CN116813621A - 9h嘌呤类化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents

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CN116813621A CN202310676552.3A CN202310676552A CN116813621A CN 116813621 A CN116813621 A CN 116813621A CN 202310676552 A CN202310676552 A CN 202310676552A CN 116813621 A CN116813621 A CN 116813621A
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唐春雷
王霞
汪祖练
龙欣怡
王华冰
王杰
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Jiangnan University
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Jiangnan University
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Abstract

本发明公开了9H嘌呤类化合物及其药物组合物和用途，属于化学医药领域。本发明提供一种如通式(I)所示结构的9H嘌呤类化合物，该类化合物在治疗由高表达CDK2介导的疾病中具有优异的药效学性能和高的代谢稳定性，该化合物或其药学上可接受的盐适合用于制备治疗癌症药物，具有优异的癌细胞增殖抑制作用，尤其适合制备癌症脑转移或原发性脑癌药物中的用途。

Description

9H嘌呤类化合物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及9H嘌呤类化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
目前广为人知的常见癌症疾病如乳腺癌，肺癌，肺癌，结直肠癌，前列腺癌，胃癌，肝癌和子宫癌以外，还存在很多新增或已有的罕见癌症。细胞周期是指连续分裂的细胞从上一次分裂完成开始，到下一次分裂完成为止所经历的连续动态过程。细胞周期可分为两个阶段，即细胞分裂间期和有丝分裂期(M期)。其中分裂间期以DNA合成为标志，可细分为四个阶段。处于DNA合成前期的G1期，该过程主要进行RNA与蛋白质如酶蛋白和结构蛋白的合成，并逐步激活大量与DNA合成有关的酶，此外G1期占据了整个周期的大部分时间。在DNA集中合成的S期内，需要首先启动DNA复制，具体复制所需时间依据整体基因组的情况决定，期间同时进行组蛋白和非组蛋白的合成工作，后期将复制的DNA与组蛋白分子组合形成核小体，S期内所复制得到的DNA数量为G0期细胞的2倍细胞周期的调控是多因素参与的过程，研究表明，cyclin、CDKs和CDKs抑制物(CKIs)共同参与调控。
Cyclin是细胞周期进程机制的关键组成部分，通过结合与激活它们的伙伴——CDKs，以复合物的形式完成与细胞内对应底物蛋白的结合。CDKs为参与细胞周期调控的主要物质，其主要作用是与cyclin形成复合物后，并在特定条件下对不同底物如Rb蛋白等实现磷酸化作用。
CDK2属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，与CDK1，CDK4和CDK6激酶一同参与细胞周期的调控。其他CDK如CDK3，CDK5，CDK7，CDK8，CDK9，CDK12等则侧重于推动蛋白转录和翻译过程，其中也存在调控整体细胞周期运转的上游激酶，如CDK7等。由上述可知，CDK2贯穿细胞周期G1期与S期的DNA合成阶段，并在两个阶段先后与不同的cyclin结合而效果显著。CDK2除了对细胞生长有调控作用，还可参与细胞分化在细胞凋亡方面，CDK2的作用也不容小觑。有趣的是，它对细胞凋亡存在双向调节功能。
在CDK2靶点的早期研究中发现，之前的候选药物存在严重的脱靶效应，因此研究热度逐渐下降。但通过对CDK2在各个信号通路中的分子机制研究发现，特异性抑制CDK2可以有效阻遏相关细胞异常增生。CDK2抑制剂针对常见的乳腺癌化疗药阿霉素也可起到协同作用。此外，该类型小分子抑制剂在器官移植过程中可通过调节淋巴细胞在特定时期的反应性，从而一定程度上起到免疫抑制作用。
总之，CDK2抑制剂具有针对电离辐射或诱导DNA损害的化疗药剂敏化肿瘤细胞的潜力，具有诱导选择性杀死肿瘤细胞以及在具有DNA损害反应缺陷的肿瘤细胞亚群(subsets)中诱导合成致死的潜力。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明人发现了一类新的9H嘌呤类衍生物，其在保障药效学性能的情况下还具有良好的代谢稳定性。
进一步地，本发明提供了具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，药物组合物以及用途。
用于解决问题的方案
本发明提供如下方案：
一种具有通式(I)的9H嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自：其中，R3和R4各自独立地为氢或C1-8烷基(其中包含不同光学异构构型，分为S或R构型)，或者R3和R4与其所连接的原子一起形成含0-3个杂原子的4-6元环，杂原子为O或N；R5和R6各自独立选自氢、C1-8烷基、三氟甲基、C3-6环烷基(其中包含不同光学异构构型，分为S或R构型)，或者R5和R6与其所连接的原子形成含有一个O和0-2个杂原子的4-6元环或内酯环，杂原子为O或S；R7和R8各自独立选自氢、C1-8烷基，或者R7和R8与其所连接的杂原子一起形成含有0-3个杂原子的3-6元环，杂原子为O或S；
