KR20190085112A - Gsk-3 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 일반적으로 화학식 (I)의 화합물 (그의 염 포함), 뿐만 아니라 GSK-3과 연관된 장애를 치료하기 위해 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 11월 28일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/426,630의 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 화학식 I의 화합물 (그의 염 포함), 뿐만 아니라 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 화합물은 GSK-3을 억제하고 중추 신경계의 다양한 장애의 치료에 유용할 수 있다.
GSK-3은 다수의 단백질 기질의 인산화를 수행하는 프롤린 지정 세린/트레오닌 키나제이다. 이들 단백질 중 다수는 대사, 분화, 증식 및 아폽토시스를 포함한 수많은 다양한 세포 기능의 조절에 수반된다. GSK-3은 구성적으로 활성이며, 그의 활성 기저 수준은 이소형에 따라 Tyr216/219 상의 인산화에 의해 양성적으로 조정된다. GSK-3은 고유의 기질 선택성 프로파일을 가지며, 이는 GSK-3 인산화 부위에 대해 C-말단으로 최적으로는 4개 아미노산에 위치한 인산화 잔기의 존재에 대한 강한 선호에 의해 구분된다. 가장 통상적으로, GSK-3 활성은 GSK-3 억제가 증가된 하류 기질 활성을 빈번하게 발생시키도록 기질 기능의 손실을 유도하는 것과 연관된다.
GSK-3은 2종의 이소형, GSK-3α (51 kDa) 및 GSK-3β (47 kDa)로 존재하며, 이들은 그의 각각의 촉매 도메인 내에 84% 전체 동일성 및 98% 초과의 동일성을 공유한다. 1차 이소형 둘 다는 편재적으로 발현되며, 뇌, 특히 피질 및 해마에서 높은 수준으로 관찰된다. 대부분의 뇌 영역에서, GSK-3β가 우세한 이소형이다. 그러나, 일부 연구는 GKS-3α 및 GSK-3β가 다수의 세포 과정에서 완전히 중복되지는 않더라도, 매우 유사한 기능을 공유한다는 것을 시사한다. GSK-3β의 활성은 N-말단 도메인 내 Ser9에서의 인산화에 의해, 가장 두드러지게는 단백질 키나제 B (PKB 또는 AKT)에 의해 유의하게 감소된다. 이 억제 경로는 신경보호, 신경발생, 및 다양한 기분 장애의 약리학적 치료 후 유리한 결과를 발생시키는 것으로 제안되었다.
알츠하이머병 (AD) 병리상태는 베타-아밀로이드 (Aβ) 플라크, 증가된 뉴런 독성과 연관되어 있는 Aβ의 가용성 형태, 예컨대 Aβ1-42, 및 신경원섬유 엉킴 (NFT)의 형성과 현저하게 연관되어 있다. AD에서의 특정 병리학적 메카니즘, 예컨대 Aβ1-42가 뇌에서 GSK-3 활성을 증가시킨다는 것을 시사하는 증거가 존재한다. 이 조절이상의 주요 결과는 미세관 연관 단백질 타우의 과인산화이다. 이러한 GSK-3의 기능은 세포 배양에서 및 타우 및 NFT 형성을 조사하는 생체내 연구 둘 다에서 입증되었다. 과인산화 타우는 미세관으로부터 해방되어 미세관의 구조적 탈안정화를 발생시키며, 이는 세포내 구조 및 수송 메카니즘에 부수적인 부정적 영향을 미친다. 또한, 비착물화된 과인산화 타우는 쌍형성된 나선형 필라멘트 (PHF)로 조립되며, 이는 응집되어 AD와 연관된 상동증적 세포내 NFT를 생산한다. GSK-3의 과다활성화의 다른 잠재적 병리학적 결과는 신경염증 및 뉴런 아폽토시스를 포함한다. 또한, GSK-3은 기억 및 학습 기저 메카니즘에 수반되는 것으로 입증되었고, GSK-3 기능의 조절이상은 AD에서 관찰된 조기 인지 결핍 중 일부를 설명할 수 있다.
GSK-3은 또한 글루코스 대사에서 주요 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 글리코겐 신타제의 억제 인산화를 수행하고 그 결과 글루코스의 글리코겐으로의 전환율을 감소시켜 혈액 글루코스 수준을 상승시키는 역할을 하는 효소로서 처음 확인되었다. 이러한 GSK-3의 기능은 인슐린에 의해 제어된다. 인슐린의 그의 수용체에 대한 결합은 간접적으로 AKT의 활성화 및 후속적인 GSK-3의 억제 Ser9 인산화로 이어진다.
이들 결과 및 관찰은 GSK-3 활성의 조정이 알츠하이머병, 뿐만 아니라 다른 신경변성 질환의 신경병리학적 및 증후성 측면 둘 다의 치료에 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 이들은 타우병증 (예를 들어, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 및 혈관성 치매를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
GSK-3을 억제하는 화합물은 또한 당뇨병, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염, 치료-내성 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 조울증, 골다공증, 심장보호, 및 다양한 암, 예컨대 신경교종, 비소세포 폐암, 췌장암, 유방암, T- 또는 B-세포 백혈병 및 다발성 골수종의 치료에서 유용성을 가질 수 있다. GSK-3의 억제는 또한 T-reg 세포에서 PD-1을 하향조절하여 생체내 바이러스 클리어런스를 증진시키는 것으로 밝혀졌다 (Immunity, Volume 44, Issue 2, 16 February 2016).
GSK-3의 기능, 잠재적 치료 용도, 및 효소를 억제하는 다른 화합물에 대한 최근 종설이 하기에 열거된다: Kaidanovich-Beilin O and Woodgett JR (2011) GSK-3: functional insights from cell biology and animal models. Front. Mol. Neurosci. 4:40. doi: 10.3389/fnmol.2011.00040; "Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors", Martinez, Ana / Castro, Ana / Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006); 및 Gentles, RG, Hu, S. and Dubowchik, GM (2009) Recent Advances in the Discovery of GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease. Annual Reports in Medicinal Chemistry 44, 3-26.
본 발명은 기술적 이점을 제공하는데, 예를 들어, 화합물은 GSK-3의 신규 억제제이고, 중추 신경계의 다양한 장애의 치료에 유용할 수 있다. 추가적으로, 화합물은, 예를 들어 그의 작용 메카니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일 또는 생체이용률 중 1가지 이상과 관련하여 제약 사용을 위한 이점을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 (제약상 허용되는 염 포함), 제약 조성물, 및 GSK-3과 연관된 장애의 치료에서의 그의 용도를 포괄한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
여기서:
R1은 수소 또는 N(R3)(R4)이고;
R2는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알케닐이거나;
또는 R2는 피리디닐 또는 페닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬, 알킬카르보닐 또는 시클로알킬카르보닐이고;
R4는 수소이고;
Ar1은 3-피리디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리미디닐 또는 2-피라지닐이고, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬술포닐, N(R3)(R4) 또는 Ar2로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 N(R3)(R4)이고 R2가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 수소이고 R2는 수소가 아닌 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, (R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 R2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 3-피리디닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, (R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 R2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 5-피리미디닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar2가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬술피닐 및 알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물에 대해, R1, R2, R3, R4, Ar1, 및 Ar2를 포함한 가변 치환기의 임의의 경우의 범주는 가변 치환기의 임의의 다른 경우의 범주와 독립적으로 사용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 상이한 측면의 조합을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노시클릭 고리계를 의미한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어, 알콕시)는 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐 기인 비시클릭 융합된 고리계를 의미한다. 비시클릭 융합된 고리계는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 괄호 및 다중괄호 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하기 위해 의도된다. 예를 들어, 용어 예컨대 ((R)알킬)은 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그에 따라 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
일부 화학식 I 화합물은 적어도 1개의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 및 혼합물 및 분리된 이성질체 둘 다를 포함한다. 입체이성질체의 혼합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 개별 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는 데 있어서의 표준물 및 시약으로서, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
생물학적 방법
키나제 검정을 V-바닥 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 최종 검정 부피는 검정 완충제 (100 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 25mM 베타-글리세롤포스페이트, 0.015% 브리즈35(Brij35) 및 0.25 mM DTT) 중의 효소, 기질 (플루오레세인화 펩티드 FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 μl 첨가물로부터 제조한 30 μl였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 인큐베이션하고, 각 샘플에 35 mM EDTA 45 μl를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 비인산화 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼 랩칩3000(Caliper LabChip3000) (캘리퍼, 매사추세츠주 홉킨톤) 상에서 분석하였다. 100% 억제를 위한 효소 무함유 대조군 반응 및 0% 억제를 위한 비히클-단독 반응의 비교에 의해 억제 데이터를 계산하였다. 검정에서 시약의 최종 농도는 250 pM GSK3α 또는 GSK3β, 20 uM ATP, 1.5 uM FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 및 1.6% DMSO였다. 용량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50%를 억제하는 데 요구되는 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM으로 용해시키고, 11종의 농도에서 평가하였다. IC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 도출하였다.
제약 조성물 및 치료 방법
화학식 I의 화합물은 신경계 또는 정신 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 알츠하이머병, 뿐만 아니라 다른 신경변성 질환의 신경병리학적 및 증후성 측면 둘 다의 치료에 유용할 수 있는 GSK-3 활성의 조정을 위한 치료 방법이다. 이들은 타우병증 (예를 들어, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 및 혈관성 치매를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염, 치료-내성 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 조울증, 골다공증, 심장보호 및 다양한 암, 예컨대 신경교종, 비소세포 폐암, 췌장암, 유방암, T- 또는 B-세포 백혈병, 및 다발성 골수종의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
"환자"는 정동 장애, 신경변성 장애, 정신 장애, 암, 대사 장애 또는 염증성 장애의 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 요법에 적합한 사람을 의미한다.
"치료", "요법" 및 관련 용어는 신경계 및 정신 장애 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체로 구성되고, 통상적인 부형제를 함유할 수 있는 제약 조성물로서 제공된다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 알려져 있는 담체이다. 조성물은 예를 들어 캡슐, 정제, 로젠지 및 분말뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 포함한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포괄한다. 조성물은 통상의 제제화 기술을 사용하여 제조되고, 통상적인 부형제 (예컨대 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대 물 및 알콜)이 일반적으로 조성물에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985]을 참조한다.
