JPH0920776A - 新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造方法及びその誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 - Google Patents
新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造方法及びその誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤Info
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- JPH0920776A JPH0920776A JP18773395A JP18773395A JPH0920776A JP H0920776 A JPH0920776 A JP H0920776A JP 18773395 A JP18773395 A JP 18773395A JP 18773395 A JP18773395 A JP 18773395A JP H0920776 A JPH0920776 A JP H0920776A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造
方法及び、それ誘導体を有効成分として含有してなる新
規な抗ウイルス剤を提供する。 【構成】 下記式で表されるプリンヌクレオシド誘導
体。 （式中のR1は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、水酸
基又はメトキシ基、R2及びR3は水素原子、ハロゲン原子
又はアミノ基である。また、＊は不斉炭素を表す。）
方法及び、それ誘導体を有効成分として含有してなる新
規な抗ウイルス剤を提供する。 【構成】 下記式で表されるプリンヌクレオシド誘導
体。 （式中のR1は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、水酸
基又はメトキシ基、R2及びR3は水素原子、ハロゲン原子
又はアミノ基である。また、＊は不斉炭素を表す。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な化合物に関し、
特に新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造法およ
びその誘導体を有効成分として含有してなる抗ウイルス
剤に関する。
特に新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造法およ
びその誘導体を有効成分として含有してなる抗ウイルス
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、種々のウイルス感染症の病原ウイ
ルスに関する研究が進むにつれ、その予防薬や治療剤の
開発が注目を集めている。抗ウイルス剤としては、生体
内において核酸の立体構造に酷似する核酸系の誘導体が
良く研究されており、例えば、従来化学療法による抗Ｄ
ＮＡウイルス剤としてイドクスウリジン、シタラビン、
ビダラビン、アクシロビルが、また、核酸系抗ヒト免疫
不全ウイルス（核酸系抗ＨＩＶ）治療薬として、アジド
チミジン、2,3-ジデオキシシチジン、2,3-ジデオキシイ
ノシンが臨床に供されている（矢島ら、医薬品の開発第
４巻合成医薬品ＩＩＩｐ905-918 、1989、廣川書店）。
ルスに関する研究が進むにつれ、その予防薬や治療剤の
開発が注目を集めている。抗ウイルス剤としては、生体
内において核酸の立体構造に酷似する核酸系の誘導体が
良く研究されており、例えば、従来化学療法による抗Ｄ
ＮＡウイルス剤としてイドクスウリジン、シタラビン、
ビダラビン、アクシロビルが、また、核酸系抗ヒト免疫
不全ウイルス（核酸系抗ＨＩＶ）治療薬として、アジド
チミジン、2,3-ジデオキシシチジン、2,3-ジデオキシイ
ノシンが臨床に供されている（矢島ら、医薬品の開発第
４巻合成医薬品ＩＩＩｐ905-918 、1989、廣川書店）。
【０００３】一方、生体内の核酸立体構造に似る、核酸
系誘導体の各置換基も数多く研究されてきた。例えば生
体内において、ジクロロアセチル基が核酸のリン酸基と
誤認されたり、クロラムフェニコールがシチジン−１−
リン酸と誤認される事実が良く知られている（藤井ら,
化学と工業, 47, 1177 (1994））。従って、より高度な
病原ウイルス、或いは多種多様なウイルス感染症の病原
ウイルスに対して予防及び治療作用を有する物質が、核
酸塩基の誘導体から得られる可能性が残されていた。
系誘導体の各置換基も数多く研究されてきた。例えば生
体内において、ジクロロアセチル基が核酸のリン酸基と
誤認されたり、クロラムフェニコールがシチジン−１−
リン酸と誤認される事実が良く知られている（藤井ら,
化学と工業, 47, 1177 (1994））。従って、より高度な
病原ウイルス、或いは多種多様なウイルス感染症の病原
ウイルスに対して予防及び治療作用を有する物質が、核
酸塩基の誘導体から得られる可能性が残されていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする問題点】そこで、本発明者ら
はプリン塩基の9-位に置換する官能基について種々検討
したところ、その誘導体である９−（Ｎ−ジクロロアセ
チル−２−ピロリジニルメチル）−プリンが優れた抗ウ
イルス効果を有することを見出し、本発明に到達した。
はプリン塩基の9-位に置換する官能基について種々検討
したところ、その誘導体である９−（Ｎ−ジクロロアセ
チル−２−ピロリジニルメチル）−プリンが優れた抗ウ
イルス効果を有することを見出し、本発明に到達した。
【０００５】従って、本発明の第一の目的は、抗ウイル
ス効果を有する新規なプリンヌクレオシド誘導体を提供
することにある。本発明の第二の目的は、抗ウイルス効
果を有する新規なプリンヌクレオシド誘導体の製造方法
を提供することにある。本発明の第三の目的は、プリン
ヌクレオシド誘導体を有効成分として含有してなる抗ウ
イルス剤を提供することにある。
ス効果を有する新規なプリンヌクレオシド誘導体を提供
することにある。本発明の第二の目的は、抗ウイルス効