n1为2-4；n2为0-3；
R2选自：其中，X1、X5和X9各自独立地为CH2、NH或O；X2、X3、X4、X6、X7和X8各自独立地为CH或N；R为H、C1-3烷基；R9和R10选自氢、C1-3烷基、含1-2个N原子的含氮芳杂环或脂杂环、NR’R”或NHCOR”’，R’、R”、R”’各自独立地选自氢或甲基；R11和R12各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基，或者R11和R12与其所连接的原子一起形成含有0-3个杂原子的饱和3-6元环，杂原子为O或N；R13为氢、卤素、C1-3烷基或C5-6环烷基、/>其中，X10和X11各自独立地为CH或N，R16为C1-5烷基或含有0-3个杂原子的饱和4-6元环，杂原子为O或N；R14为氢、卤素、C1-3烷基或C5-6环烷基；R15为氢、卤素、C1-3烷基、含有0-3个杂原子的饱和4-6元环；
R17选自：其中，R18、R19各自独立地为H、C1-3烷基，或R18和R19与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基；R20和R21为C1-3烷基；R22为氢或C1-2烷基。
在本发明的一种实施方式中，所述的化合物或其药学上可接受的盐中，
R1为R3和R4各自独立地为氢或C1-8烷基，其中包含不同光学异构构型，分为S或R构型；或R3和R4与其所连接的原子一起形成环A；环A为C3-6环烷基或含有一个选自O或N的杂原子的饱和4-6元杂环；n1为2、3、4；
或者，R1为X选自CH2、O或S；R5和R6独立选自氢、C1-C8烷基、其中包含不同光学异构构型，分为S或R构型；或R5和R6与其所连接的原子一起形成环B；环B为含有一个选自O或S的杂原子的饱和5-6元杂环；n2为0、1、2、3；
或者，R1为R7和R8为C1-8烷基。
在本发明的一种实施方式中，所述的化合物或其药学上可接受的盐进一步可选，
R1为X选自O或S；R5和R6独立选自氢、甲基、其中包含不同光学异构构型，分为S或R构型；n2为0；
或者，R1为R7和R8为甲基。
在本发明的一种实施方式中，所述的化合物或其药学上可接受的盐中，
R2进一步优选自
其中，X1、X5和X9各自独立地选自NH或O，X2优选N，X3优选CH，X6、X7和X8各自独立地为CH或N。
在本发明的一种实施方式中，R9和R10选自氢、甲基、含1-2个N原子的含氮芳杂环或脂杂环。
在本发明的一种实施方式中，R13为C1-3烷基，C5-6环烷基，其中，X10和X11各自独立地为CH；R16为C1-5烷基或含有一个选自O或N的杂原子的饱和4-6元杂环。
在本发明的一种实施方式中，所述的化合物或其药学上可接受的盐中，R17进一步优选自其中，R18、R19为C1-3烷基或R18和R19与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基。
在本发明的一种实施方式中，所述的化合物或其药学上可接受的盐中，R17可具体选自：C1-5链烷基、C3-6环烷基。其中，C1-5链烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基等；C3-6环烷基环丙基、环丁基、环戊基。
在本发明的一种实施方式中，所述的化合物或其药学上可接受的盐具体可选自：
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述9H嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地药学上可接受的赋形剂剂、稀释剂或载体。
本发明还提供上述9H嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防癌症、结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、基底样乳腺癌(BLBC)、胰腺癌(PC)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞慢性淋巴性白血病(B-CLL)、急性髓性白血病(AML)和细菌以及HIV-1病毒感染的药物中的用途。
在本发明的一种实施方式中，其中所述药物用于治疗和/或预防选自头部、颈部、眼睛、口腔、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳房、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、膜腺、脑、中枢神经系统、实体瘤和血液传播肿瘤的癌症的疾病。
本发明还提供上述9H嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对抑制CDK2敏感的肿瘤药物中的用途。
本发明的有益效果：
本发明提供通式(I)9H嘌呤类化合物，在治疗由高表达CDK2介导的疾病中具有优异的药效学性能和高的代谢稳定性，该化合物或其药学上可接受的盐适合用于制备治疗癌症药物，本发明的化合物具有优异的癌细胞增殖抑制作用，尤其适合制备癌症脑转移或原发性脑癌药物中的用途，在一些具体实施方式中，本发明的化合物特别适合制备脑部肿瘤放疗辅助药物。
具体实施方式
本发明人在研究CDK2抑制剂的过程中发现了一类新的9H嘌呤类衍生物，对细胞周期蛋白表达水平过高及CDK2表达水平过高具有良好的抑制作用，为CDK2介导的疾病提供一种治疗方案，预期此类抑制剂具有良好的开发前景。
