CZ293533B6 - Sloučeniny k přípravě enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům - Google Patents
Sloučeniny k přípravě enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293533B6 CZ293533B6 CZ2001529A CZ2001529A CZ293533B6 CZ 293533 B6 CZ293533 B6 CZ 293533B6 CZ 2001529 A CZ2001529 A CZ 2001529A CZ 2001529 A CZ2001529 A CZ 2001529A CZ 293533 B6 CZ293533 B6 CZ 293533B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- diol
- tetrahydropyranyl
- mol
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 10
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 title abstract description 8
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 claims abstract description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- POYGTGLCHBHHBA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylmethoxypropan-2-yloxy)oxane Chemical compound C1CCCOC1OC(C)COCC1=CC=CC=C1 POYGTGLCHBHHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 acyclic nucleoside Chemical class 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MIEKOFWWHVOKQX-UHFFFAOYSA-N (S)-2-(4-Methoxyphenoxy)propanoic acid Chemical class COC1=CC=C(OC(C)C(O)=O)C=C1 MIEKOFWWHVOKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-methylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- VXDNQJCXIVLMQW-UHFFFAOYSA-N [1-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CC(CO)OCP(O)(O)=O)C=N2 VXDNQJCXIVLMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCUJUFDOQOJLBE-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Ca] Chemical compound [Cl].[Ca] UCUJUFDOQOJLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- KJBPYIUAQLPHJG-VIFPVBQESA-N (2s)-1-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)COCC1=CC=CC=C1 KJBPYIUAQLPHJG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MKWQCXIXWYWZBA-JAMMHHFISA-N (2s)-2-(oxan-2-yloxy)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)OC1CCCCO1 MKWQCXIXWYWZBA-JAMMHHFISA-N 0.000 description 1
- JGFMNFBZRAISGQ-UHFFFAOYSA-N (propan-2-yloxy)phosphinic acid Chemical class CC(C)OP(O)=O JGFMNFBZRAISGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yloxymethylphosphonic acid Chemical compound N1=CN=C2N(CC(C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJBPYIUAQLPHJG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC1=CC=CC=C1 KJBPYIUAQLPHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWQCXIXWYWZBA-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)OC1CCCCO1 MKWQCXIXWYWZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQKUUAUVNOCJBX-NFJWQWPMSA-N 2-methylpropyl (2r)-2-(oxan-2-yloxy)propanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)[C@@H](C)OC1CCCCO1 UQKUUAUVNOCJBX-NFJWQWPMSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- CIRBILLHZJTIAZ-AFYYWNPRSA-N [(2r)-2-(oxan-2-yloxy)propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@@H](C)OC1OCCCC1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CIRBILLHZJTIAZ-AFYYWNPRSA-N 0.000 description 1
- OJVPTBXGOWMTJE-UHFFFAOYSA-N [Ca].O=CC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound [Ca].O=CC(Cl)(Cl)Cl OJVPTBXGOWMTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940087451 cytovene Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000001909 effect on DNA Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N ethyl (2S)-lactate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)O LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6521—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
@O@Tetrahydropyranyl@�@Lv@propan@�Ź@diol vzorce XI a @tetrahydropyranyl@�@O@benzylpropan@�Ź@diol vzorce XII jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě acyklických analogů nukleotidůŹ zejména k přípravě enantiomerních nukleotidů s účinkem proti retrovirůmŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, jež jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě acyklických analogů nukleotidů, zejména enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům.
Stav techniky
V terapii virových onemocnění je velká potřeba vývoje nových protivirových látek. Především léčení onemocnění způsobených retroviry patří mezi nejobtížnější problémy dnešní medicíny. Ačkoliv mnohé již registrované nebo dosud studované protivirové látky již mohou účinně léčit, zeslabovat příznaky nebo podstatně prodlužovat délku mezi rekurencemi u některých chronických virových onemocnění, nic podobného nebylo dosud dosaženo v nemocích vyvolaných retroviry, například AIDS. V těchto případech nebylo dosud dosaženo žádoucí selektivity protivirového účinku, která je důležitým parametrem při hodnocení virostatik.
Většina látek, které jsou klinicky použitelné v protivirové terapii, jsou nukleosidy, modifikované v purinové nebo pyrimidinové bázi, případně v cukerném zbytku. Takové látky obvykle působí v procesech, které souvisejí se syntézou virových nukleových kyselin. Jejich působení je závislé na fosforylaci a následné transformaci na trifosfáty. Častým problémem při účinném použití takových sloučenin je nepřítomnost vhodného fosforylujícího enzymu v hostitelské buňce nebo existence virových kmenů, které nemají specifickou fosfoiylační aktivitu. Ačkoli enzymaticky rezistentní nukleotidové analogy se mohou zdát zvláště užitečnými potenciálními virostatiky, jejich polární charakter a nepřítomnost příslušných receptorů na buněčné membráně omezují účinnost vstupu těchto analogů do buněk.
Tuto nevýhodu se zdají překonávat acyklické nukleotidové analogy, obsahující alifatický řetězec s hydroxylovými funkcemi místo cukerné složky nukleosidu. Například fosfáty nebo deriváty fosfonových kyselin odvozené od protivirového acyklického nukleosidu gancicloviru (Cytovene) mají mít protivirovou aktivitu (Reist a d. v „Nucleotide Analogs as Antiviral Agents“, ACS Symposium Series, No. 401, str. 17-34 [1989]; Tolman, ibid., str. 35-50; Prisbe et al, J. Med. Chem. (1986), 29: 671).
Několik typů takových dříve známých sloučenin znázorňuje následující obecný vzorec:
B-CH2CH-OCH2P(O)(OH)2
I
R (1) R = CH2OH (2) R = H (3) R = CH
Jinou skupinou protivirových látek, u nichž je protivirový účinek méně přísně omezen charakterem heterocyklické báze, jsou deriváty, v nichž je zbytek fosfonové kyseliny vázán prostřednictvím methylenové skupiny na hydroxylovou skupinu alifatického řetězce, nahrazujícího cukernou část molekuly. Příkladem takových sloučenin jsou HPMP-deriváty (1) zveřejněné v anglické patentové přihlášce č. 2 134 907 a československé patentové přihlášce PV 3017-85 (CZ 263 951) publikované 30. ΧΠ. 1986 jako EP 206 459 (Holý a d.). Takové sloučeniny působí výlučně proti DNA virům, jak je uvedeno v De Clercq a d., Nátuře (1986) 323:464-467 a přehledně v Holý a d., Antiviral Res. (1990) 13; 295.
