JP2004189750A - 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、非環式ヌクレオチドアナログ、それらの調製および使用に関する。特に、本発明は、プリン塩基およびピリミジン塩基の2−ホスホノメトキシプロピル誘導体の個々のエナンチオマーに関する。
ウィルス性疾患の治療における化学療法剤の開発が緊急に必要である。特に、レトロウィルスによって引き起こされる疾患の治療は、人間医療における最も困難な挑戦の1つである。登録済みまたは現在研究中の多数の抗ウィルス剤は、効果的に疾患を治癒し、症状を緩和し、またはある種の慢性ウィルス性感染症の再発の間隔を実質的に延ばし得るが、多くの場合、レトロウィルス性疾患の例として特にAIDSの場合、確実な成果は未だ達成されていなかった。新しい抗ウィルス剤に対して重要な要件である抗ウィルス作用の選択性は、達成されていなかった。
で示される化合物を調製する方法を提供し、この方法は、以下の式:
で示される化合物を、極性非プロトン性溶媒媒質中でハロトリアルキルシランで処理することによって加水分解する工程を包含する。
で示される化合物を、式VIAまたはVIBで示される化合物を少なくとも1種の脱保護試薬で処理することによって脱保護する工程を包含するプロセスにより調製される。
で示される化合物を、以下の式:
で示される化合物と、式VおよびIVで示される化合物が反応して式VIAまたはVIBで示される化合物を形成する条件下で、反応させる工程を包含するプロセスにより調製される。
で示される(R)−または(S)−2−O−ジアルキルホスホニルメチル化合物でアルキル化することにより調製される。
で示されるプリンまたはピリミジン塩基の(R)−または(S)−N−(2−ヒドロキシプロピル)誘導体を保護して、以下の式III:
で示される塩基が保護された誘導体を得る工程;
次いで不活性非プロトン性溶媒中−20℃〜100℃で、式IIIの化合物をジアルキル p−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネートおよび水素化ナトリウムで処理して、以下の式IV:
で示される中間体を得、次いで不活性非プロトン性溶媒中で、式IVの中間体をハロトリメチルシランと反応させる工程を包含する。
で示される(R)−または(S)−2−O−ジアルキルホスホニルメチル−1−O−p−トルエンスルホニル−1,2−プロパンジオールで処理して、以下の式VI:
で示される化合物を提供する。
で示される化合物を提供する。
で示される化合物の、エンリッチされたまたは分割されたエナンチオマーを提供する。
で示される化合物を提供する。
で示される化合物を提供する。
で示される化合物を提供する。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ジメチルアミノプリン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ジエチルアミノプリン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ブチルアミノプリン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−(2−ブチル)アミノプリン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−シクロプロピルアミノプリン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−シクロペンチルアミノプリン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−シクロヘキシルアミノプリン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ピロリジノプリン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ピペリジノプリン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−モルホリノプリン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ベンジルアミノプリン;
9−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザグアニン;
8−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザグアニン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザグアニン;
8−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザグアニン;
7−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザグアニン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザ−2,6−ジアミノプリン;
8−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザ−2,6−ジアミノプリン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−6−メルカプトプリン;
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−N1,N6−エテノアデニン;ならびに
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2,6−ジアミノプリンおよびその1,3−ジデアザ、1−デアザ、3−デアザまたは8−アザのアナログからなる群より選択される化合物。
で示される化合物を提供し、ただしBは、アデニン、8−アザアデニン、2−アミノプリン、または6位をハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、−NHNH2または−NHOHで置換されたアデニン、ではない。
プリン塩基およびピリミジン塩基のN−(2−ホスホノメトキシプロピル)誘導体の分割されたエナンチオマー形が合成されて、特にレトロウィルスに対しての有用かつ予期せぬ抗ウィルス活性を有することが見い出された。これらの化合物は、式IAおよびIBからなり、IAはRエナンチオマーを表し、そしてIBはSエナンチオマーを表す。
本発明の化合物は、構造式Iを有する、プリン塩基およびピリミジン塩基のN−(2−ホスホノメトキシプロピル)誘導体の分割された(R)−エナンチオマーおよび(S)−エナンチオマーである。
3−デアザプリンアナログは以下の式:
8−アザプリンアナログは以下の式:
1−デアザ−8−アザプリンアナログは以下の式:
プリンまたは上記アナログの誘導体からなる群から選択されるプリン塩基であり、この誘導体は、グアニン以外であり、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、複素環式アミノ、アジド、メルカプトまたはアルキルチオにより2位および/または6位および/または8位が置換されている。
アルキル、アラルキル、ヒドロキシまたはアミノにより4位の環外アミノ基が置換されたピリミジン誘導体からなる群から選択されるピリミジン塩基である。
調製方法
本発明の化合物は、スキーム1または2を用いて、分割された乳酸エステルエナンチオマーから誘導されて容易に調製されるキラルな中間体Xから調製され得る。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
生物学的活性および使用
エナンチオマー的に分割された本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方において、顕著な抗レトロウィルス活性を示す。これらのインビトロでの有効性は、MT4およびCEM細胞中のヒト免疫不全ウィルス1型(HIV−1)および2型(HIV−2)について、およびC3H/3T3細胞中のモロニィネズミ肉腫ウィルス(MSV)について実証された。これらのインビボでの有効性は、MSV感染したNMRIマウスにおいて証明された。ここで、この化合物は、非経口投与および経口投与のいずれの場合でも、腫瘍のイニシエーションの平均日数を著しく延ばし、そして平均生存日数を実質的に延長した。
これらの化合物の生物学的活性は、高度にエナンチオマー性特異的である。一般に、抗レトロウィルス活性の原因は、(R)−エナンチオマーである。グアニン系における(S)−エナンチオマーの活性は、実質的に増大した毒性を伴う。
A.分割された式XIの前駆体
実施例1
(R)−2−O−テトラヒドロピラニル−1−O−p−トルエンスルホニルプロパン−1,2−ジオール.
イソブチル(R)−ラクテート(73g, 0.5モル,Merck)と3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(70g, 0.83モル,Merck)との混合物を、ジメチルホルムアミド(4ml)中で5M塩化水素で処理し、塩化カルシウムで保護された250mlの丸底フラスコ中で室温にて一晩放置した。酸化銀(15g)を加え、混合物を2時間マグネチックスターラーを用いて撹拌し、次いで濾過した。この生成物を蒸留(13Pa,沸点94〜96℃)によって単離して、イソブチル2−O−テトラヒドロピラニル−(R)−ラクテート(102.5g, 89%)を無色のオイルとして得た。
(S)−2−O−テトラヒドロピラニル−1−O−p−トルエンスルホニルプロパン−1,2−ジオール.
エチルL−(−)ラクテート(59g, 0.5モル,Merck)と3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(70g, 0.83モル)との混合物を、実施例1に記載のようにして、正確に扱い、そして処理して、蒸留(2kPa, 102−104℃)後、エチル2−O−テトラヒドロピラニル−(S)−ラクテート(98g, 0.485モル,97%)を無色のオイルとして得た。
実施例3
9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)アデニン
微粉末化したアデニン(13.6g; 0.1モル)と炭酸セシウム(16.4g; 0.05モル)とのジメチルホルムアミド(400ml, 五酸化リンから蒸留)中の懸濁液を、250mlの滴下ロートおよび塩化カルシウム保護管を備えた1リットルの丸底フラスコ中に入れた。この混合物を100℃に予熱し、そして(S)−(2−O−テトラヒドロピラニル−1−O−p−トルエンスルホニル)プロパン−1,2−ジオール(31.4g, 0.1モル)のジメチルホルムアミド(200ml)溶液をマグネチックスターラーで撹拌しながら30分間にわたって滴下した。得られた透明の溶液をさらに6時間100℃で加熱し、冷却し、そして溶媒を50℃/13Paで留去した。残渣を沸騰したクロロホルムで抽出(300mlで3度)し、濾過し、そして真空下でその濾液の溶媒を除いた。残渣を、沸騰エタノールから結晶化することにより、9−(S)−(2−O−テトラヒドロピラニルオキシプロピル)アデニン(13.2g, 0.048モル,48%)、RF 0.40(TLC,クロロホルム−メタノール,4:1)を得た。融点172℃。
9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)アデニン.