在本发明中C1-8烷基是指具有1至8个碳原子的直链或支链的单价饱和烃基，其实例包括，但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、叔丁基、1-己基、2-乙基丁基等。
C3-6环烷基是指3至6个碳原子的环烷基，其实例包括，但不限于环丁基、环戊基、环己基、烷基取代环烷基；
含氮芳杂环是指：成环的原子除碳原子外，还至少含有一个氮原子，其实例包括，但不限于吡咯、咪唑、噻唑等。
脂杂环是指：含有多种脂肪基或脂肪族基团的杂环化合物。这些化合物的结构中包含了脂肪基和多种杂原子如N、O、S等，它们结合在一起形成了环状的分子结构。实例中包括但不限于哌嗪、哌啶、噻吩等。
表示取代基从该处连接。
在本发明中，“给药”或“给予”个体化合物是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
如本文使用的术语“药学可接受的”是指在合理的医学范围内，适用于与人和其他哺乳动物的组织接触而没有过度毒性、剌激、过敏反应等，并且有合理的利益/风险比的组分。
如本文使用的术语“疾病”是指损害或干扰细胞、器官或组织的正常功能的任何病症或紊乱。
如本文所使用的术语“抑制剂”是指化合物或试剂具有抑制靶向蛋白或多肽的生物学功能的能力，例如通过抑制蛋白质或多肽的活性或表达。
在本发明中“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
在整个本说明书中提到的“实施方式”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”或“在本申请的部分实施方式中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”或“在本申请的部分实施方式中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、单独的非对映体和非对映体混合物出现。这些化合物的所有此类异构体形式均明确地包括在本发明中。本发明的化合物还可以表现为多种互变异构形式，在此情况下，本发明明确地包括本文所述的化合物的所有互变异构形式。此类化合物的所有此类异构体形式包括在本发明中。本文所述的化合物的所有结晶形式明确地包括在本发明中。
本发明提供一种9H嘌呤类衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们的治疗用途。该化合物作为CDK2抑制剂，并且药效学性能更好、代谢稳定性更高。
<化合物或其药学上可接受的盐>
根据本发明的第一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
本发明还包含式(I)化合物在药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的生物有效性和性质的相对无毒的本发明化合物的酸加成盐。所述酸加成盐为本发明(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可用纯化的式(I)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或者无机酸进行反应来制备。本发明所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、粘酸盐、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、手L糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表着限制。
在上述所提及的药物盐中，优选的药物盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸纳盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇盐，但这并不代表着限制。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
本发明还提供了通式(I)化合物的制备方法，所述方法通过以下反应方案来实施：
方案1：
如反应式1所示，将化合物1与三氯氧磷通过卤代反应得到化合物2，化合物2与Zn粉/盐酸体系还原剂通过酸性条件下金属还原反应得到化合物3，化合物3在有机碱条件下与Raney Ni/H2与二碳酸二叔丁酯一锅煮法通过金属催化后得到的还原产物同时被叔丁氧羰基保护得到化合物4，化合物4与三氟乙酸反应脱去叔丁氧羰基保护基得到化合物5。
方案2：
本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，和任选的赋形剂和/或稀释剂、载体。
本发明化合物适合在癌症治疗中作为用于哺乳动物，尤其是人类的药物活性成分。
本发明包括式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备治疗或预防癌症的药物的用途。
本发明包括式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体在用于治疗和/或预防癌症、结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、基底样乳腺癌(BLBC)、胰腺癌(PC)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞慢性淋巴性白血病(B-CLL)、急性髓性白血病(AML)和细菌以及HIV-1病毒感染的药物中的用途的。