Podobným typem látek jsou PME-deriváty (2), zveřejněné poprvé v evropské patentové přihlášce EP 206 459 (Holý et al) a popsané podrobně v De Clercq et al, Antiviral Res. 1987, 8 261
-1 CZ 293533 B6 a v Holý et al v Collection Czech. Chem. Commun. 1987, 52, 2801; ibid 1989, 54, 2190). Tyto látky působí jak proti DNA-virům, tak i proti retrovirům, včetně HIV-1 a HIV-2. Adeninový derivát, PMEA, má vynikající účinek proti viru Moloneyho sarkomu u myší, proti viru imunodefícience opic a viru imunodefícience koček (Balzarini et al, AIDS 1991, 5, 21; Egberin et al.,
Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1990, 87. 3087).
Rozsáhlý výzkum závislosti struktury a biologického účinku, který se soustředil na modifikaci postranního řetězce (popsán například v Nucleotide Analogs as Antiviral Agents, ACS Symposium Series No. 401 (1989), str. 51 a d.) neodkryl další podstatně aktivní látky. Náhrada hydroxylové funkce atomem fluoru poskytla FPMP-deriváty (3), které, kromě jisté aktivity vůči DNA virům, mají podstatný účinek na HIV-1, HIV-2 a virus sarkomu myší (jak uvádí Holý et al, patentová přihláška PV 1990-2047 (CZ 285 420) a Balzarini et al, Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1991,88,4961).
Racemické směsi 9-(2-fosfonomethoxypropyl)adeninu (PMPA) a guaninu (PMPG) byly také připraveny (viz Holý et al., evropská patentová přihláška EP 0 206 459 (PMPA) a Holý et al, Collection Czech. Chem. Commun. 1988, 53. 2753 (PMPA) nebo EP 269 947) (PMPG)). Adeninový derivát (PMPA) neměl význačný protiherpetický účinek, zatímco aktivita guaninového derivátu (PMPG) souvisela s (nebo byla způsobena) jeho podstatnou cytotoxicitou. Klinické formy použití PMPG a jeho příbuzného derivátu, 9-(3-hydroxy-2-fosfonomethoxypropyl)guaninu (HPMPG) jsou uvedeny v EP přihlášce č. 452 935. Malý rozdíl mezi (S) a (7?)-enantiomery byl zjištěn u jejich účinku na DNA viry. Nelze předpovědět, zda takováto závislost protivirového účinku na absolutní konfiguraci může být rozšířena na PMP-deriváty jiných heterocyklických bází než guaninu.
Nic v uvedených odkazech ani jejich kombinacích nedovoluje předpovědět, zda jednotlivé enantiomery, které jsou předmětem zveřejněné přihlášky vynálezu 1995-272, vůbec budou mít účinek proti retrovirům, ani jaká bude případná preference jednoho zobou enantiomerů takových sloučenin.
Byly připraveny oddělené enantiomemí formy ŤV-(2-fosfonomethoxypropyl)derivátů purinových a pyrimidinových bází obecného strukturního vzorce I ♦
B-CH2CH-CH3
I
OCH2P(OXOR)2 (I), které mají užitečný a neočekávaný specifický účinek proti retrovirům a jsou předmětem přihlášky vynálezu PV 1995-272. Tyto sloučeniny jsou dále znázorněny obecnými vzorci IA a IB, při čemž IA představuje (R)-enantiomer, kdežto IB představuje (S)-enantiomer:
-2CZ 293533 B6
CH2B
I
H-C-OCH2P(O)(OR)2
I (IA)
GH3
GH^B
I (RO)2P(O)CH2O-C-H (IB) l
ch3
Ve vzorcích IA a IB je B zbytek purinové nebo pyrimidinové báze jiné než guanin nebo jejího aza a/nebo deaza analogu a R je nezávisle H, alkyl s 1-6 C atomy, aryl s 6-10 C atomy nebo aralkylskupina, kde alkyl má 1-6 C atomů a aryl má 6-10 C atomů.
V použitém smyslu znamená „purin“ substituované nebo nesubstituované zbytky následující obecné struktury (volné valence ani atomy vodíku nejsou uvedeny:
a pyrimidin se vztahuje k substituovaným či nesubstituovaným zbytkům obecného vzorce 3 5
A J 6
U aza analogů je nejméně jeden uhlíkový atom v uvedených vzorcích nahrazen atomem dusíku, u deaza analogů je nejméně jeden z atomů dusíku v uvedených vzorcích nahrazen atomem uhlíku.
Na jedné straně se předmět výše uvedeného vynálezu týká látek obsahujících příslušnou sloučeninu vzorce IA nedoprovázenou podstatným množstvím příslušné sloučeniny vzorce IB a naopak látek obsahujících příslušnou sloučeninu vzorce IB nedoprovázenou podstatným množstvím příslušné sloučeniny vzorce IA.
-3CZ 293533 B6 „Podstatným množsvím“ se míní méně než asi 5 molámích %, přednostně méně než 2 molámí %, ještě přednostněji méně než 1 molámí % či nedetekovatelné množství. „Příslušnou sloučeninou“ se myslí enantiomer uvedené sloučeniny.
Na druhé straně je předmětem výše uvedeného vynálezu příprava takových látek, jejich převedení na farmaceutické preparáty s protivirovým účinkem, a použití takových preparátů k léčení retrovirových infekcí.
Meziprodukty při syntéze uvedených látek strukturního vzorce I, IA a IB jsou dosud neznámé nové sloučeniny.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce XI a XH, užitečné jako meziprodukty k přípravě enantiomemích analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům obecného vzorce IA a IB výše uvedeného významu.
Podstatou vynálezu je 2-0-tetrahydropyranyl-l-LvO-propan-l,2-diol vzorce XI *
o.
kde LvO znamená p-toluensulfonáto, trifluormethansulfonáto, methansulfonátu nebo jinou skupinu schopnou působit jako odstupující skupina, jako obohacený či resolvovaný enantiomer.