고체 조성물은 통상적으로 투여 단위로 제제화되고, 용량당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 작용제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 0.25-1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 통상적으로 투여 단위 범위 내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위 내일 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다. 일반적으로, 다른 작용제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 1-100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포괄하고; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 작용제와 유사할 것이다. 전형적으로, 1일 용량은 1일 1-100 mg/kg 체중일 것이다. 일반적으로, 보다 많은 화합물이 경구로 요구되고, 보다 적은 화합물이 비경구로 요구된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
합성 방법
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 것들 및 관련 기술분야의 기술 내에서의 변형을 포함하여, 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 시약 및 중간체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 다른 시약 및 중간체는 용이하게 입수가능한 물질을 사용하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물의 합성을 기재하는데 사용되는 가변기 (예를 들어 넘버링된 "R" 치환기)는 단지 화합물을 제조하는 방법을 예시하는 것으로 의도되며, 청구범위 또는 명세서의 다른 섹션에서 사용되는 가변기와 혼동되어서는 안된다. 하기 방법은 예시적 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다. 반응식은 관련 기술분야에 공지된 합리적인 변형을 포괄한다.
특히 하기 예시적 반응식 및 실시예를 포함한 본 출원에 사용된 약어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 사용된 약어 중 일부는 하기와 같다: BOC 또는 Boc는 tert-부톡시카르보닐; RT 또는 rt 또는 r.t.는 실온 또는 체류 시간 (문맥이 지시할 것임); tR은 체류 시간; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; EDC 또는 EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; TBTU는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; SPhos는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐; XPhos는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐; i-Pr 또는 iPr은 이소프로필; THF는 테트라히드로푸란; EtOH는 에탄올; Ac는 아세틸; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘; TEA 또는 Et3N은 트리에틸아민; DIEA 또는 i-Pr2NEt는 N,N-디이소프로필에틸아민; Me는 메틸; TFA는 트리플루오로아세트산; Ph는 페닐; DMF는 N,N-디메틸포름아미드; DMSO는 디메틸술폭시드; NMP는 N-메틸피롤리딘; MeCN은 아세토니트릴; HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸; dppf는 1,1'- 비스(디페닐포스파닐) 페로센; Et는 에틸; h 또는 hr 또는 hrs는 시간; min 또는 mins는 분; EtOAc는 에틸 아세테이트; DCM은 디클로로메탄; MeOH는 메탄올; AcOH는 아세트산; 및 MeOD는 CD3OD.
화학식 I의 화합물의 제조 일반 화학 반응식:
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 2는 1의 에틸 에스테르의 형성에 의해 제조된다. 20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 DMAP 및 용매 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, DMF, 또는 THF의 존재 하에 표준 커플링 시약 예컨대 HATU, BOP, EDC, T3P 또는 TBTU를 사용하여 반응을 수행하여 화합물 2를 형성할 수 있다. 용매 예컨대 디옥산 또는 THF 중에서 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 2를 4-메톡시벤질아민으로 처리하여 화합물 3을 생성한다. 3에서의 보호기의 제거를 트리플루오로아세트산의 존재 하에 3을 가열함으로써 달성하여 4를 생성할 수 있다. 25℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 용매 예컨대 디옥산, THF, 또는 DMF 중에서 치환된 2-브로모케톤의 존재 하에 4를 가열함으로써 5의 제조를 수행할 수 있다. 이어서, 5에서의 클로로 치환기의 제거를 탄소 상 10% 팔라듐의 존재 하에 수소화 반응에 의해 수행하여 6을 생성할 수 있다. 6에서의 에스테르의 가수분해를 THF 또는 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 완료하여 7을 형성한다. 화학식 I의 화합물은 7과 다양한 아민 사이의 커플링 반응에 의해 제조된다. 20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 및 용매 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, DMF, 또는 THF의 존재 하에 표준 펩티드 커플링 시약 예컨대 HATU, BOP, EDC, T3P 또는 TBTU를 사용하여 커플링 반응을 수행하여 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 1
화학식 I의 화합물의 대안적 제조 경로 일반적 화학 반응식:
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 제시된 경로에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1로부터의 화합물 3을 용매 예컨대 디옥산 중에서 비스(피나콜레이토)디보론, PdCl2(dppf), 및 아세트산칼륨으로 처리하여 8을 생성한다. 8에서의 보호기의 제거를 트리플루오로아세트산의 존재 하에 8을 가열함으로써 달성하여 9를 생성할 수 있다. 25℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 용매 예컨대 디옥산, THF, 또는 DMF 중에서 치환된 2-브로모케톤의 존재 하에 9를 가열함으로써 6의 제조를 수행할 수 있다. 6에서의 에스테르의 가수분해를 THF 또는 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 완료하여 7을 형성한다. 화학식 I의 화합물은 7과 다양한 아민 사이의 커플링 반응에 의해 제조된다. 20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 및 용매 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, DMF, 또는 THF의 존재 하에 표준 펩티드 커플링 시약 예컨대 HATU, BOP, EDC, T3P 또는 TBTU를 사용하여 커플링 반응을 수행하여 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 2
화학식 II의 화합물의 제조 일반적 화학 반응식:
화학식 II의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 25℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 용매 예컨대 이소프로판올, 디옥산, THF, 또는 DMF 중에서 클로로아세트알데히드의 존재 하에 4를 가열함으로써 10의 제조를 수행할 수 있다. 이어서, 발연 질산/황산의 존재 하에 10의 니트로화는 화합물 11을 생성한다. 이어서, 11에서의 클로로 치환기의 제거를 탄소 상 10% 팔라듐의 존재 하에 수소화 반응에 의해 수행하여 12를 생성한다. 이어서, 아세트산 및 메탄올 중에서 환원제 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 12와 알데히드의 환원성 아미노화 반응에 의해 화합물 13을 제조하였다. 13에서의 에스테르의 가수분해를 THF 또는 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 완료하여 14를 형성한다. 화학식 II의 화합물은 14와 다양한 아민 사이의 커플링 반응에 의해 제조된다. 20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 및 용매 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, DMF, 또는 THF의 존재 하에 표준 펩티드 커플링 시약 예컨대 HATU, BOP, EDC, T3P 또는 TBTU를 사용하여 커플링 반응을 수행하여 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 3
반응식 1-2를 사용하여 합성되는 다양한 유사체가 표 1에 열거된다.
표 1.
반응식 1-2를 사용하여 합성되는 다양한 유사체가 표 2에 열거된다.
표 2
반응식 3을 사용하여 합성되는 다양한 유사체가 표 3에 열거된다.
표 3
하기 실시예에서, 브루커(Bruker) 400 또는 500 MHz NMR 분광계 상에서 양성자 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대한 δ 값으로 보고된다. 액체 크로마토그래피 (LC)/질량 스펙트럼은 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ에 커플링된 시마즈(Shimadzu) LC 상에서 구동하였다.
정제용 HPLC 방법
방법 A
칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) 30 x 150 mm, 5 um
이동상 A: 5% 아세토니트릴/95% 물, 0.1% TFA
이동상 B: 95% 아세토니트릴/5% 물, 0.1% TFA
구배: 20분에 걸쳐 10% B에서 100% B 구배; 100% B에서 5분 동안 유지
유량: 40 mL/분
검출기 파장: 254 nm
분석용 HPLC 방법
방법 A
칼럼: 워터스 선파이어 C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm
이동상 A: 물, 0.1% TFA 포함
이동상 B: 아세토니트릴, 0.1% TFA 포함
구배: 15분에 걸쳐 10% B에서 95% B 구배; 100% B에서 5분 동안 유지
유량: 1 mL/분
검출기 파장: 254 nm
방법 B
칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐(Waters Xbridge Phenyl), 4.6 x 150 mm, 3.5 μm
이동상 A: 물, 0.1% TFA 포함
이동상 B: 아세토니트릴, 0.1% TFA 포함
구배: 15분에 걸쳐 10% B에서 95% B 구배; 100% B에서 5분 동안 유지
유량: 1 mL/분
검출기 파장: 254 nm
방법 C
칼럼: 워터스 엑스테라(Waters XTERRA) C18 4.6 x 30mm, 3.5 μm
이동상 A: 10% 메탄올 /90% 물, 0.1% TFA 포함
이동상 B: 90% 메탄올 /10% 물, 0.1% TFA 포함
구배: 12분에 걸쳐 0% B에서 100% B 구배; 100% B에서 10분 동안 유지
유량: 1 mL/분
검출기 파장: 254 nm
방법 D
칼럼: 페노메넥스 루나 페닐-헥스(Phenomenex LUNA Phenyl-Hex) 4.6 x 150mm, 3.5 μm
이동상 A: 10% 메탄올 /90% 물, 0.1% TFA 포함
이동상 B: 90% 메탄올 /10% 물, 0.1% TFA 포함
구배: 12분에 걸쳐 0% B에서 100% B 구배; 100% B에서 10분 동안 유지
유량: 1 mL/분
검출기 파장: 254 nm
하기 약어가 사용된다: THF (테트라히드로푸란), MeOH (메탄올), DMF (N,N- 디메틸포름아미드), EtOH (에탄올), MeCN (아세토니트릴), DCE (디클로로에탄), DCM (디클로로메탄), TFA (트리플루오로아세트산), HCl (염산), DMAP (디메틸아미노피리딘), n-BuLi (n-부틸리튬), DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU (N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트), TLC (박층 크로마토그래피), NMR (핵 자기 공명), LC/MS 또는 LCMS (액체 크로마토그래피/질량 분광측정법), HPLC (고압 액체 크로마토그래피).
반응식 1을 통한 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산의 제조
파트 A. 에틸 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실레이트
THF (150 mL) 중 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실산 (15.0 g, 78 mmol)의 혼합물에 에탄올 (18.15 mL, 311 mmol) 및 DMAP (0.950 g, 7.77 mmol)를 첨가하였다. 이어서, EDC (16.39 g, 85 mmol)를 여러 부분으로 1분에 걸쳐 첨가하였다. 반응은 약하게 발열이었다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (150 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에테르 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 40% 에틸 아세테이트; 300 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실레이트 (13.2 g, 59.7 mmol, 77% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 221.1 [(M+H)+, C7H7Cl2N2O2에 대한 계산치 221.0].
