JPH07309872A - 縮環ピリミジン誘導体及び鎮痛剤 - Google Patents
縮環ピリミジン誘導体及び鎮痛剤Info
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- JPH07309872A JPH07309872A JP4559695A JP4559695A JPH07309872A JP H07309872 A JPH07309872 A JP H07309872A JP 4559695 A JP4559695 A JP 4559695A JP 4559695 A JP4559695 A JP 4559695A JP H07309872 A JPH07309872 A JP H07309872A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、一般式
【化１】
〔式中、ＸはＮ又はＣＨを、Ｒ1 は低級アルキル基を、
Ｒ2 は例えば基−ＮＨＲ3 （Ｒ3 はフェニル環上に低級
アルコキシ基又はハロゲン原子の１〜２個を有するフェ
ニル低級アルキル基）等の各基を示す。〕で表わされる
縮環ピリミジン誘導体を提供する。 【効果】本発明縮環ピリミジン誘導体は、例えば虚血−
再灌流障害改善剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗喘息
剤、抗アレルギー剤、解熱剤、鎮痛剤等の各種医薬品と
して、殊に鎮痛剤として有用である。
Ｒ2 は例えば基−ＮＨＲ3 （Ｒ3 はフェニル環上に低級
アルコキシ基又はハロゲン原子の１〜２個を有するフェ
ニル低級アルキル基）等の各基を示す。〕で表わされる
縮環ピリミジン誘導体を提供する。 【効果】本発明縮環ピリミジン誘導体は、例えば虚血−
再灌流障害改善剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗喘息
剤、抗アレルギー剤、解熱剤、鎮痛剤等の各種医薬品と
して、殊に鎮痛剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な縮環ピリミジン誘
導体及びこれを有効成分とする鎮痛剤に関する。
導体及びこれを有効成分とする鎮痛剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の縮環ピリミジン誘導体は文献未
載の新規化合物である。
載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は後記するよう
に鎮痛剤その他の各種医薬品として有用な化合物を提供
することを目的とする。
に鎮痛剤その他の各種医薬品として有用な化合物を提供
することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば下記一般
式（１）で表わされる新規な縮環ピリミジン誘導体が提
供される。
式（１）で表わされる新規な縮環ピリミジン誘導体が提
供される。
【０００５】
【化３】
【０００６】上記一般式（１）中、ＸはＮ又はＣＨを、
Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 は（Ｉ）基−ＮＲＲ
3 （Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3 はフェニ
ル環上に低級アルコキシ基又はハロゲン原子の１〜２個
もしくはメチレンジオキシ基を有するフェニル低級アル
キル基あるいはインダニル基を示す）、（II）基−ＮＲ
4 Ｒ5 （Ｒ4 はピリジル基を、Ｒ5 は５−低級アルキル
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル基を示
す）、又は（III)基−ＳＲ6 （Ｒ6 はＸがＮのとき、ピ
リジル基又は低級アルカノイルアミノフェニル基であ
り、ＸがＣＨのとき、置換基としてアミノ基、Ｎ−低級
アルカノイルアミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ
−低級アルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミノ基、低級
アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基及びカルボキシ
低級アルキル基から選ばれる基の１個を有するフェニル
基、ハロゲン置換フェニル基、置換基としてヒドロキシ
ル基及び少なくとも１個のハロゲン原子もしくはニトロ
基を有するフェニル基、ナフチル基あるいは以下のａ）
〜ｍ）から選ばれる複素環基を示す。
Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 は（Ｉ）基−ＮＲＲ
3 （Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3 はフェニ
ル環上に低級アルコキシ基又はハロゲン原子の１〜２個
もしくはメチレンジオキシ基を有するフェニル低級アル
キル基あるいはインダニル基を示す）、（II）基−ＮＲ
4 Ｒ5 （Ｒ4 はピリジル基を、Ｒ5 は５−低級アルキル
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル基を示
す）、又は（III)基−ＳＲ6 （Ｒ6 はＸがＮのとき、ピ
リジル基又は低級アルカノイルアミノフェニル基であ
り、ＸがＣＨのとき、置換基としてアミノ基、Ｎ−低級
アルカノイルアミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ
−低級アルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミノ基、低級
アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基及びカルボキシ
低級アルキル基から選ばれる基の１個を有するフェニル
基、ハロゲン置換フェニル基、置換基としてヒドロキシ
ル基及び少なくとも１個のハロゲン原子もしくはニトロ
基を有するフェニル基、ナフチル基あるいは以下のａ）
〜ｍ）から選ばれる複素環基を示す。
【０００７】ａ）ニトロ基もしくは１〜４個のハロゲン
原子で置換されたピリジン環基、ｂ）ピリミジン環基、
ｃ）キノリン環基、ｄ）１−低級アルキルテトラゾール
環基、ｅ）１−低級アルキルイミダゾール環基、ｆ）２
−チアゾリン環基、ｇ）ベンゾチアゾール環基、ｈ）ニ
トロ基を有することのあるベンズイミダゾール環基、
ｉ）置換基として低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、ヒ
ドロキシル基、カルボキシル基及びハロゲン原子から選
ばれる基の１〜２個を有することのあるベンゾオキサゾ
ール環基、ｊ）低級アルキル基を有することのあるピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン環基、ｋ）５−低級アル
キル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン環基、ｌ）９Ｈ−プリン環基及びｍ）オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン環基）をそれぞれ示す。
原子で置換されたピリジン環基、ｂ）ピリミジン環基、
ｃ）キノリン環基、ｄ）１−低級アルキルテトラゾール
環基、ｅ）１−低級アルキルイミダゾール環基、ｆ）２
−チアゾリン環基、ｇ）ベンゾチアゾール環基、ｈ）ニ
トロ基を有することのあるベンズイミダゾール環基、
ｉ）置換基として低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、ヒ
ドロキシル基、カルボキシル基及びハロゲン原子から選
ばれる基の１〜２個を有することのあるベンゾオキサゾ
ール環基、ｊ）低級アルキル基を有することのあるピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン環基、ｋ）５−低級アル
キル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン環基、ｌ）９Ｈ−プリン環基及びｍ）オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン環基）をそれぞれ示す。
【０００８】上記一般式（１）中の各基としては、例え
ば次の各基を例示できる。
ば次の各基を例示できる。
【０００９】即ち、低級アルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
【００１０】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
【００１１】低級アルカノイルアミノフェニル基として
は、４−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノ
フェニル、２−アセチルアミノフェニル、４−プロピオ
ニルアミノフェニル、４−ブチリルアミノフェニル、４
−バレリルアミノフェニル、４−ピバロイルアミノフェ
ニル、４−ヘキサノイルアミノフェニル、４−ヘプタノ
イルアミノフェニル基等を例示できる。
は、４−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノ
フェニル、２−アセチルアミノフェニル、４−プロピオ
ニルアミノフェニル、４−ブチリルアミノフェニル、４
−バレリルアミノフェニル、４−ピバロイルアミノフェ
ニル、４−ヘキサノイルアミノフェニル、４−ヘプタノ
イルアミノフェニル基等を例示できる。
【００１２】Ｎ−低級アルカノイルアミノ基としては、
Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、Ｎ−バレリルアミノ、Ｎ−ピバロイルアミ
ノ、Ｎ−ヘキサノイルアミノ、Ｎ−ヘプタノイルアミノ
基等を例示できる。
Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、Ｎ−バレリルアミノ、Ｎ−ピバロイルアミ
ノ、Ｎ−ヘキサノイルアミノ、Ｎ−ヘプタノイルアミノ
基等を例示できる。
【００１３】Ｎ−低級アルキルアミノ基としては、Ｎ−
メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミ
ノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−
ペンチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ基等を例示でき
る。
メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミ
ノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−
ペンチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ基等を例示でき
る。
【００１４】低級アルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミ
ノ基としては、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−
アセチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−アセ
チル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプ
ロピルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−
アセチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−ヘ
キシルアミノ、Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ、
Ｎ−ブチリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−バレリル−Ｎ−
メチルアミノ、Ｎ−ピバロイル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
−ヘキサノイル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ヘプタノイル
−Ｎ−メチルアミノ基等を例示できる。
ノ基としては、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−
アセチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−アセ
チル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプ
ロピルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−
アセチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−ヘ
キシルアミノ、Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ、
Ｎ−ブチリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−バレリル−Ｎ−
メチルアミノ、Ｎ−ピバロイル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
−ヘキサノイル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ヘプタノイル
−Ｎ−メチルアミノ基等を例示できる。
【００１５】Ｎ−低級アルキルスルホニルアミノ基とし
ては、Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−エチルスルホ
ニルアミノ、Ｎ−プロピルスルホニルアミノ、Ｎ−イソ