果を有する新規なプリンヌクレオシド誘導体の製造方法
を提供することにある。本発明の第三の目的は、プリン
ヌクレオシド誘導体を有効成分として含有してなる抗ウ
イルス剤を提供することにある。
【０００６】
【問題点を解決するための手段】本発明の上記の諸目的
は、下記化６で表されるプリンヌクレオシド誘導体によ
って達成された。
は、下記化６で表されるプリンヌクレオシド誘導体によ
って達成された。
【化６】 但し、化１中のR1は水素原子、ハロゲン原子、アミノ
基、水酸基又はメトキシ基、R2及びR3は水素原子、ハロ
ゲン原子又はアミノ基である。また、＊は不斉炭素を表
している。
基、水酸基又はメトキシ基、R2及びR3は水素原子、ハロ
ゲン原子又はアミノ基である。また、＊は不斉炭素を表
している。
【０００７】本発明の化６で表される９−（Ｎ−ジクロ
ロアセチル−２−ピロリジニルメチル）−プリン、及
び、その誘導体は、通常の核酸の立体構造と酷似してい
る。即ち、その塩基部分は、通常の核酸（アデノシン、
2-デオキシアデノシン）などの塩基部分（プリン）に相
当し、また、プリンの９位に置換するピロリジニルメチ
ル基が、核酸のリボース五員環に相当し、更に、ジクロ
ロアセチル基が核酸のリン酸基に似ている。
ロアセチル−２−ピロリジニルメチル）−プリン、及
び、その誘導体は、通常の核酸の立体構造と酷似してい
る。即ち、その塩基部分は、通常の核酸（アデノシン、
2-デオキシアデノシン）などの塩基部分（プリン）に相
当し、また、プリンの９位に置換するピロリジニルメチ
ル基が、核酸のリボース五員環に相当し、更に、ジクロ
ロアセチル基が核酸のリン酸基に似ている。
【０００８】本発明のプリンヌクレオシド誘導体におい
ては、各置換基は、R1、R2及びR3の種々の組み合わせの
中から適宜選択することができる。中でも、(S) 或いは
(R)-9-(N- ジクロロアセチル-2- ピロリジニルメチル)-
アデニン、(S) 或いは(R)-9-(N- ベンゾイル-2- ピロリ
ジニルメチル)-アデニン、(S) 或いは(R)-9-(N- トシル
-2- ピロリジニルメチル)-アデニンなどが代表的なもの
である。また、抗ウイルス効果の高いものとしては、9-
(N- ジクロロアセチル-2- ピロリジニルメチル)-アデニ
ンが挙げられる。
ては、各置換基は、R1、R2及びR3の種々の組み合わせの
中から適宜選択することができる。中でも、(S) 或いは
(R)-9-(N- ジクロロアセチル-2- ピロリジニルメチル)-
アデニン、(S) 或いは(R)-9-(N- ベンゾイル-2- ピロリ
ジニルメチル)-アデニン、(S) 或いは(R)-9-(N- トシル
-2- ピロリジニルメチル)-アデニンなどが代表的なもの
である。また、抗ウイルス効果の高いものとしては、9-
(N- ジクロロアセチル-2- ピロリジニルメチル)-アデニ
ンが挙げられる。
【０００９】本発明のプリンヌクレオシド誘導体は、以
下に示す如く、４つの反応工程によって製造される。本
発明の製造方法における第１工程は、原料化合物である
下記化７で表される（Ｄ−又はＬ−）プロリンのカルボ
キシル基を還元剤により還元して、下記化８で表される
（Ｄ−又はＬ−）プロリノールを得る工程である。
下に示す如く、４つの反応工程によって製造される。本
発明の製造方法における第１工程は、原料化合物である
下記化７で表される（Ｄ−又はＬ−）プロリンのカルボ
キシル基を還元剤により還元して、下記化８で表される
（Ｄ−又はＬ−）プロリノールを得る工程である。
【化７】
【化８】 但し、化７及び８中の＊は不斉炭素を表す。
【００１０】ここで原料として使用されるプロリンは、
D-体, L-体、あるいはその混合体（すなわちラセミ体）
のいずれでもよく、また用途に応じて、五員環の１〜４
位のいずれかに置換基を含有するプロリン誘導体を用い
ることもできる。本工程における還元剤は、公知のもの
の中から適宜選択することができるが、特に、水素化リ
チウムアルミニウム（LiAlH4）を使用することが好まし
い。LiAlH4の使用量は、化７で表された化合物１モルに
対して１．５〜２．０モルであることが好ましい。
D-体, L-体、あるいはその混合体（すなわちラセミ体）
のいずれでもよく、また用途に応じて、五員環の１〜４
位のいずれかに置換基を含有するプロリン誘導体を用い
ることもできる。本工程における還元剤は、公知のもの
の中から適宜選択することができるが、特に、水素化リ
チウムアルミニウム（LiAlH4）を使用することが好まし
い。LiAlH4の使用量は、化７で表された化合物１モルに
対して１．５〜２．０モルであることが好ましい。
【００１１】本工程における反応用溶媒は、還元反応に
適した溶媒であれば特に限定されることはないが、本発
明においては、特に脱水テトラヒドロフランを使用する
ことが好ましい。また、本工程における還元反応は、窒
素雰囲気下で１時間加熱環流して行うことが好ましく、
還元反応から得られた前記化８で表された生成物は、精
製することなく次工程の原料として反応に用いることが
できる。
適した溶媒であれば特に限定されることはないが、本発
明においては、特に脱水テトラヒドロフランを使用する
ことが好ましい。また、本工程における還元反応は、窒
素雰囲気下で１時間加熱環流して行うことが好ましく、
還元反応から得られた前記化８で表された生成物は、精
製することなく次工程の原料として反応に用いることが
できる。
【００１２】本発明の製造方法における第２工程は、得
られた化８で表される（Ｄ−又はＬ−）プロリノールに
含有されるアミノ基をジクロロ塩化アセチル基により保
護して、下記化９で表される化合物を得る工程である。
られた化８で表される（Ｄ−又はＬ−）プロリノールに
含有されるアミノ基をジクロロ塩化アセチル基により保
護して、下記化９で表される化合物を得る工程である。
【化９】 但し、化９中の＊は不斉炭素を表す。
【００１３】ここで行うジクロロアセチル化反応は常法
に従えばよく、例えば、エタノール溶媒中、窒素雰囲気
下でジクロロ塩化アセチルを少しずつ滴下することによ
って行う。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー等で単離することにより、次工程に用いられ
る化９で表される化合物を得ることができる。また、原