Dále je předmětem vynálezu 2-CMetrahydropyranyl-l-LvO-propan-l,2-diol vzorce XI, kde LvO jep-toluensulfonát, jako obohacený nebo resolvovaný (S)-enantiomer.
Předmětem vynálezu je dále 2-O-tetrahydropyranyl-l-O-benzylpropan-l,2-diol vzorce ΧΠ ,0 .0
jako obohacený nebo resolvovaný (7?)-enantiomer.
Ve sloučeninách podle předmětného vynálezu Lv znamená halogen, p-toluensulfonát, trifluormethansulfonát, methansulfonát nebo jinou skupinu schopnou působit jako odstupující skupina.
-4CZ 293533 B6
Tak jako ve výše uvedené přihlášce vynálezu i v předložené přihlášce má „halogen“ význam F, Cl, Br nebo I; alkyl znamená lineární nebo rozvětvený nasycený řetězec zbytku uhlovodíku, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jako je methyl, ethyl, 2-propyl, n-pentyl, neopentyl a podobně; alkylthio je skupina-SR, kde Rje alkyl shora vedeného významu; aralkyl nebo heteroaryl 5 je skupina vzorce -R-Ar, kde -R-je alkylenový protějšek výše definované alkylskupiny, Ar je substituovaná (hydroxy, halo, amino, sulfonyl, karbonyl nebo alkyl (C1-C3) substituovaný hydroxy, halo, amino, sulfonyl nebo karbonylskupinou) nebo nesubstituovaná aromatická skupina s 6-10 atomy uhlíku a případně heteroatomem ze skupiny kyslíku a dusíku, tedy fenyl, naftyl, chinolyl nebo benzyl.
Metody přípravy
Antivirové látky obecného vzorce I, IA a IB lze připravit cestou ze sloučenin podle předloženého vynálezu, jak je uvedeno v reakčním schématu 1, ze snadno dostupného chirálního meziproduktu 15 vzorce X odvozeného od enantiomemího esteru kyseliny mléčné.
Schéma 1 je následující:
-5CZ 293533 B6
^^CHzOCHsCeHs
Stupeň 4 b
OGHjPíOXORfe (XV)
Stupeň 5b
Stupně
I, IA nebo IB
Stupně
CHgx . XřbOTs ] (XVH) ©GřWWORk
V tomto schématu má B stejný význam jako uvedeno výše a B' je jeho vhodně chráněná forma;
znak * nad chirálním centrem znamená resolvovanou enantiomemí formu a Lv má výše uvedený význam.
-6CZ 293533 B6
Žádaný enantiomer 2-CMetrahydropyranyl-l,2-propandiolu vzorce X se převede ve stupni 1 a na odpovídající 1-O-p-toluensulfonylester vzorce XI (Lv =p-toluensulfonát) za obvyklých podmínek této reakce, tj. například reakcí s p-toluensulfonylchloridem v pyridinu. Tosylskupina je preferována, avšak i další standardní odstupující skupiny, jako jsou mesylát, triflát nebo halogenderivát mohou být rovněž použity.
Chráněný meziprodukt vzorce XL (Lv = p-toluensulfonát), izolovaný buď přímou krystalizací nebo chromatografií na silikagelu, je směsí diastereomerů, která dává komplexní NMR-spektra.
Detaily konverze sloučeniny vzorce XI na sloučeniny vzorce I, IA a IB nejsou již předmětem této přihlášky a jsou uvedeny v přihlášce PV 1995-272.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce I, IA a IB připraveny přes sloučeniny vzorce ΧΠ, XHI, XIV, XV, XVI a XVII, jak je uvedeno ve schématu lb.
V reakčním schématu lb se stejně jako v reakčním schématu ía vychází při přípravě žádaného resolvovaného enantiomeru vzorce XVII z 2-0-(2-tetrahydropyranyl)-l,2-propandiolu vzorce X. Resolvovaná forma sloučeniny X poskytuje ve stupni lb benzylací za obvyklých podmínek, například reakcí s benzylbromidem v přítomnosti hydridu sodného v dimethylformamidu benzylether vzorce ΧΠ, který se poté transformuje ve stupni 2b kyselou hydrolýzou na resolvovaný enantiomer l-benzyloxy-2-propanolu vzorce ΧΙΠ. Každý zobou enantiomerů tohoto vzorce (v obou případech olej destilovatelný ve vakuu) poskytuje ve stupni 3b chlormethylační reakcí působením 1,3,5-trioxanu nebo paraformaldehydu a plynného chlorovodíku meziprodukt chlormethylether obecného vzorce XIV, který se bez čištění převede ve stupni 4b na diester fosfonátu vzorce XV zahřátím s tris(izopropyl)fosfítem za současného oddestilování vznikajícího 2-propylchloridu. Ačkoliv vzniklý fosfonát obecného vzorce XV je destilovatelný ve vysokém vakuu, mohl by takový proces vést k racemizaci. Proto se částečně vyčištěné meziprodukty této reakce hydrogenolyzují ve stupni 5b za standardních podmínek, jako je hydrogenace v methanolovém roztoku vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru (palladium na uhlí) a vzniklé diestery vzorce XVI se v následující reakci (stupeň 6b) převedou působením tosylchloridu v pyridinu na tosylderiváty vzorce XVII.
Popsaný reakční sled X -> XVII je šestistupňový, ale nevyžaduje čištění meziproduktů. Všechny stupně probíhají s vysokou konverzí, takže konečný výtěžek přesahuje 40 %. 2-Propylestery fosfonátu vzorce XVII jsou preferovány, ale ke stejnému účelu mohou být použity i látky vzorce XVII s jinými esterovými skupinami, jako jsou methyl, ethyl, benzyl, nebo cyklické estery. Také tosylskupina v látkách vzorce XVII může být nahrazena jinými vhodnými odstupujícími skupinami, jako jsou například mesyl, triflyl, p-nitrofenylsulfonylskupina, atd.
Je skutečností, že meziprodukty, jež tvoří jednotlivé cesty schématu 1, jsou nové sloučeniny a předmětná přihláška zahrnuje sloučeniny vzorce XI, ΧΠ, XIV, XV, XVI a XVII.
