JP2002509921A - サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 - Google Patents

サイクリン依存性キナーゼ阻害剤

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JP2002509921A JP2000541156A JP2000541156A JP2002509921A JP 2002509921 A JP2002509921 A JP 2002509921A JP 2000541156 A JP2000541156 A JP 2000541156A JP 2000541156 A JP2000541156 A JP 2000541156A JP 2002509921 A JP2002509921 A JP 2002509921A
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ヒラリー カルバート、アラン
ジェーン カータン、ニコラ
リチャード ニューウェル、ディビッド
ゴールディング、バーナード、トーマス
アン エンディコット、ジェーン
エドワード マンティラ ノーブル、マーティン
トーマス ボイル、フランシス
ジョン ジュウズバリー、フィリップ
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カンサー リサーチ キャンペーン テクノロジー リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤として作用することができ、それによって腫瘍または他の細胞増殖疾患の処置において使用される有用な治療用化合物を提供し得る様々なピリミジン誘導体（Ｉ）が開示される。本発明の化合物は、オロモウシンおよびロスコビチンなどの既知のＣＤＫ阻害剤の様式とは異なると考えられる様式でＣＤＫ分子に結合する。式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨＲｘ（ただし、ＲｘはＨまたはＣ１−４アルキルである）であり；Ｄは、ＨまたはＮＺ１Ｚ２（ただし、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり；Ａは、Ｈ、Ｃ １−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１−４）、およびＮＲａ１Ｒａ２（ただし、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）から選択され；Ｙは、必要に応じて置換された４員から８員の炭素環または複素環であり、あるいはそのような炭素環または複素環を含み；Ｄ’は、ＨまたはＮＺ３Ｚ４（ただし、Ｚ３およびＺ ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり；Ｅは、ＮＯ、ＮＯ２、Ｎ＝Ｎ−Ａｒ（ただし、Ａｒは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである）、ＮＲｅ１Ｒｅ２またはＮＲｅ１Ｒｅ２Ｒｅ３（Ｒｅ１、Ｒｅ２およびＲｅ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）、Ｃ（Ｒｅ）＝Ｕ（Ｒｅは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは置換アルキル（例えば、ヒドロキシアルキル）、あるいは置換または非置換のアリールまたはアラルキル（例えば、ベンジル）であり、Ｕは、Ｏ、ＮＲｅ’、ＮＯＲｅ’およびＮ−ＮＲｅ’Ｒｅ”（ただし、Ｒｅ’およびＲｅ”はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＯＮＨ２である）から選択される）、ならびにＴ、ＣＨ２Ｔ、ＣＨＴ２およびＣＴ３（ただし、Ｔはハライド（Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）である）から選択される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤として生体系において
活性を示すある種の化合物（特に、ピリミジン誘導体）に関する。従って、この
ような化合物は、例えば、抗腫瘍またはガンの処置に関連して哺乳動物における
細胞の成長または増殖を制御または阻害する際に使用される薬学的な組成物また
は配合物に組み込むことができる潜在的に有用な治療剤として注目されている。
【０００２】 （背景技術） サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、サイクリンとして知られている他の
活性化タンパク質との複合体を形成して、動物細胞における成長および分裂の制
御に関与している重要な調節因子をもたらす一群の酵素である。より詳細には、
動物細胞での細胞分裂周期（Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期およびＭ期）の進行は、細胞
周期チェックポイントの通過、および細胞周期の連続した期の間における移行を
制御する一連のＣＤＫ／サイクリンダイマー複合体の連続した形成、活性化およ
びその後の不活性化によって調節され、ＣＤＫは複合体の触媒サブユニットとし
て作用している。
【０００３】 実際、種々のＣＤＫと同様に、関連性が若干少ないＣＤＫ活性化タンパク質フ
ァミリーを形成する多数の異なるサイクリンタンパク質が存在している；種々の
ＣＤＫ／サイクリン複合体は、通常は細胞周期の規則正しい進行を決定する際の
重要な要因である細胞周期期間中におけるサイクリン発現およびＭ期期間中にお
けるサイクリン分解の連続的な増大および減少によって細胞周期の異なる段階で
機能している。従って、哺乳動物細胞におけるＧ１期からＳ期への進行は、少な
くともサイクリンＤおよびＥと会合したサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ２、Ｃ
ＤＫ３およびＣＤＫ４（ならびに、いくつかの細胞ではＣＤＫ６もまた考えられ
ている）によって主に調節されていると考えられている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ
４（ならびに、おそらくはＣＤＫ６）の様々なＤ型サイクリンとの複合体は、特
に、Ｇ１制限ポイント通過の制御において重要な役割を果たしている。一方、Ｃ
ＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、Ｇ１期からＳ期への移行を生じさせるために必
須である。一旦Ｓ期に入ると、Ｇ２へのさらなる進行および進入には、ＣＤＫ２
のサイクリンＡと呼ばれる別のサイクリンとの複合体（すなわち、ＣＤＫ２／サ
イクリンＡの複合体）の活性化が必要であると考えられている。最後に、Ｇ２期
からＭ期への移行および有糸分裂の開始には、ＣＤＫ１（Ｃｄｃ２としても知ら
れている）と呼ばれるサイクリン依存性キナーゼのサイクリンＢと呼ばれるサイ
クリンとの複合体（および、ＣＤＫ１のサイクリンＡとの複合体）の活性化が必
要である。
【０００４】 一般に、細胞周期およびＣＤＫ活性の制御には、リン酸化および脱リン酸化の
一連の刺激反応および阻害反応が関与し、そしてその調節機能の発揮において、
ＣＤＫ／サイクリン複合体は、活性化されたときにＡＴＰを基質として使用して
、様々な他の基質の細胞タンパク質を、通常はそのセリン基およびトレオニン基
においてリン酸化する。細胞周期の制御にはまた、細胞周期を停止させるように
これらの酵素の触媒機能を阻止するＣＤＫ／サイクリン複合体の阻害剤が関与し
得る。ある種の天然の阻害剤（例えば、ｐ１６およびｐ２１として知られている
阻害性タンパク質など）は、ＣＤＫ／サイクリン複合体に選択的に結合してＣＤ
Ｋ／サイクリン複合体を不活性化することによって細胞周期の進行を妨げること
ができる。
【０００５】 従って、阻害剤によってＣＤＫ機能を制御することにより、細胞周期の進行を
制御するためのさらなる機構が提供され得る。このような機構によって、抗腫瘍
治療において、例えば異常に増殖している細胞を標的化して、細胞周期の進行を
停止させるための抗増殖治療剤としてＣＤＫ阻害剤を使用することが提案されて
いる。これは、細胞周期の進行における重度の異常または不規則性が、ＣＤＫお
よびＣＤＫと会合する他のタンパク質の過剰発現を伴っていることが多いヒトの
腫瘍細胞において頻繁に生じていることが知られているために特に適すると考え
られる。さらに、確立された細胞傷害性の抗腫瘍薬物と比較して、ＣＤＫを通し
て作用する細胞増殖阻害剤の使用は、ＤＮＡとの直接的な相互作用が避けられ、
それにより二次的な腫瘍発生の危険性が減少するという利点を有する。
【０００６】 従って、潜在的な治療適用および他の考えられる使用は、ＣＤＫのさらなる化
学的阻害剤に関する研究、特に、薬学的使用に好適であり得る選択的阻害剤に関
する研究をもたらした。選択されたＣＤＫ／サイクリン複合体の阻害活性および
選択性は、一般には、試験中の候補阻害剤の存在下におけるタンパク質ヒストン
Ｈ１（良好なＣＤＫ基質を一般に提供するクロマチンの主要なタンパク質構成成
分の１つ）のリン酸化におけるキナーゼ活性を測定することによってアッセイさ
れる。潜在的に有用なＣＤＫ阻害特性を有し、このような方法で同定された多数
の化合物が、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（第６巻）（１９９６年１０月）に発表
されたＬａｕｒｅｎｔ Ｍｅｉｊｅｒによる「サイクリン依存性キナーゼの化学
的阻害剤」と題する総説論文に記載されている（その内容は参考として本明細書
中に援用される）。上記論文に示される化合物の中には、「オロモウシン（ｏｌ
ｏｍｏｕｃｉｎｅ）」と名付けられた、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２を強く阻害する
アデニン誘導体である２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミ
ノ−９−メチルプリンが存在する。さらに、２位、６位および９位での修飾を含
む類似するアナログ、すなわち、６−（ベンジルアミノ）−２（Ｒ）−［｛１−
（ヒドロキシメチル）プロピル｝アミノ］−９−イソプロピルプリンが存在する
。この後者の化合物は、「ロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）」と名付け
られ、ＣＤＫ阻害剤として、オロモウシンよりもさらに強力である。オロモウシ
ンの強くて選択的なＣＤＫ阻害特性は、Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙらの「プリンアナログ
によるサイクリン依存性キナーゼの阻害」と題する論文（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．、２２４、７７１から７８６（１９９４））に最初に記載された。さら
に、オロモウシンおよびロスコビチンを含むアデニン誘導体の形態での広範囲の
プリン化合物のＣＤＫ阻害特性に関する研究が、Ｈａｖｌｉｃｋらの「サイトカ
イン誘導のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤：オロモウシンおよび関連化合物の
合成およびｃｄｃ２阻害活性」と題する論文（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９
７）、４０、４０８から４１２）に報告され、議論されている。再度ではあるが
、これらの刊行物の内容は参考として本明細書中に援用されると見なされる。
【０００７】 オロモウシンおよびロスコビチンの両方の阻害活性は、ＡＴＰ結合に対する拮
抗的阻害剤として作用するこれらの化合物から生じることが示されている。少な
くともオロモウシンは、ＣＤＫ以外の多くの一般的なキナーゼに関連する阻害活
性を全く有していないと報告されていることは注目され得る。選択性は、オロモ
ウシンおよびロスコビチンはともに、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ５の活性
を阻害するが、これらはいずれもＣＤＫ４またはＣＤＫ６に対して活性であるこ
とが見出されていないという事実によってさらに明らかにされている。
【０００８】 特に、オロモウシンは、さらなるプリン型ＣＤＫ阻害剤の同定および設計に役
立つリード化合物を提供すると考えられている。また、構造／活性研究に基づい
て、メチル、２−ヒドロキシエチルまたはイソプロピルなどの疎水性残基による
Ｎ９置換は、例えば、ＣＤＫとの直接的な疎水性相互作用を得るために重要であ
ったこと、およびＣ２での側鎖は必須であると考えられることが、Ｖｅｓｅｌｙ
らの上記論文において示唆された。同様に、Ｈａｖｌｉｃｋらの論文には、ＣＤ
Ｋ阻害活性を有するプリン化合物の場合、プリン環の１位および７位ならびにお
そらくは３位は水素結合を可能にするために空けておかなければならないことが
認められるとは別に、２位における極性側鎖が必須であると考えられ、そして疎
水性残基によるＮ９置換もまたは好ましい結合におそらくは重要であるというこ
ともまた述べられた。プリン環における２位、６位および９位は、ＣＤＫ１に対
する結合を制御する位置であると同定された。
【０００９】 Ｍｅｉｊｅｒの総説論文は、ＣＤＫ−阻害剤の複合体の結晶化（特に、ＣＤＫ
２との同時結晶化の研究）の結果として、オロモウシンおよびロスコビチンなど
の阻害剤は、ＣＤＫタンパク質分子の小さな突出部と大きな突出部との間のくぼ
みに位置するＡＴＰ結合ポケットに局在化していることが見出されたこと、およ
び特異性は、おそらくは、ＡＴＰ結合部位の外側でキナーゼと相互作用する阻害
剤分子の一部によってもたらされることにも言及している。
【００１０】 （発明の開示） 本発明は、ＤＮＡ修復タンパク質Ｏ６−メチルグアニンＤＮＡメチルトランス
フェラーゼ（ＭＧＭＴ）の阻害剤としての活性について様々なグアニン誘導体を
調べている最中に行われた観測から発展した。その際、化合物Ｏ６−シクロヘキ
シルメチルグアニンはＭＧＭＴ阻害剤としての活性をほとんど有していなかった
が、それにもかかわらず、この化合物は細胞傷害性であり、オロモウシンの阻害
活性と比較した場合にはＣＤＫ１（ｃｄｃ２）／サイクリンＢ複合体に対して非
常に大きな阻害活性を示したことが予想に反して見出された。このことは、この
グアニン化合物がプリン環における２−ＮＨ２位または９位のいずれにおいても
置換基を有していないこと、および６−ＮＨの６−Ｏによる置換によって、この
化合物は、少なくともオロモウシンが結合部位に関して拮抗していると考えられ
ているＡＴＰとの類似性がほとんどなくなったことを考えれば、オロモウシンに