파트 B. 에틸 6-클로로-3-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카르복실레이트
디옥산 (200 mL) 중 에틸 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실레이트 (10.0 g, 45.2 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민 (7.09 mL, 54.3 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (23.70 mL, 136 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-3-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카르복실레이트 (6.00 g, 18.65 mmol, 41% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (br. s., 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 322.1 [(M+H)+, C15H17ClN3O3에 대한 계산치 322.1].
파트 C. 에틸 3-아미노-6-클로로피리다진-4-카르복실레이트
에틸 6-클로로-3-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카르복실레이트 (1.2 g, 3.73 mmol) 및 TFA (5.75 ml, 74.6 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% → 80% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 3-아미노-6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (700 mg, 3.47 mmol, 93% 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.00 (s br, 2H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 202.0 [(M+H)+, C7H9N3O2Cl에 대한 계산치 202.6)].
파트 D. 에틸 6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
에틸 3-아미노-6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (600 mg, 2.98 mmol)를 DMF (10 mL) 중 2-브로모-1-페닐에타논 (711 mg, 3.57 mmol)에 첨가하였다. 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르 (30 mL)와 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5 → 20% 에틸 아세테이트; 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (600 mg, 1.989 mmol, 67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 4.49 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 302.0 [(M+H)+, C15H13N3O2Cl에 대한 계산치 302.1].
파트 E. 에틸 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
클로로포름 (15 mL) 및 에탄올 (15 mL) 중 에틸 6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (1.30 g, 4.31 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.459 g, 0.215 mmol)의 혼합물을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 H2 분위기 (풍선) 하에 14시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 에틸 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (500 mg, 43% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 268.1 [(M+H)+, C15H14N3O2에 대한 계산치 268.1].
파트 F. 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산
물 (0.500 mL) 및 THF (10 mL) 중 에틸 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (235 mg, 0.879 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (111 mg, 2.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켜 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (220 mg, 99% 수율)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다:
LCMS (ESI) m/e 240.1 [(M+H)+, C13H10N3O2에 대한 계산치 240.1].
반응식 2를 통한 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산의 제조
파트 A. 에틸 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실레이트
THF (150 mL) 중 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실산 (15.0 g, 78 mmol)의 혼합물에 에탄올 (18.15 mL, 311 mmol) 및 DMAP (0.950 g, 7.77 mmol)를 첨가하였다. 이어서, EDC (16.39 g, 85 mmol)를 여러 부분으로 1분에 걸쳐 첨가하였다. 반응은 약하게 발열이었다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (150 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에테르 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 40% 에틸 아세테이트; 300 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실레이트 (13.2 g, 59.7 mmol, 77% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 221.1 [(M+H)+, C7H7Cl2N2O2에 대한 계산치 221.0].
파트 B. 에틸 6-클로로-3-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카르복실레이트
디옥산 (200 mL) 중 에틸 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실레이트 (10.0 g, 45.2 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민 (7.09 mL, 54.3 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (23.70 mL, 136 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-3-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카르복실레이트 (6.00 g, 18.65 mmol, 41% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (br. s., 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 322.1 [(M+H)+, C15H17ClN3O3에 대한 계산치 322.1].
파트 C. 에틸 3-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카르복실레이트
에틸 6-클로로-3-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카르복실레이트 (3.00 g, 9.32 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.60 g, 10.26 mmol), 아세트산칼륨 (2.75 g, 28.0 mmol), 및 디옥산 (30 mL)을 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드·CH2Cl2 (0.767 g, 0.932 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 6.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 헹구면서 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL) 및 물 (50 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% → 60% 에틸 아세테이트; 120 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 3-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카르복실레이트 (2.42 g, 8.42 mmol, 90% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.73 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.85 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.37 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 288.1 [(M+H)+, C15H18N3O3에 대한 계산치 288.1].
파트 D. 에틸 3-아미노피리다진-4-카르복실레이트
TFA (20 mL) 중 에틸 3-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카르복실레이트 (1.5 g, 5.22 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2% → 10% 메탄올; 160 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 3-아미노피리다진-4-카르복실레이트 (752 mg, 4.50 mmol, 86% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.53 (br. s., 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 168.1 [(M+H)+, C7H10N3O2에 대한 계산치 168.1].
파트 E. 에틸 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
디옥산 (1 mL) 중 에틸 3-아미노피리다진-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.179 mmol) 및 2-브로모-1-페닐에타논 (107 mg, 0.538 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% → 40% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (9.1 mg, 0.034 mmol, 19% 수율)를 황색 필름으로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.61 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 4.59 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.54 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 268.1 [(M+H)+, C15H14N3O2에 대한 계산치 268.1].
파트 F. 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산
물 (0.500 mL) 및 THF (10 mL) 중 에틸 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (235 mg, 0.879 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (111 mg, 2.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켜 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (220 mg, 99% 수율)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다:
LCMS (ESI) m/e 240.1 [(M+H)+, C13H10N3O2에 대한 계산치 240.1].
실시예 1
2-페닐-N-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (35 mg, 0.146 mmol) 및 피리딘-3-아민 (6.0 mg, 0.062 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.036 mL, 0.210 mmol)에 이어서 HATU (32 mg, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 2-페닐-N-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (5.5 mg, 42% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 1H), 8.20 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 3H), 7.47 - 7.42 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 316.1 [(M+H)+, C18H14N5O에 대한 계산치 316.1];
HPLC (방법 A): tR = 9.32분; (방법 B) tR = 9.56분.
실시예 2
N-(4-메틸피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
실온에서 DMF (2 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (30 mg, 0.125 mmol), 4-메틸피리딘-3-아민 (27.1 mg, 0.251 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.131 mL, 0.752 mmol)의 용액에 HATU (95 mg, 0.251 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 60% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 N-(4-메틸피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (16 mg, 0.046 mmol, 37% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 7.94 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 2.61 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 330.2 [(M+H)+, C19H16N5O에 대한 계산치 330.1];
HPLC (방법 A): tR = 8.96분; (방법 B) tR = 10.00분.
실시예 3
N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
파트 A. 6-클로로-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 에틸 6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (50 mg, 0.166 mmol), 4-이소프로폭시피리딘-3-아민, 2 HCl (74.6 mg, 0.331 mmol)의 혼합물에 LiHMDS (THF 중 1M) (0.679 mL, 0.679 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% → 60% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (25 mg, 0.056 mmol, 34% 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 11.84 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 6.92 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.77 (dt, J=12.2, 6.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J=6.0 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 408.2 [(M+H)+, C21H19N5O2Cl에 대한 계산치 408.1].
파트 B. N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
EtOH (2 mL) 중 6-클로로-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (30 mg, 0.074 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (15.66 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 수소 하에 45 psi에서 파르 진탕기에서 6시간 동안 두었다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (12 mg, 0.020 mmol, 27% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.83 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.96 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 5.19 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J=6.0 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 374.2 [(M+H)+, C21H20N5O2에 대한 계산치 374.2];
HPLC (방법 A): tR = 10.13분; (방법 B) tR = 10.62분.
실시예 4
2-페닐-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
실온에서 DMF (2 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (20 mg, 0.084 mmol), 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-아민 (32.1 mg, 0.167 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.088 mL, 0.502 mmol)의 용액에 HATU (63.6 mg, 0.167 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 80% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 2-페닐-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (15 mg, 0.034 mmol, 41% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 5.21 (q, J=8.8 Hz, 2H);
LCMS (ESI) m/e 414.0 [(M+H)+, C20H15N5O2F3에 대한 계산치 414.1];
HPLC (방법 C): tR = 10.95분; (방법 D) tR = 11.90분.
실시예 5
N-(4-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (10 mg, 0.042 mmol)의 현탁액에 DMF (0.647 μl, 8.36 μmol) 및 옥살릴 클로라이드 (10.98 μl, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (1 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 트리에틸아민 (0.023 mL, 0.167 mmol), DMAP (10.21 mg, 0.084 mmol), 및 4-(메틸술포닐)피리딘-3-아민 (7.92 mg, 0.046 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 이어서 정제용 TLC (디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 N-(4-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (2.0 mg, 5.03 μmol, 12% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.53 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 3.29 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 394.1 [(M+H)+, C19H16N5O3S에 대한 계산치 394.1];
HPLC (방법 A): tR = 16.74분; (방법 B) tR = 17.89분.
실시예 6
2-페닐-N-(4-페닐피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (50 mg, 0.209 mmol), 4-페닐피리딘-3-아민 (71.1 mg, 0.418 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.219 mL, 1.254 mmol)의 용액에 HATU (159 mg, 0.418 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 50% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 2-페닐-N-(4-페닐피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (32 mg, 0.081 mmol, 39% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 5H), 7.38 (dd, J=5.0, 1.8 Hz, 3H), 7.35 - 7.27 (m, 1H);
LCMS (ESI) m/e 392.3 [(M+H)+, C24H18N5O에 대한 계산치 392.2];
HPLC (방법 A): tR = 8.87분; (방법 B) tR = 9.30분.
실시예 7
N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (30 mg, 0.125 mmol), 4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (47.2 mg, 0.251 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.131 mL, 0.752 mmol)의 용액에 HATU (95 mg, 0.251 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (22 mg, 0.034 mmol, 27% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 410.2 [(M+H)+, C24H17N5OF에 대한 계산치 410.1];
HPLC (방법 A): tR = 10.75분; (방법 B) tR = 11.06분.
실시예 8
N-(4-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (25 mg, 0.105 mmol), 4-(3-아미노피리딘-4-일)벤조니트릴 (40.8 mg, 0.209 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.110 mL, 0.627 mmol)의 용액에 HATU (79 mg, 0.209 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(4-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (8 mg, 0.012 mmol, 11% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 5H), 7.60 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 5H);
LCMS (ESI) m/e 417.2 [(M+H)+, C25H17N6O에 대한 계산치 417.4];
HPLC (방법 A): tR = 10.63분; (방법 B) tR = 10.83분.