Výhodou postupů podle schématu la a lb je využití výchozích surovin vzorce X, které jsou snadno dostupné v obou opticky čistých formách. Reakční sekvence k přípravě těchto chirálních synthonů vzorce X je popsána ve schématu 2.
(VII) (IX) (X)
Klíčový stupeň každé asymetrické syntézy závisí na dostupnosti opticky čistých chirálních výchozích látek. Metoda použitá v předmětném vynálezu využívá komerčně dostupných (např. Měrek) enantiomerů esterů mléčných kyseliny vzorce VIH. Hydroxylová skupina těchto esterů se nejprve chrání zavedením 2-tetrahydropyranylové skupiny; tato reakce se provede bez rozpouštědla přímou adicí 3,4—dihydro-2/7-pyránu v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Estery vzorce IX se získají fřakcionací ve vakuu. Tyto meziprodukty se redukují hydridem lithnohlinitým v etheru nebo bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem v etheru nebo jiném inertním rozpouštědle na látky vzorce X.
Všechny body tání byly stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány. Roztoky byly odpařovány při 40 °C/2 kPa, není-li uvedeno jinak. Tenkovrstvá chromatografie (TLC) byla provedena na destičkách silikagelu s fluorescenčním indikátorem, detekce v UV-světle. Charakteristiky spekter nukleární magnetické rezonance (NMR-spektra) jsou uváděny v hodnotách chemického posunu (δ) vyjádřených v ppm vůči tetramethylsilanu (TMS) jako referenčnímu standardu. Multiplicita signálů je uvedena jako singlet (s), dublet (d), dublet dubletů (dd), multiplet (m), triplet (t) nebo kvartet (q); ostatní použité zkratky jsou br (široký signál), arom. (aromatické protony), cU-DMSO (hexadeuteriodimethylsulfoxid), D2O (deuteriumoxid), NaOD (deuteroxid sodný) a CDC13 (deuteriochloroform). Ostatní zkratky jsou konvenční.
Následující příklady slouží k osvětlení, aniž by rozsah vynálezu jakkoli omezovaly.
Příklady provedení
Příklad 1 (7?)-2-O-Tetrahydropyranyl-l-CL-p-toluensulfonylpropan-l,2-diol.
Ke směsi izobutyl-(2?)-laktátu (73 g, 0,5 mol, Měrek) a 3,4—dihydro-2/f-pyránu (70 g, 0,83 mol, Měrek) se přidá 5M roztok chlorovodíku v dimethylformamidu (4 ml) a nechá stát přes noc při teplotě místnosti v 250ml baňce s kulatým dnem opatřené chlorkalciovým uzávěrem. Přidá se oxid stříbrný nebo kyselý uhličitan sodný (15 g), směs se míchá 2 hodiny na magnetickém míchadle a pak zfíltruje. Produkt se izoluje destilací (13 Pa, t.v. 94-96 °C), která poskytne izobutyl-2-Č>-tetrahydropyranyl-(R)-laktát (102,5 g, 89 %) jako bezbarvý olej.
tříhrdlá baňka s kulatým dnem se vysuší v sušárně a opatří zpětným chladičem s chlorkalciovým ochranným uzávěrem, 250ml kapačkou a magnetickým míchadlem. Poté se naplní suspenzí lithiumaluminiumhydridu (15,8 g, 0,415 mol) v etheru (500 ml, destilovaného s oxidem fosforečným) a umístí do ledové lázně. Roztok izobutyl-2-O-tetrahydropyranyl-(R)-laktátu se
-8CZ 293533 B6 za míchání přikapává takovou rychlostí, aby směs byla neustále v mírném refluxu (přibližně 30 min). Odstraní se chladicí lázeň a směs se míchá za refluxu další 3 hodiny s použitím vnějšího zahřívání. Poté se opět ochladí v ledové lázni a během 20 minut se přidá ethylacetát (75 ml), následovaný vodou (15 ml) a 4M NaOH (15 ml). Výsledná směs se odsaje přes vrstvu Celitu 521 5 (Janssen), která se pak promyje chloroformem (500 ml). Spojené filtráty se za vakua odpaří, odparek se znovu rozpustí v etheru (300 ml) a přidá se bezvodý síran hořečnatý (50 g). Po stání přes noc při teplotě místnosti se směs za sníženého tlaku zfiltruje, promyje etherem (200 ml) a filtrát se za vakua zbaví rozpouštědla. Zbývající olej poskytne destilací (13 Pa, 75-76 °C) 2-Otetrahydropyranyl-(7?)-propan-l,2-diol (67,5 g, 0,422 mol, 95 %) jako bezbarvý olej.
'
Roztok 2-CMetrahydropyranyl-(7?)-propan-l,2-diolu (67,2 g, 0,42 mol) v pyridinu (600 ml) se umístí do 21 baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem a 500ml kapačkou s bočním hrdlem opatřeným chlorkalciovým uzávěrem. Přidá se 4-dimethylaminopyridin (2 g), baňka se umístí do ledové chladicí lázně a za míchání se během 1 hodiny přidá roztok p-toluensulfonyl15 chloridu (91 g, 0,477 mol) v pyridinu (300 ml). Směs se míchá za chlazení ledem další 3 hodiny a pak ponechá stát přes noc v lednici při 4 °C. Ke směsi se přidá voda (20 ml) a po 1 hodinovém stání se za vakua oddestiluje pyridin (přibližně 300 ml). Zbytek se zředí ethylacetátem (2,5 1) a vytřepe vodou (300 ml). Po oddělení spodní vodné vrstvy se organická fáze promyje vodou (dvěma 300ml dávkami), za vakua odpaří a odparek se kodestiluje za vakua s toluenem (čtyřmi 2o 250ml dávkami). Zbývající jantarově zbarvený olej se čistí chromatografií na silikagelu (eluce chloroformem), která poskytne 122 g (0,39 mol, 93 %) (Jř)-2-0-tetrahydropyranyl-l-0-ptoluensulfonylpropan-l,2-diolu jako hustý bezbarvý olej, Rf 0,60 (TLC, chloroform).
Tento produkt lze skladovat při +4 °C několik měsíců bez zřejmého rozkladu.