本发明还涵盖式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备用于治疗或预防哺乳动物中的CDK2诱导的疾病或CDK2诱导的病症的药物的用途，其中在该方法中对需要这种治疗的患病哺乳动物给予治疗有效量的根据本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而变化，并且可以由本领域技术人员确定无需过度努力。
本发明特别涉及式I化合物以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其用于抑制CDK2。
本发明式I化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括，但不限于，头部、颈部、眼睛、口腔、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳房、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血、液、淋巴结、肾、肝、膜腺、脑、中枢神经系统、实体瘤和血液传播肿瘤的癌症。
优选地，本发明涉及其中疾病是癌症的方法。
特别优选地，本发明涉及其中疾病是癌症的方法，其中与给药至少一种其他活性药物剂同时、顺序或交替给药。在本发明的一些实施方式中，本发明的方法也包括非治疗目的的方法。
下列实施例用于说明而非限定通式(I)化合物的合成方法。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行。如果没有另外说明，否则试剂是自商业供货商购得且未经进一步纯化即使用。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如元素分析、光谱特征分析，例如MS、NMR。使用的缩写是本领域常规缩写，部分中间体购置盐城正驰生物科技有限公司。
实施例1：(2R,5S)5-((6-(((4 6-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)9-异丙基-9H-嘌呤-2-yl)氨基)-2-庚醇
步骤1：2-氯-3-氰基-4,6-二甲基吡啶(a)的制备
室温条件下，向装有POCl3(51.70g,337.50mmol,5.0eq)的三颈瓶中分批加入3-氰基-4,6-二甲基-2-羟基吡啶(10.00g,67.50mmol,1.0eq)，室温搅拌30min后升温回流反应2h。TLC点板监测原料反应完毕后，减压蒸除部分POCl3，残留物在低温搅拌状态下缓慢加水，淬灭残留的POCl3，大量类白色固体出现。加入NaOH水溶液(2.00mol/L,100mL)缓慢调节pH至中性，加入EA(250mL×3)萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸除溶剂后得白色固体a(9.85g)，收率为98.5％。该步产物不经纯化，直接投下一步。ESI-HRMS m/z:167.0314[M+H]+。
步骤2：4,6-二甲基-3-氰基吡啶(b)的制备
0℃条件下，向装有a(9.85g,59.31mmol,1.0eq)的三颈瓶中缓慢加入浓HCl(m/m:37％)：EtOH：H2O＝5:1:1(V/V/V)的混合溶剂220mL，分批加入Zn粉(4.66g,71.21mmol,1.2eq)。0℃下反应30min，转至室温反应24h，反应体系完全变澄清。TLC点板监测原料a反应完全后，冰浴下加NaOH水溶液(2.00mol/L,200mL)缓调pH至弱碱性，减压抽滤除去新生成的Zn(OH)2沉淀，滤液加EA(250mL×3)萃取，合并的有机相，无机盐无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸除溶剂后得到淡黄色固体(b，9.72g)，收率为98.7％。ESI-HRMS(m/z):133.5570[M+H]+；步骤3：叔丁基((4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(c)的制备
将装有b(9.72g,73.61mmol,1.0eq)的三颈瓶中加入MeOH溶剂(150mL)，再依次加入Raney Ni(1.00g,10.0％(m/m))，Boc2O(19.32g，88.32mmol,1.2eq)和Et3N(13.00g,128.80mmol,1.8eq)，氢气保护下回流反应至反应完全。TLC点板监测原料b反应完全后，在硅藻土助滤下减压抽滤除去金属催化剂Raney Ni。滤液减压蒸除溶剂后残留物经硅胶柱层析[洗脱剂：PE：EA＝10:1(v/v)]分离纯化后得到近白色油状液体c(7.35g)，收率为75.6％。ESI-HRMS(m/z):237.1633[M+H]+；
步骤4：(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺(d)的制备
将装有c(7.35g,31.23mmol,1.0eq)的三颈瓶中加入DCM(128mL)溶清，0℃下缓慢滴加TFA(32.00mL,43.14mmol,1.3eq)，0℃下反应2h后转至室温反应1h，最后升至35℃反应过夜。TLC点板监测原料c反应完全，减压蒸馏除去溶剂DCM和大量反应试剂TFA后得到黄色油状液体，是关键中间体d的三氟乙酸盐形式(7.75g)，收率为99.8％。ESI-HRMS(m/z)：137.1120[M+H]+；
步骤5：N-((4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)2-氟-9H-嘌呤-6-胺(e)的制备
