmetilguanina se une a la
CDK2;
la Figura 3 es un diagrama que representa una
estructura cristalina que muestra el modo encontrado en que la
forma enantiómera R del compuesto
O^{6}-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metoxi)guanina
se une a la CDK2.
Si bien con la olomoucina es la cadena lateral
polar sobre N2 del anillo de purina la que se asienta dentro del
espacio de unión de la ribosa del ATP de la proteína de CDK2, y el
sustituyente metilo en N9 ocupa un espacio hidrófobo de
especificidad, estando implicados N7 y 6-NH en la
unión de hidrógeno a la proteína, en el modo de unión ilustrado en
la Figura 2 es el anillo de cicloalquilo del sustituyente en la
posición 6 el que se asienta en el espacio de unión de la ribosa
del ATP mientras que se forman enlaces de puente de hidrógeno con
N9, N3 y 2-NH. En otras palabras, la orientación en
comparación con la unión de olomoucina, está completamente
invertida. Se obtiene una situación similar con el modo de unión
ilustrado en la Figura 3 en que está indicada también la
intervención de algunas moléculas de agua.
Por consiguiente queda aclarado que las
conclusiones alcanzadas con respecto a las relaciones de
estructura/activi-
dad en la serie de adenina de compuestos ejemplificados por olomoucina y roscovitina son, verosímilmente, no más que ser válidas para todos los derivados de purina, en especial derivados de guanina, y como se ha descrito en nuestra Solicitud de Patente Internacional en tramitación junto con la presente, No. PCT/GB98/02025, se ha identificado una serie de otros compuestos de purina que poseen actividad inhibitoria con respecto a algunas CDK's por lo menos y que se opina que se unen del modo indicado en la Figura 2 (o la Figura 3) en vez del modo indicado en la Figura 1.
dad en la serie de adenina de compuestos ejemplificados por olomoucina y roscovitina son, verosímilmente, no más que ser válidas para todos los derivados de purina, en especial derivados de guanina, y como se ha descrito en nuestra Solicitud de Patente Internacional en tramitación junto con la presente, No. PCT/GB98/02025, se ha identificado una serie de otros compuestos de purina que poseen actividad inhibitoria con respecto a algunas CDK's por lo menos y que se opina que se unen del modo indicado en la Figura 2 (o la Figura 3) en vez del modo indicado en la Figura 1.
Se ha encontrado ahora que existen también varios
compuestos heterocíclicos nitrogenados monocíclicos, en especial
compuestos de pirimidina, que cuando se proveen de sustituyentes
adecuados pueden actuar igual o imitar a los compuestos de purina
antes citados y que ponen de manifiesto actividad de inhibición con
respecto a por lo menos algunas proteínas de CDK. A semejanza de
los compuestos de purina, en lo referente a la actividad de
inhibición de CDK, estos compuestos de pirimidina se fijan en la
posición 4, por medio de una cadena lateral, a un anillo
carbocíclico o heterocíclico de 4- a 8- miembros, opcionalmente
sustituido, que, se opina, puede asentarse en el espacio de unión
de la ribosa del ATP de la proteína de la CDK. Asimismo, habrá,
habitualmente, un grupo amino o un grupo amino parcialmente
sustituido en la posición 6, que puede interaccionar con el espacio
hidrófobo de especificidad de la proteína de CDK de un modo análogo
al indicado en la Figura 2 o en la Figura 3, para la unión de una
purina de inhibición de la CDK. Preferiblemente, habrá también un
grupo amino o un grupo amino sustituido en la posición 2.
Más particularmente, en un aspecto la presente
invención proporciona composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de trastornos de la proliferación celular en mamíferos,
por ejemplo tumores, cuyas composiciones contienen como
ingrediente activo un compuesto de pirimidina que inhibe las CDK y
que posee la fórmula estructural I que se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en cuya fórmula, en realizaciones
preferidas,
- X
- es O, S o CHR_{x}
- \quad
- siendo R_{x} H o alquilo de C_{1-4};
- D
- es H o NZ_{1}Z_{2}
- \quad
- en cuya fórmula Z_{1} y Z_{2} son, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
- A
- está seleccionado entre H, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, hidroxi, CH_{2}(CH_{2})_{n} OH (n=1-4), y NR_{a1}R_{a2}, siendo R_{a1} y R_{a2}, cada uno independientemente, H o alquilo de C_{1-4};
- Y
- es o incluye un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido;
- D'
- es H o NZ_{3}Z_{4}
- \quad
- en cuya fórmula Z_{3} y Z_{4} son, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
- E
- se selecciona entre H, NO, NO_{2}, N=N-Ar, donde Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido, NR_{e1}R_{e2} o NR_{e1}NR_{e2}R_{e3} (siendo R_{e1}, R_{e2} y R_{e3}, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido, C(R_{e})=U (siendo R_{e} hidrógeno, alquilo de C_{1-4} o alquilo sustituido, por ejemplo hidroxialquilo, o un grupo arilo o aralquilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo bencilo, y estando U seleccionado entre O, NR_{e}', NOR_{e}' y N-NR_{e}'R_{e}'' (en cuyas fórmulas R_{e}' y R_{e}'' son, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4} o CONH_{2}) o T, CH_{2}T, CHT_{2} y CT_{3}, en donde T es un haluro I, Br, Cl ó F.
Algunos de los compuestos comprendidos dentro del
alcance de la definición anterior son ya conocidos per se,
pero no han sido conocidos con anterioridad en la capacidad de
inhibidores de CDK. Se opina que algunos de estos compuestos son
entidades químicas nuevas. Además, en algunos casos se ha encontrado
que la actividad inhibitoria de CDK tiene selectividad hacia CDK's
diferentes lo que es notablemente diferente de la de la
olomoucina. Así pues, la presente invención ha identificado, en
efecto, una clase adicional de inhibidores de CDK y ha agrandado
considerablemente la gama de compuestos de que se dispone para usar
como inhibidores de CDK.
En tanto en cuanto sea capaz de ajustarse o de
asentarse en el espacio de unión de la ribosa del ATP de una
proteína de CDK y permita una unión del modo general representando
en la Figura 2 en vez de en la Figura 1, existe una serie amplia
de sustituyentes que verosímilmente son adecuados para Y. En algunos
casos puede ser útil que Y comprenda una estructura cíclica que
incluya sustituyentes hidroxilados polares o semejantes.
En la mayor parte de la realizaciones Y será un
anillo de cicloalcano o de cicloalqueno, preferiblemente un anillo
pentagonal o hexagonal que tiene hasta dos dobles enlaces. Sin
embargo, uno o dos átomos de carbono del anillo pueden estar
reemplazados por heteroátomos o heterogrupos, en particular O, S,
NR’ (siendo R' H o alquilo de C_{1-4}) o, en un
anillo de cicloalqueno, -N=. Cuando el anillo está sustituido el
sustituyente o cada uno de los sustituyentes (en cualquier
posición) será seleccionado, preferiblemente, entre H, alquilo de
C_{1-4}, OH, alcoxi de C_{1-4},
halógeno, CF_{3}, CN, N_{3} y NR_{Y1}R_{Y2}, en cuya fórmula
R_{Y1} y R_{Y2} son, cada uno independientemente, H o alquilo
de C_{1-4}. Además, en el caso en que haya dos
sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo,
Por ejemplo,
---
\delm{C}{\delm{\para}{P}}H ---
\delm{C}{\delm{\para}{Q}}H
---
estos sustituyentes P y Q pueden
unirse formando una estructura cíclica fusionada adicional, por
ejemplo un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4, 5 ó 6
miembros. Esta estructura cíclica adicional puede incluir, por
ejemplo, hasta dos heteroátomos o heterogrupos tales como O, S o NH,
y también puede estar sustituida con uno o más sustituyentes, por
ejemplo, un grupo o grupos alquilo de C_{1-4} o
un grupo fenilo o fenilo sustituido. En algunas realizaciones, Y
puede ser también
adamantilo.
Ejemplos de estructuras cíclicas representadas
por Y incluyen
\vskip1.000000\baselineskip
en las que V y W se seleccionan,
cada uno independientemente,
entre
O, S, NR' (R' es H o alquilo de
C_{1-4})
y CH_{2} (o =CH-); y
R_{1} y R_{2} son, cada uno, H o alquilo de
C_{1-4}.