関して議論された上記の背景に反して特に驚くべきことであった。
【００１１】 その後、オロモウシンおよびロスコビチンなどの化合物よりもＯ６−シクロヘ
キシルメチルグアニンに対してより関連する他のグアニン誘導体が同定された。
これらは顕著なＣＤＫ阻害活性を示し、そして結晶学的研究によって、少なくと
も触媒作用結合部位に関してはＣＤＫ１と相同的なＣＤＫ２のＯ６−シクロヘキ
シルメチルグアニンおよびＯ６−シクロヘキサ−１−エニルメチルグアニンなど
のグアニン誘導体との複合体は、ＣＤＫ２のオロモウシンとの複合体とは異なる
様式で一緒に結合していることが明らかにされた。
【００１２】 これは、添付した図面において示されている。
【００１３】 オロモウシンの場合、ＣＤＫ２タンパク質のＡＴＰリボース結合ポケットの内
部に位置するのはプリン環のＮ２における極性側鎖であり、そしてＮ９のメチル
置換基は離れた疎水的な特異性ポケットとかみ合い、Ｎ７および６−ＮＨはタン
パク質との水素結合に関与しているが、図２に示される結合様式においては、Ａ
ＴＰリボース結合ポケットの内部に位置するのは６位における置換基のシクロア
ルキル環であり、そして水素結合が、Ｎ９、Ｎ３および２−ＮＨに対して形成さ
れている。すなわち、配向は、オロモウシンの結合と比較した場合、完全に逆に
なっている。同様の状況が、いくつかの水分子の関与もまた示されている図３に
示される結合形式の場合に得られている。
【００１４】 従って、オロモウシンおよびロスコビチンによって例示されるアデニン系列の
化合物における構造／活性相関に関して得られた結論は、すべてのプリン誘導体
に対して、特にグアニン誘導に対してもはや有効であり得ないことは明らかであ
る。本発明者らの同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２０２５に開
示されているように、少なくともいくつかのＣＤＫに対する阻害活性を有し、そ
して図１に示されている様式ではなくむしろ図２（または図３）に示されている
様式で結合することが考えられる様々な他のプリン化合物が同定されている。
【００１５】 今回、適切な置換基が提供された場合、上記のプリン化合物のように作用し得
るか、あるいは上記のプリン化合物を模倣することができ、そして少なくともい
くつかのＣＤＫタンパク質に対する阻害活性を示す多数の単環窒素含有複素環化
合物（特に、ピリミジン化合物）もまた存在することが見出された。プリン化合
物と同様に、ＣＤＫ阻害活性のためには、これらのピリミジン化合物は、ＣＤＫ
タンパク質のＡＴＰリボース結合ポケットの内部に位置すると考えられる必要に
応じて置換された４員から８員の炭素環または複素環に側鎖を介して４位で連結
する。さらに、通常、６位には、ＣＤＫを阻害するプリンの結合に関して図２ま
たは図３に示されている様式と類似した様式でＣＤＫタンパク質の疎水的な特異
性ポケットと相互作用するアミノ基または部分的に置換されたアミノ基が存在す
る。好ましくは、２位にもまたアミノ基または部分的に置換されたアミノ基が存
在する。
【００１６】 より詳細には、１つの局面において、本発明は、哺乳動物における細胞増殖疾
患（例えば、腫瘍）を処置するための薬学的組成物を提供する。この組成物は、
有効成分として、下記の構造式Ｉを有するＣＤＫ阻害ピリミジン化合物を含有す
る：
【００１７】
【化６】 ただし、好ましい実施形態において、 Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨＲｘ（ただし、ＲｘはＨまたはＣ１−４アルキルであ
る）であり； Ｄは、ＨまたはＮＺ１Ｚ２（ただし、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ
、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたア
リール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ２（Ｃ
Ｈ２）ｎＯＨ（ｎ＝１−４）、およびＮＲａ１Ｒａ２（ただし、Ｒａ１およびＲ ａ２ はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）から選択され； Ｙは、必要に応じて置換された４員から８員の炭素環または複素環であり、あ
るいはそのような炭素環または複素環を含み； Ｄ’は、ＨまたはＮＺ３Ｚ４（ただし、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、
Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換された
アリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ｅは、Ｈ、ＮＯ、ＮＯ２、Ｎ＝Ｎ−Ａｒ（ただし、Ａｒは、必要に応じて置換
されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである）、ＮＲｅ１Ｒ ｅ２ またはＮＲｅ１Ｒｅ２Ｒｅ３（Ｒｅ１、Ｒｅ２およびＲｅ３はそれぞれ独立
して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換
されたアリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）、Ｃ（Ｒｅ ）＝Ｕ（Ｒｅは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは置換アルキル、あるいは置換ま
たは非置換のアリールまたはアラルキルであり、Ｕは、Ｏ、ＮＲｅ’、ＮＯＲｅ ’およびＮ−ＮＲｅ’Ｒｅ”（ただし、Ｒｅ’およびＲｅ”はそれぞれ独立して
、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＯＮＨ２である）から選択される）、ならびに
Ｔ、ＣＨ２Ｔ、ＣＨＴ２およびＣＴ３（ただし、Ｔはハライド（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ
またはＦ）である）から選択される。
【００１８】 上記の定義の範囲に含まれるいくつかの化合物は既にそれ自体知られているが
、ＣＤＫ阻害剤としての能力においては以前には知られていなかった。このよう
な化合物のいくつかは新規な化学物質であると考えられる。さらに、場合により
、ＣＤＫ阻害活性は、種々のＣＤＫに対して、オロモウシンの特異性とは顕著に
異なる特異性を有していることが見出されている。従って、本発明によって、実
際に、さらなるクラスのＣＤＫ阻害剤が同定され、そしてＣＤＫ阻害剤としての
使用に利用され得る化合物の範囲がかなり拡大された。
【００１９】 ＣＤＫタンパク質のＡＴＰリボース結合ポケットに一致するか、またはＣＤＫ
タンパク質のＡＴＰリボース結合ポケットの内部に位置し、そして図１ではなく
むしろ図２に示されている一般的な様式での結合が可能になり得る限り、Ｙに関
して好適であると考えられる広範囲の置換基が存在する。場合により、Ｙが極性
のヒドロキシル置換基などを含む環構造を含むことは有用であり得る。
【００２０】 ほとんどの実施形態において、Ｙはシクロアルカン環またはシクロアルケン環
であり、好ましくは、２つまでの二重結合を有する５員環または６員環である。
しかし、環における炭素原子の１個または２個はヘテロ原子または基によって置
換することができ、そのようなヘテロ原子または基は、具体的には、Ｏ、Ｓ、Ｎ
Ｒ’（ただし、Ｒ’はＨまたはＣ１−４アルキルである）、またはシクロアルケ
ン環での−Ｎ＝である。環が置換されている場合、（任意の位置における）その
ような置換基または各置換基は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ １−４ アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ３、およびＮＲＹ１ＲＹ２（た
だし、ＲＹ１およびＲＹ２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであ
る）から選択される。さらに、２つの置換基が環の隣接する原子に存在する場合
、例えば、
【００２１】
【化７】 の場合、置換基ＰおよびＱは連結して、さらなる縮合環構造（例えば、４員、５
員または６員の炭素環または複素環）を形成することができる。このさらなる環
構造は、例えば、Ｏ、ＳまたはＮＨなどのヘテロ原子または基を２個まで含むこ
とができ、さらに、１つまたは複数の置換基により、例えばＣ１−４アルキル基
（１個または複数）またはフェニル基または置換フェニル基により置換され得る
。特定の実施形態において、Ｙはまたアダマンチルであり得る。 Ｙによって表される環構造の例には下記が含まれる：
【００２２】
【化８】 ただし、ＶおよびＷは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’はＨまたはＣ１−４アルキルであ
る）、およびＣＨ２（または、＝ＣＨ−）から独立的にそれぞれが選択され；か
つ Ｒ１およびＲ２はそれぞれがＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００２３】 上記のように、これらの環構造は、同一または異なっていてもよい置換基を必
要に応じて有し得る。このような置換基は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ア
ルコキシ、−ＯＨ、ＮＲＹ１ＲＹ２（ただし、ＲＹ１およびＲＹ２はそれぞれ独
立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、
必要に応じて置換されたアリール（例えば、フェニル）、および必要に応じて置
換されたアラルキル（例えば、ベンジル）から特に選択され得る。さらに、既に
示されているように、環構造が、例えば、ヒドロキシルなどの極性置換基を複数
含むことは場合により有用であり得る。
【００２４】 一般に、本発明の薬学的組成物は、ＣＤＫを阻害する非毒性的な有効量の活性
なピリミジン化合物を含有し、そして任意の都合のよい方法で投与するために、
製薬の分野でよく知られている方法のいずれかに従って配合される。本発明の化
合物は、例えば、配合可能な薬学的に受容可能な添加剤、キャリア、希釈剤また
は賦形剤を提供する少なくとも１つの他の成分と混合された単位投薬形態で提供
され得る。
【００２５】 本明細書において式Ｉの化合物が参照される場合、そのような参照は、関連す
る場合にはその薬学的に受容可能な塩および他の薬学的に受容可能な生物学的前
駆体（プロドラッグ形態）に対しても拡大されるものとして解釈しなければなら
ないことが理解される。用語「プロドラッグ」は、本明細書では、哺乳動物の治
療処置の途中において投与（特に、経口投与または静脈内投与）された後、体内
で生分解して前記の活性化合物に変換される薬理学的に活性な化合物の修飾形態
または誘導体を示すために使用されている。そのようなプロドラッグは、配合問
題を克服するために、そして場合により、活性薬剤の比較的遅い放出または制御
された放出を得るためにもまた役立つ水性媒体での溶解性が高まるために広く選
択されている。
【００２６】 示された化合物のいずれかが２つ以上のエナンチオマー形態および／またはジ
アステレオマー形態で存在し得る場合、すべてのそのような形態、その混合物、
ならびにそれらの調製および使用は本発明の範囲内であることもまた理解しなけ
ればならない。しかし、立体化学的な検討は重要であると考えられ、そして種々
のエナンチオマーまたはジアステレオマーは著しく異なる阻害活性を有するほど
のかなりの選択性が存在し得ることに注意しなければならない。
【００２７】 本発明はまた、当然のことではあるが、上記に示される医薬品または薬学的組
成物を製造するための、示されたＣＤＫ阻害化合物の使用を含む。本発明はまた
、そのような医薬品または薬学的組成物を使用して、異常な細胞増殖の疾患を処
置することを含む。本発明はさらに、前記のＣＤＫ阻害化合物の合成における中
間体として有用な新規な化学物質であるいくつかのピリミジン化合物を含む。
【００２８】 好ましくは、本発明を実施する際に使用される構造式Ｉによる化合物において
、Ｄは非置換のアミノ基であり、Ｘは酸素である。
【００２９】 Ｙは飽和型または部分的な飽和型の炭素環構造または複素環構造を含むことが
通常好ましいが、場合により、Ｙは、芳香族環系（例えば、必要に応じて置換さ
れたアリールまたはアラルキル）を含むことができ、そして特に、図２に示され
ているのと実質的に同じ様式でＣＤＫと結合するような構造を有し得る限り、本
発明の範囲において有用であり得る潜在的な選択的ＣＤＫ阻害剤として注目され
る化合物を依然としてもたらし得ることを認識しなければならない。
【００３０】 本明細書に開示されている多数のＣＤＫ阻害化合物はそれ自体既に知られてい
るが、既に指摘されているように、そのような化合物のいくつかは新規であり、
かつ新規な化学物質を構成していると考えられる。
【００３１】 本発明を実施する際に、直接的に、あるいは中間体化合物として使用すること
に関して現在特に好ましく、そして、ＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２に対して
少なくともインビトロでアッセイされたときに同定された非常に強力なＣＤＫ阻
害剤を含む化合物の例には下記が含まれる：
【００３２】 ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−５−ニトロソピリミジン； ２，５，６−トリアミノ−４−シクロヘキシルメチルオキシピリミジン； ２，６−ジアミノ−５−（４’−クロロフェニル）アゾ−４−シクロヘキシル
メトキシピリミジン； ２，６−ジアミノ−４−ベンジルオキシピリミジン； ２，６−ジアミノ−４−ベンジルオキシ−５−ニトロソピリミジン； ２，５，６−トリアミノ−４−ベンジルオキシピリミジン； ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキサ−３−エニルメチルオキシピリミジン； ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキサ−３−エニルメチルオキシ−５−ニトロ
ソピリミジン； ２−アミノ−４−シクロヘキシルメチルオキシ−６−メチルアミノピリミジン
； ２−アミノ−６−ベンジルアミノ−４−シクロヘキシルメチルオキシピリミジ
ン；および ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキシル−メチルオキシピリミジン−５−カル
バルデヒド。
【００３３】 （生物学的活性） 様々なアッセイを用いて、ＣＤＫ１／サイクリンＡ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ
、ＣＤＫ１／サイクリンＦ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ
、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ５／３５およびＣＤＫ６／サイクリンＤ３を
含む様々なＣＤＫ／サイクリン複合体に対する目的化合物の阻害活性を調べるこ
とができる。さらに、種々のＣＤＫに対するいくつかの化合物の選択性に注意す
ることは特に注目される。
【００３４】 調製された化合物のいくつかについて測定されたＣＤＫ阻害活性の値を示す試
験結果を本明細書の最後の表１に示す。化合物が種々のエナンチオマー形態で存
在する場合、アッセイは、一般にはラセミ混合物で行われた。参照化合物を除い
て、列記された化合物にはＮＵ参照コード番号またはＮＵ識別コード番号が付け
られている。表１には、調製された化合物の現在最も好ましい化合物が示されて
いるが、今までのところ、すべてが完全に試験されていない。
【００３５】 一般には、行われた研究によって、試験された化合物のＣＤＫ阻害特性は効果
的な抗腫瘍薬物として作用するこれらの化合物の能力を反映しているという考え
は十分に支持されている。
【００３６】 阻害アッセイは、Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙらの前記論文およびＬ．Ａｚｚｉらの論文
（（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２０３、３５３から３６０）に
記載される方法に基づく方法を使用して行われた。しかし、例として、典型的な
プロトコルを下記に要約する。
【００３７】 ＣＤＫアッセイ例 試薬類： 緩衝液Ｃ（６０ｍＭβ−グリセロホスフェート、３０ｍＭニトロフェニルホス
フェート、２５ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１５ｍＭ
ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、および０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウ
ムを含有する）を下記のようにして作製する。 ＦＷ ｇ／100ｍｌ 最終濃度 β−グリセロホスフェート（室温） 216 1.3 60ｍＭ ＭＯＰＳ（室温） 209.3 0.52 25ｍＭ ＥＧＴＡ（室温） 380.4 0.19 5ｍＭ ＭｇＣｌ２（室温） 203.4 0.305 15ｍＭ 上記成分を最初に約８０ｍｌの蒸留水に溶解し、ｐＨを７．０にする。 次いで１ｍｌの１０ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム（１．８４ｍｇ／ｍｌ−Ｆ
Ｗ＝１８３．９室温）を加え（最終濃度＝０．１ｍＭ）、４℃に冷却する。 その後、下記を加える： ４−ニトロフェニルホスフェート（−２０℃） 279.2 1.112 30ｍＭ ＤＴＴ（４℃） 154.2 0.0154 1ｍＭ （あるいは、１００ｍＭのＤＴＴ（１５．４ｍｇ／ｍｌ）を作製し、１．２ｍｌ
ずつ冷凍庫で保存し、解凍して、１ｍｌを上記の緩衝液に加える）。
【００３８】 １００ｍｌに調製して５ｍｌづつを冷凍庫で保存する。Ｍ期のヒトデ（Ｍａｒ
ｔｈａｓｔｅｒｉａｓ ｇｌａｃｉａｌｉｓ）からアフィニティー精製されたｐ
３４ ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）／サイクリンＢは、２０％グリセロール中において
箱形冷凍庫に−８０℃で保存される。
【００３９】 １００ｍＭオロモウシン（カタログ番号ＬＣ−０−３５９０−Ｍ０２５、Ａｌ
ｅｘｉｓ Ｃｏ．、Ｂｉｎｇｈａｍ Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ）。ＦＷ＝２９８．
３５ ２９．８３５ｍｇ／ｍｌ＝１００ｍＭ、２５ｍｌずつ冷凍庫で保存する。
【００４０】 １％リン酸（５８．９ｍｌの８５％リン酸＋４．９４２リットルの水）。 アッセイ当日に下記を調製する： ヒストンＨ１（タイプＩＩＩ−Ｓ（Ｓｉｇｍａ）４℃） 緩衝液Ｃで５ｍｇ／
ｍｌにする。 ［３２Ｐ］ＡＴＰ ７５ｍＭ：下記の容量（の倍量）を使用して調製する。 ２ｍｌの［３２Ｐ］ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍＭｏｌ、ＰＢ１６８、Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ、放射性物質冷凍庫にて保存）＋７．５ｍｌの１ｍＭ非放射性ＡＴＰ（−
２０℃）（０．５５１ｍｇ／ｍｌ−２００ｍｌずつを冷凍庫で保存）＋９０．５
ｍｌの緩衝液Ｃ。 濃度＝１２．５ｍＭ（最終アッセイにおいて）
【００４１】 アッセイ手順 ＤＭＳＯはアッセイ混合物において１％を越えてはならない。阻害剤は、最終
アッセイ容量の１／１０量で、１０ｘ最終強度で加えられる。従って、ＤＭＳＯ
ストック溶液は、１０％以下のＤＭＳＯ、すなわち９０％以上の緩衝液Ｃでの１
０ｘの最終所望濃度に希釈されなければならない。推奨濃度範囲は０、１、１０
、１００ｍＭであり、従って、０、１００、１，０００および１０，０００ｍＭ
のＤＭＳＯストック溶液は緩衝液Ｃで１／１０に希釈され、その後アッセイに加
えられる。
【００４２】 調製： 適切なラックに入れたアッセイ用０．２ｍｌマイクロチューブセット（例えば
、Ａ０、Ａ１、Ａ１０、Ａ１００）およびさらに１セットの薬物希釈用エッペン
ドルフチューブに印を付ける。 鉛筆でホスホセルロールフィルターに印（例えば、Ａ０、Ａ１、Ａ１０、Ａ１ ００ ）を付け、縦に折り畳んで「傾斜屋根」にする。 マイクロチューブ用の別のラックを含む水浴を３０℃にする。 磁石式攪拌機上に、金網挿入物および金網挿入物の下に入れた磁気攪拌子を含
むビーカーを、４００ｍｌの１％リン酸とともに準備する。
【００４３】 反応混合物： すべての試薬（ＤＭＳＯストック溶液を除く）は、アッセイを開始するまでは
氷上で保たなければならない。 アッセイチューブのラックを氷上に置く。 各チューブに下記のものを入れる： １６ｍｌの緩衝液Ｃ １ｍｌのｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ ５ｍｌのヒストンＨ１ ３ｍｌの阻害剤。 各チューブでの反応を３０秒間隔で開始させる。反応の開始は、５ｍｌの［３
２Ｐ］ＡＴＰを加えて激しく攪拌して、３０℃の水浴内のラックに入れることに
よって行う。 １０分後、同じ順序で、３０秒間隔で反応を停止させる。反応の停止は、２５
ｍｌの反応混合物を取り出し、適切に印を付けたフィルターにしみ込ませ、２０
から３０秒間乾燥させて、攪拌した１％リン酸に移すことによって行う。
【００４４】 ブランクインキュベーションを、ヒストンを用いないことを除いて上記のよう
に行う（代わりに５ｍｌの緩衝液Ｃを加え）。洗浄ブランクは、フィルターに直
接添加した５ｍｌのＡＴＰである。 フィルターを、５から６回、それぞれ５分間洗浄する。 フィルターをペーパータオル上で乾燥させる。 ５ｍｌのシンチラントを用いてミニシンチレーションバイアルで計数する。 ５ｍｌのＡＴＰ標準物もまた計数する（３７５ｐｍｏｌｅｓ ＡＴＰ）３回。
【００４５】 備考：アッセイは、保存用反応混合物： （１部のｃｄｃ２／サイクリンＢ、１６部の緩衝液Ｃ、５部のヒストンＨ１）ｘ
アッセイチューブの数＋１ を作製することによって簡略化することができ、２２ｍｌが３ｍｌの緩衝液Ｃ&p
lusmn;阻害剤を含む各アッセイチューブに加えられる。しかし、それでも、別途
、アッセイブランク（すなわち、ヒストンを含まない）を作製することは必要で
ある。
【００４６】 （例示用の実施例の説明） 様々な例示的な目的化合物が調製される合成経路における各段階の下記の例お
よび説明は本発明を例示するのにさらに有用であるが、それらはいかなる点にお
いても本発明の限定として解釈してはならない。再度ではあるが、多くの場合、
記載された化合物にはＮＵ参照コード番号またはＮＵ識別コード番号が付けられ
ている。
【００４７】 ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキシルメトキシピリミジン（ＮＵ６０３４）
（これは中間体化合物として使用される） シクロヘキシルメタノール（３０ｍｌ）およびナトリウム（０．７６ｇ、３２
ｍｍｏｌ）を一緒にＮ２下において１５０℃で１．５時間加熱した。４−クロロ
−２，６−ジアミノピリミジン（４．３２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混
合物をＮ２下において１８０℃で２時間還流しながら加熱した。溶媒を、短路蒸
留装置を使用して、オイルポンプでの減圧下で除いた。得られた残留物を、溶出
液として１０％メタノール／ジクロロメタンを使用してカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。最終生成物をメタノールからの再結晶によってさらに精製
した（４．６９ｇ、７０％）。融点：１４２℃。実測値：Ｃ、５９．３５；Ｈ、
８．２１；Ｎ、２５．１７％。Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ計算値：Ｃ、５９．４５；Ｈ
、８．１１；Ｎ、２５．２３％。δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．
０３から１．３７（５Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ１１）、１．７９から１．８４（６Ｈ、ｍ
、Ｃ６Ｈ１１）、４．００（２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ２、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．１３
（１Ｈ、ｓ、Ｃ（５）Ｈ）、５．９６（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２）、６．１０（
２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２）。ｍ／ｚ（＋ＥＩ）：２２２（Ｍ＋、２９％）、１３
９（Ｍ＋−Ｃ６Ｈ１１、４２）、１２６（ＭＨ＋−Ｃ７Ｈ１３、１００）、１１
０（ＭＨ＋−Ｃ７Ｈ１３Ｏ、２８）、９８（８２）。
【００４８】 ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−５−ニトロソピリミジン（
ＮＵ６０２７） ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキシルメトキシピリミジン（０．２８ｇ、１
．２６ｍｍｏｌ）を温氷酢酸溶液（３０％、１０ｍｌ）に溶解した。溶液を８０
℃に加熱し、その後、デンプン・ヨウ化物紙によって示される過剰な酸化物が認
められるまで亜硝酸ナトリウム溶液（５ｍｌの水に０．１２ｇ、１．７２ｍｍｏ
ｌ）を１時間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に冷却し、紫色の結晶を
ろ過により集め、水で十分に洗浄した。表記化合物をエタノールからの再結晶に
よって精製した（０．２６ｇ、８３％）。融点：２５４℃。実測値：Ｃ、５２．
７３；Ｈ、６．５９；Ｎ、２７．５６％。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２計算値：Ｃ、５
２．５９；Ｈ、６．７７；Ｎ、２７．８９％。δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：１．０９から１．３８（５Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ１１）、１．７３から２．０
０（６Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ１１）、４．３９（２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ２、Ｊ＝６．３Ｈｚ
）、７．８６（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２）、８．０８（１Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ）
、１０．１９（１Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ）。ｍ／ｚ（＋ＥＩ）：２５１（Ｍ＋、２
５％）、１５５（ＭＨ＋−Ｃ７Ｈ１３、１００）、１３８（ＭＨ＋−Ｃ７Ｈ１３ Ｏ、７２）、８１（９）。
【００４９】 ２，５，６−トリアミノ−４−シクロヘキシルメチルオキシピリミジン（ＮＵ
６０３５） 水（５ｍｌ）に懸濁させた２，６−ジアミノ−５−ニトロソ−４−シクロヘキ
シルメトキシピリミジン（０．１０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、５０℃で攪拌しな
がらジチオン酸ナトリウム（０．１６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ５時間
かけて加えた。反応混合物を室温に冷却して周囲温度で一晩攪拌した。溶液のｐ
Ｈをアンモニア水で７に調節した（２ｍｌ）。得られた細かい黄色沈殿物をろ過
により集め、水で洗浄した。生成物を水からの再結晶によって精製した（０．０
６ｇ、６０％）。融点：１５４℃。実測値：Ｃ、５５．５０；Ｈ、７．９５；Ｎ
、２９．３４％。Ｃ１１Ｈ１９Ｎ５Ｏ計算値：Ｃ、５５．６９；Ｈ、８．０２；
Ｎ、２９．５３％。δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０２から１．
３９（５Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ１１）、１．７１から１．８９（６Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ１１ ）、３．２２（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２）、４．０３（２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ２、Ｊ
＝６．５３Ｈｚ）、５．３２（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２）、５．７１（２Ｈ、ｂ
ｒ、ｓ、ＮＨ）。ｍ／ｚ（＋ＥＩ）：２３７（Ｍ＋、８４％）、１５５（ＭＨ＋ −Ｃ７Ｈ１３、１００）、１２４（ＭＨ＋−Ｃ７Ｈ１３Ｏ、１５）。
