JP2022519639A - 二環式エーテルｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤 - Google Patents

二環式エーテルｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本明細書には、式（Ｉ）によって表される化合物TIFF2022519639000308.tif3687またはその薬学的に許容される塩、それを含む医薬組成物、ならびにそれを調製及び使用する方法が記載される。変数Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、ｎ及びｐは、本明細書で定義される通りである。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年２月４日に出願された米国仮特許出願第６２／８００，８２７号の、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく出願日の利益を主張する。
核及び細胞質の両方の広範囲の細胞タンパク質は、Ｏ－グリコシド結合を介して結合している単糖２－アセトアミド－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノシド（β－Ｎ－アセチルグルコサミン）の添加によって翻訳後修飾される。この単糖は、一般に、Ｏ結合型Ｎ－アセチルグルコサミンまたはＯ－ＧｌｃＮＡｃと呼ばれる。β－Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を多数の核細胞質タンパク質の特定のセリン及びトレオニン残基に翻訳後に連結することに関与する酵素は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）である。Ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼまたはＯ－ＧｌｃＮＡｃアーゼまたはＯＧＡとして知られる第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去してタンパク質を遊離させ、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ修飾をタンパク質の寿命の間に数回生じる動的サイクルにする。
Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、例えば転写、プロテアソーム分解及び細胞シグナル伝達を含む広範囲の重要な細胞機能を調節する。Ｏ－ＧｌｃＮＡｃはまた、ニューロン内のタンパク質及び栄養素の分配に不可欠な微小管の重要な細胞ネットワークの安定化に関与する細胞骨格タンパク質「タウ」を含む多くの構造タンパク質上に見出される。重要なことに、タウは、タウオパチー、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症及びがんを含むいくつかの疾患の病因に明確に関与している。
アルツハイマー病ならびに進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含むいくつかの関連タウオパチーが、部分的に神経原線維変化（ＮＦＴ）の発生を特徴とすることは十分に確立されている。これらのＮＦＴは、対らせん状細繊維（ＰＨＦ）の凝集体であり、異常な形態のタウで構成されている。ＡＤ患者では、タウは過剰リン酸化され、それによってその正常な機能を破壊し、ＰＨＦを形成し、最終的に凝集してＮＦＴを形成する。
ヒトの脳では６種類のタウのアイソフォームが見出される。ＡＤ患者では、６種類のタウの全てのアイソフォームがＮＦＴに見られ、全てが著しく過剰リン酸化されている。健康な脳組織中のタウは、２または３個のリン酸基のみを有するのに対して、ＡＤ患者の脳に見られるタウは、平均で８個のリン酸基を有する。
リン酸化レベルの増加はＯ－ＧｌｃＮＡｃレベルの減少をもたらし、逆にＯ－ＧｌｃＮＡｃレベルの増加はリン酸化レベルの減少と相関することが最近明らかになった。脳におけるグルコース利用可能性の低下は、タウ過剰リン酸化をもたらすことが示されている。グルコース輸送及び代謝の段階的な障害は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃの減少及びタウ（ならびに他のタンパク質）の過剰リン酸化をもたらす。したがって、タウからのＯ－ＧｌｃＮａｃの除去を防止することによってタウの過剰リン酸化を防止するＯ－ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害は、健康な個体ならびにアルツハイマー病または関連する神経変性疾患に罹患している患者の脳内のグルコース代謝の加齢に伴う障害を補償するはずである。
しかしながら、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃアーゼを含む哺乳動物グリコシダーゼの機能を遮断するための阻害剤の開発における主要な課題は、高等真核生物の組織に存在する多数の機能的に関連する酵素である。したがって、ある特定の酵素の細胞及び生物の生理学的役割を研究する際の非選択的阻害剤の使用は、そのような機能的に関連する酵素の同時阻害から複雑な表現型が生じるため、複雑である。β－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼの場合、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃアーゼ機能を遮断するように作用する既存の化合物は非特異的であり、リソソームβ－ヘキソサミニダーゼを阻害するように強力に作用する。
前述の技術的課題を考慮し、ＡＤ、タウオパチー及び他の神経疾患の治療のためのＯ－ＧｌｃＮＡｃアーゼの調節の可能性を考慮すると、強力かつ選択的なＯ－ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害剤の開発が依然として必要とされている。
限定されないが、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃアーゼによって修飾されたタンパク質に関連するものを含む、様々な疾患、障害及び医学的状態を治療するのに有用な化合物が本明細書に記載される。
本発明の化合物の第１の実施形態は、以下の構造式によって表される：
Figure 2022519639000002
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ａｒは、任意で置換された二環式アリール、任意で置換された二環式ヘテロアリール、任意で置換された二環式脂環式、または任意で置換された二環式ヘテロシクリルであり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれＣＲｃまたはＮであり、式中、Ｙ１またはＹ２の少なくとも１つはＮであり、
ＺはＣＲ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＲ２Ｒ２）２、または－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒｃは－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、ｐは０または１であり、
ｎは０または１～８の整数であり、
ｎが０以外の場合、Ｒ１は、出現ごとに、独立してハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－
Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２は、出現ごとに、独立して－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルであり、あるいは、２つのＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、任意で置換された５～７員のヘテロシクリルを形成する。
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択される疾患または状態を有する対象を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法も提供される。
Ｏ－ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害を必要とする対象においてＯ－ＧｌｃＮＡｃアーゼを阻害する方法も提供され、この方法は、有効量の本明細書中に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または有効量の本明細書中に記載される少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学組成物を対象に投与することを含む。
有効量の本明細書中に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または有効量の本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学組成物を対象に投与することを含む、脳におけるタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態を治療する方法も提供される。一実施形態では、脳内のタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態は、アルツハイマー病である。
限定されないが、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃアーゼによって修飾されたタンパク質に関連するものを含む、様々な疾患、障害及び医学的状態を治療するのに有用な化合物が本明細書に記載される。
第１の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（Ｉ）：
Figure 2022519639000003
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩についての概要において上で定義されたとおりである。
第２の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＩＩ）のうちの１つ：
Figure 2022519639000004
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの変数は、第１の実施形態について上で定義されたとおりである。
第３の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＩＩＩ）：
Figure 2022519639000005
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの変数は、第１または第２の実施形態について上で定義されたとおりである。
第４の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＩＶ）：
Figure 2022519639000006
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの変数は、第１、第２、または第３の実施形態で定義されたとおりである。
第５の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＩＶＡ）：
Figure 2022519639000007
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの変数は第４の実施形態で定義されたとおりである。
第６の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＩＶＢ）：
Figure 2022519639000008
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの変数は第４の実施形態で定義されたとおりである。
第７の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（Ｖ）：
Figure 2022519639000009
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの変数は、第１、第２、第３または第４の実施形態で定義されたとおりである。
第８の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＶＡ）：
Figure 2022519639000010
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの変数は第７の実施形態で定義されたとおりである。
第９の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＶＢ）：
Figure 2022519639000011
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの変数は第７の実施形態で定義されたとおりである。
第１０の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＶＩ）：
Figure 2022519639000012
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの変数は第１、第２、第３、第４、または第７の実施形態で定義されたとおりである。
第１１の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＶＩＡ）：
Figure 2022519639000013
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの変数は第１０の実施形態で定義されたとおりである。
第１２の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＶＩＢ）：
Figure 2022519639000014
 で表される、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの変数は第１０の実施形態で定義されたとおりである。
第１３の実施形態では、第１、第２、もしくは第３の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、出現ごとに、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、式中、残りの変数は、第１、第２、または第３の実施形態で定義されたとおりである。
第１４の実施形態では、第１３の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、出現ごとに、独立して、－Ｈであり、式中、残りの変数は、第１３の実施形態で定義されたとおりである。
第１５の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第１３、もしくは第１４の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、ハロまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒｃは－Ｈまたはハロであり、Ｒ４は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、式中、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第１３、または第１４の実施形態で定義されたとおりである。
第１６の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第１３、第１４、もしくは第１５の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒｃは、好ましくは－Ｈまたはフルオロであり、式中、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第１３、第１４、または第１５の実施形態で定義されたとおりである。
第１７の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、もしくは第１６の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、任意で置換された二環式ヘテロアリールであり、式中、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、または第１６の実施形態で定義されたとおりである。
第１８の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、もしくは第１７の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、二環式ヘテロアリールは、別の単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリールであり、式中、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、または第１７の実施形態で定義されたとおりである。
第１９の実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、もしくは第１８の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、任意で置換されたチエノピリジニル、任意で置換されたキノリニル、任意で置換されたイミダゾピリジニル、任意で置換されたイミダゾピリミジニル、任意で置換されたフロピリジニル、任意で置換されたピラゾロピラジニル、任意で置換されたイソキノリニル、任意で置換されたチエノピリミジニル、任意で置換されたキノキサリニル、任意で置換されたテトラヒドロキナゾリニル、任意で置換されたピラゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、トリアゾロピリミジニル、任意で置換されたキナゾリニル、任意で置換されたインダゾリル、任意で置換されたベンゾ［ｄ］オキサゾリル、任意で置換されたフロピリミジニル、任意で置換されたピラゾロピリミジニル、任意で置換されたトリアゾロピリジニル、任意で置換されたトリアゾロピラジニル、任意で置換されたナフチリジニル、任意で置換されたテトラゾロピリジニル、任意で置換されたフタラジニル、任意で置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、任意で置換されたオキサゾロピリジニル、任意で置換されたイミダゾチアジアゾリル、任意で置換されたイミダゾピラジニル、任意で置換されたイミダゾピリダジニル、任意で置換されたピリドピラジニル、任意で置換されたピリドピリミジニル、任意で置換されたピロロピリミジニル、任意で置換されたピロロピリジニル、任意で置換されたピロロトリアジニル、任意で置換されたプリニル、任意で置換されたフロピリミジニル、任意で置換されたキノリニル、または任意で置換されたチアゾロピリミジニルであり、式中、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、または第１８の実施形態で定義されるとおりである。
第２０の実施形態では、第１９の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、任意で置換されたチエノピリジニル、任意で置換されたキノリニル、任意で置換されたイミダゾピリジニル、任意で置換されたイミダゾピリミジニル、任意で置換されたフロピリジニル、任意で置換されたピラゾロピラジニル、任意で置換されたイソキノリニル、任意で置換されたチエノピリミジニル、任意で置換されたキノキサリニル、任意で置換されたテトラヒドロキナゾリニル、任意で置換されたピラゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、トリアゾロピリミジニル、任意で置換されたキナゾリニル、任意で置換されたインダゾリル、任意で置換されたベンゾ［ｄ］オキサゾリル、または任意で置換されたフロピリミジニルであり、式中、残りの変数は、第１９の実施形態で定義されたとおりである。
第２１の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８もしくは第１９の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、
Ａｒは
Figure 2022519639000015
Figure 2022519639000016
Figure 2022519639000017
 であり、式中、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、または第１９の実施形態で定義されるとおりである。
第２２の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、もしくは第１９の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩におい
て、Ａｒは、
Figure 2022519639000018
Figure 2022519639000019
Figure 2022519639000020
 であり、式中、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、または第１９の実施形態で定義される通りである。
第２３の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８もしくは第１９の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、
Figure 2022519639000021
Figure 2022519639000022
 であり、式中、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、または第１９の実施形態で定義されるとおりである。
第２４の実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２もしくは第２３の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、任意で、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＳＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択される１つ以上で置換され、式中、
Ａｒ上のＣ１－Ｃ４アルキル置換基は、任意で－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換）、単環式ヘテロアリール（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換）及びフェニル（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換）で置換され、
Ａｒ上のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル、フェニルまたは単環式ヘテロアリール置換基は、任意で、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、
－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換され、
式中、各Ｒｘ及び各Ｒｙは、独立して－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、
式中、ＲｘまたはＲｙによって表されるＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、任意でハロ、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換され（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）、
Ｒｚは－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルであり、式中、ＲＺによって表されるＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基は、任意で－ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換され（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）、及びｉは０、１、または２であり、
式中、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２０、第２１、第２２、または第２３の実施形態で定義されているとおりである。
第２５の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３もしくは第２４の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、任意で、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＳＲｚ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択される１つ以上で置換され、式中、各Ｒｘ、各Ｒｙ及びＲｚは、それぞれ独立して－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、式中、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、または第２４の実施形態で定義される通りである。
第２６の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４もしくは第２５の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＯＲｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ及び－ＣＮから選択される１つ以上で置換され、式中、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、または第２５の実施形態で定義されたとおりである。
第２７の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２５もしくは第２６の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨＦ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＮ、及びＯＣＨ３から選択される１つ以上で置換され、式中、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、または第２６の実施形態で定義されたとおりである。
第２８の実施形態では、第２７の実施形態による本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨＦ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＮ、及び－ＯＣＨ３から選択される１つ以上で置換され、式中、残りの変数は、第２７の実施形態で定義されたとおりである。
第２９の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下：Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１－クロロイソキノリン－６－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）キノリン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（５－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－フルオロキノリン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（４－クロロ－７－フルオロキノリン－６－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（キノリン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６，７－ジフルオロキノキサリン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルキノリン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－エチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（キノリン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７，８－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
４－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）キノリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（６－メチルキノリン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
４－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イソキノリン－１－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－フルオロイソキノリン－１－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（３－メチルキノリン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（７－メチルイソキノリン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－シアノキノリン－３－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６，７－ジフルオロキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（ジフルオロメチル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－シアノキノリン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルオキシ）
－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（キノリン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（キノリン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－メトキシキノリン－２－イル）オキシ）
－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－メトキシキノリン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）
－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２
－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２
－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（９－メチル－９Ｈ－プリン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１，６－ナフチリジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（８－フルオロキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－フルオロキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－フルオロキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－フルオロ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（４－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－フルオロ－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－フルオロ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－フルオロ－７－メトキシイソキノリン－３－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－フルオロ－１－メトキシイソキノリン－３－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１－クロロ－６－メトキシイソキノリン－７－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－フルオロフタラジン－１－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－
［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－
１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２
－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジン－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－メトキシ－１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－メトキシ－１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２
－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、及び
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、から選択される。
第３０の実施形態では、本発明の化合物は、中性形態で実施形態２９から選択される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した分岐または直鎖炭化水素部分を指す。特に明記しない限り、アルキルは、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子、または最も好ましくは１～４個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ－ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、Ｒがアルキルまたはシクロアルキルである基－ＯＲを指し、その用語は上記で定義されている。アルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２）２、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、－Ｏ－シクロペンチル及び－Ｏ－シクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」、「アリール基」、「アリール環」、「芳香族基」及び「芳香族環」は、芳香族５～１２員単環式または二環式炭素環系（例えば、縮合、スピロまたは架橋）を指すために互換的に使用される。単環式芳香族環系の例としては、フェニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式芳香族環系の例には、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、二環式アリールまたは二環式芳香族環系は、別の単環式アリールに縮合した単環式アリールが縮合した二環式環系、及び単環式アリールが単環式脂環式環に縮合した二環式環系を含む。
基中の炭素原子の数は、本明細書では接頭辞「Ｃｘ－ｘｘ」によって指定され、ここで、ｘ及びｘｘは整数である。例えば、「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義される１つ以上のハロ基によって置換された本明細書で定義されるアルキルを指す。
本明細書で使用される場合、「脂環式」、「脂環式基」または「脂環式環」という用語は、３～１２個の環員を有する飽和（すなわち、以下でも定義されるシクロアルキルである。）、不飽和非芳香族、単環式または二環式（例えば、縮合、スピロまたは架橋）炭素環系を指すために互換的に使用される。単環式脂環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式脂環式環系の例としては、オクタヒドロナフタレニル、デカリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル基」、「複素環式」及び「複素環式環」という用語は、３～１２個の環員、または特に３～６個の環員または５～７個の環員を有し、その少なくとも１つがヘテロ原子であり、その最大４個（例えば、１、２、３または４）がヘテロ原子であり得、このヘテロ原子は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択され、飽和、不飽和非芳香族、単環式または二環式（例えば、縮合、スピロまたは架橋）環系を指すために互換的に使用され、式中、Ｃは酸化されてよく（例えば、Ｃ（＝Ｏ））、Ｎは酸化されてよく（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化されてよく（例えばＮ＋）、及びＳは場合によりスルホキシド及びスルホンに酸化され得る。単環式複素環系の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、ピロリジノニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジニル、及びチオピラニルなどが挙げられる。二環式複素環系としては、ベンゾ［１、３］ジオキソリル、テトラヒドロインドリル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で使用される場合、二環式ヘテロシクリルまたは二環式複素環系としては、単環式ヘテロシクリルが別の単環式ヘテロシクリルに縮合している二環式環系、単環式ヘテロシクリルが脂環式環に縮合している二環式環系、及び単環式ヘテロシクリルがフェニル環に縮合している二環式環系が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロ芳香族環」という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する芳香族５～１２員単環式または二環式環系（例えば、縮合、スピロまたは架橋）を指すために互換的に使用され、式中、Ｎは酸化（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化されてよく、Ｓは場合によりスルホキシド及びスルホンに酸化され得る。「ヘテロアリール」としては、別のヘテロ芳香環に縮合したヘテロ芳香環、フェニル環に縮合したヘテロ芳香環、脂環式環に縮合したヘテロ芳香環、またはテトラヒドロフラン、ピラン、ピロリジン、ピペリジンなどの非芳香族複素環に縮合したヘテロ芳香環が挙げられる。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基Ａｒは、開放原子価を有する任意の環で本発明の化合物の残りの部分に結合することができる。単環式ヘテロ芳香族環系の非限定的な例としては、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、１－オキソ－ピリジル、チエニルなどが挙げられる。二環式ヘテロ芳香族環系の非限定的な例としては、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロペンタイミダゾリル、シクロペンタトリアゾリル、フロピリジニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾロピリジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリミジニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピロロピラゾリル、ピロロイミダゾリル、ピロロトリアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、ナフチリジルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の炭素原子、３～６個の炭素原子もしくは５～７個の炭素原子の完全に飽和した単環式または二環式（例えば、縮合、スピロまたは架橋）脂環式基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロシクロアルキル」という用語は、本明細書で定義される１つ以上のハロ基によって置換されている本明細書で定義されるシクロアルキルを指す。
本明細書で使用される二環式環系を指す「縮合」という用語は、環の２個の隣接する原子がＣ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つ以上（好ましくは１～３個）の原子によって連結（架橋）されているカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する二環式環系である。縮合環系は４～１０個の環員を有し得る。
本明細書で使用される二環式環系を指す「スピロ」という用語は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される２つの環を有する二環式環系であり、ここで、２つの環構造は共通して１つの環原子を有する。スピロ環系は、５～７個の環員を有する。例示的なスピロ環カルボシクリル基としては、スピロ［２．２］ペンタニル及びスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書で使用される二環式環系を指す「架橋された」という用語は、環の２個の非隣接原子がＣ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つ以上（好ましくは１～３個）の原子によって連結されている（架橋されている）カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する二環式環系である。架橋された環系は、６～１２個の環員を有し得る。例示的な架橋カルボシクリル基としては、デカヒドロ－２，７－メタノナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、及び２，６，６トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルが挙げられる。例示的な架橋ヘテロシクリル基としては、ヘテロビシクロ［２．２．１］ヘプテニル及びヘテロビシクロ［３．２．１］オクテニルが挙げられる。架橋ヘテロシクリル基の具体例としては、（１Ｓ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エニル、（４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エニル、（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エニルが挙げられる。
置換アルキル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基は、１つ以上の置換基を有するアルキル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基である。好適な置換基は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）もしくは（ＶＩＢ）の化合物（以下、まとめて式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物）またはその薬学的に許容される塩のＯ－ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害活性を有意に低下させないものである。アルキル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基のための好適な置換基の例としては、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－Ｃ４アルキル基置換基は、任意で、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換）、単環式ヘテロアリール（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換）及びフェニル（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換）で置換される。Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリール基置換基は、任意で、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換される。これらの置換基において、各Ｒｘ及び各Ｒｙは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、式中、ＲｘまたはＲｙによって表されるＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の置換基で任意で置換される。これらの置換基において、Ｒｚは、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒｚによって表されるＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の置換基で任意で置換される。これらの置換基において、ｉは０、１または２である。
本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本明細書で提供される化合物が、安定な非毒性の酸塩または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、薬学的に許容される塩としての化合物の調製及び投与が適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸を用いて形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩またはα－グリセロホスフェートである。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩などの無機塩も形成され得る。
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させて、生理学的に許容されるアニオンを得ることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も作製され得る。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。好適な塩基としては、限定されないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などが挙げられる。