アデニン(13.6g, 0.1モル)と(R)−(2−O−テトラヒドロピラニル−1−O−p−トルエンスルホニルプロパン−1,2−ジオール(31.4g, 0.1モル)との縮合を、炭酸セシウム(16.4g, 0.05モル)の存在下で、実施例3に記載のようにして行った。沸騰クロロホルムによる抽出の後、エタノール(エーテルを添加して濁った状態)から残渣を結晶化して、9−(R)−(2−O−テトラヒドロピラニルオキシプロピル)アデニン(14.6g, 0.053モル,53%)を得た。融点171〜172℃。
9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)−2,6−ジアミノプリン
2,6−ジアミノプリン(15g, 0.1モル)と炭酸セシウム(16.4g, 0.05モル)とのジメチルホルムアミド(250ml)懸濁液を、磁気撹拌子および塩化カルシウム保護管を備えた500ml丸底フラスコに入れ、そして100℃に予熱した。(R)−(2−O−テトラヒドロピラニル−1−O−p−トルエンスルホニルプロパン−1,2−ジオール(32.8g, 0.104モル)を一度に加え、そしてこの混合物を100℃で20時間撹拌した。溶媒を50℃/13Paでエバポレートし、そして残渣を沸騰クロロホルムで抽出した(300mlで3度)。濾液をシリカゲルカラム(500ml)で分離して、生成物をクロロホルム−メタノール混合液(95:5)で溶出し、酢酸エチル(エーテルを添加して濁った状態)から結晶化した後、9−(R)−(2−テトラヒドロピラニルオキシプロピル)−2,6−ジアミノプリン(14.2g, 0.0485モル, 48.5%)を得た。融点150〜152℃。
9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)−2,6−ジアミノプリン
実施例5と同様にして、(S)−2−O−テトラヒドロピラニル−1−O−p−トルエンスルホニルプロパン−1,2−ジオール(34.5g, 0.11モル)を用いて、合成を行った。粗反応生成物を0.25M硫酸(300ml)に溶解し、そして一晩室温で放置した。この混合物をアンモニアによってアルカリ性にし、そして真空下でエバポレートしておよその容量とした。次いで、その150mlをDowex 50X8(酸型)のカラム(300ml, 100〜200メッシュ)にかけた。溶出物のUV吸収が消失するまで、カラムを完全に洗浄した。希釈した(1:10)アンモニアで引き続き溶出してUV吸収を示す画分を得、真空下で溶媒を除き、そしてメタノールから結晶化することにより、粗9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)−2,6−ジアミノプリンを得た(含量、>95%; 9.2g, 0.044モル,44%)。これは次の合成工程に続けて用いた。[α]D=+41.2°(c=0.5, 0.1M HCl)。
9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)グアニン
2−アミノ−6−クロロプリン(18.6g, 0.11モル,Mack)と炭酸セシウム(17.9g, 0.055モル)とのジメチルホルムアミド(350ml)懸濁液を、塩化カルシウム保護管下で100℃で撹拌し、そして(R)−(2−O−テトラヒドロピラニル−1−O−p−トルエンスルホニルプロパン−1,2−ジオール(42g, 0.134モル)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液を30分間にわたる間隔で滴下した。この混合物をさらに6時間100℃で撹拌し、冷却し、そして50℃/13Paでエバポレートした。残渣を沸騰クロロホルムで抽出(300mlで3度)し、そしてこの抽出液を真空下で濃縮した。この物質をクロロホルム中シリカゲル(500ml)カラムにかけ、そして同じ溶媒で溶出した。関係あるUV吸収画分をプールし、エバポレートし、そして真空下で乾燥した。9−(R)−(2−テトラヒドロピラニルオキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリンを黄色の不定形の泡状物として得た(RF 0.64(クロロホルム−メタノール、95:5中でのTLC)。
9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)グアニン.
塩化カルシウム保護管を備えた1リットルの丸底フラスコ中の蒸留ジメチルホルムアミド(300ml)中のミネラルオイル(Janssen)中の60% NaH分散液の4g(0.1モル)のスラリーに、2−アミノ−6−クロロプリン(17.5g, 0.1モル,Mack)を一度に加え、そしてこの混合物を1時間室温でマグネチックスターラーで撹拌した。次いで、(S)−(2−O−テトラヒドロピラニル−1−O−p−トルエンスルホニルプロパン−1,2−ジオール(34.5g, 0.11モル)を、一度に加え、この混合物を60℃で3時間および80℃で8時間撹拌した。次いで、溶媒を50℃/13Paで除去し、そして残渣を沸騰クロロホルムで粉砕(300mlで2度)し、そして濾過した。この濾液をシリカゲルカラム(300ml)でクロマトグラフすることにより、9−(S)−(2−O−テトラヒドロピラニルオキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(10.9g, 0.035モル,35%)を不定形の泡状物として得た。この物質を、2M塩酸(100ml)とジオキサン(100ml)との混合物中で1時間還流し、冷却し、アンモニア水で中和し、そして真空下でエバポレートした。この残渣を水から結晶化することにより(活性炭で脱色)、9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)グアニン(5.7g, 0.027モル,77%)を得た。融点256℃。
1−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)シトシン
蒸留ジメチルホルムアミド(300ml)中のシトシン(8.5g, 76ミリモル,Fluka)と、炭酸セシウム(13g, 40ミリモル)と、(R)−2−O−テトラヒドロピラニル−1−O−p−トルエンスルホニルプロパン−1,2−ジオール(24g, 76ミリモル)との混合物を、100℃で12時間撹拌し、そして熱い状態で濾過した。この濾液の溶媒を高真空で除き、そして残渣を沸騰クロロホルムで粉砕(200mlで3度)し、そして濾過した。この濾液をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけることにより、1−(R)−(2−テトラヒドロピラニルオキシプロピル)シトシン(4.6g,18ミリモル,23.5%)を得た(酢酸エチル−石油エーテル混合物から結晶化した)。融点259〜260℃。
1−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)シトシン
蒸留ジメチルホルムアミド(300ml)中の水素化ナトリウム(4g, 0.1モル, 60%懸濁液)のスラリーに、4−メトキシ−2−ピリミドン(12.6g, 0.1モル)を撹拌しながら加え、そしてこの混合物を水分を除いた状態(塩化カルシウム保護管)で1時間撹拌した。得られた透明の溶液を(R)−2−O−−テトラヒドロピラニル−1−O−p−トルエンスルホニルプロパン−1,2−ジオール(31.4g, 0.1モル)で処理し、そしてこの反応混合物を撹拌しながら8時間80℃で加熱した。次いで、溶媒を真空下で除去し、そして残渣を沸騰クロロホルムで粉砕(200mlで3度)し、そして濾過した。この濾液を、シリカクロマトグラフィーによって精製することにより、1−(R)−(2−O−テトラヒドロピラニルオキシプロピル)−4−メトキシ−2−ピリミドン(16.9g, 63ミリモル, 63%)を不定形の泡状物として得た。
9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)−N6−ベンゾイルアデニン
9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)アデニン(5.8g, 30ミリモル)のピリジン(160ml)懸濁液を、クロロトリメチルシラン(26ml)で処理し、そしてこの混合物を1時間撹拌した。次いで、塩化ベンゾイル(20ml)を加えて、そしてこの混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物を氷水浴中に入れ、そして氷冷水(30ml)、その後に濃アンモニア水(70ml)を撹拌しながら15分間かけて滴下した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をエタノールと共蒸留(150mlで3度)し、そして沸騰水から結晶化した。この結晶生成物を回収し、エタノール(エーテルを添加して濁った状態)から再結晶することにより、9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)−N6−ベンゾイルアデニン(7.8g, 26ミリモル,87%)得た。融点227℃。RF 0.40(TLC, クロロホルム−メタノール,4:1)。
9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)−N6−ベンゾイルアデニン
9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)アデニン(6.8g, 35ミリモル)のピリジン(160ml)撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン(26ml)を加え、そしてこの混合物を1時間撹拌した。塩化ベンゾイル(20ml)を一度に加え、混合物をさらに2時間撹拌し、そして氷水浴で冷却した。氷冷水(30ml)および濃アンモニア水(70ml)を15分間隔にわたって加え、そして混合物をさらに30分間0℃で撹拌した。溶媒を真空下でエバポレートし、そして残渣を水と共蒸留した。水から結晶化した後、生成物を回収し、そしてエタノールから再結晶することにより、9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)−N6−ベンゾイルアデニン(4.4g, 15ミリモル,43%)、融点230℃を得た。合わせた母液を真空下でエバポレートし、そして残渣をエタノール(150ml)と共に30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして無機塩の沈澱物をエタノール(50ml)で洗浄し、そして捨てた。濾液を真空下で乾燥状態にし、そして残渣をクロロホルムで粉砕(150mlで2度)し、そして濾過した。濾液をシリカゲルカラム(200ml)でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル(石油エーテルを添加して濁った状態)から結晶化した後、さらに生成物を得た。総収量、7.4g(25ミリモル,71.5%)。
9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)−N2−ベンゾイルグアニン