【００５０】 ４−クロロベンゼンジアゾニウム＝テトラフルオロボラート （これは中間体化合物として使用される） ４−クロロアニリン（１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を６Ｍ ＨＣｌ（４ｍｌ
）に懸濁して、反応混合物を攪拌しながら０℃に冷却した。水（１ｍｌ）に溶解
した亜硝酸ナトリウム（０．５４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して
加え、その後、混合物をさらに２０分間０℃で攪拌した。氷冷したフルオロホウ
酸（４０％、１．１４ｍｌ、１８．１１ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を１２
時間にわたって室温に加温した。氷浴で冷却した後、得られた沈殿物をろ過によ
り集め、水、メタノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄した。化合物を冷ア
セトンからの沈澱によって精製した。δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：
８．２４（２Ｈ、ｄｄ）、８．８１０（２Ｈ、ｄｄ）。
【００５１】 ２，６−ジアミノ−５−（４’−クロロフェニル）アゾ−４−シクロヘキシル
メトキシピリジニウム（ＮＵ６０３７） 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した４−クロロベンゼンジアゾニウム＝テトラフ
ルオロボラート（０．０９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下において０℃で攪
拌しながら２，６−ジアミノ−４−シクロヘキシルメトキシピリミジン（０．１
５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、その後、攪拌しながら反応混合物を周囲温度
で７２時間にわたって加温した。溶媒を減圧下で除き、残留物を水で粉砕してろ
過した。所望の生成物をメタノールから再結晶した後に得た（０．０９４ｇ、３
９％）。δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１４から１．４７（５Ｈ
、ｍ、Ｃ６Ｈ１１）、１．８１から１．９５（６Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ１１）、４．３
１（２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ２、Ｊ＝６．０４Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、Ｎ
Ｈ２）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ａｒ Ｃ（３）ＨおよびＡｒ（Ｃ）５、Ｊ＝８．
７Ｈｚ）、７．８５（２Ｈ、ｄ、Ａｒ Ｃ（２）ＨおよびＡｒ Ｃ（６）Ｈ、Ｊ
＝８．７２Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ）。
【００５２】 ２，６−ジアミノ−４−ベンジルオキシピリミジン（ＮＵ６０３８） ナトリウム（０．４１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でベンジルアル
コール（１５ｍｌ）に加え、混合物を１５０℃で１．５時間加熱した。２，６−
ジアミノ−４−クロロピリミジン（２．１６ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物１８０℃でさらに２時間攪拌した。揮発物を真空下で除き、得られた
残留物を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を用いてシリア
（ｓｉｌｉａ）でクロマトグラフィー処理して、表記化合物を白色固体として得
た（１．９８ｇ、６２％）。νｍａｘ／ｃｍ−１：３３４７（ＮＨ）、１４９８
（Ｃ６Ｈ５）、１６０８（Ｃ６Ｈ５）。δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）
：５．２０（１Ｈ、ｓ、Ｃ（５）Ｈ）、５．３２（２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ２）、６．
０５（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２）、６．１７（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２）、７．
４１から７．４８（５Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ５）。ｍ／ｚ（＋ＥＩ）：２１６（Ｍ＋、
１００％）、１３９（Ｍ＋−Ｃ６Ｈ５、３３）、９１（９４）。
【００５３】 ２，６−ジアミノ−４−ベンジルオキシ−５−ニトロソピリミジン（ＮＵ６０
３９） ２，６−ジアミノ−４−ベンジルオキシピリミジン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏ
ｌ）を温酢酸（３０％、１０ｍｌ）に溶解し、反応混合物を８０℃に加熱した。
水（５ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（０．２２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を
１時間かけて滴下して加えた。このとき、過剰な酸化剤がデンプン−ヨウ化物紙
によって認められた。反応混合物を室温に冷却し、沈澱した紫色の結晶を集め、
水で洗浄した（０．５３ｇ、９８％）。融点：２０９℃（分解）。実測値：Ｃ、
５５．３２；Ｈ、５．２８；Ｎ、２６．４７％。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ５Ｏ２ ０．１
Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ、５５．９８；Ｈ、４．７５；Ｎ、２９．６９％。νｍａｘ／
ｃｍ−１：３４０８（ＮＨ）、２９５２（ＣＨ２）、１６１０（Ｃ６Ｈ５）、１
５１８（ＮＯ）。δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：５．６９（２Ｈ、ｓ
、ＯＣＨ２）、７．４４から７．６８（５Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ５）、８．０（２Ｈ、
ｄ、ＮＨ２）、８．１７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１０．１９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
ｍ／ｚ（＋ＥＩ）：２４５（Ｍ＋、２５％）、９１（１００）、６５（９）。
【００５４】 ２，５，６−トリアミノ−４−ベンジルオキシピリミジン（ＮＵ６０４０） 水（１０ｍｌ）に懸濁させた２，６−ジアミノ−４−ベンジルオキシ−５−ニ
トロソピリミジン（０．３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に、５０℃で、ジチオン酸ナ
トリウム（０．４８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ５時間かけて加えた。反
応混合物を室温で一晩攪拌し、再度、５０℃に加熱して、さらなる量のジチオン
酸ナトリウム（０．４ｇ）を加えた。さらに１２時間攪拌した後、反応混合物を
室温に冷却し、溶液をアンモニア水でｐＨ７に調節した（０．２ｍｌ）。沈澱し
て得られた細かい黄色固体を集め、水で洗浄し、熱水から再結晶した（０．１１
ｇ、３５％）。融点：１３０から１３５℃。νｍａｘ／ｃｍ−１：３３９４（Ｎ
Ｈ２）、３０３３（Ｃ６Ｈ５）。δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：５．
３６（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２）、５．４０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、５．８１（２Ｈ
、ｓ、ＮＨ２）、７．３９から７．５６（５Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ５）。
【００５５】 ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキサ−３−エニルメチルオキシピリミジン（
ＮＵ６０４６） １，２，３，６−テトラヒドロベンジルアルコール（２０ｍｌ、０．１７ｍｏ
ｌ）に溶解したナトリウム（０．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）に、窒素下において
１２０℃で攪拌しながら２，６−ジアミノ−４−クロロピリミジン（２ｇ、１３
．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８０℃でさらに２時間攪拌した。溶媒
を減圧下で除き、粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール（９：
１）を用いてシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル−石
油から再結晶することにより、表記化合物を黄色固体として得た（１．３ｇ、４
３％）。融点：８９℃。δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２６から
２．２４（７Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ７）、４．１６（２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ２、Ｊ＝６．５
６Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ、ｓ、Ｃ（５）Ｈ）、５．７６（２Ｈ、ｓ、Ｃ２Ｈ２ ）、５．９６（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２）、６．１０（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２ ）。ｍ／ｚ（＋ＥＩ）：２２０（Ｍ＋、２７％）、１２５（Ｍ＋−Ｃ７Ｈ１１、
９７）、９８（２５）。
【００５６】 ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキサ−３−エニルメチルオキシ−５−ニトロ
ソピリミジン（ＮＵ６０４５） ３０％酢酸溶液に溶解した２，６−ジアミノ−４−シクロヘキサ−３−エニル
メチルオキシピリミジン（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を８０℃に加熱し、そ
して過剰な酸化剤が（デンプン−ヨウ化物紙で）認められるまで亜硝酸ナトリウ
ム溶液（１０ｍｌの水に０．２２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し
て加えた。反応混合物を室温に冷却して、得られた紫色の結晶を集め、水で十分
に洗浄して乾燥した（０．５２ｇ、９２％）。融点：２３７℃。δＨ（２００Ｍ
Ｈｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５１から２．１９（７Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ７）、４．
５１（２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ２、Ｊ＝５．６６Ｈｚ）、５．８２（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、
Ｃ２Ｈ２）、７．９５（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２）、８．１５（１Ｈ、ｂｒ、ｓ
、ＮＨ）、１０．２１（１Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ）。ｍ／ｚ（＋ＥＩ）：２４９（
Ｍ＋、２２％）、１５５（Ｍ＋−Ｃ７Ｈ１１、６０）、１３８（Ｍ＋−Ｃ７Ｈ１ １ Ｏ、１００）、６９（２４）。
【００５７】 ２−アミノ−４−クロロ−６−メチルアミノピリミジン（ＮＵ６０４２） （これは中間体化合物として使用される） ２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、メチル
アミン（０．８ｍｌ）、炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および無
水エタノール（１５ｍｌ）の混合物を窒素下において１８時間還流しながら加熱
した。反応混合物を室温に冷却して濾過し、ろ液を約２ｍｌの容量にまで濃縮す
ると、クリーム状固体が得られた（０．８２ｇ、８５％）。融点：１５２から１
５７℃。νｍａｘ／ｃｍ−１：３４４２（ＮＨ）、２９３４（ＣＨ３）、２５４
９（ＮＨ２）。δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．４８（３Ｈ、ｓ、
ＣＨ３）、５．４８（１Ｈ、ｓ、Ｃ（５）Ｈ）、６．５３（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、Ｎ
Ｈ２）、７．２８（１Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ）。ｍ／ｚ（＋ＥＩ）：１５８（Ｍ＋ 、１００％）、１２３（Ｍ＋−Ｃｌ、９）、９４（１８）。
【００５８】 ２−アミノ−４−シクロヘキシルメチルオキシ−６−メチルアミノピリミジン
（ＮＵ６０４１） ２−アミノ−４−クロロ−６−メチルアミノピリミジン（０．５ｇ、２．２５
ｍｍｏｌ）を、ナトリウム（０．０６２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を溶解したシク
ロヘキシルメタノール（１０ｍｌ）にＮ２下で攪拌しながら加え、そして反応混
合物を１８０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。粗生成物を、溶出
液としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を用いてシリカでのクロマトグ
ラフィーにより精製して、表記化合物を白色固体として得た（０．０３ｇ、６％