プロピルスルホニルアミノ、Ｎ−ブチルスルホニルアミ
ノ、Ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘキシルスル
ホニルアミノ基等を例示できる。
ては、Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−エチルスルホ
ニルアミノ、Ｎ−プロピルスルホニルアミノ、Ｎ−イソ
プロピルスルホニルアミノ、Ｎ−ブチルスルホニルアミ
ノ、Ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘキシルスル
ホニルアミノ基等を例示できる。
【００１６】低級アルコキシカルボニルアミノ基として
は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、プロポキシカルボニルアミノカルボニルアミノ、
イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニル
アミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオ
キシカルボニルアミノ基等を例示できる。
は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、プロポキシカルボニルアミノカルボニルアミノ、
イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニル
アミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオ
キシカルボニルアミノ基等を例示できる。
【００１７】カルボキシ低級アルキル基としては、カル
ボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシ
エチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチ
ル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル
基等を例示できる。
ボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシ
エチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチ
ル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル
基等を例示できる。
【００１８】低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
としては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エト
キシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチ
ル、５−エトキシカルボニルペンチル、６−エトキシカ
ルボニルヘキシル、２−ブトキシカルボニルエチル、ヘ
キシルオキシカルボニルメチル基等を例示できる。
としては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エト
キシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチ
ル、５−エトキシカルボニルペンチル、６−エトキシカ
ルボニルヘキシル、２−ブトキシカルボニルエチル、ヘ
キシルオキシカルボニルメチル基等を例示できる。
【００１９】ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭
素、沃素を例示できる。
素、沃素を例示できる。
【００２０】ピリジル基としては、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル基を例示できる。
ピリジル、４−ピリジル基を例示できる。
【００２１】ナフチル基としては、１−ナフチル、２−
ナフチル基を例示できる。
ナフチル基を例示できる。
【００２２】インダニル基としては、１−インダニル、
２−インダニル基を例示できる。
２−インダニル基を例示できる。
【００２３】５−低級アルキルピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−７−イル基としては、５−メチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−エチルピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−プロピ
ルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−
イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−
イル、５−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−
７−イル、５−ペンチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン−７−イル、５−ヘキシルピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−７−イル基等を例示できる。
ピリミジン−７−イル基としては、５−メチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−エチルピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−プロピ
ルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−
イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−
イル、５−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−
７−イル、５−ペンチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン−７−イル、５−ヘキシルピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−７−イル基等を例示できる。
【００２４】フェニル環上に低級アルコキシ基又はハロ
ゲン原子の１〜２個もしくはメチレンジオキシ基を有す
るフェニル低級アルキル基としては、２−メトキシベン
ジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、
１−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（２−メト
キシフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）
エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２，３
−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、
３，４−ジメトキシベンジル、２−クロロベンジル、３
−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−（４−メ
トキシフェニル）プロピル、４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチル、５−（４−メトキシフェニル）ペンチル、
６−（４−メトキシフェニル）ヘキシル、１−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチル、３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）プロピル、４−（３，４−ジメトキシフェニル）
ブチル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンチ
ル、６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキシル、
２，３−メチレンジオキシベンジル、３，４−メチレン
ジオキシベンジル、１−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）エチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）エチル、３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル、４−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ブチル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ペンチル、６−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘキシル基等を例示できる。
ゲン原子の１〜２個もしくはメチレンジオキシ基を有す
るフェニル低級アルキル基としては、２−メトキシベン
ジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、
１−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（２−メト
キシフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）
エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２，３
−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、
３，４−ジメトキシベンジル、２−クロロベンジル、３
−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−（４−メ
トキシフェニル）プロピル、４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチル、５−（４−メトキシフェニル）ペンチル、
６−（４−メトキシフェニル）ヘキシル、１−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチル、３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）プロピル、４−（３，４−ジメトキシフェニル）
ブチル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンチ
ル、６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキシル、
２，３−メチレンジオキシベンジル、３，４−メチレン
ジオキシベンジル、１−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）エチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）エチル、３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル、４−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ブチル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ペンチル、６−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘキシル基等を例示できる。
【００２５】置換基としてアミノ基、Ｎ−低級アルカノ
イルアミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ−低級ア
ルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミノ基、低級アルキル
スルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ
基、ニトロ基、カルボキシル基及びカルボキシ低級アル
キル基から選ばれる基の１個を有するフェニル基として
は、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−ア
ミノフェニル、２−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル、
３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセ
チルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−プロピオニルアミ
ノ）フェニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４
−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−メチルスルホニルア
ミノフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、
２−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メトキシカ
ルボニルアミノフェニル、４−エトキシカルボニルエミ
ノフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニ
ル、２−ニトロフェニル、４−カルボキシフェニル、３
−カルボキシフェニル、２−カルボキシフェニル、４−
（１−カルボキシエチル）フェニル基等を例示できる。
イルアミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ−低級ア
ルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミノ基、低級アルキル
スルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ
基、ニトロ基、カルボキシル基及びカルボキシ低級アル
キル基から選ばれる基の１個を有するフェニル基として
は、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−ア
ミノフェニル、２−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル、
３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセ
チルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−プロピオニルアミ
ノ）フェニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４
−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−メチルスルホニルア
ミノフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、
２−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メトキシカ
ルボニルアミノフェニル、４−エトキシカルボニルエミ
ノフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニ
ル、２−ニトロフェニル、４−カルボキシフェニル、３
−カルボキシフェニル、２−カルボキシフェニル、４−
（１−カルボキシエチル）フェニル基等を例示できる。
【００２６】ハロゲン置換フェニル基としては、４−ク
ロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニ
ル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−フ
ルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル基等を例示で
きる。
ロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニ
ル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−フ
ルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル基等を例示で
きる。
【００２７】置換基としてヒドロキシル基及び少なくと
も１個のハロゲン原子もしくはニトロ基を有するフェニ
ル基としては、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェ
ニル、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジブロモフェニル、３−ヒドロキシ−
４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシ−３−クロロフェ
ニル、４−ヒドロキシ−２−クロロフェニル、４−ヒド
ロキシ−２−ニトロフェニル、４−ヒドロキシ−３，５
−ジニトロフェニル基等を例示できる。
も１個のハロゲン原子もしくはニトロ基を有するフェニ
ル基としては、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェ
ニル、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジブロモフェニル、３−ヒドロキシ−
４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシ−３−クロロフェ
ニル、４−ヒドロキシ−２−クロロフェニル、４−ヒド
ロキシ−２−ニトロフェニル、４−ヒドロキシ−３，５
−ジニトロフェニル基等を例示できる。
【００２８】複素環基としては、次のａ）〜ｍ）の各基
を例示できる。即ち、 ａ）ニトロ基もしくは１〜４個のハロゲン原子で置換さ
れたピリジン環基としては、５−ニトロ−２−ピリジ
ル、５−ニトロ−３−ピリジル、４−ニトロ−２−ピリ
ジル、３−ニトロ−２−ピリジル、２−ニトロ−４−ピ
リジル、３−クロロ−４−ピリジル、３，５−ジクロロ
−４−ピリジル、２，３，５−トリクロロ−４−ピリジ
ル、２，３，５，６−テトラクロロ−４−ピリジル基等
を例示できる。
を例示できる。即ち、 ａ）ニトロ基もしくは１〜４個のハロゲン原子で置換さ
れたピリジン環基としては、５−ニトロ−２−ピリジ
ル、５−ニトロ−３−ピリジル、４−ニトロ−２−ピリ
ジル、３−ニトロ−２−ピリジル、２−ニトロ−４−ピ
リジル、３−クロロ−４−ピリジル、３，５−ジクロロ
−４−ピリジル、２，３，５−トリクロロ−４−ピリジ
ル、２，３，５，６−テトラクロロ−４−ピリジル基等
を例示できる。
【００２９】ｂ）ピリミジン環基としては、２−ピリミ
ジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピ
リミジニル基等を例示できる。
ジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピ
リミジニル基等を例示できる。
【００３０】ｃ）キノリン環基としては、２−キノリ
ル、３−キノリル、４−キノリル基を例示できる。
ル、３−キノリル、４−キノリル基を例示できる。
【００３１】ｄ）１−低級アルキルテトラゾール環基と
しては、１−メチルテトラゾール−５−イル、１−エチ
ルテトラゾール−５−イル、１−プロピルテトラゾール
−５−イル、１−ブチルテトラゾール−５−イル、１−
ペンチルテトラゾール−５−イル、１−ヘキシルテトラ
ゾール−５−イル基を例示できる。
しては、１−メチルテトラゾール−５−イル、１−エチ
ルテトラゾール−５−イル、１−プロピルテトラゾール
−５−イル、１−ブチルテトラゾール−５−イル、１−
ペンチルテトラゾール−５−イル、１−ヘキシルテトラ
ゾール−５−イル基を例示できる。
【００３２】ｅ）１−低級アルキルイミダゾール環基と
しては、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−エチ
ルイミダゾール−２−イル、１−プロピルイミダゾール
−２−イル、１−ブチルイミダゾール−２−イル、１−
ペンチルイミダゾール−２−イル、１−ヘキシルイミダ
ゾール−２−イル基等を例示できる。
しては、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−エチ
ルイミダゾール−２−イル、１−プロピルイミダゾール
−２−イル、１−ブチルイミダゾール−２−イル、１−
ペンチルイミダゾール−２−イル、１−ヘキシルイミダ
ゾール−２−イル基等を例示できる。
【００３３】ｆ）２−チアゾリン環基としては、２−チ
アゾリン−２−イル、２−チアゾリン−４−イル、２−
チアゾリン−５−イル基を例示できる。
アゾリン−２−イル、２−チアゾリン−４−イル、２−
チアゾリン−５−イル基を例示できる。
【００３４】ｇ）ベンゾチアゾール環基としては、ベン
ゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−４−イ
ル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−
６−イル、ベンゾチアゾール−７−イル基を例示でき
る。
ゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−４−イ
ル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−
６−イル、ベンゾチアゾール−７−イル基を例示でき
る。
【００３５】ｈ）ニトロ基を有することのあるベンズイ
ミダゾール環基としては、ベンズイミダゾール−１−イ
ル、ベンズイミダゾール−２−イル、５−ニトロベンズ
イミダゾール−２−イル、４−ニトロベンズイミダゾー
ル−２−イル、５−ニトロベンズイミダゾール−１−イ
ル基等を例示できる。
ミダゾール環基としては、ベンズイミダゾール−１−イ
ル、ベンズイミダゾール−２−イル、５−ニトロベンズ
イミダゾール−２−イル、４−ニトロベンズイミダゾー
ル−２−イル、５−ニトロベンズイミダゾール−１−イ
ル基等を例示できる。
【００３６】ｉ）置換基として低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル基、カルボキシ低級ア
ルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基の１〜２個を有することのあるベ
ンゾオキサゾール環基としては、ベンゾオキサゾール−
２−イル、６−メチルベンゾオキサゾール−２−イル、
５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル、６−ｔ−ブ
チルベンゾオキサゾール−２−イル、５−ｔ−ブチルベ
ンゾオキサゾール−２−イル、５−エトキシカルボニル
メチルベンゾオキサゾール−２−イル、５，７−ジ−ｔ
−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベ
ンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサ
ゾール−２−イル、７−メチルベンゾオキサゾール−２
−イル、７−ｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イ
ル、７−イソプロピルベンゾオキサゾール−２−イル、
５，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−イル、５−
ヒドロキシベンゾオキサゾール−２−イル、６−ヒドロ
キシベンゾオキサゾール−２−イル、５−カルボキシベ
ンゾオキサゾール−２−イル、６−カルボキシベンゾオ
キサゾール−２−イル、５−カルボキシメチルベンゾオ
キサゾール−２−イル、５−（２−カルボキシエチル）
ベンゾオキサゾール−２−イル、５−エトキシカルボニ
ルメチルベンゾオキサゾール−２−イル、５−（２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンゾオキサゾール−２−イ
ル基等を例示できる。
ルコキシカルボニル低級アルキル基、カルボキシ低級ア
ルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基の１〜２個を有することのあるベ
ンゾオキサゾール環基としては、ベンゾオキサゾール−
２−イル、６−メチルベンゾオキサゾール−２−イル、
５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル、６−ｔ−ブ
チルベンゾオキサゾール−２−イル、５−ｔ−ブチルベ
ンゾオキサゾール−２−イル、５−エトキシカルボニル
メチルベンゾオキサゾール−２−イル、５，７−ジ−ｔ
−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベ
ンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサ
ゾール−２−イル、７−メチルベンゾオキサゾール−２
−イル、７−ｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イ
ル、７−イソプロピルベンゾオキサゾール−２−イル、
５，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−イル、５−
ヒドロキシベンゾオキサゾール−２−イル、６−ヒドロ
キシベンゾオキサゾール−２−イル、５−カルボキシベ
ンゾオキサゾール−２−イル、６−カルボキシベンゾオ
キサゾール−２−イル、５−カルボキシメチルベンゾオ
キサゾール−２−イル、５−（２−カルボキシエチル）
ベンゾオキサゾール−２−イル、５−エトキシカルボニ
ルメチルベンゾオキサゾール−２−イル、５−（２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンゾオキサゾール−２−イ
ル基等を例示できる。
【００３７】ｊ）低級アルキル基を有することのあるピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン環基としては、ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−メチルピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−メチ
ルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−
ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル、５−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７
−イル、５−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン−７−イル基等を例示できる。
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン環基としては、ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−メチルピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−メチ
ルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−
ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル、５−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７
