CZ290797B6 - Enantiomerní analogy nukleotidů s účinkem proti retrovirům - Google Patents
Enantiomerní analogy nukleotidů s účinkem proti retrovirům Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290797B6 CZ290797B6 CZ1995272A CZ27295A CZ290797B6 CZ 290797 B6 CZ290797 B6 CZ 290797B6 CZ 1995272 A CZ1995272 A CZ 1995272A CZ 27295 A CZ27295 A CZ 27295A CZ 290797 B6 CZ290797 B6 CZ 290797B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- phosphonomethoxypropyl
- atoms
- residue
- amino
- Prior art date
Links
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 title claims description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 9
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 title description 9
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- -1 pyrimidine radical Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 145
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 43
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical group C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 15
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 claims description 7
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GBPFVXUOVFWJRW-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine-5,7-diamine Chemical compound OS(O)(=O)=O.N1=C(N)N=C(N)C2=NNN=C21.N1=C(N)N=C(N)C2=NNN=C21 GBPFVXUOVFWJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 4
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical group CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical class C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- FXGXEFXCWDTSQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 FXGXEFXCWDTSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound NC=1C=NNC(=O)N=1 SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FVXHPCVBOXMRJP-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1NC(Br)=N2 FVXHPCVBOXMRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcytosine Chemical compound CN1C=CC(N)=NC1=O HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVUMWAQTSDFVGS-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-amine Chemical compound NC1=CC=NC2=C1N=CN2 WVUMWAQTSDFVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SFEIFEDTPPHGQZ-UHFFFAOYSA-N N1=CN=C2N=CNC2=C1N.NC1=NC(=C2NC=NC2=N1)N Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N.NC1=NC(=C2NC=NC2=N1)N SFEIFEDTPPHGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVVVTIZBZPHTBD-SCSAIBSYSA-N [(2R)-1-(2,6-diamino-7H-purin-8-yl)propan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound P(=O)(O)(O)CO[C@@H](CC1=NC2=NC(=NC(=C2N1)N)N)C TVVVTIZBZPHTBD-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims 1
- AYDHBKFZBSVGEU-RXMQYKEDSA-N [(2r)-1-(6-amino-7h-purin-2-yl)propan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CO[C@H](C)CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 AYDHBKFZBSVGEU-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- XEYDTPFVYTVHTI-UHFFFAOYSA-N bromomethylsilane Chemical group [SiH3]CBr XEYDTPFVYTVHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 119
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 24
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 21
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 11
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 8
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 5
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 5
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- ZAAQMNVHSKISRP-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZAAQMNVHSKISRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- MIEKOFWWHVOKQX-UHFFFAOYSA-N (S)-2-(4-Methoxyphenoxy)propanoic acid Chemical class COC1=CC=C(OC(C)C(O)=O)C=C1 MIEKOFWWHVOKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- MKWQCXIXWYWZBA-GVHYBUMESA-N (2r)-2-(oxan-2-yloxy)propan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](C)OC1CCCCO1 MKWQCXIXWYWZBA-GVHYBUMESA-N 0.000 description 3
- FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-methylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFZJTDBFUROXJA-UHFFFAOYSA-N [1-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(CF)OCP(O)(O)=O BFZJTDBFUROXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCUJUFDOQOJLBE-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Ca] Chemical compound [Cl].[Ca] UCUJUFDOQOJLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- MKWQCXIXWYWZBA-JAMMHHFISA-N (2s)-2-(oxan-2-yloxy)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)OC1CCCCO1 MKWQCXIXWYWZBA-JAMMHHFISA-N 0.000 description 2
- MKWQCXIXWYWZBA-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)OC1CCCCO1 MKWQCXIXWYWZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQKUUAUVNOCJBX-NFJWQWPMSA-N 2-methylpropyl (2r)-2-(oxan-2-yloxy)propanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)[C@@H](C)OC1CCCCO1 UQKUUAUVNOCJBX-NFJWQWPMSA-N 0.000 description 2
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLYYQDFZPGAAQM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound COC1=CC=NC(O)=N1 BLYYQDFZPGAAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- CIRBILLHZJTIAZ-CFMCSPIPSA-N [(2s)-2-(oxan-2-yloxy)propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H](C)OC1OCCCC1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CIRBILLHZJTIAZ-CFMCSPIPSA-N 0.000 description 2
- VXDNQJCXIVLMQW-UHFFFAOYSA-N [1-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CC(CO)OCP(O)(O)=O)C=N2 VXDNQJCXIVLMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 2
- KEXFRBIOHPDZQM-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2,2-dimethylpropoxy)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CC(C)(C)COC(N(C)C)OCC(C)(C)C KEXFRBIOHPDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJWZQKUDYKLTK-UHFFFAOYSA-N 1,n6-ethenoadenine Chemical compound C1=NC2=NC=N[C]2C2=NC=CN21 WWJWZQKUDYKLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yloxymethylphosphonic acid Chemical compound N1=CN=C2N(CC(C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJBPYIUAQLPHJG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC1=CC=CC=C1 KJBPYIUAQLPHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFQGAZAVKMFF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-diaminopurin-9-yl)ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(CCOCP(O)(O)=O)C2=N1 XHXFQGAZAVKMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPAQKQBUKYCJS-ZCFIWIBFSA-N 2-methylpropyl (2r)-2-hydroxypropanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)[C@@H](C)O WBPAQKQBUKYCJS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FOGRQMPFHUHIGU-XVFCMESISA-N 3'-UMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FOGRQMPFHUHIGU-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAODLAHPGXQIE-UHFFFAOYSA-N 6-azido-7h-purin-2-amine Chemical class NC1=NC(N=[N+]=[N-])=C2NC=NC2=N1 OCAODLAHPGXQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]guanine Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCOCP(O)(O)=O)C=N2 NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HMRMDXRGUDKNPF-LBPRGKRZSA-N CC(C)N(C1=C2N=CN(C2=NC=N1)C[C@H](C)OCP(=O)(O)O)C(C)C Chemical compound CC(C)N(C1=C2N=CN(C2=NC=N1)C[C@H](C)OCP(=O)(O)O)C(C)C HMRMDXRGUDKNPF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101000587556 Homo sapiens Metallothionein-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-butylamine Natural products CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AREKQDAQXNUYFY-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC Chemical compound P(O)(O)=O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC AREKQDAQXNUYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N Uridylic acid Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- CIRBILLHZJTIAZ-AFYYWNPRSA-N [(2r)-2-(oxan-2-yloxy)propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@@H](C)OC1OCCCC1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CIRBILLHZJTIAZ-AFYYWNPRSA-N 0.000 description 1
- OJVPTBXGOWMTJE-UHFFFAOYSA-N [Ca].O=CC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound [Ca].O=CC(Cl)(Cl)Cl OJVPTBXGOWMTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940087451 cytovene Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000001909 effect on DNA Effects 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N ethyl (2S)-lactate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)O LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000010630 human metallothionein-4 Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical compound NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6521—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Slou eniny obecn ho vzorce IA a IB v etn sol t chto l tek, p°i em l tka vzorce IA nebo IB je v z sad prosta sv ho enantiomeru a kde B je substituovan² nebo nesubstituovan² zbytek purinov² nebo pyrimidinov² nebo zbytek jejich aza nebo deazaanalog , a kde B je zbytek jin² ne guaninov² a R je nez visle H, alkyl s 1-6 C atomy, aryl nebo aralkyl. Slou eniny jsou u ite n jako slo ky farmaceutick²ch p° pravk pro l en retrovir ln ch onemocn n nap° klad AIDS. Popisuje se zp sob v²roby t chto l tek a farmaceutick p° pravky, kter je obsahuj .\
Description
Vynález se týká acyklických analogů nukleotidů, jejich přípravy a použití. Zvlášť se týká jednotlivých enantiomerů 2-fosfonomethoxypropylderivátů purinových a pyrimidinových bází.
Stav techniky
V terapii virových onemocnění je velká potřeba vývoje nových protivirových látek. Především léčení onemocnění způsobených retroviry patří mezi nejobtížnější problémy dnešní medicíny. Ačkoliv mnohé již registrované nebo dosud studované protivirové látky již mohou účinně léčit, zeslabovat příznaky nebo podstatně prodloužit délku mezi rekurencemi u některých chronických virových onemocnění, nic podobného nebylo dosud dosaženo v nemocích vyvolaných retroviry, například AIDS. V těchto případech nebylo dosud dosaženo žádoucí selektivity protivirového účinku, která je důležitým parametrem při hodnocení virostatik.
Většina látek, které jsou klinicky použitelné v protivirové terapii, jsou nukleosidy, modifikované v purinové nebo pyrimidinové bázi, případně, v cukerném zbytku. Takové látky obvykle působí v procesech, které souvisejí se syntézou virových nukleových kyselin. Jejich působení je závislé na fosforylaci a následné transformaci na trifosfáty. Častým problémem při účinném použití takových sloučenin je nepřítomnost vhodného fosforylujícího enzymu v hostitelské buňce nebo existence virových kmenů, které nemají specifickou fosforylační aktivitu. Ačkoli enzymatické rezistentní nukleotidové analogy se mohou zdát zvláště užitečnými potenciálními virostatiky, jejich polární charakter a nepřítomnost příslušných receptorů na buněčné membráně omezují účinnost vstupu těchto analogů do buněk.
Tuto nevýhodu se zdají překonávat acyklické nukleotidové analogy, obsahující alifatický řetězec s hydroxylovými funkcemi místo cukerné složky nukleosidu. Například fosfáty nebo deriváty fosfonových kyselin odvozené od protivirového acyklického nukleodisu gancicloru (Cytovene) mají mít protivirovou aktivitu (Reist a d., v „Nucleotide Analogs as Antiviral Agents“, ACS Symposium Series, No. 401, str. 17-34 [1989]; Tolman, ibid., str. 35-50; Prisbe et al, J. Med. Chem. (1986), 29: 671).
Několik typů takových dříve známých sloučenin znázorňuje následující obecný vzorec:
B-CH2CH-OCH2P(O)(OH)2 (1) R = CH2OH
I (2)R = H
R (3)R = CH2F
Jinou skupinou protivirových látek, u nichž je protivirový účinek méně přísně omezen charakterem heterocyklické báze, jsou deriváty, v nichž je zbytek fosfonové kyseliny vázán prostřednictvím methylenové skupiny na hydroxylovou skupinu alifatického řetězce, následujícího cukernou část molekuly. Příkladem takových sloučenin jsou HPMP-deriváty (1) zveřejněné v anglické patentové přihlášce č. 2 134 907 a Československé pat. přihlášce PV 3017-85 (CZ patent č. 263 951), nyní publikované 30.XII. 1986 jako EP 206 459 (Holý ad). Takové sloučeniny působí výlučně proti DNA virům, jak je uvedeno v De Clercq ad., Nátuře (1986) 323: 464-467 a přehledně v Holý a d., Antiviral Res. (1990) E3. 295.
Podobným typem látek jsou PME-deriváty (2), zveřejněné poprvé v evropské patentové přihlášce EP 0 206 459 (Holý et al) a popsané podrobně v De Clercq et al, Antiviral Res. 1987, 8 261 a v Holý al in Collection Czech. Chem. Commun. 1987, 52, 2801; ibid 1989, 54, 2190). Tyto látky působí jak proti DNA-virům, tak i proti retrovirům, včetně HIV-1 a HIV-2. Adeninový derivát
-1 CZ 290797 B6
PMEA má vynikající účinek proti viru Moloneyho sarkomu u myší, proti viru imunodeficience opic a viru imunodeficience koček (Balzarini et al., AIDS 1991, 5,21; Egberink et al, Proč. Nati.
Acad. Sci. U.S.A. 1990, 87, 3087).
Rozsáhlý výzkum závislosti struktuiy a biologického účinku, který- se soustředil na modifikaci postranního řetězce (popsán například vNucleotide Analogs as Antiviral Agents, ACS Symposium Serie No. 401 (1989), str. 51 a d.), neodkryl další podstatně aktivní látky. Náhrada hydroxylové funkce atomem fluoru poskytla FPMP-deriváty (3), které, kromě jisté aktivity vůči DNA virům, mají podstatný účinek na HIV-1, HIV-2 a viru sarkomu myší ((jak uvádí Holý et al, CZ patentová přihláška PV 2047-90 (CZ patent č. 285 420 a Balzarini et al, Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88, 4961)). Racemické směsi 9-(2-phosphonomethoxypropyl)adeninu a guaninu byly také připraveny (viz Holý et al., evropská patentová přihláška EP 0 206 459 a Holý et al, Collection Czech. Chem.-Commun. 1988, 53, 2753 (PMPA) nebo US patentová přihláška č. 932 112 (EP patent č. 269 947) (PMPG)). Adeninový derivát neměl význačný protiherpetický účinek, zatímco aktivita guaninového derivátu souvisela (nebo byla způsobena) jeho podstatnou cytotoxicitou. Klinické formy použití PMPG a jeho příbuzného derivátu, 9-(3-hydroxy-2fosfonomethoxypropyl)guaninu (HPMPG) jsou uvedeny v EP přihlášce č. 452 935. U těchto guaninových derivátů mají vyšší protivirový účinek, zvláště proti retrovirům HIV, jejich (R)enantiomery. Malý rozdíl mezi (S) a (R)-enantiomery byl zjištěn u jejich účinku na DNA viry. Nelze předpovědět, zda takováto závislost protivirového účinku na absolutní konfiguraci může být rozšířena na PMP-deriváty jiných heterocyklických bází než guaninu.
Nic v uvedených odkazech ani jejich kombinacích nedovoluje předpovědět, zda jednotlivé enantiomery, které jsou předmětem tohoto vynálezu, vůbec budou mít účinek proti retrovirům, ani jaká bude případná preference jednoho z obou enantiomerů takových sloučenin.