）。融点：１２８から１２９℃。νｍａｘ／ｃｍ−１：３４５２（ＮＨ）、２８
５１（ＮＣＨ３）、１５８３（ＮＨ２）、１５１４（ＮＨ）。δＨ（２００ＭＨ
ｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０４から１．３１（５Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ１１）、２．
７８（３Ｈ、ｄ、ＮＣＨ３、Ｊ＝４．６７Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ ２ ）、５．１０（１Ｈ、ｓ、Ｃ（５）Ｈ）、６．００（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２ ）、６．５２（１Ｈ、ｂｒ、ｄ、ＮＨ、Ｊ＝４．２２Ｈｚ）。ｍ／ｚ（＋ＥＩ）
：２３６（Ｍ＋、３７％）、２０６（ＭＨ＋−ＮＨＭｅ、３１）、１５３（Ｍ＋ −Ｃ６Ｈ１１、４５）、１４０（ＭＨ＋−Ｃ６Ｈ１１ＣＨ２Ｏ、１００）。
【００５９】 ２−アミノ−６−ベンジルアミノ−４−クロロピリミジン （これは中間体化合物として使用される） ２−アミノ−４、６−ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、
ベンジルアミン（０．３５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ
、１．８１ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物を加熱して１６時
間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除いた。残留物を酢酸
エチルで粉砕し、白色の生成物をろ過により集めた。酢酸エチルのろ液を濃縮す
ることによってもまた、２番晶の生成物が得られた。固体を合わせて乾燥して、
目的とするピリミジンを得た（０．３６ｇ、５０％）。融点：１３６℃。δＨ（
２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．５５（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＯＣＨ２）、５
．８７（１Ｈ、ｂｒ、ｓ、Ｃ（５）Ｈ）、６．５４（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２）
、７．３５から７．４１（５Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ５）、７．７２（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）
。ｍ／ｚ（＋ＥＩ）：２３４（Ｍ＋、８５％）、１０６（１００）、９１（Ｃ６ Ｈ５ＣＨ２＋、５１％）。
【００６０】 ２−アミノ−６−ベンジルアミノ−４−シクロヘキシルメチルオキシピリミジ
ン シクロヘキシルメタノール（５ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）に溶解したナトリウム（
０．０２５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、窒素下において１００℃で攪拌しながら
２−アミノ−６−ベンジルアミノ−４−クロロピリミジン（０．２ｇ、０．８６
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８０℃で２時間攪拌した。溶媒を除いた後、残留
物をメタノールに再溶解してろ過し、ろ液を蒸発乾固した。粗生成物を、溶出液
として石油：酢酸エチル（８：２）を用いてシリカでのクロマトグラフィーによ
り精製して、表記化合物を黄色固体として得た（０．１３ｇ、４９％）。δＨ（
２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９６から１．１５（５Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ１ １ ）、１．２３から１．３４（６Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ１１）、４．０３（２Ｈ、ｂｒ
、ｓ、ＯＣＨ２）、４．５１（２Ｈ、ｄ、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２、Ｊ＝５．３１Ｈｚ）
、５．１２（１Ｈ、ｓ、Ｃ（５）Ｈ）、６．５６（２Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ２）、
７．２０（１Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＮＨ）、７．２８から７．３９（５Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ ５ ）。ｍ／ｚ（＋ＥＩ）：３１２（Ｍ＋、１００％）、２２９（Ｍ＋−Ｃ６Ｈ１ １ 、４５）、２１６（Ｍ＋−Ｃ６Ｈ１１ＣＨ２、５３）、９１（７２）。
【００６１】 一般に、多数の経路を、ＣＤＫ阻害活性を有する本発明によるピリミジン化合
物、またはそのようなＣＤＫ阻害化合物を調製するための中間体を提供する本発
明によるピリミジン化合物を合成するために利用できる。例として、場合により
新規な化学物質に導く、使用することができる合成スキームのいくつかを、本明
細書の最後に示されている概略図に示される様々な合成スキームの典型的な段階
の実験的細部を記載する下記に例示する。
【００６２】 スキーム１ これは、２−アミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−６−ジ（４−メトキシベ
ンジル）アミノ−５−ピリミジンカルバルデヒド（ＮＵ６０５７）の合成、およ
び２−アミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−６−（４−メトキシベンジル）ア
ミノ−５−ピリミジンカルバルデヒド（ＮＵ６０５６）または２，６−ジアミノ
−４−シクロヘキシルメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（ＮＵ６０５５
）を得るために２−アミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−６−ジ（４−メトキ
シベンジル）アミノ−５−ピリミジンカルバルデヒドからいずれか一方のベンジ
ルアミノ基または両方のベンジルアミノ基をそれぞれ除去することを例示する。
【００６３】 １．１ ２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒドの調
製 オキシ塩化リン（２１．６ｍｌ；０．２３６ｍｏｌ）を氷浴で冷却（約５℃）
し、その後、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、７．０ｍｌ）を１５
分かけてゆっくり加えた。以前の報告のように沈澱は生じなかった。反応混合物
を氷浴から取り出した。市販の２−アミノー４，６−ジヒドロキシピリミジン（
５．６ｇ；０．０４４ｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて加えた。得られた懸濁物
を９０℃で１時間加熱し、次いで、１０５℃でさらに５時間加熱して、赤褐色の
溶液を得た。この溶液を４℃で一晩冷却した。３から４ｍｌの過剰のオキシ塩化
リンを大気圧下で留去すると、粘性の懸濁物が得られた。これを氷−水（１００
ｍｌ）に注いだ。ガム物が生成したが、これは、水温を２０℃に上げると溶解し
た。水酸化アンモニウムを滴下して加えて、溶液をｐＨ７にすると、黄色の沈殿
物が生じ、これをろ過により集めた。生成物を酢酸エチルから再結晶した（５．
１５ｇ；０．０２７ｍｏｌ；６１％）。
【００６４】 １．２ ジ（４−メトキシベンジル）アミンの調製 乾燥エタノール（４０ｍｌ）に溶解した４−メトキシベンゾアルデヒド（３．
０ｇ；２２ｍｍｏｌ）に、４−メトキシベンジルアミン（３．０２ｇ；２２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで加熱して、加熱を１．５時間続け、その
後、溶媒を減圧下で除いた。ＴＬＣ分析により、生成物および原料アルデヒドは
Ｒｆ０．８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で同時に溶出することが示された。中間
体イミンの単離を試みなかった。しかし、代わりに、生成物をメタノール（１０
ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら、これにホウ水素化ナトリウム（０．８３４ｇ；
２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物は、さらに加熱することなく還流
することが認められ、そして１時間攪拌した。溶媒を除くことによって、淡黄色
オイルが得られた。これをカラムクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）
によってさらに精製して、無色のオイルが得られた。これは冷却すると、白色固
体に固化した（５．３１ｇ；２０．７ｍｍｏｌ；９４％）。
【００６５】 １．３ ２−アミノ−４−クロロ−６−ジ（４−メトキシベンジル）アミノ−
５−ピリミジンカルバルデヒドの調製 ２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒド（０．５０ｇ
；２．６０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中で攪拌した。トリエチルアミン
（０．２６３ｇ；２．６０ｍｍｏｌ）およびジ（４−メトキシベンジル）アミン
（０．６６９ｇ；２．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１．２５時間攪拌
した。反応物を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）をさらに加えて飽和塩化ナトリウム溶液に
よる抽出（３ｘ５０ｍｌ）を行うことによって処理した。有機層を水（５０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発留去して、黄色の泡状物が得られた（
０．９５７ｇ；２．３２ｍｍｏｌ；８９．２％）。
【００６６】 次の段階（１．４）において、ピリミジン環の４位におけるクロロ置換基は、
シクロヘキシルメトキシ基により置換される。２つの代替的な方法（方法Ｉおよ
び方法ＩＩ）を記載する。
【００６７】 １．４ ２−アミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−６−ジ（４−メトキシベ
ンジル）アミノ−５−ピリミジンカルバルデヒド（ＮＵ６０５７）の調製 （方法１） シクロヘキシルメタノール（８ｍｌ）をナトリウム（０．１４ｇ；６．０６ｍ
ｍｏｌ）とともに９０℃で１時間加熱した。２−アミノ−４−クロロ−６−ジ（
４−メトキシベンジル）アミノ−５−ピリミジンカルバルデヒド（０．５０ｇ；
１．２１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で２５分間加熱した。過剰なシ
クロヘキシルメタノールを減圧下での短経路蒸留によって除き、残留物をＭｇＳ
Ｏ４に負荷した。乾燥した生成物−ＭｇＳＯ４ｎをシリカカラムに負荷し、４０
％ＥｔＯＡｃ／石油（４０：６０）で溶出した。生成物は、分離することができ
なかった少量のシクロヘキシルメタノールとともに溶出された。この混合物を次
工程に使用した。
【００６８】 （方法２） 水素化ナトリウム（３当量；０．０８７ｇ；３．６ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチル
スルホキシド（３ｍｌ）およびシクロヘキシルメタノール（５．５当量；０．６
９１ｇ；６．１ｍｍｏｌ）を窒素下において３０分間攪拌して、透明な溶液を得
た。攪拌しながら、２−アミノ−４−クロロ−６−ジ（４−メトキシベンジル）
アミノ−５−ピリミジンカルバルデヒド（０．５０ｇ；１．２１２ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、その後、溶媒を減圧下での短経
路蒸留によって除いた。残留物をシリカカラムに負荷し、３０％ＥｔＯＡｃ／石
油で溶出した。生成物を淡黄色固体として単離した（０．１８３ｇ；０．３７ｍ
ｍｏｌ；３０．６％）。融点：１４０から１４１℃。
【００６９】 続いて、（保護基として作用している）ベンジルアミノ基のいずれか一方また
は両方を下記の記載（１．５および１．６）に従って除き、ＮＵ６０５６または
ＮＵ６０５５を得る。
【００７０】 １．５ ２−アミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−６−（４−メトキシベン
ジル）アミノ−５−ピリミジンカルバルデヒド（ＮＵ６０５６）の調製 前述の得られた２−アミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−６−ジ（４−メト
キシベンジル）アミノ−５−ピリミジンカルバルデヒドおよびシクロヘキシルメ
タノールの混合物をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中で１８時間攪拌した。過剰の
トリフルオロ酢酸を除き、残留物を酢酸エチルおよび水（各５０ｍｌ）で抽出し
た。さらなる酢酸エチルを水層に加えた。有機成分を一緒にして乾燥し、蒸発留
去した。残留した茶色オイルをシリカカラムに負荷し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油
（４０：６０）で溶出した。淡黄色オイルが得られた。アセトニトリルの添加お
よび除去によって固体が得られた。この固体を石油／酢酸エチルの混合物から再
結晶した（０．０９１ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）。融点：９７℃。
【００７１】 １．６ ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−５−ピリミジンカ
ルバルデヒド（ＮＵ６０５５）の調製 前述の得られた２−アミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−６−ジ（４−メト
キシベンジル）アミノ−５−ピリミジンカルバルデヒドおよびシクロヘキシルメ
タノールの混合物をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中において６５℃で２４時間攪