−イル、５−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン−７−イル基等を例示できる。
【００３８】ｋ）５−低級アルキル−１，２，４−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン環基としては、５−メ
チル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル、５−エチル−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−ｎ−プロピ
ル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
−７−イル、５−ｎ−ブチル−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル基等を例示でき
る。
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン環基としては、５−メ
チル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル、５−エチル−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−ｎ−プロピ
ル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
−７−イル、５−ｎ−ブチル−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル基等を例示でき
る。
【００３９】ｌ）９Ｈ−プリン環基としては、９Ｈ−プ
リン−６−イル、９Ｈ−プリン−２−イル、９Ｈ−プリ
ン−８−イル基等を例示できる。
リン−６−イル、９Ｈ−プリン−２−イル、９Ｈ−プリ
ン−８−イル基等を例示できる。
【００４０】ｍ）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン環
基としては、オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−
イル、オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−５−イル、
オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−６−イル、オキサ
ゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−７−イル基等を例示でき
る。
基としては、オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−
イル、オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−５−イル、
オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−６−イル、オキサ
ゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−７−イル基等を例示でき
る。
【００４１】上記一般式（１）で表わされる本発明の縮
環ピリミジン誘導体は、動物、特に哺乳動物に対して、
例えば虚血−再灌流障害改善作用、抗炎症、抗リウマ
チ、抗喘息、抗アレルギー、解熱、鎮痛等の薬理作用を
示し、例えば虚血−再灌流障害改善剤、抗炎症剤、抗リ
ウマチ剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、解熱剤、鎮痛剤
等の医薬品として有用である。
環ピリミジン誘導体は、動物、特に哺乳動物に対して、
例えば虚血−再灌流障害改善作用、抗炎症、抗リウマ
チ、抗喘息、抗アレルギー、解熱、鎮痛等の薬理作用を
示し、例えば虚血−再灌流障害改善剤、抗炎症剤、抗リ
ウマチ剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、解熱剤、鎮痛剤
等の医薬品として有用である。
【００４２】本発明の縮環ピリミジン誘導体中、抗炎症
剤や鎮痛剤として好ましいものとしては、下記一般式
（１ａ）で示される化合物を例示できる。
剤や鎮痛剤として好ましいものとしては、下記一般式
（１ａ）で示される化合物を例示できる。
【００４３】
【化４】
【００４４】〔式中、ＸはＮ又はＣＨを、Ｒ1aは低級ア
ルキル基を、Ｒ2aは（Ｉ）基−ＮＨＲ 3a（Ｒ3aはフェニ
ル環上に低級アルコキシ基２個を有するフェニル低級ア
ルキル基を示す）又は（II）基−ＳＲ6a（Ｒ6aはＸがＮ
のとき、ピリジル基であり、ＸがＣＨのとき、フェニル
環上に低級アルキル基の１〜２個を有することのあるベ
ンゾオキサゾール−２−イル基、Ｎ−低級アルカノイル
アミノフェニル基、置換基としてヒドロキシル基及びニ
トロ基を有するフェニル基、９Ｈ−プリン−６−イル基
又は５−低級アルキルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル基を示す）をそれぞれ示す。〕 また、抗炎症剤や鎮痛剤として好ましい上記化合物（１
ａ）の内でも、ＸがＣＨでＲ1aがｎ−ブチル基である化
合物はより好適であり、之等の内でも特にＲ2aがベンゾ
オキサゾール−２−イルチオ基、４−（Ｎ−アセチルア
ミノ）フェニルチオ基、４−ヒドロキシ−３−ニトロフ
ェニルチオ基、５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−７−イル基、５，７−ジ−ｔ−ブチルベン
ゾオキサゾール−２−イルチオ基、２，４−ジメトキシ
ベンジルアミノ基又は２，３−ジメトキシベンジルアミ
ノ基である化合物は最適である。
ルキル基を、Ｒ2aは（Ｉ）基−ＮＨＲ 3a（Ｒ3aはフェニ
ル環上に低級アルコキシ基２個を有するフェニル低級ア
ルキル基を示す）又は（II）基−ＳＲ6a（Ｒ6aはＸがＮ
のとき、ピリジル基であり、ＸがＣＨのとき、フェニル
環上に低級アルキル基の１〜２個を有することのあるベ
ンゾオキサゾール−２−イル基、Ｎ−低級アルカノイル
アミノフェニル基、置換基としてヒドロキシル基及びニ
トロ基を有するフェニル基、９Ｈ−プリン−６−イル基
又は５−低級アルキルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル基を示す）をそれぞれ示す。〕 また、抗炎症剤や鎮痛剤として好ましい上記化合物（１
ａ）の内でも、ＸがＣＨでＲ1aがｎ−ブチル基である化
合物はより好適であり、之等の内でも特にＲ2aがベンゾ
オキサゾール−２−イルチオ基、４−（Ｎ−アセチルア
ミノ）フェニルチオ基、４−ヒドロキシ−３−ニトロフ
ェニルチオ基、５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−７−イル基、５，７−ジ−ｔ−ブチルベン
ゾオキサゾール−２−イルチオ基、２，４−ジメトキシ
ベンジルアミノ基又は２，３−ジメトキシベンジルアミ
ノ基である化合物は最適である。
【００４５】上記一般式（１）で表わされる本発明誘導
体は、各種の方法により製造できる。その具体例を以下
に反応工程式を挙げて説明する。
体は、各種の方法により製造できる。その具体例を以下
に反応工程式を挙げて説明する。
【００４６】
【化５】
【００４７】〔式中、Ｒ1 及びＸは前記に同じ。Ｒ2bは
基−ＮＲＲ3 （Ｒ及びＲ3 は前記に同じ）又は基Ｒ6 −
Ｓ−（Ｒ6 は前記に同じ）を示し、Ｙはハロゲン原子を
示す。〕 反応工程式−１に示すように、ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジンハライド誘導体（２）と化合物（３）とを縮
合させることにより、本発明化合物（１ｂ）を得ること
ができる。
基−ＮＲＲ3 （Ｒ及びＲ3 は前記に同じ）又は基Ｒ6 −
Ｓ−（Ｒ6 は前記に同じ）を示し、Ｙはハロゲン原子を
示す。〕 反応工程式−１に示すように、ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジンハライド誘導体（２）と化合物（３）とを縮
合させることにより、本発明化合物（１ｂ）を得ること
ができる。
【００４８】上記反応は一般に適当な溶媒中、脱酸剤の
存在下又は非存在下で実施される。ここで用いられる脱
酸剤としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3 、Ｋ2
ＣＯ3 等のアルカリ金属水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩等
の無機塩基又はトリエチルアミン、ジメチルアニリン、
ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を例示
できる。また溶媒としては、メタノール、エタノール等
の低級アルコール類、テトラハイドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の
不活性有機溶媒が挙げられる。脱酸剤として無機塩基を
使う場合には之等不活性有機溶媒と水との混合溶媒を用
いるのが好ましい。またベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素も溶媒として使用し得る。
存在下又は非存在下で実施される。ここで用いられる脱
酸剤としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3 、Ｋ2
ＣＯ3 等のアルカリ金属水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩等
の無機塩基又はトリエチルアミン、ジメチルアニリン、
ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を例示
できる。また溶媒としては、メタノール、エタノール等
の低級アルコール類、テトラハイドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の
不活性有機溶媒が挙げられる。脱酸剤として無機塩基を
使う場合には之等不活性有機溶媒と水との混合溶媒を用
いるのが好ましい。またベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素も溶媒として使用し得る。
【００４９】上記反応におけるピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジンハライド誘導体（２）と化合物（３）との使
用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後者
を等モル量〜過剰量用いるのがよい。また脱酸剤は通常
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンハライド誘導体
（２）に対して等モル量〜過剰量用いるのが好適であ
る。反応は冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行
するが、通常０℃〜溶媒の還流温度範囲の温度条件を採
用して行なわれ、一般に０．５〜１５時間程度で終了す
る。
ピリミジンハライド誘導体（２）と化合物（３）との使
用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後者
を等モル量〜過剰量用いるのがよい。また脱酸剤は通常
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンハライド誘導体
（２）に対して等モル量〜過剰量用いるのが好適であ
る。反応は冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行
するが、通常０℃〜溶媒の還流温度範囲の温度条件を採
用して行なわれ、一般に０．５〜１５時間程度で終了す
る。
【００５０】
【化６】
【００５１】〔式中、Ｒ1 は前記に同じ。Ｒ7 は低級ア
ルカノイル基を示す。〕 上記反応工程式−２に示すように、化合物（１ｃ）は酸
ハロゲン化物又は酸無水物と反応させることにより、化
合物（１ｄ）に変換することができる。上記酸ハロゲン
化物及び酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロ
ピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水ヘキサン酸、無
水ヘプタン酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化
ブチリル、塩化バレリル、塩化ヘキサノイル、塩化ヘプ
タノイル等を例示できる。上記酸ハロゲン化物又は酸無
水物の使用量は、通常化合物（１ｃ）に対して１〜１０
倍当量程度とするのがよい。反応は、無溶媒又はピリジ
ン、ルチジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡ）等の溶媒中、２０〜１００
℃程度の温度条件下で約１〜１０時間を要して行なわれ
る。
ルカノイル基を示す。〕 上記反応工程式−２に示すように、化合物（１ｃ）は酸
ハロゲン化物又は酸無水物と反応させることにより、化
合物（１ｄ）に変換することができる。上記酸ハロゲン
化物及び酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロ
ピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水ヘキサン酸、無
水ヘプタン酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化
ブチリル、塩化バレリル、塩化ヘキサノイル、塩化ヘプ
タノイル等を例示できる。上記酸ハロゲン化物又は酸無
水物の使用量は、通常化合物（１ｃ）に対して１〜１０
倍当量程度とするのがよい。反応は、無溶媒又はピリジ