Pro C15H22OS (314,4) vypočteno: C: 57,30; H: 7,05; S: 10,20. nalezeno: C: 57,15; H: 7,22;
S: 10,52.
Příklad 2 (S)-2-O-Tetrahydropyranyl-l-C)-Jp-toluensulfonylpropan-l,2-diol.
Směs ethyl-L-(-)laktátu (59 g, 0,5 mol, Měrek) a 3,4-dihydro-277-pyranu (70 g, 0,83 mol) se 35 nechá reagovat a dále zpracuje tak, jako je popsáno v příkladu 1, což po destilaci (2 kPa, 102-104 °C) poskytne ethyl-2-O-tetrahydropyranyl-(S)-laktát (98 g, 0,485 mol, 97 %) jako bezbarvý olej.
Tento materiál (91 g, 0,45 mol) se nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridem jako je popsáno 40 v příkladu 1, což po destilaci (13 Pa, 72-75 °C) poskytne 2-C>-tetrahydropyranyl-(iS)-propan1,2-diol (67,7 g, 0,423 mol, 94 %) jako bezbarvý olej.
2-0-Tetrahydropyranyl-(5)-propan-l,2-diol (67,2 g, 0,42 mol) se za podmínek popsaných v příkladu 1 převede na (5}-2-CMetrahydropyranyl-l-O-y?-toluensulfonylpropan-l,2-diol.
Chromatografické čištění na silikagelu (eluce chloroformem) poskytne produkt (121 g, 0,386 mol, 92 %) jako hustý bezbarvý olej, chromatograficky (TLC, Rf 0,60 v chloroformu) homogenní. Pro C15H22O5S (314,4) vypočteno: C: 57,30; H: 7,05; S: 10,20. nalezeno: C: 57,50; H: 7,33; S: 9,95.
-9CZ 293533 B6
Příklad 3 (ó)-2-(Di(2-propyl)fosfonylmethoxy)-l-(p-toluensulfonyloxy)propan.
Ksuspenzi hydridu sodného (17,2 g, 60% disperze voleji, 0,43 mol) vdimethylformamidu (400 ml) umístěné v 11 baňce s kulatým dnem s kapačkou a chlorkalciovým ochranným uzávěrem se za míchání a chlazení ledem přikape během 30 minut (S)-2-CMetrahydropyranyl-l,2-propandiol (69,2 g, 0,43 mol) (X). Suspenze se při 0 °C míchá další 1 hodinu a pak se při 0 °C přikape benzylbromid (51 ml, 0,43 mmol). Směs se míchá 4 hodiny při 0 °C a pak nechá stát 48 hodin při teplotě místnosti. Přidá se methanolický amoniak (30% roztok, 20 ml) a po 2 hodinách stání se rozpouštědlo za vakua odpaří. Přidá se ethylacetát (500 ml) a směs se promývá vodou (čtyřmi lOOml dávkami). Organická fáze se odpaří, čímž se získá (5)-2-O-tetrahy dropy raný 1-1-0benzylpropan-l,2-diol ve formě oleje. (ΧΠ)
Olej se přidá k 70% vodnému methanolu (400 ml) a míchá 4 hodiny za refluxu s 50 ml Dowexu 50X8 (kyselá forma). Horká směs se zfiltruje, promyje methanolem a filtrát odpaří ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí v etheru (200 ml), promyje vodou (50 ml), vysuší a za vakua předestiluje. Výtěžek, 60,8 g (85 %, t.v. 100-105 °C/20 Pa) (5)-l-0-benzyl-l,2-propandiolu, [oc]D = -13,6° (c = 0,5, CHCI3). (ΧΙΠ)
Tato látka (0,37 mol) se míchá v 1,2-dichlorethanu (200 ml) s paraformaldehydem (20 g) a chloridem vápenatým (10 g) za současného zavádění suchého chlorovodíku 2 hodiny při 0 °C. Směs se za vakua odpaří, odparek kodestiluje s toluenem (třemi 50ml dávkami), čímž se získá (S)-2O-chloromethyl-l-O-benzylpropan-1 ,2-diol. (XTV)
Poté se přidá tri(2-propyl)fosfit (50 g). Směs se za míchání zahřívá na 110 °C a vyvíjející se těkavý podíl se oddestilovává. Jakmile ustane exotermní reakce, směs se zahřeje na 150 °C a oddestilují se poslední těkavé podíly při 140 °C/1 kPa. Výsledný materiál se zfiltruje přes kolonu (200 ml) oxidu hlinitého, eluce benzenem (0,5 1). Eluát se odpaří a odparek za vakua předestiluje, což poskytne (<S)-1 -benzy 1oxy-2-[di(2—propyl)fosfonylmethoxy]propan (44 g, 35 %, t.v. 125-130 °C/13 Pa. Pro CI7H29O5P (344,4) vypočteno: C: 59,28; H: 8,49; P: 9,01; nalezeno: C: 59,44; H: 8,28; P: 9,30. Hmotové spektrum: Mol. pík 345.1 (M+l). (XV)
Tento produkt (44 g, 0,128 mol) se v methanolu (400 ml) hydrogenuje přes noc s 10% palladiem na uhlí (1,5 g, Měrek) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,7 mol) za atmosférického tlaku. Směs se zfiltruje, filtrát zalkalizuje přídavkem triethylaminu a za vakua odpaří. Odparek se v etheru (200 ml) promyje vodou (dvěma 20ml dávkami), vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří, což poskytne (S)-2-(di(2-propyl)fosfonylmethyl)propan-l,2-diol (24,4 g, 75 %) jako bezbarvý olej. (XVI)
K tomuto zbytku (24,4 g, 96 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (1 g) v pyridinu (200 ml) se při 0 °C za míchání přikapává roztok tosylchloridu (22 g, 0,115 mol) v pyridinu (100 ml) a směs se nechá stát přes noc při 0 °C. Přidá se voda (10 ml) a rozpouštědlo se za vakua odpaří přibližně na polovinu původního objemu. Přidá se ethylacetát (300 ml) a směs se postupně promývá vodou (lOOml dávkami), 1M HC1 (do kyselé reakce), vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Roztok se nakonec vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří na surový produkt, kteiý se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce chloroformem). (S)-2[Di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-p-toluensulfonyloxypropan se získá jako hustý nažloutlý olej, který se použije pro další preparace (28 g, 69 mmol). (XVII)
-10CZ 293533 B6
Příklad 4 (J?)-2-[Di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-p-toluensulfonyloxypropan
Syntéza se provede s (7f)-2-O-tetrahydropyranyl-l,2-propandiolem (42 g, 0,262 mol) (X) jako výchozí látkou v podstatě stejně jako je popsáno v příkladu 3. l-<7-Benzyl-(Á)-propan-l,2-diol (XH) se získá vakuovou destilací (33 g, 76 %, t.v. 98-102 °C/Pa). [a]D = -12,2° (c = 0,5, CHC13). Chlormethylace a reakce s tri(2-propyl)fosfitem poskytne surový diester kyseliny fosforečné (32 g), který se hydrogenuje v methanolu (300 ml) s 10% palladiem na uhlí jako katalyzátorem (1 g) a kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml) přes noc. Meziprodukt poskytne po zpracování reakční směsi podle příkladu 3 (J?)-2-[di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-p-toluensulfonyloxypropan (24 g, 59 mmol) (ΧΥΠ).