실시예 9
2-페닐-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (40 mg, 0.167 mmol), 4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민, 2 HCl (84 mg, 0.334 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.175 mL, 1.003 mmol)의 용액에 HATU (127 mg, 0.334 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 2-페닐-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (41 mg, 0.063 mmol, 38% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.04 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.84 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=6.8, 1.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.12 (m, 2H), 7.94 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.33 (m, 4H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 1.61 (br. s., 4H), 1.46 (d, J=4.5 Hz, 2H);
LCMS (APCI) m/e 399.3 [(M+H)+, C23H23N6O에 대한 계산치 399.2];
HPLC (방법 A): tR = 16.70분; (방법 B) tR = 18.07분.
실시예 10
N-(4-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (30 mg, 0.125 mmol), 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴 (50.7 mg, 0.251 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.131 mL, 0.752 mmol)의 용액에 HATU (95 mg, 0.251 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 이어서 정제용 TLC (메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 N-(4-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (10 mg, 0.022 mmol, 18% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 11.83 (br. s., 1H), 9.45 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 424.2 [(M+H)+, C24H22N7O에 대한 계산치 424.3];
HPLC (방법 A): tR = 8.91분; (방법 B) tR = 9.57분.
실시예 11
N-(4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (30 mg, 0.125 mmol), 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (49.0 mg, 0.251 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.131 mL, 0.752 mmol)의 용액에 HATU (95 mg, 0.251 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 60% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 N-(4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (16 mg, 0.038 mmol, 31% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.96 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 4.68 - 4.46 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.79 (d, J=13.8 Hz, 2H);
LCMS (ESI) m/e 417.1 [(M+H)+, C23H22N6OF에 대한 계산치 417.2];
HPLC (방법 A): tR = 9.96분; (방법 B) tR = 10.56분.
실시예 12
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산, TFA (100 mg, 0.283 mmol) 및 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (72.4 mg, 0.340 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.247 mL, 1.415 mmol)에 이어서 HATU (129 mg, 0.340 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (58 mg, 0.125 mmol, 44% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.83 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.27 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.10 - 1.95 (m, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 435.1 [(M+H)+, C23H21F2N6O에 대한 계산치 435.2];
HPLC (방법 A): tR = 10.26분; (방법 B) tR = 10.24분.
실시예 13
N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
파트 A. 6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산
물 (0.150 mL) 및 THF (3 mL) 중 에틸 6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (55 mg, 0.182 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (22.95 mg, 0.547 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켜 6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (50 mg, 100% 수율)을 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 274.1 [(M+H)+, C13H9N3O2Cl에 대한 계산치 274.0].
파트 B. 6-클로로-N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (3 mL) 중 6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (50 mg, 0.183 mmol), 4-모르폴리노피리딘-3-아민 (65.5 mg, 0.365 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.128 mL, 0.731 mmol)의 용액에 HATU (139 mg, 0.365 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 30 → 40% 에틸 아세테이트, 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (32 mg, 0.074 mmol, 40% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 11.79 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 3H), 7.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 4H);
LCMS (ESI) m/e 435.2 [(M+H)+, C22H20ClN6O2에 대한 계산치 435.1].
파트 C. N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
CHCl3 (5 mL) 및 MeOH (5.00 mL) 중 6-클로로-N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (30 mg, 0.069 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (14.68 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 수소 하에 45 psi에서 두고, 파르 진탕기 상에서 3시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (13 mg, 0.020 mmol, 30% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 3.65 (d, J=4.8 Hz, 4H) (4개의 H가 3.54 ppm에서 물 피크에 의해 가려짐);
LCMS (ESI) m/e 401.3 [(M+H)+, C22H21N6O2에 대한 계산치 401.2];
HPLC (방법 A): tR = 9.18분; (방법 B) tR = 9.79분.
실시예 14
N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (30 mg, 0.125 mmol), 4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 (48.5 mg, 0.251 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.131 mL, 0.752 mmol)의 용액에 HATU (95 mg, 0.251 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 50% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (22 mg, 0.053 mmol, 42% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.19 (d, J=3.3 Hz, 2H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 7.95 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 3H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 415.2 [(M+H)+, C23H23N6O2에 대한 계산치 415.2];
HPLC (방법 A): tR = 10.04분; (방법 B) tR = 10.15분.
실시예 15
N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
라세미 N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드를 키랄 분리 (칼럼: 키랄팩(ChiralPak) AS-H, 30 x 250mm, 5μm; 이동상: 15% EtOH (ww 0.1% DEA) / 85% CO2; 120 bar; 35℃; 70 mL/분; 370 nm)에 적용하였다. 피크 1 (거울상이성질체 1)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.19 (d, J=3.3 Hz, 2H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 7.95 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 3H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 415.2 [(M+H)+, C23H23N6O2에 대한 계산치 415.2];
분석용 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AS-H, 4.6x 250mm, 5μm; 이동상: 15% EtOH (ww 0.1% DEA) / 85% CO2; 120 bar; 35℃; 3 mL/분; 370 nm), tR = 8.38분; HPLC (방법 A): tR = 8.55분; (방법 B) tR = 9.76분.
실시예 16
N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
라세미 N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드를 키랄 분리 (칼럼: 키랄팩 AS-H, 30 x 250mm, 5μm; 이동상: 15% EtOH (ww 0.1% DEA) / 85% CO2; 120 bar; 35℃; 70 mL/분; 370 nm)에 적용하였다. 피크 2 (거울상이성질체 2)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.19 (d, J=3.3 Hz, 2H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 7.95 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 3H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 415.2 [(M+H)+, C23H23N6O2에 대한 계산치 415.2];
분석용 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AS-H, 4.6x 250mm, 5μm; 이동상: 15% EtOH (ww 0.1% DEA) / 85% CO2; 120 bar; 35℃; 3 mL/분; 370 nm), tR = 10.10분; HPLC (방법 A): tR = 9.42분; (방법 B) tR = 9.89분.
실시예 17
(R)-N-(4-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (40 mg, 0.167 mmol), (R)-4-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 (64.6 mg, 0.334 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.175 mL, 1.003 mmol)의 용액에 HATU (127 mg, 0.334 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (R)-N-(4-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (33 mg, 0.051 mmol, 30% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 7.94 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 415.1 [(M+H)+, C23H23N6O2에 대한 계산치 415.2];
HPLC (방법 A): tR = 12.77분; (방법 B) tR = 14.12분.
실시예 18
(S)-N-(4-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (40 mg, 0.167 mmol), (S)-4-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 (64.6 mg, 0.334 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.175 mL, 1.003 mmol)의 용액에 HATU (127 mg, 0.334 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (36 mg, 0.055 mmol, 33% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 7.94 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.68 (td, J=7.8, 3.8 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 415.2 [(M+H)+, C23H23N6O2에 대한 계산치 415.2];
HPLC (방법 A): tR = 14.27분; (방법 B) tR = 14.37분.
실시예 19
N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (30 mg, 0.125 mmol) 및 5-메톡시피리딘-3-아민 (31.1 mg, 0.251 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.131 mL, 0.752 mmol) 및 HATU (95 mg, 0.251 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (21 mg, 0.060 mmol, 48% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 3H), 8.06 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 3.92 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 346.1 [(M+H)+, C19H16N5O2에 대한 계산치 346.2];
HPLC (방법 A): tR = 10.50분; (방법 B) tR = 10.52분.
실시예 20
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (10 mg, 0.042 mmol), 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-아민 (9.67 mg, 0.042 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.029 mL, 0.167 mmol)의 용액에 HATU (19.07 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (8 mg, 0.012 mmol, 28% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.85 - 8.77 (m, 2H), 8.16 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 3.28 (br. s., 4H), 2.08 - 1.95 (m, 4H);
LCMS (APCI) m/e 453.2 [(M+H)+, C23H20F3N6O에 대한 계산치 453.2];
HPLC (방법 A): tR = 16.05분; (방법 B) tR = 15.05분.
실시예 21
N-(6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (0.7 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (30 mg, 0.094 mmol) 및 6-플루오로-4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 (19.87 mg, 0.094 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.082 mL, 0.470 mmol)에 이어서 HATU (42.9 mg, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(6-플루오로-4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (18.5 mg, 0.028 mmol, 30% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 7.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.76 - 3.53 (m, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 2.77 (td, J=11.7, 3.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 433.1 [(M+H)+, C23H22FN6O2에 대한 계산치 433.2];
HPLC (방법 A): tR = 15.85분; (방법 B) tR = 14.22분.
실시예 22
N-(6-클로로-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (10 mg, 0.042 mmol), 6-클로로-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (10.35 mg, 0.042 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.029 mL, 0.167 mmol)의 용액에 HATU (19.07 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(6-클로로-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (10 mg, 0.014 mmol, 34% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.83 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 3.27 (br. s., 4H), 2.01 (t, J=13.8 Hz, 4H);
LCMS (ESI) m/e 469.2 [(M+H)+, C23H20F2N6OCl에 대한 계산치 469.2];
HPLC (방법 A): tR = 17.06분; (방법 B) tR = 15.53분.
2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산의 제조
파트 A. 에틸 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
에틸 3-아미노-6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.992 mmol)를 DMF (3 mL) 중 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에타논 (227 mg, 0.992 mmol)에 첨가하였다. 용액을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 추가의 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에타논 (227 mg, 0.992 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르 (30 mL)와 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5 → 20% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (200 mg, 0.603 mmol, 61% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.34 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
파트 B. 에틸 2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
클로로포름 (2 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중 에틸 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (150 mg, 0.452 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (72.2 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 수소 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 대기압에서 14시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 50% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (65 mg, 0.219 mmol, 48% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 298.1 [(M+H)+, C16H16N3O3에 대한 계산치 298.1].
파트 C. 2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산
THF (5 mL) 및 물 (0.250 mL) 중 에틸 2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (65 mg, 0.219 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (10.47 mg, 0.437 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (60 mg, 0.223 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 6.95 (s, 1H), 6.86 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.72 (t, J=7.9 Hz, 1H), 5.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.41 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H);
LCMS (ESI) m/e 270.1 [(M+H)+, C14H12N3O3에 대한 계산치 270.1].