クロロトリメチルシラン(20ml)を、9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)グアニン(5.0g, 24ミリモル)のピリジン(130ml)撹拌懸濁液に一度に加え、そして1時間撹拌した後、塩化ベンゾイル(16ml)を一度に加えた。この混合物をさらに2時間撹拌し、氷水浴で冷却し、そして氷水(24ml)次いで、濃アンモニア水(56ml)を10分間隔にわたって滴下した。この反応混合物をさらに30分間撹拌し、そして真空下でエバポレートした。残渣を水(200ml)と酢酸エチル(200ml)との混合物で粉砕し、濾過し、水、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。得られた9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)−N2−ベンゾイルグアニン(3.4g, 11ミリモル, 45%)はクロマトグラフィー的に純粋であった:RF 0.33(TLC, クロロホルム−メタノール,4:1)。融点278℃。
9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)−N2−ベンゾイルグアニン
9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)グアニン(2.5g, 12ミリモル)と、ピリジン(65ml)と、クロロトリメチルシラン(10ml)とからなる反応混合物を、栓付きフラスコ中で1時間室温にて撹拌し、そして塩化ベンゾイル(8ml)を一度に加えた。さらに2時間撹拌した後、この混合物を氷および氷水(12ml)で冷却し、次いで、濃アンモニア水(28ml)を5分間にわたって加えた。0℃で30分後、溶媒を真空下でエバポレートし、そして残渣をエタノールと共蒸留した。80%エタノール水溶液から結晶化することにより、9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)−N2−ベンゾイルグアニン(2.4g, 7.6ミリモル,63.5%)、融点276℃を得た。
実施例15
(S)−2−(ジ(2−プロピル)ホスホニルメトキシ)−1−(p−トルエンスルホニルオキシ)プロパン
滴下ロートおよび塩化カルシウム保護管を備えた1リットルの丸底フラスコ中に入れた水素化ナトリウム(17.2g, オイル中60%分散液,0.43モル)のジメチルホルムアミド(400ml)中の懸濁液に、撹拌し、そして氷で冷却しながら、30分間にわたって(S)−2−O−テトラヒドロピラニル−1,2−プロパンジオール(69.2g, 0.43モル)を滴下した。この懸濁液を0℃でさらに1時間撹拌し、そして臭化ベンジル(51ml, 0.43モル)を0℃で滴下した。混合物を0℃で4時間撹拌し、そして室温で48時間放置した。メタノール性アンモニア(30%溶液、20ml)を加え、そして2時間放置後、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル(500ml)を加え、そしてこの混合物を水(100mlで4度)で洗浄した。有機層をエバポレートし、そして70%メタノール水溶液(400ml)中の得られたオイルを50mlのDowex 50X8(酸型)で4時間還流しながら撹拌した。温かい混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、そしてこの濾液を真空下でエバポレートした。残留オイルをエーテル(200ml)中にとり、水(50ml)で洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸留した。収量、60.8g(85%,沸点100〜105℃/20Pa)(S)−1−O−ベンジル−1,2−プロパノール、[α]D=−13.6°(c=0.5, CHCl3)。
(R)−2−[ジ(2−プロピル)ホスホニルメトキシ]−1−p−トルエンスルホニルオキシプロパン
実施例15と本質的に同様にして、この合成を行ったが、(R)−2−O−テトラヒドロピラニル−1,2−プロパンジオール(42g, 0.262モル)を用いて開始した。1−O−ベンジル−(R)−プロパン−1,2−ジオールを、真空下で蒸留することによって得た(33g, 76%,沸点98〜102℃/Pa)。[α]D=−12.2°(c=0.5, CHCl3)。クロロメチル化およびトリ(2−プロピル)ホスファイトとの反応により、粗リン酸ジエステル(32g)が得られた。これは10%の活性炭担持パラジウム触媒(1g)および塩酸(0.5ml)を有するメタノール中で水素化した。中間体を実施例15に記載のように操作した後、(R)−2−[ジ(2−プロピル)ホスホニルメトキシ]−1−p−トルエンスルホニルオキシプロパン(24g, 59ミリモル)が得られた。
実施例17
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)アデニン
9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)−N6−ベンゾイルアデニン(3g, 10ミリモル)とジ(2−プロピル)p−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート(4.2g, 12ミリモル)との混合物を、ジメチルホルムアミド(25mlで2度)と40℃/13Paで共蒸留した。この残渣をジメチルホルムアミド(50ml)中に再溶解し、氷で冷却し、そして水素化ナトリウム(1.2g, 30ミリモル,オイル中60%分散液)を一度に加えた。得られた混合物を塩化カルシウム保護管をつけて室温下で48時間撹拌した。メタノール(150ml)中の0.1Mナトリウムメトキシド溶液を加え、そしてこの混合物を湿気を遮断して一晩置いた。次いで、Dowex 50X8(酸型)を加えて混合物を酸に反応させ、次いでトリエチルアミンを加えて懸濁液をアルカリに反応させた。濾過し、そしてメタノール(200ml)で樹脂を洗浄した後、濾液を乾燥状態までエバポレートした(最終的に40℃/13Pa)。水(200ml)中の残渣を、エーテル(100mlで2度)で抽出し、そして水相を真空下で濃縮した(約100mlまで)。この溶液をDowex 50X8カラム(250ml)上に付与し、そして溶出物のUV吸収が初期レベルまで下がるまで、20%メタノール水溶液で洗浄した。次いで、この生成物を希(1:10)アンモニアで溶出し、適切なUV吸収性画分をプールし、そして真空下でエバポレートした。残渣をエタノール(50mlで2度)と共蒸留し、そして一晩五酸化リンで13Paで乾燥することにより、粗ジ(2−プロピル)エステル(3g), RF=0.55(TLC クロロホルム−メタノール, 4:1)が得られた。
9−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)アデニン
9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)−N6−ベンゾイルアデニン(3.57g, 12ミリモル)とジ(2−プロピル)p−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート(5.25g, 15ミリモル)とのジメチルホルムアミド(50ml)溶液を、−20℃まで冷却し、そして水素化ナトリウム(1.44g, 36ミリモル)をオイル中の60%分散液として一度に加えた。この混合物を0℃で3時間および室温で48時間湿気から保護しながら撹拌した。さらに、この反応混合物を実施例17に記載のようにして処理した。Dowex 1X2のカラムでのクロマトグラフィーによって精製した後、生成物を水−エタノールから結晶化することにより、9−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)アデニン(1.9g, 6.7ミリモル,56%)が得られた。融点276〜278℃。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2,6−ジアミノプリン
9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)−2,6−ジアミノプリン(2.1g,10ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(40ml)とジメチルホルムアミドジメチルアセタール(25ml)との混合物中で加温することによって溶解し、そしてこの溶液を栓付きフラスコ中に一晩置いた。混合物を40℃/13Paでエバポレートし、そしてジメチルホルムアミド(20mlで2度)と共蒸留した。50%のピリジン水溶液(50ml)を残渣に加え、次いでドライアイスを加え、この混合物を40℃/13Paでエバポレートし、ピリジン(25mlで4度)と共蒸留し、そしてジ(2−プロピル)p−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート(4.2g, 12ミリモル)を残渣に加えた。次いで、混合物をジメチルホルムアミド(25mlで2度)と共蒸留し、同じ溶媒(40ml)中に再溶解し、そして−10℃まで冷却した。水素化ナトリウムをオイル中の60%懸濁液として一度に加え、そしてこの混合物を0℃で3時間および室温で48時間、湿気から保護した状態で撹拌した。酢酸(1.8ml, 30ミリモル)を加え、この混合物を40℃/13Paで乾燥状態までエバポレートした。この残渣を希釈した(1:1)アンモニア水に溶解し、(100ml)、一晩置き、そして真空下で乾燥状態までエバポレートした。残渣を実施例15に記載のように、Dowex 50X8のカラム(200ml)上で脱イオン化し、そしてこのアンモニア溶出物を13Paで一晩、五酸化リンで乾燥した。
9−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2,6−ジアミノプリン
この化合物を、9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)−2,6−ジアミノプリンから、本質的にその(R)−エナンチオマーについての実施例19に記載のように、調製した。水−エタノールからの遊離酸として結晶化された9−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2,6−ジアミノプリンの収量は、33%(1.0g, 3.3ミリモル)に達した。融点275〜278℃。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)グアニン
9−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)−N2−ベンゾイルグアニン(2.5g, 7ミリモル)とジ(2−プロピル)p−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート(2.9g, 8.4ミリモル)との混合物を、ジメチルホルムアミド(25mlで2度)と40℃/13Paで共蒸留し、そして残渣をジメチルホルムアミド(30ml)で再溶解した。オイル中の60%分散液中の水素化ナトリウム(0.84g, 21ミリモル)を、一度に加え、そしてこの混合物を室温で湿気を遮断して24時間撹拌した。メタノール(100ml)をこの混合物に加え、次いで、一晩置いて、Dowex 50X8(酸型)で中和し、そして濾過した。濾液を高圧で乾燥状態までエバポレートし、そして水(150ml)中の残渣をエーテル(50mlで2度)で抽出した。この水溶液を真空下で約50mlまで濃縮し、そしてDowex 50X8のカラム(150ml)(酸型)上に付与した。これをまず、UV吸収が下がるまで水で、次いで希釈した(1:10)アンモニアで洗浄した。このアンモニア画分をエバポレートし、残渣をエタノール(50mlで2度)と共蒸留し、そして最後に一晩、13Paで五酸化リンで乾燥した。