Byly připraveny oddělené enantiomemí formy N-(2-fosfonomethoxypropyl)derivátů purinových a pyrimidinových bází, které mají užitečný a neočekávaný specifický účinek proti retrovirům.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou enantiomemí analogy nukleotidů obecného vzorce IA
nebo IB | ch2b | |
1 H-C-OCH2P(O)(OR)2 | (IA) | |
CH2B | |
1 (RO) P(O)CH2O-C-H 1 CH3 | (IB) |
včetně solí těchto látek, přičemž látka vzorce IA nebo IB je v zásadě prosta svého enantiomerů a kde B je purinový nebo pyrimidinový zbytek nebo zbytek jejich aza- nebo deazaanalogů, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino-, halogen-, hydroxy-, hydroxyamino-, hydrazino-, azido-, alkoxy-, alkylamino-, merkapto-, alkylthio—, alkoxyamino-, dialkylamino-,
-2CZ 290797 B6 aralkylamino-, kde alkyl má 1 až 6 C atomů a aryl má 6 až 10 C atomů, heterocyklickou aminom kde heterocyklická skupina představuje cyklus s 3 až 6 atomy v kruhu s nejméně jedním atomem dusíku a případně dalším heteroatomem vybraným ze skupiny kyslík a dusík, heteroaralkylamino-, kde alkyl má 1 až 6 C atomů a heteroaryl je aromatická skupina s 6 až 10 C atomy a heteroatomem ze skupiny kyslíku a dusíku a je případně substituovaná hydroxy-, halogen-, amino-, sulfonyl-, karbonylskupinou nebo 1 až 3 C alkylem substituovaným hydroxy, halogen-, amino-, sulfonyl-, karbonylskupinou, a kde B je zbytek jiný než guaninový a R je nezávisle H, alkyl s 1 až 6 atomy, aryl s 6 až 10 C atomy nebo aralkyl, kde alkyl má 1 až 6 C atomů a aryl má 6 až 10 C atomů.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou znázorněny obecnými vzorci IA a IB, přičemž IA představuje (R)-enantiomer, kdežto IB představuje (S)-enantiomer:
Předmětný vynález se týká látek obsahujících příslušnou sloučeninu vzorce IA nedoprovázenou podstatným množstvím příslušné sloučeniny vzorce IB a naopak látek obsahujících příslušnou sloučeninu vzorce IB nedoprovázenou podstatným množstvím příslušné sloučeniny vzorce IA.
„Podstatným množstvím“ se míní méně než asi 5 molámích %, přednostně méně než 2 molámí %, ještě přednostněji méně než 1 molámí % či nedetekovatelné množství. „Příslušnou sloučeninou“ se myslí enantiomer uvedené sloučeniny.
Dále je předmětem vynálezu příprava takových látek, jejich převedení na farmaceutické preparáty s protivirovým účinkem, a použití takových preparátů k léčení retrovirových infekcí.
Sloučeninami podle vynálezu jsou oddělené (R)- a (Sý-enantiomery N-(2-fosfonomethoxypropyl)derivátů purinových a pyrimidinových bází obecného strukturního vzorce I *
B-CH2CH-CH3
I
OCH2P(O)(OH)2 (I)
B je purinová nebo pyrimidinová báze jiná než guanin nebo její aza či deaza analog. V použitém smyslu znamená „purin“ substituované nebo nesubstituované zbytky následující obecné struktury (volné valence ani atomy vodíku nejsou uvedeny):
a „pyrimidin“ se vztahuje k substituovaným či nesubstituovaným zbytkům obecného vzorce 3 Ν 6 ll < 6
-3CZ 290797 B6
U aza analogů je nejméně jeden uhlíkový atom v uvedených vzorcích nahrazen atomem N; a deaza analogů je nejméně jeden z atomů dusíku v uvedených vzorcích nahrazen atomem uhlíku.
Rozsah tohoto vynálezu zahrnuje také kombinace obou náhrad.
Tak např. 1-deazapurinové analogy mají vzorec báze
3-deazapurinové sloučeniny vzorec báze
8-azapurinové sloučeniny vzorec báze
a 1-deaza 8-azapurinové sloučeniny následují vzorec báze
Preferovanými případy substituentu B podle předloženého vynálezu jsou ty, v nichž B je purinový zbytek vybraný ze skupiny sestávající zadeninu, 2,6-diaminopurinu, 2-aminopurinu, hypoxanthinu, xanthinu a jejich 8-aza nebo 1-deaza, 3-deaza analogů, nesubstituovaných nebo substituovaných v polohách 2, 6 nebo 8 jednotlivě nebo současně skupinami amino-, halogen, hydroxy-, alkoxy-, alkylamino-, dialkylamino-, aralkylamino-, heteroaralkylamino-, heterocyklická amino-, hydroxyamino-, alkoxyamino-, hydrazino-, azido-, merkapto- nebo alkylthio, kde alkyl má 1-6 C atomů a aiyl 6-10 C atomů, heteroatom je kyslík nebo dusík, přičemž zmíněný zbytek B j e j iný než guaninový.
Při výčtu uvedených skupiny se rozumí, že jsou zahrnuty i příslušné tautomemí formy, jako thio/merkapto nebo oxo/hydroxy.
Preferovanými případy substituentu B podle předmětného vynálezu jsou ty, v nichž B je pyrimidinový zbytek vybraný ze skupiny cytosinu, uracilu, thyminu, 5-methylcytosinu a jejich
-4CZ 290797 B6
6-aza analogů, nesubstituovaných nebo substituovaných na exocyklické aminoskupině v poloze alkylem, kde alkyl má 1-6 C atomů, aralkylem, kde alkyl má 1-6 C atomů a aryl má 6-10 atomů, hydroxy- nebo aminoskupinou.
Ve výše uvedeném smyslu má „halogen“ význam F, Cl, Br nebo I; alkyl znamená lineární nebo rozvětvený nasycený řetězec zbytku uhlovodíku, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jako je methyl, ethyl. 2-propyl, n-pentyl, neopentyl a podobně; alkoxy je skupina vzorce -OR, kde R je alkyl shora uvedeného významu;
alkylthio je skupina -SR, kde R je alkyl shora vedeného významu; aralkyl nebo heteroarylalkyl, je skupina vzorce -R-Ar, kde -R-je alkylenový protějšek, výše definované alkylskupiny, Ar, je substituovaná (hydroxy-, halogen, amino-, sulfonyl-, karbonyl- nebo alkyl (C1-C3) substituovaný hydroxy-, halogen-, amino-, sulfonyl- nebo karbonylskupinou) nebo nesubstituovaná aromatická skupina s 6-10 atomy uhlíku a případě heteroatomem ze skupiny kyslíku a dusíku, tedy fenyl, naftyl, chinolyl nebo benzyl; aralkylamino nebo heteroaralkylamino znamená skupinu vzorce -N(Z)2, kde Z je nezávisle H nebo -R-Ar (Avšak nejméně jeden ze substituentů Z je -R-Ar); heterocyklická amino znamená nasycený nebo nenasycená heterocyklický zbytek obsahující nejméně jeden atom dusíku (obvykle IN), případně, ne však nutně i další heteroatom (příkladem jsou zbytky pyrrolidinu, morfolinu, piperidinu a pod.). Typicky se jedná o monocyklické struktury obsahující 3-6 atomů v kruhu. V některých případech podle vynálezu substituovaná aminoskupina v poloze 6 purinového heterocyklu a substituent v poloze N1 téhož heterocyklu tvoří další heterocyklus spojený s purinovým kruhem, například NI, N6-ethenoadenin.
Látky podle vynálezu mohou být izolovány jako volné skupiny, jejich soli nebo, v případě látek odvozených od heterocyklických bází obsahujících alespoň jednu aminoskupinu, ve formě zwitteriontů. Kyselé nebo zwitteriontové formy látek podle vynálezu mohou být získány čištěním deionizovaného surového materiálu chromatografií na anexech s použitím organických těkavých kyselin, například kyseliny mravenčí nebo octové, jako elučních roztoků. Kyselé formy mohou být snadno převedeny na fyziologicky přijatelné soli obecně známými metodami v této oblasti techniky. Takové soli obsahují ionty amonné, lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté nebo další farmaceuticky přijatelné kationty; tyto soli mohou být jednosytné nebo dvousytné. Látky s nejméně jedno aminoskupinou ve zbytku B mohou být dále připraveny ve formě solí s anorganickými či organickými kyselinami, jako je kyselina bromovodíková (HBr), chlorovodíková (HCI), kyselina sírová (F^SCL) nebo kyselina octová.
V některých případech jsou kyselé nebo zwitteriontové formy látek obecného vzorce IA a IB velmi nerozpustné ve vodě. Tehdy se čištění předmětných látek provede chromatografií na středně bazickém anexu (např. DEAE celulóza, DEAE-Sephadex) v slabě alkalickém těkavém pufru, jako je triethylamoniumhydrogenkarbonát. Výsledné ve vodě rozpustné triethylamonné soli je možné převést na soli jiných kationtů například iontovou výměnnou s užitím katexu v příslušném cyklu.
Volné kyseliny, zwitterionty nebo soli látek obecného vzorce IA nebo IB jsou stále v pevném stavu nebo ve sterilních vodných či vodně-ethanolických roztocích.
Metody přípravy
Látky podle vynálezu mohou být připraveny ze snadno dostupného chirálního meziproduktu vzorce X odvozené od enantiomemího esteru kyseliny mléčné, a to použitím reakčního schématu 1 nebo 2. Schéma 1 je následující:
-5CZ 290797 B6
TsOCH2-CH-CH3
I
Stupeň 1 *
HOCH2-CH-CH3
*
B-CH2-CH-CH3
OH
Stupeň 4
-------------->.
B’-CH2-CH-CH3
OH
III
TsOCH2P(O)(OR)2
Stupeň 5 b-ch2-ch-ch3 OCH2P(O)(OR)2 Vil
Stupeň 6
B‘-CH2-CH-CH3
OCH2P(O)(OR)2
VI
Stupeň 7 τ
B-CH2-CH-CH3
OCH2P(O)(OH)2
I
Schéma 1
V tomto schématu má B stejný význam jako ve vzorcích I a B' je jeho vhodně chráněná forma; forma * nad chirálním centrem znamená resolvovanou enantiomemí formu. Chránění B zahrnuje 5 blokování aktivních vodíkových atomů obsažených ve zbytku B, jako jsou hydroxy, amino nebo karbamidoskupina. Chránění může být provedeno zavedením alkaliabilní skupiny, jako je acetyl, benzoyl, pivaloyl, nebo převedením aminoskupiny na amidin, jako je dimethylaminomethylenderivát, nebo zavedením acidolabilní skupiny, jako je trityl, tetrahydropyranylskupina apod.
-6CZ 290797 B6
Žádaný enantiomer 2-O-tetrahydropyranyi-l,2-propandiolu vzorce X se převede ve stupni 1 na
1-p-toluensulfonylestery za obvyklých podmínek této reakce, tj. například reakcí sp-toluensulfonylchlorid v pyridinu. Tosylskupina je preferována, avšak i další standardní odstupující skupiny, jako jsou mesylát, triflát nebo halogenderivát mohou být rovněž použity.
Chráněný meziprodukt vzorce XI, izolovaný buď přímou krystalizaci nebo chromatografií na silikagelu, je směsí diastereomerů, která dává komplexní NMR-spektra.
Alkylace heteroacyklické báze synthonem vzorce XI se stupni 2 je zprostředkována tvorbou aniontu generovaného z této báze její předchozí reakcí s alkalickým hydrodem v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, nebo in šitu alkalickým karbonátem. V druhém uvedeném případě se s výhodou použije ceziumkarbonátů jako mediátor reakce. Tato látka nejen podstatně urychluje alkylací báze, ale také příznivě ovlivňuje regiospecificitu alkylace synthonem vzorce XI u purinových derivátů, kde poskytuje převážně 9-alkylderivátů purinů nebo odpovídající sloučeniny u aza a deazapurinů.
Tetrahydropyranylskupina se v produktu obecného vzorce II ve stupni 3 odštěpí v kyselém prostředí za vzniku meziproduktu III. Toto štěpení se provede působením minerální kyseliny (například kyseliny sírové), katexu v kyselé formě nebo organických kyselin (kyseliny octové, mravenčí) a následující deionizací.
N-(2-Hydroxypropyl)deriváty obecného vzorce III se převedou ve stupni 4 na sloučeniny chráněné na heterocyklické báze obecného vzorce V s použitím některé z metod obecně dostupných pro takový účel, jako je např. selektivní N-acetylace, N-benzoylace, reakce s dialkylacemi dimethylformamidu, N-tritylace, reakce s 3,4-dihydro-2H-pyranem apod.
Ve stupni 5 schématu 1 se meziprodukt obecného vzorce V převede a alkoxidový anion působením vhodné báze, jako je hydrid alkalického kovu v inertním rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu, a tento alkoxid se uvede do reakce s dialkylesterem p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny vzorce IV. Esterově vázané alkylskupiny v látce vzorce IV jsou přednostně 2-propylskupiny. Reakce se provede mícháním směsi látky obecného vzorce
V s tosylderivátem vzorce IV v přítomnosti tří ekvivalentů (vztaženo na látku vzorce V) hydridu alkalického, např. hydridu sodného nebo hydridu draselného či jiných vhodných činidel, a to při teplotách v roztoku -10 °C až +20 °C. Reakční doba je několik hodin až několik dní, podle povahy a koncentrace reakčních komponent. Protože se při reakci uvolňuje plynný vodík, je nezbytné pracovat v otevřeném systému chráněném proti přístupu vlhkosti.
V dalším stupni se odstraní chránící skupiny na B' obvyklými způsoby závislými na charakteru chránící skupiny, například methanolýzou, kyselou hydrolýzou, atd. Alkalilabilní skupiny mohou být odstraněny přímo zředěním reakční směsi methanolem. Výsledný diester obecného vzorce VII se izoluje chromatografií na silikagelu nebo jiných vhodných nosičích, případně se kontaminující nenukleotidové nečistoty odstraní deionizací na katexu, například Dowexu 50, či chromatografií na hydrofobizovaném silikagelu. Vyčištěný meziprodukt obecného vzorce VII se pak se stupni 7 podrobí hydrolýze, například působením halotrimethylsilanu, s výhodo bromtrimethylsilanu nebo jodtrimethylsilanu v polárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou v acetonitrilu nebo dimethylformamidu, a to po dobu 4 až 20 hod při teplotě místnosti. Těkavé látky se pak odpaří ve vaku a konečný produkt vzorce I může být získán dalším čištěním izolačními technikami závislými na charakteru příslušné látky (resp. jejího zbytku B). S výhodou se použije ionexová chromatografie, využívající přítomnosti negativně nabitého fosfonátového zbytku.