料のジクロロ塩化アセチルの使用量は、化８で表される
化合物１モルに対して１．２〜１．５モルであることが
好ましい。尚、この工程で使用されるアミノ基の保護基
としては、アミノ酸に由来するもの、例えば、ベンゾイ
ル基、ジクロロアセチル基、トシル基、ジクロロプロピ
オニル基、およびリン酸基などが挙げられる。
に従えばよく、例えば、エタノール溶媒中、窒素雰囲気
下でジクロロ塩化アセチルを少しずつ滴下することによ
って行う。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー等で単離することにより、次工程に用いられ
る化９で表される化合物を得ることができる。また、原
料のジクロロ塩化アセチルの使用量は、化８で表される
化合物１モルに対して１．２〜１．５モルであることが
好ましい。尚、この工程で使用されるアミノ基の保護基
としては、アミノ酸に由来するもの、例えば、ベンゾイ
ル基、ジクロロアセチル基、トシル基、ジクロロプロピ
オニル基、およびリン酸基などが挙げられる。
【００１４】本発明の製造方法における第３工程は、得
られた化９で表される化合物に含有されるアルコール性
水酸基を、p-トルエンスルホニルで保護するトシル化反
応を行うことにより、下記化１０で表される化合物を得
る工程である。
られた化９で表される化合物に含有されるアルコール性
水酸基を、p-トルエンスルホニルで保護するトシル化反
応を行うことにより、下記化１０で表される化合物を得
る工程である。
【化１０】 但し、化１０中の＊は不斉炭素を表し、Tsはパラトルエ
ンスルホニル基を表す。
ンスルホニル基を表す。
【００１５】ここで行うトシル化反応は常法に従えばよ
く、例えば、脱水ピリジン溶媒中、０℃で窒素雰囲気
下、化９で表された化合物の一級アルコール性水酸基を
p-トルエンスルホニル化し、得られた生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー等で単離することにより、
次工程に用いられる化１０で表された化合物を得ること
ができる。また、p-トルエンスルホニルの使用量は、化
９で表される化合物１モルに対して２．０〜３．０モル
であることが好ましい。
く、例えば、脱水ピリジン溶媒中、０℃で窒素雰囲気
下、化９で表された化合物の一級アルコール性水酸基を
p-トルエンスルホニル化し、得られた生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー等で単離することにより、
次工程に用いられる化１０で表された化合物を得ること
ができる。また、p-トルエンスルホニルの使用量は、化
９で表される化合物１モルに対して２．０〜３．０モル
であることが好ましい。
【００１６】本発明の製造方法における第４工程は、得
られた化１０で表される化合物をプリン塩基とのカップ
リング反応を行わせることにより、前記化６で表される
９−（Ｎ−ジクロロアセチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−プリン及びその誘導体を得る最終工程である。こ
こで行うカップリング化反応は常法に従えばよく、例え
ば、脱水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中、窒素
雰囲気下で、プリン塩基と等モルの18- クラウン-6及び
２倍モルのＫ2 ＣＯ3 を加え、３０〜６０分間室温で撹
拌した後、化１０で表される化合物の脱水ＤＭＦ溶液を
滴下し、得られた混合溶液を８０℃で一晩撹拌して行う
ことができる。
られた化１０で表される化合物をプリン塩基とのカップ
リング反応を行わせることにより、前記化６で表される
９−（Ｎ−ジクロロアセチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−プリン及びその誘導体を得る最終工程である。こ
こで行うカップリング化反応は常法に従えばよく、例え
ば、脱水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中、窒素
雰囲気下で、プリン塩基と等モルの18- クラウン-6及び
２倍モルのＫ2 ＣＯ3 を加え、３０〜６０分間室温で撹
拌した後、化１０で表される化合物の脱水ＤＭＦ溶液を
滴下し、得られた混合溶液を８０℃で一晩撹拌して行う
ことができる。
【００１７】得られた９−（Ｎ−ジクロロアセチル−２
−ピロリジニルメチル）−プリン及びその誘導体は、ヌ
クレオシドの単離精製に使用されている通常の方法を適
宜組み合わせて分離精製することができる。ここで行う
分離精製方法は、溶媒を留去した後、エタノール等の適
当な溶媒から結晶化させるか、又は、イオン交換樹脂な
どのイオン交換カラムクロマトグラフィー、活性炭など
の吸着カラムクロマトグラフィーなどにより精製した
後、凍結乾燥又は結晶化させることにより、遊離酸型の
みならず、必要に応じて塩型として得ることができる。
−ピロリジニルメチル）−プリン及びその誘導体は、ヌ
クレオシドの単離精製に使用されている通常の方法を適
宜組み合わせて分離精製することができる。ここで行う
分離精製方法は、溶媒を留去した後、エタノール等の適
当な溶媒から結晶化させるか、又は、イオン交換樹脂な
どのイオン交換カラムクロマトグラフィー、活性炭など
の吸着カラムクロマトグラフィーなどにより精製した
後、凍結乾燥又は結晶化させることにより、遊離酸型の
みならず、必要に応じて塩型として得ることができる。
【００１８】本発明のプリンヌクレオシド誘導体は、抗
ウイルス剤として使用することができ、その形態は用途
に応じて適宜選択すれば良いが、安定性の観点からは、
塩であることが好ましく、例えば、塩酸塩又は硫酸塩な
どの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはリチウ
ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩、及び、アンモニウム塩などの、薬理学的
に許容される任意の塩が挙げられる。
ウイルス剤として使用することができ、その形態は用途
に応じて適宜選択すれば良いが、安定性の観点からは、
塩であることが好ましく、例えば、塩酸塩又は硫酸塩な
どの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはリチウ
ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩、及び、アンモニウム塩などの、薬理学的
に許容される任意の塩が挙げられる。
【００１９】一般に、抗ウイルス剤の毒性はＣＣ５０値
（５０％細胞毒性濃度；値が大きいほど、毒性が低いこ
とを示す）で、また、その活性はＥＣ５０値（ウイルス
の５０％を抑制する薬剤の有効濃度；値が小さいほど、
活性が高いことを示す）で表すことができる。更に、抗
ウイルス活性と毒性の両者を加味した指標として、下記
の式で表されるＳＩ値を挙げることができる。 ＳＩ＝ＣＣ５０値／ＥＣ５０値 上記のＳＩは治療係数と称されるものであり、値が大き
いほど抗ウイルス剤として優れていることを意味する。
（５０％細胞毒性濃度；値が大きいほど、毒性が低いこ
とを示す）で、また、その活性はＥＣ５０値（ウイルス
の５０％を抑制する薬剤の有効濃度；値が小さいほど、
活性が高いことを示す）で表すことができる。更に、抗
ウイルス活性と毒性の両者を加味した指標として、下記
の式で表されるＳＩ値を挙げることができる。 ＳＩ＝ＣＣ５０値／ＥＣ５０値 上記のＳＩは治療係数と称されるものであり、値が大き
いほど抗ウイルス剤として優れていることを意味する。
【００２０】
【発明の効果】本発明の、核酸塩基の誘導体から得られ
たプリンヌクレオシド誘導体、特に、9-(N- ジクロロア
セチル-2- ピロリジニルメチル)-アデニン、9-(N- ジク
ロロアセチル-2- ピロリジニルメチル)-グアニンは、低
濃度で抗ウイルス活性を示し、特に、ラウス肉腫ウイル
ス（ＲＳＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）等のウ
イルスに対して顕著な阻害効果が見られたので、生化学
及び生物学実験のみならず、医学基礎実験及び臨床実験
に用いる酵素阻害剤として極めて有効である。
たプリンヌクレオシド誘導体、特に、9-(N- ジクロロア
セチル-2- ピロリジニルメチル)-アデニン、9-(N- ジク
ロロアセチル-2- ピロリジニルメチル)-グアニンは、低
濃度で抗ウイルス活性を示し、特に、ラウス肉腫ウイル
ス（ＲＳＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）等のウ
イルスに対して顕著な阻害効果が見られたので、生化学
及び生物学実験のみならず、医学基礎実験及び臨床実験
に用いる酵素阻害剤として極めて有効である。
【００２１】
【実施例】以下、本発明を実施例によって更に詳述する
が、本発明はこれによって限定されるものではない。
又、特に断らない限り、以下に記載する「部」及び
「％」は、それぞれ「重量部」及び「重量％」を意味す
る。
が、本発明はこれによって限定されるものではない。
又、特に断らない限り、以下に記載する「部」及び
「％」は、それぞれ「重量部」及び「重量％」を意味す
る。
【００２２】実施例１． １）(S)-2-ヒドロキシメチルピロリジンの合成 LiAlH4６．０ｇ（１５６ミリモル）を５００ミリリット
ルの三つ口丸底フラスコに入れた後、脱水テトラヒドロ
フラン（最大水分含量が０．００５％）２５０ミリリッ
トルを加え、１５分間オイルバス中で加熱還流した。次
に、Ｌ−プロリン１１．５ｇ（１００ミリモル）を約
０．２ｇずつ加え、更に１時間還流を行った。
ルの三つ口丸底フラスコに入れた後、脱水テトラヒドロ
フラン（最大水分含量が０．００５％）２５０ミリリッ
トルを加え、１５分間オイルバス中で加熱還流した。次
に、Ｌ−プロリン１１．５ｇ（１００ミリモル）を約
０．２ｇずつ加え、更に１時間還流を行った。
【００２３】薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によっ
て反応が完了していることを確認した後加熱をやめ、
２．８ｇ／１１ミリリットルの水酸化カリウム水溶液を
ゆっくりと滴下した。滴下終了後さらに２５分間還流
し、直ちに吸引濾過した。得られた濾液を３０℃で減圧
濃縮した後真空乾燥し、薄黄色でオイル状の(S)-2-ヒド
ロキシメチルピロリジンを得た。その収率は９５％で、
移動率（Ｒf 値）は０．４７ (ｎ−ブタノール：酢酸：
水＝６：２：２）であった。また、表１に示された、該
化合物のＮＭＲ測定結果によってその構造式が確認され
た。
て反応が完了していることを確認した後加熱をやめ、
２．８ｇ／１１ミリリットルの水酸化カリウム水溶液を
ゆっくりと滴下した。滴下終了後さらに２５分間還流
し、直ちに吸引濾過した。得られた濾液を３０℃で減圧
濃縮した後真空乾燥し、薄黄色でオイル状の(S)-2-ヒド
ロキシメチルピロリジンを得た。その収率は９５％で、
移動率（Ｒf 値）は０．４７ (ｎ−ブタノール：酢酸：
水＝６：２：２）であった。また、表１に示された、該
化合物のＮＭＲ測定結果によってその構造式が確認され
た。
【００２４】
【表１】 ────────────────────────1 H-NMR(D2O) δ(ppm) 13C-NMR(D2O) δ(ppm) ──────────────────────── 1.33-1.42(1H,m,Hc) 25.27(Cd) 1.70-1.76(2H,m,Hd) 28.19(Cc) 1.82-1.90(1H,m,Hc) 46.13(Ce) 2.76-2.88(2H,m,He) 59.70(Cb) 3.12-3.19(1H,m,Hb) 65.28(Ca) 3.47-3.54(2H,m,Ha) 4.85(1H, s, Hf) ────────────────────────
【００２５】２）(S)-N-ジクロロアセチル-2- ヒドロキ
シメチル- ピロリジンの合成 得られた(S)-2-ヒドロキシメチルピロリジン１．０ｇ
（１０ミリモル）を２５ミリリットルのナス型フラスコ
に入れ、エタノール１０ミリリットル、及び、ジクロロ
塩化アセチル１．５ｇ（１０ミリモル）を少しずつ加
え、４０℃を越えないように反応を行った。
シメチル- ピロリジンの合成 得られた(S)-2-ヒドロキシメチルピロリジン１．０ｇ
（１０ミリモル）を２５ミリリットルのナス型フラスコ
に入れ、エタノール１０ミリリットル、及び、ジクロロ
塩化アセチル１．５ｇ（１０ミリモル）を少しずつ加
え、４０℃を越えないように反応を行った。