ン、ルチジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡ）等の溶媒中、２０〜１００
℃程度の温度条件下で約１〜１０時間を要して行なわれ
る。
【００５２】
【化７】
【００５３】〔式中、Ｒ1 は前記に同じ。Ｒ8 は低級ア
ルキルスルホニル基を示す。〕 上記反応工程式−３に示す化合物（１ｃ）のスルホニル
化反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に、ハロゲン化
低級アルキルスルホニルと処理することにより行なわれ
る。不活性溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨ
Ｆ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、ジ
クロロメタン、クロロホルム等を例示でき、塩基として
は、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等を例示できる。またハロゲン化低
級アルキルスルホニルとしては、例えば塩化メタンスル
ホニル、塩化エタンスルホニル、塩化プロパンスルホニ
ル、塩化ブタンスルホニル、塩化ペンタンスルホニル、
塩化ヘキサンスルホニル等を例示できる。上記化合物
（１ｃ）に対して、ハロゲン化低級アルキルスルホニル
の使用量は通常１〜３倍当量とするのがよく、塩基の使
用量は通常１〜５倍当量とするのがよい。反応は０℃〜
溶媒の沸点付近の温度条件下に、１〜４８時間程度を要
して実施され、かくして化合物（１ｅ）を得ることがで
きる。
ルキルスルホニル基を示す。〕 上記反応工程式−３に示す化合物（１ｃ）のスルホニル
化反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に、ハロゲン化
低級アルキルスルホニルと処理することにより行なわれ
る。不活性溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨ
Ｆ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、ジ
クロロメタン、クロロホルム等を例示でき、塩基として
は、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等を例示できる。またハロゲン化低
級アルキルスルホニルとしては、例えば塩化メタンスル
ホニル、塩化エタンスルホニル、塩化プロパンスルホニ
ル、塩化ブタンスルホニル、塩化ペンタンスルホニル、
塩化ヘキサンスルホニル等を例示できる。上記化合物
（１ｃ）に対して、ハロゲン化低級アルキルスルホニル
の使用量は通常１〜３倍当量とするのがよく、塩基の使
用量は通常１〜５倍当量とするのがよい。反応は０℃〜
溶媒の沸点付近の温度条件下に、１〜４８時間程度を要
して実施され、かくして化合物（１ｅ）を得ることがで
きる。
【００５４】
【化８】
【００５５】〔式中、Ｒ1 は前記に同じ。Ｒ9 は水素原
子又は低級アルカノイル基を、Ｒ10は低級アルキル基を
それぞれ示す。〕 上記反応工程式−４に示す化合物（１ｆ）のアルキル化
反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化アル
キルと処理することにより行なわれる。不活性溶媒とし
ては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ等を、塩基とし
ては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を例示できる。ま
たハロゲン化アルキルとしては、例えば臭化メチル、ヨ
ウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブ
チル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシル等が挙げられ
る。化合物（１ｆ）に対して、ハロゲン化アルキルの使
用量は通常１〜３倍当量、塩基の使用量は通常１〜５倍
当量、好ましくは１〜２倍当量とするのがよい。反応は
０℃〜溶媒の沸点の温度条件で１〜４８時間を要して実
施され、かくして化合物（１ｇ）を得ることができる。
子又は低級アルカノイル基を、Ｒ10は低級アルキル基を
それぞれ示す。〕 上記反応工程式−４に示す化合物（１ｆ）のアルキル化
反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化アル
キルと処理することにより行なわれる。不活性溶媒とし
ては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ等を、塩基とし
ては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を例示できる。ま
たハロゲン化アルキルとしては、例えば臭化メチル、ヨ
ウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブ
チル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシル等が挙げられ
る。化合物（１ｆ）に対して、ハロゲン化アルキルの使
用量は通常１〜３倍当量、塩基の使用量は通常１〜５倍
当量、好ましくは１〜２倍当量とするのがよい。反応は
０℃〜溶媒の沸点の温度条件で１〜４８時間を要して実
施され、かくして化合物（１ｇ）を得ることができる。
【００５６】
【化９】
【００５７】〔式中、Ｒ1 は前記に同じ。Ｒは低級アル
キル基を、Ｙ′はハロゲン原子をそれぞれ示す。〕 上記反応工程式−５に示す化合物（１ｃ）と化合物
（４）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行な
われる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン等を、塩基としては、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ルチジ
ン等を例示できる。化合物（１ｃ）対して、化合物
（４）の使用量は通常等モル〜過剰量、塩基の使用量は
通常等モル〜過剰量とするのがよい。反応は０℃〜還流
温度の温度条件下で０．５〜１０時間を要して実施さ
れ、かくして化合物（１ｈ）を得ることができる。
キル基を、Ｙ′はハロゲン原子をそれぞれ示す。〕 上記反応工程式−５に示す化合物（１ｃ）と化合物
（４）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行な
われる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン等を、塩基としては、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ルチジ
ン等を例示できる。化合物（１ｃ）対して、化合物
（４）の使用量は通常等モル〜過剰量、塩基の使用量は
通常等モル〜過剰量とするのがよい。反応は０℃〜還流
温度の温度条件下で０．５〜１０時間を要して実施さ
れ、かくして化合物（１ｈ）を得ることができる。
【００５８】
【化１０】
【００５９】〔式中、Ｒ1 は前記に同じ。Ｒ11は低級ア
ルキル基を示す。〕 上記反応工程式−６に示す化合物（１ｉ）の還元反応
は、不活性溶媒中、還元剤を用いて行なわれる。不活性
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ等を、
還元剤としては、例えばＬｉＡｌＨ4 等を例示できる。
還元剤の使用量は、通常化合物（１ｉ）に対して等モル
量以上とするのが好ましい。反応は０℃〜溶媒の還流温
度範囲の温度条件下に、１０分〜１０時間を要して実施
され、かくして化合物（１ｊ）を得ることができる。
ルキル基を示す。〕 上記反応工程式−６に示す化合物（１ｉ）の還元反応
は、不活性溶媒中、還元剤を用いて行なわれる。不活性
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ等を、
還元剤としては、例えばＬｉＡｌＨ4 等を例示できる。
還元剤の使用量は、通常化合物（１ｉ）に対して等モル
量以上とするのが好ましい。反応は０℃〜溶媒の還流温
度範囲の温度条件下に、１０分〜１０時間を要して実施
され、かくして化合物（１ｊ）を得ることができる。
【００６０】
【化１１】
【００６１】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2b及びＸは前記に同じ。
Ｚは基−ＳＨ又は基−ＮＨ2 を、Ψは前記Ｒ3 又はＲ6
基を、Ｙ”はハロゲン原子をそれぞれ示す。〕 反応工程式−７に示すように、化合物（５）と化合物
（６）とを反応させることにより、本発明化合物（１
ｂ）を得ることができる。
Ｚは基−ＳＨ又は基−ＮＨ2 を、Ψは前記Ｒ3 又はＲ6
基を、Ｙ”はハロゲン原子をそれぞれ示す。〕 反応工程式−７に示すように、化合物（５）と化合物
（６）とを反応させることにより、本発明化合物（１
ｂ）を得ることができる。
【００６２】上記反応は一般に適当な溶媒中、脱酸剤の
存在下又は非存在下で実施される。ここで用いられる脱
酸剤としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3 、Ｋ2
ＣＯ3 等のアルカリ金属水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩等
の無機塩基又はトリエチルアミン、ジメチルアニリン、
ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を例示
できる。また溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が挙げら
れる。化合物（５）に対して、化合物（６）は通常等モ
ル量〜過剰量用いられ、脱酸剤は通常等モル量〜過剰量
用いられるのが好適である。反応は、通常０℃〜溶媒の
還流温度範囲の温度条件下に、０．５〜１５時間程度を
要して実施される。
存在下又は非存在下で実施される。ここで用いられる脱
酸剤としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3 、Ｋ2
ＣＯ3 等のアルカリ金属水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩等
の無機塩基又はトリエチルアミン、ジメチルアニリン、
ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を例示
できる。また溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が挙げら
れる。化合物（５）に対して、化合物（６）は通常等モ
ル量〜過剰量用いられ、脱酸剤は通常等モル量〜過剰量
用いられるのが好適である。反応は、通常０℃〜溶媒の
還流温度範囲の温度条件下に、０．５〜１５時間程度を
要して実施される。
【００６３】
【化１２】
【００６４】〔式中、Ｒ1 及びＹは前記に同じ。〕 当該反応は、反応工程式−１の反応と同様の条件を採用
して実施される。
して実施される。
【００６５】前記反応工程式−１及び−８において、出
発原料として使用される化合物（２）は、公知化合物及
び新規化合物の両者を包含しており、之等各化合物は、
例えば下記反応工程式−９に示す方法に従って製造する
ことができる。
発原料として使用される化合物（２）は、公知化合物及
び新規化合物の両者を包含しており、之等各化合物は、
例えば下記反応工程式−９に示す方法に従って製造する
ことができる。
【００６６】
【化１３】
【００６７】〔式中、Ｒ1 、Ｘ及びＹは前記に同じ。
Ｒ′は低級アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−９に示す化合物（８）と化合物（９）
との縮合反応は、酢酸、エタノール等の溶媒中、室温〜
溶媒の沸点の温度条件下で処理することにより行なわれ
る。化合物（８）と化合物（９）との使用割合は、一般
にほぼ等モル量とするのがよく、また反応は２〜５時間
程度を要して完了し、かくして化合物（１０）が得られ
る。
Ｒ′は低級アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−９に示す化合物（８）と化合物（９）
との縮合反応は、酢酸、エタノール等の溶媒中、室温〜
溶媒の沸点の温度条件下で処理することにより行なわれ
る。化合物（８）と化合物（９）との使用割合は、一般
にほぼ等モル量とするのがよく、また反応は２〜５時間
程度を要して完了し、かくして化合物（１０）が得られ
る。
【００６８】次に、化合物（１０）をハロゲン化するこ
とにより、原料化合物（２）を得ることができる。該ハ
ロゲン化反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在
下、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のハロゲン化剤
と処理することにより実施される。尚、上記ハロゲン化
剤は溶媒も兼ねるので特に溶媒を必要としないが、別の
不活性溶媒中でも実施でき、その場合例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等を使用できる。上記脱酸剤の使用
量は、化合物（１０）に対して１〜１０倍モル量程度と
される。反応は、室温〜１００℃の温度条件で０．５〜
２時間を要して行なわれる。
とにより、原料化合物（２）を得ることができる。該ハ
ロゲン化反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在
下、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のハロゲン化剤
と処理することにより実施される。尚、上記ハロゲン化
剤は溶媒も兼ねるので特に溶媒を必要としないが、別の