Como se ha indicado anteriormente, estas
estructuras cíclicas pueden llevar, opcionalmente, sustituyentes
que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse
inter alia entre H, alquilo de C_{1-4},
alcoxi de C_{1-4}, -OH, NR_{Y1}R_{Y2} (en cuya
fórmula R_{Y1} y R_{Y2} son, cada uno independientemente, H o
alquilo de C_{1-4}), CF_{3}, halógeno, N_{3},
CN, arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo), y
aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo). Asimismo,
como ya se ha indicado, puede ser útil en algunos casos que la
estructura cíclica incluya una pluralidad de sustituyentes polares
tales como hidroxilo, por ejemplo.
En general, las composiciones farmacéuticas de
esta invención, contienen una cantidad no tóxica, eficaz, de
inhibición de CDK, del compuesto de pirimidina activo, y pueden
formularse según cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica de farmacia, para su administración de un modo conveniente.
Los compuestos pueden presentarse, por ejemplo, en forma de
dosificación unitaria, mezclados con al menos otro ingrediente que
proporciona un aditivo, vehículo, diluyente o excipiente compatible,
farmacéuticamente aceptable.
Ha de comprenderse que cuando se hace referencia
en esta memoria descriptiva a compuestos de fórmula I, tal
referencia debe ser interpretada como que se extiende también a sus
sales farmacéuticamente aceptables y a otros bioprecursores (formas
pro-fármaco) farmacéuticamente aceptables, cuando
sea importante. El término "pro-fármaco" se
usa en la presente memoria descriptiva para denotar formas
modificadas o derivados modificados de un compuesto
farmacológicamente activo que se biodegrada in vivo y se
convierte en dicho compuesto activo después de su administración,
en especial su administración oral o intravenosa, durante el curso
de tratamiento terapéutico de un mamífero. Tales
pro-fármacos son escogidos comúnmente debido a su
solubilidad aumentada en medios acuosos, lo que ayuda a superar
problemas de formulación, y también, en algunos casos, para
proporcionar una cesión del agente activo relativamente lenta o
regulada.
Ha de entenderse que cuando algunos de estos
compuestos a los que se ha hecho referencia puede existir en más de
una forma enantiómera y/o diastereoisómera, la totalidad de tales
formas, sus mezclas y su preparación y usos se encuentran dentro
del alcance de la invención. Ha de notarse, sin embargo, que es
probable que sean importantes consideraciones estereoquímicas y
que puede haber una considerable selectividad tal que enatiómeros
o diastereoisómeros diferentes tengan actividad inhibitoria
significativamente diferente.
La invención incluye también, como es lógico, el
uso de los compuestos que inhiben las CDK a que se ha aludido, para
la fabricación de medicamentos o de composiciones farmacéuticas a
que se ha hecho referencia antes. La invención incluye, además,
algunos compuestos de pirimidina que son nuevas entidades químicas,
útiles como intermedios en la síntesis de dichos compuestos que
inhiben las CDK.
Así pues, un segundo aspecto de la presente
invención proporciona un compuesto de pirimidina que tiene la
fórmula estructural general I
o una de sus sales y/o forma de
profármaco, farmacéuticamente aceptables, para usar como agente
terapéutico activo para preparar una composición farmacéutica para
inhibir la proliferación de células
tumorales,
caracterizado porque en la fórmula estructural
I
- X
- es O, S o CHR_{x}
- \quad
- siendo R_{x} H o alquilo de C_{1-4};
- D
- es H o NZ_{1}Z_{2} en cuya fórmula Z_{1} y Z_{2} son, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
- A
- se selecciona entre H, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, hidroxi, CH_{2}(CH_{2})_{n}OH (n=1-4), y NR_{a1}R_{a2}, en cuya fórmula R_{a1} y R_{a2} son, cada uno independientemente, H o alquilo de C_{1-4};
- Y
- es un anillo de cicloalcano o cicloalqueno, pentagonal o hexagonal opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos dobles enlaces;
- D'
- es H o NZ_{3}Z_{4}
- \quad
- en cuya fórmula Z_{3} y Z_{4} son, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
- E
- se selecciona entre H, NO, NO_{2}, N=N-Ar, siendo Ar un grupo arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido, NR_{e1}R_{e2} ó NR_{e1}NR_{e2}R_{e}3 (siendo R_{e1}, R_{e2} y R_{e3}, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, C(R_{e})=U (siendo R_{e} hidrógeno, alquilo de C_{1-4} o alquilo sustituido, por ejemplo hidroxialquilo, o un grupo arilo o aralquilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo bencilo, y estando seleccionado U entre O, NR_{e}', NOR_{e}' y N-NR_{e}'R_{e}'', (en cuyas fórmulas R_{e}' y R_{e}'' son, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4} ó CONH_{2}), T, CH_{2}T, CHT_{2} y CT_{3}, siendo T un haluro I, Br, Cl o F.
Preferiblemente, en compuestos según la fórmula
estructural I que se usa para llevar a cabo la invención, D es un
grupo amino sin sustituir -NH_{2} y X es oxígeno.
El sustituyente Y de los compuestos de la
presente invención puede estar sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre H, alcoxi de
C_{1-4}, halógeno, CF_{3}, CN, N_{3} y
NR_{y1}R_{y2} en cuya fórmula R_{y1} y R_{y2} son, cada uno
independientemente, H o alquilo de C_{1-4}.
Cuando el grupo Y de los compuestos de la
presente invención comprende dos sustituyentes sobre átomos
adyacentes, los sustituyentes pueden unirse formando así una
estructura cíclica fusionada, adicional, carbocíclica o
heterocíclica.
Aun cuando varios de los compuestos inhibidores
de CDK son ya conocidos per se, sin embargo, como se ha
apuntado anteriormente, algunos de los compuestos son nuevos y
constituyen nuevas entidades químicas.. Esos compuestos per
se, están abarcados por el segundo aspecto de la invención.
Ejemplos de compuestos que son en la actualidad
especialmente preferidos para usar para llevar a cabo la invención,
o bien directamente o como compuestos intermedios, y que incluyen
los inhibidores de CDK más potentes que han sido identificados, al
menos cuando fueron ensayados in vitro contra la CDK1 y/o la
CDK2, incluyen los siguientes:
2,6-Diamino-4-ciclohexilmetoxi-5-nitrosopirimidina,
2,6-Diamino-5-(4'-clorofenil)azo-4-ciclohexilmetoxipirimidina.
2,6-Diamino-4-benciloxipirimidina.
2,6-Diamino-4-benciloxi-5-nitrosopirimidina.
2,5,6-Triamino-4-benciloxipirimidina.
2,6-Diamino-4-ciclohex-3-enilmetoxipirimidina.
2,6-Diamino-4-ciclohex-3-enilmetiloxi-5-nitrosopirimidina.
2-Amino-4.ciclohexilmetiloxi-6-metilaminopirimidina.
2-Amino-6-bencilamino-4-ciclohexilmetiloxipirimidina.
y
2,6-diamino-4-ciclohexil-metiloxipirimidina-5-carbaldehído.
Se encuentran disponibles análisis para ensayar
la actividad inhibitoria de los compuestos de interés frente a una
serie de complejos de CDK/ciclina, que incluyen CDK1/ciclina A,
CDK1/ciclina B, CDK1/ciclina F, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclina E,
CDK4/ciclina D, CDK5/35 y CDK6/ciclina D3, y es interés particular
hacer notar la selectividad de algunos de los compuestos frente a
diferentes CDK's.
Los resultados de ensayos realizados que ponen de
manifiesto valores de la actividad inhibitoria de CDK medidos para
algunos de los compuestos que han sido preparados, se muestran en la
Tabla 1 que figura al final de la presente descripción. Cuando los
compuestos existían en formas enantiomorfas diferentes los ensayos
han sido llevados a cabo, generalmente, sobre mezclas racémicas.
Aparte de los compuestos de referencia, los compuestos enumerados
van acompañados de una referencia NU o un número de código de
identificación. La Tabla 1 incluye los compuestos que en la
actualidad son los más preferidos de aquellos que han sido
preparados, aún cuando todavía no todos han sido ensayados
completamente.
En general, los estudios realizados apoyan
totalmente la opinión de que las características inhibitorias de
CDK de los compuestos ensayados, reflejan la capacidad de estos
compuestos para actuar como fármacos antitumorales eficaces.
Los ensayos de inhibición han sido llevados a
cabo empleando métodos que se basan en los descritos en la
publicación de J. Vesely et al., a que se ha hecho referencia
anteriormente en esta memoria, y en la publicación de L. Azzi et
al (1992) Eur. J. Biochem. 203,
353-360. A modo de ejemplo, sin embargo, se resume
a continuación un protocolo típico.