실시예 23
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (15 mg, 0.056 mmol), 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (23.76 mg, 0.111 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.058 mL, 0.334 mmol)의 용액에 HATU (42.4 mg, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 80% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (10 mg, 0.020 mmol, 37% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 11.98 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 2.10 - 1.96 (m, 4H);
LCMS (ESI) m/e 465.2 [(M+H)+, C24H23N6O2F2에 대한 계산치 465.2];
HPLC (방법 A): tR = 10.45분; (방법 B) tR = 11.07분.
실시예 24
2-(2-메톡시페닐)-N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (15 mg, 0.056 mmol), 4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 (21.53 mg, 0.111 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.058 mL, 0.334 mmol)의 용액에 HATU (42.4 mg, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 80% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 2-(2-메톡시페닐)-N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (10 mg, 0.022 mmol, 40% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 12.03 (s, 1H), 9.40 - 9.31 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 2.87 (ddd, J=12.2, 10.2, 4.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=11.8, 10.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 445.1 [(M+H)+, C24H25N6O3에 대한 계산치 445.2];
HPLC (방법 A): tR = 9.76분; (방법 B) tR = 10.19분.
2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산의 제조
파트 A. 에틸 6-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
에틸 3-아미노-6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (270 mg, 1.339 mmol)를 DMF (6 mL) 중 2-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에타논 (358 mg, 1.339 mmol)에 첨가하였다. 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 오렌지색 액체를 에테르 (30 mL)와 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5 → 20% 에틸 아세테이트; 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (190 mg, 0.514 mmol, 38% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 4.49 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 370.0 [(M+H)+, C16H12N3O2F3Cl에 대한 계산치 370.1].
파트 B. 에틸 6-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
클로로포름 (2 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중 에틸 6-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (190 mg, 0.514 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (82 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 수소 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 대기압에서 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 50% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (90 mg, 0.268 mmol, 52% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.71 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 336.1 [(M+H)+, C16H13N3O2F3에 대한 계산치 336.1].
파트 C. 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산
THF (5 mL) 및 물 중 에틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (90 mg, 0.268 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (19.29 mg, 0.805 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (80 mg, 0.260 mmol, 97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J=4.5 Hz, 1H);
LCMS (ESI) m/e 308.1 [(M+H)+, C14H9N3O2F3에 대한 계산치 308.1].
실시예 25
N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (4 mL) 중 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (30 mg, 0.059 mmol)의 현탁액에 DMF (0.907 μl, 0.012 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.015 mL, 0.176 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (4 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 트리에틸아민 (0.033 mL, 0.234 mmol), DMAP (14.32 mg, 0.117 mmol) 및 4-모르폴리노피리딘-3-아민 (21.00 mg, 0.117 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 이어서 정제용 TLC (메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (7 mg, 0.014 mmol, 24% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS (ESI) m/e 469.2 [(M+H)+, C23H20N6O2F3에 대한 계산치 469.2];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 11.23분;
HPLC (방법 B): tR = 10.73분.
실시예 26
N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (4 mL) 중 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (50 mg, 0.098 mmol)의 현탁액에 DMF (1.512 μl, 0.020 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.026 mL, 0.293 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (4 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 트리에틸아민 (0.054 mL, 0.391 mmol), DMAP (23.86 mg, 0.195 mmol), 및 4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 (37.7 mg, 0.195 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 이어서 정제용 TLC (메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (15 mg, 0.030 mmol, 30% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.88 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.46 - 8.41 (m, J=8.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.59 (br. s., 1H), 3.95 (t, J=13.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 483.1 [(M+H)+, C24H22N6O2F3에 대한 계산치 483.2];
HPLC (방법 A): tR = 10.63분; (방법 B) tR = 10.63분.
이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산의 제조
파트 A. 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
클로로아세트알데히드 (H2O 중 50%) (5.04 mL, 39.7 mmol)를 이소프로판올 (20 mL) 중 에틸 3-아미노-6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (1.00 g, 4.96 mmol)에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 오렌지색 액체를 에테르 (30 mL)와 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% → 80% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (750 mg, 3.32 mmol, 67% 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) d 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.52 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 226.0 [(M+H)+, C9H9N3O2Cl에 대한 계산치 226.0].
파트 B. 이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산
EtOH (8 mL) 및 DMF (8 mL) 중 에틸 이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (165 mg, 0.733 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (130 mg, 0.122 mmol), 및 트리에틸아민 (0.169 mL, 1.22 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 45 psi에서 파르 진탕기에서 4시간 동안 두었다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10% 메탄올; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (100 mg, 80% 수율)를 수득하였다. 물 (0.2 mL) 및 THF (5 mL) 중 에틸 이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (100 mg, 0.485 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (81 mg, 1.940 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시켜 이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (60 mg, 76% 수율)을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.3 Hz, 1H);
LCMS (ESI) m/e 164.0 [(M)+, C7H6N3O2에 대한 계산치 164.1].
실시예 27
N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산, TFA (40 mg, 0.144 mmol) 및 4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민, 2 HCl (72.2 mg, 0.289 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.151 mL, 0.866 mmol) 및 HATU (110 mg, 0.289 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (18 mg, 0.029 mmol, 20% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.86 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.94 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J=5.3 Hz, 4H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 4H);
LCMS (ESI) m/e 323.2 [(M+H)+, C17H19N6O에 대한 계산치 323.2];
HPLC (방법 A): tR = 7.54분; (방법 B) tR = 7.83분.
실시예 28
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산, TFA (30 mg, 0.108 mmol) 및 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (46.2 mg, 0.216 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.113 mL, 0.649 mmol) 및 HATU (82 mg, 0.216 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (17 mg, 0.029 mmol, 27% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=6.5, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.53 (t, J=5.5 Hz, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 4H);
LCMS (ESI) m/e 359.2 [(M+H)+, C17H17N6OF2에 대한 계산치 359.1];
HPLC (방법 A): tR = 7.90분; (방법 B) tR = 8.48분.
실시예 29
N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산, TFA (30 mg, 0.108 mmol) 및 4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 (41.8 mg, 0.216 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.113 mL, 0.649 mmol) 및 HATU (82 mg, 0.216 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (15 mg, 0.025 mmol, 23% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 12.20 (br. s., 1H), 9.69 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.17 - 3.96 (m, 2H), 3.62 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.18 (td, J=11.9, 3.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, C17H19N6O2에 대한 계산치 339.2];
HPLC (방법 A): tR = 6.71분; (방법 B) tR = 7.21분.
2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산의 제조
파트 A. 에틸 2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
디옥산 (6 mL) 중 에틸 3-아미노피리다진-4-카르복실레이트 (300 mg, 1.795 mmol) 및 2-브로모-1-시클로프로필에타논 (585 mg, 3.59 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% → 40% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (112 mg, 0.484 mmol, 27% 수율)를 암녹색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.22 (tt, J=8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.12 - 1.04 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 232.1 [(M+H)+, C12H14N3O2에 대한 계산치 232.1].
파트 B. 2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산
물 (0.150 mL) 및 THF (3 mL) 중 에틸 2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (110 mg, 0.476 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (59.9 mg, 1.427 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켜 2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (112 mg, 74% 수율)을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 204.2 [(M+H)+, C10H10N3O2에 대한 계산치 204.1].
실시예 30
2-시클로프로필-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산, TFA (35 mg, 0.110 mmol) 및 4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (29.1 mg, 0.154 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.096 mL, 0.552 mmol)에 이어서 HATU (58.7 mg, 0.154 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 2-시클로프로필-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (43.3 mg, 0.071 mmol, 65% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.70 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 1.79 (tt, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 374.1 [(M+H)+, C21H17FN5O에 대한 계산치 374.1];
HPLC (방법 A): tR = 10.03분; (방법 B) tR = 10.50분.
실시예 31
2-시클로프로필-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산, TFA (35 mg, 0.110 mmol) 및 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (32.9 mg, 0.154 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.096 mL, 0.552 mmol)에 이어서 HATU (58.7 mg, 0.154 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 2-시클로프로필-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (55.7 mg, 0.088 mmol, 80% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=6.8, 1.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.60 (t, J=5.4 Hz, 4H), 2.31 - 2.13 (m, 5H), 1.12 - 1.05 (m, 2H), 0.98 - 0.91 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 399.1 [(M+H)+, C20H21F2N6O에 대한 계산치 399.2];
HPLC (방법 A): tR = 9.36분; (방법 B) tR = 9.99분.
실시예 32
2-시클로프로필-N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산, TFA (35 mg, 0.110 mmol) 및 4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 (29.9 mg, 0.154 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.096 mL, 0.552 mmol)에 이어서 HATU (58.7 mg, 0.154 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 2-시클로프로필-N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (62.6 mg, 0.099 mmol, 90% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=6.9, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.85 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.89 (dd, J=12.7, 10.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.14 - 1.07 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.00 - 0.94 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 379.1 [(M+H)+, C20H23N6O2에 대한 계산치 379.2];
HPLC (방법 A): tR = 8.45분; (방법 B) tR = 8.74분.
2-(시클로헥스-1-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산의 제조
파트 A. 에틸 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
디옥산 (3.5 mL) 중 에틸 3-아미노피리다진-4-카르복실레이트 (175 mg, 1.047 mmol) 및 2-브로모-1-(시클로헥스-1-엔-1-일)에타논 (319 mg, 1.570 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% → 30% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (82 mg, 0.302 mmol, 29% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=4.0, 2.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.51 (t, J=7.0 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 272.1 [(M+H)+, C15H18N3O2에 대한 계산치 272.1].
파트 B. 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산
THF (3 mL) 및 물 (0.15 mL) 중 에틸 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (72 mg, 0.265 mmol), 수산화리튬 1수화물 (19.07 mg, 0.796 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (0.15 mL) 중 추가의 수산화리튬 1수화물 (19 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산, TFA (79.6 mg, 0.223 mmol, 84% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.66 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.78 (dt, J=3.6, 2.1 Hz, 1H), 2.44 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, J=5.7, 5.7, 3.6 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 244.1 [(M+H)+, C13H14N3O2에 대한 계산치 244.1].