開示される化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかは、分子中に１つ以上の不斉中心を含有する。本開示によれば、立体化学を示さない任意の構造は、純粋または実質的に純粋な形態の全ての様々な立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物、またはエナンチオマー的に濃縮された混合物）を包含すると理解されるべきである。かかる光学活性形態を調製する方法は当技術分野で周知である（例えば、再結晶技術、光学活性出発物質からの合成、キラル合成またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によるラセミ体の分割）。開示される化合物は互変異性形態及び混合物で存在してよく、別個の個々の互変異性体が企図される。さらに、いくつかの化合物は多型を示し得る。
開示される方法で使用される化合物の特定の立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーなど）が名称または構造によって示される場合、化合物の立体化学純度は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学純度」は、全ての立体異性体の合計重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
開示される化合物の立体化学が構造によって命名または示され、命名または図示された構造が２つ以上の立体異性体（例えば、ジアステレオマー対の場合のように）を包含する場合、包含される立体異性体の１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解されたい。命名または示された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％であることをさらに理解されたい。この場合の立体異性体純度は、名称または構造に含まれる立体異性体の混合物中の総重量を、全ての立体異性体の混合物中の総重量で割ることによって決定される。
一実施形態では、水素によって占有される任意の位置は、重水素の天然存在量を超える重水素による濃縮も含むことを意味する。例えば、１つ以上の水素原子は、重水素の天然存在量の少なくとも３３４０倍である存在量で重水素で置き換えられ、この存在量は、０．０１５％（すなわち、重水素の少なくとも５０．１％の取り込み）、少なくとも３５００（各指定重水素原子における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）である。一実施形態では、水素は、その天然存在量で全ての位置に存在する。本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、互変異性形態及び混合物で存在してもよく、別個の個々の互変異性体が企図される。
本発明の一態様は、細胞内のグリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼシグナル伝達経路を阻害する方法であって、その方法は、有効量の式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と細胞を接触させることを含む。グリコシダーゼは、好ましくはグリコシドヒドロラーゼ、より好ましくはファミリー８４グリコシドヒドロラーゼ、さらにより好ましくはＯ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼ（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃアーゼまたはＯＧＡ）、最も好ましくは哺乳動物Ｏ－ＧｌｃＮＡｃアーゼである。一実施形態では、細胞をインビトロまたはインビボで接触させる。一実施形態では、細胞を接触させることは、化合物を対象に投与することを含む。
本発明の一態様は、グリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼシグナル伝達経路の阻害を必要とする対象におけるグリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼシグナル伝達経路の阻害方法であって、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与し、それにより対象のグリコシダーゼを活性化することを含む。グリコシダーゼは、好ましくはグリコシドヒドロラーゼ、より好ましくはファミリー８４グリコシドヒドロラーゼ、さらにより好ましくはＯ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼ（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃアーゼまたはＯＧＡ）、最も好ましくは哺乳動物Ｏ－ＧｌｃＮＡｃアーゼである。
本発明の一態様は、真核細胞（例えば、哺乳動物細胞）の生存を促進するまたは細胞の寿命を延ばす方法を含み、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与し、それにより真核細胞の生存を促進するかまたは細胞の寿命を延ばすことを含む。
本発明の一態様は、対象においてＯ－ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性によって引き起こされ、媒介され、及び／または伝播する疾患または状態を治療する方法であって、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。好ましくは、疾患または状態は、神経障害、糖尿病、がんまたはストレスである。より好ましくは、疾患または状態は神経障害である。一実施形態では、神経障害は、急性虚血性発作（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、皮質基底変性（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴う散在性神経原線維変化、ダウン症、てんかん、家族性英国認知症、家族性デンマーク認知症、第１７染色体に関連するパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症、ハレルフォルデン－スパッツ病（脳内鉄蓄積タイプ１を伴う神経変性）、虚血性発作、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球－脳橋－黒質変性症、グアムのパーキンソン－認知症複合症、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソン症候群（ＰＥＰ）、プリオン病、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール－リチャードソン－オルゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原繊維変化型認知症、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択される１つ以上のタウオパチーである。別の実施形態では、神経障害は、急性虚血性発作（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される１つ以上のタウオパチーである。さらに別の実施形態では、神経障害はアルツハイマー病である。
本発明の一態様は、対象においてタウの過剰リン酸化（例えば、脳におけるタウの過剰リン酸化）を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。一実施形態では、疾患または状態は、急性虚血性発作（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、皮質基底変性（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴う散在性神経原線維変化、ダウン症、てんかん、家族性英国認知症、家族性デンマーク認知症、第１７染色体に関連するパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症、ハレルフォルデン－スパッツ病（脳内鉄蓄積タイプ１を伴う神経変性）、虚血性発作、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球－脳橋－黒質変性症、グアムのパーキンソン－認知症複合症、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソン症候群（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）致死性家族不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール－リチャードソン－オルゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原繊維変化型認知症、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択される。別の実施形態では、疾患または状態は、急性虚血性発作（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、虚血性発作、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される。さらに別の実施形態では、疾患または状態はアルツハイマー病である。
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用されてよく、治療を必要とする哺乳動物、例えばコンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを指す。効果は治療的であってよく、これには、以下の結果の１つ以上を部分的または実質的に達成することが含まれる：疾患、障害または症候群の程度を減少させること、この障害に関連する臨床症状または指標を改善または向上すること、この疾患、障害または症候群の進行の可能性を阻害または減少させることを含む。
用語「有効量」とは、対象に投与した場合の、式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、０．１ｍｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ体重）の量を意味し、対象に投与した場合に、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果、すなわち、式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩によって治療可能な疾患または状態の進行を逆転、軽減、阻害、抑制、または遅延させ、対照と比較して、式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩またはその１つ以上の症状（例えば、臨床症状によって決定される）によって治療可能な疾患または状態の再発の可能性を低下させる、結果をもたらす。「有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を増加させるのに有効な量、例えば、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり５００ｍｇ／ｋｇを包含する。
本発明の別の実施形態は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本明細書に記載の１つ以上の疾患または状態を治療するための医薬品の製造において、式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も含まれる。本明細書に記載の１つ以上の疾患または状態を治療するための医薬品の製造において、式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を、場合により薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物も本明細書に含まれる。本明細書に記載の１つ以上の疾患または状態を有する対象の治療に使用するための、式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩も含まれる。本明細書に記載の１つ以上の疾患または状態の治療に使用するための、式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を、場合により薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物がさらに含まれる。
「薬学的に許容される担体」という用語は、製剤化される化合物の薬理活性に悪影響を及ぼさず、ヒトでの使用にも安全な非毒性の担体、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたは賦形剤を指す。本開示の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝液、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質（例えば、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウム）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン
－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
香味剤などの他の賦形剤、甘味料、防腐剤、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルパラベンも含まれ得る。好適な賦形剤のより完全なリストは、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５ｔｈＥｄ．，ａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ（２００５））に見出すことができる。当業者には、様々なタイプの投与経路に適した製剤を調製する方法が既知である。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、１９９９年に公開されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ）及びＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ２４ＮＦ１９）に記載されている。
式（Ｉ）～（ＶＩＢ）のいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本教示の組成物は、例えば、経口、非経口、舌下、局所、直腸、鼻、頬側、膣、経皮、パッチ、ポンプ投与によって、または埋込みリザーバを介して投与されてよく、それに応じて医薬組成物が製剤化されるであろう。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸及び局所投与様式が挙げられる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。
本開示に含まれる他の投与形態は、ＷＯ２０１３／０７５０８３、ＷＯ２０１３／０７５０８４、ＷＯ２０１３／０７８３２０、ＷＯ２０１３／１２０１０４、ＷＯ２０１４／１２４４１８、ＷＯ２０１４／１５１１４２、及びＷＯ２０１５／０２３９１５に記載されているとおりであり、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当技術分野で公知であり、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
一般的な方法
２０～４０ｕＭ（粒径）、２５０～４００メッシュ、または４００～６３２メッシュのシリカゲルを使用して、ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲＦまたはＥＬＳＤ精製システムを備えたＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓＸ２のいずれかを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。
分析ＨＰＬＣ
酸性ＨＰＬＣ：以下の方法によって、水中２．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中２．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出するＵｌｔｉｍａｔｅ
Ｃ１８３．０×５０ｍｍ、３ｕｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ２０Ａ装置で実施した。
方法Ａ：以下の溶出勾配０％～６０％（溶媒Ｂ）を６分間にわたって使用し、１．２ｍｌ／分の流速で２分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ及び
２５４ｎｍ。
方法Ｂ：以下の溶出勾配１０％～８０％（溶媒Ｂ）を６分間にわたって使用し、１．２ｍｌ／分の流速で２分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：以下の溶出勾配３０％～９０％（溶媒Ｂ）を６分間にわたって使用し、１．２ｍｌ／分の流速で２分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ及び２５４ｎｍ。
塩基性ＨＰＬＣ：以下の方法によって、水（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）中２ｍＬ／４ＬのＮＨ３Ｈ２Ｏで溶出するＸｂｒｉｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ－１８、５ｕｍ、２．１×５０ｍｍカラムを用いてＳｈｉｍａｄｚｕ２０Ａ装置で実施した：方法Ｄ：以下の溶出勾配０％～６０％（溶媒Ｂ）を４．０分間にわたって使用し、
１．２ｍｌ／分の流速で２分間６０％で保持する。
方法Ｅ：以下の溶出勾配１０％～８０％（溶媒Ｂ）を４．０分間にわたって使用し、
１．２ｍｌ／分の流速で２分間６０％で保持する。
方法Ｆ：以下の溶出勾配３０％～９０％（溶媒Ｂ）を４．０分間にわたって使用し、
１．２ｍｌ／分の流速で２分間６０％で保持する。
分析用ＬＣＭＳ
酸性ＬＣＭＳ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０１０シリーズ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ０２０シリーズ、またはＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨで実施した。水中１．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出するＣ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍまたは２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７ｕｍ）を備えた（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）装置を以下の方法で使用する：
１．５分法：
一般的な方法：以下の溶出勾配５％～９５％（溶媒Ｂ）を０．７分間にわたって使用し、１．５ｍｌ／分の流速で０．４分間９５％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
２分法：
方法Ａ：以下の溶出勾配０％～６０％（溶媒Ｂ）を０．９分間にわたって使用し、
１．２ｍｌ／分の流速で０．６分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５
４ｎｍ。
方法Ｂ：以下の溶出勾配１０％～８０％（溶媒Ｂ）を０．９分間にわたって使用し、
１．２ｍｌ／分の流速で０．６分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５
４ｎｍ。
方法Ｃ：以下の溶出勾配３０％～９０％（溶媒Ｂ）を０．９分間にわたって使用し、
１．２ｍｌ／分の流速で０．６分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５
４ｎｍ。
３．５分法：
初期条件、溶媒Ａ－９５％：溶媒Ｂ－５％；最初に０．０～０．１分保持；溶媒Ａ－５％までの線形傾斜：溶媒Ｂ－９５％０．１～３．２５分；３．２５～３．５分の間、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％で保持する。ダイオードアレイ／ＭＳ検出。
４分法：
方法Ａ：以下の溶出勾配０％～６０％（溶媒Ｂ）を３分間にわたって使用し、０．８ｍｌ／分の流速で０．５分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。方法Ｂ：以下の溶出勾配１０％～８０％（溶媒Ｂ）を３分間にわたって使用し、０．８ｍｌ／分の流速で０．５分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：以下の溶出勾配３０％～９０％（溶媒Ｂ）を３分間にわたって使用し、０．８ｍｌ／分の流速で０．５分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
７分法：
方法Ａ：以下の溶出勾配０％～６０％（溶媒Ｂ）を６分間にわたって使用し、０．８ｍｌ／分の流速で０．５分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：以下の溶出勾配１０％～８０％（溶媒Ｂ）を６分間にわたって使用し、０．８ｍｌ／分の流速で０．５分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：以下の溶出勾配３０％～９００％（溶媒Ｂ）を６分間にわたって使用し、
０．８ｍｌ／分の流速で０．５分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５
４ｎｍ。
塩基性ＬＣＭＳ：
以下の方法を使用して、水（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）中２ｍＬ／４Ｌ
ＮＨ３Ｈ２Ｏで溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、５ｕｍカラム
（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、内径３．０ｍｍ）または２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、
１．７ｕｍカラムを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ２０２０シリーズまたはＷａｔｅｒｓ
ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨ（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）装置で実施した：
３分法：
方法Ａ：以下の溶出勾配０％～６０％（溶媒Ｂ）を２分間にわたって使用し、１ｍｌ／分の流速で０．４８分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。方法Ｂ：以下の溶出勾配１０％～８０％（溶媒Ｂ）を２分間にわたって使用し、１ｍｌ／分の流速で０．４８分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：以下の溶出勾配３０％～９０％（溶媒Ｂ）を２分間にわたって使用し、１ｍｌ／分の流速で０．４８分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
３．５分法：
初期条件、溶媒Ａ－９５％：溶媒Ｂ－５％；最初に０．０～０．１分保持；溶媒Ａ－５％までの線形傾斜：溶媒Ｂ－９５％０．１～３．２５分；３．２５～３．５分の間、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％で保持する。ダイオードアレイ／ＭＳ検出。
７分法：
方法Ａ：以下の溶出勾配０％～６０％（溶媒Ｂ）を６分間にわたって使用し、０．８ｍｌ／分の流速で０．５分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：以下の溶出勾配１０％～８０％（溶媒Ｂ）を６分間にわたって使用し、０．８ｍｌ／分の流速で０．５分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：以下の溶出勾配３０％～９０％（溶媒Ｂ）を６分間にわたって使用し、０．８ｍｌ／分の流速で０．５分間６０％で保持する。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
ＳＦＣ分析分離
装置：ＷａｔｅｒｓＵＰＣ２分析用ＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＪ、１５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ。移動相：ＣＯ２の場合はＡ、エタノール（０．０５％ＤＥＡ）の場合はＢ。勾配：Ｂ４０％。流速：２．５ｍＬ／分。
背圧：１００バール。カラム温度：３５℃。波長：２２０ｎｍ。
分取ＨＰＬＣ精製
一般的方法：分取ＨＰＬＣは、ＧｉｌｓｏｎＵＶ／ＶＩＳ－１５６上で、２２０／
２５４ｎｍＧｉｌｓｏｎ２８１自動収集でのＵＶ検出を用いて実施した。
酸性条件：使用される２つの酸等級付けシステム：塩酸及びギ酸。
方法Ａ：塩酸：ＹＭＣ－ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、勾配は水及び対応する酸（０．０５％ＨＣｌ）を含む０～１００％アセトニトリルを使用した。
方法Ｂ：ギ酸：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配は０～１００％アセトニトリルと水及び対応する酸（０．２２５％ギ酸）を使用し、勾配形状は個々の分離に最適化した。
中性条件：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配は０～１００％（水（１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）を使用し、勾配形状は個々の分離に最適化した。
塩基性条件：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８１５０×３０１０ｕｍ、勾配は０～１００％水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４
ＨＣＯ３）－アセトニトリルを使用し、勾配形状は個々の分離に最適化した。
分取ＨＰＬＣ－ＭＳ精製使用したカラム：
酸：ＷａｔｅｒｓＳｕｎＦｉｒｅＰｒｅｐ、Ｃ１８５ｕｍ、ＯＢＤ１９×１
００ｍｍ
塩基：ＷａｔｅｒｓＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ
１９×１００ｍｍ
勾配プロファイル：１２分実行：初期条件：Ａ－９５％：Ｂ－５％；最初に０．０～０．５分保持；０．５～７．５分の間にＡ－５％から可変Ｂ－％（典型的な範囲はＢ－４０％～Ｂ－７５％）までの線形傾斜；７．５～８．０分にＢ－％からＢ－９５％までの線形傾斜；８．０～１０．０分の間にＡ－５％：Ｂ－９５％で保持；ＤＡＤ／ＭＳ検出終了；１０．０～１０．５分の間に初期条件まで直線的に下降させ、初期条件で１．
５分間保持する。
移動相：酸：Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（ｖ／ｖ）中０．１％トリフルオロ酢酸。塩基：Ａ：水中０．１％アンモニア（ｖ
／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％アンモニア（ｖ／ｖ）
分取ＳＦＣ精製
装置：ＭＧＩＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＪ、２５０×３０ｍｍ、内径５μｍ。移動相：ＣＯ２の場合はＡ、エタノール（０．
１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）の場合はＢ。勾配：Ｂ５０％。流速：４０ｍＬ／分。背圧：１０
０バール。カラム温度：３８℃。波長：２２０ｎｍ。サイクル時間：約８分。
１Ｈ－ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩＨＤ５００ＭＨｚ、
ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ５００ＭＨｚ、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ
ＩＩＩ４００ＭＨｚ、ＶａｒｉａｎＵＮＩＴＹｐｌｕｓ４００、Ｖａｒｉａｎ－４００ＶＮＭＲＳ、またはＶａｒｉａｎ－４００ＭＲで記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）単位で表す。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分割パターンは、見かけの多重度を表し、ｓ（単一）、ｄ（二重）、ｔ（三重項）、ｄｄ（二重二重項）、ｄｔ（二重三重項）、ｄｑ（二重四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）と命名される。
以下の一般的な反応スキーム１、２、３及び４は、本化合物を調製するための有用な詳細を提供する。必要な中間体は、場合によっては市販されているか、または文献の手順に従って調製することができる。例示的な反応スキームは、列挙された化合物によって、または例示目的のために使用される任意の特定の置換基によって限定されず、反応スキームに示される置換基標識（すなわち、Ｒ基）は、必ずしも特許請求の範囲で使用されるものと相関せず、多くの場合、明確にするために、単一の置換基が化合物に結合して示され、複数の置換基が上記の式（Ｉ）の定義の下で許容される。
一般的手順
中間体１
Figure 2022519639000023
 （３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－オール塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４８．０ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、標記化合物（４．２４ｇ）を得た。ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３６６。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ
４．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝４．９，３．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－
３．９２（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，１
Ｈ），１．４２－１．４８ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）．
中間体２
Figure 2022519639000024
 （２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルピロリジン：（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－オール（４．２４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、塩酸塩）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．１２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）に溶解し、１０分間攪拌した。イミダゾール（５０３．４ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（５．５７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（６．６４ｇ）を得た。物質を精製せずに次のステップに直接運んだ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］
２１６。
Figure 2022519639000025
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルピロリジン（７．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１１．２５ｇ、１１１．２ｍｍｏｌ）に室温で溶解した。Ｎ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミド（５．３０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）：ヘプタン（０～５０％）］によって精製して、標記化合物（７．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３７０。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
７．２１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０
３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．
８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．５９（ｍ，
１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．８Ｈｚ，
１Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２０
（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．００－０．０３ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）．
中間体４
Figure 2022519639000026
 Ｎ－［５－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリジン－１－イル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミド：Ｎ－［５－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－ピロリジン－１－イル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミド（１１．０５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１９．６ｍＬ）に溶解し、ＫＨＦ２（５．８４ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間攪拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）：ヘプタン（０～１００％）］によって精製して、標記化合物（５．３０ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］２５６。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．６，６．０，４．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
スキーム１
Figure 2022519639000027
 一般的手順１
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（１当量）をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶解し、次いで、ｔＢｕＯＫ（１．２当量）を添加し、混合物を室温で３０～４０分間撹拌した。対応する二環式Ｈｅｔ－Ｘ（１．２当量）を添加し、混合物を６０℃で１６～７２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨ（１．５当量）の添加によって中和し、生成物をＣ１８分取ＨＰＬＣ（勾配混合物ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望の化合物を得た。
実施例１
Figure 2022519639000028
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１－クロロイソキノリン－６－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、１－クロロ－６－フルオロイソキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４１７。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６０－１１．３５（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．
２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２
Figure 2022519639000029
 ２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）キノリン－６－カルボキサミド：標記化合物を、２－クロロキノリン－６－カルボニトリル及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドからスキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭ
Ｓ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４２６。
実施例３
Figure 2022519639000030
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（５－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－５－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４０４。
実施例４
Figure 2022519639000031
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８９。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．
１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．
０３（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），
１．６８－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000032
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－ブロモチエノ［３，２－ｂ］ピリジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８９。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．
１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．３Ｈｚ，
１Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８１
－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６
Figure 2022519639000033
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－フルオロキノリン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－７－フルオロキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４０１。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．
２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，８．７，２．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４５（ｍ，
１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１
４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－
２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１
Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）
Figure 2022519639000034
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（４－クロロ－７－フルオロキノリン－６－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－６，７－ジフルオロキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４３５。
実施例８
Figure 2022519639000035
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（キノリン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１
（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋
Ｈ］３８３。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．７９
（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５
（ｔ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５，７．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），５．５５－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，
１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１
１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
３Ｈ）．
実施例９
Figure 2022519639000036
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６，７－ジフルオロキノキサリン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－６，７－ジフルオロキノキサリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４２０。１ＨＮＭＲ：
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１
Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．４４
（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１
Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，
２Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７８
－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０
Figure 2022519639000037
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順
１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８８。
Figure 2022519639000038
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－ブロモチエノ［２，３－ｃ］ピリジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール
－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８９。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ
＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３
（ｓ，１Ｈ），５．５３－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１
４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９
（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６
１－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６８
（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２
Figure 2022519639000039
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４５５。１ＨＮ
ＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３
（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５８
（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．
７８－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000040
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルキノリン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－２－メチルキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭ
Ｓ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３９７。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１
（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．
１２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，
１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝
１１．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５６
（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．
２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000041
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４５０。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），８．
６２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．
５０（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），
５．６０－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１
１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．７
０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000042
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－エチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－２－エチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４０１。１ＨＮ
ＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１
４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５
（ｑ，Ｊ＝７．６，７．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１
１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．
５，７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000043
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－２－メチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８７。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），７．
７８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．４６－５．３９（ｍ，
１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１
４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６０
（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．
７１－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000044
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－７－フルオロキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４０１。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，８．７，
２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，
１Ｈ），５．０５－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，
３Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，
３Ｈ）．
実施例１８
Figure 2022519639000045
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）－
［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４４２。
Figure 2022519639000046
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（キノリン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－フルオロキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１
（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋
Ｈ］３８３。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．８３
（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４
（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６，７．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），５．０４－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，
１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，
１Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ），
２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０
Figure 2022519639000047
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７，８－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－クロロ－７，８－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ
（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４７０。
Figure 2022519639000048
 ４－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）キノリン－２－カルボキサミド：標記化合物を、４－クロロキノリン－２－カルボニトリル及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４２６。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８９（ｍ，
１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５
５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．１６－
５．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７
（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１
Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，１Ｈ），
２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000049
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－フルオロフロ［３，２－ｃ］ピリジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３７３。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１
３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７
（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５
８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６６
（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000050
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（６－メチルキノリン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－２－メチルキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３９７。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｃ
Ｃｌ４）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６
（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６６
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．０７
（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１
１．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４
（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．
２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000051
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８９。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，
２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．１１
（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１
１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２６
（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000052
 ４－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド：標記化合物を、４－クロロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボニトリル及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順
１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４１６。
Figure 2022519639000053
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イソキノリン－１－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、１－ブロモイソキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８３。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３８
（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．４，７．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．５６－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１
１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），
２．６６－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．８
０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000054
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－フルオロイソキノリン－１－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、１－クロロ－６－フルオロイソキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，
４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４０１。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．
２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４
（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，
８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．
１４（ｓ，１Ｈ），５．５４－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝
１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１
（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６
３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６７
（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000055
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ
（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４４１。
実施例２９
Figure 2022519639000056
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（３－メチルキノリン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－３－メチルキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３９７。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｃ
Ｃｌ４）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），
５．５６－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１
１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），
２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３
Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，
３Ｈ）．
Figure 2022519639000057
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（７－メチルイソキノリン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、１－クロロ－７－メチルイソキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３９７。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７
９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），
７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，２Ｈ），
５．５１－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１
１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），
２．６４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３
Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，
３Ｈ）．
実施例３１
Figure 2022519639000058
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－シアノキノリン－３－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、３－ブロモキノリン－２－カルボニトリル及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４０８。
実施例３２
Figure 2022519639000059
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：［Ｍ＋Ｈ］４１２。
Figure 2022519639000060
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８７。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），８．
０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，
Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．
００－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６８
－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
３Ｈ）．
Figure 2022519639000061
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－（トリフルオロメチル）－
［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４４２。
Figure 2022519639000062
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６，７－ジフルオロキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－６，７－ジフルオロキナゾリン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４２０。
Figure 2022519639000063
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（ジフルオロメチル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－クロロ－２－（ジフルオロメチル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ
（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］ｘｘｘ。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
４４１．
実施例３７
Figure 2022519639000064
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－シアノキノリン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロキノリン－３－カルボニトリル及びＮ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１（一般的手順１）の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４０８。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９
０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．
４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．５２
（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ
＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８
３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１０
（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ，３Ｈ）．
スキーム２
Figure 2022519639000065
中間体５
Figure 2022519639000066
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（７９．５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、６０％分散液）を０℃で添加した。反応物を２０℃で０．５時間攪拌した。４－クロロフロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．１５３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：３：１）によって精製して、標記化合物（０．２０１ｇ、収率６３％）を得た。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，メタノール
－ｄ４）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．８３（ｍ，１Ｈ），
４．０７－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６
３－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０５－
２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体６
Figure 2022519639000067
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：７－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（０．２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（０．３４１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６．０ｍＬ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５５．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．８４８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０：１～１：２）によって精製して、標記化合物（８６．００ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３９１。
中間体７
Figure 2022519639000068
 ７－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（８６．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５．０ｍＬ）に、ＴＦＡ
（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物をＮＨ４ＯＨ（水溶液）でｐＨ８に調整し、次いで、Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（５３．０ｍｇ、収率９０％）を得た。
実施例３８
Figure 2022519639000069
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：７－クロロ－８－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］オキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．１９０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、塩酸塩）及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミド（０．１３２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（３．３０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．２０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、これを一晩５５℃に加温した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル（１２ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ：ｉＰｒＯＨ（３：１ｖ／ｖ）－ヘプタン）で精製して、標記化合物（１６．００ｍｇ、収率６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］
４０７。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６７（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５８（ｍ，
２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），
５．８６－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１
０．９９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．５
３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．９５（ｍ，１Ｈ），
１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３９
Figure 2022519639000070
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：７－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（５３．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０．０ｍＬ）に、Ｎ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミド（７４．４ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０．５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（カラム：ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８１５０＊３０５ｕ；条件：水－ＡＣＮ；開始Ｂ：１９；終了Ｂ：４９；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）によって精製して、標記化合物（３．２ｍｇ、収率３．５％）を得た。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３７３。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．５４
（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．
１３（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．６２
（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６６（ｍ，
１Ｈ），２．５２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８３
－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体８
Figure 2022519639000071
 ７－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン：６－クロロピリミジン
－４－アミン（２．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及び１－クロロプロパン－２－オン（１
８．０ｇ、１９４．５ｍｍｏｌ、１５．５ｍＬ）のアセトニトリル溶液（３５．０ｍＬ）を１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：５：１～１：１）によって精製して、標記化合物（０．４１０ｇ、収率１６％）を得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４４
（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
実施例４０
Figure 2022519639000072
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８７．１。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１２
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２０
（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．０９－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．
０９－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．
５７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７２
－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体９
Figure 2022519639000073
 ７－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン：６－クロロピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５０．０ｍＬ）に、４Å分子篩（１．０ｇ）、３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１０．３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０：１）によって精製して、標記化合物（０．４２０ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．
実施例４１
Figure 2022519639000074
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４４１．１。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．
２７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２２－５．２５（ｍ，１Ｈ），
４．１３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１
３－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．１９
（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４２
Figure 2022519639000075
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３７２．０。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．
２１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
１Ｈ），４．６５－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．１６（ｍ，１Ｈ），
３．５６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４
９－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．７７
（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４３
Figure 2022519639000076
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋
Ｈ］３９０．１。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１５－
８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．６
９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．
６０－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．５６
－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．
７１（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．６７（ｍ，１Ｈ），
１．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４
Figure 2022519639000077
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８６．０。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７５－１０．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２６－
７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．７
７（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．１６
（ｓ，３Ｈ），４．１５－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，
１Ｈ），３．２６－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６７（ｍ，３Ｈ），
２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．２
４（ｍ，３Ｈ）．
実施例４５
Figure 2022519639000078
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３７３。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．８
４（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６０
（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，
３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２６
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000079
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロフロ［２，３－ｄ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３７４。１ＨＮＭＲ：（４００
ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．５８－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１７（ｍ，１Ｈ），
３．５６－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．７４
（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000080
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－クロロフルオロ［３，２－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３９１。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．
９９（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．３２
（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６１（ｍ，
１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２８
（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000081
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－クロロフルオロ［３，２－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３７３。１ＨＮＭＲ：（５
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２
（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１
４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２８
（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６１（ｍ，
１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２８
（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４９
Figure 2022519639000082
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋
Ｈ］３９１。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４
（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，７．５Ｈｚ，
１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．８２（ｍ，
１Ｈ），３．９７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．６１（ｍ，１Ｈ），
３．２０－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１
８（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５０
Figure 2022519639000083
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
［Ｍ＋Ｈ］４０４。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１
Ｈ），４．６１－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９６－
４．００（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．２
７（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５４
（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．
２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５１
Figure 2022519639000084
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
［Ｍ＋Ｈ］４０４。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．７６－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．７３（ｍ，１Ｈ），
４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６
９（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６９
（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．
７２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５２
Figure 2022519639000085
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８６。１ＨＮＭ
Ｒ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５３
（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７４
（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２６（ｍ，
１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１８
－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，
３Ｈ），１．６４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，
３Ｈ）．
Figure 2022519639000086
 ２－クロロ－５－（プロパ－１－イン－１－イル）ピラジン：２－ブロモ－５－クロロピラジン（１．００ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及びトリブチル（プロパ－１－イン－１
－イル）スタンナン（１．７０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＣｕＩ（０．１９７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７２６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２下、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１０：１）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（７５０ｍｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］１５３．０
Figure 2022519639000087
 １－アミノ－５－クロロ－２－（プロパ－１－イン－１－イル）ピラジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のアミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１．８３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、２－クロロ－５－（プロパ－１－イン－１－イル）ピラジン（６５０．０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。水層を凍結乾燥させ、標記化合物を褐色固体として得て（１．００ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］１６８．０。
Figure 2022519639000088
 ６－クロロ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン：１－アミノ－５－クロロ－２－（プロパ－１－イン－１－イル）ピラジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２．４６ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：３／１）によって精製し、標記化合物を白色固体（１３０．０ｍｇ、１３％）として得た。
実施例５３
Figure 2022519639000089
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－クロロ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］
＝３７４．０。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，