El Tampón C (que contiene
b-glicerofosfato 60 mM, fosfato de nitrofenilo 30
mM, MOPS 25 mM, pH 7,0, EGTA 5 mM, MgCl_{2} 15 mM, MgCl_{2} 1 mM
y ortovanadato sódico 0,1 mM) se prepara como sigue:
| FW | g/100 ml | Conc. final | |
| b-glicerofosfato (RT) | 216 | 1,3 | 60 mM |
| MOPS (RT) | 209,3 | 0,52 | 25 mM |
| EGTA (RT) | 380,4 | 0,19 | 5 mM |
| MgCl_{2} (RT) | 203,4 | 0,305 | 15 mM |
FW: Peso fórmula, RT: Temperatura ambiente
Primeramente se disuelven los ingredientes
anteriores en aproximadamente 80 ml de agua destilada y se lleva el
pH a 7,0
Luego se añade 1 ml de ortovanadato de sodio 10
mM
- (1,84 mg/ml - FW = 183,9 RT)
- Conc. final = 0,1 mM
Se enfría a 4ºC
Luego se añaden
| Fosfato de 4-nitrofenilo (-20ºC) | 279,2 | 1,112 | 30 mM |
| DTT (4ºC) | 154,2 | 0,0154 | 1 mM |
(Alternativamente, se prepara DTT 100 mM (15,4
mg/ml) y se almacena en partes alícuotas de 1,2 ml en congelador, se
descongela y se añade 1 ml al tampón anterior).
Se completa hasta 100 ml y se guarda en
porciones alícuotas de 5 ml, en congelador
p34 cdc2(CDK1)/ciclinaB purificada por
afinidad, procedente de estrella de mar fase M (Marthasterias
glacialis) en glicerina al 20%, se mantiene a -80ºC en
congelador de arcón
Olomoucina 100 mM (Nº de Cat.
LC-0-3590-M025
Alexis Co. Bingham Nottingham. WF=298,35 29,835 mg/l =
100 mM, alícuotas de 25 ml se almacenan en congelador.
Ácido fosfórico al 1% (58,8 ml de ácido fosfórico
de 85% + 4,942 litros de agua)
Histona H1 (tipo III-S (Sigma)
4ºC) 5 mg/ml en tampón C.
[^{32}P]ATP 75 mM: Prepárese usando
(múltiplos de ello) las proporciones siguientes:
- 2 ml [^{32}P]ATP (3000Ci/mMol PB168 Amershamn almacenado en congelador de radiactivos) + 7,5 ml de ATP 1 mM frío (-20ºC)
- (0,551 mg/ml - alícuotas de 200 ml almacenadas en congelador) + 90,5 ml de tampón C.
Conc. = 12,5 mM en el ensayo final.
El DMSO no puede exceder del 1% en la mezcla de
ensayo. Los inhibidores se añaden en 1/10 del volumen final del
ensayo y potencia final 10x. Las soluciones de reserva de DMSO
deben diluirse, por tanto, hasta 10x la concentración final
deseada de \leq DMSO 10%, tampón C \geq 90%. Intervalos de
concentración sugeridos = 0, 1, 10, 100 mM; por tanto las
soluciones de reserva de DMSO de 0, 100, 1.000 y 10.000 mM se
diluyen 1/10 con tampón C antes de añadir al ensayo.
Etiquétese un conjunto de microtubos de 0,2 ml
para el ensayo (por ejemplo, A_{0}, A_{1}, A_{10}, A_{100}
en una gradilla adecuada y otro conjunto de eppendorfs para
dilución del fármaco.
Márquense filtros de fosfocelulosa a lápiz (por
ejemplo, A_{0}, A_{1}, A_{10}, A_{100}) y dóblense
longitudinalmente para hacer un "tejado en pendiente"
Prepárese un baño de agua a 30º conteniendo una
segunda gradilla para microtubos.
Colóquese sobre un agitador magnético un vaso de
precipitados que contenga una inserción de malla de alambre y una
pequeña barra magnética por debajo de la inserción de malla, junto
con 400 ml de ácido fosfórico al 1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los reactivos (excepto los stocks de DMSO)
deben mantenerse sobre hielo hasta que se inicien los ensayos.
Colóquese la gradilla de tubos del ensayo sobre
hielo
Póngase en cada tubo.
- 16 ml de tampón C
- 11 ml de cdc2/ciclinaB quinasa
- 5 ml de histona H1
- 3 ml de inhibidor
\vskip1.000000\baselineskip
- 5 ml de [^{32}P]ATP agitando con formación de vórtice y colocando la gradilla en el baño de agua a 30ºC
Termínese la reacción al cabo de 10 min a
intervalos de 30 segundos en los tubos, en el mismo orden,
separando
- 25 ml de mezcla de reacción y depositando en forma de mancha sobre filtros apropiadamente marcados, dejando secar durante 20 - 30 segundos y transfiriendo a ácido sulfúrico al 1% en agitación.
Incubación de blanco: se lleva a cabo como
anteriormente pero sin histona (en su lugar se añaden 5 ml de tampón
C). El blanco de lavado es 5 ml de ATP añadidos directamente al
filtro.
Lávense los filtros 5-6 veces, 5
minutos cada uno y séquense los filtros sobre toallas de papel.
Sométanse a recuento en viales mini de centelleo
con 5 ml de centelleante.
3 x estándar de 5 ml de ATP sometidos a recuento
también (375 pmoles de ATP).
Nota. El ensayo puede ser simplificado preparando
un stock de mezcla de reacción como sigue:
(1 parte de cdc2/ciclina B, 16 partes de tampón
C, 5 partes de histona H1) x Número de tubos de ensayo +1 y
añádanse 22 ml a cada tubo de ensayo conteniendo 3 ml de tampón C
\pm inhibidor. Sin embargo, es necesario todavía preparar un
blanco del ensayo (es decir, sin histona) por separado.
Los ejemplos que siguen y la descripción de
etapas de las vías de síntesis de preparación de diversos compuestos
de interés, ejemplares, sirven, además, para ilustrar la presente
invención, pero en modo alguno deben interpretarse como
limitaciones de la misma. De nuevo, en muchos casos, los compuestos
descritos van acompañados de una referencia NU o de un número de
código de identificación.
Ciclohexilmetanol (30 ml) y sodio (0,76 g, 32
mmol) se calentaron juntos bajo N_{2}, a 150ºC, durante 1,5 h. Se
añadió
4-cloro-2,6-diaminopirimidina
(4,32 g, 30 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 2 h a 180ºC bajo N_{2}. Se separó el disolvente en vacío
en la bomba de aceite usando un aparato de destilación de recorrido
corto. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en
columna, usando metanol al 10% en diclorometano como eluyente. El
producto final se purificó adicionalmente por recristalización en
metanol (4,69 g, 70%), p.f. 142ºC; (Encontrado: C, 59,35; H, 8,21;
N, 25,17%. Calculado para C_{11}H_{18}N_{4}O: C, 59,45; H,
8,11; N, 25,23%) \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,03-1,37 (5H, m,
C_{6}H_{11}), 1,79-1,84 (6H, m,
C_{6}H_{11}), 4,00 (2H, d, OCH_{2}. J = 6,3 Hz), 5,13
(1H, s, C(5)H), 5,96 (2H, s ancho, NH_{2}), 6,10
(2H, s ancho, NH_{2}); m/z (+EI) 222 (M^{+}, 29%) 139
(M^{+}-C_{6}H_{11}, 42), 126
(MH^{+}-C_{7}H_{13}, 100), 110
(MH^{+}-C_{7}H_{13}O, 28), 98 (82).
2,6-Diamino-4-ciclohexilmetoxipirimidina
(0,28 g, 1,26 mmol) se disolvió en solución de ácido acético glacial
caliente (30%, 10 ml). La solución se calentó a 80ºC y se añadió
gota a gota, en el transcurso de 1 hora, solución de nitrito sódico
(0,12 g, 1,72 mmol, en 5 ml de H_{2}O), hasta que se observó
exceso del oxidante, indicado mediante papel de
almidón-yoduro. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente y los cristales de color violeta se
recogieron por filtración y se lavaron bien con agua. El compuesto
del epígrafe se purificó por recristalización en etanol (0,26 g,
83%), p.f. 254ºC; (Encontrado: C, 52,73; H, 6,59; N, 27,56%.
Calculado para C_{11}H_{17}N_{5}O_{2}: C, 52,59; H, 6,77; N,
27,89%); \delta_{H} (200 MHz, d_{6}-DMSO)
1,09-1,38 (5H, m, C_{6}H_{11}),
1,73-2,00 (6H, m, C_{6}H_{11}), 4,39 (2H, d,
OCH_{2}, J = 6,3 Hz), 7,85 (2H, s ancho, NH_{2}), 8,08
(1H, s ancho, NH), 10,19 (1H, s ancho, NH); m/z (+EI) 251 (M^{+},
25%), 155 (M^{+}-C_{7}H_{13}, 100), 138
(M^{+}-C_{7}H_{13}O, 72), 81 (9).