拌した。前記と同じ処理手順を使用し、４０％ＥｔＯＡｃ／石油（４０：６０）
で溶出するカラムクロマトグラフィーによる生成物の精製によって淡黄色固体が
得られた。融点：１５９から１６０℃。
【００７２】 スキーム２ これは、２−アミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−６−ジベンジルアミノ−
５−ピリミジンカルバルデヒドを合成するために使用される少し異なるスキーム
を例示する。
【００７３】 ２．１ ２−アミノ−４−クロロ−６−ジベンジルアミノ−５−ピリミジンカ
ルバルデヒドの調製 スキーム１で調製された２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカル
バルデヒド（０．１５ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）
中において０℃で攪拌した。ジベンジルアミン（１当量；０．７８ｍｍｏｌ；０
．１５４ｇ）およびトリエチルアミン（１当量；０．７８ｍｍｏｌ；０．０７８
ｇ）を滴下して加えた。反応物を室温にして一晩攪拌し、透明な溶液を得た。
【００７４】 さらなるジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液
および水で洗浄した。有機層を乾燥して蒸発留去すると、黄色固体が得られた（
０．２５３ｇ；０．７２ｍｍｏｌ；９２．３％）。融点：１３８から１４２℃。
【００７５】 ２．２ ２−アミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−６−ジベンジルアミノ−
５−ピリミジンカルバルデヒドの調製 シクロヘキシルメタノール（１０ｍｌ）およびナトリウム（５当量；０．１６
３ｇ）を９０℃で１時間反応させた。２−アミノ−４−クロロ−６−ジベンジル
アミノ−５−ピリミジンカルバルデヒド（０．５ｇ；１．４２ｍｍｏｌ）を加え
て９０分間加熱を続けた。過剰のアルコールを減圧下での短経路蒸留によって除
き、生成物をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。生成物はシク
ロヘキシルメタノールが混入していることが、硫酸（２％）を噴霧してアルコー
ルを可視化することによって明らかにされた。
【００７６】 スキーム３ これは、置換アラルキル基または置換アラルケン基を５位に有するピリミジン
誘導体の合成経路を例示する。
【００７７】 ３．１ ２−アミノ−４−クロロ−６−ジベンジルアミノ−５−（１−ヒドロキ
シフェネチル）ピリミジン （Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９５８、２３、１７８３から１７８４に記載され
る方法に基づく方法） スキーム２に従って調製された２−アミノ−４−クロロ−６−ジベンジルアミ
ノ−５−ピリミジンカルバルデヒド（０．１０ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥Ｔ
ＨＦ（１０ｍｌ）中において０℃で攪拌した。ベンジルマグネシウム塩化物（１
．０Ｍ；３当量；０．８５ｍｍｏｌ；０．８５ｍｌ）を滴下して加えると、黄色
になり、すぐに消失した。反応物を３０分間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニ
ウム溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。水層を酢酸エチ
ルでさらに抽出し、有機層を一緒にして水で洗浄し、乾燥して蒸発留去した。生
成物を４０％ＥｔＯＡｃ／石油（４０：６０）で溶出するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、淡黄色オイルを得た（０．０８６ｇ；０．１９ｍｍｏｌ；
６８％）。
【００７８】 ３．２ 対応する５−フェネチレン誘導体を得るための２−アミノ−４−クロ
ロ−６−ジベンジルアミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジンの酸化 塩化オキサリル（１．１当量；０．０１６ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を、窒素下
において、滴下ロートを取り付けた三口フラスコ内の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に加
えた。フラスコをドライアイス−アセトン浴で−７５から−８０℃に冷却した。
乾燥ＤＣＭに溶解したＤＭＳＯ（２．２当量；０．２５ｍｍｏｌ；０．０２ｇ）
を５分かけて滴下して加え、１０分間攪拌を続けた。乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶
解した２−アミノ−４−クロロ−６−ジベンジルアミノ−５−（１−ヒドロキシ
エチル）ピリミジン（０．０５ｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加
え、反応物を１５分間放置した。トリエチルアミン（５当量；０．５６ｍｍｏｌ
；０．０５７ｇ）を５分かけて滴下し、そして冷却浴を除いた。反応物を室温に
し、水（５０ｍｌ）を加え、有機層を分液した。水相をさらなるＤＣＭ（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、有機層を一緒にして乾燥して、蒸発留去した。生成物をシリカカ
ラムに負荷し、３０％ＥｔＯＡｃ／石油（４０：６０）で溶出した。これにより
、少量の出発物質（０．０１ｇ）が回収されるとともに、生成物が黄色オイルと
して得られた（０．０２０ｇ；０．０５ｍｍｏｌ；４５％）。
【００７９】 中間体化合物である両方の上記生成物に関して、ピリミジン環の４位にあるク
ロロ置換基は、スキーム１に記載される方法でシクロヘキシルメトキシ基により
置換され得る。
【００８０】 スキーム４ これは、６位におけるジベンジルアミン置換基、および５位におけるヒドロキ
シ置換またはケト置換のアルキル基、アルケン基、アラルキル基またはアラルケ
ン基を有するピリミジン誘導体を合成するさらなる例を例示する。
【００８１】 ４．１ ２−アミノ−４−クロロ−６−ジ（４−メトキシベンジル）アミノ−
５−（１−ヒドロキシ−フェネチル）ピリミジン（Ｒ＝Ｐｈ）の調製 ２−アミノ−４−クロロ−６−ジ（４−メトキシベンジル）アミノ−５−ピリ
ミジンカルバルデヒド（０．２０ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ中におい
て０℃で攪拌した。ベンジルマグネシウム塩化物（１．０Ｍ；３当量；１．４５
ｍｍｏｌ；１．４５ｍｌ）を滴下して加えた。混合物を３０分間攪拌し、その後
、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた
。水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、乾燥し
て蒸発留去した。生成物を４０％ＥｔＯＡｃ／石油（４０：６０）で溶出するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色オイルを得た（０．１５１ｇ；０
．３０ｍｍｏｌ；６２．４％）。
【００８２】 ４．２ ２−アミノ−４−クロロ−６−ジ（４−メトキシベンジル）アミノ−
５−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン（Ｒ＝Ｈ）の調製 ２−アミノ−４−クロロ−６−ジ（４−メトキシベンジル）アミノ−５−ピリ
ミジンカルバルデヒド（０．２０ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）および３．０Ｍメチル
マグネシウム臭化物（３当量；０．５ｍｌ）を用いて上記手順を行う。生成物を
無色のガラスとして得た（０．１５９ｇ；０．３７ｍｍｏｌ；７７％）。
【００８３】 ４．３ 対応する５−エテニル誘導体を得るための２−アミノ−４−クロロ−
６−ジ（４−メトキシベンジル）アミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリミ
ジン（Ｒ＝Ｈ）の酸化 塩化オキサリル（１．１当量；０．０３９ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を、窒素下
において、滴下ロートを取り付けた三口フラスコ内の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に加
えた。フラスコをドライアイス−クロロホルム浴で−６０℃に冷却した。乾燥Ｄ
ＣＭに溶解したＤＭＳＯ（２．２当量；０．６２ｍｍｏｌ；０．０４８ｇ）を５
分かけて滴下して加え、１０分間攪拌を続けた。乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し
た２−アミノ−４−クロロ−６−ジ（４−メトキシベンジル）アミノ−５−（１
−ヒドロキシエチル）ピリミジン（０．１２ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を５分かけ
て滴下して加え、反応物を２５分間放置した。トリエチルアミン（５当量；１．
４ｍｍｏｌ；０．１４１ｇ）を５分かけて滴下し、そして冷却浴を除いた。反応
物を４０分にわたって室温に加温し、その後、水（５０ｍｌ）を加え、有機層を
分液した。水相をさらなるＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を一緒にして乾
燥し、蒸発留去した。生成物をシリカカラムに負荷して４０％ＥｔＯＡｃ／石油
（４０：６０）により溶出して、黄色オイルを得た（０．０３１ｇ；０．０８ｍ
ｍｏｌ；２４．５％）。
【００８４】 再度ではあるが、ピリミジン環の４位にあるクロロ置換基は、本発明によるＣ
ＤＫ阻害化合物を得るために、スキーム１に記載される方法を使用してシクロヘ
キシルメトキシ基により置換され得る。
【００８５】 （概要） 本発明は、全般的には、本明細書中に開示された各特徴およびすべての新規な
特徴または開示された特徴の組み合わせを含むと考えられるが、本発明の主要な
局面は、原理的には限定的ではないが、広く下記を含む： （ｉ）本明細書中に規定される式（Ｉ）の新規な化合物； （ｉｉ）治療のためであり、あるいは医薬品および医学的調製物の製造において
使用され、例えばガンまたは他の細胞増殖疾患の処置におけるＣＤＫ阻害剤とし
て有用な、前記に規定される置換基を有する式（Ｉ）の化合物（そのプロドラッ
グ形態および塩を含む）； （ｉｉｉ）本明細書中に規定される式（Ｉ）の新規な化合物の調製プロセス、こ
れには、そのようなプロセスを行う際に製造されるいずれかの新規な中間体化合
物の調製プロセスを含む； （ｉｖ）本明細書中に規定される式（Ｉ）の化合物を薬学的に受容可能なキャリ
アとともに含む薬学的な組成物または配合物；および （ｖ）例えば、本明細書中で示される方法による、上記（ｉｖ）に規定される薬
学的配合物の調製プロセス。
【００８６】 スキーム１
【化９】
【００８７】 スキーム２
【化１０】
【００８８】 スキーム３
【化１１】
【００８９】 スキーム４
【化１２】
【００９０】
【表１】
【表２】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、オロモウシンがＣＤＫ２に結合している様式を示す図である。
【図２】 図２は、化合物Ｏ６−シクロヘキシルメチルグアニンがＣＤＫ２に結合してい
ることが見出された様式を示す類似する図である。
【図３】 図３は、化合物Ｏ６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メト
キシ）グアニンのＲエナンチマー体がＣＤＫ２に結合していることが見出された
様式を示す結晶構造を表す図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年６月９日（２０００．６．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ただし、前記ピリミジン化合物自体は、効果的で独立した活性な抗腫瘍剤または
細胞増殖阻害剤を提供し、かつ構造式Ｉにおいて下記の特徴を有する： Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨＲｘ（ただし、ＲｘはＨまたはＣ１−４アルキルであ
る）であり； Ｄは、ＨまたはＮＺ１Ｚ２（ただし、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ
、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたア
リール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ２（Ｃ
Ｈ２）ｎＯＨ（ｎ＝１−４）、およびＮＲａ１Ｒａ２（ただし、Ｒａ１およびＲ ａ２ はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）から選択され； Ｙは、必要に応じて置換された４員から８員の炭素環または複素環であり、あ
るいはそのような炭素環または複素環を含み； Ｄ’は、ＨまたはＮＺ３Ｚ４（ただし、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、
Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換された
アリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ｅは、Ｈ、ＮＯ、ＮＯ２、Ｎ＝Ｎ−Ａｒ（ただし、Ａｒは、必要に応じて置換
されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである）、ＮＲｅ１Ｒ ｅ２ またはＮＲｅ１Ｒｅ２Ｒｅ３（Ｒｅ１、Ｒｅ２およびＲｅ３はそれぞれ独立
して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換
されたアリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）、Ｃ（Ｒｅ ）＝Ｕ（Ｒｅは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは置換アルキル、あるいは置換ま
たは非置換のアリールまたはアラルキルであり、Ｕは、Ｏ、ＮＲｅ’、ＮＯＲｅ ’およびＮ−ＮＲｅ’Ｒｅ”（ただし、Ｒｅ’およびＲｅ”はそれぞれ独立して
、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＯＮＨ２である）から選択される）、ならびに