【００２６】薄層クロマトグラフィー(TLC) により反応
が完了していることを確認した後、得られた反応液を３
０℃で減圧濃縮し、分取TLC(酢酸エチル:n- ヘキサン=
1:1)により精製した後、薄黄色でオイル状の(S)-N-ジク
ロロアセチル-2- ヒドロキシメチル- ピロリジンを得
た。得られた合成物の収率は２０％で、移動率（Ｒ
f 値）は０．５０ (酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）であった。また、表２に示された該化合物のＮＭＲ
測定結果によってその構造式が確認された。
が完了していることを確認した後、得られた反応液を３
０℃で減圧濃縮し、分取TLC(酢酸エチル:n- ヘキサン=
1:1)により精製した後、薄黄色でオイル状の(S)-N-ジク
ロロアセチル-2- ヒドロキシメチル- ピロリジンを得
た。得られた合成物の収率は２０％で、移動率（Ｒ
f 値）は０．５０ (酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）であった。また、表２に示された該化合物のＮＭＲ
測定結果によってその構造式が確認された。
【００２７】
【表２】
【００２８】３）(S)-N-ジクロロアセチル-2- パラトル
エンスルホニルオキシメチルピロリジンの合成 得られた(S)-2-ヒドロキシメチル-N- ジクロロアセチル
ピロリジン０．４ｇ（２．０ミリモル）を５０ミリリッ
トルの三つ口丸底フラスコに入れ、脱水ピリジン（最大
水分含量が０．００５％）５ミリットルを加え、０℃で
しばらく撹拌した。次いで、塩化p-トルエンスルホニル
０．８ｇ（４．５ミリモル）を含有する１０ミリリット
ルの脱水ピリジン溶液を滴下した後、更に、０℃で４時
間撹拌した。
エンスルホニルオキシメチルピロリジンの合成 得られた(S)-2-ヒドロキシメチル-N- ジクロロアセチル
ピロリジン０．４ｇ（２．０ミリモル）を５０ミリリッ
トルの三つ口丸底フラスコに入れ、脱水ピリジン（最大
水分含量が０．００５％）５ミリットルを加え、０℃で
しばらく撹拌した。次いで、塩化p-トルエンスルホニル
０．８ｇ（４．５ミリモル）を含有する１０ミリリット
ルの脱水ピリジン溶液を滴下した後、更に、０℃で４時
間撹拌した。
【００２９】薄層クロマトグラフィー(TLC) により反応
が完了していることを確認した後、氷水に加え次いで酢
酸エチルで抽出した。ピリジンを1N-HClで抽出除去した
後、３０℃で減圧濃縮して分取TLC(酢酸エチル:n- ヘキ
サン=1:3) により精製した後、白色結晶の(S)-N-ジクロ
ロアセチル-2- パラトルエンスルホニルオキシメチルピ
ロリジンを得た。得られた合成物の収率は２２％で、移
動率（Ｒf 値）は０．３７ (酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：３）であった。また、表３に示された該化合物の
ＮＭＲ測定結果によってその構造式が確認された。
が完了していることを確認した後、氷水に加え次いで酢
酸エチルで抽出した。ピリジンを1N-HClで抽出除去した
後、３０℃で減圧濃縮して分取TLC(酢酸エチル:n- ヘキ
サン=1:3) により精製した後、白色結晶の(S)-N-ジクロ
ロアセチル-2- パラトルエンスルホニルオキシメチルピ
ロリジンを得た。得られた合成物の収率は２２％で、移
動率（Ｒf 値）は０．３７ (酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：３）であった。また、表３に示された該化合物の
ＮＭＲ測定結果によってその構造式が確認された。
【００３０】
【表３】
【００３１】４）(S)-9-(N- ジクロロアセチルピロリジ
ニルメチル)-アデニンの合成 アデニン６０ｍｇ（０．４４ミリモル）、K2CO3 ０．１
２ｇ（０．８８ミリモル）、１１５ｍｇ（０．４４ミリ
モル）の１８−クラウン−６、及び、脱水N,N-ジメチル
ホルムアミド（最大水分含量が０．００５％）１０ミリ
リットルを５０ミリリットルの三つ口丸底フラスコに加
え、窒素雰囲気下の室温で1 時間撹拌した。次いで、５
ミリリットルの脱水ＤＭＦ溶液に(S)-N-ジクロロアセチ
ルピロリジニルメチルトシレート０．１６ｇ（０．４４
ミリモル）を溶解した液を室温で滴下した後、80℃で一
晩撹拌した。
ニルメチル)-アデニンの合成 アデニン６０ｍｇ（０．４４ミリモル）、K2CO3 ０．１
２ｇ（０．８８ミリモル）、１１５ｍｇ（０．４４ミリ
モル）の１８−クラウン−６、及び、脱水N,N-ジメチル
ホルムアミド（最大水分含量が０．００５％）１０ミリ
リットルを５０ミリリットルの三つ口丸底フラスコに加
え、窒素雰囲気下の室温で1 時間撹拌した。次いで、５
ミリリットルの脱水ＤＭＦ溶液に(S)-N-ジクロロアセチ
ルピロリジニルメチルトシレート０．１６ｇ（０．４４
ミリモル）を溶解した液を室温で滴下した後、80℃で一
晩撹拌した。
【００３２】薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によっ
て反応が完了していることを確認した後、ガラス管蒸留
装置により溶媒を留去し、分取ＴＬＣ（CH2Cl2:CH3OH＝
９：１）により部分精製した。この粗目的物質を逆相HP
LC(CH3CN:H2O＝３：７）により分離・精製し、白色結晶
の(S)-9-(N- ジクロロアセチルピロリジニルメチル)-ア
デニンを得、これを後述する実施例のサンプル１とし
た。得られた合成物の収率は２２％で、移動率（Ｒ
f 値）は０．５４（CH2Cl2:CH3OH＝９：１）であった。
また、表４に示された該化合物のＮＭＲ測定結果によっ
てその構造式が確認された。
て反応が完了していることを確認した後、ガラス管蒸留
装置により溶媒を留去し、分取ＴＬＣ（CH2Cl2:CH3OH＝
９：１）により部分精製した。この粗目的物質を逆相HP
LC(CH3CN:H2O＝３：７）により分離・精製し、白色結晶
の(S)-9-(N- ジクロロアセチルピロリジニルメチル)-ア
デニンを得、これを後述する実施例のサンプル１とし
た。得られた合成物の収率は２２％で、移動率（Ｒ
f 値）は０．５４（CH2Cl2:CH3OH＝９：１）であった。
また、表４に示された該化合物のＮＭＲ測定結果によっ