A una suspensión agitada de
2,6-diamino-5-nitroso-4-ciclohexilmetoxipirimidina
(0,10 g, 0,4 mmol) en agua (5 ml), a 50ºC, se añadió ditionito
sódico (0,16 g, 0,92 mmol), en porciones, durante un período de 5
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente
y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se ajusto el
pH de la solución a 7 con solución acuosa de amoniaco (2 ml), y el
precipitado fino de color amarillo que resultó se recogió por
filtración y se lavó con agua. El producto se purificó por
recristalización en agua (0,06 g, 60%), p.f. 154ºC; (Encontrado: C,
55,50; H, 7,95; N, 29,34%: Calculado para C_{11}H_{19}N_{5}O
: C, 55,69; H, 8,02; N, 29,53%); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,02-1,39 (5H, m,
C_{6}H_{11}), 1,71-1,89 (6H, m,
C_{5}H_{11}), 3,22 (2H, s ancho, NH_{2}), 4,03 (2H, d,
OCH_{2}, J = 6,53 Hz), 5,32 (2H, s ancho, NH_{2}), 5,71
(2H, s ancho, NH_{2}); m/z (+EI) 237 (M^{+}, 84%), 155
(M^{+}-C_{7}H_{13}, 100), 124
(MH^{+}-C_{7}H_{13}O, 15).
4-Cloroanilina (1,0 g, 7,87 mmol)
se suspendió en HCl 6 M (4 ml) y la mezcla de reacción agitada se
enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota en el transcurso de 5 minutos
una solución de nitrito sódico (0,54 g, 7,87 mmol) en agua (1 ml),
y la mezcla se agitó a 0ºC durante otros 20 minutos. Se añadió en
una sola porción ácido fluorobórico (40%, 1,14 ml, 18,11 mmol)
enfriado con hielo, y la mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente durante 12 horas. Después de enfriar en un baño de hielo,
el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó
sucesivamente con agua, metanol y éter dietílico. El compuesto se
purificó por precipitación desde acetona fría; \delta_{H} (200
MHz, d_{6}-DMSO) 8,24 (2H, dd, 8,810 (2H, dd).
A una solución agitada de tetrafluoroborato de
4-clorobencenodiazonio (0,09 g, 0,68 mmol) en el
seno de DMF anhidra (5 ml), bajo N_{2}, a 0ºC, se añadió
2,6-diamino-4-ciclohexilmetoxipirimidina
(0,15 g, 0,68 mmol), y la mezcla de reacción agitada se dejó
calentar a temperatura ambiente durante 72 horas. Se separó el
disolvente a presión reducida y el residuo se trituró con agua y se
filtró. Se obtuvo el producto deseado después de recristalización
en metanol (0,094 g, 39%); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,14-1,47 (5H, m,
C_{6}H_{11}), 1,81-1,95 (6H, m,
C_{6}H_{11}), 4,31 (2H, d, OCH_{2}, J = 6,04 Hz), 7,36 (2H, s
ancho, NH_{2}), 7,62 (2H, d, Ar C(3) H y Ar (C)5,
J = 8,7 Hz), 7,85 (2H, d, Ar C(2)H y Ar C (6)H
J = 8,72 Hz), 8,04 (1H, s ancho, NH).
Se añadió sodio (0,41 g, 17,8 mmol) a alcohol
bencílico (15 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se
calentó a 150ºC durante 1,5 horas. Se añadió
2,6-diamino-4-cloropirimidina
(2,16 g, 14,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 180ºC
durante otras 2 horas. Los compuestos volátiles se separaron en
vacío y el residuo resultante se sometió a cromatografía sobre
sílice con diclorometano:metanol (9:1) como eluyente, obteniendo el
producto del epígrafe en forma de un sólido blanco (1,98 g, 62%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3347 (NH), 1498 (C_{6}H_{5}), 1608
(C_{6}H_{5}); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 5,20 (1H, s, C(5)H),
5,32 (2H, s, OCH_{2}), 6,05 (2H, s ancho, NH_{2}), 6,17 (2H, s
ancho, NH_{2}), 7,41-7,48 (5H, m, C_{6}H_{5});
m/z (+EI) 216 (M^{+}, 100%), 139
(M^{+}-C_{6}H_{5}, 33), 91 (94).
2,6-Diamino-4-benciloxipirimidina
(0,5 g, 2,3 mmol) se disolvió en ácido acético caliente (30%, 10 ml)
y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC. Se añadió gota a gota
en el transcurso de 1 hora una solución de nitrito sódico (0,22 g,
3,19 mmol) en agua (5 ml), en que fue evidente un exceso de oxidante
mediante papel de almidón-yoduro. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y los cristales de
color violeta que se depositaron se recogieron y se lavaron con
agua (0,53 g, 98%), p.f. 209ºC (descompone); Encontrado: C, 55,32;
H, 5,28; N, 26,47%. Calculado para C_{11}H_{11}N_{5}O_{2}
0,1 H_{2}O: C, 55,98; H, 4,75; N, 29,69%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3408 (NH), 2952 (CH_{2}), 1610
(C_{6}H_{5}), 1518 (NO); \delta_{H} (200 MHz.
d_{6}-DMSO) 5,69 (2H, s, OCH_{2}),
7,44-7,68 (5H, m, C_{6}H_{5}), 8,0 (2H, d,
NH_{2}), 8,17 (1H, s, NH) 10,19 (1H, s, NH); m/z (+EI) 245
(M^{+}, 25%), 91 (100), 65 (9).
A una suspensión de
2,6-diamino-4-benciloxi-5-nitrosopirimidina
(0,3 g, 1,28 mmol) en agua (10 ml), a 50ºC, se añadió ditionito
sódico (0,48 g, 2,76 mmol), en porciones, durante el transcurso de 5
horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche, se calentó de nuevo a 50ºC y se añadió una
cantidad adicional de ditionito sódico (0,4 g).
Después de agitar durante otras 12 horas, la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución
se ajustó a pH 7 con solución acuosa de amoniaco (0,2 ml). El sólido
fino de color amarillo resultante que se depositó, se recogió, se
lavó con agua y se recristalizó en agua caliente (0,11 g, 35%), p.f.
130-135ºC; \nu_{max}/cm^{-1} 3394
(NH_{2}), 3033 (C_{6}H_{5}); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 5,36 (2H, s OCH_{2}), 5,40 (2H, s,
NH_{2}), 5,81 (2H, s, NH_{2}), 7,39-7,56 (5H,
m,
C_{6}H_{5}).
C_{6}H_{5}).
A una solución agitada de sodio (0,4 g, 17,4
mmol) en alcohol 1,2,3,6-tetrahidrobencílico (20 ml,
0,17 mol), bajo nitrógeno, a 120ºC, se añadió
2,6-diamino-4-cloropirimidina
(2 g, 13,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó otras 2 horas
a 180ºC. Se separaron en vacío los disolventes y el producto crudo
se purificó por cromatografía sobre sílice, empleando
diclorometano:metanol (9:1) como eluyente. Por recristalización en
acetato de etilo-éter de petróleo se obtuvo el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido amarillo (1,3 g, 43%), p.f. 89ºC;
\delta_{H} (200 MHz, d_{6}-DMSO)
1,26-2,24 (7H, m, C_{6}H_{7}), 4,16 (2H, d,
OCH_{2}, J = 6,56 Hz), 5,14 (1H, s, C(5) H), 5,76 (2H, s,
C_{2}H_{2}), 5,96 (2H, s ancho, NH_{2}), 6,10 (2H, s ancho,
NH_{2}); m/z (+EI) 220 (M^{+}, 27%), 125
(MH^{+}-C_{7}H_{11}, 97), 98 (25).
Una solución de
2,6-diamino-4-ciclohex-3-enilmetiloxipirimidina
(0,5 g, 2,27 mmol) en solución de ácido acético al 30%, se calentó
a 80ºC y se añadió gota a gota a lo largo de 1 hora solución de
nitrito sódico (0,22 g 3,19 mmol) en 10 ml de H_{2}O) hasta que
era evidente exceso de oxidante (papel de
almidón-yoduro). La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y los cristales de color violeta resultantes se
recogieron, se lavaron a fondo con agua y se secaron (0,52 g,
92%), p.f. 237ºC; \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,51-2,19 (7H, m,
C_{6}H_{7}), 4,51 (2H, d, OCH_{2}, J = 5,66 Hz), 5,82 (2H, s
ancho, C_{2}H_{2}), 7,95 (2H, s ancho, NH_{2}), 8,15 (1H, s
ancho, NH), 10,21 (1H, s ancho, NH); m/z (+EI) 249 (M^{+}, 22%),
155 (M^{+}-C_{7}H_{11}, 60), 138
(M^{+}-C_{7}H_{11}O, 100), 69 (24).