Ｔ、ＣＨ２Ｔ、ＣＨＴ２およびＣＴ３（ただし、Ｔはハライド（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ
またはＦ）である）から選択される。
【化２】 ただし、 ＶおよびＷは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’はＨまたはＣ１−４アルキルである）、
およびＣＨ２または＝ＣＨ−から独立的にそれぞれが選択され；かつ Ｒ１およびＲ２はそれぞれがＨまたはＣ１−４アルキルである。
【化３】 ただし、前記ピリミジン化合物は構造式Ｉにおいて下記の特徴を有する： Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨＲｘ（ただし、ＲｘはＨまたはＣ１−４アルキルであ
る）であり； Ｄは、ＨまたはＮＺ１Ｚ２（ただし、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ
、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたア
リール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ２（Ｃ
Ｈ２）ｎＯＨ（ｎ＝１−４）、およびＮＲａ１Ｒａ２（ただし、Ｒａ１およびＲ ａ２ はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）から選択され； Ｅは、ＮＯ、ＮＯ２、Ｎ＝Ｎ−Ａｒ（ただし、Ａｒは、必要に応じて置換され
たアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである）、ＮＲｅ１Ｒｅ２ またはＮＲｅ１Ｒｅ２Ｒｅ３（Ｒｅ１、Ｒｅ２およびＲｅ３はそれぞれ独立して
、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換され
たアリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）、Ｃ（Ｒｅ）＝
Ｕ（Ｒｅは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは置換アルキル、あるいは置換または
非置換のアリールまたはアラルキルであり、Ｕは、Ｏ、ＮＲｅ’、ＮＯＲｅ’お
よびＮ−ＮＲｅ’Ｒｅ”（ただし、Ｒｅ’およびＲｅ”はそれぞれ独立して、Ｈ
、Ｃ１−４アルキルまたはＣＯＮＨ２である）から選択される）、ならびにＴ、
ＣＨ２Ｔ、ＣＨＴ２およびＣＴ３（ただし、Ｔはハライド（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまた
はＦ）である）から選択され； Ｙは、必要に応じて置換された４員から８員の炭素環または複素環であり、あ
るいはそのような炭素環または複素環を含み； Ｄ’は、ＨまたはＮＺ３Ｚ４（ただし、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、
Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換された
アリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）である。
【化４】 ただし、 ＶおよびＷは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’はＨまたはＣ１−４アルキルである）、
およびＣＨ２または＝ＣＨ−から独立的にそれぞれが選択され；かつ Ｒ１およびＲ２はそれぞれがＨまたはＣ１−４アルキルである。
【化５】 ただし、前記ピリミジン化合物は構造式Ｉにおいて下記の特徴を有する： Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨＲｘ（ただし、ＲｘはＨまたはＣ１−４アルキルであ
る）であり； Ｄは、ＨまたはＮＺ１Ｚ２（ただし、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ
、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたア
リール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ２（Ｃ
Ｈ２）ｎＯＨ（ｎ＝１−４）、およびＮＲａ１Ｒａ２（ただし、Ｒａ１およびＲ ａ２ はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）から選択され； Ｙは、必要に応じて置換された４員から８員の炭素環または複素環であり、あ
るいはそのような炭素環または複素環を含み； Ｄ’は、ＨまたはＮＺ３Ｚ４（ただし、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、
Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換された
アリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ｅは、ＮＯ、ＮＯ２、Ｎ＝Ｎ−Ａｒ（ただし、Ａｒは、必要に応じて置換され
たアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである）、ＮＲｅ１Ｒｅ２ またはＮＲｅ１Ｒｅ２Ｒｅ３（Ｒｅ１、Ｒｅ２およびＲｅ３はそれぞれ独立して
、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換され
たアリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）、Ｃ（Ｒｅ）＝
Ｕ（Ｒｅは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは置換アルキル、あるいは置換または
非置換のアリールまたはアラルキルであり、Ｕは、Ｏ、ＮＲｅ’、ＮＯＲｅ’お
よびＮ−ＮＲｅ’Ｒｅ”（ただし、Ｒｅ’およびＲｅ”はそれぞれ独立して、Ｈ
、Ｃ１−４アルキルまたはＣＯＮＨ２である）から選択される）、ならびにＴ、
ＣＨ２Ｔ、ＣＨＴ２およびＣＴ３（ただし、Ｔはハライド（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまた
はＦ）である）から選択される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 239/48 Ｃ０７Ｄ 239/48 239/50 239/50 473/00 473/00 473/24 473/24 473/30 473/30 473/32 473/32 473/36 473/36 519/00 ３０１ 519/00 ３０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 カルバート、アラン ヒラリー イギリス国 エヌイー21 ６ジェイアー ル、タイン アンド ウエアー、ブレイド ン、バーン ロード、ビーチ ハウス (72)発明者 カータン、ニコラ ジェーン イギリス国 エヌイー39 １ピーケイ、タ イン アンド ウエアー、ロウランズ ギ ル、スターリング アベニュー、ベール ビュー (72)発明者 ニューウェル、ディビッド リチャード イギリス国 エヌイー46 ４エージー、ノ ースアンバーランド、ヘクサム、ハムショ ー、ザ ダウワー ハウス (72)発明者 ゴールディング、バーナード、トーマス イギリス国 エヌイー16 ６エイチエー、 ニューキャッスル オポン タイン、バー ノプフィールド、ザ コプス ６ (72)発明者 エンディコット、ジェーン アン イギリス国 オーエックス２ ０ディーエ ー、オックスフォード、ヒル ビュー ロ ード 41 (72)発明者 ノーブル、マーティン エドワード マン ティラ イギリス国 オーエックス２ ０エーエ ル、オックスフォード、ミル ストリート 63 (72)発明者 ボイル、フランシス トーマス イギリス国 シーダブリュ12 ３エーワ イ、コングルトン、アストバリィ レーン エンズ、22エー、ヒンストック マウン ト (72)発明者 ジュウズバリー、フィリップ ジョン イギリス国 ダブリュエー15 ９キュージ ェイ、チェシャー、アルトリンチャム、ア ッシュフィールド ロード 28 Ｆターム(参考） 4C072 MM03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 CB07 MA01 MA04 ZB26 【要約の続き】 Ｆ）である）から選択される。

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １つまたは複数のＣＤＫ酵素の阻害に対する感受性を有する
    腫瘍または他の細胞増殖疾患を処置するために哺乳動物の治療において使用され
    る医薬品を製造するための下記の一般構造式Ｉを有するピリミジン化合物あるい
    はその薬学的に受容可能な塩形態および／またはプロドラッグ形態の使用： 【化１】 ただし、前記ピリミジン化合物は構造式Ｉにおいて下記の特徴を有する： Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨＲｘ（ただし、ＲｘはＨまたはＣ１−４アルキルであ
    る）であり； Ｄは、ＨまたはＮＺ１Ｚ２（ただし、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ
    、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたア
    リール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ２（Ｃ
    Ｈ２）ｎＯＨ（ｎ＝１−４）、およびＮＲａ１Ｒａ２（ただし、Ｒａ１およびＲ ａ２ はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）から選択され； Ｙは、必要に応じて置換された４員から８員の炭素環または複素環であり、あ
    るいはそのような炭素環または複素環を含み； Ｄ’は、ＨまたはＮＺ３Ｚ４（ただし、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、
    Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換された
    アリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ｅは、Ｈ、ＮＯ、ＮＯ２、Ｎ＝Ｎ−Ａｒ（ただし、Ａｒは、必要に応じて置換
    されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである）、ＮＲｅ１Ｒ ｅ２ またはＮＲｅ１Ｒｅ２Ｒｅ３（Ｒｅ１、Ｒｅ２およびＲｅ３はそれぞれ独立
    して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換
    されたアリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）、Ｃ（Ｒｅ ）＝Ｕ（Ｒｅは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは置換アルキル、あるいは置換ま
    たは非置換のアリールまたはアラルキルであり、Ｕは、Ｏ、ＮＲｅ’、ＮＯＲｅ ’およびＮ−ＮＲｅ’Ｒｅ”（ただし、Ｒｅ’およびＲｅ”はそれぞれ独立して
    、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＯＮＨ２である）から選択される）、ならびに
    Ｔ、ＣＨ２Ｔ、ＣＨＴ２およびＣＴ３（ただし、Ｔはハライド（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ
    またはＦ）である）から選択される。
  2. 【請求項２】 Ｙは、極性のヒドロキシル置換基を含む環構造を含む、請求
    項１に規定されるピリミジン化合物の請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 Ｙはシクロアルカン環またはシクロアルケン環である、請求
    項１に規定されるピリミジン化合物の請求項１に記載の使用。
  4. 【請求項４】 Ｙは、１つまたは２つの二重結合を有する５員または６員の
    シクロアルカン環またはシクロアルケン環である、請求項３に規定されるピリミ
    ジン化合物の請求項３に記載の使用。
  5. 【請求項５】 前記のシクロアルカン環またはシクロアルケン環における炭
    素原子の１個または２個がヘテロ原子または基により置換されている場合は除か
    れる、請求項４に規定されるピリミジン化合物の請求項４に記載の使用。
  6. 【請求項６】 前記のヘテロ原子または基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（ただし、Ｒ
    ’はＨまたはＣ１−４アルキルである）、および（シクロアルケン環での）−Ｎ
    ＝から選択される、請求項５に規定されるピリミジン化合物の請求項５に記載の
    使用。
  7. 【請求項７】 Ｙは、置換された４員から８員の炭素環または複素環（ただ
    し、各置換基は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン
    、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ３、およびＮＲｙ１Ｒｙ２（ただし、Ｒｙ１およびＲｙ２は
    それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）から選択される、請求項
    １に規定されるピリミジン化合物の請求項１に記載の使用。
  8. 【請求項８】 前記置換基の２つは環の隣接する原子に存在し、かつ連結し
    てさらなる縮合炭素環構造または縮合複素環構造を形成している、請求項７に規
    定されるピリミジン化合物の請求項７に記載の使用。
  9. 【請求項９】 Ｙは、下記の構造式の１つによって表される環構造を含む、
    請求項１に規定されるピリミジン化合物の請求項１に記載の使用： 【化２】 ただし、 ＶおよびＷは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’はＨまたはＣ１−４アルキルである）、
    およびＣＨ２または＝ＣＨ−から独立的にそれぞれが選択され；かつ Ｒ１およびＲ２はそれぞれがＨまたはＣ１−４アルキルである。
  10. 【請求項１０】 Ｄは非置換のアミノ基であり、かつＸは酸素である、請求