9−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)グアニン
9−(S)−(2−ヒドロキシプロピル)グアニン(1.57g, 5ミリモル)とジ(2−プロピル)p−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート(2.1g, 6ミリモル)との混合物を、ジメチルホルムアミド(20mlで2度)と40℃/13Paで共蒸留し、そして残渣をジメチルホルムアミド(20ml)に再溶解した。水素化ナトリウム(0.6g, 15ミリモル)をオイル中の60%分散液として一度に加え、そしてこの混合物を3日間室温で湿気を遮断して撹拌した。メタノール(30ml)を加え、そして溶液を一晩置いた。Dowex 50X8(酸型)での中和、および、濾過の後、濾液を真空下で乾燥状態までエバポレートし、そして実施例17に記載のように残渣を脱イオン化した。粗ジエステルのアンモニア溶出物を、五酸化リンで13Paで乾燥した。アセトニトリル(30ml)およびブロモトリメチルシラン(3ml)を加え、そしてこの混合物を撹拌することによって溶解した。室温で一晩置いた後、実施例17に記載のように反応混合物を処理した。9−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)グアニンが、その(R)−エナンチオマー(実施例21)についての記載と同様に、遊離酸として43%収率(0.65g, 2.15ミリモル)で単離された。融点287℃。
1−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)シトシン
1−(R)−(2−ヒドロキシプロピル)シトシン(1.7g, 10ミルモル)と、ジメチルホルムアミド(40ml)と、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15ml)との混合物を、一晩撹拌し、そして40℃/13Paでエバポレートした。50%のピリジン水溶液(20ml)および十分な量のドライアイスを加えて、15分間過剰量を保った。この混合物を再びエバポレートし、そして40°/13Paにてピリジン(25mlで3度)と共蒸留した。ジ−(2−プロピル)p−トルエンスルホニルオキシホスホネート(4.2g, 12ミリモル)を加え、そしてこの混合物を同様の条件下でジメチルホルムアミド(25mlで2度)と共蒸留した。ジメチルホルムアミド(40ml)中の残渣を水素化ナトリウム(720mg, 30ミリモル)と共に−10℃で処理し、そしてこの混合物を湿気を遮断して室温で48時間撹拌した。0.1Mのナトリウムメトキシド(メタノール(100ml)中)を加え、そして一晩置いた後、この混合物をDowex 50X8(酸型)で中和した。懸濁液を濾過し、真空下で乾燥状態までエバポレートし、そして残渣をDowex 50X8(酸型、150ml)のカラム上で脱イオン化した 。アンモニア溶出物をエバポレートし、五酸化リンで真空下で乾燥し、そして残渣をブロモトリメチルシラン(3ml)およびアセトニトリル(30ml)で一晩処理した。真空下でエバポレートした後、残渣を水(50ml)で処理し、アンモニアでアルカリ性にし、そして真空下でエバポレートした。残渣をDowex 50X8(上記参照)のカラム上で脱イオン化し、そして粗製の物質をDowex 1X2(アセテート)カラム(100ml)の陰イオン交換クロマトグラフィーによって、直線的なグラジエントの酢酸(1リットルの水および1リットルの0.3M酢酸からなる)によって精製した。この生成物画分をエバポレートし、水(30mlで3度)と共蒸留し、そして1−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)シトシン(0.90g, 19%)を水−エタノールから結晶化することにより得た。融点261℃。
9−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)アデニン
アデニン(1.62g, 12ミリモル)と炭酸セシウム(2.1g, 6.5ミリモル)とのジメチルホルムアミド中の混合物を、100℃で撹拌し、そして(S)−2−[(ジ(2−プロピル)ホスホニルメトキシ]−1−トルエンスルホニルオキシプロパン(4.1g, 10ミリモル)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液を一度に加えた。この混合物を湿気を遮断して撹拌しながら8時間110℃で加熱し、そして真空下でエバポレートした。この残渣を沸騰クロロホルム(50mlで3度)で粉砕し、濾過し、そして真空下でエバポレートした。この粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(150ml)によって精製することにより、ジ−(2−プロピル)(S)−9−(2−ホスホノメトキシプロピル)アデニンが得られた。これはエーテルから結晶化し(1.7g, 46%)、融点97〜98℃であった。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)アデニン
実施例22に記載のように、12ミリモルのアデニンおよび10ミリモルの(R)−2−[(ジ(2−プロピル)ホスホニルメトキシ]−1−トルエンスルホニルオキシプロパンを用いて、反応させた。ジ(2−プロピル)(R)−9−(2−ホスホノメトキシプロピル)アデニン(融点97℃)が、シリカゲルのクロマトグラフィーによって得られ、そしてエーテルから結晶化された(2.8g, 75.5%)。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノプリン
水素化ナトリウム(1.4g, 60%分散液, 35ミリモル)を、撹拌した2−アミノ−6−クロロプリン(5.94g, 35ミリモル)のジメチルホルムアミド(60ml)溶液に加え、そして1時間室温で撹拌後、ジメチルホルムアミド(20リットル)中の(R)−2−[ジ(2−プロピル)ホスホニルメトキシ]−1−p−トルエンスルホニルオキシプロパン(12.2g, 30ミリモル)を一度に加えた。この混合物を80℃で10時間撹拌し、そして真空下でエバポレートした。残渣を沸騰クロロホルム(300ml)で抽出し、濾過し、そしてこの濾液を真空下でエバポレートした。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール混合物、95:5で溶出)にかけることにより、ジ(2−プロピル)9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(7.5g, 53%)が濃厚なオイルとして得られた(RF 0.55(クロロホルム−メタノール、9:1におけるシリカゲルでのTLC))。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−チオプリン
ジ(2−プロピル)−9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(2.5g、6.2ミリモル)溶液(実施例26に従って調製)、チオ尿素(2.0g)および無水エタノール(100ml)を還流しながら1時間撹拌し、トリエチルアミンでアルカリ性にし、そしてエバポレートした。残渣をクロロホルム(2×100ml)で抽出し、濾過し、そして濾液を乾燥し、そして真空下でエバポレートした。残渣(RF 0.40、シリカゲルでのTLC、クロロホルム−メタノール、4:1)を五酸化リンで一晩乾燥し、そしてアセトニトリル(30ml)およびブロモトリメチルシラン(3ml)で処理した。室温で一晩置いた後、混合物を乾燥状態までエバポレートし、水中(50ml)に取った。30分後、アンモニアでアルカリ性にし、真空でエバポレートし、残渣をDowex 50で脱イオン化した(実施例25を参照)。アンモニア溶出物を真空下に置き、Dowex 1×2(アセテート)のカラム(150ml)にかけ、まず水で、そして1Mの酢酸で(各500ml)洗浄した。これらの溶出物を捨て、樹脂を2Mのギ酸(500ml)と共に撹拌し、濾過し、そして沸騰水(合計で1リットル)で洗浄した。濾液を乾燥状態までエバポレートし、残渣を水(50mlで3回)と共蒸留し、そして水から結晶化した(溶解後、等容量のエタノールを添加)。収量、1.0g(50%) 9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−チオプリン、融点188℃(分解)。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−アジドプリン
ジ(2−プロピル) 9−(R)−(2− ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン (2.5g, 6.2ミリモル)(実施例26に従って調製)およびアジ化リチウム(1.0g)のジメチルホルムアミド(40ml)溶液を、100℃で4時間、湿気を遮断して撹拌し、セライト(Celite)上で濾過し、ジメチルホルムアミド(20ml)で洗浄し、そして濾液を真空下でエバポレートした。残渣(RF 0.30、シリカゲルでのTLC、クロロホルム−メタノール、9:1)を五酸化リンで一晩乾燥し、そしてアセトニトリル(20ml)およびブロモトリメチルシラン(2 ml) で処理した。室温で一晩置いた後、混合物を乾燥状態までエバポレートしそして水(50ml)中に置いた。30分後、アンモニアでアルカリ性にし、真空下でエバポレートし、そして残渣をDowex 50(酸型)カラム(100ml)にかけた。水で洗浄することにより、生成物のUV吸収ピークを保持しながら溶出した。これを真空下でエバポレートし、そして残渣を水から結晶化した(溶解後、等量のエタノールを添加)。収量、0.95g(47%)、 9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−アジドプリン、300℃まで溶融せず。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2,6−ジアミノプリン
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−アジドプリン(0.30g、実施例27に従って調製)の、塩酸(0.5ml)含有50%水性メタノール(200ml)を、室温で一晩、10%Pd/C(0.5g)上で水素化した。混合物を濾過し、水で洗浄し、濾液をアンモニアでアルカリ性にし、そして真空下でエバポレートした。残渣をDowex 50×8(50ml)のカラムで脱イオン化し(実施例25を参照)、そしてアンモニア溶出物を乾燥状態までエバポレートした。水中の残渣(pHを9に調整)をDowex 1×2(アセテート)のカラムにかけ、まず水で洗浄して塩を除去し、次いで生成物を1Mの酢酸で溶出した。生成物を含有する画分をプールし、乾燥状態までエバポレートし、そして水(20mlで3回)と共蒸留した。残渣を水から結晶化し(濁りを生ずるまでエタノールを添加した)、実施例19に従った調製と同様にして、9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2,6−ジアミノプリン(120mg)を得た。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−3−デアザアデニン