Una mezcla de
2-amino-4,6-dicloropirimidina
(1 g, 6,1 mmol), metilamina (0,8 ml), carbonato potásico (0,5 g,
3,62 mmol) y etanol anhidro (15 ml), se calentó a reflujo, bajo
nitrógeno, durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró hasta un
volumen de aproximadamente 2 ml, en que se obtuvo un sólido de
color crema (0,82 g, 85%), p.f. 152-157ºC;
\nu_{max}/ cm^{-1} 3442 (NH), 2934 (CH_{3}), 2549
(NH_{2}); \delta_{H} (200 MHz, d_{6}-DMSO),
3,48 (3H, s, CH_{3}), 5,84 (1H, s, C(5)H), 6,53 (2H,
s ancho, NH_{2}), 7,28 (1H, s ancho, NH); m/z (+EI) 158 (M^{+},
100%), 123 (M^{+}-Cl, 9) 94 (18).
Se añadió
2-amino-4-cloro-6-metilaminopirimidina
(0,5 g, 2,25 mmol) a una solución agitada de sodio (0,062 g, 2,69
mmol) en el seno de ciclohexilmetanol (10 ml) bajo N_{2}, y la
mezcla de reacción se calentó a 180ºC durante 12 horas. Los
disolventes se separaron en vacío y el producto crudo se purificó
por cromatografía sobre sílice, empleando diclorometano:metanol
(9:1) como eluyente, obteniendo el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido blanco (0,03 g, 6%), p.f. 128-129ºC;
\nu_{max}/cm^{-1} 3452 (NH), 2851 (NCH_{3}), 1583
(NH_{2}), 1514 (NH); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,04-1,31 (5H, m,
C_{6}H_{11}), 2,78 (3H, d, NCH_{3}, J = 4,67 Hz), 4,02 (2H,
d, OCH_{2}), 5,10 (1H, s, C(5)H), 6,00 (2H, s ancho,
NH_{2}), 6,52 (1H, d ancho, NH, J = 4,22 Hz); m/z (+EI) 236
(M^{+}, 37%), 206 (MH^{+}-NHMe, 31), 153
(M^{+}-C_{6}H_{11}, 45), 140
(MH^{+}-C_{6}H_{11}CH_{2}O, 100).
Una mezcla de
2-amino-4,6-dicloropirimidina
(0,5 g, 3,05 mmol), bencilamina (0,35 ml, 3,2 mmol), carbonato
potásico (0,25 g, 1,81 mmol) y etanol (15 ml), se calentó a reflujo
durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y los disolventes se separaron a presión reducida. El
residuo se trituró con acetato de etilo y el producto blanco se
recogió por filtración. La concentración del filtrado de acetato de
etilo proporcionó también una segunda cosecha de producto. Los
sólidos reunidos se secaron obteniendo la pirimidina requerida
(0,36 g, 50%), p.f. 136ºC; \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 4,55 (2H, s ancho, OCH_{2}), 5,87
(1H, s ancho, C(5)H), 6,54 (2H, s ancho, NH_{2}),
7,35-7,41 (5H, m, C_{6}H_{5}), 7,72 (1H, m, NH);
m/z (+EI) 234 (M^{+}, 85%), 106 (100), 91
(C_{6}H_{5}CH_{2}^{+}, 51%).
\newpage
A una solución agitada de sodio (0,025 g, 1,09
mmol) en el seno de ciclohexilmetanol (5 ml, 43 mmol), bajo
nitrógeno, a 100ºC, se añadió
2-amino-6-bencilamino-4-cloropirimidina
(0,2 g, 0,86 mmol), y la mezcla se agitó a 180ºC durante 2 horas.
Después de separar los disolventes, el residuo se redisolvió en
metanol, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El producto
crudo se purificó por cromatografía sobre sílice, empleando éter de
petróleo:acetato de etilo (8:2) como eluyente, obteniendo el
producto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo (0,13
g, 49%); \delta_{H} (200 MHz, d_{6}-DMSO)
0,96-1,15 (5H, m, C_{6}H_{11}),
1,23-1,34 (6H, m, C_{6}H_{11}), 4,03 (2H, s
ancho, OCH_{2}), 4,51 (2H, d, C_{6}H_{5}CH_{2}, J = 5,31
Hz), 5,12 (1H, s, C(5)H), 6,56 (2H, s ancho,
NH_{2}), 7,20 (1H, s ancho, NH), 7,28-7,39 (5H, m,
C_{6}H_{5}); m/z (+EI) 312 (M^{+}, 100%), 229
(M^{+}-C_{6}H_{11}, 45), 216
(MH^{+}-C_{6}H_{11}CH_{2}, 53), 91 (72).
En general, hay varias rutas de que se dispone
para sintetizar derivados de pirimidina según la invención, que
poseen actividad de inhibición de CDK o que proporcionan intermedios
para preparar tales compuestos que inhiben las CDK. A título de
ejemplo algunos de los esquemas de síntesis que pueden usarse, que
conducen en algunos casos a nuevas entidades químicas, se ilustran
en la descripción que sigue de detalles experimentales de etapas
típicas de varios esquemas de síntesis indicados en diagramas
esquemáticos presentados al final de esta descripción.
Esquema
1
Este esquema ilustra la síntesis de
2-amino-4-ciclohexilmetoxi-6-di(4-metoxibencil)amino-5-pirimidina
carbaldehído (NU6057) y la separación desde éste de o bien uno o
ambos grupos bencilamino para dar
2-amino-4-ciclohexilmetoxi-6-(4-metoxibencil)amino-5-pirimidina
carbaldehído (NU6056) ó bien
2,6-diamino-4-ciclohexilmetoxi-5-pirimidina
carbaldehído (NU6055), respectivamente.
Oxicloruro de fósforo (21,6 ml, 0,236 mol) se
enfrió en un baño de hielo (\sim5ºC) antes de la adición lenta
de N,N-dimetilformamida seca (DMF, 7,0 ml) durante
el transcurso de 15 minutos. No se formó precipitado como se ha
indicado con anterioridad, y la mezcla de reacción se retiró del
baño de hielo. Se añadió
2-amino-4,6-dihidroxipirimidina,
de que se dispone en el comercio, (5,6 g, 0,044 mol), en pequeñas
porciones, a lo largo de 30 minutos. La suspensión resultantes se
calentó a 90ºC durante 1 hora, y luego a 105ºC durante otras 5
horas formándose una solución de color pardo rojizo que se enfrió a
4ºC durante la noche.
La destilación de 3-4 ml de
oxicloruro de fósforo en exceso a presión atmosférica produjo una
suspensión viscosa que se vertió en agua helada (100 ml). Se formó
una sustancia gomosa que se disolvió a medida que la temperatura
del agua iba aumentando hasta 20ºC. Se añadió gota a gota hidróxido
amónico hasta que la solución alcanzó un pH 7, y se formó un
precipitado que se recogió por filtración. El producto se
recristalizó en acetato de etilo (5,15 g, 0,027 mol, 61%)
A una solución de
4-metoxibenzaldehído (3,0 g, 22 mmol) en etanol
anhidro (40 ml) se añadió 4-metoxibencilamina (3,02
g, 22 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se continuó el
calentamiento durante 1,5 horas antes de separar el disolvente a
presión reducida. El análisis por TLC indicó que el producto y el
aldehído de partida eluían conjuntamente en un R_{f} 0,8 (MeOH al
10%/DCM). No se intentó aislar la imina intermedia; en su lugar el
producto se disolvió en metanol (10 ml), a cuya disolución se añadió
lentamente hidróxido sódico (0,834 g, 22 mmol) con agitación. Se
observó que la mezcla de reacción refluía sin calor adicional, y se
agitó durante 1 hora. Por separación del disolvente se obtuvo un
aceite de color amarillo pálido, que se purificó después por
cromatografía en columna (EtOAc al 100%) obteniendo un aceite
incoloro que solidificó por enfriamiento proporcionando
\hbox{un sólido blanco (5,31 g; 20,7 mmol; 94%).}
2-Amino-4,6-dicloro-5-pirimidina
carbaldehído (0,50 g; 2,60 mmol) se agitó en el seno de DCM anhidro
(5 ml). Se añadieron trietilamina (0,263 g; 2,60 mmol) y
di(4-metoxibencil)amina (0,669 g; 2,60
mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1,25 horas, La mezcla de reacción se trató por adición de
más DCM (50 ml) y extracción con solución saturada de cloruro sódico
(3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose una espuma amarilla (0,957
g; 2,32 mmol; 89,2%).