Látky obecného vzorce I mohou být připraveny také podle reakčního schématu 2:
Stupeň 1 χ
Stupeň 2 v
H3C-CH-CH2OCH2C6H5 och2ci
XIV
Stupeň 3
Η3θ-δΗ-ΌΗ2ΟΟΗ2θ6Η5
XIII
Stupeň 4 h3c-ch-ch2och2c6h5
OCH2P(O)(OR)2 XV
Stupeň 5
------>
★ h3c-ch-ch2oh OCH2P(O)(OR)2
XVI
Stupeň 6 * Stupeň 7
B-CH2-CH-CH3 ________
OCH2P(O)(OR)2
VII f
H3C-CHCH2OTs OCH2P(O)(OR)2 XVII
b-ch2-ch-ch3 OCH2P(O)(OH)2
I
Schéma 2
-8CZ 290797 B6
V tomto schématu je klíčovým chirálním prekurzorem látka vzorce XVII. Ta obsahuje tosylskupinu a může být použita pro alkylaci heterocyklické báze nebo jejího chráněného derivátu, čímž se získají sloučeniny vzorce VII, chráněné diesterové formy látek podle vynálezu.
V reakčním schématu 2 se stejně jako v reakčním schématu 1 vychází při přípravě žádaného resolvovaného enantiomeru vzorce XVII z 2-0-(2-tetrahydropyranyl)-l,2-propandiolu vzorce X. Resolvovaná forma této látky se ve stupni 1 převede benzylací za obvyklých podmínek, např. reakcí s benzylbromidem v přítomnosti hydridu sodného v dimethylformamidu na benzylethyl vzorce XII, který se poté transformuje ve stupni 2 kyselou hydrolýzou na resolvovaný enantiomer 1- benzyloxy-2-propanolu vzorce XIII. Každý z obou enantiomerů tohoto vzorce (v obou případech olej destilovaný ve vakuu) se ve stupni 3 převede chlormethylační reakcí působením 1,3,5-trioxanu nebo paraformaldehydu a plynného chlorovodíku na meziprodukt, chlormethylether obecného vzorce XIV, který se bez čištění uvede ve stupni 4 do reakce s tris(izopropyl)fosfítem zahřátím na současného oddestilování vznikajícího 2-propylchloridu. Ačkoli vzniklý fosfonát obecného vzorce X je destilovatelný ve vysokém vakuu, mohl by takový proces vést k racemizaci. Proto se částečně vyčištěné meziprodukty této reakce hydrogenolyzují ve stupni 5 za standardních podmínek, jako je hydrogenace v methanolovém roztoku vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru (paladium na uhlí) a vzniklé diestery vzorce XVI se v následující reakci (stupeň 6) převedou působením tosylchloridu v pyridinu na tosylderiváty vzorce XVII.
Popsaný reakční sled X -> XVII je šestistupňový, ale nevyžaduje čištění meziproduktů. Všechny stupně probíhají s vysokou konverzí, takže konečný výtěžek přesahuje 40%. 2-Propylestery fosfonátů vzorce XVII jsou preferovány, ale ke stejnému účelu mohou být použity i látky vzorce XVII s jinými esterovými skupinami, jako je methyl, ethyl, benzyl, nebo cyklické estery. Také tosylskupina v látkách vzorce XVII může být nahražena jinými vhodnými odstupujícími skupinami, jako jsou například mesyl, triflyl, p-nitrofenylsulfonyl atd.
Stupeň 7 této syntetické sekvence je alkylace heterocyklické báze synthonem vzorce XVII. Reakce vyžaduje ekvimolámí množství báze vzhledem k heterocyklu. Tato reakce se nejlépe provede zahříváním látky XVII v dimethylformamidu se sodnou solí heterocyklické báze, generovanou předem působením ekvimolárního množství hydridu sodného vzhledem kbázi, nebo se směsi heterocyklické báze a malého přebytku uhličitanu draselného nebo s výhodou uhličitanu cezného. Reakce může být provedena buď s nechráněnou nebo vhodně chráněnou (např. benzoylovanou) heterocyklickou bází či jiným prekurzorem, tak, jak je uvedeno u popisu reakčního schématu 1.
Chráněné meziprodukty vzorce VI mohou být s výhodou použity pro transformace na heterocyklické bázi, čímž lze připravit široký výběr dalších látek vzorce I. Reaktivita atomu halogenu (např. chloru) v látkách vzorce VII získaných alkylaci 2-amino-6-chlorpurinu je využitelná k přípravě řady 6-substituovaných 2-aminopurinových derivátů; tak například zahříváním s azidem sodným nebo lithným je možné získat 2-amino-6-azidopurinový derivát, který lze pak převést redukcí na látku vzorce VI odvozenou od 2,6-diaminopurinu. Případně je možné reakcí téhož 6-chlorderivátu s thiomočovinou získat látku vzorce VI odvozenou od 6thioguaninu, kdežto působením primárních či sekundárních aminů vznikají látky vzorce VII obsahující N6-substituované či N6-disubstituované deriváty 2,6-diaminopurinu.
Obdobnou transformaci je možné použít také u diesteru vzorce VI odvozené od 6-chlorpurinu, kde jsou produktem látky obecného vzorce I obsahující 6-merkaptopurin nebo N6-mono či N6disubstituovaný adenin.
Alkylační reakce probíhá rychle a žádané meziprodukty vzorce VII mohou být snadno izolovány z reakční směsi a čištěny chromatografií. Další zpracování těchto meziproduktů na látky vzorce IA a IB je shodné s postupem popsaným ve schématu 1.
-9CZ 290797 B6
Výhodou této metody přípravy látek vzorce I oproti metodě popsané ve schématu 1 je kromě toho, že není zapotřebí užívat dodatečné chránění báze v meziproduktu i skutečnosti, že není zapotřebí užívat kyselých reakčních podmínek, které jsou nutné pro získání meziproduktů vzorce 5 II, ani žádné jiné metody pro odstranění jiných chránících skupin, s výjimkou konečné reakce s halogentrimethylsilanem. Tato varianta je proto použitelná s výhodou u těch látek vzorce I, které obsahují báze citlivé vůči působení kyselin.
Podle obou reakčních schémat mohou být látky obecného vzorce I připraveny buď alkylací ío příslušné báze přímo, nebo alkylací prekurzoru cílové báze. Tak například může být guanidinový derivát vzorce I s výhodou připraven alkylací 2-amino-6-chlorpurinu a následující kyselou hydrolýzou C-Cl vazby v meziproduktu. Cytosinové deriváty mohou být získány buď přímou alkylací cytosinu v přítomnosti ceziumkarbonátu v omezeném výtěžku; lepší výtěžky se získají amonolýzou meziproduktu vzniklého alkylací 4-methoxy-2-pyrimidonu synthonem vzorce XI.
Podobná následné změny heterocyklické báze mohou být prováděny i s konečnými produkty schématu 1 nebo 2, tj. s látkami vzorce I podle vynálezu: deriváty adeninu, 2,6-diaminopurinu či guaninu mohou být převedeny působením kyseliny dusité nebo jejích esterů na příslušné látky obsahující heterocyklické báze hypoxanthin, 2-hydroxyadenin nebo xanthin. Podobně mohou být 20 převedeny deriváty cytosinu na deriváty uracilu a obráceně. Metodami běžnými v chemii nukleových kyselin mohou být provedeny i další transformace heterocyklické báze v látkách vzorce I: tak např. reakcí adeninového zbytku s chloracetaldehydem vznikají N1,N6ethenoderiváty, bromací purinové báze se získají odpovídající 8-bromderiváty, N-alkylací NHskupiny v purinových a pyrimidinových derivátech vzniknou odpovídající N-alkylderiváty apod. 25 Žádná ze zmíněných transformací nevyvolává současné změny na postranním řetězci či fosfonátové skupině látek vzorce I.
Je zapotřebí zdůraznit, že samy meziprodukty, které jsou součástí schémat 1 a 2, jsou novými látkami a jsou proto částí tohoto vynálezu.
HsC-CH COOR
OH
VIJI
Schéma 3
Výhodou postupů podle schémat 1 a 2 je využití výchozích surovin vzorce X, které jsou snadno dostupné v obou opticky čistých formách. Reakční sekvence k přípravě těchto chirálních 35 synthonů vzorce X je popsána ve schématu 3.
-10CZ 290797 B6
Klíčový stupeň každé asymetrické syntéze závisí na dostupnosti opticky čistých chirálních výchozích látek. Metoda použitá v předmětném vynálezu využívá komerčně dostupných (např. Měrek) enantiomerů esterů mléčných kyselin vzorce VIII. Hydroxylová skupina těchto esterů se nejprve chrání zavedením 2-tetrahydropyranylové skupiny; tato reakce se provede bez rozpouštědla přímou adicí 3,4-dihydro-2H-pyranu v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Estery vzorce IX se získají frakcionací ve vakuu. Tyto meziprodukty se redukují hydridem lithnohlinitým v etheru nebo bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem v etheru nebo jiném inertním rozpouštědle na látky vzorce X.
Biologická aktivita a použití
Resolvované enantiomery látek podle vynálezu mají význačný protivirový účinek in vitro a in vivo. Jejich účinnost in vitro je prokázána působením na virus lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) i typu 2 (HIV-2) v buňkách MT-4 a CEM, a na virus Moloneyho sarkomu myší (MSV) v buňkách C3H/3T3. Jejich účinnost in vivo je dokázána na NMRI myších infikovaných virem MSF, kde došlo vlivem látek podle vynálezu k významnému posunu středního dne vzniku nádoru i podstatnému prodloužení doby přežití, a to jak při parenterálním, tak i orálním použití látek.
Látky podle vynálezu mají několikeré výhody oproti látkám srovnávacím (PMEA, PMEDAP, PMEG), oproti FPMP-derivátům (FPMPA, FPMP-DA) i ve srovnání s racemickými látkami PMPG a PMPA: (a) a jejich protiretrovirový účinek je zřetelně oddělen od jiných protivirových aktivit (např. proti herpesvirům); (b) jejich protiretrovirový účinek není způsoben buněčnou toxicitou. Důsledkem toho je zvýšení in vitro terapeutického indexu látek podle vynálezu ve srovnání s prototypovými látkami, který v některých případech přesahuje hodnotu 2000. Takové látky mohou být ideální pro dlouhodobé léčení chronických onemocnění, jakým je AIDS.
Struktury látek podle vynálezu nejsou v žádném vztahu ke kterékoli látce v současné době užívané v klinických studiích u pacientů s AIDS. Tím je vyloučena zkřížená rezistence proti látkám podle vynálezu u těch kmenů virů, které získaly rezistenci vůči látkám používaným v terapii, např. AZT, DDI, DDC, TIBO, nevirapin, pyridinon apod.
Biologický účinek látek podle vynálezu je vysoce enantiospecifický. Obecně jsou za protiretrovirový účinek odpovědné (Rj-enantiomery vzorce IA. Účinnost (S)-enantiomeru odvozené od guaninu je doprovázena výrazně zvýšenou toxicitou této látky.
Látky podle vynálezu mohou být použity při léčení nemocí způsobených retroviry, např. virem lidské imunodeficience (AIDS), virem lidské leukémie T-buněk (HL, trichocelulámí leukémie, leukémie z vlasatých buněk). Protože cílem působení látek podle vynálezu je virem kódovaný enzym reverzní transkriptáza, měly by být účinné i proti hepadnavirům (např. proti viru lidské hepatitidy B, HBV).
Látky podle vynálezu jsou rovněž užitečné při přípravě jiných sloučenin použitelných v metodách in vitro. Na příklad látky podle vynálezu, které obsahují báze schopné párování podle Watsona a Cricka, mohou být převedeny obvyklými metodami na difosfáty a použity jako analogy dideoxy NTP dosud obvykle užívaných v sekvenování nukleových kyselin. Látky podle vynálezu působí jako terminátory řetězce, obdobně jako dideoxyNTP. Další využití těchto vlastností je zřejmé každému znalému oboru.
Látky podle vynálezu jsou také užitečné v preparativních nebo diagnostických metodách založených na oligonukleotidech nebo hydridizaci nukleových kyselin. Například mohou být látky podle vynálezu převedeny na monomery vhodné pro inkorporaci do oligonukleotidů s využitím neenzymatických metod, jako je H-fosfonátová nebo fosforamididová chemie. Monomery pak mohou být použity jako 3'-terminující jednotky v syntéze oligonukleotidů. PMP část takového monomeru, libovolná báze přítomná v monomeru nebo obě složky současně jsou
-11CZ 290797 B6 snadno přístupné pro rozpoznání a vazbu na protilátky. Naopak protilátka může být označena (pro detekci hybridizace monomerem značené proby k cílové analyzované sekvenci) nebo imobilizována (pro preparativní dělení směsi k získání nukleové kyseliny vázané na probu). Příklady takového použití jsou dále popsány v EP 144 913; EP 146 039; WO 85/02 415; UK 2 125 964 A; přitom není podstatné, aby monomery podle vynálezu byly schopny párování báze podle Watwona a Cricka nebo aby byly rozpoznány jako substráty polymerázou.
Látky podle vynálezu mohou být podány topicky nebo systémově, tj. orálně, rektálně, intravaginálně a parenterálně (intramuskulámí, intravenózní, subkutánní nebo nasální cestou). Všeobecně lze očekávat, že orální aplikace bude vyžadovat větší množství aktivní složky k dosažení terapeutického účinku srovnatelného s aplikací látky parenterální cestou.
Farmaceutické přípravky pro léčení lidských onemocnění způsobených retroviry budou obsahovat alespoň jednu z látek obecného vzorce IA nebo IB, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, a to v obsahu 95 až 0,5 % váhových, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem a netoxickým inertním adjuvantem. Rovněž mohou být přítomna další terapeutika. Dále mohou být použity směsi látek obecného vzorce IA nebo IB za předpokladu, že každá složka takové směsi je zásadně prostá svého enantiomeru.
Farmaceutické přípravky obsahující látky obecného vzorce I podle vynálezu budou mít obecně formu tablet, kapslí, dražé, čípků, pudrů, vodných nebo olejových suspenzí, sirupů a vodných roztoků. Látky mohou být součástí přípravků vhodných pro různé druhy použití, včetně systémového, topického nebo lokalizovaného. Takové techniky a formulace jsou obecně popsány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Meck Publishing Co., Easton, PA, poslední vydání. Účinná složka se obecně kombinuje s nosičem, např. plnidlem, vehikulem, rozvolňovadlem, adsorbentem, zvlhčovadlem, smáčedlem, povrchově aktivní látkou nebo hydrofobizující látkou, a to podle druhu podání a formě farmaceutického přípravku. Typické formy zahrnují tablety, prášky, pudry, kapalné formy včetně suspenzí, emulzí a roztoků, granule, kapsle a tekuté přípravky pro injekce včetně lipozomových preparátů.