실시예 33
2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산, TFA (20 mg, 0.056 mmol) 및 4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (10.54 mg, 0.056 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.049 mL, 0.280 mmol)에 이어서 HATU (25.5 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (6.4 mg, 9.68 μmol, 17% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.70 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.83 (t, J=3.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.15 (br. s., 2H), 2.08 (br. s., 2H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 414.1 [(M+H)+, C24H21FN5O에 대한 계산치 414.2];
HPLC (방법 A): tR = 11.72분; (방법 B) tR = 11.88분.
실시예 34
2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산, TFA (40 mg, 0.112 mmol) 및 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (28.6 mg, 0.134 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.098 mL, 0.560 mmol)에 이어서 HATU (51.1 mg, 0.134 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (55 mg, 0.081 mmol, 72% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 4H), 2.46 (d, J=1.7 Hz, 2H), 2.24 (d, J=3.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 4H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 439.2 [(M+H)+, C23H25F2N6O에 대한 계산치 439.2];
HPLC (방법 A): tR = 11.15분; (방법 B) tR = 11.71분.
실시예 35
2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산, TFA (20 mg, 0.056 mmol) 및 4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 (12.98 mg, 0.067 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.049 mL, 0.280 mmol)에 이어서 HATU (25.5 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (3.3 mg, 5.00 μmol, 9% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.75 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J=3.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 5H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.77 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.22 (m, J=5.9, 2.9, 2.9 Hz, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, J=5.8 Hz, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 419.2 [(M+H)+, C23H27N6O2에 대한 계산치 419.2];
HPLC (방법 A): tR = 10.08분; (방법 B) tR = 10.47분.
실시예 36
N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
파트 A. 에틸 6-클로로-2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
에틸 3-아미노-6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (300 mg, 1.488 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에타논 (357 mg, 1.786 mmol)에 첨가하였다. 용액을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 추가의 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에타논 (200 mg, 1 mmol, 06 당량)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질의 목적 생성물로의 50% 전환율을 나타내었다. 추가의 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에타논 (200 mg, 1 mmol, 06 당량)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 생성된 오렌지색 액체를 에테르 (30 mL)와 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50 → 80% 에틸 아세테이트; 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (70 mg, 0.231 mmol, 16% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 4.56 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 303.1 [(M+H)+, C14H12N4O2Cl에 대한 계산치 303.1].
파트 B. 에틸 2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 및 에틸 2-(피리딘-3-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
메탄올 (010 mL) 중 에틸 6-클로로-2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (60 mg, 0.198 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (42.2 mg, 0.040 mmol)의 혼합물을 파르 진탕기에서 H2 하에 45 psi에서 1.5시간 동안 진탕시켰다. LCMS는 목적 생성물이 과다환원된 생성물과 함께 형성되었음을 시사하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 269.1 [(M+H)+, C14H13N4O2에 대한 계산치 269.1] 및 LCMS (ESI) m/e 271.1 [(M+H)+, C14H15N4O2에 대한 계산치 271.1].
파트 C. 에틸 2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 에틸 2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (60 mg, 0.224 mmol) 및 에틸 2-(피리딘-3-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (0 mg), 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (55.8 mg, 0.246 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 5% → 10% 메탄올; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (15.00 mg, 0.056 mmol, 25% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.09 (dt, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.56 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 269.1 [(M+H)+, C14H13N4O2에 대한 계산치 269.1].
파트 D. 2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산
물 (0.100 mL) 및 THF (2 mL) 중 에틸 2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (25 mg, 0.093 mmol), 수산화리튬 1수화물 (11.73 mg, 0.280 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (25 mg, 78% 수율)을 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 241.1 [(M+H)+, C12H9N4O2에 대한 계산치 241.1].
파트 E. N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
실온에서 DMF (1 mL) 중 2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (20 mg, 0.083 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.087 mL, 0.500 mmol)의 용액에 4-모르폴리노피리딘-3-아민 (29.8 mg, 0.167 mmol) 및 HATU (63.3 mg, 0.167 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 50% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (5 mg, 0.012 mmol, 15% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 생성물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 추가로 정제하여 N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (1 mg, 1.315 μmol)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.46 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.81 - 8.64 (m, 3H), 8.41 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.69 - 3.60 (m, 4H);
LCMS (ESI) m/e 402.2 [(M+H)+, C21H20N7O2에 대한 계산치 402.2];
HPLC (방법 A): tR = 10.28분; (방법 B) tR = 10.93분.
실시예 37
N-(4-에톡시피리미딘-5-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (40 mg, 0.167 mmol) 및 4-에톡시피리미딘-5-아민 (46.5 mg, 0.334 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.175 mL, 1.003 mmol) 및 HATU (127 mg, 0.334 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 80% → 90% 에틸 아세테이트; 24 g 칼럼)에 의해 정제하여 N-(4-에톡시피리미딘-5-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (20 mg, 0.055 mmol, 33% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 2H), 7.92 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 4.79 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 361.1 [(M+H)+, C19H17N6O2에 대한 계산치 361.1];
HPLC (방법 A): tR = 13.50분; (방법 B) tR = 12.55분.
실시예 38
2-페닐-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (40 mg, 0.167 mmol) 및 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-아민 (64.6 mg, 0.334 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.175 mL, 1.003 mmol) 및 HATU (127 mg, 0.334 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% → 40% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 2-페닐-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (22 mg, 0.053 mmol, 32% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 7.94 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 5.44 (q, J=8.8 Hz, 2H);
LCMS (ESI) m/e 415.2 [(M+H)+, C19H14N6O2F3에 대한 계산치 415.1];
HPLC (방법 A): tR = 15.99분; (방법 B) tR = 14.10분.
3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산의 제조
파트 A. 에틸 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실레이트
THF (150 mL) 중 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실산 (15.0 g, 78 mmol)의 혼합물에 에탄올 (18.15 mL, 311 mmol) 및 DMAP (0.950 g, 7.77 mmol)를 첨가하였다. 이어서, EDC (16.39 g, 85 mmol)를 여러 부분으로 1분에 걸쳐 첨가하였다. 반응은 약하게 발열이었다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (150 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에테르 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 40% 에틸 아세테이트; 300 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실레이트 (13.2 g, 59.7 mmol, 77% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 221.1 [(M+H)+, C7H7Cl2N2O2에 대한 계산치 221.0].
파트 B. 에틸 6-클로로-3-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카르복실레이트
밀봉된 튜브에 들은 디옥산 (20 mL) 중 에틸 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실레이트 (2.00 g, 9.05 mmol), 4-메톡시페닐)메탄아민 (1.241 g, 9.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.74 mL, 27.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 30% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-3-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카르복실레이트 (2.50 g, 7.77 mmol, 86% 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (br. s., 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 322.1 [(M+H)+, C15H17ClN3O3에 대한 계산치 322.1].
파트 C. 에틸 3-아미노-6-클로로피리다진-4-카르복실레이트
에틸 6-클로로-3-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카르복실레이트 (2.50 g, 7.77 mmol) 및 TFA (11.97 ml, 155 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% → 80% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 3-아미노-6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (1.00 g, 4.96 mmol, 64% 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.00 (s br, 2H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 202.0 [(M+H)+, C7H9N3O2Cl에 대한 계산치 202.6)].
파트 D. 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
클로로아세트알데히드 (H2O 중 50%) (5.04 mL, 39.7 mmol)를 이소프로판올 (20 mL) 중 에틸 3-아미노-6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (1.00 g, 4.96 mmol)에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 이소프로판올을 제거하였다. 생성된 오렌지색 액체를 에테르 (30 mL)와 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% → 80% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (750 mg, 3.32 mmol, 67% 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.52 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 226.0 [(M+H)+, C9H9N3O2Cl에 대한 계산치 226.0].
파트 E. 에틸 6-클로로-3-니트로이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (600 mg, 2.66 mmol)를 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 황산 (3 mL, 56.3 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 이어서 발연 질산 (3.57 mL, 80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 6-클로로-3-니트로이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (480 mg, 1.774 mmol, 67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.55 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 271.0 [(M+H)+, C9H8N4O4Cl에 대한 계산치 271.0].
파트 F. 에틸 3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
EtOH (10 mL) 및 DMF (10.00 mL) 중 에틸 6-클로로-3-니트로이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (480 mg, 1.774 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (378 mg, 0.355 mmol) 및 트리에틸아민 (0.494 mL, 3.55 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 45 psi에서 파르 진탕기에서 4시간 동안 두었다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10% 메탄올; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (300 mg, 1.455 mmol, 82% 수율)를 암적색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 207.1 [(M+H)+, C9H11N4O2에 대한 계산치 207.1].
파트 G. 에틸 3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
MeOH (5 mL) 중 에틸 3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (150 mg, 0.727 mmol) 및 아세트산 (0.083 mL, 1.455 mmol)의 용액에 시클로프로판카르복스알데히드 (0.055 mL, 0.727 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (91 mg, 1.455 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 80% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (95 mg, 0.365 mmol, 50% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.55 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.19 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 - 1.12 (m, 1H), 0.64 - 0.56 (m, 2H), 0.34 - 0.28 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 261.2 [(M+H)+, C13H17N4O2에 대한 계산치 261.1].
파트 H. 3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산
물 (0.200 mL) 및 THF (5 mL) 중 에틸 3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (110 mg, 0.423 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (70.9 mg, 1.690 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시켜 3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (180 mg, 0.388 mmol, 92% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 233.1 [(M+H)+, C11H13N4O2에 대한 계산치 233.1].
실시예 39
3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (25 mg, 0.108 mmol), 피리딘-3-아민 (20.26 mg, 0.215 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.056 mL, 0.323 mmol)의 혼합물에 HATU (61.4 mg, 0.161 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (10 mg, 0.017 mmol, 16% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.96 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.05 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 1H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.33 - 0.29 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 309.2 [(M+H)+, C16H17N6O에 대한 계산치 309.1];
HPLC (방법 A): tR = 6.12분; (방법 B) tR = 6.50분.
실시예 40
3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (25 mg, 0.108 mmol), 4-메틸피리딘-3-아민 (23.28 mg, 0.215 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.056 mL, 0.323 mmol)의 혼합물에 HATU (61.4 mg, 0.161 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 (10 mg, 0.030 mmol, 28% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 11.87 (br. s., 1H), 9.48 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.22 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 1H), 0.69 - 0.62 (m, 2H), 0.38 - 0.31 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 323.2 [(M+H)+, C17H19N6O에 대한 계산치 323.2];
HPLC (방법 A): tR = 7.47분; (방법 B) tR = 8.06분.