不活性溶媒中でも実施でき、その場合例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等を使用できる。上記脱酸剤の使用
量は、化合物（１０）に対して１〜１０倍モル量程度と
される。反応は、室温〜１００℃の温度条件で０．５〜
２時間を要して行なわれる。
【００６９】本発明化合物は、医薬的に許容される酸付
加塩及び金属塩とすることができ、之等の塩も本発明化
合物に包含される。上記酸付加塩を形成させ得る酸とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シュ
ウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有
機酸を例示でき、この酸付加塩の形成反応は常法に従う
ことができる。また上記金属塩には、ナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩等が包含され、之等は上記各金
属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等を用いて常法に従
い容易に製造できる。
加塩及び金属塩とすることができ、之等の塩も本発明化
合物に包含される。上記酸付加塩を形成させ得る酸とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シュ
ウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有
機酸を例示でき、この酸付加塩の形成反応は常法に従う
ことができる。また上記金属塩には、ナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩等が包含され、之等は上記各金
属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等を用いて常法に従
い容易に製造できる。
【００７０】また、本発明の一般式（１）に属する一部
の化合物には、炭素原子を不斉中心とする光学活性体が
存在しており、本発明は当然に之等のラセミ体も光学活
性体もいずれをも包含する。
の化合物には、炭素原子を不斉中心とする光学活性体が
存在しており、本発明は当然に之等のラセミ体も光学活
性体もいずれをも包含する。
【００７１】上記それぞれの工程により得られる目的化
合物は、上記光学活性体の分割手段をも含めて、通常の
分離、精製手段により容易に単離することができる。該
単離手段としては、一般に慣用される各種の手段のいず
れをも採用することができ、その例としては、例えば、
吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマト
グラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
合物は、上記光学活性体の分割手段をも含めて、通常の
分離、精製手段により容易に単離することができる。該
単離手段としては、一般に慣用される各種の手段のいず
れをも採用することができ、その例としては、例えば、
吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマト
グラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
【００７２】本発明化合物は、通常これを有効成分と
し、適当な製剤担体を用いて一般的な医薬製剤の形態と
され実用される。該製剤担体としては製剤の使用形態に
応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦
形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態
に応じて適宜選択使用される。
し、適当な製剤担体を用いて一般的な医薬製剤の形態と
され実用される。該製剤担体としては製剤の使用形態に
応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦
形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態
に応じて適宜選択使用される。
【００７３】上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。
【００７４】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。
【００７５】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００７６】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００７７】カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物
を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
【００７８】液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製
される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有
させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。
される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有
させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。
【００７９】更に、医薬製剤中には、必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有させることもできる。
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有させることもできる。
【００８０】ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形
態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使
用できる。
態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使
用できる。
【００８１】上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化
合物（有効成分化合物）の量は、特に限定されず広範囲
より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重
量％程度含有されるものとするのがよい。
合物（有効成分化合物）の量は、特に限定されず広範囲
より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重
量％程度含有されるものとするのがよい。
【００８２】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。
【００８３】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１
日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ程度とするの
がよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与すること
ができる。
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１
日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ程度とするの
がよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与すること
ができる。
【００８４】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
【００８５】
【実施例１】 （１）５−ブチル−７−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンの合成 ３−アミノピラゾール１００ｇと３−オキソヘプタン酸
メチルエステル１９０ｇのトルエン１２０ｍｌ懸濁液を
１００℃で３時間加熱還流した。冷後、トルエンを濃縮
し次いでエーテルを加えた。析出した結晶を濾取し、次
いでエーテル及びアセトニトリルで洗浄して、５−ブチ
ル−７−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
を無色結晶として得た。収量１８４ｇ。
ａ〕ピリミジンの合成 ３−アミノピラゾール１００ｇと３−オキソヘプタン酸
メチルエステル１９０ｇのトルエン１２０ｍｌ懸濁液を
１００℃で３時間加熱還流した。冷後、トルエンを濃縮
し次いでエーテルを加えた。析出した結晶を濾取し、次
いでエーテル及びアセトニトリルで洗浄して、５−ブチ
ル−７−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
を無色結晶として得た。収量１８４ｇ。
【００８６】（２）５−ブチル−７−クロロピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ５−ブチル−７−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン４０ｇのトルエン４００ｍｌ懸濁液に、オキシ
塩化リン８０ｍｌ及びトリエチルアミン４４ｍｌを加
え、４時間加熱還流した。冷後溶媒を留去し、残渣を氷
水中に注ぎ、酢酸ナトリウムで中和した。酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：９）にて精製して、５−ブチル−７−クロロピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを淡黄色油状物質とし
て得た。収量４１ｇ。
〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ５−ブチル−７−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン４０ｇのトルエン４００ｍｌ懸濁液に、オキシ
塩化リン８０ｍｌ及びトリエチルアミン４４ｍｌを加
え、４時間加熱還流した。冷後溶媒を留去し、残渣を氷
水中に注ぎ、酢酸ナトリウムで中和した。酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：９）にて精製して、５−ブチル−７−クロロピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを淡黄色油状物質とし
て得た。収量４１ｇ。
【００８７】（３）７−（４−アセチルアミノ）フェニ
ルチオ−５−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
の合成 ５−ブチル−７−クロロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン１０．０ｇ及び４−（アセチルアミノ）チオフェノ
ール８．０ｇのメタノール１００ｍｌ溶液に炭酸水素ナ
トリウム４．０ｇを加え、室温で２時間撹拌した。メタ
ノールを濃縮し、残渣に水を加えた。析出した結晶を濾
取し、水及びメタノールで洗浄し、乾燥して、７−（４
−アセチルアミノ）フェニルチオ−５−ブチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンを無色結晶として得た。収量
１２．７ｇ。
ルチオ−５−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
の合成 ５−ブチル−７−クロロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン１０．０ｇ及び４−（アセチルアミノ）チオフェノ
ール８．０ｇのメタノール１００ｍｌ溶液に炭酸水素ナ
トリウム４．０ｇを加え、室温で２時間撹拌した。メタ
ノールを濃縮し、残渣に水を加えた。析出した結晶を濾
取し、水及びメタノールで洗浄し、乾燥して、７−（４
−アセチルアミノ）フェニルチオ−５−ブチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンを無色結晶として得た。収量
１２．７ｇ。
【００８８】
【実施例２〜実施例４２】実施例１と同様にして後記第
１表に示す実施例２〜実施例４２の各化合物を得た。
１表に示す実施例２〜実施例４２の各化合物を得た。
【００８９】
【実施例４３】 ７−（２−アセチルアミノ）フェニルチオ−５−ブチル
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ７−（２−アミノ）フェニルチオ−５−ブチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン１．０ｇの無水酢酸２０ｍｌ
溶液を１１０℃で２時間加熱撹拌した。冷後、無水酢酸
を留去し残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた後、溶媒を留去した。残渣にエーテル−ヘキサンを
加えて、７−（２−アセチルアミノ）フェニルチオ−５
−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを黄色結晶
として得た。収量０．５５ｇ。
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ７−（２−アミノ）フェニルチオ−５−ブチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン１．０ｇの無水酢酸２０ｍｌ
溶液を１１０℃で２時間加熱撹拌した。冷後、無水酢酸