Pro systémové podání se látky podle vynálezu s výhodou používají ve formě injekcí včetně intramuskulámích, intravenózních, intraperitoneálních a subkutánních. Ktomu účelu se látky podle vynálezu používají ve formě kapalných roztoků, přednostně ve fyziologicky kompatibilních pufrech, jako je Hankův roztok nebo Ringerův roztok. Látky mohou být dále užity v pevném stavu a rozpuštěny těsně před použitím. To zahrnuje i lyofilizované formy. Systémové podání se může uskutečnit také transmukózovou nebo transdermální cestou, nebo cestou orální. Pro transmukózovou nebo transdermální aplikaci se použijí nosiče vhodné pro překonání příslušné permeační bariéry. Ty jsou zřejmé každému známému příslušné oblasti a zahrnují například žlučové kyseliny, deriváty fusidové kyseliny pro trasmukózovou aplikaci. Kromě toho se mohou k usnadnění průniku použít i detergenty. Transmukózové podání může být také provedeno nosními spreji apod. Pro orální podání mohou být látky použity v běžných formách, jako jsou kapsle, tablety, dražé nebo sirupy.
Pro topické podání se látky podle vynálezu použijí v mastech, gelech nebo krémech připravených způsoby běžnými v této oblasti. Látky mohou být dále podány způsoby a formami obvyklými v očním lékařství.
Účinná dávka látky podle vynálezu se předpokládá v rozsahu 0,01-50 mg/kg tělesné váhy, přednostně mezi 1 a 20 mg/kg. Dávka při klinické aplikaci musí být odborně upravena s přihlédnutím k věku, tělesné báze a stavu pacienta, způsobu podání, povaze a stavu onemocnění. Obecně se očekává, že při orálním podání budou látky podle vynálezu použity v dávkách ca 1000 mg/den v jedné až třech dělených dávkách denně.
Látky podle vynálezu, jejich způsoby přípravy a jejich biologický účinek ozřejmí následující příklady, které jsou míněny pro osvětlení vynálezu, aniž by ho tím jakkoli omezovaly. Všechny
-12CZ 290797 B6 boty tání byly stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány. Roztoky byly odpařovány pří 40 °C/2kPa, není-li uvedeno jinak. Tenkovrstvá chromatografie (TLC) byla provedena na destičkách silikagelu s fluorescenčním indikátorem, detekce v US-světle. Charakteristiky spekter nukleární magnetické rezonance (NRM-spektra) jsou uváděny v hodnotách chemického posunu (δ) vyjádřených v ppm vůči tetramethylsilanu (TMS) jako referenčnímu standardu. Multiplícita signálů je uvedena jako singlet (s), dublet (d), dublet dubletů (dd), multiplet (m), triplet (t) nebo kvartet (q); ostatní použité zkratky jsou br (široký· signál), arom. (aromatické protony), d6-DMSO (hexadeuteriodimethylsulfoxid), D2O (deuteriumoxid), NaOD (deuteroxid sodný) a CDC13 (deuteriochloroform). Ostatní zkratky jsou konvenční.
Následující příklady slouží k osvětlení, aniž by rozsah vynálezu jakkoli omezovaly.
I. Syntéza meziproduktů vzorce II
A. Resolvované prekurzory vzorce XI
Příklad 1 (R)-2-0-Tetrahydropyranyl-l-0-p-toluensulfonylpropyl-l,2-diol.
Ke směsi izobutyl-(R)-laktátu (73 g, 0,5 mol, Měrek) a 3,4-dihydro-2H-pyranu (70 g, 0,83 mol, Měrek) se přidá 5M roztok chlorovodíku v dimethylformamidu (4 ml) a nechá stát přes noc při teplotě místnosti v 25ml baňce s kulatým dnem opatřené chlorkalciovým uzávěrem. Přidá se oxid stříbrný (15 g), směs se míchá 2 hodiny na magnetickém míchadle a pak zfiitruje. Produkt se izoluje destilací (13 Pa, t.v. 94-96 °C), která poskytne izobutyl-2-O-tetrahydropyranyl-(R)laktát (102,5 g, 89 %) jako bezbarvý olej.
tříhrdlá baňka s kulatým dnem se vysuší v sušárně a opatří zpětným chladičem s chlorkalciovým ochranným uzávěrem, 250ml kapačkou a magnetickým míchadlem. Poté se naplní suspenzí lithiumaluminiumhydridu (15,8 g, 0,415 mol) v etheru (500 ml, destilovaného s oxidem fosforečným) a umístí do ledové lázně. Roztok izobutyl-2-O-tetrahydropyranyl-(R)laktátu se za míchání přikapává takovou rychlostí, aby směs byla neustále v mírném refluxu (přibližně 30 min). Odstraní se chladicí lázeň a směs se míchá za refluxu další 3 hodiny s použitím vnějšího zahřívání. Poté se opět ochladí v ledové lázni a během 20 minut se přidá ethylacetát (75 ml), následovaný vodou (15 ml) a 4M NaOH (15 ml). Výsledná směs se odsaje přes vrstvu Celitu 521 (Janssen), která se pak promyje chloroformem (500 ml). Spojené filtráty se za vakua odpaří, odparek se znovu rozpustí v etheru (300 ml) a přidá se bezvodý síran hořečnatý (50 g). Po stání přes noc při teplotě místnosti se směs za sníženého tlaku zfiitruje, promyje etherem (200 ml) a filtrát se za vakua zbaví rozpouštědla. Zbývající olej poskytne destilací (13 Pa, 75-76 °C) 2-O-tetrahydropyranyl-(R)-propan-I,2-diol (67,5 g, 0,422 mol, 95 %) jako bezbarvý olej.
Roztok 2-O-tetrahydropyranyl-(R)-propan-l ,2-diolu (67,2 g, 0,42 mol) v pyridinu (600 ml) se umístí do 21 baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem a 500ml kapačkou s bočním hrdlem opatřeným chlorkalciovým uzávěrem. Přidá se 4-dimethylaminopyridin (2 g), baňka se umístí do ledové chladicí lázně a za míchání se během 1 hodiny přidá roztok p-toluensulfonylchloridu (91 g, 0,477 mmol) v pyridinu (300 ml). Směs se míchá za chlazení ledem další 3 hodiny a pak ponechá stát přes noc v lednici při 4 °C. Ke směsi se přidá voda (20 ml) a po 1 hodinovém stání se za vakua oddestiluje pyridin (přibližně 300 ml). Zbytek se zředí ethylacetátem (2,5 1) a vytřepe vodou (300 ml). Po oddělení spodní vodné vrstvy se organická fáze promyje vodou (dvěma 300ml dávkami), za vakua odpaří a odparek se kodestiluje za vakua s toluenem (čtyři 250ml dávkami). Zbývající jantarově zbarvený olej se čistí chromatografií na silikagelu (eluce chloroformem), která poskytne 122 g (0,39 mol, 93 %) (Rý-2-Otetrahydropyranyl-l-0-p-toluensulfonylpropan-l,2-diolu jako hustý bezbarvý olej, Rf 0,60
-13CZ 290797 B6 (TLC, chloroform). Tento produkt lze skladovat při +4 °C několik měsíců bez zřejmého rozkladu. Pro C15H22OS (314,4) vypočteno: C 57,30; H 7,05; S 10,20; nalezeno: C 57,15;
H 7,22: S 10,52.
Příklad 2 (S)-2-0-Tetrahydropyranyl-l-0-p-toluensulfonylpropan-l,2-diol.
Směs ethyl-L-(-)laktátu (59 g, 0,5 mol, Měrek) a 3,4-dihydro-2H-pyranu (70 g, 0,83 mol) se nechá reagovat a dále zpracuje tak, jako je popsáno v příkladu 1, což po destilaci (2 kPa, 102— 104 °C) poskytne ethyl-2-O-tetrahydropyranyl-(S)-laktát (98 g, 0,485 mol, 97%) jako bezbarvý olej.
Tento materiál (91 g, 0,45 mol) se nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridem jako je popsáno v příkladu 1, což po destilaci (13 Pa, 72-75 °C) poskytne 2-0-tetrahydropyranyl-(S)-propan1,2-diol (67,7 g, 0,423 mol, 94 %) jako bezbarvý olej.
2-O-Tetrahydropyranyl-(S)-propan-l,2-diol (67,2 g, 0,42 mol) se za podmínek popsaných v příkladu 1 převede na (S)-2-O-tetrahydropyranyl-l-O-p-toluensulfonylpropan-l,2-diol. Chromatografické čištění na silikagelu (eluce chloroformem) poskytne produkt (121 g, 0,386 mol, 92%) jako hustý bezbarvý olej, chromatografícky (TLC, Rf 0,60 v chloroformu) homogenní. Pro Q5H22O5S (314,4) vypočteno: C 57,30; H 7,05; S 10,20; nalezeno: C 57,50; H 7,33: S 9,95.
B. Sloučeniny vzorce II
Příklad 3
9-(S)-(2-Hydroxypropyl)adenin
Suspenze adeninu (13,6 g, 0,1 mol) a uhličitanu cezného (16,4 g, 0,05 mol) v dimethylformamidu (400 ml, destilovaného s oxidem fosforečným) se umístí do 11 baňky s kulatým dnem opatřené 250ml kapačkou a chlorkalciovou sušicí trubicí. Směs se předehřeje na 100 °C a během 30 min se za magnetického míchání přikape roztok (S)-(2-O-tetrahydropyranyl-l-O-p-toluensulfonyl)propan-l,2-diolu (31,4g, 0,1 mol) v dimethylformamidu (200 ml). Výsledný čirý roztok se zahřívá na 100 °C dalších 6 hod, ochladí a oddestiluje rozpouštědlo při 50 °C/13 Pa. Zbytek se extrahuje vroucím chloroformem (třemi 300ml dávkami), zfiltruje a filtrát odpaří ve vakuu. Zbytek poskytne krystalizací z vroucího ethanolu 9-(S)-(2-0-tetrahydropyranyloxypropyl)adenin (13,2 g, 0,048 mol, 48%), t.t. 172 °C. RF 0,40 (TLC, chloroform-methanol 4:1). Pro C13H19N5O2 (277.3) vypočteno: C 56,30; H 6,91; N 25,26; nalezeno: C 56,46; H 6,82; N 25,57. 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): H2H8: 2 x S, 8,14 a 8,04; NH2: br s, 7,20; l'-CH2: dd, 1H, 4,23 (JI,2 = 3,2, Jgem = 13,7) a dd, 1H, 4,12 (JI,2 = 7,1): 2'-CH: m, 1H, 4,06; 3'-CH3: d, 3H, 1,12 (J3,2 = 6,1); tetrahydropyran 1-CH: dd, 1H, 4,28 (J = 2,9, 4,4); 5-CH2: ddd, 1H, 3,72 (J=3,9, 7,8, 11,5) a ddd, 1H, 3,34 (J=4,9; 5,1; 11,2); additional CH2: m, 6H, 1,20-1,65.
Roztok 9-(S)-(2-0-tetrahydropyranyloxypropyl)adeninu (13 g, 0,047 mol) v 0,25M kyselině sírové (300 ml) se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydroxidu bamatého na pH 7,0-7,1 (pH-metr). Výsledná suspenze se zahřeje na 80 °C a po 30 minutách stání zfiltruje přes vrstvu Celitu 521 (Janssen) a precipitát se promyje vroucí vodou (500 ml). Filtrát spojený s roztoky po promývání se za vakua odpaří do sucha, zbytek se kodestiluje s ethanolem (dvěma 200ml dávkami) a krystaluje z vroucího ethanolu (s přídavkem etheru do zákalu). Filtrace produktu poskytne 9-(S)-(2-hydroxy-propyl)adenin (7,7 g, 85 %), t.t. 202 °C. Pro C8HhN5O (193,2) vypočteno: C 49,73, H 5,74, N 36,25; nalezeno C 49,59, H 5,54,
-14CZ 290797 B6
Η 36,29. [a]D = -41,0° (c = 0,5; O,1M HCI). 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): H2,H8:2xS, 2H,
8,14 a 8,05; NH->: br s, 2H, 7,23; OH: br, 1H; 5,05 (JOhch= 4,2); N-CH.+O-CH: m, 3H,
3,97 - 4,13; CH3: d, 3H, 1,06 (JCh3,ch= 5,6).
Příklad 4
9-(R)-(2-Hydroxypropy l)aden in.
Kondenzace adeninu (13,6 g, 0,1 mol) a (R)-(2-O-tetrahydropyranyl-l-O-p-toluensulfonylpropan-l,2-diolu (31,4g, 0,1 mol) se provede v přítomnosti uhličitanu česného (16,4 g, 0,05 mol) tak jako je popsáno v příkladu 3. Po extrakci vroucím chloroformem se krystalizací odparku z ethanolu (přidá se ethyl do zákalu) získá 9-(R)-(2-O-tetrahydropyranyloxypropyl)adenin (14,6 g, 0,053 mol, 53 %) t.t.t 171-172 °C. Pro Ci3H19N5O2 (277,3) vypočteno: C 56,30, Η 6,91, N 25,26; nalezeno C 56,57, H 6,71, N 25,41. 'H-NMR spektrum (200 MHz, d6-DMSO) je podobné spektru 9-(S)-(2-tetrahydropyranyloxypropyl)adeninu (příklad 3).
Roztok 9-(R)-(2-tetrahydropyranyloxypropyl)adeninu (14,0 g, 0,05 mol) v 0,25M kyselině sírové se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a zpracuje stejně jako je popsáno v příkladu 3. Izolací produktu se získá 9-(R)-(2-hydroxypropyl)adenin (8,1 g, 0,042 mol, 84 %), t.t. 202 °C. Pro CgHuN5O (193,2) vypočteno: C 49,72, H 5,74, N 36,25; nalezeno C 49,80, H 5,64, N 36,44. ’Η-NMR spektrum (200 MHz, dý-DMSO) je identické se spektrum (S)-enantiomeru (příklad 3). [a]D = +40,8° (c = 0,5; 0,1 M HCI).
Příklad 5
9-(R)-(2-Hydroxypropyl)-2,6-diaminopurin.