실시예 41
3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (20 mg, 0.086 mmol), 4-이소프로폭시피리딘-3-아민, 2 HCl (38.8 mg, 0.172 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.075 mL, 0.431 mmol)의 혼합물에 HATU (49.1 mg, 0.129 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (24 mg, 0.040 mmol, 46% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.71 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.25 (dt, J=12.0, 5.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.57 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.25 - 1.13 (m, 1H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.34 - 0.28 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 367.3 [(M+H)+, C19H23N6O2에 대한 계산치 367.2];
HPLC (방법 A): tR = 9.52분; (방법 B) tR = 9.90분.
실시예 42
3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (20 mg, 0.086 mmol), 4-페닐피리딘-3-아민, 2 HCl (41.9 mg, 0.172 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.075 mL, 0.431 mmol)의 혼합물에 HATU (49.1 mg, 0.129 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (15 mg, 0.023 mmol, 27% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 8H), 6.87 (s, 1H), 3.09 (d, J=6.8 Hz, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.53 - 0.40 (m, 2H), 0.32 - 0.22 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 385.2 [(M+H)+, C22H21N6O에 대한 계산치 385.2];
HPLC (방법 A): tR = 9.76분; (방법 B) tR = 10.16분.
실시예 43
3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (30 mg, 0.129 mmol), 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (55.1 mg, 0.258 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.135 mL, 0.775 mmol)의 용액에 HATU (98 mg, 0.258 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (26 mg, 0.039 mmol, 30% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 4H), 3.17 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 4H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.33 - 0.28 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 428.2 [(M+H)+, C21H24N7OF2에 대한 계산치 428.2];
HPLC (방법 A): tR = 9.10분; (방법 B) tR = 9.50분.
실시예 44
3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (30 mg, 0.129 mmol), 4-모르폴리노피리딘-3-아민 (46.3 mg, 0.258 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.135 mL, 0.775 mmol)의 용액에 HATU (98 mg, 0.258 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (28 mg, 0.043 mmol, 33% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 12.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.72 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 4H), 3.40 (br. s., 4H), 3.18 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.54 - 0.43 (m, 2H), 0.35 - 0.25 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 394.3 [(M+H)+, C20H24N7O2에 대한 계산치 394.2];
HPLC (방법 A): tR = 7.69분; (방법 B) tR = 7.93분.
실시예 45
3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-((시클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (30 mg, 0.129 mmol), 4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 (49.9 mg, 0.258 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.135 mL, 0.775 mmol)의 용액에 HATU (98 mg, 0.258 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 형성되었음을 시사하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (29 mg, 0.043 mmol, 34% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.72 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 7.61 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.94 - 3.70 (m, 7H), 3.18 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.53 - 0.45 (m, 2H), 0.35 - 0.27 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 408.2 [(M+H)+, C21H26N7O2에 대한 계산치 408.2];
HPLC (방법 A): tR = 8.50분; (방법 B) tR = 8.35분.
실시예 46
3-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
파트 A. 에틸 3-(시클로프로판카르복스아미도)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트
실온에서 피리딘 (1 mL) 중 에틸 3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (50 mg, 0.242 mmol)의 용액에 시클로프로판카르복실산 클로라이드 (0.024 mL, 0.267 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% → 60% 에틸 아세테이트; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 3-(시클로프로판카르복스아미도)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (15 mg, 0.055 mmol, 23% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다:
LCMS (ESI) m/e 275.1 [(M+H)+, C13H15N4O3에 대한 계산치 275.1].
파트 B. 3-(시클로프로판카르복스아미도)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산
THF (0.5 mL) 및 물 (0.100 mL) 중 에틸 3-(시클로프로판카르복스아미도)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (15 mg, 0.055 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (3.93 mg, 0.164 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 3-(시클로프로판카르복스아미도)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (12 mg, 89% 수율)을 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 247.1 [(M+H)+, C11H11N4O3에 대한 계산치 247.2].
파트 C. 3-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-(시클로프로판카르복스아미도)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (15 mg, 0.061 mmol), 4-이소프로폭시피리딘-3-아민 (18.54 mg, 0.122 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.064 mL, 0.366 mmol)의 용액에 HATU (46.3 mg, 0.122 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (7 mg, 10.93 μmol, 18% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) 9.84 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=6.8, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=6.7 Hz, 1H), 5.27 (dt, J=12.2, 6.0 Hz, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.56 (d, J=3.8 Hz, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 379.3 [(M-H)-, C19H19N6O3에 대한 계산치 379.2];
HPLC (방법 A): tR = 8.95분; (방법 B) tR = 9.20분.
실시예 47
3-(시클로부탄카르복스아미도)-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
파트 A. 3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산
테트라히드로푸란 (2 mL) 및 물 (0.100 mL) 중 에틸 3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실레이트 (150 mg, 0.727 mmol) 및 LiOH (52.3 mg, 2.182 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (150 mg, 0.842 mmol, 116% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.50 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.49 (s, 2H);
LCMS (ESI) m/e 179.1 [(M+H)+, C7H7N4O2에 대한 계산치 179.1].
파트 B. 3-아미노-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
DMF (5 mL) 중 3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 (150 mg, 0.842 mmol), 4-이소프로폭시피리딘-3-아민 (384 mg, 2.53 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.735 mL, 4.21 mmol) 및 HATU (640 mg, 1.684 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3-아미노-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 3 TFA (150 mg, 0.229 mmol, 27% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 12.85 (s, 1H), 9.71 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.26 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.0 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 313.2 [(M+H)+, C15H17N6O2에 대한 계산치 313.1].
파트 C. 3-(시클로부탄카르복스아미도)-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드
실온에서 DMF (1 mL) 중 3-아미노-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 3 TFA (60 mg, 0.092 mmol), 시클로부탄카르복실산 (0.018 mL, 0.183 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.096 mL, 0.550 mmol)의 용액에 HATU (69.7 mg, 0.183 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3-(시클로부탄카르복스아미도)-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드, 2 TFA (10 mg, 0.015 mmol, 17% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 12.76 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.88 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.25 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.11 (m, 5H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.57 (d, J=6.0 Hz, 6H);
LCMS (ESI) m/e 395.3 [(M+H)+, C20H23N6O3에 대한 계산치 395.2];
HPLC (방법 A): tR = 8.80분; (방법 B) tR = 8.34분.
아민 중간체의 제조
상기 실시예에 사용된 하기 아민 중간체는 루(Lou) 등에 의해 WO 2015/069594에 기재된 바와 같이 제조되었다.
상기 실시예의 제조에 사용된 추가의 아민 중간체는 하기 기재된 바와 같이 제조되었다:
4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-아민의 제조
파트 A. 3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘
THF (10 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.00 g, 6.31 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (3.15 g, 31.5 mmol) 및 트리에틸아민 (2.64 mL, 18.92 mmol)의 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (1.3 g, 5.85 mmol, 93% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J=8.7 Hz, 2H);
LCMS (ESI) m/e 223.0 [(M+H)+, C7H6N2O3F3에 대한 계산치 223.0].
파트 B. 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-아민
메탄올 (20 mL) 중 3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (1.3 g, 5.85 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.623 g, 0.293 mmol)의 혼합물을 H2 하에 1 atm에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 농축시켜 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-아민 (1.0 g, 5.20 mmol, 89% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.84 (q, J=8.9 Hz, 2H);
LCMS (ESI) m/e 193.1 [(M+H)+, C7H8N2OF3에 대한 계산치 193.1].
4-페닐피리딘-3-아민의 제조
파트 A. 3-니트로-4-페닐피리딘
톨루엔 (10 mL) 및 에탄올 (2.00 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (500 mg, 3.15 mmol), 페닐보론산 (577 mg, 4.73 mmol) 및 Na2CO3 (2M) (3.94 mL, 7.88 mmol)의 혼합물을 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (111 mg, 0.158 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 50% 에틸 아세테이트; 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 3-니트로-4-페닐피리딘 (600 mg, 3.00 mmol, 95% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.19 (s, 1H), 8.92 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=5.0, 0.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 2H);
LCMS (APCI) m/e 201.1 [(M+H)+, C11H9N2O2에 대한 계산치 201.1].
파트 B. 4-페닐피리딘-3-아민
메탄올 (20 mL) 중 3-니트로-4-페닐피리딘 (600 mg, 3.00 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (319 mg, 0.150 mmol)의 혼합물을 H2 하에 1 atm에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 농축시켜 4-페닐피리딘-3-아민 (420 mg, 2.468 mmol, 82% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.85 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.00 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 2H);
LCMS (ESI) m/e 171.1 [(M+H)+, C11H11N2에 대한 계산치 171.1].
4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민의 제조
파트 A. 4-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘
톨루엔 (20 mL) 및 에탄올 (4.00 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.00 g, 6.31 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (1.32 g, 9.46 mmol) 및 Na2CO3 (2M) (7.88 mL, 15.77 mmol)의 혼합물을 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (0.221 g, 0.315 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 50% 에틸 아세테이트; 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘 (1.1 g, 5.04 mmol, 80% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 219.0 [(M+H)+, C11H8N2O2F에 대한 계산치 219.1].
파트 B. 4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민
메탄올 (30 mL) 중 4-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘 (1.1 g, 5.04 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.537 g, 0.252 mmol)의 혼합물을 H2 하에 1 atm에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 농축시켜 4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (865 mg, 4.60 mmol, 91% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.84 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H);
LCMS (APCI) m/e 189.1 [(M+H)+, C11H10N2F에 대한 계산치 189.1].
4-(3-아미노피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
파트 A. 4-(3-니트로피리딘-4-일)벤조니트릴
톨루엔 (20 mL) 및 에탄올 (4.00 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (600 mg, 3.78 mmol), 4-시아노페닐보론산 (834 mg, 5.68 mmol), 및 Na2CO3 (2M) (4.73 mL, 9.46 mmol)의 혼합물을 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (133 mg, 0.189 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 50% 에틸 아세테이트; 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 4-(3-니트로피리딘-4-일)벤조니트릴 (450 mg, 1.998 mmol, 53% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.98 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.21 - 7.92 (m, 2H), 7.85 - 7.52 (m, 3H);
LCMS (ESI) m/e 226.0 [(M+H)+, C12H8N3O2에 대한 계산치 226.1].