向装有d(0.13g,0.95mmol,1.5eq)的三颈瓶中加入正丁醇(5mL)溶清，再加入Et3N(0.34g,3.33mmol,3.5eq)，N2保护下于0℃加入2-氟-6-氯-9H-嘌呤(0.09g,0.50mmol,1.0eq)的正丁醇溶液，0℃反应1h，转至室温反应4h，最后升至100℃反应3h。TLC点板监测原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂后，加水(50mL×1)加EA(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液(50ml×1)萃取，有机相被减压蒸除溶剂后残留物经硅胶柱层析[洗脱剂：DCM：MeOH＝100:1(v/v)]分离纯化，得到白色固体B-3(0.10g)，收率为70.4％。ESI-HRMS(m/z)：272.1231[M+H]+；
步骤6：N-((4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(f)的制备
向装有e(0.10g,0.35mmol,1.0eq)的三颈瓶中加入无水DMF(5mL)，再加入无水K2CO3(0.49g,3.50mmol,10.0eq)，N2保护下于室温缓慢加入异丙基溴(0.30g,2.40mmol,6.85eq)，室温反应24h。TLC点板监测原料e反应完全，加水(200mL×1)加EA(250mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液(250mL×3)萃取。无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸除溶剂后得到黄色油状液体f(0.10g)，收率为95.8％。ESI-HRMS(m/z)：315.1756[M+H]+；
步骤7：(2R,5S)5-((6-(((4 6-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)9-异丙基-9H-嘌呤-2-yl)氨基)-2-庚醇的制备
向装有f(0.10g,0.33mmol,1.0eq)的微波反应瓶中加入1,2-丙二醇(2mL)溶清，再加入DIPEA(0.20g,1.34mmol,4.1eq)做碱，最后加入(2R,5S)-5-胺-2-庚醇(0.05g,0.50mmol,1.5eq)。放入微波反应器中，设置反应温度为150℃，反应20min。TLC点板监测发现原料d和f反应完全，加水(50mL×1)加EA(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液(250mL×1)萃取。有机相经减压蒸馏除去有机相溶剂后，残留物经硅胶板层析[展开剂：DCM：MeOH＝20:1(v/v)]分离纯化得到化合物(0.11g)，收率为84.0％。
ESI-HRMS(m/z):426.2931[M+H]+
1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ:8.30(s,1H),7.79(s,1H),7.13(s,1H),4.74(s,2H),4.61(h,J＝6.9Hz,1H),3.89(dt,J＝9.8,4.1Hz,1H),3.83(d,J＝6.1Hz,1H),3.76(q,J＝6.0Hz,2H),2.46(s,3H),2.39(s,3H),1.69(dtd,J＝14.7,7.4,3.8Hz,1H),1.55(s,3H),1.53(s,3H),1.41(m,J＝7.1Hz,2H),1.45(m,J＝7.0Hz,2H),1.28(d,J＝4.7Hz,1H),1.15(s,1H),1.12(s,3H),0.93(q,J＝6.2,4.9Hz,3H).
除了用相应反应化合物替换实施例1中(2R,5S)-5-胺-2-庚醇，以和实施例1相同的方法合成以下化合物：
/>
实施例10：(2R,3S)-3-((6-((2,4二甲基苯基)氧)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-庚醇
步骤1：(6)-(2,4-二甲基苯基)氧-2-氟-9H-嘌呤(g)的制备
向装有(2,4-二甲基苯基)甲醇(0.13g,0.95mmol,1.9eq)的三颈瓶中加入正丁醇(5mL)溶清，再加入DIPEA(0.34g,3.33mmol,6.7eq)，N2保护下于0℃加入2-氟-6-氯-9H-嘌呤(0.09g,0.50mmol,1.0eq)的正丁醇溶液，0℃反应1h，转至室温反应4h，最后升至90℃反应3h。TLC点板监测两个原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂后，加水(50mL×1)加EA(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液(50mL×1)萃取，有机相被减压蒸除溶剂后残留物经硅胶柱层析[洗脱剂：DCM：MeOH＝100:1(v/v)]分离纯化，得到淡黄色固体g(0.10g)，收率为73.1％。ESI-HRMS m/z:273.1135[M+H]+
步骤2：6-((2,4-二甲基苯基)氧-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤(h)的制备