Suspenze 2,6-diaminopurinu (15 g, 0,1 mol) a uhličitanu cezného (16,4 g, 0,05 mol) v dimethylformamidu (250 ml) se umístí do 500ml baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem a sušicí chlorkalciovou trubicí a předehřeje na 100 °C. Ke směsi se přidá najednou (R)-2-Otetrahydropyranyl-l-0-p-toluensulfonylpropan-l,2-diol (32,8 g, 0,104 mol) a směs se míchá při 100 °C 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří při 50 °C/13 Pa a odparek se extrahuje vroucím chloroformem (třemi 300ml dávkami). Filtrát se dělí na koloně silikagelu (500 ml), produkt se eluuje směsí chloroform-methanol (95:5), což poskytne po krystalizací z ethylacetátu (přidá se ether do zákalu) 9-(R)-(2-tetrahydropyranyloxypropyl)-2,6-diaminopurin (14,2 g, 0,0485 mol, 48,5 %), t.t. 150-152 °C. Pro C13H20N6O2 (292,3) vypočteno: C 53,42, H 6,90, N 28,76; nalezeno: C 53,27, H 7,02, N 28,77.
Roztok 9-(R)-(2-tetrahydropyranyloxypropyl)-2,6-diaminopurinu (11,7 g, 0,04 mol) v 0,25 M kyselině sírové (400 ml) se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, neutralizuje vodným amoniakem a zahustí ve vakuu. Roztok se nanese na kolonu Dowexu 50X8 (250 ml, 100— 200 mesh, kyselá forma) a kolona se promývá vodou, dokud UV-absorpce a vodivost eluátu neklesnou na původní hodnotu. Produkt se eluuje zředěným (1:10) vodným amoniakem, shromažďuje se UV-absorbující eluát a odpaří ve vakuu. Odparek poskytne po krystalizací z ethanolu 9-(R)-(2-hydroxypropyl)-2,6-diaminopurin (6,5 g, 0,031 mol, 77,5 %), t.t. 192 °C. Pro C8H12N6O (208,2) vypočteno: C 46,15, H 5,81, N 40,37; nalezeno: C 45,97, H5,72, N 40,56. ‘H-NMR-spektrum (200 MHz, d6-DMSO): H-8, 1H, 7,62; NH2: 2xbr s, 2x2H, 6,65 a 5,77; OH: br, 1H, 5,05; l'-CH2: dd, 1H, 3,90 (J1i2=3,9, Jgem=13,7) a 3,80, dd 1H (Ji.2=7,6, Jgem=13,7); 2'-CH: m, 1H, 3,95; 3'-CH3: d, 3H, 1,04 (J3>2=6,19). [a]D = -40,7° (c=0,5; 0,lM HCI).
-15CZ 290797 B6
Příklad 6
9-(S)-(2-Hydroxypropyl)-2,6-diaminopurin.
Syntéza se provede analogicky příkladu 5, s (S)-2-O-tetrahydropyranyl-l-O-ptoluensulfonylpropan-l,2-diolem (34,5 g, 0,11 mol). Surový produkt reakce se rozpustí v 0,25M kyselině sírové (300 ml) a nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se zalkalizuje amoniakem a odpaří ve vakuu na objem přibližně 150 ml, který se pak nanese na kolonu (300 ml, 100-200 mesh) Dowexu 50X8 (kyselá forma). Kolona se důkladně promývá vodou do vymizení UV-absorpce eluátu. Následná eluce zředěným (1:10) amoniakem poskytne UV-absorbující frakci, která se za vakua odpaří a krystaluje z methanolu, což poskytne surový 9—(S)—(2— hydroxypropyl)-2,6-diaminopurin (obsah > 95 %; 9,2 g, 0,044 mol, 44 %), který se použije v následujícím kroku syntézy.
[a]D = +41,2° (c = 0,5; 0,1 M HCI).
Příklad 7
9-(R)-(2-Hydroxypropy l)guan in.
Suspenze 2-amino-6-chlorpurinu (18,6 g, 0,11 mol, Mack) a uhličitanu cezného (17,9 g, 0,055 mol) v dimethylformamidu (350 ml) se smíchá při 100 °C pod chlorkalciovým ochranným uzávěrem a během 30 min se přikape roztok (R)-2-O-tetrahydropyranyl-l-O-ptoluensulfonylpropan-l,2-diolu (42 g, 0,134 mol) v dimethylformamidu (100 ml). Směs se míchá při 100 °C dalších 6 hodin, ochladí a odpaří při 5O°C/13Pa. Odparek se extrahuje vroucím chloroformem (třemi 300ml dávkami) a extrakt se zahustí ve vakuu. Tento materiál se v chloroformu nanese na kolonu silikagelu (500 ml) a tímtéž rozpouštědlem se eluuje. Odpovídající UV-absorbující frakce se spojí a odpaří do sucha ve vakuu. 9-(R)-(2tetrahydropyranyloxypropyl)-2-amino-6-chlorpurin se získá jako žlutá amorfní pěna, RF 0,64 (TLC, chloroform-methanol, 95:5) (10,7 g, 0,034 mol, 31 %). Pro Ci3H18C1N5O2 (311,8) vypočteno: C 50,08, H 5,82, Cl 11,37, N 22,47; nalezeno: C 49,92, H 6,08, Cl 11,44, N 22,54. 'H-NMR spektrum (200 MHz, d6-DMSO): H-8: S, 1H, 8,06; l'-CH2: dd, 1H, 4,01 (Jr>2=7,3, Jgem = 14,2) dd, IH, 3,94 (Jr,2-= 5,4, Jgem = 14,2); 2'-CH: m, 1H, 3,42; 3'-CH3: d, 3H, 1,06 (J3;2- = 5,4); tetrahydropyranyl: 1-CH: dd, 1H, 5,07 (J = 2,9, 8,3); 5-CH2: m, 4,02 dt, 1H, 3,80 (J = 2,0, 2,0, 11,7); jiný CH2 : m, 1,30-1,90.
Roztok 9-(R)-(2-tetrahydropyranyloxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (10 g, 0,032 mol) v 1M kyselině chlorovodíkové (200 ml) se za míchání zahřívá k refluxu 1 hodinu, ochladí, zalkalizuje amoniakem a odpaří ve vakuu. Odparek se krystaluje z vroucí vody (odbarví aktivním uhlím), což poskytne 9-(R)-(2-hydroxypropyl)guanin (6,0 g, 91 %), t.t. 255 °C. Pro C8HnN5O2 (209,2) vypočteno: C 45,92, H 5,30, N 33,48; nalezeno C 46,02, H 5,25, N 33,41. ’Η-NMR spektrum (200 MHz, d6-DMSO): NH: br, 1H, 10,80; H-8: s, 1H, 7,61; NH2: br s, 2H, 6,74; OH: br, 1H, 5,05; l'-CH2: dd, 1H, 3,89 (Jr>2. = 3,7, Jgem = 13,4) a dd, 1H, 3,78 (Jr,2< = 7,8, Jgem = 13,4); 3'CH3: d, 3H, 1,03 (J3;2· = 6,1). [a]D = -35,7° (c = 0,5; 0,lM HCI).
Příklad 8
9-(S)-(2-Hydroxypropyl)guanin.
K suspenzi 4g (0,1 mol) 60% disperze NaH v minerálním oleji (Janssen) v destilovaném dimethylformamidu (300 ml) v 11 baňce s kulatým dnem opatřené chlorkalciovou ochrannou trubicí se přidá najednou 2-amino-6-chlorpurin (17,5 g, 0,1 mol, Mack) a směs se magneticky míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se najednou přidá (S)-(2-0-tetrahydropyranyl-l-0
-16CZ 290797 B6 p-toluensulfonylpropan-l,2-diol (34,5 g, 0,11 mol) a směs se míchá 3 hodiny při 60 °C a 8 hodin při 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní při 50°C/13Pa a zbytek se rozmělní s vroucím chloroformem (dvěma 300 ml dávkami) a zfiltruje. Filtrát se chromatografuje na koloně silikagelu (300 ml) za vzniku 9-(S)-(2-0-tetrahydropyranyloxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (10,9 g, 0,035 mol, 35 %) jako amorfní pěny. Tento materiál se za refluxu zahřívá 1 hodinu se směsí 2M kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a dioxanu (100 ml), ochladí, neutralizuje vodným amoniakem a za vakua odpaří. Odparek poskytne po krystalizací z vody (odbarví se aktivním uhlím) 9-(S)-(2-hydrOxypropyl)guanin (5,7 g, 0,027 mol, 77 %), t.t. 256 °C. Pro C8HnN5O2 (209,2) vypočteno: C 45,92, H 5,30, N 33,48; nalezeno C 45,88, H 5,25 N 33,41. 'H-NMR spektrum (200 MHz, d6-DMSO) je identické se spektrem (R)-izomeru. [a]D = +36,2° (c = 0,5; O,1MHC1).
Příklad 9 l-(R)-(2-Hydroxypropyl)cytosin.
Směs cytosinu (8,5 g, 76 mmol, Fluka), uhličitanu cezného (13 g, 40 mmol) a (R)-2-Otetrahydropyranyl-l-0-p-toluensulfonylpropan-l,2-diolu (24 g, 76 mmol) v destilovaném dimethylformamidu (300 ml) se míchá při 100 °C 12 hodin a pak se za horka zfiltruje. Filtrát se ve vysokém vakuu zbaví rozpouštědla a zbytek se rozmělní s vroucím chloroformem (třemi 200ml dávkami) a zfiltruje. Filtrát poskytne po chromatografií na koloně silikagelu l-(R)-(2tetrahydropyranyloxypropyl)cytosin (4,6 g, 18 mmol, 23,5%), t.t. 259-260 °C (krystaluje ze směsi ethylacetát - petrolether). Pro C12H19N3O3 (253,3) vypočteno: C 56,89; H7,57; N 16,59; nalezeno: C 55,80; H 7,72; N 16,85. 'H-NMR spektrum (200 MHz, d6-DMSO) (směs diastereomerů, 3:1), hlavní izomer: H-5: d, 1H, 5,73 (J56 = 7,3), H-6: d, 1H, 7,52 (J56 = 7,3); d, 3H, 1,13 (J = 6,1), NH2: br s, 2H, 6,98; tetrahydropyranyl C-l : brt, 1H, 4,36 (J= 3,2); jiné CH2 skupiny : m, total 10H, 1,20-1,70, 3,26-3,54, 3,72-4-01.
Roztok l-(R)-(2-tetrahydropyranyloxypropyl)cytosinu (4,0 g, 16 mmol) v 0,25M kyselině sírové (50 ml) se nechá stát při teplotě místnosti přes noc a zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydroxidu barnatého na pH 7,0-7,1. Suspenze se zahřeje na 80 °C, zfiltruje přes vrstvu Celitu 521 (Janssen) a filtr se promyje vroucí vodou (500 ml). Filtrát se za vakua odpaří do sucha a zbytek kodestiluje s ethanolem (200 ml). Odparek se krystaluje z ethanolu (s přídavkem etheru do zákalu), což poskytne l-(R)-(2-hydroxypropyl)cytosin (2,5 g, 15 mmol, 94 %), t.t. 246 °C. Pro C7HhN3O2 (169,2) vypočteno: C 49,69; H6,55; N 24,84; nalezeno: C 49,48; H 6,70; N 24,70. 'H-NMR spektrum (500 MHz, d6-DMSO): H-5: d, 1H, 5,61 (J5>6 = 7,3); H-6: d, 1H, 7,45 (J5,6 = 7,3); NH2: 2x br s, 2xlH, 7,04 a 6,98; OH: br, 1H, 4,88; l'-CH2: dd, 1H, 3,73 (Ji'j2' = 3,9, Jgem= 13,2)add, 1H, 3,31 (Jrz = 8,05, Jgem = 13,2); 2'-CH: m, 1H, 3,82 (J = 31,0); 3'-CH3: d, 3H, 1,08 (J3-,2- = 6,35). [a]D = -107,0° (c = 0,5; 0,lM HCI).
Příklad 10 l-(R)-(2-Hydroxypropyl)cytosin.
K suspenzi hydridu sodného (4 g, 0,1 mol, 60% suspenze) v destilovaném dimethylformamidu (300 ml) se za míchání přidá 4-methoxy-2-pyrimidon (12,6 g, 0,1 mol) a směs se míchá 1 hodinu za vyloučení vlhkosti (chlorkalciová ochranná trubice). Výsledný čirý roztok se smíchá s (R)-2-0-tetrahydropyranyl-l-0-p-toluensulfonylpropan-l,2-diolem (31,4 g, 0,1 mol) a reakční směs se za míchání zahřívá na 80 °C 8 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek rozmíchá s vroucím chloroformem (třemi 200ml dávkami) a zfiltruje. Filtrát se čistí chromatografií na silikagelu, což poskytne l-(R)-(2-0-tetrahydropyranyloxypropyl)-4-methoxy-2pyrimidon (16,9 g, 63 mmol, 63 %) jako amorfní pěnu.
Tento produkt se zahřívá s methanolickým amoniakem (500 ml, nasycený při 0 °C) v ocelovém autoklávu při 110 °C 8 hod, ochladí a suspenze se za vakua odpaří. Zbytek se rozpustí v 0,25M kyselině sírové (300 ml) a roztok se zahřívá 5 hodin na 70 °C. Směs se neutralizuje vodným amoniakem, zfiltruje přes vrstvu Celitu 521 (Janssen) a filtrát se zahustí ve vakuu. Výsledný roztok se nanese na kolonu Dowexu 50X8 (250 ml, 100-200 mesh) v kyselé formě a kolona se eluuje vodou do vymizení UV-absorpce eluátu. Následná eluce zředěným (1:10) vodným amoniakem poskytne UV absorbující frakce, které se spojí a odpaří ve vakuu. Krystalizací z ethanolu se získá l-(R)-(2-hydroxypropyl)cytosin (7,8 g, 46 mmol, 73 %), který je identický s produktem připraveným podle příkladu 9.
Příklad 11
9-(R)-(2-Hydroxypropyl)-N6-benzoyladenin
Suspenze 9-(R)-(2-hydroxypropyl)adeninu (5,8 g, 30 mmol) v pyridinu (160 ml) se smíchá s chlortrimethylsilanem (26 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Poté se přidá benzoylchlorid (20 ml) a směs se míchá další 2 hodiny. Reakční směs se umístí do ledové lázně a během 15 minut se za míchání přikape postupně ledová voda (30 ml) a koncentrovaný vodný amoniak (70 ml). Směs se za vakua odpaří. Odparek se kodestiluje sethanolem (třemi 150ml dávkami) a překrystaluje z vroucí vody. Krystalický produkt se spojí dohromady a rekrystaluje z ethanolu (s přídavkem etheru do zákalu), čímž se získá 9-(R)-H(2-hydroxypropyl)-N6-benzoyladenin (7,8 g, 26 mmol, 87 %), t.t. 227 °C. Rf 0,40 (TLC, chloroform-methanol, 4:1). Pro C15H15N5O2 (297,3) vypočteno: C 60,59, H 5,09, N 23,56; nalezeno: C 60,73, H 5,28, N 23,47. ’Η-NMR spektrum (200 MHz, d6-DMSO): H2,H8: 2x s, 2xlH, 8,73 a 8,42, N-CH2 + 0-CH: m, 3H, 4,05-4,30; 3-CH3: d, 3H, 1,11 (J = 5,6); arom. protony + NH: m, 6H, 7,30-8,10. [a]D =+21,7° (c = 0,5; DMF).