てその構造式が確認された。
【００３３】
【表４】
【００３４】尚、得られた誘導体を用いて旋光度の測
定、元素分析及び質量スペクトル分析を行った結果は表
５に示した通りである。
定、元素分析及び質量スペクトル分析を行った結果は表
５に示した通りである。
【表５】
【００３５】実施例２．実施例１で原料として用いられ
たL-プロリンを同量のD-プロリンに代えた他は、実施例
１と全く同様の方法で同表に示された(R)-9-(N- ジクロ
ロアセチルピロリジニルメチル)-アデニンを合成し、こ
れを後述する実施例のサンプル２とした。尚、得られた
誘導体を用いて旋光度の測定、元素分析及び質量スペク
トル分析を行った結果、並びに、収率は表５に示した通
りである。
たL-プロリンを同量のD-プロリンに代えた他は、実施例
１と全く同様の方法で同表に示された(R)-9-(N- ジクロ
ロアセチルピロリジニルメチル)-アデニンを合成し、こ
れを後述する実施例のサンプル２とした。尚、得られた
誘導体を用いて旋光度の測定、元素分析及び質量スペク
トル分析を行った結果、並びに、収率は表５に示した通
りである。
【００３６】実施例３〜１３．実施例１の第４工程に使
用したアデニンを、表６に示される同量のプリンの誘導
体に代えたこと以外は、実施例１と全く同様の方法で同
表に示されたプリンヌクレオシド誘導体を合成した。ま
た、該誘導体を用いて旋光度の測定、元素分析及び質量
スペクトル分析を行ったた結果、並びに、収率は表５に
示した通りである。
用したアデニンを、表６に示される同量のプリンの誘導
体に代えたこと以外は、実施例１と全く同様の方法で同
表に示されたプリンヌクレオシド誘導体を合成した。ま
た、該誘導体を用いて旋光度の測定、元素分析及び質量
スペクトル分析を行ったた結果、並びに、収率は表５に
示した通りである。
【００３７】
【表６】
【００３８】実施例１４．実施例９で得られた化合物を
アデノシンデアミナーゼで処理して、実施例５で得られ
た誘導体と同じ6-ヒドロキシ-9-(N-ジクロロアセチルプ
ロリノ)-プリン（サンプル５）を得た。収率は８１％で
あった。
アデノシンデアミナーゼで処理して、実施例５で得られ
た誘導体と同じ6-ヒドロキシ-9-(N-ジクロロアセチルプ
ロリノ)-プリン（サンプル５）を得た。収率は８１％で
あった。
【００３９】実施例１５．実施例１０で得られた化合物
をデアミナーゼで処理して、実施例５で得られた誘導体
と同じ2-アミノ-6- ヒドロキシ-9-(N-ジクロロアセチル
プロリノ)-プリン（サンプル６）を得た。収率は６０％
であった。
をデアミナーゼで処理して、実施例５で得られた誘導体
と同じ2-アミノ-6- ヒドロキシ-9-(N-ジクロロアセチル
プロリノ)-プリン（サンプル６）を得た。収率は６０％
であった。
【００４０】実施例１６．ＨＩＶ−１（ヒトエイズウイ
ルス株（ＩＩＩＢ））に感染させた、１×１０4個の白
血球の増殖細胞（ＭＴ−４細胞）と非感染のＭＴ−４細
胞を、種々の濃度のサンプル１，２，４〜６，８及び１
０と共に、下記Ａ〜Ｄの４組に分け、それぞれ９６穴の
マイクロプレートの各穴に加え、３７℃のＣＯ2 インキ
ュベーター中で５日間培養した。 Ａ：ＨＩＶに感染されたＭＴ−４細胞 Ｂ：ＨＩＶに感染されなかったＭＴ−４細胞のみ Ｃ：本発明の抗ＨＩＶ剤を加えた、ＨＩＶに感染された
ＭＴ−４細胞 Ｄ：本発明の抗ＨＩＶ剤を加えた、ＨＩＶに感染されな
かったＭＴ−４細胞
ルス株（ＩＩＩＢ））に感染させた、１×１０4個の白
血球の増殖細胞（ＭＴ−４細胞）と非感染のＭＴ−４細
胞を、種々の濃度のサンプル１，２，４〜６，８及び１
０と共に、下記Ａ〜Ｄの４組に分け、それぞれ９６穴の
マイクロプレートの各穴に加え、３７℃のＣＯ2 インキ
ュベーター中で５日間培養した。 Ａ：ＨＩＶに感染されたＭＴ−４細胞 Ｂ：ＨＩＶに感染されなかったＭＴ−４細胞のみ Ｃ：本発明の抗ＨＩＶ剤を加えた、ＨＩＶに感染された
ＭＴ−４細胞 Ｄ：本発明の抗ＨＩＶ剤を加えた、ＨＩＶに感染されな
かったＭＴ−４細胞
【００４１】これらの培養細胞に、3-(4,5- ジメチル-2
- チアゾリル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウム ブ
ロマイド（以下「ＭＴＴ」と略する）を加え、更に、２
時間培養を続けた。この間に、生細胞に取り込まれたＭ
ＴＴは、細胞中のミトコンドリアが有する酵素によって
還元され、青紫色の水に不溶性の色素(formazan)を形成
した。
- チアゾリル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウム ブ
ロマイド（以下「ＭＴＴ」と略する）を加え、更に、２
時間培養を続けた。この間に、生細胞に取り込まれたＭ
ＴＴは、細胞中のミトコンドリアが有する酵素によって
還元され、青紫色の水に不溶性の色素(formazan)を形成
した。
【００４２】次いで、５％のポリエチレングリコールア
ルキルフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００：
シグマ社製の商品名）を含む塩酸酸性２−プロピルアル
コール溶液を添加して、前記生成した色素を可溶化さ
せ、５９５ｎｍにおける特異的吸光度と６５５ｎｍにお
ける特異的吸光度をマイクロプレート・リーダー（ＢＩ
Ｏ−ＲＡＤモデル３５５０）により測定し、前記した４
組の培養細胞Ａ〜Ｄにおける吸光度の差（ＯＤａ、ＯＤ
ｂ、ＯＤｃ及びＯＤｄ）を求めた。
ルキルフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００：
シグマ社製の商品名）を含む塩酸酸性２−プロピルアル
コール溶液を添加して、前記生成した色素を可溶化さ
せ、５９５ｎｍにおける特異的吸光度と６５５ｎｍにお
ける特異的吸光度をマイクロプレート・リーダー（ＢＩ
Ｏ−ＲＡＤモデル３５５０）により測定し、前記した４
組の培養細胞Ａ〜Ｄにおける吸光度の差（ＯＤａ、ＯＤ
ｂ、ＯＤｃ及びＯＤｄ）を求めた。
【００４３】得られた数値から、下記に表される式を用
いてサンプル１，２，４〜６，８及び１０の抗ＨＩＶア
ッセイを表す、５０％細胞死阻止濃度（ＥＣ５０値）及
び５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０値）並びに治療係数Ｓ