を留去し残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた後、溶媒を留去した。残渣にエーテル−ヘキサンを
加えて、７−（２−アセチルアミノ）フェニルチオ−５
−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを黄色結晶
として得た。収量０．５５ｇ。
【００９０】
【実施例４４〜実施例４６】実施例４３と同様にして後
記第１表に示す実施例４４〜実施例４６の各化合物を得
た。
記第１表に示す実施例４４〜実施例４６の各化合物を得
た。
【００９１】
【実施例４７】 ５−ブチル−７−（４−エチルアミノ）フェニルチオピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ＬｉＡｌＨ4 の無水ＴＨＦ１０ｍｌ懸濁液に７−（４−
アセチルアミノ）フェニルチオ−５−ブチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン１．０ｇの無水ＴＨＦ５ｍｌ
溶液を氷冷下に加えた。同温度にて３０分間撹拌し、更
に室温で１時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加えて過
剰のＬｉＡｌＨ4 を分解後、セライトで濾過した。濾液
を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／４）で精製した。こうして得られた結晶を
ヘキサンで洗浄して、５−ブチル−７−（４−エチルア
ミノ）フェニルチオピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
を無色結晶として得た。収量０．１５ｇ。
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ＬｉＡｌＨ4 の無水ＴＨＦ１０ｍｌ懸濁液に７−（４−
アセチルアミノ）フェニルチオ−５−ブチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン１．０ｇの無水ＴＨＦ５ｍｌ
溶液を氷冷下に加えた。同温度にて３０分間撹拌し、更
に室温で１時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加えて過
剰のＬｉＡｌＨ4 を分解後、セライトで濾過した。濾液
を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／４）で精製した。こうして得られた結晶を
ヘキサンで洗浄して、５−ブチル−７−（４−エチルア
ミノ）フェニルチオピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
を無色結晶として得た。収量０．１５ｇ。
【００９２】
【実施例４８】 ７−（４−アセチルメチルアミノ）フェニルチオ−５−
ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ７−（４−アセチルアミノ）チオフェニルチオ−５−ブ
チルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン２．０ｇのＤＭ
Ｆ１０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム０．２６ｇを氷冷下
に加え、同温度にて３０分間撹拌した。ついでヨウ化メ
チル１．１ｍｌを加え室温にて３０分間撹拌した。反応
液を水に注ぎ析出した結晶を濾取し、水及びエーテルで
洗浄して、７−（４−アセチルメチルアミノ）フェニル
チオ−５−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを
無色結晶として得た。収量１．９ｇ。
ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ７−（４−アセチルアミノ）チオフェニルチオ−５−ブ
チルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン２．０ｇのＤＭ
Ｆ１０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム０．２６ｇを氷冷下
に加え、同温度にて３０分間撹拌した。ついでヨウ化メ
チル１．１ｍｌを加え室温にて３０分間撹拌した。反応
液を水に注ぎ析出した結晶を濾取し、水及びエーテルで
洗浄して、７−（４−アセチルメチルアミノ）フェニル
チオ−５−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを
無色結晶として得た。収量１．９ｇ。
【００９３】
【実施例４９及び実施例５０】実施例４８と同様にして
後記第１表に示す各化合物を製造した。
後記第１表に示す各化合物を製造した。
【００９４】
【実施例５１】 ５−ブチル−７−（４−メチルスルホニルアミノ）フェ
ニルチオピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ７−（４−アミノ）フェニルチオ−５−ブチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン１．０ｇのジクロロメタン３
０ｍｌ溶液に塩化メタンスルホニル０．４ｇ及びピリジ
ン０．４ｇを加え室温下に１２時間撹拌した。反応液に
水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン／ジクロロメタン＝５／
５／１）で精製し、エーテルから結晶化させて、５−ブ
チル−７−（４−メチルスルホニルアミノ）フェニルチ
オピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを無色結晶として
得た。収量０．４３ｇ。
ニルチオピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ７−（４−アミノ）フェニルチオ−５−ブチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン１．０ｇのジクロロメタン３
０ｍｌ溶液に塩化メタンスルホニル０．４ｇ及びピリジ
ン０．４ｇを加え室温下に１２時間撹拌した。反応液に
水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン／ジクロロメタン＝５／
５／１）で精製し、エーテルから結晶化させて、５−ブ
チル−７−（４−メチルスルホニルアミノ）フェニルチ
オピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを無色結晶として
得た。収量０．４３ｇ。
【００９５】
【実施例５２】 ５−ブチル−７−（４−エトキシカルボニルアミノ）フ
ェニルチオピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ７−（４−アミノ）フェニルチオ−５−ブチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン１．０ｇのジクロロメタン５
０ｍｌ溶液にクロロ炭酸エチル０．４ｇ及びピリジン
０．４ｇを加え室温下に２時間撹拌した。反応液に水を
加えジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、エー
テルから結晶化させて、５−ブチル−７−（４−エトキ
シカルボニルアミノ）フェニルチオピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンを無色結晶として得た。収量０．２１
ｇ。
ェニルチオピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ７−（４−アミノ）フェニルチオ−５−ブチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン１．０ｇのジクロロメタン５
０ｍｌ溶液にクロロ炭酸エチル０．４ｇ及びピリジン
０．４ｇを加え室温下に２時間撹拌した。反応液に水を
加えジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、エー
テルから結晶化させて、５−ブチル−７−（４−エトキ
シカルボニルアミノ）フェニルチオピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンを無色結晶として得た。収量０．２１
ｇ。
【００９６】
【実施例５３】 ５−ブチル−７−（５−ブチル−１，２，４−トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ５−ブチル−７−メルカプトピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン１．０ｇ及び５−ブチル−７−クロロ−１，
２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン１．０ｇ
のＤＭＦ１０ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．６７ｇを加え
室温にて２時間撹拌した。反応後、水を加え析出した結
晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄して、５−ブチル−
７−（５−ブチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン−７−イル）チオピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンを淡黄色結晶として得た。収量１．４７
ｇ。
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成 ５−ブチル−７−メルカプトピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン１．０ｇ及び５−ブチル−７−クロロ−１，
２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン１．０ｇ
のＤＭＦ１０ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．６７ｇを加え
室温にて２時間撹拌した。反応後、水を加え析出した結
晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄して、５−ブチル−
７−（５−ブチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン−７−イル）チオピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンを淡黄色結晶として得た。収量１．４７
ｇ。
【００９７】
【実施例５４】 ４−ビス（５−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル）アミノピリジンの合成 ５−ブチル−７−クロロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン２．５ｇのＤＭＦ溶液に４−アミノピリジン１．１
ｇ及び炭酸カリウム１．６ｇを加え８０℃で１時間撹拌
した。冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／
４）で精製した。エーテル−ヘキサンから結晶化して、
４−ビス（５−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル）アミノピリジンを黄色結晶として得た。
収量０．５８ｇ。
ン−７−イル）アミノピリジンの合成 ５−ブチル−７−クロロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン２．５ｇのＤＭＦ溶液に４−アミノピリジン１．１
ｇ及び炭酸カリウム１．６ｇを加え８０℃で１時間撹拌
した。冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／
４）で精製した。エーテル−ヘキサンから結晶化して、
４−ビス（５−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル）アミノピリジンを黄色結晶として得た。
収量０．５８ｇ。
【００９８】
【実施例５５〜７２】実施例１と同様にして後記第１表
に示す各化合物を製造した。
に示す各化合物を製造した。
【００９９】上記各実施例で得られた化合物の構造及び
物性を下記第１表に示す。
物性を下記第１表に示す。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
【表５】
【０１０５】
【表６】
【０１０６】
【表７】
【０１０７】
【表８】
【０１０８】
【表９】
【０１０９】
【表１０】
【０１１０】
【表１１】
【０１１１】
【表１２】
【０１１２】
【表１３】
【０１１３】
【表１４】
【０１１４】
【表１５】
【０１１５】
【表１６】
【０１１６】
【表１７】
【０１１７】
【表１８】
【０１１８】
【表１９】
【０１１９】
【表２０】
【０１２０】
【表２１】
【０１２１】
【表２２】
【０１２２】
【表２３】
【０１２３】
【表２４】
【０１２４】
【表２５】
【０１２５】以下、本発明化合物を有効成分とする医薬
製剤の調製例を製剤例として挙げ、ついで薬理試験例を
挙げる。
製剤の調製例を製剤例として挙げ、ついで薬理試験例を
挙げる。
【０１２６】
【製剤例１】 錠剤の調製 有効成分化合物として実施例２６で得られた化合物を用
い、１錠当りその３００ｍｇを含有する錠剤（１０００
錠）を、次の処方により調製した。
い、１錠当りその３００ｍｇを含有する錠剤（１０００
錠）を、次の処方により調製した。