向装有g(0.10g,0.35mmol,1.0eq)的三颈瓶中加入无水DMF(5mL)，再加入无水K2CO3(0.49g,3.50mmol,10.0eq)，N2保护下于室温缓慢加入异丙基溴(0.30g,2.40mmol,6.8eq)，室温反应24h。TLC点板监测原料g反应完全，加水(50mL×1)加EA(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液(50mL×3)萃。无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸除溶剂后得到黄色油状液体h(0.10g)，收率为90.9％。ESI-HRMS m/z:315.1628[M+H]+
步骤3：(2R,3S)-3-((6-((2,4二甲基苯基)氧)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-庚醇的制备
向装有h(0.10g,0.37mmol,1.0eq)的微波反应瓶中加入1,2-丙二醇(2mL)溶清，再加入DIPEA(0.20g,1.34mmol,3.6eq)做碱，最后加入(2R,5S)-5胺-2-庚醇(0.05g,0.50mmol,1.5eq)。放入微波反应器中，设置反应温度为150℃，反应20min。TLC点板监测发现原料h反应完全，加水(50mL×1)加EA(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液(50mL×1)萃取。有机相经减压蒸馏除去有机相溶剂后，残留物经硅胶板层析[展开剂：DCM：MeOH＝20:1(v/v)]分离纯化得到化合物(0.12g)，收率为83.0％。
ESI-HRMS m/z:426.2857[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:7.80(s,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝6.3Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),5.42–5.25(m,1H),4.60(p,J＝6.8Hz,1H),3.91–3.77(m,2H),1.55(dd,J＝19.2,6.9Hz,12H),1.41(m,J＝7.1Hz,2H),1.45(m,J＝7.0Hz,2H),1.37–1.25(m,2H),1.22–1.10(m,4H),0.82(s,3H).
除了用相应反应化合物替换实施例10中(2,4-二甲基苯基)甲醇，以和实施例10相同的方法合成以下化合物：
/>
实施例16：(2R)-2-((4-((4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)胺)-9-乙基-9H-嘌呤-2-基)胺)-5-甲基-1-己醇
步骤1：N-((4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-9-乙基-2-氟-9H-嘌呤-6-胺(i)的制备
向装有N-((4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-9-乙基-2-氟-9H-嘌呤-6-胺(0.10g,0.35mmol,1.0eq)的三颈瓶中加入无水DMF(5mL)，再加入无水K2CO3(0.49g,3.50mmol,10.0eq)，N2保护下于室温缓慢加入乙基溴(0.26g,2.40mmol,6.9eq)，室温反应24h。TLC点板监测原料反应完全，加水(50mL×1)加EA(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液(50mL×3)萃取。无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸除溶剂后得到黄色油状液体i(0.10g)，收率为97.8％。ESI-HRMS m/z:301.1541[M+H]+
步骤2：(2R)-2-((4-((4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)胺)-9-乙基-9H-嘌呤-2-基)胺)-5-甲基-1-己醇的制备
向装有i(0.10g,0.33mmol,1.0eq)的微波反应瓶中加入1,2-丙二醇(2mL)溶清，再加入DIPEA(0.20g,1.34mmol,4.0eq)做碱，最后加入(R)-4-胺-5-甲基-1-己醇(0.05g,0.50mmol,1.5eq)。放入微波反应器中，设置反应温度为150℃，反应20min。TLC点板监测发现原料I反应完全，加水(50mL×1)加EA(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液(50mL×1)萃取。有机相经减压蒸馏除去有机相溶剂后，残留物经硅胶板层析[展开剂：DCM：MeOH＝20:1(v/v)]分离纯化得到化合物(0.12g)，收率为90.1％。
ESI-HRMS m/z:412.2813[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:8.30(s,1H),7.70(s,1H),7.09(s,1H),4.73(q,J＝15.4Hz,2H),4.07(q,J＝7.3Hz,2H),3.91(dt,J＝6.5,5.2Hz,1H),3.79(d,J＝6.0Hz,1H),3.76(d,J＝6.0Hz,1H),3.72–3.56(m,2H),2.44(d,J＝4.8Hz,3H),2.37(s,3H),1.98(dq,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H),1.41(m,J＝7.1Hz,2H),1.45(m,J＝7.0Hz,2H),1.37–1.21(m,1H),0.94(dd,J＝11.5,6.8Hz,6H).