Ｉ値（ＳＩ値＝ＣＣ５０値／ＥＣ５０値）を算出した結
果は、表７に示した通りである。 ＥＣ５０＝（ＯＤｂ−ＯＤｃ）／（ＯＤｂ−ＯＤａ） ＣＣ５０＝（ＯＤｂ−ＯＤｄ）／（ＯＤｂ−ＯＤａ）
いてサンプル１，２，４〜６，８及び１０の抗ＨＩＶア
ッセイを表す、５０％細胞死阻止濃度（ＥＣ５０値）及
び５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０値）並びに治療係数Ｓ
Ｉ値（ＳＩ値＝ＣＣ５０値／ＥＣ５０値）を算出した結
果は、表７に示した通りである。 ＥＣ５０＝（ＯＤｂ−ＯＤｃ）／（ＯＤｂ−ＯＤａ） ＣＣ５０＝（ＯＤｂ−ＯＤｄ）／（ＯＤｂ−ＯＤａ）
【００４４】
【表７】
【００４５】表７から明らかなように、サンプル１及び
６にはＥＣ５０値が１０．５μｇ／ミリリットル、及
び、２２μｇ／ミリリットルという低濃度、且つ高いＳ
Ｉ値で抗ＨＩＶ効果が見られた。
６にはＥＣ５０値が１０．５μｇ／ミリリットル、及
び、２２μｇ／ミリリットルという低濃度、且つ高いＳ
Ｉ値で抗ＨＩＶ効果が見られた。
【００４６】実施例１７．ＭＯＩ（宿主細胞１個当たり
に感染させるウイルスの数）が２００となるように、ラ
ウス肉腫ウイルス(Raus Salcoma Virus)（以下ＲＳＶと
略記する）に感染させることによって引き起こされるト
リ繊維芽細胞（初代培養細胞；Chick Embryo Fibrofas
t、以下ＣＥＦと略記）と、非感染のＣＥＦを、種々の
濃度のサンプル１〜１３と共に96穴マイクロプレートの
各穴に加え、３７℃のＣＯ2 インキュベーター中で６日
間培養した。
に感染させるウイルスの数）が２００となるように、ラ
ウス肉腫ウイルス(Raus Salcoma Virus)（以下ＲＳＶと
略記する）に感染させることによって引き起こされるト
リ繊維芽細胞（初代培養細胞；Chick Embryo Fibrofas
t、以下ＣＥＦと略記）と、非感染のＣＥＦを、種々の
濃度のサンプル１〜１３と共に96穴マイクロプレートの
各穴に加え、３７℃のＣＯ2 インキュベーター中で６日
間培養した。
【００４７】次いで、薬剤によって抑制された細胞、及
び毒性が見られた細胞の形質転換段階を顕微鏡で観察し
て判定した。また、試料１〜１３の抗ＲＳＶアッセイを
表す、ＥＣ５０値、ＣＣ５０値及びＳＩ値を算出した結
果は表８に示した通りである。
び毒性が見られた細胞の形質転換段階を顕微鏡で観察し
て判定した。また、試料１〜１３の抗ＲＳＶアッセイを
表す、ＥＣ５０値、ＣＣ５０値及びＳＩ値を算出した結
果は表８に示した通りである。
【００４８】
【表８】
【００４９】表８から明らかなように、サンプル１及び
６にはＥＣ５０値が８μｇ／ミリリットル、及び、１６
μｇ／ミリリットルという低濃度、且つ高いＳＩ値（サ
ンプル１の場合）で抗ＲＳＶ効果が見られた。
６にはＥＣ５０値が８μｇ／ミリリットル、及び、１６
μｇ／ミリリットルという低濃度、且つ高いＳＩ値（サ
ンプル１の場合）で抗ＲＳＶ効果が見られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/32 Ｃ０７Ｄ 473/32 473/40 473/40 // Ａ０１Ｎ 43/90 １０５ Ａ０１Ｎ 43/90 １０５ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 村上 邦睦 山口県岩国市飯田町２−８−１ 日本製紙 株式会社岩国技術研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 下記化１で表されることを特徴とするプ
リンヌクレオシド誘導体。 【化１】 但し、化１中のR1は水素原子、ハロゲン原子、アミノ
基、水酸基又はメトキシ基、R2及びR3は水素原子、ハロ
ゲン原子又はアミノ基である。また、＊は不斉炭素を表
す。 - 【請求項２】 下記の４工程からなることを特徴とす
る、請求項１に記載されたプリンヌクレオシド誘導体の
製造方法。 第１工程；下記化２で表される、（Ｄ−又はＬ−）プロ
リンのカルボキシル基を還元して（Ｄ−又はＬ−）プロ
リノールを得る工程。 【化２】 但し、化２中の＊は不斉炭素を表す。 第２工程；得られた（Ｄ−又はＬ−）プロリノールに含
有されるアミノ基をジクロロ塩化アセチル基により保護
する、下記化３で表される工程。 【化３】 但し、化３中の＊は不斉炭素を表す。 第３工程；得られた化合物のアルコール性水酸基をトシ
ル化する、下記化４で表される工程。 【化４】 但し、化４中の＊は不斉炭素を表し、Ｔｓはパラトルエ
ンスルホニル基を表す。 第４工程；得られた化合物のパラトルエンスルホニル基
にプリン塩基をカップリングさせる、下記化５で表され
る工程。 【化５】 但し、化５中のR1は水素原子、ハロゲン原子、アミノ
基、水酸基又はメトキシ基、R2及びR3は水素原子、ハロ
ゲン原子又はアミノ基である。また、＊は不斉炭素を表
す。 - 【請求項３】 請求項１に記載されたプリンヌクレチオ
シド誘導体、及び／又は、その塩を有効成分として含有
してなる抗ウイルス剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18773395A JPH0920776A (ja) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | 新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造方法及びその誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18773395A JPH0920776A (ja) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | 新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造方法及びその誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0920776A true JPH0920776A (ja) | 1997-01-21 |
Family