파트 B. 4-(3-아미노피리딘-4-일)벤조니트릴
메탄올 (15 mL) 중 4-(3-니트로피리딘-4-일)벤조니트릴 (450 mg, 1.998 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (425 mg, 0.200 mmol)의 혼합물을 H2 하에 1 atm에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 70% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 4-(3-아미노피리딘-4-일)벤조니트릴 (210 mg, 1.076 mmol, 54% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.86 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 5.30 (s, 2H);
LCMS (ESI) m/e 196.1 [(M+H)+, C12H10N3에 대한 계산치 196.1].
1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴의 제조
파트 A. 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴
THF (20 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (2.00 g, 12.61 mmol), 피페리딘-4-카르보니트릴 (2.78 g, 25.2 mmol) 및 트리에틸아민 (5.27 mL, 37.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 헥산 중에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, 건조시켜 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴 (2.50 g, 10.76 mmol, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.39 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 3H), 2.00 (ddt, J=13.2, 6.6, 3.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H).
파트 B. 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴
메탄올 (50 mL) 중 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴 (2.50 g, 10.76 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (1.146 g, 10.76 mmol)의 혼합물을 H2 하에 1 atm에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 농축시켜 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴 (2.1 g, 10.38 mmol, 96% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.18 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.78 (br. s., 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/e 203.2 [(M+H)+, C11H15N4에 대한 계산치 203.2].
4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민의 제조
파트 A. 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘
THF (30 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1 g, 6.31 mmol), 4-플루오로피페리딘 (0.781 g, 7.57 mmol) 및 트리에틸아민 (2.64 mL, 18.92 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 50% 에틸 아세테이트; 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘 (750 mg, 3.33 mmol, 53% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.85 - 8.76 (m, 1H), 8.33 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.13 - 4.71 (m, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.16 (dt, J=12.9, 4.7 Hz, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 4H);
LCMS (ESI) m/e 226.1 [(M+H)+, C10H13N3O2F에 대한 계산치 226.1].
파트 B. 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
메탄올 (20 mL) 중 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘 (750 mg, 3.33 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (354 mg, 0.167 mmol)의 혼합물을 H2 하에 1 atm에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 농축시켜 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (600 mg, 3.07 mmol, 92% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.01 (br. s., 2H), 4.96 - 4.74 (m, 1H), 3.09 (t, J=9.5 Hz, 2H), 2.91 (ddd, J=11.6, 7.2, 3.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.91 (dddd, J=13.5, 10.3, 7.1, 3.5 Hz, 2H);
LCMS (ESI) m/e 196.2 [(M+H)+, C10H15N3F에 대한 계산치 196.1].
4-모르폴리노피리딘-3-아민의 제조
파트 A. 4-(3-니트로피리딘-4-일)모르폴린
THF (50 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (5.00 g, 31.5 mmol), 모르폴린 (5.50 mL, 63.1 mmol) 및 트리에틸아민 (13.19 mL, 95 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 4-(3-니트로피리딘-4-일)모르폴린 (6.00 g, 28.7 mmol, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.41 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 4H);
LCMS (ESI) m/e 210.1 [(M+H)+, C9H12N3O3에 대한 계산치 210.1].
파트 B. 4-모르폴리노피리딘-3-아민
MeOH (50 mL) 중 4-(3-니트로피리딘-4-일)모르폴린 (6.00 g, 28.7 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (1.526 g, 1.434 mmol)의 혼합물을 H2 하에 1 atm에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올; 160 g 칼럼)에 의해 정제하여 4-모르폴리노피리딘-3-아민 (4.30 g, 23.99 mmol, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 4H);
LCMS (ESI) m/e 180.1 [(M+H)+, C9H14N3O에 대한 계산치 180.1].
4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민의 제조
파트 A. 2-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)모르폴린
THF (30 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (2.00 g, 12.61 mmol), 2-메틸모르폴린 (1.718 mL, 15.14 mmol), 및 트리에틸아민 (5.27 mL, 37.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30 → 40% 에틸 아세테이트, 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 2-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)모르폴린 (2.00 g, 8.96 mmol, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.39 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.25 (dd, J=12.9, 1.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.81 (dd, J=12.9, 10.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 224.2 [(M+H)+, C10H14N3O3에 대한 계산치 224.2].
파트 B. 4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민
메탄올 (20 mL) 중 2-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)모르폴린 (2.0 g, 8.96 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.953 g, 0.448 mmol)의 혼합물을 H2 하에 1 atm에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 농축시켜 4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 (740 mg, 3.83 mmol, 43% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 2H), 3.24 - 2.98 (m, 2H), 2.58 (td, J=11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.29 (t, J=10.8 Hz, 1H), 1.11 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 194.1 [(M+H)+, C10H16N3O에 대한 계산치 194.1].
4-에톡시피리딘-3-아민의 제조
에탄올 (20 mL) 중 4-에톡시-3-니트로피리딘, HCl (1 g, 4.89 mmol) 및 염화주석 (II) 2수화물 (2.78 g, 14.66 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 4-에톡시피리딘-3-아민, 2 HCl (320 mg, 1.516 mmol, 31% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.40 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.87 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 3H);
LCMS (ESI) m/e 139.1 [(M+H)+, C7H11N2O에 대한 계산치 139.2].
4-에톡시피리미딘-5-아민의 제조
THF (4 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-아민 (400 mg, 2.439 mmol), 에탄올 (12.200 g, 265 mmol), NaOH (195 mg, 4.88 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (260 mg, 0.122 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% → 70% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 4-에톡시피리미딘-5-아민 (140 mg, 1.006 mmol, 41% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H);
LCMS (ESI) m/e 140.1 [(M+H)+, C6H10N3O에 대한 계산치 140.1].
6-플루오로-4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민의 제조
파트 A. 2,4-디플루오로-5-니트로피리딘
NMP (2 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 (450 mg, 2.332 mmol), 플루오린화칼륨 (406 mg, 7.00 mmol), 및 18-크라운-6 (99 mg, 0.373 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL) 및 에테르 (50 mL)가 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (2 x 5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% → 20% 에틸 아세테이트; 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 2,4-디플루오로-5-니트로피리딘 (177 mg, 1.106 mmol, 47% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=9.4, 2.4 Hz, 1H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -52.17 (d, J=27.7 Hz, 1F), -98.12 (dt, J=29.5, 8.7 Hz, 1F).
파트 B. 4-(2-플루오로-5-니트로피리딘-4-일)-2-메틸모르폴린
-40℃에서 THF (10 mL) 중 2,4-디플루오로-5-니트로피리딘 (335 mg, 2.093 mmol)의 용액에 캐뉼라를 통해 THF (1 mL) 중에 용해된 2-메틸모르폴린 (80 mg, 0.791 mmol)에 이어서 Et3N (0.583 mL, 4.19 mmol)을 첨가하였다. 탁한 황색 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 가온되도록 하였다. 추가로 2시간 동안 교반한 후, TLC (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)는 소량의 출발 물질이 남아있는 보다 극성인 스팟을 나타내었다. 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 50% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 4-(2-플루오로-5-니트로피리딘-4-일)-2-메틸모르폴린 (264 mg, 1.094 mmol, 52% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 3H), 2.87 (dd, J=12.8, 10.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -61.49 (s, 1F);
LC/MS (ESI) m/e 242.1 [(M+H)+, C10H13FN3O3에 대한 계산치 242.1].
파트 C. 6-플루오로-4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민
에탄올 (8 mL) 중 4-(2-플루오로-5-니트로피리딘-4-일)-2-메틸모르폴린 (244 mg, 1.012 mmol)의 용액에 염화암모늄 (433 mg, 8.09 mmol) 및 아연 (분말) (661 mg, 10.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-플루오로-4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 (224 mg, 93% 수율)을 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 6.43 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.58 (br. s., 2H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 2.79 (td, J=11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.46 (dd, J=11.8, 10.0 Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 212.2 [(M+H)+, C10H15FN3O에 대한 계산치 212.1].
7-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난의 제조
파트 A. 7-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난
트리에틸아민 (0.330 mL, 2.365 mmol)을 THF (1.5 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (125 mg, 0.788 mmol) 및 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (100 mg, 0.788 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 추가의 반응이 일어나지 않았다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2% → 7% 메탄올; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 7-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (153 mg, 0.614 mmol, 78% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.38 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 4H), 3.21 - 3.12 (m, 4H), 2.09 - 2.02 (m, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 250.1 [(M+H)+, C12H16N3O3에 대한 계산치 250.1].
파트 B. 7-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난
MeOH (3 mL) 중 7-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (150 mg, 0.602 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (128 mg, 0.060 mmol)의 혼합물을 수소 풍선 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 4% → 8% 메탄올; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-아민 (93 mg, 0.424 mmol, 71% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) d 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 4H), 2.89 (br. s., 4H), 2.04 (t, J=5.0 Hz, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 220.2 [(M+H)+, C12H18N3O에 대한 계산치 220.1].
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 면에서 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 따라서 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변화가 그 안에 포괄되는 것으로 의도되는 것이 바람직하다.
Claims (10)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서:
R1은 수소 또는 N(R3)(R4)이고;
R2는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알케닐이거나;
또는 R2는 피리디닐 또는 페닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬, 알킬카르보닐 또는 시클로알킬카르보닐이고;
R4는 수소이고;
Ar1은 3-피리디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리미디닐 또는 2-피라지닐이고, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬술포닐, N(R3)(R4) 또는 Ar2로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이다. - 제1항에 있어서, R1이 N(R3)(R4)이고 R2가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 수소가 아닌 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar1이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, (R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 R2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 3-피리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar1이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, (R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 R2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 5-피리미디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar2가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬술피닐 및 알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 장애, 정신 장애, 암, 대사 장애 및 염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법.
- 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상 및 혈관성 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 치료 방법.
- 제9항에 있어서, 알츠하이머병의 치료 방법.
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