En la fase siguiente (1.4) el sustituyente cloro
en la posición 4 del anillo de pirimidina ha sido reemplazado por un
grupo ciclohexilmetoxi. Se describen dos métodos alternativos
(Método 1 y Método 2).
Método
1
Ciclohexilmetanol (8 ml) se calentó con sodio
(0,14 g; 6,06 mmol) a 90ºC durante 1 hora. Se añadió
2-amino-4-cloro-6-di(4-metoxibencil)amino-5-pirimidina
carbaldehído (0,50 g; 1,212 mmol) y la mezcla se calentó a la misma
temperatura durante 25 minutos. Se separó el exceso de
ciclohexilmetanol mediante destilación de recorrido corto, a presión
reducida, y el residuo se cargó sobre MgSO_{4}. El producto
seco-MgSO_{4} se aplicó a una columna de sílice,
eluyendo con EtOAc al 40%/ éter de petróleo (40:60). El producto
eluyó junto con algo de ciclohexilmetanol que no había podido ser
separado. Esta mezcla se hizo pasar a la siguiente etapa.
Método
2
Hidruro de sodio (3 eq; 0,087 g; 3,6 mmol),
sulfóxido de dimetilo seco (3 ml) y ciclohexilmetanol (5,5 eq;
0,691 g; 6,1 mmol) fueron agitados bajo nitrógeno durante 30
minutos hasta que se hubo formado una solución transparente, Se
añadió, con agitación,
2-amino-4-cloro-6-di(4-metoxibencil)amino-5-pirimidina
carbaldehído (0,50 g; 1,12 mmol). La mezcla de reacción se calentó
a 100ºC durante 2 horas antes de separar el disolvente por
destilación de recorrido corto, en vacío. El residuo se aplicó a
una columna de sílice eluyendo con EtOAc al 30%/éter de petróleo.
El producto se aisló en forma de un sólido de color amarillo pálido
(0,183 g; 0,37 mmol; 30,6%). p.f. 140-141ºC.
Seguidamente, o bien uno o los dos grupos
bencilamino (que actúan como grupos protectores) se separan según se
describe a continuación (1.5 y 1.6) formándose NU6056 ó NU6055.
La mezcla de
2-amino-4-ciclohexilmetoxi-6-di(4-metoxibencil)amino-5-pirimidina
carbaldehído y ciclohexilmetanol obtenida anteriormente, se agitó
en el seno de ácido trifluoroacético (2 ml) durante 18 horas. Se
separó el exceso de ácido trifluoroacético y el residuo se extrajo
con acetato de etilo y agua (50 ml de cada uno). Se añadió a la
capa acuosa más acetato de etilo y los componentes orgánicos se
reunieron, se secaron y se evaporaron. El aceite residual, de color
pardo, se aplicó a una columna de sílice, eluyendo con EtOAc al
20%/éter de petróleo (40:60) Se obtuvo un aceite de color amarillo
pálido. Por adición y separación de acetonitrilo se obtuvo un
sólido que se recristalizó en una mezcla de éter de petróleo/acetato
de etilo (0,091 g; 0,34 mmol). p.f. 97ºC.
La mezcla de
2-amino-4-ciclohexilmetoxi-6-di(4-metoxibencil)amino-5-pirimidina
carbaldehído y ciclohexilmetanol obtenida anteriormente, se agitó
en el seno de ácido trifluoroacético (2 ml) a 65ºC durante 24 horas.
Se usó el mismo procedimiento operatorio que anteriormente, con
purificación del producto mediante cromatografía en columna,
eluyendo con EtOAc al 40%/éter de petróleo (40:60), obteniendo un
\hbox{sólido de color amarillo pálido. p.f.
159-160ºC.}
Esquema
2
Este esquema ilustra un procedimiento ligeramente
diferente empleado para la síntesis de
2-amino-4-ciclohexilmetoxi-6-dibencilamino-5-pirimidina
carbaldehido.
2-Amino-4,6-dicloro-5-pirimidina
carbaldehído (0,15 g; 0,78 mmol) preparado según el Esquema 1, se
agitó en el seno de diclorometano anhidro (3 ml) a 0ºC. Se
añadieron gota a gota dibencilamina (1 eq; 0,78 mmol; 0,154 g) y
trietilamina (1 eq; 0,78 mmol; 0,078 eq). Se dejó que la mezcla de
reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante la
noche, al cabo de cuyo tiempo se había obtenido una solución
transparente.
Se añadió más diclorometano (50 ml) y la solución
se lavó con solución saturada de cloruro sódico y agua. La capa
orgánica se secó y se evaporó quedando un sólido amarillo (0,253 g;
0,72 mmol; 92,3%). p.f. 138-142ºC.
Ciclohexilmetanol (10 ml) y sodio (5 eq; 0,163 g)
se hicieron reaccionar a 90ºC durante 1 hora. Se añadió
2-amino-4-cloro-6-dibencilamino-5-pirimidina
carbaldehido (0,5 g; 1,42 mmol) y se continuó calentando durante 90
minutos. Se separó el alcohol en exceso mediante destilación de
recorrido corto, a presión reducida, y el producto se purificó
posteriormente mediante cromatografía en columna. Se puso de
manifiesto que el producto estaba contaminado con ciclohexilmetanol
por visualización del alcohol con pulverización de ácido sulfúrico
(2%).
Esquema
3
Este esquema ilustra una vía de síntesis de
derivados de pirimidina que poseen grupos aralquilo o aralqueno en
la posición 5.
Método basado en el descrito en J.
Org. Chem. 1958, 23,
1783-1784
2-Amino-4-cloro-6-dibencilamino-5-pirimidina
carbaldehido (0,10 g; 0,28 mmol), preparado según el Esquema 2, se
agitó en el seno de THF anhidro (10 ml) a 0ºC. Se añadió gota a
gota cloruro de bencilmagnesio (1,0 M; 3 eq; 0,85 mmol; 0,85 ml),
obteniendo una coloración amarilla que se disipó rápidamente. La
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos antes de añadir
solución saturada de cloruro amónico (50 ml) y acetato de etilo (50
ml). La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo y
las capas orgánicas reunidas, se lavaron con agua, se secaron y se
evaporaron. El producto se purificó por cromatografía en columna
eluyendo con EtOAc al 40%/éter de petróleo (40:60) obteniendo un
aceite de color amarillo pálido (0,086 g; 0,19 mmol; 68%).
Cloruro de oxalilo (1,1 eq; 0,016 g; 0,12 mmol)
se añadió a DCM seco (5 ml) en un matraz de 3 bocas provisto de
embudo de adición, bajo nitrógeno. El matraz se enfrió en un baño de
hielo seco-acetona a -75 -80ºC. Se añadió gota a
gota, en el transcurso de 5 minutos, una solución de DMSO (2,2 eq;
0,25 mmol; 0,02 g) en el seno de DCM anhidro y se dejó agitar
durante 10 minutos. Se añadió gota a gota, a lo largo de 5 minutos,
una solución de
2-amino-4-cloro-6-dibencilamino-5-(1-hidroxietil)pirimidina
(0,05 g; 0,11 mmol) en el seno de DCM anhidro y la mezcla de
reacción se dejó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota,a lo
largo de 5 minutos, trietilamina (5 eq; 0,56 mmol; 0,057 g) y se
retiró el baño de enfriamiento. A medida que la mezcla de reacción
se calentaba a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y se
separó la capa orgánica. La fase acuosa se lavó con más DCM (50
ml) y las fases orgánicas se reunieron, se secaron y se evaporaron.
El producto obtenido se cargó en una columna de sílice, eluyendo
con EtOAc al 30%/éter de petróleo (40:60). Esto proporcionó el
producto en forma de un aceite de color amarillo (0,020 g; 0,05
mmol; 45%), con recuperación de algo del material de partida (0,01
g).