【０１２７】 実施例２６で得た化合物 ３００ｇ 乳糖（日本薬局方品） ３５ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ２０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） １５ｇ メチルセルロース（日本薬局方品） ８ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 即ち、上記処方に従い、実施例２６で得た本発明化合
物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロ
ースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液
を用いて顆粒化し、２４メッシュの篩に通し、ステアリ
ン酸マグネシウムと混合後、打錠（プレス）して錠剤を
調製した。
物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロ
ースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液
を用いて顆粒化し、２４メッシュの篩に通し、ステアリ
ン酸マグネシウムと混合後、打錠（プレス）して錠剤を
調製した。
【０１２８】
【製剤例２】 カプセル剤の調製 有効成分として実施例２３で得られた本発明化合物を用
い、１カプセル当りその２５０ｍｇを含有する硬質ゼラ
チンカプセル（１０００個）を、次の処方により調製し
た。
い、１カプセル当りその２５０ｍｇを含有する硬質ゼラ
チンカプセル（１０００個）を、次の処方により調製し
た。
【０１２９】 実施例２３で得た化合物 ２５０ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） ３０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） １７ｇ タルク（日本薬局方品） ２ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 即ち、上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、均一な
混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経
口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル
を得た。
混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経
口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル
を得た。
【０１３０】
【製剤例３】 顆粒剤の調製 有効成分として実施例４１で得られた本発明化合物を用
い、１ｇ当りその５００ｍｇを含有する顆粒剤（１００
０ｇ）を、次の処方により調製した。
い、１ｇ当りその５００ｍｇを含有する顆粒剤（１００
０ｇ）を、次の処方により調製した。
【０１３１】 実施例４１で得た化合物 ５００ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） １００ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ２５０ｇ 乳糖（日本薬局方品） １００ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ４０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（日本薬局方品） １０ｇ 即ち、上記処方に従い、本発明化合物、乳糖、コーンス
ターチ、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロー
スカルシウムを充分混合後、ヒドロキシプロピルメチル
カルロース水溶液を加えて混練し、押出し造粒機にて造
粒し、５０℃で２時間乾燥して、目的とする顆粒剤を得
た。
ターチ、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロー
スカルシウムを充分混合後、ヒドロキシプロピルメチル
カルロース水溶液を加えて混練し、押出し造粒機にて造
粒し、５０℃で２時間乾燥して、目的とする顆粒剤を得
た。
【０１３２】
【薬理試験例１】６週齢ウィスター系雄性ラット１群７
匹を用い、まず各ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺
激鎮痛効果測定装置（ユニコム社製）を用いて、ランダ
ール・セリット法〔Randall,L.O. and Sellitto,J.J.,
Arch. Int. Pharmacodyn., 111,409 (1957)〕に準じて
測定した。得られた値を「前値」とする。
匹を用い、まず各ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺
激鎮痛効果測定装置（ユニコム社製）を用いて、ランダ
ール・セリット法〔Randall,L.O. and Sellitto,J.J.,
Arch. Int. Pharmacodyn., 111,409 (1957)〕に準じて
測定した。得られた値を「前値」とする。
【０１３３】上記前値測定１時間後に、２０％イースト
懸濁液を各ラットの左後肢足蹠皮下に０．１ｍｌずつ注
射し、実験群には、更に本発明化合物の５％アラビアゴ
ム懸濁液を、対照群には５％アラビアゴム懸濁液のみ
（供試化合物を含まない）を、それぞれイースト注射直
後に、１０ｍｌ／ｋｇの割合で、経口投与した。
懸濁液を各ラットの左後肢足蹠皮下に０．１ｍｌずつ注
射し、実験群には、更に本発明化合物の５％アラビアゴ
ム懸濁液を、対照群には５％アラビアゴム懸濁液のみ
（供試化合物を含まない）を、それぞれイースト注射直
後に、１０ｍｌ／ｋｇの割合で、経口投与した。
【０１３４】次にイースト注射の３時間後に、各群ラッ
トの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同様にして測定し
て、「後値」とした。
トの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同様にして測定し
て、「後値」とした。
【０１３５】各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾
値回復率（％）を次式に従って算出した。
値回復率（％）を次式に従って算出した。
【０１３６】疼痛閾値回復率（％）＝〔（実験群平均後
値）−（対照群平均後値）〕／〔（対照群前値）−（対
照群平均後値）〕×１００ 得られた結果を下記第２表に示す。
値）−（対照群平均後値）〕／〔（対照群前値）−（対
照群平均後値）〕×１００ 得られた結果を下記第２表に示す。
【０１３７】
【表２６】
【０１３８】第２表より、本発明化合物は優れた鎮痛作
用を奏し得ることが明らかである。
用を奏し得ることが明らかである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＦ ＡＢＧ ＡＢＮ ＡＣＤ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ ３１１ (72)発明者 橋本 謹治 徳島県鳴門市撫養町北浜字宮の東７番地の ８ (72)発明者 小原 正之 徳島県板野郡松茂町中喜来字中瀬中ノ越11 −28 (72)発明者 安田 恒雄 徳島県鳴門市撫養町弁財天字ハマ43
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、ＸはＮ又はＣＨを、Ｒ1 は低級アルキル基を、
Ｒ2 は（Ｉ）基−ＮＲＲ3 （Ｒは水素原子又は低級アル
キル基を、Ｒ3 はフェニル環上に低級アルコキシ基又は
ハロゲン原子の１〜２個もしくはメチレンジオキシ基を
有するフェニル低級アルキル基あるいはインダニル基を
示す）、（II）基−ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 はピリジル基を、
Ｒ5 は５−低級アルキルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン−７−イル基を示す）、又は（III)基−ＳＲ6 （Ｒ
6 はＸがＮのとき、ピリジル基又は低級アルカノイルア
ミノフェニル基であり、ＸがＣＨのとき、置換基として
アミノ基、Ｎ−低級アルカノイルアミノ基、Ｎ−低級ア
ルキルアミノ基、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−低級アル
キルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級
アルコキシカルボニルアミノ基、ニトロ基、カルボキシ
ル基及びカルボキシ低級アルキル基から選ばれる基の１
個を有するフェニル基、ハロゲン置換フェニル基、置換
基としてヒドロキシル基及び少なくとも１個のハロゲン
原子もしくはニトロ基を有するフェニル基、ナフチル基
あるいは以下のａ）〜ｍ）から選ばれる複素環基を示
す。 ａ）ニトロ基もしくは１〜４個のハロゲン原子で置換さ
れたピリジン環基、ｂ）ピリミジン環基、ｃ）キノリン
環基、ｄ）１−低級アルキルテトラゾール環基、ｅ）１
−低級アルキルイミダゾール環基、ｆ）２−チアゾリン
環基、ｇ）ベンゾチアゾール環基、ｈ）ニトロ基を有す
ることのあるベンズイミダゾール環基、ｉ）置換基とし
て低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、ビトロキシル基、
カルボキシル基及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜
２個を有することのあるベンゾオキサゾール環基、ｊ）
低級アルキル基を有することのあるピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン環基、ｋ）５−低級アルキル−１，２，
４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン環基、ｌ）９
Ｈ−プリン環基及びｍ）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン環基）をそれぞれ示す。〕で表わされる縮環ピリミ
ジン誘導体。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 〔式中、ＸはＮ又はＣＨを、Ｒ1aは低級アルキル基を、
Ｒ2aは（Ｉ）基−ＮＨＲ3a（Ｒ3aはフェニル環上に低級
アルコキシ基２個を有するフェニル低級アルキル基を示
す）、又は（II）基−ＳＲ6a（Ｒ6aはＸがＮのとき、ピ
リジル基であり、ＸがＣＨのとき、フェニル環上に低級
アルキル基の１〜２個を有することのあるベンゾオキサ
ゾール−２−イル基、Ｎ−低級アルカノイルアミノフェ
ニル基、置換基としてヒドロキシル基及びニトロ基を有
するフェニル基、９Ｈ−プリン−６−イル基又は５−低
級アルキルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル基を示す）をそれぞれ示す。〕で表される請求項１記
載の縮環ピリミジン誘導体。 - 【請求項３】 ＸがＣＨでＲ1aがｎ−ブチル基である請
求項２記載の縮環ピリミジン誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ2aがベンゾオキサゾール−２−イルチ
オ基、５，７−ジ−ｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２
−イルチオ基、４−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニルチ
オ基、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルチオ基、５
−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−
イル基、２，４−ジメトキシベンジルアミノ基又は２，
３−ジメトキシベンジルアミノ基である請求項３記載の
縮環ピリミジン誘導体。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の縮環ピ
リミジン誘導体を有効成分として含有することを特徴と
する鎮痛剤。 - 【請求項６】 請求項３又は４に記載の縮環ピリミジン
誘導体を有効成分として含有することを特徴とする鎮痛
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4559695A JPH07309872A (ja) | 1994-03-24 | 1995-03-06 | 縮環ピリミジン誘導体及び鎮痛剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5358394 | 1994-03-24 | ||
| JP6-53583 | 1994-03-24 | ||
| JP4559695A JPH07309872A (ja) | 1994-03-24 | 1995-03-06 | 縮環ピリミジン誘導体及び鎮痛剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07309872A true JPH07309872A (ja) | 1995-11-28 |
Family
ID=26385615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4559695A Pending JPH07309872A (ja) | 1994-03-24 | 1995-03-06 | 縮環ピリミジン誘導体及び鎮痛剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07309872A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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