除了用相应反应化合物替换实施例16中乙基溴，以和实施例16相同的方法合成以下化合物：
实施例18:激酶测定测量CDK2-cyclinE抑制
通过CDK2-cyclinE酶测定来确定IC50值。该测定包含两个步骤:酶促反应和检测步骤。首先，将CDK2-cyclinE蛋白、不同浓度的待测化合物、作为底物蛋白的p53和三磷酸腺苷(ATP)的混合物在测定缓冲液中温育。CDK2在Thr160和其他残基处磷酸化肽底物。然后使用特异性抗体和TR-FRET测定技术检测磷酸化肽底物的量。
详细说明：CDK2-cyclinE测定作为基于TR-FRET-(HTRFTM,Cisbio Bioassays)的384孔测定进行。在第一步中，将纯化的人CDK2-cyclinE在22℃下在含有不同浓度的测试化合物或不含测试化合物(作为阴性对照)的测定缓冲液中温育15分钟。测定缓冲液含有25mMHEPES pH 8.0,10mM Mg(CH3COO)2,1mM MnCl2，0.1％ BSA，0.01％35和5mM二硫苏糖醇(DTT)。Echo 555(Labcyte)用于分配化合物溶液。然后，在第二步中，加入纯化的肽底物和ATP，并将反应混合物在22℃温育25-35分钟(通常25分钟)。药理学相关的测定体积为5μl。在反应混合物的温育期间，测定中的最终浓度为0.3-0.5nM(通常为0.3nM)CDK2-cyclinE，50nM肽底物和0.5μM ATP。通过加入EDTA终止酶促反应。通过使用能够实现FRET的特异性抗体[标记有荧光团铺(Eu)作为供体和d2作为受体(CisbioBioassays)]检测由于在ATP存在下的ATR介导的反应丽产生的磷酸化肽底物。为此目的，将2μl含有抗体的终止溶液(12.5mMHEPES pH 8.0，125mM EDTA，30mM氧化纳，300mM氟化钾，0.006％ Tween-20，0.005％/>35，0.21nM抗磷酸化-p53(Ser15)-Eu抗体，15nM抗cmyc-d2抗体)加入到反应混合物中。在信号发展2小时后，使用TRF模式和激光激发在EnVision(PerkinElmer)酶标仪中分析板。在340nm激发供体铕后，测量受体d2在665nm处以及在615nm处从供体Eu发射的荧光。磷酸化肽底物的量与在665nm和615nm下发射光的量的比率(即相对荧光单位(rfu)的比率)直接成正比。使用XLFit Excel软件处理数据。特别地，通过使用非线性回归分析将剂量-响应曲线拟合到数据点，以常规方式确定IC50值。
实验结果显示在表1：
表1本发明实施例以及参照化合物(商购Seliciclib(CYC-202))活性测定的IC50(nM)数据
实施例19：细胞抗增殖活性测定
MV4-11细胞接种密度为每毫升1×105个，96孔板中细胞悬浮液(100μL)，加入稀释成不同浓度的待测化合物(150μL)，同时设置空白对照和阴性对照，于培养箱中培养72h。加入CCK-8溶液(10μL)，于培养箱中培养4h，振板后用酶标仪在450nM下读取吸光值。
采用GraphPad Prism 5软件计算不同浓度下的抑制率，根据抑制率曲线拟合成对应的函数，计算IC50值。
计算公式：细胞生长抑制率％＝1-(实验孔吸光值-空白吸光值)/(阴性对照吸光值-空白吸光值)×100％
在表2中显示了针对本发明的实施例测定的数据以及针对Fadraciclib获得的数据：
表2本发明的实施例以及参照化合物Seliciclib的MV4-11细胞抗增殖活性实验数据
其中n＝实验重复的次数
这显示除实施例7、实施例9和实施例10，其他均具有比Seliciclib显著较优的效价。实施例1、实施例14、实施例16和实施例17具有低于纳摩尔级别的优于Seliciclib的抗增殖活性。
实施例20：使用人体肝脏微粒体进行化合物稳定性的评价
将实施例化合物的肝微粒体酶稳定性与Seliciclib进行比较。
测定系统：本发明化合物的代谢稳定性利用由男女混合的肝脏微粒体用1mMNADPH进行试验。样品使用质谱仪进行分析。将HRMS用于确定峰面积响应比率(对应于试验化合物或对照物的峰面积除以分析内标的峰面积)而不运行标准曲线。为了检测到所有的可能代谢物，在适当的m/z范围内进行HRMS扫描。
测定条件：该测定用一次孵育(N＝1)进行。将试验化合物在37℃下在含有0.5毫克/毫升肝脏微粒体蛋白的缓冲液中孵育。通过加入辅因子引发反应，并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样，平行孵育阳性对照物(5μM睾丸素)并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样。
测定质量控制：平行进行对照化合物睾丸素以证实(肝脏)微粒体的酶活性。最终时间点后，利用荧光测定法来确认NADPH添加到反应混合物中。对照物的T1/2满足可接受的内标。
分析方法：
液相色谱柱：Thermo BDS Hypersil C18 30X2.0mm，3μm，具有保护柱M.P.，缓冲液：25mM甲酸接缓冲液，pH 3.5；
水相(A)：90％水，10％缓冲液；
有机相(B)：90％乙腈，10％缓冲液；
流速：300微升/分钟
自动进样器：注射体积10微升
梯度程序参见表3。
表3梯度程序
时间(分钟) ％A ％B
0.0 100 0
1.5 0 100
2.0 0 100
2.1 100 0
3.5 100 0