Příklad 12
9-(S)-(2-Hydroxypropyl)-N6-benzoyladenin.
K míchané suspenzi 9-(S)-(2-hydroxypropyl)adeninu (6,8 g, 35 mmol) v pyridinu (160 ml) se přidá chlortrimethylsilan (26 ml) a směs se míchá 1 hodinu. V jedné dávce se přidá benzoylchlorid (20 ml), směs se míchá další dvě hodiny a ochladí ve vodní lázni. Během 15minutového intervalu se postupně přidá ledová voda (30 ml) a koncentrovaný vodný amoniak (70 ml) a směs se míchá dalších 30 minut při 0 °C. Rozpouštědla se za vakua odpaří a zbytek se kodestiluje s vodou. Produkt se po krystalizací z vody spojí a rekrystaluje z ethanolu, čímž se získá 9-(S)-(2-hydroxypropyl)-N6-benzoyladenin (4,4 g, 15 mmol, 43 %), t.t. 230 °C. Spojené matečné louhy se za vakua odpaří a odparek se míchá 30 minut s ethanolem (150 ml). Suspenze se zfiltruje a precipitát anorganických solí se promyje ethanolem (50 ml) a vyhodí. Filtrát se za vakua odpaří do sucha a zbytek rozmíchá s chloroformem (dvěma 150ml dávkami) a zfiltruje. Filtrát se chromatografuje na koloně silikagelu (200 ml), což poskytne po krystalizací z ethylacetátu (přídavek petroletheru do zákalu) další výtěžek produktu. Celkový výtěžek, 7,4 g (25 mmol, 71,5 %). Pro Ci5Hi5N5 . O2 (297,3) vypočteno: C 60,59, H 5,09, N 23,56; nalezeno: C 60,63, Η 5,16, N 23,30. ’Η-NMR spektrum je identické se spektrem (R)-izomeru v příkladu 11. [a]D = -25,2° (c - 0,5; 0,lM HCI).
Příklad 13
9-(S)-(2-Hydroxypropyl)-N2-benzoylguanin.
-18CZ 290797 B6
Chlortrimethylsilan (20 ml) se přidá najednou k míchané suspenzi 9-(S)-(2-hydroxypropyl)guaninu (5,0 g, 24 mmol) v pyridinu (130 ml) a po 1 hodině míchání se najednou přidá benzoylchlorid (16 ml). Směs se míchá další 2 hodiny, ochladí v ledové lázni a během lOminutového intervalu se přikape ledová voda (24 ml) a koncentrovaný vodný amoniak (56 ml). Reakční směs se míchá dalších 30 min a za vakua odpaří. Odparek se rozmíchá se směsí vody (200 ml) a ethylacetátu (200 ml), zfiltruje, promyje vodou, etherem a vysuší ve vakuu. Získaný 9-(S)-(2-hydroxypropyl)-N2-benzoylguanin (3,4 g, 11 mmol, 45 %) je chromatograficky čistý: RF0,33 (TLC, chloroform-methanol, 4:1), t.t. 278 °C. Pro C15H15N5O3.2H2O (349,4) vypočteno: C 51,56, H 5,49, N 20,05; nalezeno C 51,48, H5,41, N 20,05. ’Η-NMR spektrum (500 MHz, d6-DMSO): NH: 2xbr, 2x 1H, 12,30 and 11,90; H8: s, 1H, 7,95; OH: d, 1H, 5,05 (Iron = 4,9); l'-CH2: dd, 1H, 4,05 (Jr,r -3,4, Jgem= 12,5) a dd, 1H, 3,96 (Ji-,2· = 7,1, Jgem = 12,5), 2'-CH: br m, 1H, 4,01; 3'-CH3: dd, 3H, 1,09 (J3·^ = 6,1); arom. protony: m, 2H, 8,05 a m, 3H, 7,50-7,70. [a]D = +28,1° (c = 0,5; DMF).
Příklad 14
9-(R)-(2-Hydroxypropyl)-N2-benzoylguanin.
Reakční směs složená z 9-(R)-(2-hydroxypropyl)guaninu (2,5 g, 12 mmol), pyridinu (65 ml) a chlortrimethylsilanu (10 ml) se míchá v uzavřené baňce 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se najednou přidá benzoylchlorid (8 ml). Po dalších 2 hodinách míchání se směs ochladí ledem a během 5 minut se přidá ledová voda (12 ml), následovaná koncentrovaným vodným amoniakem (28 ml). Po 30 minutách při 0 °C se rozpouštědla odpaří ve vakuu a odparek kodestiluje s ethanolem. Krystalizace z 80% vodného ethanolu poskytne 9-(R)-(2-hydroxypropyl)-N benzoylguanin (2,4 g, 7,6 mmol, 63,5 %), t.t. 276 °C. Pro Ci5Hi5N5O3.2H2O (349,4) vypočteno: C 51,56, H 5,49, N 20,05; nalezeno C 51,28, H 5,62, N 20,24. *H-NMR spektrum je identické se spektrem (S)-izomeru (příklad 13). RF 0,33 (TLC, chloroform-methanol, 4:1). [α]ο = -28,4° (c = 0,5; DMF).
II. Syntéza meziproduktů vzorce XVII
Příklad 15 (S)-2-(Di(2-propyl)fosfonylmethoxy)-l-(p-toluensulfonyloxy)propan.
K suspenzi hydridu sodného (17,2 g, 60 % disperze voleji, 0,43 mol) vdimethylformamidu (400 ml) umístěné v 11 baňce s kulatým dnem s kapačkou a chlorkalciovým ochranným uzávěrem se za míchání a chlazení ledem přikape během 30 minut (S)-2-O-tetrahydropyranyl-l ,2propandiol (69,2 g, 0,43 mol). Suspenze se při 0 °C míchá další 1 hodinu a pak se při 0 °C přikape benzylbromid (51 ml, 0,43 mmol). Směs se míhá 4 hodiny při 0 °C a pak nechá stát 48 hodin při teplotě místnosti. Přidá se methanolický amoniak (30% roztok, 20 ml) a po 2 hodinách stání se rozpouštědlo za vakua odpaří. Přidá se ethylacetát (500 ml) a směs se promývá vodou (čtyřmi lOOml dávkami). Organická fáze se odpaří a zbylý olej v 70% vodném methanolu (400 ml) se míchá 4 hodiny za refluxu s 50 ml Dowexu 50X8 (kyselá forma). Horká směs se zfiltruje, promyje methanolem a filtrát odpaří ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí v etheru (200 ml), promyje vodou (50 ml), vysuší a za vakua předestiluje. Výtěžek, 60,8 g (85 %, t.v. 100-105 °C/20 Pa) (S)-l-O-benzyl-l,2-propandiolu, [a]D = -13,6° (c = 0,5, CHC13).
Tato látka (0,37 mol) se míchá v 1,2-dichlorethanu (200 ml) s paraformaldehydem (20 g) a chloridem vápenatým (10 g) za současného zavádění suchého chlorovodíku 2 hodiny při 0 °C. Směs se za vakua odpaří, odparek kodestiluje s toluenem (třemi 50ml dávkami) a přidá se tri(2propyl)fosfit (50 g). Směs se za míchání zahřívá na 110 °C a vyvíjející se těkavý podíl se oddestilovává. Jakmile ustane exotermní reakce, směs se zahřeje na 150 °C a oddestilují se
-19CZ 290797 B6 poslední těkavé podíly při 140 °C/1 kPa. Výsledný materiál se zfiltruje přes kolonu (200 ml) oxidu hlinitého, eluce benzenem (0,5 1). Eluát se odpaří a odparek za vakua předestiluje, což poskytne (S)-l-benzyloxy-2-[di(2-propyl)fosfonylmethoxy]propan (44 g, 35 %, t.v. 125—
130 °C/ /13Pa. Pro Ci7H20O5P (344,4) vypočteno: C 59,28, H 8,49, P 9,01; nalezeno: C 59,44,
H 8,28, P 9,30. Hmotové-spektrum: Mol. pík 345,1 (M+l).
Tento produkt (44 g, 0,128 mol) se v methanolu (400 ml) hydrogenuje přes noc s 10% palladiem na uhlí (1,5 g, Měrek) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,7 mol) za atmosférického tlaku. Směs se zfiltruje, filtrát zalkalizuje přídavkem triethylaminu a za vakua odpaří. Odparek se v etheru (200 ml) promyje vodou (dvěma 20ml dávkami), vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří, což poskytne (S)-2-(di(2-propyl)fosfonylmethyl)propan-l,2-diol (24,4 g, 75 %) jako bezbarvý olej.
K tomuto zbytku (24,4 g, 96 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (1 g) v pyridinu (200 ml) se při 0 °C za míchání přikapává roztok tosylchloridu (22 g, 0,115 mol) v pyridinu (100 ml) a směs se nechá stát přes noc při 0 °C. Přidá se voda (10 ml) a rozpouštědlo se za vakua odpaří přibližně na polovinu původního objemu. Přidá se ethylacetát (300 ml) a směs se postupně promývá vodou (lOOml dávkami), 1M HCI (do kyselé reakce), vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Roztok se nakonec vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří na surový produkt, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce chloroformem). (S)-2-[Di(2propyl)fosfonylmethoxy]-l-p-toluensulfonyloxypropan se získá jako hustý nažloutlý olej, který se použije pro další preparace (28 g, 69 mmol).
Příklad 16 (R)-2-[Di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-p-toluensulfonyloxypropan
Syntéza se provede s (R)-2-O-tetrahydropyranyl-l,2-propandiolem (42 g, 0,262 mol) jako výchozí látkou v podstatě stejně jako je popsáno v příkladu 15. l-O-Benzyl-(R)--propan-l,2diol se získá vakuovou destilací (33 g, 76 %, t.v. 98-102 °C/Pa). [a]D = -12,2° (c = 0,5; CHC13). Chlormethylace a reakce s tri(2-propyl)fosfitem poskytne surový diester kyseliny fosforečné (32 g), který se hydrogenuje v methanolu (300 ml) s 10% palladiem na uhlí jako katalyzátorem (1 g) a kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml) přes noc. Meziprodukt poskytne po zpracování reakční směsi podle příkladu 15 (R)-2-[di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-p-toluensulfonyloxypropan (24 g, 59 mmol).
III. Syntéza produktů vzorce I
Příklad 17
9-(R)-(2-F osfonomethoxypropyl)aden in.
Směs 9-(R)-(2-hydroxypropyl)-N6-benzoyladeninu (3 g, 10 mmol) a di(2-propyl)-p-toluensulfonyloxymethylfosfonátu (4,2 g, 12 mmol) se kodestiluje s dimethylformamidem (dvěma 25 ml dávkami) při 40 °C/13Pa. Odparek se znovu rozpustí v dimethylformamidu (50 ml), ochladí ledem a najednou se přidá hydrid sodný (1,2 g, 30 mmol, 60% disperze v oleji). Výsledná směs se míchá pod chiorkalciovým ochranným uzávěrem 48 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 0,lM roztok methoxidu sodného v methanolu (150 ml) a směs se nechá stát přes noc za vyloučení vlhkosti. Poté se přidá Dowex 50X8 (kyselá forma) do kyselé reakce směsi, následován triethylaminem do alkalické reakce suspenze. Po zfiltrování a promytí ionexu methanolem (200 ml) se filtrát odpaří do sucha (nakonec při 40 °C/13 Pa). Odparek rozpuštěný ve vodě (200 ml) se extrahuje etherem (dvěma lOOml dávkami) a vodná fáze se zahustí ve vakuu (přibližně na 100 ml). Tento roztok se nanese na kolonu Dowexu 50X8 (250 ml) a promývá
-20CZ 290797 B6
20% vodným methanolem dokud UV absorpce eluátu neklesne na původní hodnotu. Produkt se pak eluuje zředěným (1:10) amoniakem, vhodné UV-absorbující frakce se spojí a za vakua odpaří. Odparek se zkodestiluje sethanolem (dvěma 50ml dávkami) a vysuší při 13 Pa nad oxidem fosforečným přes noc, čímž se získá surový di(2-propyl)ester (3 g), Rf = 0,55 (TLC chloroform-methanol, 4:1).
K tomuto odparku se přidá acetonitril (50 ml) a bromtrimethylsilan (5 ml) a suspenze se mícháním rozpustí. Po stání přes noc při teplotě místnosti v uzavřené baňce se směs za vakua odpaří a k odparku se přidá voda (100 ml). Směs se zalkalizuje vodným amoniakem a za vakua odpaří. Odparek rozpuštěný ve vodě se nanese na kolonu Dowexu 50 (250 ml, kyselá forma), která se promývá vodou do poklesu UV-absorpce eluátu a poté následuje eluce vodným roztokem amoniaku (1:10). Frakce obsahující produkt se ve vakuu odpaří do sucha a odparek se znovu rozpustí ve vodě (50 ml) zalkalizováním koncentrovaným amoniakem na pH 9-9.5. Tento roztok se nanese na kolonu Dowexu 1X2 (250 ml, acetátová forma), která se pak vymývá 0,02M kyselinou octovou do poklesu UV-absorpce eluátu. Poté následuje eluce kyselinou octovou lineárně vzrůstající koncentrace (O,O2M-1M během 2 litrů); produkt se eluuje při 1M koncentraci kyseliny octové. Odpovídající frakce se spojí, odpaří ve vakuu a odparek se kodestiluje s vodou (třemi 50ml dávkami). Krystalizace z vroucí vody (po rozpuštění se přidají tři objemy ethanolu) poskytne 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)adenin (1,35 g, 4,7 mmol, 47 %), t.t. 279 °C. Pro C9H14N5O4P.H2O (305,3) vypočteno: C 35,40, H 5,29, N 22,94, P 10,17; nalezeno: C 35,28, H 5,37, N 23,03, P 10,17. Elektroforetická pohyblivost (vztažená na uridin 3'fosfát): EUp = 0,80 (v 0,05 M triethylamonium hydrogenkarbonátu, pH 7,5; 20V/cm). ’Η-NMR spektrum (200 MHz, D2O + NaOD): H2: s, 1H, 8,25; H8: s, 1H, 8,09; l'-CH2: dd, 1H, 4,35 (Ji·,2· = 4,4; Jgem = 14,4) a dd, 1H, 4,22 (Jr,2. = 5,1, Jgem = 14,4); 2'-CH: m, 1H, 3,97 (J = 28,4); 3'-CH3: d, 3H, 1,11 (Jy.r = 6,3); P-CH2: dd, 1H, 3,57 (JP,CH = 9,5, Jgem = 12,4) a dd, 1H, 3,46 (Jp.ch = 9,3, Jgem = 12,4). [a]D = +21,2° (c = 0,5; 0.1M HC1).