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2-O-Tetrahydropyranyl-l-LvO-propan-l,2-diol vzorce XILvOCH2—CH--CH3 .0^.0 (XI), kde LvO znamená yr-toluensulfonáto, trifluormethansulfonáto, methansulfonáto nebo jinou skupinu schopnou působit jako odstupující skupina, jako obohacený nebo resolvovaný enantiomer.
- 2. 2-0-Tetrahydropyranyl-l-LvO-propan-l,2-diol podle nároku 1 vzorce XI, kde LvO je skupinap-toluensulfonáto, jako obohacený nebo resolvovaný (Yj-enantiomer.
- 3. 2-0-Tetrahydropyranyl-l-0-benzylpropan-l,2-diol vzorce XII jako obohacený nebo resolvovaný (R)-enantiomer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/925,610 US6057305A (en) | 1992-08-05 | 1992-08-05 | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ293533B6 true CZ293533B6 (cs) | 2004-05-12 |
Family
ID=25451994
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1995272A CZ290797B6 (cs) | 1992-08-05 | 1993-08-04 | Enantiomerní analogy nukleotidů s účinkem proti retrovirům |
CZ2001529A CZ293533B6 (cs) | 1992-08-05 | 1993-08-04 | Sloučeniny k přípravě enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1995272A CZ290797B6 (cs) | 1992-08-05 | 1993-08-04 | Enantiomerní analogy nukleotidů s účinkem proti retrovirům |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6057305A (cs) |
EP (2) | EP0654037B1 (cs) |
JP (2) | JP4083691B2 (cs) |
AT (1) | ATE179983T1 (cs) |
CA (2) | CA2141589C (cs) |
CZ (2) | CZ290797B6 (cs) |
DE (1) | DE69324923T2 (cs) |
DK (1) | DK0654037T3 (cs) |
ES (1) | ES2131116T3 (cs) |
GR (1) | GR3030754T3 (cs) |
HK (1) | HK1011998A1 (cs) |
SG (1) | SG47761A1 (cs) |
WO (1) | WO1994003467A2 (cs) |
Families Citing this family (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6057305A (en) * | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
KR100386685B1 (ko) * | 1993-09-17 | 2003-12-31 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 뉴클레오타이드동족체류 |
IT1270008B (it) * | 1994-09-23 | 1997-04-16 | Ist Superiore Sanita | Derivati purinici ed 8-azapurinici atti al trattamento terapeutico dell'aids |
US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
KR19990022752A (ko) * | 1995-06-15 | 1999-03-25 | 미우라 아끼라 | 포스포네이트 뉴클레오티드 유도체 |
US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
DK0915894T3 (da) * | 1996-07-26 | 2003-09-15 | Gilead Sciences Inc | Nukleotidanaloger |
US5922695A (en) * | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
US5733788A (en) * | 1996-07-26 | 1998-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | PMPA preparation |
EP1243593B1 (en) * | 1997-07-25 | 2005-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
US5935946A (en) * | 1997-07-25 | 1999-08-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
ATE288914T1 (de) * | 1997-07-25 | 2005-02-15 | Gilead Sciences Inc | Nukleotid-analog zusamensetzung und synthese verfahren |
DE69840216D1 (de) | 1997-08-08 | 2008-12-24 | Celmed Oncology Usa Inc | Verfahren und Zubereitungen um Resistenz gegen biologische oder chemische Therapien zu Überwinden |
US7462605B2 (en) * | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
PT1045897E (pt) | 1998-01-23 | 2002-07-31 | Newbiotics Inc | Agentes terapeuticos por catalise enzimatica |
US6683061B1 (en) | 1999-07-22 | 2004-01-27 | Newbiotics, Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic activation |
EP1200130A2 (en) | 1999-07-22 | 2002-05-02 | Newbiotics, Inc. | Methods for treating therapy-resistant tumors |
WO2001044257A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
CN1291994C (zh) | 2000-07-21 | 2006-12-27 | 吉里德科学公司 | 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法 |
CA2441350A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Newbiotics, Inc. | Methods to treat autoimmune and inflammatory conditions |
CA2452036C (en) | 2001-06-29 | 2009-09-29 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | 6-'2-(phosphonomethoxy) alkoxy pyrimidine derivatives having antiviral activity |
JP2005508924A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-04-07 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 抗ウイルス剤 |
US7388002B2 (en) * | 2001-11-14 | 2008-06-17 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
WO2003087298A2 (en) * | 2001-11-14 | 2003-10-23 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
KR20090053867A (ko) | 2003-01-14 | 2009-05-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법 |
EA011948B1 (ru) | 2003-06-16 | 2009-06-30 | Инститьют Оф Оргэник Кемистри Энд Байокемистри, Экэдеми Оф Сайэнс Оф Зе Чек Рипаблик | Фосфонатзамещенные пиримидиновые соединения (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения вирусной инфекции |
WO2005090370A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
UA93354C2 (ru) | 2004-07-09 | 2011-02-10 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Местный противовирусный препарат |
WO2006068760A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-06-29 | The Regents Of The University Of California | Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines |
EP1831235B1 (en) | 2004-12-16 | 2013-02-20 | The Regents of The University of California | Lung-targeted drugs |
WO2006130217A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates |
AU2006239677A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of compounds to enhance processivity of telomerase |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
AP2008004533A0 (en) * | 2005-12-14 | 2008-08-31 | Cipla Ltd | Pharmaceutical combination |
PT2004654E (pt) * | 2006-04-04 | 2013-08-27 | Univ California | Derivados de pirazolopirimidina para utilização como antagonistas da quinase |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US20080318904A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Protia, Llc | Deuterium-enriched tenofovir |
US20110160232A1 (en) * | 2007-10-04 | 2011-06-30 | Pingda Ren | Certain chemical entities and therapeutic uses thereof |
JP5869222B2 (ja) | 2008-01-04 | 2016-02-24 | インテリカイン, エルエルシー | 特定の化学的実体、組成物および方法 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