通过使用人体肝微粒体，如本发明中所述实施例1-12表现出大于20小时的代谢半衰期，实施例13-17表现出介于18-24小时的代谢半衰期，略大于对比Fadraciclib(CYC-065)的15小时的代谢半衰期。相对较长的代谢半衰期使得本发明相对于Seliciclib(CYC-202)具有降低医疗剂量和扩大给药时间间隔的潜能。
以上所提供的实施例并非用以限制本发明所涵盖的范围，所描述的步骤也不是用以限制其执行顺序。本领域技术人员结合现有公知常识对本发明做显而易见的改进，亦落入本发明权利要求书所界定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有通式(I)的9H嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自：其中，R3和R4各自独立地为氢或C1-8烷基(其中包含不同光学异构构型，分为S或R构型)，或者R3和R4与其所连接的原子一起形成含0-3个杂原子的4-6元环，杂原子为O或N；R5和R6各自独立选自氢、C1-8烷基、三氟甲基、C3-6环烷基(其中包含不同光学异构构型，分为S或R构型)，或者R5和R6与其所连接的原子形成含有一个O和0-2个杂原子的4-6元环或内酯环，杂原子为O或S；R7和R8各自独立选自氢、C1-8烷基，或者R7和R8与其所连接的杂原子一起形成含有0-3个杂原子的3-6元环，杂原子为O或S；
n1为2-4；n2为0-3；
R2选自：其中，X1、X5和X9各自独立地为CH2、NH或O；X2、X3、X4、X6、X7和X8各自独立地为CH或N；R为H、C1-3烷基；R9和R10选自氢、C1-3烷基、含1-2个N原子的含氮芳杂环或脂杂环、NR’R”或NHCOR”’，R’、R”、R”’各自独立地选自氢或甲基；R11和R12各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基，或者R11和R12与其所连接的原子一起形成含有0-3个杂原子的饱和3-6元环，杂原子为O或N；R13为氢、卤素、C1-3烷基或C5-6环烷基、其中，X10和X11各自独立地为CH或N，R16为C1-5烷基或含有0-3个杂原子的饱和4-6元环，杂原子为O或N；R14为氢、卤素、C1-3烷基或C5-6环烷基；R15为氢、卤素、C1-3烷基、含有0-3个杂原子的饱和4-6元环；
R17选自：其中，R18、R19各自独立地为H、C1-3烷基，或R18和R19与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基；R20和R21为C1-3烷基；R22为氢或C1-2烷基。
2.根据权利要求1所述的9H嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括如下任意一种：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、粘酸盐、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、手L糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐。
3.权利要求1或2所述的9H嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对抑制CDK2敏感的肿瘤药物中的用途。
4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的9H嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐。
5.一种用于治疗和/或预防癌症的药物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的9H嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐；所述癌症包括结直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、基底样乳腺癌、胰腺癌。
6.一种用于治疗和/或预防骨髓增生异常综合征的药物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的9H嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐。
7.一种用于治疗和/或预防B细胞慢性淋巴性白血病或者急性髓性白血病的药物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的9H嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐。
8.一种用于治疗和/或预防细菌以及HIV-1病毒感染的药物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的9H嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求4所述的药物组合物、或者权利要求5-8任一项所述的药物，其特征在于，组成中还包含药用辅料；药用辅料包括如下任意一种或多种：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。
10.根据权利要求4所述的药物组合物、或者权利要求5-8任一项所述的药物，其特征在于，组成中还包含药用载体；药物载体选自微囊、微球、纳米粒和脂质体。
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