Para los dos productos anteriores, que son
compuestos intermedios, el sustituyente cloro en la posición 4 del
anillo de pirimidina pueden ser reemplazado por un grupo
ciclohexilmetoxi, mediante los
\hbox{métodos descritos en el
Esquema 1.}
Esquema
4
Este esquema ilustra otros ejemplos de la
síntesis de derivados de pirimidina que tienen sustituyentes
dibencilamino en la posición 6 y grupos alquilo, alqueno, aralquilo
o aralqueno sustituidos con hidroxi o ceto, en la posición 5
2-Amino-4-cloro-6-di(4-metoxibencil)amino-5-pirimidina
carbaldehído (0,20 g; 0,48 mmol), se agitó en el seno de THF
amhidro (5 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de
bencilmagnesio (1,0 M; 3 eq; 1,45 mmol).
La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de
añadir solución saturada de cloruro amónico (50 ml) y acetato de
etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato
de etilo y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua,
se secaron y se evaporaron. El producto se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 40%/éter de petróleo
(40:60) obteniendo un aceite de color amarillo (0,151 g; 0,30 mmol;
62,4%).
Se procede como anteriormente con
2-amino-4-cloro-6-di(4-metoxibencil)amino-5-pirimidina
carbaldehído (0,20 g; 0,48 mmol) y bromuro de metilmagnesio 3,0 M
(3 eq; 0,5 ml). El producto se obtuvo en forma de una sustancia
vítrea incolora (0,159 g; 0,37 mmol; 77%).
Se añadió cloruro de oxalilo (1,1 eq; 0,039 g;
0,31 mmol) a DCM seco (5 ml) en un matraz de tres bocas provisto de
embudo de adición, bajo nitrógeno. El matraz se enfrió en un baño de
hielo seco-cloroformo a -60ºC. Se añadió una
solución de DMSO (2,2 eq; 0,62 mmol; 0,048 g) en el seno de DCM
seco, gota a gota, durante el transcurso de 5 minutos, y se
continuó agitando durante 10 minutos. Se añadió gota a gota,
durante 5 minutos, una solución de
2-amino-4-cloro-6-di-(4-metoxibencil)amino-5-(1-hidroxietil)pirimidina
(0,12 g; 0,28 mmol) en el seno de DCM seco (5 ml) y la mezcla de
reacción se dejó estar durante 25 minutos. Se añadió gota a gota a
lo largo de 5 minutos trietilamina (5 eq; 1,4 mmol; 0,141 g) y se
retiró el baño de enfriamiento. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente durante 40 minutos, antes de añadir
agua (50 ml) y separar la capa orgánica. La fase acuosa se lavó
con más DCM (50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron
y se evaporaron. El producto obtenido se cargó en una columna de
sílice, eluyendo con EtOAc al 40%/éter de petróleo (40:60). Esto
proporcionó un aceite amarillo (0,031 g; 0,08 mmol; 24,5%).
De nuevo, el sustituyente cloro en la posición 4
del anillo de pirimidina puede ser reemplazado por un grupo
ciclohexilmetoxi utilizando los métodos descritos en el Esquema 1,
obteniendo compuestos de inhibición de CDK según la invención.
La presente invención debe ser considerada en su
totalidad, como comprendiendo todas y cada una de las nuevas
características o combinación de características descritas en esta
memoria, pero los aspectos principales de la invención comprenden,
ampliamente, principal aun cuando no exclusivamente, los
siguientes:
- (i)
- Nuevos compuestos de fórmula (I) como se ha definido en esta memoria;
- (ii)
- Compuestos de fórmula (I) con sustituyentes tales como los definidos en esta memoria (incluyendo formas de pro-fármacos y sus sales) para tratamiento terapéutico o para usar en medicina y en la fabricación de preparaciones medicinales, útiles, por ejemplo, como inhibidores de CDKs, para el tratamiento del cáncer u otros trastornos de proliferación celular
- (iii)
- Procedimientos de preparación de nuevos compuestos de fórmula (I) según se define en esta memoria, incluyendo cualesquiera nuevos compuestos intermedios producidos al poner en práctica tales procedimientos;
- (iv)
- Composiciones o formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) según se define en esta memoria, junto en ellas con un excipiente farmacéuticamente aceptable; y
- (v)
- Procedimientos de preparación de una formulación farmacéutica, según se define en el apartado (iv) anterior, por ejemplo mediante métodos a que se hace referencia en esta memoria.
Esquema
1
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Esquema
4
Claims (22)
1. Uso de un compuesto de pirimidina que tiene la
fórmula estructural general I
o una de sus sales y/o forma de
profármaco farmacéuticamente aceptables, para fabricar un
medicamento para el tratamiento de tumores u otros trastornos de
proliferación celular susceptibles a la inhibición de una o más
enzimas CDK en mamíferos, en el que dicho compuesto de pirimidina
proporciona un agente antitumoral o un inhibidor de la
proliferación celular, activo, independiente, eficaz, y se
caracteriza porque en la fórmula estructural
I
- X
- es O, S o CHR_{x}
- \quad
- en cuya fórmula R_{x} es H o alquilo de C_{1-4};
- D
- es H o NZ_{1}Z_{2}
- \quad
- siendo Z_{1} y Z_{2}, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
- A
- se selecciona entre H, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, hidroxi, CH_{2}(CH_{2})_{n} OH (n=1-4), y NR_{a1}R_{a2}, en cuya fórmula R_{a1} y R_{a2} son, cada uno independientemente H o alquilo de C_{1-4};
- Y
- es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido;
- D'
- es H o NZ_{3}Z_{4}
- \quad
- siendo Z_{3} y Z_{4}, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
- E
- se selecciona entre H, NO, NO_{2}, N=N-Ar, en cuya fórmula Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido, NR_{e1}R_{e2} o NR_{e1}NR_{e2}R_{e3} (siendo R_{e1}, R_{e2} y R_{e3}, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, C(R_{e})=U (siendo R_{e} hidrógeno, alquilo de C_{1-4} o alquilo sustituido, o un grupo arilo o aralquilo sin sustituir o sustituido, y estando U seleccionado entre O, NR_{e}', NOR_{e}' y N-NR_{e}'R_{e}'', (en cuya fórmula R_{e}' y R_{e}'' son, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4} o CONH_{2}). T, CH_{2}T, CHT_{2} y CT_{3}, en donde T es un haluro, I, Br, Cl ó F.
2. El uso según la reivindicación 1, de un
compuesto de pirimidina como se define en ella, en el que Y
comprende una estructura cíclica que incluye sustituyentes
hidroxilados polares.
3. El uso según la reivindicación 1, de un
compuesto de pirimidina como se define en ella, en el que Y es un
anillo de cicloalcano o cicloalqueno.
4. El uso según la reivindicación 3, de un
compuesto de pirimidina como se define en ella, en el que Y es un
anillo de cicloalcano o cicloalqueno de 5 ó 6 miembros, que tiene
uno o dos dobles enlaces.
5. El uso según la reivindicación 4, de un
compuesto de pirimidina como se define en ella, excepto que uno o
dos de los átomos de carbono del anillo de cicloalcano o
cicloalqueno han sido reemplazados por heteroátomos o
heterogrupos.
6. El uso según la reivindicación 5, de un
compuesto de pirimidina como se define en ella, en el que dichos
heteroátomos o heterogrupos están seleccionados entre O, S, NR’
(siendo R’ H o alquilo de C_{1-4}) y (en un anillo
de cicloalqueno) -N=.
7. El uso según la reivindicación 1, de un
compuesto de pirimidina como se define en ella, en el que Y es un
anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 8 miembros, sustituido,
en el que el sustituyente o todos los sustituyentes están
seleccionados entre H, alquilo de C_{1-4}, OH,
alcoxi de C_{1-4}, halógeno, CF_{3}, CN,
N_{3} y NR_{y1}R_{y2}, en cuya fórmula R_{y1} y R_{y2}
son, cada uno independientemente, H o alquilo de
C_{1-4}.
8. El uso según la reivindicación 7, de un
compuesto de pirimidina como se define en ella, en el que dos de
dichos sustituyentes están situados en átomos adyacentes del anillo
y se unen formando una estructura cíclica fusionada adicional,
carbocíclica o heterocíclica.
9. El uso según la reivindicación 1, de un
compuesto de pirimidina como se define en ella, en el que Y
comprende una estructura cíclica representada mediante una de las
fórmulas estructurales que siguen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en cuyas fórmulas V y W se
seleccionan, cada uno independientemente, entre O, S, NR' (siendo
R' H o alquilo de C_{1-4}), y CH_{2} ó =CH-;
y
R_{1} y R_{2} son, cada uno, H o alquilo de
C_{1-4}.
10. El uso según la reivindicación 1, de un
compuesto de pirimidina como se define en ella, en el que D es un
grupo amino sin sustituir y X es oxígeno.