１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．１９－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．１１
－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．
２０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５５
（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．
２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５４
Figure 2022519639000090
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－オール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９０．０。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．
５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．８７（ｍ，
１Ｈ），４．１９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８９（ｍ，１Ｈ），
３．４１－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６
９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．８０
（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５
Figure 2022519639000091
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．０。１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５３
（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７４
（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２６（ｍ，
１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１８
－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，
３Ｈ），１．６４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，
３Ｈ）．
実施例５６
Figure 2022519639000092
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
［Ｍ＋Ｈ］＝４０４．１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６６
－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．
６９（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），
１．７２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000093
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．０；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．７９－１０．７５（ｍ，１Ｈ），
７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２
６（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．６７
（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，
４Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２６（ｍ，１Ｈ），
２．６７－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．４
８（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２３（ｍ，３Ｈ）．
実施例５８
Figure 2022519639000094
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０４．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９７
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，
１Ｈ），４．６１－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９６
－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．
２７（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５４
（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．
２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000095
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７２．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，
１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．８３（ｍ，
１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１
４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－
２．６８（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．６９（ｍ，１
Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000096
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋
Ｈ］＝３９０．１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．３２
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，
７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－
４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．６
１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７２
（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．
２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000097
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．
４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ），５．３９－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６
２－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．７２
（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000098
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．
５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．４２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１
４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－
３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３
Ｈ），１．６４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
３Ｈ）．
中間体１３
Figure 2022519639000099
 ５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン：ＮａＨＣＯ３（９８０．４ｍｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセトアルデヒド（１．２２ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）を、６－クロロピリジン－２－アミン（１．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１５ｍＬ）に添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（５２４ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝１５３．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．９７－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），
７．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６３
Figure 2022519639000100
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７２．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．５１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３１（ｍ，２Ｈ），
７．１６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
１Ｈ），５．０７－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．３０
（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．
７６－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６４
Figure 2022519639000101
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋
Ｈ］＝３９０．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．８４
（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．３０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．１１（ｍ，１Ｈ），
４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．８０
（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．
２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６５
Figure 2022519639000102
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロフルオロ［３，２－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８１
（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．３２－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５
７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６１－
２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．７１（ｍ，１
Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６６
Figure 2022519639000103
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロフルオロ［３，２－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．３１－５．３６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．１８（ｍ，
１Ｈ），２．７２－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６１（ｍ，２Ｈ），
２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６７
Figure 2022519639000104
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－クロロフルオロ［３，２－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．
９３（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．
１０（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６４
（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７０（ｍ，
１Ｈ），２．５７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８４
－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６８
Figure 2022519639000105
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－クロロフルオロ［３，２－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．
９９（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．３２
（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６１（ｍ，
１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２８
（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６９
Figure 2022519639000106
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロフルオロ［３，２－ｃ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１
（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ
＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．
５３－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．８２
（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７０
Figure 2022519639000107
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロフルオロ［３，２－ｃ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］
＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．４５－５．４８（ｍ，１Ｈ），３．９８
（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．７９（ｍ，
１Ｈ），２．５１－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７７
－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７１
Figure 2022519639000108
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７４．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．
９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．
１３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７３（ｍ，１Ｈ），
２．６０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８
５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７２
Figure 2022519639000109
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９２．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．８８（ｂｒｓ，
１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．
９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．５８（ｍ，１Ｈ），３．
９８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，
１Ｈ），３．２８－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７８（ｍ，１Ｈ），
２．５７－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．８
３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７３
Figure 2022519639000110
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロフロ［２，３－ｄ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７４．０；１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，
１Ｈ），５．５８－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３
Ｈ），１．７３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，
３Ｈ）．
実施例７４
Figure 2022519639000111
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロフロ［２，３－ｄ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝
３９２．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１
４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－
３．２６（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３
Ｈ），１．７３－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
３Ｈ）．
実施例７５
Figure 2022519639000112
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．８
４（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６０
（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，
３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２６
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７６
Figure 2022519639000113
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ），７．
５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．８
５（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．６１
（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．７１（ｍ，
３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２５
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000114
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（キノリン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロキノリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
［Ｍ＋Ｈ］＝３８３．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．
４２－８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７
－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３９－
７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．６
（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９９
（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．３１（ｍ，
２Ｈ），２．７８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８４
－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000115
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（キノリン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロキノリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０１．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：１５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０－８．２２（ｍ，
１Ｈ），７．８５－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．７３（ｍ，１Ｈ），
７．６５－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９
８－７．００（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．４９（ｍ，１Ｈ），３．９２
（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．０５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，２Ｈ），
２．５７（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体１４
Figure 2022519639000116
 ７－メトキシキノリン－２－オール：Ｋ２ＣＯ３（５１４．６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５２８．４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、キノリン－２，７－ジオール（３００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に添加し、混合物を１８℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物を白色固体（２７３ｍｇ、収率８４％）として得た。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝１７６．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．５８－１１．６１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．７８
（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３
Ｈ）．
中間体１５
Figure 2022519639000117
 ２－クロロ－７－メトキシキノリン：７－メトキシキノリン－２－オール（５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を三塩化ホスホリル（２１９ｍｇ、
１．４３ｍｍｏｌ）に添加し、７０℃で１５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨをｐＨ７に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発乾固させて、標記化合物を黄色固体（５１ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝１９４．０
実施例７９
Figure 2022519639000118
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－メトキシキノリン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－７－メトキシキノリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４１３．１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，
１Ｈ），７．０３－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．４３－５．４７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１
Ｈ），２．６３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．６２（ｍ，２Ｈ），
２．４６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．５
７（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000119
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－メトキシキノリン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－７－メトキシキノリン、ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４３１．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０
９（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．
４４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），
３．４３－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５
６－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．５４
（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８１
Figure 2022519639000120
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－１，８－ナフチリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８４．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），
８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
３５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．
６８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，
３Ｈ），１．７７－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
３Ｈ）．
Figure 2022519639000121
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－１，８－ナフチリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０２．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．
８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），
８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，
４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－
５．６５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０
（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１
Ｈ），２．６０－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７０－
１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８３
Figure 2022519639000122
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．１；１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２８
（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２１（ｍ，
１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２２
－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，
３Ｈ），１．７３－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
３Ｈ）．
実施例８４
Figure 2022519639000123
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０４．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３
－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０２－４．０５（ｍ，
１Ｈ），３．６１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．３４（ｍ，１Ｈ），
２．７３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２
１（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体１６
Figure 2022519639000124
 ４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン：４－ブロモ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（８００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、０℃でＮａＨ（３２３．２ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（８６０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ
２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣ（ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＣ１８
１００×２５ｍｍ３ｍ；水－ＭｅＣＮ；勾配２０～６０％）によって精製し、標記化合物を黄色固体（６１２ｍｇ、７１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋
Ｈ］＝２１３．９；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｄ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ）．
実施例８５
Figure 2022519639000125
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－ブロモ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ
＋Ｈ］＝３８７．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．３６
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１
Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－５．０６（ｍ，
１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．１６－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５７
－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．
７３（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．７４（ｍ，１Ｈ），
１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８６
Figure 2022519639000126
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－ブロモ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０４．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１
Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．１２（ｍ，
１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），４．１２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７７
－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．
９４（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．８０（ｍ，１Ｈ），
１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000127
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８７．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），
６．８５（ｓ，１Ｈ），５．０９－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１
４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－
２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３
Ｈ），１．６７－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
３Ｈ）．
Figure 2022519639000128
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８７．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），
７．００（ｓ，１Ｈ），５．２４－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．２
０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１
９（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000129
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．０；１ＨＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），
６．８７（ｓ，１Ｈ），５．０９－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３
Ｈ），３．９７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６０（ｍ，１Ｈ），
３．１７－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５
９－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．７０
（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000130
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．０；１ＨＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），
７．００（ｓ，１Ｈ），５．２３－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３
Ｈ），３．９７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６０（ｍ，１Ｈ），
３．１８－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．１
７（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体１７
Figure 2022519639000131
 ３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－チオール：ＣＳ２（９．７７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、２，３－ジアミノピリジン（７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１００ｍＬ）に添加し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。濾過によって黄色固体を回収し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で洗浄して、標記化合物を黄色固体として得た（２．５ｇ、２５％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ：１３．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０
（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体１８
Figure 2022519639000132
 ３－メチル－２－（メチルチオ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン：ＮａＨ（６３５ｍｇ、１５．８８ｍｍｏｌ、純度６０％）を、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－チオール（１．２０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に０℃で添加し、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（２．５９ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；２０：１）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（４５５ｍｇ、３２％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：
８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝
８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
中間体１９
Figure 2022519639000133
 ３－メチル－２－（メチルスルホニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン：３－メチル－２－（メチルチオ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ｍ－ＣＰＢＡ（２４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、純度８５％）を添加し、反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；２０：１）によって精製し、標記化合物を白色固体（５１ｍｇ、４３％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．
５８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．
０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，
３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000134
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、３－メチル－２－（メチルスルホニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８７．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．
１９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．６２（ｍ，１Ｈ），
３．２７－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１
８（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000135
 エチル２－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート：２－アミノピリミジン（５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、ジエチル２－ブロモマロナート（１５．０８ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；１０：１）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（８．７ｇ、８０％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体２１
Figure 2022519639000136
 エチル２－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート：ＰＯＣｌ３（３７．０ｇ、０．２４１モル）中のエチル２－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５．０ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）の混合物を８時間還流した。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させて、標記化合物を黄色固体（２．３ｇ、４２％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．６４－９．６７（ｍ，１Ｈ），８．７６－８．７９
（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000137
 ２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，
２－ａ］ピリミジン：第１部では、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ
－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４４６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＨ（１０６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、純度６０％）、次いで、エチル２－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；３：１）によって精製して、エチル２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートを黄色固体（３５２ｍｇ、４０％）として得た。
第２部では、エチル２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３
－カルボキシレート（３５２ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ溶液（１ｍＬ）に、ＫＯＨ（５０．５９ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
第３部では、２－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２３３ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４ｍＬ）に、ＨＣｌ（２ｍＬ、６Ｍ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨを用いて混合物のｐＨを８～９に調整し、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×３０ｍｍ５ｕｍ；Ｈ２０（１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ；８～３２％）によって精製して、標記化合物を黄色固体（５０ｍｇ、３６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．７６（ｄｄ，Ｊ
＝２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．８Ｈｚ，
１Ｈ），５．３６－５．３９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８６（ｍ，１Ｈ），
３．６６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７
６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．００－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４９
（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000138
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン
－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），
８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），
７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－５．００
（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ
＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．
７３（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．７５（ｍ，１Ｈ），
１．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９３
Figure 2022519639000139
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－
（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７４．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．
９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．
１３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，
１Ｈ），３．２５－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．７３（ｍ，１Ｈ），
２．５９－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８
５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９４
Figure 2022519639000140
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ
＋Ｈ］＝３９２．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．８２
（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．５８（ｍ，
１Ｈ），３．９６－３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，，１Ｈ），３．６２
－３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，，１Ｈ），３．２８－３．３０（ｍ，
１Ｈ），２．７５－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６３（ｍ，２Ｈ），
２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９５
Figure 2022519639000141
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）から、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９
（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２
８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６９
（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．
２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000142
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋
Ｈ］＝３９０．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．０３
（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１
Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．５２（ｍ，
１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１
４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８０
（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．
８４－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体２４
Figure 2022519639000143
 ５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン：２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（３．０４ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）を、２－クロロピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（７ｍＬ）に添加し、混合物を１２０℃で１時間、マイクロ波条件下で撹拌した。混合物を濾過して、標記化合物を黄色固体として得た（５６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝１５３．９；１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４４－８．４６（ｍ，１Ｈ），
８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．２６（ｍ，１Ｈ），
８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９７
Figure 2022519639000144
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．０；１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．８０－７．８１（ｍ，１Ｈ），
７．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．
５９－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６１
－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．
７６（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．８２（ｍ，１Ｈ），
１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９８
Figure 2022519639000145
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．
８２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，
１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．６３（ｍ，
１Ｈ），４．０１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６６（ｍ，１Ｈ），
３．３５－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．１
９（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体２５
Figure 2022519639000146
 ５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン：６－クロロピラジン－２－アミン（２ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセトアルデヒド（１２．１ｇ、６１．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（２０ｍＬ）を、光の非存在下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル
／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標記化合物を黄色固体として得た（７２０ｍｇ、３
０％）。
Figure 2022519639000147
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），
７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２
（ｓ，２Ｈ），４．９６－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１
４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４
（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２
９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．９１（ｍ，１Ｈ），
１．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１００
Figure 2022519639000148
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．９６－５．０２（ｍ，
１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１
４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．７７
（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．
２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０１
Figure 2022519639000149
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９２．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．５７（ｍ，
１Ｈ），３．９５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５９（ｍ，１Ｈ），
３．３１－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．１
６（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０２
Figure 2022519639000150
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ
－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．０
４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４２
（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．
８９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０３
Figure 2022519639000151
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯ
Ｈ－ｄ４）δ：７．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），
７．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．４８（ｍ，１Ｈ），
３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１６
（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０４
Figure 2022519639000152
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリミジン－７－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９９
（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，
１Ｈ），２．６１－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８７
－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０５
Figure 2022519639000153
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（５－メチル－
［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－クロロ
－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝
４０５．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．３６（ｓ，１
Ｈ），７．６０－７．６２（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．８５（ｍ，１Ｈ），
３．９７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１
７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５９
（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．
２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体２６
Figure 2022519639000154
 ４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン：ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホリル溶液（５．０ｇ、３２．２８ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）を１００℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させて、標記化合物を黄色固体（８３．０ｍｇ、３７％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８７（ｍ，１Ｈ），６．９９－
７．００（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０６
Figure 2022519639000155
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．７１（ｍ，１Ｈ），６．
８４－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７７（ｍ，１Ｈ），５．５６
－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．
６３（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７８
（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．
７２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０７
Figure 2022519639000156
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，
１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．
６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，
Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．
２５－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．２０
（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000157
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．
９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，
１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．００－４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．６６－
２．７６（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．７４（ｍ，１
Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000158
 ２－ブロモ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：ＮａＨ（２０．２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－ブロモ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン溶液（５０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（５３．８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）によってクエンチし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１５：１～
５：１）によって精製し、標記化合物を黄色固体として得た（３８．９ｍｇ、７２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．
４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０９
Figure 2022519639000159
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－ブロモ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．３７
（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．
６０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６２
－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．７０（ｍ，
１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１０
Figure 2022519639000160
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ
＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－
５．４１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３
Ｈ），３．５５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．２５（ｍ，１Ｈ），
２．６２－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．７
６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１１
Figure 2022519639000161
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－ブロモイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９７．０；１ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６
（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．０２
－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．
３９（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），
１．７８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000162
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．
３８－５．３９（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６１
－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．
６８（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６９
－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１３
Figure 2022519639000163
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（９－メチル－９Ｈ－プリン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝
４０６．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５８（ｓ，１
Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．３８
（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１
１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６１
（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．
２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１４
Figure 2022519639000164
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１，６－ナフチリジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロ－１，６－ナフチリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０２．
０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），
９．００（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．５Ｈｚ１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝
８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
４３－７．４７（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．９７
－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．
３１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６６
（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．
２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000165
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ
＋Ｈ］＝４０３．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．０３
（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），
８．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．５５－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．００（ｍ，１Ｈ），
３．５６－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８
０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１６
（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000166
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．
８０－８．９５（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．３３
（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．９５（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．６９（ｍ，
１Ｈ），３．９７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６０（ｍ，１Ｈ），
３．３５－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．１
６（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１７
Figure 2022519639000167
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－クロロピリド［２，３－ｂ］ピラジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．９１（ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），
５．６４－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６
２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７６－
２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３
Ｈ），１．７５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，
３Ｈ）．
Figure 2022519639000168
 ３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸：ＮａＯＨ（１Ｍ、１４．５ｍＬ）を、メチル３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸塩（９００ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空中での蒸発により除去し、残りの水溶液を１ＭのＨＣｌ（水溶液）の添加によりｐＨ５．５に酸性化した。混合物を濾過し、標記化合物を白色固体（７６７ｍｇ、９２％）として回収した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．６２（ｄ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２
（ｂｒｓ，２Ｈ）．
中間体２９
Figure 2022519639000169
 ８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン：酢酸ホルムアミジン（１．７５ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を、ブタン－ｌ－オール中（２０ｍＬ）の３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（５８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過によって回収して、標記化合物を灰白色固体（５２０ｍｇ、８５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ
＝５．２，Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022519639000170
 ４，８－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ＤＩＰＥＡ（４２６．５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（１３．２０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）中の８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（１５ｍＬ）をゆっくりと加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；３：１～０：１）によって精製して、標記化合物を白色固体（５０ｍｇ、１１％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），
８．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022519639000171
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：水素化ナトリウム（３１．２ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１１７．７ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に０℃で添加し、２０分間撹拌した。これに、４，８－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を滴下し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；３：１）によって精製して、標記化合物を無色ゴムとして得た（１６１ｍｇ、６８％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．
０９－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５０
－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，
９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体３２
Figure 2022519639000172
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ、純度１０％）及びＥｔ３Ｎ（８３．２ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製し、標記化合物を無色ゴムとして得た（７５ｍｇ、８３％）。１ＨＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），
８．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
１Ｈ），５．８５－５．８６（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．２０（ｍ，１Ｈ），
３．７０－３．８８（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０
４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000173
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．３０（ｓ，
１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．
１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．
２８－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６３
－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．
９０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５－２．０１（ｍ，１Ｈ），
１．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000174
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋
Ｈ］＝４０３．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．１３
（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，
Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０
４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３８－
３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３
Ｈ），１．８０－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
３Ｈ）．
実施例１２０
Figure 2022519639000175
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－１，６－ナフチリジン、ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０２．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．
５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．０２（ｍ，
１Ｈ），３．５９－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．２５（ｍ，１Ｈ），
２．６６－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．７
４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体３３
Figure 2022519639000176
 ３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン：ＮａＨ（６７．２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモピラゾロ
［１，５－ａ］ピリミジン－６－オール（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加し、続いて１０分後、ＣＨ３Ｉ（２３９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；３：１）によって精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た（３０１ｍｇ、９４％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：
８．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，
１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２１
Figure 2022519639000177
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．８９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，
１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．
９５－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），
３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０
（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４
６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000178
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（８－フルオロキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－８－フルオロキナゾリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋
Ｈ］＝４２０．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．７５
（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６８（ｍ，
２Ｈ），５．６６－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．３８
（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．
７５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000179
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－フルオロキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－６－フルオロキナゾリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．９；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．７０（ｓ，１
Ｈ），７．８９－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．７６（ｍ，１Ｈ），
５．６５－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６
７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７１－
２．８７（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．８３（ｍ，１
Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２４
Figure 2022519639000180
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－フルオロキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－５－フルオロキナゾリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４２０．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．６８（ｓ，１
Ｈ），７．８３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６８（ｍ，１Ｈ），
７．２９－７．３４（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．６１（ｍ，１Ｈ），３．９
４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２６－
３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６
９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．８４（ｍ，１Ｈ），
１．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体３４
Figure 2022519639000181
 ４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸メチル：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（２ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の混合物に硫酸（２ｍＬ）を０℃で添加し、次いで、混合物を７０℃で１０時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水（１５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、標記化合物を黄色固体（２．１０ｇ、９７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６１－７．
６６（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），
３．９１（ｓ，３Ｈ）．
中間体３５
Figure 2022519639000182
 ４－フルオロ－５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸メチル：硫酸（１０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸メチル（２．１０ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）の混合物に硝酸（１．３８ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１０：１）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（８００ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．
中間体３６
Figure 2022519639000183
 ２－アミノ－４－フルオロ－５－メトキシ安息香酸メチル：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、４－フルオロ－５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸メチル（８００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１１１．５ｍｇ、純度１０％）をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；５：１）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（３９２ｍｇ、５６％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１２．５
Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
中間体３７
Figure 2022519639000184
 ７－フルオロ－６－メトキシキナゾリン－４－オール：ｎ－ブタノール（５ｍＬ）中、２－アミノ－４－フルオロ－５－メトキシ安息香酸メチル（３９２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（２０５．１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。白色固体が沈殿し、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾過によって回収し、標記化合物を白色固体（３２０ｍｇ、８３％）として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），
８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２
（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．
中間体３８
Figure 2022519639000185
 ４－クロロ－７－フルオロ－６－メトキシキナゾリン：ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中、７－フルオロ－６－メトキシキナゾリン－４－オール（３２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．３００ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾液を真空中で蒸発乾固させて、標記化合物を黄色固体（３８０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
Figure 2022519639000186
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－フルオロ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－７－フルオロ－６－メトキシキナゾリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２
－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．２；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ
＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７
－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１
４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－
３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．６
７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．８４（ｍ，１Ｈ），
１．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000187
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、３－クロロ－６－フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０９．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅ
ＯＨ－ｄ４）δ：７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７
（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１４（ｍ，１
Ｈ），５．１８－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，
１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．３４（ｍ，
１Ｈ），２．５８－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７５
－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000188
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（４－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－クロロ－４－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール
－２－イル）アセトアミドから、スキーム２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０９．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
１０．７７（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７－７．
１０（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．４４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝
１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３
－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，
３Ｈ），１．８０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ）．
Figure 2022519639000189
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－フルオロ－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－７－フルオロ－６－メトキシキノリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４４９．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
９．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６
５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１
Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．９０（ｍ，
１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，
２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２９
（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２９
Figure 2022519639000190
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－フルオロ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、８－クロロ－３－フルオロ－１，５－ナフチリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４２０．２；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１
０．７３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－５．０３
（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．７４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．
２６（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000191
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－フルオロ－７－メトキシイソキノリン－３－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、３－クロロ－６－フルオロ－７－メトキシイソキノリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール
－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４４９．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ
４）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９７
（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．
９４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１６
－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，
３Ｈ），１．６５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ）．
実施例１３１
Figure 2022519639000192
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－フルオロ－１－メトキシイソキノリン－３－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、３－クロロ－６－フルオロ－１－メトキシイソキノリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４４９．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２
８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝９．
２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．２９（ｍ，
１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．２４（ｍ，１
Ｈ），２．７５－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６５（ｍ，２Ｈ），
２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000193
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１－クロロ－６－メトキシイソキノリン－７－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、１，７－ジクロロ－６－メトキシイソキノリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４６５．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．
９８（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．００（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．６１
（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７９（ｍ，
１Ｈ），２．６１－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７１
－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３３
Figure 2022519639000194
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－フルオロフタラジン－１－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、１－クロロ－６－フルオロフタラジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４２０．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．５８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４８（ｍ，１Ｈ），
５．６６－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３９（ｍ，
１Ｈ），２．７７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７６（ｍ，１Ｈ），
２．５６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．８
８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000195
 ７－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン及び７－ブロモ－
１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン：７－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ
［４，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（３０３ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ、純度６０％）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を０℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン（７８８．５ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；３：１～１：２）によって精製して、７－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを白色固体（３７５ｍｇ、３５％）として得、７－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを黄色固体（３５１ｍｇ、３３％）として得た。
７－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン：１ＨＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），
７．６６（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ）．
７－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン：１ＨＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000196
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．１
７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，
１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．３５（ｍ，
１Ｈ），２．６１－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７８
－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３５
Figure 2022519639000197
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．１；１ＨＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５８（ｂｒｓ．，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，
１Ｈ），４．８８－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），３．９７
（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．７３（ｍ，
３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２７
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体４１及び４２
Figure 2022519639000198
 ４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン及び４－クロロ－
２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン：標記化合物を、４－クロロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン及びヨードメタンから、中間体３９及び４０について記載される方法と同様の方法で調製した。
４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、１ＨＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１
３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，
３Ｈ）．
４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、１ＨＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３
Ｈ）．
Figure 2022519639000199
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６－
５．４８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９９－４．０３（ｍ，１
Ｈ），３．６１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．２６（ｍ，１Ｈ），
２．７３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１
９（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３７
Figure 2022519639000200
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．５
（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．０３－４．０６（ｍ，１Ｈ），
３．６４－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８
－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１９
（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000201
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－
５．５１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．０１（ｍ，１
Ｈ），３．５９－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．３６（ｍ，１Ｈ），
２．６１－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．７
（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000202
 ４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン及び４－クロロ－
２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン：標記化合物を、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン及びヨードメタンから、中間体４１及び４２について記載される方法と同様の方法で調製した。
４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、１ＨＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０
（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，
３Ｈ）．
４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、１ＨＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１
４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，
３Ｈ）．
Figure 2022519639000203
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），
４．８９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ
＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２
９－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５６－
２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．８６（ｍ，１
Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４０
Figure 2022519639000204
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．３４
（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．
７０－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４１
Figure 2022519639000205
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８９．９；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），
４．７７－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．３０（ｍ，
１Ｈ），２．７０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６２（ｍ，２Ｈ），
２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体４５
Figure 2022519639000206
 ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン：６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、０℃でＮａＨ（２５８ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（５９６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１：０から０：１）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１
３０ｍｇ、２４％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（ｓ，
１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000207
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．０；１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，
１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３９（ｍ，１Ｈ），３．９９
（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ
＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７
６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２８
（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000208
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．０；（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，
１Ｈ），５．５５－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９８
（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．２７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，
６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３
Ｈ），１．７６－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ）．
Figure 2022519639000209
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－
［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－
１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－ブロモ
－２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．
５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０
Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１７（ｍ，
１Ｈ），３．７１－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４８（ｍ，１Ｈ），
２．７１－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３
Ｈ），１．７４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ）．
Figure 2022519639000210
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９２．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．
８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１
Ｈ），５．５９－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，
１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，
１Ｈ），２．７７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，２Ｈ），
２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000211
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ
－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．２；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ
＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３
７－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．１７
（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000212
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（テトラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロテトラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
［Ｍ＋Ｈ］＝３９２．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．４７（ｍ，
１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１
４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．２６
（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．
８５－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体４６
Figure 2022519639000213
 ８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン：第１部；Ｏ－エチルカルボニルイソチオシアネート（５．２８ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ）を、３－メトキシピリジン－２－アミン（５．０ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１００ｍＬ）に添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、黄色固体（１０ｇ）を黄色固体とし得、これをさらに精製することなく第２部で使用した。
第２部；ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の第１部の化合物（１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．６１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１５．１９ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、標記化合物を灰白色固体（５．５０ｇ、８５％）として得た。
中間体４７
Figure 2022519639000214
 ２－ブロモ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン：ＣｕＢｒ２（２．０４ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４２ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で撹拌した。８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１：１～０：１）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（５５６ｍｇ、４０％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９７（ｍ，
１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000215
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（８－メトキシ－［１，２，
４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、２－ブロモ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム
２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．０；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．
０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．
３２－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝
１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７
－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．
５８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．８０（ｍ，１Ｈ），
１．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000216
 （Ｅ）－Ｎ’－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、４－クロロピコリンアルデヒド（４．５０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５．９２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色固体（９．４ｇ、９５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．９
６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０
（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ
＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
中間体４９
Figure 2022519639000217
 ５－クロロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン：モルホリン（９０ｍＬ）中、（Ｅ）－Ｎ’－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（９．４ｇ、３０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で
３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させて、標記化合物を白色固体（２．１ｇ、４５％）として得た。１ＨＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１４９
Figure 2022519639000218
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，
１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．
５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，
Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．
２１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１８
（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000219
 ５－クロロ－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、５－クロロ－２－メチル－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン及び５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン：ＮａＨ（３８８ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ、純度６０％）を、５－クロロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（７５０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）に０℃で添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。
ＣＨ３Ｉ（１．０３ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１：０～１：１）によって精製して、５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（中間体５２）（２１０ｍｇ、２５％）、ならびに５－クロロ－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（中間体５０）及び５－クロロ－２－メチル－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（中間体５１）（３００ｍｇ、３７％）の混合物を黄色固体として得た。
中間体４８及び４９（混合物）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．
３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．３４－７．３７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，３Ｈ），４．３７
（ｓ，３Ｈ）．
中間体５０。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，
３Ｈ）．
Figure 2022519639000220
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロ－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（中間体５０）及び５－クロロ－２－メチル－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（中間体４
９）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドの混合物から、スキーム２と同様の方法で調製した。
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例１５０）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯ
Ｈ－ｄ４）δ：８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．８１
（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例１５１）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯ
Ｈ－ｄ４）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１
４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．８０
（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000221
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ－ｄ３）δ：１０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．４２
（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），４．１３－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．
６５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８０
－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．９２（ｍ，
１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000222
 ５－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン及び５－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．５５ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（４．５ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ
（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、５－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（異性体Ａ；５３５ｍｇ、２７％）及び５－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（異性体Ｂ；４３２ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。
中間体５２１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），
８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝５９．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体５３１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６０．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022519639000223
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド。標記化合物を、５－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４４１．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
３７（ｔ，Ｊ＝５９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１
Ｈ），５．３６－５．４２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，
１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．２３（ｍ，
１Ｈ），２．６６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６３（ｍ，２Ｈ），
２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５４
Figure 2022519639000224
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド。標記化合物を、５－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４
４１．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．６７（ｓ，１Ｈ），
８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５
（ｔ，Ｊ＝６０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），
５．３５－５．４１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１
１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．６１
（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．
２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
スキーム３あるいは、中間体ＩＶは、スキーム３に記載される一般化学を使用して調製し得る。
Figure 2022519639000225
中間体５４
Figure 2022519639000226
 ６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン：ジオキサン（２０ｍＬ）中、６－ブロモピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン（０．３０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３７３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．４６３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発乾固させて、標記化合物が褐色油状物（４００ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
［Ｍ＋Ｈ］＝２４５．２
中間体５５
Figure 2022519639000227
 ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－オール：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、６－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、過酸化水素（０．５５８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、純度３０％）及びＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２．４６ｍＬ）を０℃で３時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３（飽和、５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製して、標記化合物を褐色固体（１０５ｍｇ、４７％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ
＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体５６
Figure 2022519639000228
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート：ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－オール（２４０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（６０３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５８５．２７ｕＬ）及びトリフェニルホスフィン（７８２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１０：１）によって精製して、標記化合物を黄色油状物（２２０ｍｇ、４６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．７９（ｍ，
１Ｈ），３．９５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．８１（ｍ，２Ｈ），
２．３１－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４
７（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．３５（ｍ，３Ｈ）．
実施例１５５
Figure 2022519639000229
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－オール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム３の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＝３９３．８．１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８
（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５
１（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１８
（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．２１（ｍ，
１Ｈ），２．５７－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６５
－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体５７
Figure 2022519639000230
 イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール：２－アミノピリジン－３－オール（５ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（５０ｍＬ）に、２－クロロアセトアルデヒド（４６ｇ、２３４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を光なしのＮ２雰囲気下、１２０℃で６時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；１／０～１／１）によって精製して、標記化合物を褐色固体（２．７３ｇ、４４％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９－７．６８（ｍ，
２Ｈ），６．６７－６．７７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５６
Figure 2022519639000231
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム３の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７２．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．
１６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．
１１（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２１
（ｍ，１Ｈ），２６６－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．
６８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５７
Figure 2022519639000232
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム３の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋
Ｈ］＝３９０．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．０５
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．５０（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ
＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３
６－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６－
２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８８（ｍ，１
Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５８
Figure 2022519639000233
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（オキサゾロ［４，
５－ｂ］ピリジン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム３の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９２．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，
１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．
３５－５．３７（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．５１－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６８－
１．６９（ｍ，１Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
スキーム４
式ＩＶの化合物（Ａ，Ｂ，Ｃ）は、スキーム４に記載される一般化学を使用して調製し得る。
Figure 2022519639000234
Figure 2022519639000235
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：１Ｈ－インダゾール－７－オール（２５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（３１２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、ＰＰｈ３（８１３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（６２７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；３：１）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た
（２７３ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３１８．０；１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ４）δ：１０．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３
（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．０７
（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－５．０５
（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１１（ｍ，１Ｈ），
１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000236
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＨ（５０．５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（１０７．３ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；２：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物（２１ｍｇ、１０％）として得、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、５７％）を黄色の油状物として得た。中間体５８：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－
２Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート；１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ４）δ：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，
３Ｈ），３．８８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７８（ｍ，１Ｈ），
３．６４－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１
２－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ）．及び
中間体５９：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－
１Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート；１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ４）δ：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．
１３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），
２．４３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４
８（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．３７（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000237
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム４の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．０；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８
（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．８６－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ），４．９７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２２（ｍ，１Ｈ），
４．１４（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４
１（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５８
（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．
２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６０
Figure 2022519639000238
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム４の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．１；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４
（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－
５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，３
Ｈ），３．８２－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．１４（ｍ，１Ｈ），
２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000239
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム４の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
［Ｍ＋Ｈ］＝４０４．１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．
１１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９
－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０１－４．０３（ｍ，
１Ｈ），３．６０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３７（ｍ，１Ｈ），
２．６４－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．８
８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
スキーム５あるいは、式ＩＶの化合物は、スキーム４に記載の化学を使用して調製し得る。
Figure 2022519639000240
中間体６１
Figure 2022519639000241
 ６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン：６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＮａＨ（２７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（５７５ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、標記化合物を黄色油状物（６３３ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝１６３．０；１ＨＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８１
（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000242
 １－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－オール：６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液
（１０ｍＬ）に、ＢＢｒ３（９２７ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応物を真空中で蒸発乾固させ、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨをｐＨ８～９に調整した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させて、標記化合物を黄色固体（３６４．５ｍｇ、６６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ
＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９
（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
中間体６３
Figure 2022519639000243
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、メタンスルホニルクロリド（２２８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を１８℃で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、標記化合物を黄色油状物として得（２４３ｍｇ、８７％）、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：（［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＝１６３．０）。
Figure 2022519639000244
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート：１
－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－オール（２５０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（７１．６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、純度６０％）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を９０℃で０．５時間撹拌した。これに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４６ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；２：１）によって精製して、標記化合物を赤色油状物として得た（３１２ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．
５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ
＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．１
０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），
３．５８－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９
７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．３７
（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000245
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム５の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０
５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．３１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．６
０（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７７
（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．
６９－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000246
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム５の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０４．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６
（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．４１（ｍ，１Ｈ），
３．９７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．６
２（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８２
（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．
６８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
スキーム６
Figure 2022519639000247
Figure 2022519639000248
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－ブロモピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、
０．９９７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン－５－オール（１５８．１ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（２７４．０１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２８４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー
（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；６：１）によって精製して、標記化合物を無色油状物（２４３ｍｇ、７５％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
８．２２（ｓ，２Ｈ），４．８７－４．９２（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．１
１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．７０
（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１
４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，
３Ｈ）．
Figure 2022519639000249
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（（２，２－ジメトキシエチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（２．９１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－ブロモピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２ｍＬ）に添加し、反応物をマイクロ波中、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；５：１）によって精製して、標記化合物を無色油状物（１４８ｍｇ、９２％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（ｓ，２Ｈ），
５．１０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－４．１０（ｍ，
１Ｈ），３．５７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），２．７
７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．３２（ｍ，
１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），
１．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体６７
Figure 2022519639000250
 ６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（（２，２－ジメトキシエチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液（５ｍＬ）に、４－メチルベンゼンスルホン酸（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（（ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、条件：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始Ｂ：６；終了Ｂ：３６、勾配時間（分）：１０，１００％Ｂ保持時間（分）：２、流速
（ｍｌ／分）：２５））によって精製して、標記化合物を無色油状物（２４ｍｇ、２
８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２１８．９
実施例１６４
Figure 2022519639000251
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン
－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム６の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３
９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．８２（ｍ，
１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝
１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．
７９（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ）．
中間体６８
Figure 2022519639000252
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－ヒドラジネイルピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：ヒドラジン水和物（５ｍＬ、純度８５％）中、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－ブロモピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器中、１２０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させて、標記化合物を無色油状物（１２０ｍｇ、５５％）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３１０．２
Figure 2022519639000253
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジン－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：トリエトキシメタン（６ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－ヒドラジネイルピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を１６０℃で５時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×３０ｍｍ５ｕｍ；Ｈ２Ｏ（１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ；２５～５５％）によって精製して、標記化合物を白色固体（１０ｍｇ、９．７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．
６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．９７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０９（ｍ，１Ｈ），
３．７８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．４
６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４８
（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000254
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジン－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジン－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム６の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３９２．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．１９（ｍ，
１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１
４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７３
（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．
２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
スキーム７
Figure 2022519639000255
中間体７０
Figure 2022519639000256
 ７－アミノ－１，８－ナフチリジン－２－オール：２，６－ジアミノピリジン（１．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）及びリンゴ酸（１．３５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に硫酸（６ｍＬ）を０℃で滴下し、混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に滴下し、ＮＨ４ＯＨでｐＨ７～８に調整し、固体を濾過によって回収して、標記化合物を淡黄色固体（１．４５ｇ、９８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体７１
Figure 2022519639000257
 ７－クロロ－１，８－ナフチリジン－２－オール：水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３８９．３ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（５ｍＬ）中の７－アミノ－１，８－ナフチリジン－２－オール（７００．０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物をＫＯＨ（水溶液）でｐＨ６～７に調整し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、標記化合物を黄色固体（１２０ｍｇ、１５％）として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），
８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．
５Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022519639000258
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－クロロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：ＤＩＡＤ（２４１．１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７－クロロ－１，８－ナフチリジン－２－オール（１０７．７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３１２．８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を２０℃で１０時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；３：
１）によって精製して、標記化合物を白色固体（１８０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３６４．１
Figure 2022519639000259
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－メトキシ－１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：ＮａＨ（５９．４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－クロロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４７．６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；２：１）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（９９ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３６０．１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．９０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９－．６８４（ｍ，２Ｈ），
５．９８－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．０
３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６４
（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０１（ｍ，
１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．３８（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000260
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－メトキシ－１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－メトキシ－１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム７の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４１４．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２
Ｈ），５．５７－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１８（ｍ，１Ｈ），
４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１
９（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），
１．７０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022519639000261
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－メトキシ－１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（７－メトキシ－１，８－ナフチリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム７の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４３２．０；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５８－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．
９８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０
－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，
３Ｈ），１．６８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ）．
スキーム８
Figure 2022519639000262
中間体７４
Figure 2022519639000263
 ２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン：ジオキサン（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチル－オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（９２１ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（７７ｍｇ、９４ｕｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で再び満たした。反応物を１００℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を短いシリカゲルプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗製の標記化合物（２．６ｇ）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］２６１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）．
中間体７５
Figure 2022519639000264
 ２－メチルオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－オール：２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、過酸化水素（３０％水溶液、１．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。全ての溶媒を除去し、残渣をエーテルで希釈し、形成された沈殿物を濾過し、乾燥させて、標記化合物（４４８ｍｇ、収率７８％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］１５１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．５１
Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．
中間体７６
Figure 2022519639000265
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート：トリフェニルホスフィン（３５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（１．３３ｍｍｏｌ、２６２ｕＬ）を滴下した。淡黄色の沈殿物が５分後に形成された。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（２２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）を反応物に滴下し、続いてＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２－メチルオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－オール（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。次いで、反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ３：１、ヘプタン中２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標記化合物（２５２ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３３４；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－５．１
３（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝
５．０２，１２．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９４－２．０２（ｍ，１
Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体７７
Figure 2022519639000266
 ２－メチル－６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（２－メチルオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４５０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４．０ｍＬ）に、ＴＦＡ（３４４ｕＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。全ての溶媒を除去し、標記化合物（２７８ｍｇ）を無色の油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］
２３４。
実施例１６８
Figure 2022519639000267
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：アセトニトリル（１．００ｍＬ）及びＤＭＦ（２００ｕＬ）中の２－メチル－６－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］オキシ－オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、１０８．４ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びＮ
－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミド（４１．３ｍｇ、２１６．８ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（１１４ｕＬ６５０ｕｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ：ＥｔＯＡｃ、溶媒Ｂ：０～６０％ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ３：１、２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標記化合物を白色粉末（２９ｍｇ、収率６９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８８；１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．
９１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝１
３．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１８－３．２９（ｍ，
１Ｈ），２．６７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１９
（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，
Ｊ＝５．７７Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１６９
Figure 2022519639000268
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチルオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：２－メチル－６－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］オキシ－オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＥｔＯＡｃ溶液（２．０ｍＬ）に、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（４８．５７ｕＬ、２７８．１０ｕｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ）を添加し、続いてＮ－（４－フルオロ－５－ホルミル－チアゾール－２－イル）アセトアミド（５２ｍｇ、２７８ｕｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。冷却し、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０－８０％ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ３：１、ヘプタン中２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標記化合物を白色粉末（１１ｍｇ、収率２０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４０６；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ
＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１４．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．５６Ｈｚ，１Ｈ），
３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．９
０，１１．１７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．１８
（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．３７（ｍ，
４Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７８．５０（ｓ，１
Ｆ，ＴＦＡ），－１１９．０１（ｓ，１Ｆ）．
中間体７８
Figure 2022519639000269
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート：ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（９８３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（８３６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ビス（ナフタレン－１－イルメチル）オキサルアミド（ＢＮＭＯ）（１８３ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、２４８ｕｍｏｌ）の混合物にＮ２をスパージした。反応物を９０℃で一晩加熱した。反応物を希釈し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和））。有機層を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラム（ヘプタンから３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１０９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ
＋Ｈ］３１９
中間体７９
Figure 2022519639000270
 ６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリミジン－６－イルオキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１０９ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ）、ＴＦＡ（６．５ｍｍｏｌ、５００ｕＬ）及びＤＣＭ（５
００ｕＬ）の溶液を室温で撹拌した。３時間後、溶媒を除去して、標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］２１９。
実施例１７０
Figure 2022519639000271
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリミジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（４－フルオロ－５－ホルミル－チアゾール－２－イル）アセトアミド（１５．５ｍｇ、８２．５ｕｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の６－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］オキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１５ｍｇ、６９ｕｍｏｌ）、酢酸（４ｕＬ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
（４４ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３時間加熱した（４０℃）。反応物を抽出した（１ＮＨＣＬ）。合わせた水層を５０％のＮａＯＨで中和した。生成物をＤＣＭで抽出し、有機層を蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣ０．１％ＴＦＡによって精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ
＋Ｈ］３９１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６８（ｄ，
Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．
５０（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝０．６９，
２．２１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），
３．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．８０（ｍ，
２Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝７．６１，１４．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１
（ｓ，３Ｈ），２．００－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．
５６Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体８０
Figure 2022519639000272
 （２Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－ブロモピラジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸：ジオキサン（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，５－ジブロモピラジン（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５７３ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジフェネチルオキサルアミド（ＤＰＥＯ）（１４７ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（９６ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ）及び活性化３ＡＭＳ（５００ｍｇ）を含むバイアルに添加した。混合物にＮ２を１０分間スパージした後、反応物を一晩加熱（９０℃）した。反応物を希釈し（ＥｔＯＡｃ）、濾過した。有機層を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラム（ヘプタンから３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（７００ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ－ｔＢｕ］３０
４。
中間体８１
Figure 2022519639000273
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（５－（（トリエチルシリル）エチニル）ピラジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート：ＤＭＦ
（８．８ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（５－ブロモピラジン－２－イル）オキシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８４ｍｇ、４４１ｕｍｏｌ）及びトランス－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５５ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに添加した。反応物にＮ２を１５分間スパージし、トリエチル（エチニル）シラン
（５．３ｍｍｏｌ、９５２ｕＬ）及びＨｕｎｉｇｓ塩基（５．３ｍｍｏｌ、９２４ｕＬ）を反応物に添加した。反応物にＮ２をさらに１０分間スパージし、次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を希釈し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（水、次いでブライン）、有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（１．２９ｍｇ、７０％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４１８。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），５．４７－５．５４
（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），
３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３６－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，３Ｈ），１．０１－１．１２（ｍ，９Ｈ），０．７３
（ｑ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体８２
Figure 2022519639000274
 １－アミノ－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－（（トリエチルシリル）エチニル）ピラジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－［５－（２－トリエチルシリルエチニル）ピラジン－２－イル］オキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１．２９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を、アミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１．１３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５．２５ｍｌ）に滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。固体をＭＴＢＥに懸濁し、超音波処理した。得られた固体を濾過し、真空下６０℃で乾燥させた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
［Ｍ］４３３。
Figure 2022519639000275
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－（トリエチルシリル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－アミノ－５－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－（（トリエチルシリル）エチニル）ピラジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１．３０ｇ）及びＡｕ（ＯＡｃ）３（５６ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を希釈し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（水）。有機層を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を透明な油状物（３６１ｍｇ、２８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４３３。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｂｒｔ，Ｊ＝
５．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，
１Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－１．０８（ｍ，９Ｈ），０．８３
－０．９４（ｍ，６Ｈ）．
Figure 2022519639000276
 ６－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－（トリエチルシリル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン：ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（２－トリエチルシリルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）オキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート（３６１ｍｇ、８３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に添加した。３時間後、溶媒を除去して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］３３３。
中間体８５
Figure 2022519639000277
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－（トリエチルシリル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（４－フルオロ－５－ホルミル－チアゾール－２－イル）アセトアミド（１５７ｍｇ、８３４ｕｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のトリエチル－［６－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３
－イル］オキシピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］シラン（２７７ｍｇ、８３４ｕｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸（４８ｕＬ）の混合物に添加した。混合物を一晩撹拌した。生成物を１ＮのＨＣｌで抽出した。酸層を５０％のＮａＯＨで中和し、抽出し（ＤＣＭ）、次いで、有機層を蒸発させて、標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］５０５。
実施例１７１
Figure 2022519639000278
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：粗Ｎ－［４－フルオロ－５－［［（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（２－トリエチルシリルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）オキシ－ピロリジン－１－イル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミド（４２０．９１ｍｇ、８３４．００ｕｍｏｌ）及び１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、４．１７ｍＬ）を９０℃で加熱した。２時間後、溶媒を除去した。残渣を１ＮのＨＣｌに溶解し、エーテルで洗浄した。水層を５０％のＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラム（ヘプタンから３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ２％ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣をＨＰＬＣ５％→２０％（０．１％ＴＦＡ）によって再精製して、標記化合物（６０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］３９
１。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝
１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５
－８．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．
６１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．４
９（ｄ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．
２１（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝
６．７１Ｈｚ，３Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１０．８７（ｓ，１Ｆ）
中間体８６
Figure 2022519639000279
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（９８．３５ｍｇ、４９６．６７ｕｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ビス（ナフタレン－１－イルメチル）オキサルアミド（ＢＮＭＯ）（１８ｍｇ、５０ｕｍｏｌ）、ジアセトキシ銅（４．５ｍｇ、２４．８３ｕｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７１．６２ｍｇ、７４５．００ｕｍｏｌ）、及び３Å分子篩の混合物にＮ２をスパージした。混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。有機層を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラム（ヘプタンから３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］
３１９；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ８．２５－
８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４－７．７６（ｍ，
１Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．
９１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．
４２－１．５６（ｍ，９Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，６Ｈ）
中間体８７
Figure 2022519639000280
 ６－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－［１，２，
４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン：ＴＦＡ（２００ｕＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３１ｍｇ、９７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｕＬ）に添加した。２時間後、溶媒を除去して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］２１９。
実施例１７２
Figure 2022519639000281
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（４－フルオロ－５－ホルミル－チアゾール－２－イル）アセトアミド（２１．９０ｍｇ、１１６．４０ｕｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３．８１ｇ、４３．２５ｍｍｏｌ、４．２３ｍＬ）中の６－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］オキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２１．１７ｍｇ、９７．００ｕｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．６７ｍｇ、２９１．００ｕｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌを添加し、２０分間攪拌した。ＨＣｌを５０％のＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空中で蒸発乾固させ、残渣をＨＰＬＣ（１０→１００（２％ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、標記化合物を８ｍｇの透明な固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３９１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，
１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．
７７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，９．６１Ｈｚ，１Ｈ），
４．５８－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１
０．８３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，１０．９１Ｈｚ，１
Ｈ），２．５３－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７１－
１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．３１（ｍ，３Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（４７
１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ－１１６．０７（ｂｒｓ，１Ｆ）．
実施例１７３
Figure 2022519639000282
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（２－メチル－
［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）オキシ）ピロリジン－
１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、７－ブロモ－２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンから、実施例１７２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４０５。１ＨＮＭＲ（６
００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），８．２６
（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１
Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，７．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－
４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．７
０（ｄ，Ｊ＝１４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，
１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１１．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４
－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．
６５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，３Ｈ）．１９ＮＭＲ （５６５ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ－１１５．８３ （ｂｒｓ， １Ｆ）．
実施例１７４
Figure 2022519639000283
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イルオキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：標記化合物を、３－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンから、実施例１７２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３９２。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯ
ＲＭ－ｄ）δ１０．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），９．０３
（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．９９－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．７８，１１．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．７２（ｍ，２Ｈ），
２．３２（ｓ，４Ｈ），１．８４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ
＝５．８７Ｈｚ，４Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（５６５ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ－１１５．９２（ｂｒｓ，１Ｆ）．
ＯＧＡ酵素阻害生化学的アッセイ
組換え完全長ヒトＯＧＡ酵素はＯｒｉｇｅｎｅから購入した。４－ＭＵＧｌＣＮＡｃ基質はＳｉｇｍａから購入した。他の全ての試薬は、ＳｉｇｍａまたはＦｉｓｈｅｒから購入した。アッセイ緩衝液は、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝系、ｐＨ６．４（０．１Ｍクエン酸と混合した０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４）及び０．０１％のＢＳＡからなる。反応物は、１ｎＭのＯＧＡ、１００μＭの４－ＭＵＧｌｃＮＡｃ（Ｋｍ）、及び化合物からなり、最終容量は１０μｌである。反応物を室温で９０分間インキュベートし、４０μｌの３Ｍグリシン（ｐＨ１０）でクエンチし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３５５ｎｍ／Ｅｍ：４６０ｎｍ）で読み取った。化合物を、４倍希釈で２０μＭから出発する１０点用量反応で試験した。以下の表１に示すように、可変勾配による４パラメータフィットを用いて、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用してデータを当てはめた。
Figure 2022519639000284
Figure 2022519639000285
Figure 2022519639000286
Figure 2022519639000287
本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本発明の基本的な実施例を変更して、本開示の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本開示の範囲は、例として表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。
本出願を通して引用された全ての参考文献（文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）の内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に知られている意味と一致する。

Claims (35)

  1. 以下の構造式によって表される化合物
    Figure 2022519639000288
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
    Ａｒは、任意で置換された二環式アリール、任意で置換された二環式ヘテロアリール、任意で置換された二環式脂環式、または任意で置換された二環式ヘテロシクリルであり、
    Ｙ１及びＹ２はそれぞれＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２の少なくとも１つはＮであり、
    ＺはＣＲ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＲ２Ｒ２）２、または－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり、
    Ｒｃは－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、ｐは０または１であり、
    ｎは０または１～８の整数であり、
    ｎが０以外の場合、Ｒ１は、出現ごとに、独立してハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－
    Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、
    Ｒ２は、出現ごとに、独立して－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルであり、あるいは、２つのＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
    Ｒ３は－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４は－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、任意で置換された５～７員のヘテロシクリルを形成する、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が以下の構造式によって表される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022519639000289
     またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が以下の構造式によって表される、請求項１及び２のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2022519639000290
     またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が以下の構造式で表される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2022519639000291
     またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が以下の構造式によって表される、請求項４に記載の化合物：
    Figure 2022519639000292
     またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が以下の構造式によって表される、請求項４に記載の化合物：
    Figure 2022519639000293
     またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が以下の構造式で表される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2022519639000294
     またはその薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物が以下の構造式によって表される、請求項７に記載の化合物：
    Figure 2022519639000295
     またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が以下の構造式によって表される、請求項７に記載の化合物：
    Figure 2022519639000296
     またはその薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物が以下の構造式で表される、請求項１～４及び７のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2022519639000297
     またはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記化合物が以下の構造式によって表される、請求項１０に記載の化合物：
    Figure 2022519639000298
     またはその薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物が以下の構造式によって表される、請求項１０に記載の化合物：
    Figure 2022519639000299
     またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２が、出現ごとに、独立して－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２が、出現ごとに、独立して－Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１がハロまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒｃが－Ｈまたはハロであり、Ｒ４が－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～４、１３、及び１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒｃが－Ｈまたはフルオロである、請求項１～３及び１３～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ａｒが任意に置換された二環式ヘテロアリールである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 前記二環式ヘテロアリールが、別の単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリールである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ａｒが、任意で置換されたチエノピリジニル、任意で置換されたキノリニル、任意で置換されたイミダゾピリジニル、任意で置換されたイミダゾピリミジニル、任意で置換されたフロピリジニル、任意で置換されたピラゾロピラジニル、任意で置換されたイソキノリニル、任意で置換されたチエノピリミジニル、任意で置換されたキノキサリニル、任意で置換されたテトラヒドロキナゾリニル、任意で置換されたピラゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、トリアゾロピリミジニル、任意で置換されたキナゾリニル、任意で置換されたインダゾリル、任意で置換されたベンゾ［ｄ］オキサゾリル、任意で置換されたフロピリミジニル、任意で置換されたピラゾロピリミジニル、任意で置換されたトリアゾロピリジニル、任意で置換されたトリアゾロピラジニル、任意で置換されたナフチリジニル、任意で置換されたテトラゾロピリジニル、任意で置換されたフタラジニル、任意で置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、任意で置換されたオキサゾロピリジニル、任意で置換されたイミダゾチアジアゾリル、任意で置換されたイミダゾピラジニル、任意で置換されたイミダゾピリダジニル、任意で置換されたピリドピラジニル、任意で置換されたピリドピリミジニル、任意で置換されたピロロピリミジニル、任意で置換されたピロロピリジニル、任意で置換されたピロロトリアジニル、任意で置換されたプリニル、任意で置換されたフロピリミジニル、任意で置換されたキノリニル、または任意で置換されたチアゾロピリミジニルである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ａｒが、任意で置換されたチエノピリジニル、任意で置換されたキノリニル、任意で置換されたイミダゾピリジニル、任意で置換されたイミダゾピリミジニル、任意で置換されたフロピリジニル、任意で置換されたピラゾロピラジニル、任意で置換されたイソキノリニル、任意で置換されたチエノピリミジニル、任意で置換されたキノキサリニル、任意で置換されたテトラヒドロキナゾリニル、任意で置換されたピラゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、トリアゾロピリミジニル、任意で置換されたキナゾリニル、任意で置換されたインダゾリル、任意で置換されたベンゾ［ｄ］オキサゾリル、任意で置換されたフロピリミジニルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ａｒが、
    Figure 2022519639000300
    Figure 2022519639000301
     である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ａｒが、
    Figure 2022519639000302
    Figure 2022519639000303
    Figure 2022519639000304
     である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ａｒが、
    Figure 2022519639000305
    Figure 2022519639000306
    Figure 2022519639000307
     である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ａｒが、任意で、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＳＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択される１つ以上で置換され、式中、
    Ａｒ上のＣ１－Ｃ４アルキル置換基は、任意で－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、
    －ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ
    （Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換）、単環式ヘテロアリール（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換）及びフェニル（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換）で置換され、
    Ａｒ上のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル、フェニルまたは単環式ヘテロアリール置換基は、任意で、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、
    －Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ
    （＝Ｏ）Ｒｘで置換され、
    式中、各Ｒｘ及び各Ｒｙは、独立して－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、
    式中、ＲｘまたはＲｙによって表されるＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、任意でハロ、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換され（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）、
    Ｒｚは－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルであり、式中、ＲＺによって表されるＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基は、任意で－ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換され（任意で、－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）、及び
    ｉは０、１、または２である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ａｒが、任意で、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＳＲｚ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択される１つ以上で置換され、式中、各Ｒｘ、各Ｒｙ及びＲｚが、それぞれ独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ａｒが、任意で、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲｚ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択される１つ以上で置換される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ａｒが、任意で、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨＦ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＮ及びＯＣＨ３から選択される１つ以上で置換される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ａｒが、任意で、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨＦ２、－ＣＯＮＨ２、及び－ＣＮから選択される１つ以上で置換される、請求項２
    ７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. 請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  30. 神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択される疾患または状態を有する対象を治療する方法であって、有効量の請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または有効量の請求項２９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  31. 前記疾患または状態が、急性虚血性発作（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、皮質基底変性（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴う散在性神経原線維変化、ダウン症、てんかん、家族性英国認知症、家族性デンマーク認知症、第１７染色体に関連するパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症、ハレルフォルデン－スパッツ病（脳内鉄蓄積タイプ１を伴う神経変性）、虚血性発作、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球－脳橋－黒質変性症、グアムのパーキンソン－認知症複合症、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソン症候群（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）致死性家族不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール－リチャードソン－オルゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原繊維変化型認知症、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記疾患または状態が、急性虚血性発作（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、虚血性発作、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される、請求項３０及び３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記疾患または状態が、アルツハイマー病である、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. Ｏ－ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害を必要とする対象においてＯ－ＧｌｃＮＡｃアーゼを阻害する方法であって、
    有効量の請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または有効量の請求項２９に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること、を含む前記方法。
  35. 脳におけるタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、有効量の請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または有効量の請求項２９に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること、を含む前記方法。
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