    項１に規定されるピリミジン化合物の請求項１に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 アルキル基として、あるいはアルコキシ基または他の基に
    おける一部として存在する各アルキル基は１個から６個の炭素原子を含有する、
    前記請求項のいずれかに規定されるピリミジン化合物の請求項１に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 下記のいずれかであるピリミジン化合物の請求項１に記載
    の使用： ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−５−ニトロソピリミジン； ２，５，６−トリアミノ−４−シクロヘキシルメチルオキシピリミジン； ２，６−ジアミノ−５−（４’−クロロフェニル）アゾ−４−シクロヘキシル
    メトキシピリミジン； ２，６−ジアミノ−４−ベンジルオキシ−５−ニトロソピリミジン； ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキサ−３−エニルメチルオキシピリミジン； ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキサ−３−エニルメチルオキシ−５−ニトロ
    ソピリミジン； ２−アミノ−４−シクロヘキシルメチルオキシ−６−メチルアミノピリミジン
    ； ２−アミノ−６−ベンジルアミノ−４−シクロヘキシルメチルオキシピリミジ
    ン；および ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキシル−メチルオキシピリミジン−５−カル
    バルデヒド。
  13. 【請求項１３】 活性な薬学的物質として使用される下記の一般構造式Ｉを
    有するピリミジン化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩形態および／または
    プロドラッグ形態： 【化３】 ただし、前記ピリミジン化合物は構造式Ｉにおいて下記の特徴を有する： Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨＲｘ（ただし、ＲｘはＨまたはＣ１−４アルキルであ
    る）であり； Ｄは、ＨまたはＮＺ１Ｚ２（ただし、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ
    、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたア
    リール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ２（Ｃ
    Ｈ２）ｎＯＨ（ｎ＝１−４）、およびＮＲａ１Ｒａ２（ただし、Ｒａ１およびＲ ａ２ はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）から選択され； Ｙは、必要に応じて置換された４員から８員の炭素環または複素環であり、あ
    るいはそのような炭素環または複素環を含み； Ｄ’は、ＨまたはＮＺ３Ｚ４（ただし、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、
    Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換された
    アリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ｅは、ＮＯ、ＮＯ２、Ｎ＝Ｎ−Ａｒ（ただし、Ａｒは、必要に応じて置換され
    たアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである）、ＮＲｅ１Ｒｅ２ またはＮＲｅ１Ｒｅ２Ｒｅ３（Ｒｅ１、Ｒｅ２およびＲｅ３はそれぞれ独立して
    、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換され
    たアリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）、Ｃ（Ｒｅ）＝
    Ｕ（Ｒｅは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは置換アルキル、あるいは置換または
    非置換のアリールまたはアラルキルであり、Ｕは、Ｏ、ＮＲｅ’、ＮＯＲｅ’お
    よびＮ−ＮＲｅ’Ｒｅ”（ただし、Ｒｅ’およびＲｅ”はそれぞれ独立して、Ｈ
    、Ｃ１−４アルキルまたはＣＯＮＨ２である）から選択される）、ならびにＴ、
    ＣＨ２Ｔ、ＣＨＴ２およびＣＴ３（ただし、Ｔはハライド（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまた
    はＦ）である）から選択される。
  14. 【請求項１４】 アルキル基として、あるいはアルコキシ基または他の基に
    おける一部として存在するアルキル基または各アルキル基は１個から６個の炭素
    原子を含有する、活性な薬学的物質として使用される請求項１３に記載の化合物
    。
  15. 【請求項１５】 Ｙは、極性のヒドロキシル置換基を含む環構造を含む、活
    性な薬学的物質として使用される請求項１３または１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｙはシクロアルカン環またはシクロアルケン環である、活
    性な薬学的物質として使用される請求項１３または１４に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｙは、１つまたは２つの二重結合を有する５員または６員
    のシクロアルカン環またはシクロアルケン環である、活性な薬学的物質として使
    用される請求項１３または１４に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 前記のシクロアルカン環またはシクロアルケン環における
    炭素原子の１個または２個がヘテロ原子または基により置換されている場合は除
    かれる、請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 前記のヘテロ原子または基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（ただし、
    Ｒ’はＨまたはＣ１−４アルキルである）、および（シクロアルケン環での）−
    Ｎ＝から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｙは、置換された４員から８員の炭素環または複素環（た
    だし、各置換基は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲ
    ン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ３、およびＮＲｙ１Ｒｙ２（ただし、Ｒｙ１およびＲｙ２ はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）から選択される、活性
    な薬学的物質として使用される請求項１３または１４に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 前記置換基の２つは環の隣接する原子に存在し、かつ連結
    してさらなる縮合炭素環構造または縮合複素環構造を形成している、請求項２０
    に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｙは、下記の構造式の１つによって表される環構造を含む
    、請求項２１に記載の化合物： 【化４】 ただし、 ＶおよびＷは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（Ｒ’はＨまたはＣ１−４アルキルである）、
    およびＣＨ２または＝ＣＨ−から独立的にそれぞれが選択され；かつ Ｒ１およびＲ２はそれぞれがＨまたはＣ１−４アルキルである。
  23. 【請求項２３】 Ｄは非置換のアミノ基であり、かつＸは酸素である、活性
    な薬学的物質として使用される請求項１３または１４に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 下記のいずれかであることを特徴とする、活性な薬学的物
    質として使用されるピリミジン化合物： ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキシルメトキシ−５−ニトロソピリミジン； ２，５，６−トリアミノ−４−シクロヘキシルメチルオキシピリミジン； ２，６−ジアミノ−５−（４’−クロロフェニル）アゾ−４−シクロヘキシル
    メトキシピリミジン； ２，６−ジアミノ−４−ベンジルオキシ−５−ニトロソピリミジン； ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキサ−３−エニルメチルオキシピリミジン； ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキサ−３−エニルメチルオキシ−５−ニトロ
    ソピリミジン； ２−アミノ−４−シクロヘキシルメチルオキシ−６−メチルアミノピリミジン
    ； ２−アミノ−６−ベンジルアミノ−４−シクロヘキシルメチルオキシピリミジ
    ン；および ２，６−ジアミノ−４−シクロヘキシル−メチルオキシピリミジン−５−カル
    バルデヒド。
  25. 【請求項２５】 ＣＤＫ阻害剤による処置を必要とする哺乳動物に投与する
    ための単位投薬形態で作製された請求項１３から２４のいずれかに記載の化合物
    を含有する薬学的な配合物または組成物。
  26. 【請求項２６】 医学的に使用され、ＣＤＫ阻害有効量の請求項１３から２
    ４のいずれかに記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリアとともに含む薬学的
    な配合物または組成物。
  27. 【請求項２７】 抗腫瘍処置において使用される請求項２５または２６に記
    載の薬学的な配合物または組成物。
  28. 【請求項２８】 哺乳動物における腫瘍または他の細胞増殖疾患を処置する
    ための薬学的組成物であって、有効成分として、下記の構造式Ｉを有するＣＤＫ
    阻害ピリミジン化合物あるいは前記ピリミジン化合物の薬学的に受容可能な塩形
    態および／またはプロドラッグ形態を含有する組成物： 【化５】 ただし、前記ピリミジン化合物は構造式Ｉにおいて下記の特徴を有する： Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨＲｘ（ただし、ＲｘはＨまたはＣ１−４アルキルであ
    る）であり； Ｄは、ＨまたはＮＺ１Ｚ２（ただし、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ
    、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたア
    リール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ２（Ｃ
    Ｈ２）ｎＯＨ（ｎ＝１−４）、およびＮＲａ１Ｒａ２（ただし、Ｒａ１およびＲ ａ２ はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）から選択され； Ｙは、必要に応じて置換された４員から８員の炭素環または複素環であり、あ
    るいはそのような炭素環または複素環を含み； Ｄ’は、ＨまたはＮＺ３Ｚ４（ただし、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、
    Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換された
    アリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）であり； Ｅは、ＮＯ、ＮＯ２、Ｎ＝Ｎ−Ａｒ（ただし、Ａｒは、必要に応じて置換され
    たアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである）、ＮＲｅ１Ｒｅ２ またはＮＲｅ１Ｒｅ２Ｒｅ３（Ｒｅ１、Ｒｅ２およびＲｅ３はそれぞれ独立して
    、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換され
    たアリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである）、Ｃ（Ｒｅ）＝
    Ｕ（Ｒｅは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは置換アルキル、あるいは置換または
    非置換のアリールまたはアラルキルであり、Ｕは、Ｏ、ＮＲｅ’、ＮＯＲｅ’お
    よびＮ−ＮＲｅ’Ｒｅ”（ただし、Ｒｅ’およびＲｅ”はそれぞれ独立して、Ｈ
    、Ｃ１−４アルキルまたはＣＯＮＨ２である）から選択される）、ならびにＴ、
    ＣＨ２Ｔ、ＣＨＴ２およびＣＴ３（ただし、Ｔはハライド（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまた
    はＦ）である）から選択される。
  29. 【請求項２９】 哺乳動物における腫瘍または他の細胞増殖疾患を処置する
    際に使用される薬学的組成物の製造方法であって、ＣＤＫ阻害有効量の請求項１
    ３から２４のいずれかに記載のピリミジン化合物またはそのプロドラッグ形態を
    、配合可能な薬学的に受容可能な添加剤、キャリア、希釈剤または賦形剤と混合
    することを含む方法。
  30. 【請求項３０】 哺乳動物に対して行われる腫瘍または他の細胞増殖疾患の
    治療的処置方法であって、ＣＤＫ阻害有効量の請求項１３から２４のいずれかに
    記載の化合物、あるいは請求項２５から２８のいずれかに記載の薬学的な配合物
    または組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
JP2000541156A 1998-03-28 1999-03-29 サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 Pending JP2002509921A (ja)

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