Příklad 18
9-(S)-(2-Fosfonomethoxypropyl)adenin.
Roztok 9-(S)-(2-hydroxypropyl)-N6-benzoyladeninu (3,57 g, 12 mmol) a di(2—propyl)-ptoluensulfonyloxymethylfosfonátu (5,25 g, 15 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se ochladí na -20 °C a najednou se přidá hydrid sodný (1,44 g, 36 mmol) jako 60% suspenze v oleji. Směs se míchá 3 hodiny při 0 °C a 48 hodin při teplotě místnosti s ochranou proti vlhkosti. Následující zpracování reakční směsi se provede stejně jako je popsáno v příkladu 17. Po chromatografickém vyčištění na koloně Dowexu 1X2 se produkt krystaluje ze směsi voda-ethanol, což poskytne 9(S)-(2-fosfonomethoxypropyl)adenin (1,9 g, 6,7 mmol, 56 %). T.t. 276-278 °C. Pro C9Hi4N5O4P.H2O (305,3) vypočteno: C 35,40, H 5,29, N 22,94, P 10,17; nalezeno: C 35,33, H = 5,56, N 23,14, P 10,00. Elektroforetická pohyblivost a ’Η-NMR spektrum jsou identické s (R)izomerem. [a]D = -21,2° (c = 0,5; 0,lM HC1).
Příklad 19
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2,6-diaminopurin.
9-(R)-(2-Hydroxypropyl)-2,6-diaminopurin (2,1 g, 10 mmol) se rozpustí zahřátím ve směsi dimethylformamidu (40 ml) a dimethylacetalu dimethylformamidu (25 ml) a roztok se nechá stát v uzavřené baňce přes noc. Směs se odpaří při 40 °C/13 Pa a kodestiluje s dimethylformamidem (dvěma 20ml dávkami). K odparku se přidá 50% vodný pyridin (50 ml), následovaný suchým ledem, směs se odpaří při 40 °C/13 Pa, kodestiluje s pyridinem (čtyřmi 25ml dávkami) a k odparku se přidá di(2-propyl)-p-toluensulfonyloxymethylfosfonát (4,2 g, 12 mmol). Směs se
-21CZ 290797 B6 pak kodestiluje s dimethylformamidem (dvěma 25ml dávkami), opět rozpustí v tomtéž rozpouštědle (40 ml) a ochladí na -10 °C. V jedné dávce se přidá hydrid sodný (1,2 g, 30 mmol) jako 60% suspenze v oleji a směs se míchá 3 hodiny při 0 °C a 48 hodin při teplotě místnosti za chránění proti vlhkosti. Přidá se kyselina octová (1,8 ml, 30 mmol) a směs se odpaří do sucha při 40 °C/13 Pa. Odparek se rozpustí ve zředěném (1:1) vodném amoniaku (100 ml), nechá stát přes noc a za vakua odpaří do sucha. Odparek se deionizuje na koloně Dowexu 50X8 (200 ml) tak jako je popsáno v příkladu 15 a amoniakální eluát se suší při 13 Pa nad oxidem fosforečným přes noc.
Přidá se acetonitril (30 ml) a bromtrimethylsilan (3 ml) a směs se zhomogenizuje mírným protřepáváním v uzavřené baňce. Roztok se nechá stát přes noc a za vakua odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě (100 ml) a po 30 minutách stání se roztok zalkalizuje amoniakem a odpaří. Tento odparek se deionizuje na koloně Dowexu 50X8 (200 ml, kyselá forma) jako je popsáno v příkladu 17. Odparek amonné soli se rozpustí ve vodě (50 ml) přídavkem amoniaku na pH 99,5 a tento roztok se nanese na kolonu (200 ml) Sephadexu A-25 v hydrogenkarbonátové formě, ekvilibrované 0,02M triethylammonium hydrogenkarbonátem. Kolona se eluuje nejprve ekvilibračním pufrem do poklesu UV-absorpce a pak lineárním gradientem triethylammoniumhydrogenkarbonátu (pH 7,5) (vytvořeným z 0,02M a 0,3M pufru, každého po 1 1). Produkt se eluuje při 0,10-0,15M koncentraci, vhodné frakce se spojí, odpaří ve vakuu a zbytek se kodestiluje s methanolem (třemi 50ml dávkami). Odparek rozpuštěný ve vodě (25 ml) se nanese na kolonu (50 ml) Dowexu 1X2 (acetátová forma), která se vymývá nejprve vodou do vymizení UV-absorpce. Ionex se pak přemístí do 300ml kádinky a míchá s 1M kyselinou octovou (200 ml). Suspenze se zfiltruje a ionex promyje vroucí vodou (1 1). Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a odparek se kodestiluje s vodou (třemi 50ml dávkami). Odparek se rozpustí ve vroucí vodě (100 ml), za horka zfiltruje a k filtrátu se přidá ethanol (150 ml). Produkt, který vykrystaluje za chlazení ledem, se odfiltruje, promyje ethanolem, etherem a vysuší ve vakuu. 9-(R)-(2Fosfonomethoxypropyl)-2,6-diaminopurin (1,4 g, 4,7 mmol, 47 %) se získá jako volná kyselina, t.t. 287 °C. Pro C9H15N6O4P.H2O (302,3) vypočteno: C 35,75, H 5,00, N 27,80, P 10,27; nalezeno: C 35,93, H 5,02, N 27,59, P 10,28. ‘H-NMR spektrum (500 MHz, D2O +NaOD): H8 : s, 1H, 7,94: l'-CH2: dd, 1H, 4,7 (Jr>2· = 4,4) a dd, 1H, 4,09 (J, ·,2· = 5,4, Jgem = 14,65); 2'CH: m, 1H, 3,93 (J = 8,8); 3'-CH3: d, 3H, 1,12 (JCH3,ch = 6,3); P-CH2: dd, 1H, 3,54 (Jp,Ch = 9,3, Jgem = 12,2) a dd, 1H, 3,45 (Jpch = 9,3, Jgem = 12,2). Elektrofor. mobilita: EUp =0,70. [a]D -26,1° (c = 0,5; 0,lM HC1).
Příklad 20
9-(S)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2,6-diaminopurm.
Tato sloučenina se připraví z 9-(S)-(2-hydroxypropyl)-2,6-diaminopurinu (2,1 g, 10 mmol) v podstatě stejně jako je popsáno v příkladu 19 pro její (R)-enantiomer. Výtěžek 9—(S)—(2— fosfonomethoxypropyl)-2,6-diaminopurinu krystalovaného jako volná kyselina ze směsi vodaethanol je 33 % (1,0 g, 3,3 mmol). T.t. 275-278 °C. Pro C9Hi5N6O4P.H2O (302,3) vypočteno: C 35,75; H 5,00, N 27,80, P 10,27; nalezeno C 35,56, H 5,08, N 27,99, P 10,18. Elektroforetická pohyblivost: EUp = 0,70. ’Η-NMR spektrum je identické se spektrem (R)enantiomeru (příklad 19). [a]o = +28,5° (c = 0,5; 0,lM HC1).
Příklad 21
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)guanin.
Směs 9-(R)-(2-hydroxypropyl)-N2-benzoylguaninu (2,5 g, 7 mmol) a di(2-propyl)-p-toluensulfonyloxymethylfosfonátu (2,9 g, 8,4 mmol) se kodestiluje s dimethylformamidem (dvěma 25ml dávkami) při 40 °C/13 Pa a odparek se rozpustí znovu v dimethylformamidu (30 ml). Přidá
-22CZ 290797 B6 se najednou hydrid sodný (0,84 g, 21 mmol) v 60% disperzi v oleji a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti za vyloučení vlhkosti. Ke směsi se přidá methanol (100 ml), směs se nechá stát přes noc, neutralizuje Dowexem 50X8 (kyselá forma) a zfiltruje. Filtrát se ve vysokém vakuu odpaří do sucha a odparek rozpuštěný ve vodě (150 ml) se extrahuje etherem (dvěma 50ml dávkami). Vodný roztok se ve vakuu zahustí na objem přibližně 50 ml a nanese na kolonu Dowexu 50X8 (150 ml) (kyselá forma), která se nejprve vymývá vodou do vymizení UVabsorpce a pak zředěným (1:10) amoniakem. Amoniakální frakce se odpaří, odparek kodestiluje s ethanolem (2 x 50 ml) a nakonec suší přes noc při 13 Pa nad oxidem fosforečným.
K odparku se přidá acetonitril (40 ml) a bromtrimethylsilan (4 ml) a směs se rozpustí mícháním v uzavřené baňce. Po stání přes noc při teplotě místnosti se směs za vakua odpaří a odparek se rozpustí ve vodě (100 ml). Po 30 minutách se roztok zalkalizuje amoniakem a odpaří. Deionizace a čištění na Dowexu 1X2 se provede v podstatě stejně jako je popsáno v příkladu 17. Konečně vyčištěný 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)guanin ve formě volné kyseliny se vysráží etherem z ethanolu, což poskytne 0,90 g (3 mmol, 43 %) látky s t.t. 286 °C. Pro C9H14N5O5P (303,3) vypočteno: C 35,64, H4,65, N 23,10, P 10,23; nalezeno C 35,35, H4,58, N 23,24, P 10,40. [a]D= -26,1° (c = 0,5; 0,lM HCI). 'H-NMR spektrum (500 MHz, D2O, NaOD): H-8: s, 1H, 7,90; l'-CH2: dd, 1H, 4,21 (JPr =4,6, Jgem = 14,5) a dd, 1H, 4,15 (Jr,2-= 5,5, Jgem = 14,5); 2'CH: m, 1H, 3,99 (ZJ = 28,7); 3'-CH3: d, 3H, 1,14 (Jy2. = 6,2); P-CH2: dd, 1H, 3,56 (JPCH = 9,3, Jgem = 12,4) a dd, 1H, 3,48 (Jp,Ch = 9,2, Jgem = 12,4).
Příklad 22
9-(S)-(2-Fosfonomethoxypropyl)guanin.
Směs 9-(S)-(2-hydroxypropyl)guaninu (1,57 g, 5 mmol) a di(2-propyl)-p-toluensulfonyloxymethylfosfonátu (2,1 g; 6 mmol) se kodestiluje s dimethylformamidem (dvěma 20ml dávkami) při 40 °C/13 Pa a odparek se znovu rozpustí v dimethylformamidu (20 ml). Přidá se najednou hydrid sodný (0,6 g, 15 mmol) jako 60% disperze voleji a směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti za vyloučení vlhkosti. Přidá se methanol (30 ml) a roztok se nechá stát přes noc. Po neutralizaci Dowexem 50X8 (kyselá forma) a filtraci se filtrát za vakua odpaří do sucha a odparek se deionizuje, tak jako je popsáno v příkladu 17. Amoniakální eluát surového diesteru se suší při 13 Pa nad oxidem fosforečným. Přidá se acetonitril (30 ml) a bromtrimethylsilan (3 ml) a směs se mícháním rozpustí. Směs se poté, co se nechala stát přes noc při teplotě místnosti, zpracuje stejně jako je popsáno v příkladu 17. 9-(S)-(2-Fosfonomethoxypropyl)guanin se izoluje jako volná kyselina podobně jako je popsáno pro jeho (R)-enantiomer (příklad 21) ve výtěžku 43 % (0,65 g, 2,15 mmol). T.t. 287 °C. Pro C9H14N5O5P (303,3) vypočteno: C 35,64, H4,65, N 23,10, P 10,23; nalezeno: C 35,72, H4,54, N 23,06, P 10,29. ’Η-NMR spektrum je identické se spektrem (R)-enantiomeru. [a]D = +26,3° (c = 0,5; 0,1 M HCI).
Příklad 23
-(R)-(2-F osfonomethoxypropy l)cytosin.
Směs l-(R)-(2-hydroxypropyl)cytosinu (1,7 g; 10 mmol), dimethylformamidu (40 ml) a dimethylacetalu dimethylformamidu (15 ml) se míchá přes noc a odpaří při 40 °C/13 Pa. Přidá se 50% vodný pyridin (20 ml) a suchý led v dostatečném množstvím, tak aby se 15 minut udržel v přebytku. Směs se opět odpaří a kodestiluje s pyridinem (třemi 25ml dávkami) při 40 °C/13 Pa. Přidá se di(2-propyl)-p-toluensulfonyloxymethanfosfonát (4,2 g, 12 mmol) a směs se kodestiluje s dimethylformamidem (dvěma 25ml dávkami) za stejných podmínek. Odparek se v dimethylformamidu (40 ml) při 10 °C smíchá s hydridem sodným (720 mg; 30 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 48 hod za vyloučení vlhkosti. Přidá se 0,lM methoxid sodný v methanolu (100 ml) a po stání přes noc se směs neutralizuje Dowexem 50X8 (kyselá forma).
-23CZ 290797 B6
Suspenze se zfíltruje, za vakua odpaří do sucha a odparek se deionizuje na koloně Dowexu 50X8 (kyselá forma, 150 ml). Amoniakální eluát se odpaří, vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným a odparek se nechá reagovat s bromtrimethylsilanem (3 ml) v acetonitrilu (30 ml) přes noc. Po odpaření ve vakuu se na odparek působí vodou (50 ml), zalkalizuje amoniakem a za vakua odpaří. Odparek se deionizuje na koloně Dowexu 50X8 (viz výše) a surový produkt se čistí aniontovou výměnnou chromatografií na koloně Dowexu 1X2 (acetátová forma) (100 ml) lineárním gradientem kyseliny octové (sestávajícím z 1 1 vody a 1 1 0,3M kyseliny octové). Frakce s produktem se odpaří, kodestiluje s vodou (třemi 30ml dávkami) a krystalizací ze směsi voda-ethanol se získá l-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)cytosin (0,90 g, 19 %). T.t. 261 °C. EUp = 0,70. Pro CsHmNjOjP (263,3) vypočteno: C 36,50; H 5,36; N 15,97; PÍ 1,79; nalezeno: C 36,43; H 5,39; N 16,05; P 11,82; [a]D = -108,1° (c = 0,5; 0,lM HC1).