3−デアザアデニン(1.45g、10.8ミリモル)、炭酸セシウム(1.75g、5.4ミリモル)、およびジメチルホルムアミド(25ml)を100℃で1時間撹拌し、そして(R)−2−[ジ(2−プロピル)ホスホニルメトキシ]−1−p−トルエンスルホニルオキシプロパン(3.67g、9ミリモル)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液を一度に加えた。次いで、混合物を110℃で24時間、湿気を遮断して加熱し、そして乾燥した。残渣を沸騰クロロホルム(合計300ml)で抽出し、濾過し、そして濾液をエバポレートした。残渣をクロロホルム中のシリカゲル(300ml)のカラムでクロマトグラフし、酢酸エチル−石油エーテルから関連する画分を結晶化した後、ジ(2−プロピル) 9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−3−デアザアデニンを、1.07g(32.2%)の収量で得た。(融点122℃)。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザアデニンおよび8−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザアデニン
8−アザアデニン(1.45g, 10.8ミリモル)、炭酸セシウム(1.75g、5.4ミリモル)、およびジメチルホルムアミド(25ml)の混合物を100℃まで予備加熱し、そして (R)−2−[ジ(2−プロピル)ホスホニルメトキシ]−1−p−トルエンスルホニルオキシプロパン(3.67g, 9ミリモル)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液を一度に加えた。次いで、混合物を110℃で6時間、湿気を遮断して加熱し、そして乾燥した。残渣を沸騰クロロホルム(合計300ml)で抽出し、濾過し、そして濾液をエバポレートした。残渣をシリカゲル(300ml)のカラムでクロマトグラフした。5%メタノールを含有するクロロホルムでの溶出により、濃厚なオイルとして、ジ(2−プロピル) 9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザアデニンを0.90g(37%)の収量で得た。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)ヒポキサンチン
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)アデニン(400mg、 1.4ミリモル)および亜硝酸ナトリウム(1.4g, 20ミリモル)の水(40ml)溶液を氷浴で冷却し、そして濃塩酸(2ml)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、0℃で3時間、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を、Dowex 50×8(酸型)のカラム(100 ml)にかけ、そしてカラムを水で溶出した。生成物を保持しながら溶出した;関連する画分を真空下でエバポレートし、残渣をエタノール(2×50ml)と共蒸留し、そして結晶状残渣をエーテルと共に濾過した。収量、250 mg(62%) 9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)ヒポキサンチン、
9−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)ヒポキサンチン
9−(S)−ホスホノメトキシプロピル)アデニン(400mg、1.4ミリモル)および亜硝酸ナトリウム(1.4g、 20ミリモル)の水(40ml)溶液を氷浴で冷却し、そして濃塩酸(2ml)を加えた。実施例31に記載されるようにさらに反応させた。収率、66%、9−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)ヒポキサンチン収量、66%。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ジメチルアミノプリン
ジ(2−プロピル) 9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(0.50g、実施例26に従って調製)の、20%ジメチルアミンのメタノール溶液を、110℃で20時間、耐圧容器内で加熱し、そして溶液を真空下でエバポレートする。50%水性メタノール(20ml)中の残渣を、20%水性メタノール中のDowex 50×8 (H+型)のカラム(50ml)にかけ、そしてUV吸収が最初の値に低下するまで、カラムを同じ溶出液で洗浄する。 次いで、カラムを20%水性メタノールの2.5%アンモニア溶液で洗浄し、そしてUV吸収溶出物を乾燥するために取り出し、エタノール(各25ml)と2回共蒸留し、そして13Pa下で五酸化リン上で乾燥する。得られた生成物をアセトニトリル(30ml)およびブロモトリメチルシラン(3ml)で室温で一晩処理し、そして溶液を真空下でエバポレートする。水(50ml)を加え、混合物を濃アンモニア水を加えてアルカリ性にし、そして溶液をエバポレートする。さらなる処理および精製は、本質的に、実施例17に記載されるように行われる。収量、0.40g (95%) 9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ジメチルアミノプリン、融点154〜156℃、
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ジメチルアミノプリン
ジ(2−プロピル) 9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(0.50g、実施例26に従って調製)とジエチルアミン(2 ml)のメタノール(20ml)の混合物を、加圧容器中で、110℃で20時間加熱し、そして溶液を真空下でエバポレートする。50%水性メタノール(20ml)中の残渣を、20%水性メタノール中のDowex 50×8(H+型)のカラム(50ml)にかけ、そしてUV吸収が最初の値に低下するまで、カラムを同じ溶出液で洗浄する。次いで、カラムを、20%水性メタノールの2.5%アンモニア溶液で洗浄し、そしてUV吸収溶出物を乾燥するために取り出し、エタノール(各 25ml)と2回共蒸留し、そして13Pa下で五酸化リン上で乾燥する。得られた生成物をアセトニトリル(30ml)およびブロモトリメチルシラン(3ml)で一晩室温で処理し、そして溶液を真空下でエバポレートする。水(50 ml)を加え、混合物を濃アンモニア水を加えてアルカリ性にし、そして溶液をエバポレートする。さらなる処理および精製は、本質的に実施例17に記載されるように行われる。収量、0.40g(95%)、9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ジメチルアミノプリン、融点162〜164℃、
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ブチルアミノプリン
ジ(2−プロピル) 9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(0.50g、実施例26に従って調製)、ブチルアミン(2.0ml)およびエタノール(20ml)の混合物を、湿気を遮断して6時間還流し、そして真空下でエバポレートする。ブロモトリメチルシランとの反応に続いて、反応混合物の処理および生成物の単離を、本質的に実施例34に記載されるように行う。9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ブチルアミノプリンの収量、0.40g(87%) 、融点140〜142℃、
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−(2−ブチル)アミノプリン
ジ(2−プロピル) 9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(0.50g、実施例26に従って調製)、2−ブチルアミン(2.0 ml)およびエタノール(20 ml)の混合物を、湿気を遮断して8時間還流し、そして真空下でエバポレートする。ブロモトリメチルシランとの反応に続いて、反応混合物の処理および生成物の単離を、本質的に実施例34に記載されるように行う。9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−(2−ブチル)アミノプリンの収量、0.35g(75%)、融点148〜149℃、
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−シクロプロピルアミノプリン
ジ(2−プロピル)9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(0.50g, 実施例26に従って調製)、シクロプロピルアミン(2.0ml)およびエタノール(20ml)の混合物を、湿気を遮断して12時間環流し、そして真空下でエバポレートする。ブロモトリメチルシランとの反応に続いて、反応混合物の処理および生成物の単離を、本質的に実施例34に記載されるように行う。9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−シクロプロピルアミノプリンの収量、0.35g(80%)、融点178〜179℃、
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−シクロペンチルアミノプリン
ジ(2−プロピル)9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(0.50g、実施例26に従って調製)、シクロペンチルアミン(2.0ml)およびエタノール(20ml)の混合物を、湿気を遮断して12時間環流し、そして真空下でエバポレートする。ブロモトリメチルシランとの反応に続いて、反応混合物の処理および生成物の単離を、本質的に実施例34に記載されるように行う。9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−シクロペンチルアミノプリンの収量、0.36 g(76%)、融点167〜170℃、
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−シクロヘキシルアミノプリン
ジ(2−プロピル)9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(0.50g、実施例26に従って調製)、シクロヘキシルアミン(2.0ml)およびエタノール(20ml)の混合物を、湿気を遮断して10時間環流し、そして真空下でエバポレートする。ブロモトリメチルシランとの反応に続いて、反応混合物の処理および生成物の単離を、本質的に実施例34に記載されるように行う。9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−シクロヘキシルアミノプリンの収量、0.32 g(65%)融点164〜165℃、