11. El uso según la reivindicación 1, de un
compuesto de pirimidina como se define en cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de los grupos
alquilo presentes, o bien tal cual o bien como un resto de un grupo
alcoxi o de otro grupo, contiene 1-6 átomos de
carbono.
12. El uso según la reivindicación 1, de un
compuesto de pirimidina, que es uno de los siguientes:
2,6-Diamino-4-ciclohexilmetoxi-5-nitrosopirimidina,
2,5,6-Triamino-4-ciclohexilmetiloxipirimidina
2,6-Diamino-5-(4'-clorofenil)azo-4-ciclohexilmetoxipirimidina.
2,6-Diamino-4-benciloxi-5-nitrosopirimidina.
2,6-Diamino-4-ciclohex-3-enilmetiloxipirimidina;
2,6-Diamino-4-ciclohex-3-enilmetiloxi-5-nitrosopirimidina.
2-Amino-4.ciclohexilmetiloxi-6-metilaminopirimidina.
2-Amino-6-bencilamino-4-ciclohexilmetiloxipirimidina.
y
2,6-diamino-4-ciclohexilmetiloxipirimidina-5-carbaldehído.
\newpage
13. Un compuesto de pirimidina que tiene la
fórmula estructural general I
o una de sus sales y/o forma de
profármaco, farmacéuticamente aceptables, para usar como agente
terapéutico activo para preparar una composición farmacéutica para
inhibir la proliferación de células tumorales, caracterizado
porque en la fórmula estructural
I
- X
- es O, S o CHR_{x}
- \quad
- en cuya fórmula R_{x} es H o alquilo de C_{1-4};
- D
- es H o NZ_{1}Z_{2}
- \quad
- siendo Z_{1} y Z_{2}, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
- A
- se selecciona entre H, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, hidroxi, CH_{2}(CH_{2})_{n} OH (n=1-4), y NR_{a1}R_{a2}, en cuya fórmula R_{a1} y R_{a2} son, cada uno independientemente H o alquilo de C_{1-4};
- E
- se selecciona entre NO, NO_{2}, N=N-Ar, en cuya fórmula Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido, NR_{e1}R_{e2} o NR_{e1}NR_{e2}R_{e3} (siendo R_{e1}, R_{e2} y R_{e3}, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, C(R_{e})=U (siendo R_{e} hidrógeno, alquilo de C_{1-4} o alquilo sustituido, o un grupo arilo o aralquilo sin sustituir o sustituido, y estando U seleccionado entre O, NR_{e}', NOR_{e}' y N-NR_{e}'R_{e}'', (en cuyas fórmulas R_{e}' y R_{e}'' son, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4} o CONH_{2}), T, CH_{2}T, CHT_{2} y CT_{3}, siendo T un haluro, I, Br, Cl ó F:
- Y
- es un anillo de 5 ó 6 miembros, cicloalcano o cicloalqueno, opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos dobles enlaces; y
- D'
- es H o NZ_{3}Z_{4}
- \quad
- siendo Z_{3} y Z_{4}, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, para
usar como agente terapéutico activo para preparar una composición
terapéutica para inhibir la proliferación de células tumorales, en
el que el grupo alquilo o todos los grupos alquilo presentes, o
bien tal cual o bien como un resto de un grupo alcoxi o de otro
grupo, contiene 1-6 átomos de carbono.
15. Un compuesto según la reivindicación 13 ó
14, para usar como agente terapéutico activo para preparar una
composición farmacéutica para inhibir la proliferación de células
tumorales, en el que Y es un anillo de 5 ó 6 miembros, cicloalcano
o cicloalqueno, que tiene uno o dos dobles enlaces sustituido con
sustituyentes hidroxilados polares.
16. Un compuesto según la reivindicación 13 ó
14, para usar como agente terapéutico activo para preparar una
composición farmacéutica para inhibir la proliferación de células
tumorales, en el que Y es un anillo de 5 ó 6 miembros, cicloalcano
o cicloalqueno, sustituido, que tiene uno o dos dobles enlaces, en
el que el sustituyente o cada uno de los sustituyentes está
seleccionado entre H, alquilo de C_{1-4}, OH,
alcoxi de C_{1-4}, halógeno, CF_{3}, CN,
N_{3} y NR_{y1}R_{y2}, siendo R_{y1} y R_{y2}, cada uno
independientemente, H o alquilo de C_{1-4}.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en
el que dos de dichos sustituyentes están situados sobre átomos
adyacentes del anillo y se unen formando una estructura cíclica
fusionada, adicional, carbocíclica o heterocíclica.
18. Un compuesto según la reivindicación 13 ó 14,
para usar como agente terapéutico activo para preparar una
composición farmacéutica para inhibir la proliferación de células
tumorales, en el que D es un grupo amino sin sustituir y X es
oxígeno.
19. Un compuesto de pirimidina para usar en una
composición farmacéutica para proporcionar un agente terapéutico
activo para preparar una composición farmacéutica para inhibir la
proliferación de células tumorales, caracterizado porque es
uno de los siguientes:
2,6-Diamino-4-ciclohexilmetoxi-5-nitrosopirimidina,
2,5,6-Triamino-4-ciclohexilmetiloxipirimidina
2,6-Diamino-5-(4'-clorofenil)azo-4-ciclohexilmetoxipirimidina.
2,6-Diamino-4-benciloxi-5-nitrosopirimidina.
2,6-Diamino-4-ciclohex-3-enilmetiloxipirimidina;
2,6-Diamino-4-ciclohex-3-enilmetiloxi-5-nitrosopirimidina.
2-Amino-4.ciclohexilmetiloxi-6-metilaminopirimidina.
2-Amino-6-bencilamino-4-ciclohexilmetiloxipirimidina.
y
2,6-diamino-4-ciclohexil-metiloxipirimidina-5-carbaldehído.
20. Una formulación o composición farmacéutica
que consiste esencialmente en una cantidad eficaz, que inhibe la
proliferación de células tumorales, de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 13 a 24, preparada en una forma
unitaria de dosificación junto con un excipiente farmacéuticamente
aceptable, para administrar a un mamífero necesitado de tratamiento
antitumoral.
21. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de tumores u otros trastornos de proliferación celular
de los mamíferos, en la que el ingrediente terapéutico activo de
dicha composición comprende una cantidad antitumoral eficaz y que
inhibe las CDKs, de un compuesto de pirimidina que tiene la fórmula
estructural I que sigue:
o una de sales y/o forma de
profármaco, farmacéuticamente aceptables, de dicho compuesto de
pirimidina, que se caracteriza porque en la fórmula
estructural
I
- X
- es O, S o CHR_{x}
- \quad
- en cuya fórmula R_{x} es H o alquilo de C_{1-4};
- D
- es H o NZ_{1}Z_{2} siendo Z_{1} y Z_{2}, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
- A
- se selecciona entre H, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, hidroxi, CH_{2}(CH_{2})_{n}OH (n=1-4), y NR_{a1}R_{a2}, en cuya fórmula R_{a1} y R_{a2} son, cada uno independientemente, H o alquilo de C_{1-4};
- Y
- es o incluye un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido;
- D'
- es H o NZ_{3}Z_{4}
- \quad
- en cuya fórmula Z_{3} y Z_{4} son, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidoxialquilo de C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
- E
- se selecciona entre NO, NO_{2}, N=N-Ar, en cuya fórmula Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido, NR_{e1}R_{e2} ó NR_{e1}NR_{e2}R_{e3} (siendo R_{e1}, R_{e2} y R_{e3}, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4}, hidroxialquilo de C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido, C(R_{e})=U (siendo R_{e} hidrógeno, alquilo de C_{1-4} o alquilo sustituido, o un grupo arilo o aralquilo sin sustituir o sustituido, y estando seleccionado U entre O, NR_{e}', NOR_{e}' y N-NR_{e}'R_{e}'', (en cuyas fórmulas R_{e}' y R_{e}'' son, cada uno independientemente, H, alquilo de C_{1-4} ó CONH_{2}), T, CH_{2}T, CHT_{2} y CT_{3}, siendo T un haluro, I, Br, Cl o F, estando mezclado dicho ingrediente activo con al menos otro ingrediente que proporciona un aditivo, vehículo, diluyente o excipiente compatible, farmacéuticamente aceptable.
22. Un método de fabricación de una composición
farmacéutica para usar para el tratamiento de tumores u otros
trastornos de proliferación celular de los mamíferos, cuyo método
comprende mezclar una cantidad eficaz antitumoral y que inhibe las
CDKs, de un compuesto de pirimidina según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o una de sus formas de profármaco, con
un aditivo, vehículo, diluyente o excipiente compatible,
farmacéuticamente aceptable.
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