US8637542B2 (en) * | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US8993580B2 (en) | 2008-03-14 | 2015-03-31 | Intellikine Llc | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
RU2519947C2 (ru) * | 2008-07-02 | 2014-06-20 | Айденикс Фармасьютикалз, Инк. | Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций |
MX2011000216A (es) * | 2008-07-08 | 2011-03-29 | Intellikine Inc | Inhibidores de cinasa y metodos para su uso. |
US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
CA2738429C (en) | 2008-09-26 | 2016-10-25 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
WO2010045542A2 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
US8476282B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
CA2760791C (en) | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
CN102917585A (zh) | 2010-04-01 | 2013-02-06 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物 |
AU2011255218B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
EP2579892A2 (en) | 2010-06-09 | 2013-04-17 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects receiving stable antiretroviral treatment |
NZ604037A (en) | 2010-06-11 | 2014-11-28 | Gilead Sciences Inc | Topical antiviral formulations for prevention of transmission of hsv-2 |
JP2013545749A (ja) | 2010-11-10 | 2013-12-26 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環化合物及びその使用 |
MX2013006127A (es) | 2010-12-10 | 2013-09-26 | Sigmapharm Lab Llc | Composiciones sumamente estables de analogos nucleotidicoas oralmente activos o profarmacos analogos nucleotidicos oralmente activos. |
ZA201103820B (en) | 2010-12-13 | 2012-01-25 | Laurus Labs Private Ltd | Process for the preparation of tenofovir |
CA2824197C (en) | 2011-01-10 | 2020-02-25 | Michael Martin | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
JP6130305B2 (ja) | 2011-02-23 | 2017-05-17 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用 |
CA2843324A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US9650346B2 (en) | 2011-04-08 | 2017-05-16 | Laurus Labs Private Ltd. | Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
CA2835321A1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Okapi Sciences Nv | Compounds for use in the treatment of feline retroviral infections |
CN103930422A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-16 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AR091790A1 (es) | 2011-08-29 | 2015-03-04 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos |
JP6342805B2 (ja) | 2011-09-02 | 2018-06-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびその用途 |
ES2627348T3 (es) | 2011-11-16 | 2017-07-27 | Laurus Labs Private Limited | Proceso para la preparación de Tenofovir |
CA2857490C (en) | 2011-12-22 | 2020-03-31 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
CN103665043B (zh) | 2012-08-30 | 2017-11-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
CA2886240A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | The Regents Of The University Of California | Modulation of ire1 |
EP3401320B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-05-13 | The Regents of the University of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters for use in treating human papilloma virus, cervical intraepithelial neoplasia, anal intraepithelial neoplasia, or vulvar intraepithelial neoplasia |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
CN104230934B (zh) * | 2013-06-08 | 2016-12-28 | 上海医药工业研究院 | 一种化合物及其制备方法和用途 |
MX2016004340A (es) | 2013-10-04 | 2016-08-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103641857B (zh) * | 2013-12-20 | 2016-08-24 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种替诺福韦新晶型及其制备方法 |
TWI660965B (zh) | 2014-01-15 | 2019-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 泰諾福韋之固體形式 |
PT3119397T (pt) | 2014-03-19 | 2022-04-11 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
RS63250B1 (sr) | 2014-09-15 | 2022-06-30 | Univ California | Nukleotidni analozi |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
RS62434B1 (sr) | 2014-12-26 | 2021-11-30 | Univ Emory | Antivirusni n4-hidroksicitidin derivati |
US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2018016227A (es) | 2016-06-24 | 2019-07-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion. |
KR102626210B1 (ko) | 2017-12-07 | 2024-01-18 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도 |
WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB544419A (en) * | 1940-01-08 | 1942-04-13 | Union Special Machine Co | Improvements in or relating to sewing machines |
GB1544419A (en) * | 1975-11-19 | 1979-04-19 | Science Union & Cie | Purines and pyrazolo-pyrimidines a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4221910A (en) * | 1978-09-15 | 1980-09-09 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | 9-(Hydroxy alkyl)purines |
CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
IL72173A0 (en) * | 1983-06-24 | 1984-10-31 | Merck & Co Inc | Guanine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4556727A (en) * | 1984-07-18 | 1985-12-03 | University Patents, Inc. | Ferroelectric smectic liquid crystals |
CS263951B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
CS263952B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
EP0264106B1 (en) * | 1986-10-14 | 1994-03-16 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-Substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use |
NZ222553A (en) * | 1986-11-18 | 1991-07-26 | Bristol Myers Co | Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5650510A (en) * | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
EP0292244B1 (en) * | 1987-05-18 | 1993-08-11 | Canon Kabushiki Kaisha | Polymeric liquid crystal composition and liquid crystal device |
JP2580205B2 (ja) * | 1987-10-21 | 1997-02-12 | チッソ株式会社 | 光学活性−2−ビフェニリルピリジン類 |
NO172846C (no) * | 1987-12-25 | 1993-09-15 | Daiichi Seiyaku Co | Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten. |
US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
AU4376589A (en) * | 1988-11-07 | 1990-05-10 | Gist-Brocades N.V. | Optically active benzoxazines and benzothiazines |