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ピロリジノプリン
ジ(2−プロピル)9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(0.50g、実施例26に従って調製)、ピロリジン(2.0ml)およびエタノール(20ml)の混合物を、湿気を遮断して6時間環流し、そして真空下でエバポレートする。ブロモトリメチルシランとの反応に続いて、反応混合物の処理および生成物の単離を、本質的に実施例34に記載されるように行う。9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ピロリジノプリンの収量、0.35g(78%)、融点181〜182℃
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ピペリジノプリン
ジ(2−プロピル)9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(0.50g、実施例26に従って調製)、ピペリジン(2.0ml)およびエタノール(20ml)の混合物を、湿気を遮断して3時間環流し、そして真空下でエバポレートする。ブロモトリメチルシランとの反応に続いて、反応混合物の処理および生成物の単離を、本質的に実施例34に記載されるように行う。9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ピペリジノプリンの収量、0.40g(84%)融点154〜156℃、
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−モルホリノプリン
ジ(2−プロピル)9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(0.50g、実施例26に従って調製)、モルホリン(2.0ml)およびエタノール(20ml)の混合物を、湿気を遮断して2時間環流し、そして真空下でエバポレートする。ブロモトリメチルシランとの反応に続いて、反応混合物の処理および生成物の単離を、本質的に実施例34に記載されるように行う。9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−モルホリノプリンの収量、0.45g(94.5%)、融点160〜162℃、
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ベンジルアミノプリン
ジ(2−プロピル)9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−クロロプリン(0.50g、実施例26に従って調製)、ベンジルアミン(2.0ml)およびエタノール(20ml)の混合物を、湿気を遮断して6時間環流し、そして真空下でエバポレートする。ブロモトリメチルシランとの反応に続いて、反応混合物の処理および生成物の単離を、本質的に実施例34に記載されるように行う。9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−2−アミノ−6−ベンジルアミノプリンの収量、0.45 g(90%)、融点158〜160℃、
9−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザグアニンおよび8−(S)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザグアニン
8−アザグアニン(3.5g)、ジメチルホルムアミド(35ml)およびジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール(15ml)の混合物を、湿気を遮断して80℃で16時間加熱する。室温で冷却後、沈殿生成物を吸引濾過し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥する。N2−ジメチルアミノメチレン−8−アザグアニンの収量、3.1g(65%)、HPLC的に純粋。この化合物(2.1g、10ミリモル)、炭酸セシウム(1.75g、5.4ミリモル)および(S)−2−[(ジ(2−プロピル)ホスホニルメトキシ]−1−トルエンスルホニルオキシプロパンのジメチルホルムアミド(40ml)混合物を、湿気を遮断して100℃で4時間撹拌を行う。混合物を熱いうちに濾過し、40℃/13Paでエバポレートし、そして残渣をメタノールと濃アンモニア水との混合液(1:1、200ml)で周囲温度で一晩処理する。溶媒を真空下でエバポレートし、そしてメタノール−クロロホルム混合液(5:95)のシリカゲルカラム(200ml)上で残渣をクロマトグラフィーにかける。非結晶性泡状物である蛍光性生成物(Rf=0.42、TLC/メタノール−クロロホルム、1:9、シリカゲルプレート)、収量0.9g(23%)を真空下で乾燥し、アセトニトリル(25ml)およびブロモトリメチルシラン(2.5ml)で室温で一晩処理する。この混合物の処理は、実施例34に記載されるように行う。生成物を、イオン交換クロマトグラフィーによりDowex 50×8(H+型)上で単離し、そして水から結晶化する。収量、0.45g。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザグアニン、8−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザグアニンおよび7−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザグアニン
(S)−エナンチオマーに関して、本質的に実施例44に記載されるように反応を行う。メタノール性アンモニア水との縮合混合物の処理後、ビス(2−プロピル)エステルの粗混合物をDowex 50×8(H+型)(150ml)のカラムにかけ、そして20%水性メタノールでカラムから溶出させた。UV吸収画分を真空下で採取し、乾燥して、非結晶性泡状物の9−異性体を与える。残渣をアセトニトリル(30ml)およびブロモトリメチルシラン(3ml)により一晩処理し、真空下でエバポレートし、残渣を2.5%アンモニア中に溶解し、そして真空下で再エバポレートする。この残渣を、Dowex 1×2(アセテート型)のカラム(100ml)にかけ、そして水(1リットル)で洗浄し、そして1M酢酸(500ml)で洗浄する。溶出物を捨て、そして樹脂を沸騰水(500ml)により、フィルター上で抽出する。この溶出物を真空下でエバポレートし、そして残渣を水から結晶化して(微溶解性)、9−(R)−異性体(0.50g)を生ずる。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザ−2,6−ジアミノプリンおよび8−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−8−アザ−2,6−ジアミノプリン
8−アザ−2,6−ジアミノプリンヘミスルフェート(25ミリモル)の水(100ml)懸濁液を、Dowex 50×8(H+型)を加えながら溶解するまで撹拌し、懸濁液を同じ陽イオン交換体のカラム(100ml)上に注ぎ、そして中性になるまでカラムを水で洗浄する。次いで、樹脂を水(200ml)に懸濁させ、そしてアルカリになるまでアンモニア水で処理し、濾過し、そして沸騰水(合計、1リットル)で洗浄する。濾液と洗浄物を真空下で乾燥し、残渣をエタノール(2×50 ml)で共蒸留し、そして得られた遊離の8−アザ−2,6−ジアミノプリンをエーテルから濾過し、同じ溶媒で洗浄し、そして真空下で五酸化リン上で乾燥する。
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−6−メルカプトプリン 水素化ナトリウム(0.40g, パラフィン中に60%分散、10ミリモル)を、6−クロロプリン(1.55g、10ミリモル)のジメチルホルムアミド(25ml)溶液に加え、そしてその混合物を周囲温度で1時間撹拌する。(R)−2−[(ジ(2−プロピル)ホスホニルメトキシ]−1−トルエンスルホニルオキシプロパン(6.5g、15.9 ミリモル)のジメチルホルムアミド(50ml)溶液を加え、そしてその混合物を60℃で8時間撹拌する。次いで、混合物から真空下で溶媒を取り除き、そして残渣を熱クロロホルム(合計、250ml)で抽出する。次いで、抽出液を真空下でエバポレートし、そしてクロロホルムによりシリカゲルカラム(250 ml)上で残渣をクロマトグラフィーにかける。生成物をクロロホルム−メタノール(95:5)で溶出し、そして生成物を含む関連画分を乾燥するまでエバポレートする。油状のジ(2−プロピル) 8−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−6−クロロプリンの収量、2.35g、(60%)(RF 0.70、TLC/シリカゲル、クロロホルム−メタノール、4:1)、融点148〜150℃(酢酸エチル−石油エーテル)、
9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)−N1,N6−エテノアデニン 9−(R)−(2−ホスホノメトキシプロピル)アデニン(0.40g)を1Mクロロアセトアルデヒド溶液−水(20ml)に溶かした溶液を、37℃で48時間インキュベートし、そして真空下でエバポレートする。水(10ml)に溶かした残渣を、オクタデシルシリカゲル(20−30μ)のカラム(250ml)にかけ、そして水(3 ml/min)で洗浄する。画分(20ml)を0.05M炭酸水素トリエチルアンモニウム(pH7.5)を用いてHPLCにより分析し、そして適切な画分をプールして、そして真空下で処理する。生成物をエタノールと共にすり潰し、そして濾過する。収量、0.35g(80%)、融点180〜182℃、
ヒト免疫不全ウィルス(HIV)およびモロニィネズミ肉腫ウィルス(MSV)に対するインビトロでの評価
細胞変性を誘発するHIV−1およびHIV−2に対する化合物の活性を、ヒトリンパ球MT−4細胞において試験した。細胞(250000細胞/ml)を、HIV−1あるいはHIV−2の100 CCID50(1 CCID50は、実験条件下で細胞の50%に細胞変性効果を起こすウィルス量である)で感染させ、そして試験化合物の異なる希釈液を含むマイクロタイタープレートの200μl−ウェルに加える。次いで、感染した細胞培養物を、37℃で5日間、加湿CO2制御のインキュベーター中でインキュベートした。次いで、ウィルスの細胞変性を、トリパンブルー染料の染色によるMT−4の生存率の測定により試験した。プロトタイプ化合物のデータと比較して、結果を表 1にまとめる。
(1)試験された式Iの分割された化合物の大部分は、インビトロで、顕著な抗HIV活性を示した。HIV−1およびHIV−2は、試験化合物に対する感受性に差は無かった。
腹腔内投与によるマウスにおけるモロニィネズミ肉腫ウィルス(MSV)感染の処置