ID=16211242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18773395A Pending JPH0920776A (ja) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | 新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造方法及びその誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0920776A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998039334A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-11 | President And Fellows Of Harvard College | Dna glycosylase inhibitors, and uses related thereto |
| US7129244B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-10-31 | Conforma Therapeutics Corporation | Triazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
| US7241890B2 (en) | 2001-10-30 | 2007-07-10 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
| US7544672B2 (en) | 2005-03-30 | 2009-06-09 | Conforma Therapeutics Corporation | Alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
| CN107253951A (zh) * | 2017-08-01 | 2017-10-17 | 深圳百奥捷生物科技有限公司 | 一种嘌呤生物碱及其作为抗rsv病毒药物的应用 |
| CN107383011A (zh) * | 2017-08-01 | 2017-11-24 | 深圳百奥捷生物科技有限公司 | 一种分离自连翘叶黄芩的抗病毒生物碱及其制备方法 |
-
1995
- 1995-06-30 JP JP18773395A patent/JPH0920776A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998039334A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-11 | President And Fellows Of Harvard College | Dna glycosylase inhibitors, and uses related thereto |
| US6369237B1 (en) | 1997-03-07 | 2002-04-09 | President And Fellows Of Harvard College | DNA glycosylase inhibitors, and uses related thereto |
| US7241890B2 (en) | 2001-10-30 | 2007-07-10 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
| US7129244B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-10-31 | Conforma Therapeutics Corporation | Triazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
| US7138402B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-11-21 | Conforma Therapeutics Corporation | Pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
| US7138401B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-11-21 | Conforma Therapeutics Corporation | 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity |
| US7148228B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-12-12 | Conforma Therapeutics Corporation | Pyrazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
| US7544672B2 (en) | 2005-03-30 | 2009-06-09 | Conforma Therapeutics Corporation | Alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
| US8093229B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-01-10 | Conforma Therapeutics Corporation | Alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
| CN107253951A (zh) * | 2017-08-01 | 2017-10-17 | 深圳百奥捷生物科技有限公司 | 一种嘌呤生物碱及其作为抗rsv病毒药物的应用 |
| CN107383011A (zh) * | 2017-08-01 | 2017-11-24 | 深圳百奥捷生物科技有限公司 | 一种分离自连翘叶黄芩的抗病毒生物碱及其制备方法 |
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