DE3906357A1 (de) * | 1989-03-01 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyclische nucleosid-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als antivirale arzneimittel |
ATE124050T1 (de) * | 1990-04-20 | 1995-07-15 | Acad Of Science Czech Republic | Chirale 2-(phosphonomethoxy)propyl-guanine als antivirale agentien. |
US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
SK280313B6 (sk) * | 1990-04-24 | 1999-11-08 | �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R | N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov |
CS276072B6 (en) * | 1990-08-06 | 1992-03-18 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF |
KR100221981B1 (ko) * | 1990-08-10 | 1999-09-15 | 안토닌 포레이트 | 뉴클레오티드의 신규 제조방법 |
EP0481214B1 (en) * | 1990-09-14 | 1998-06-24 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Prodrugs of phosphonates |
US6057305A (en) * | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
EP0763048A1 (en) * | 1994-05-31 | 1997-03-19 | Medivir Aktiebolag | Post exposure prevention of hiv |
-
1992
- 1992-08-05 US US07/925,610 patent/US6057305A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-04 ES ES93918659T patent/ES2131116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 DE DE69324923T patent/DE69324923T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 US US08/379,551 patent/US6653296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 AT AT93918659T patent/ATE179983T1/de active
- 1993-08-04 CA CA002141589A patent/CA2141589C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 WO PCT/US1993/007360 patent/WO1994003467A2/en active IP Right Grant
- 1993-08-04 DK DK93918659T patent/DK0654037T3/da active
- 1993-08-04 CZ CZ1995272A patent/CZ290797B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-04 CA CA002574904A patent/CA2574904C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 SG SG1996004260A patent/SG47761A1/en unknown
- 1993-08-04 EP EP93918659A patent/EP0654037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 EP EP98119443A patent/EP0897917A1/en not_active Withdrawn
- 1993-08-04 CZ CZ2001529A patent/CZ293533B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-11 HK HK98113194A patent/HK1011998A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-14 GR GR990401839T patent/GR3030754T3/el unknown
-
2000
- 2000-02-08 US US09/500,148 patent/US6479673B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-05 JP JP2004029994A patent/JP4083691B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-12-18 JP JP2007326607A patent/JP2008120820A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6057305A (en) | 2000-05-02 |
DK0654037T3 (da) | 1999-11-01 |
US6479673B1 (en) | 2002-11-12 |
SG47761A1 (en) | 1998-04-17 |
DE69324923D1 (de) | 1999-06-17 |
EP0654037B1 (en) | 1999-05-12 |
ES2131116T3 (es) | 1999-07-16 |
CA2141589A1 (en) | 1994-02-17 |
EP0654037A1 (en) | 1995-05-24 |
DE69324923T2 (de) | 1999-11-25 |
JP2004189750A (ja) | 2004-07-08 |
JPH08503927A (ja) | 1996-04-30 |
US6653296B1 (en) | 2003-11-25 |
CA2574904A1 (en) | 1994-02-17 |
ATE179983T1 (de) | 1999-05-15 |
JP4083691B2 (ja) | 2008-04-30 |
CA2141589C (en) | 2007-04-17 |
WO1994003467A3 (en) | 1994-06-23 |
CZ290797B6 (cs) | 2002-10-16 |
JP3561272B2 (ja) | 2004-09-02 |
CA2574904C (en) | 2009-06-16 |
JP2008120820A (ja) | 2008-05-29 |
CZ27295A3 (en) | 1995-12-13 |
WO1994003467A2 (en) | 1994-02-17 |
EP0897917A1 (en) | 1999-02-24 |
HK1011998A1 (en) | 1999-07-23 |
GR3030754T3 (en) | 1999-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ293533B6 (cs) | Sloučeniny k přípravě enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům | |
JPH0822866B2 (ja) | プリンおよびピリミジン塩基のn−ホスホニルメトキシアルキル誘導体 | |
Holý et al. | Acyclic nucleotide analogs derived from 8-azapurines: synthesis and antiviral activity | |
CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
Yu et al. | Synthesis and antiviral activity of methyl derivatives of 9-[2-(phosphonomethoxy) ethyl] guanine | |
Jindřich et al. | Synthesis of N-(3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl)(FPMP) derivatives of heterocyclic bases | |
CZ84594A3 (en) | Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl substituted alkenyl and alkynyl derivatives of purine and pyrimidine | |
CS276072B6 (en) | (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF | |
KR20040027452A (ko) | (1-포스포노메톡시-2-알킬사이클로프로필)메틸뉴클레오사이드유도체의 (+)-트랜스 이성질체, 그의 입체이성질체의제조방법 및 항바이러스제로서의 용도 | |
CN102532199B (zh) | 核苷类化合物之新型苄基胺基磷酸酯前药的结构与合成 | |
AU2018253555B2 (en) | Process for the preparation of 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihydroxy-3-hydroxymethyl-cyclopent-2-enyl)-1H-pyrimidin-2-one | |
KR101157468B1 (ko) | 1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 제조방법 | |
KR900002709B1 (ko) | 푸린-9-일알킬렌옥시메틸 포스폰산의 합성방법 | |
EP1210347B1 (en) | Carbocyclic nucleosides and process for obtaining such | |
Mullah et al. | Photo-Arbuzov rearrangement route to acyclic nucleoside benzylphosphonates | |
CN1634943A (zh) | 一组非环核苷酸类似物及其合成方法和在抗病毒中的应用 | |
CZ284678B6 (cs) | Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití | |
Kang et al. | Synthesis and conformation of novel 4'-fluorinated 5'-deoxythreosyl phosphonic acid nucleosides as antiviral agents | |
Kasthuri et al. | Synthesis and study of (R)-and (S)-β-hydroxyphosphonate acyclonucleosides as structural analogues of (S)-HPMPC (cidofovir) | |
KR20100051095A (ko) | π-알릴 전이금속 착화합물 형성을 통한 합성 뉴클레오사이드의 제조 | |
JPH0920776A (ja) | 新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造方法及びその誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 | |
JP3561272B6 (ja) | 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ | |
EP1727814B1 (en) | Nucleoside analogues with antiviral activity | |
Kim et al. | Racemic Synthesis of Novel 6'-Methylene-5'-norcarbocyclic Purine Phosphonic Acid Analogues via Mitsunobu Reaction | |
Liu et al. | Synthesis and Some Properties of 4'-Phenyl-5'-Norcarbocyclic Adenosine Phosphonic Acid Analogues |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130804 |