2グラムの新生児NMRIマウスに、モロニィネズミ肉腫ウィルスの250倍希釈した貯蔵調製物50μlを左後脚に筋肉内注射した。ウィルス感染の2〜4時間前から開始して、10匹からなる群において、各動物に、式Iの分割された化合物あるいはプロトタイプ化合物の50、20、または10mg/kgの試験化合物を、単回投与により、腹腔内に注入した(略語は、表1の脚注を参照のこと);化合物(R)−PMPAおよび(R)−PMPDAPを、5および2mg/kgの用量でも投与した。マウスの別の群(20匹の動物)には、RPMI−1640培地をプラセボとして投与した。全ての化合物をRPMI−1640培地に溶解した。マウスを20日間毎日観察し、そして腫瘍のイニシエーションの日と、動物の死亡した日を各動物に対して記録した。標準偏差を計算することにより、統計解析を行った。まとめた結果を表2に示す。
(1) (R)−PMPAは、1回の10〜50mg/kgの用量で、腫瘍のイニシエーションおよび動物の死亡の平均日数の増加において顕著に有効であることがわかった。それは、これらのアッセイにおいて、プロトタイプ化合物PMEAより優れている。
経口投与によるマウスにおけるモロニィネズミ肉腫ウィルス(MSV)感染の処置
3週齢のNMRIマウス(体重約10グラム)に、モロニィネズミ肉腫ウィルスの20倍希釈した貯蔵調製物50μlを、左後脚に筋肉内注射した。ウィルス感染の2〜4時間前に開始して、6匹の動物に、試験化合物を1日当たり100mg/kg(合計用量)で1日2回連続5日間経口投与した。コントロール(プラセボ)群は、14匹の動物からなっていた。実験は、実施例35に記載されるように評価した。まとめた結果を表3に示す。
Claims (11)
- Bが、置換または非置換のプリン部分、そのアザおよび/またはデアザのアナログ、またはその保護形である、請求項3に記載のエナンチオマー。
- Bが、置換または非置換のプリン部分、そのアザおよび/またはデアザのアナログ、またはその保護形である、請求項9に記載の化合物。
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DK1243590T3 (da) * | 1997-07-25 | 2005-07-25 | Gilead Sciences Inc | Nukleotid-analog sammensætning og syntesemetode |
US5935946A (en) * | 1997-07-25 | 1999-08-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
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AU2583901A (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-25 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
AP1466A (en) | 2000-07-21 | 2005-09-22 | Gilead Sciences Inc | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same. |
AU2002241911B9 (en) | 2001-01-19 | 2007-01-25 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Methods to treat autoimmune and inflammatory conditions |
AU2002315625B2 (en) | 2001-06-29 | 2008-05-01 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | 6-2'-(phosphonomethoxy)alkoxy pyrimidine derivatives having antiviral activity |
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HUP0501070A2 (en) * | 2001-11-14 | 2006-04-28 | Biocryst Pharmaceuticals | Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
US7388002B2 (en) * | 2001-11-14 | 2008-06-17 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
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NZ540728A (en) | 2003-01-14 | 2008-08-29 | Gilead Sciences Inc | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
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WO2005090370A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
UA93354C2 (ru) | 2004-07-09 | 2011-02-10 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Местный противовирусный препарат |
JP2008520744A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-06-19 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 抗炎症性ピラゾロピリミジン |
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US20090156545A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
EP1879657A2 (en) * | 2005-04-25 | 2008-01-23 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of compounds to enhance processivity of telomerase |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
KR20080091767A (ko) * | 2005-12-14 | 2008-10-14 | 씨아이피엘에이 엘티디. | (테노포비어 및 라미뷰딘과 같은) 뉴클레오티드 역전사효소억제제 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 투여 단위의상이한 부분에 포함하는 약제학적 조합물 |
EP2004654B1 (en) | 2006-04-04 | 2013-05-22 | The Regents of the University of California | Pyrazolopyrimidine derivatives for use as kinase antagonists |
US20080261913A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
US20080318904A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Protia, Llc | Deuterium-enriched tenofovir |
US20110160232A1 (en) * | 2007-10-04 | 2011-06-30 | Pingda Ren | Certain chemical entities and therapeutic uses thereof |
KR101653842B1 (ko) * | 2008-01-04 | 2016-09-02 | 인텔리카인, 엘엘씨 | 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 |
US8193182B2 (en) * | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
US8637542B2 (en) * | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US8993580B2 (en) | 2008-03-14 | 2015-03-31 | Intellikine Llc | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
TW201004632A (en) * | 2008-07-02 | 2010-02-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
CA2730106A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US20110224223A1 (en) * | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
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US8697709B2 (en) | 2008-10-16 | 2014-04-15 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
US8476431B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
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WO2011047384A2 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting ire1 |
MX2012011222A (es) | 2010-04-01 | 2013-01-18 | Centre Nat Rech Scient | Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales. |
US8604032B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-12-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
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US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
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RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
AU2012341028C1 (en) | 2011-09-02 | 2017-10-19 | Mount Sinai School Of Medicine | Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof |
CN103917550B (zh) | 2011-11-16 | 2016-08-24 | 劳拉斯实验室私人有限公司 | 用于制备替诺福韦的方法 |
ES2874774T3 (es) | 2011-12-22 | 2021-11-05 | Geron Corp | Análogos de guanina como sustratos de telomerasa y afectores de la longitud de los telómeros |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
CN103665043B (zh) | 2012-08-30 | 2017-11-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
SG11201502331RA (en) | 2012-09-26 | 2015-04-29 | Univ California | Modulation of ire1 |
CN107056838A (zh) | 2013-03-15 | 2017-08-18 | 加利福尼亚大学董事会 | 无环核苷膦酸二酯 |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
CN104230934B (zh) * | 2013-06-08 | 2016-12-28 | 上海医药工业研究院 | 一种化合物及其制备方法和用途 |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
BR112016007467B1 (pt) | 2013-10-04 | 2022-09-20 | Infinity Pharmaceuticals, Inc | Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos |
CN103641857B (zh) * | 2013-12-20 | 2016-08-24 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种替诺福韦新晶型及其制备方法 |
TWI660965B (zh) | 2014-01-15 | 2019-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 泰諾福韋之固體形式 |
CN113620958A (zh) | 2014-03-19 | 2021-11-09 | 无限药品股份有限公司 | 用于治疗PI3K-γ介导的障碍的杂环化合物 |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
HRP20220651T1 (hr) | 2014-09-15 | 2022-08-19 | The Regents Of The University Of California | Nukleotidni analozi |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
HRP20211456T1 (hr) | 2014-12-26 | 2021-12-24 | Emory University | Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina |
CA2998469A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
EP3875462A1 (en) | 2015-09-15 | 2021-09-08 | The Regents of The University of California | Nucleotide analogs |
US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US11147818B2 (en) | 2016-06-24 | 2021-10-19 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US11331331B2 (en) | 2017-12-07 | 2022-05-17 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB544419A (en) * | 1940-01-08 | 1942-04-13 | Union Special Machine Co | Improvements in or relating to sewing machines |
GB1544419A (en) * | 1975-11-19 | 1979-04-19 | Science Union & Cie | Purines and pyrazolo-pyrimidines a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4221910A (en) * | 1978-09-15 | 1980-09-09 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | 9-(Hydroxy alkyl)purines |
CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
PT78769A (en) * | 1983-06-24 | 1984-07-01 | Merck & Co Inc | Process for preparing (s)-9-(2,3-dihydroxy-1-propoxymethyl)guanine and derivatives thereof useful as antiviral agents |
US4556727A (en) * | 1984-07-18 | 1985-12-03 | University Patents, Inc. | Ferroelectric smectic liquid crystals |
CS263952B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
CS263951B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
US4851387A (en) * | 1986-10-14 | 1989-07-25 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use |
AU613592B2 (en) * | 1986-11-18 | 1991-08-08 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosophonomethoxy-alkyene purine and pyrimide derivatives |
US5650510A (en) * | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
EP0292244B1 (en) * | 1987-05-18 | 1993-08-11 | Canon Kabushiki Kaisha | Polymeric liquid crystal composition and liquid crystal device |
JP2580205B2 (ja) * | 1987-10-21 | 1997-02-12 | チッソ株式会社 | 光学活性−2−ビフェニリルピリジン類 |
NO172846C (no) * | 1987-12-25 | 1993-09-15 | Daiichi Seiyaku Co | Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten. |
US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
AU4376589A (en) * | 1988-11-07 | 1990-05-10 | Gist-Brocades N.V. | Optically active benzoxazines and benzothiazines |
DE3906357A1 (de) * | 1989-03-01 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyclische nucleosid-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als antivirale arzneimittel |
US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
PT97407B (pt) * | 1990-04-20 | 1998-08-31 | Rega Stichting | Processo para a preparacao de (r)-9-{2-(fosfono-metoxi)-propil}-guanina |
CZ285420B6 (cs) * | 1990-04-24 | 1999-08-11 | Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr | N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití |
CS387190A3 (en) * | 1990-08-06 | 1992-03-18 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | (2r)-2-/di(2-propyl)phosphonylmethoxy/-3-p-toluenesulfonyloxy -1- trimethylacetoxypropane and process for preparing thereof |
ES2149157T3 (es) * | 1990-08-10 | 2000-11-01 | Acad Of Science Czech Republic | Nuevo procedimiento para la preparacion de nucleotidos. |
DE69129650T2 (de) * | 1990-09-14 | 1999-03-25 | Acad Of Science Czech Republic | Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten |
US6057305A (en) * | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
CA2190862A1 (en) * | 1994-05-31 | 1995-12-07 | Bo Oberg | Post exposure prevention of hiv |
-
1992
- 1992-08-05 US US07/925,610 patent/US6057305A/en not_active Expired - Lifetime
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