Příklad 24
9-(S)-(2-Fosfonomethoxypropyl)adenin.
Směs adeninu (1,62 g, 12 mmol) a uhličitanu cezného (2,1 g, 6,5 mmol) se při 100 °C míchá v dimethylformamidu a k tomu se najednou přidá roztok (S)-(2-[(di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-toluensulfonyloxypropanu (4,1 g, 10 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Směs se za míchání zahřívá 8 hodin na 110 °C za vyloučení vlhkosti a odpaří ve vakuu. Odparek se rozmíchá s vroucím chloroformem (třemi 50ml dávkami), zfíltruje a odpaří ve vakuu. Tento materiál poskytne chromatografíckým čištěním na silikagelu (150 ml) di-(2-propyl) (S)—9—(2— fosfonomethoxypropyl)adenin, který se překrystaluje z etheru (1,7 g, 46%), t.t. 97-98 °C. Pro C15H26N5O4P (371,5) vypočteno: C 48,50; H 7,06; N 18,86; P 8,36; nalezeno: C 48,27; H 7,15; N 18,85; P 8,44.
Tento produkt (1,4 g; 3,9 mmol) se v acetonitrilu (25 ml) nechá reagovat s bromtrimethylsilanem (2,5 ml) přes noc při teplotě místnosti. Směs se za vakua odpaří a produkt se odsolí a vyčistí chromatografií na koloně Dowexu 1X2 (100 ml), tak jako je popsáno v příkladu 17. Výtěžek 76 %, t.t. 277-278 °C. [a]D = +21,7°.
Příklad 25
9-(R)-(2-F osfonomethoxypropy l)aden in.
,Reakce se provede s 12 mmol adeninu a 10 mmol (R)-2-[di-(2-propyl)fosfonylmethoxy]-ltoluensulfonyloxypropanu podle příkladu 22. Bis(2-propyl)ester (R)-9-(2-fosfonomethoxypropyl)adeninu, t.t. 97 °C, se získá chromatografií na silikagelu a krystalizací z etheru (2,8 g; 75,5%). Pro Ci5H26N5O4P (371,5) vypočteno: C 48,50; H 7,06; N 18,86; P 8,36; nalezeno C 48,78; H 7,22; N 18,77; P 8,23. [a]D = -2,9° (c = 0,5; DMF).
Reakce tohoto produktu (1,8 g; 4,9 mmol) s bromtrimethylsilanem (3 ml) v acetonitrilu (30 ml) se provede jako je popsáno v příkladu 22. Výtěžek 80 % 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)adeninu. [a]D = 21,5°, t.t. 279 °C.
Příklad 26
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-aminopurin.
K míchané suspenzi 2-amino-6-chlorpurinu (5,94 g, 35 mmol) v dimethylformamidu (60 ml) se přidá hydrid sodný (1,4 g, 60% disperze, 35 mmol) a po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se najednou přidá (R)-2-[di-(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-p-toluensulfonyloxypropan (12,2 g;
-24CZ 290797 B6 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Směs se míchá při 80 °C 10 hodin a za vakua odpaří.
Odparek se extrahuje vroucím chloroformem (300 ml), zfiltruje a filtrát se za vakua odpaří.
Odparek poskytne chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform-methanol, 95:5) di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurin (7,5 g, 53 %) jako hustý olej, RF 0,55 (TLC na silikagelu ve směsi chloroform-methanol, 9:1).
Roztok tohoto diesteru (2,5 g; 6,2 mmol) se hydrogenuje v 200 ml methanolu a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 10% Pd/C jako katalyzátoru (1 g) při teplotě místnosti přes noc, směs se zfiltruje, filtrát zalkalizuje triethylaminem a za vakua odpaří. Odparek se deionizuje na Dowexu 50X8 (kyselá forma) (100 ml) jako je popsáno v příkladu 24 a amoniakální eluát se odpaří a vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Přidá se acetonitril (25 ml) a bromtrimethylsilan (2,5 ml) a roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpaří do sucha a odparek se rozpustí ve vodě (25 ml). Po 30 minutách se roztok zalkalizuje amoniakem a odpaří. Odparek poskytne deionizací na Dowexu 1X2 (acetátová forma) (150 ml) lineárním gradientem kyseliny octové (0,75 1 vody, 0,75 1 0,5M kyseliny octové) produkt, který se ze spojených frakcí izoluje krystalizací ze směsi voda-ethanol (1:1). Výtěžek, 0,62 g (35,5 %) 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-aminopurinu, t.t. 156 °C. Pro C9HUN5O4P(287,3) vypočteno: C 37,62; H 4,91; N 24,38; P 10,80; nalezeno C 37,82; H 5,05; N 24,65; P 11,06.
Příklad 27
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-thiopurin.
Roztok di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (2,5 g, 6,2 mmol) (připraveného podle příkladu 26), thiomočoviny (2,0 g) a absolutního ethanolu (100 ml) se míchá za refluxu 1 hodinu, zalkalizuje triethylaminem a odpaří. Odparek se extrahuje chloroformem (2 x 100 ml), zfiltruje a filtrát odpaří do sucha ve vakuu. Odparek (Rf 0,40, TLC na silikagelu chloroform-methanol, 4:1) se vysuší přes noc nad oxidem fosforečným a nechá se reagovat v acetonitrilu (30 ml) s bromtrimethylsilanem (3 ml). Směs se poté, co se nechala stát přes noc při teplotě místnosti, odpaří do sucha a rozpustí ve vodě (50 ml). Po 30 minutách se směs zalkalizuje amoniakem, za vakua odpaří a odparek se deionizuje na Dowexu 50 (srovn. příklad 25). Amoniakální eluát se za vakua odpaří a nanese na kolonu Dowexu 1X2 (acetátová forma) (150 ml), která se vymývá nejprve vodou a 1M kyselinou octovou (500 ml každého). Tyto eluáty se vyhodí a ionex se míchá s 2M kyselinou mravenčí (500 ml), zfiltruje a promyje vroucí vodou (celkem 1 I). Filtrát se odpaří do sucha, odparek kodestiluje s vodou (3 x 50 ml) a krystaluje z vody (po rozpuštění se přidá stejný objem ethanolu). Výtěžek, 1,0 g (50 %) 9-(R)(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-thiopurinu, t.t. 188 °C (rozklad). Pro C9H14N5O4PS (319,3) vypočteno: C 33,85; H 4,42; N 21,94, P 9,72; S 10,04; nalezeno C 33,83; H4,69; N 22,15; P 9,99, S 10,30.
Příklad 28
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-azidopurin.
Roztok dí(2-propyI)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (2,5 g; 6,2 mmol) (připraveného podle příkladu 26) a azidu lithného (1,0 g) v dimethylformamidu (40 ml) se míchá 4 hodiny při 100 °C za nepřístupu vlhkosti, zfiltruje přes křemelinu, promyje dimethylformamidem (20 ml) a filtrát se za vakua odpaří. Odparek (RF 0,30, TLC na silikagelu, chloroform-methanol, 9:1) se suší přes noc nad oxidem fosforečným a smíchá s acetonitrilem (20 ml) a bromtrimethylsilanem (2 ml). Po stání přes noc při teplotě místnosti se směs odpaří do sucha a rozpustí ve vodě (50 ml). Po 30 minutách se zalkalizuje amoniakem, za vakua odpaří a odparek se nanese na kolonu Dowexu 50 (kyselá forma) (100 ml). Promýváním vodou se s retencí eluuje UV-absorbující pík produktu, která se za vakua odpaří a odparek krystaluje
-25CZ 290797 B6 z vody (po rozpuštění se přidá stejný objem ethanolu). Výtěžek, 0,95 g (47 %) 9-(R)-(2fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-azidopurinu, netaje do 300 °C. Pro CgHuN^P (328,3) vypočteno: C 32,92; H 3,99; N 34,14; P 9,45; nalezeno: C 33,03; H 4,29; N 33,75; P 9,59.
Příklad 29
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2,6-diaminopurin.
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-azidopurin (0,30 g, připravený podle příkladu 27) v 50% vodném methanolu (200 ml) obsahujícím kyselinu chlorovodíkovou (0,5 ml) se hydrogenuje na 10% Pd/C (0,5 g) přes noc při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje, promyje vodou, filtrát zalkalizuje amoniakem a za vakua odpaří. Odparek se deionizuje na koloně Dowexu 50X8 (50 ml) (srovn. příklad 25) a amoniakální eluát se odpaří do sucha. Odparek rozpuštěný ve vodě (pH nastaveno na 9) se nanese na kolonu Dowexu 1X2 (acetátová forma), která se nejprve vymývá vodou, aby se odstranily soli, a produkt se poté eluuje 1M kyselinou octovou. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří do sucha a odparek kodestiluje s vodou (3 x 20 ml). Odparek se překrystaluje z vody (přidá se ethanol do zákalu), čímž se získá 9-(R)~ (2-fosfonomethoxypropyl)-2,6-diaminopurin (120 mg) identický s přípravou podle příkladu 19.
Příklad 30
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-3-deazaadenin.
Směs 3-deazaadeninu (1,45 g, 10,8 mmol), uhličitanu cezného (1,75 g, 5,4 mmol) a dimethylformamidu (25 ml) se míchá 1 hodinu při 100 °C a k tomu se najednou přidá roztok (R)(2-[di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-p-toluensulfonyloxypropanu (3,67 g, 9 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Směs se pak zahřívá 24 hod na 110 °C za vyloučení vlhkosti a odpaří do sucha. Odparek se extrahuje vroucím chloroformem (celkem 300 ml), zfiltruje a filtrát odpaří. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu (300 ml) v chloroformu, čímž se po krystalizaci odpovídajících frakcí ze směsi ethylacetát-petrolether získá di(2-propyl)-9-(R)-(2fosfonomethoxypropyl)-3-deazaadenin ve výtěžku 1,07 g (32,2 %), t.t. 122 °C. Pro C16H27N4O4P (370,5) vypočteno: C 51,87; H7,35; N 15,13; P 8,38; nalezeno: C 52,03; H 7,69; N 15,15; P 8,59. UV-spektrum (pH2): lmax 262 (e 16500).
Tento diester (1,0 g, 2,7 mmol) se nechá reagovat v acetonitrilu (25 ml) s bromtrimethylsilanem (2,5 ml) přes noc. Směs se pak zpracuje jako je popsáno v příkladu 27, což poskytne po deionizaci a chromatografii na Dowexu 1 x 2 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-3-deazaadenin ve výtěžku 78 %, který netaje do 300 °C. Pro C10H15N4O4P (286,3) vypočteno: C 41,95; H 5,28; N 19757; P 10,84; nalezeno: C 42,03; H 5,63; N 19,75; P 11,09. UV-spektrum (pH2): lmax 262 (e 16500). EUp = 0,68 (pH 7,5).
Příklad 31
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-8-azaadenin a
9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl}-8-azaadenin.
Směs 8-azaadeninu (1,45 g, 10,8 mmol), uhličitanu cezného (1,75 g, 5,4 mmol) a dimethylformamidu (25 ml) se předehřeje na 100 °C a přidá se roztok (R)-2-[di(2propyl)fosfonylmethoxy]-l-p-toluensulfonyloxypropanu (3,67 g, 9 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Směs se pak zahřívá 6 hodin na 110 °C za nepřístupu vlhkosti a odpaří do sucha. Odparek se extrahuje vroucím chloroformem (celkem 300 ml), zfiltruje a filtrát odpaří. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu (300 ml). Eluce chloroformem obsahujícím 5 %
-26CZ 290797 B6 methanolu poskytne di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-8-azaadenin jako hustý olej ve výtěžku 0,90 g (37%). UV-spektrum (pH2): Xmax 265,5 (e 14000). Rp0,50 (TLC na silikagelu v soustavě chloroform-methanol, 9:1). Další elucí tímtéž rozpouštědlem se získá di(2— propyl)-8-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-8-azaadenin jako polotuhá látka ve výtěžku 0,75 g (22 %). UV-spektrum (pH2): ?.max 284 nm. Rf 0,40 (TLC na silikagelu v soustavě chloroformmethanol, 9:1).
Každá z frakcí se separátně podrobí reakci s bromtrimethylsilanem (2,5 ml) v acetonitrilu (25 ml) přes noc a směs se zpracuje jako je popsáno v příkladu 27. Chromatografie na koloně Dowexu 1 x 2 (50 ml) s elucí 2M kyselinou octovou poskytne 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-8-azaadenin. Výtěžek (po krystalizaci ze směsi voda-ethanol), 79 %. UV-spektrum (pH2): Lmax 265 nm (el4000). Pro CgH14N6O4P (289,3) vypočteno: C 33,21; H4,88; N 29,06; P 10,73; nalezeno: C 32,97; H 4,63; N 29,00; P 11,10.
8- (R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-8-azaadenin se získá podobně elucí 1M kyselinou octovou. Výtěžek 72 %. UV-spektrum (pH2): ?^ax 284 nm. Pro CgHi4N6O4P (289,3) vypočteno: C 33,21; H 4,88; N 29,06; P 10,73; nalezeno: C 33,45; H 5,06; N 29,23; P 10,66.
Příklad 32
9- (R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)hypoxanthin.
Roztok 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)adeninu (400 mg, 1,4 mmol) a dusitanu sodného (1,4 g, 20 mmol) ve vodě (40 ml) se ochladí v ledové lázni a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml). Směs se míchá v atmosféře argonu při 0 °C 3 hodiny a pak přes noc při teplotě místnosti. Směs se nanese na kolonu (10 ml) Dowexu 50X8 (kyselá forma) a kolona se eluuje vodou. Produkt se eluuje s retencí; vhodná frakce se za vakua odpaří, odparek kodestiluje s ethanolem (2 x 50 ml) a krystalický odparek se filtruje s etherem. Výtěžek, 250 mg (62 %) 9(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)hypoxanthinu, UV-spektrum (pH2): 251 nm. Pro
C9H13N4O5P (288,3) vypočteno: C 37,50; H4,54; N 19,44; P 10,77; nalezeno: C 37,35; H 4,55; N 19,22; P 10,86.
Příklad 33
9-( S )—(2—F osfonomethoxypropy l)hypoxanth in.
Roztok 9-(S)-fosfonomethoxypropyladeninu (400 mg, 1,4 mmol) a dusitanu sodného (1,4 g, 20 mmol) ve vodě (40 ml) se ochladí v ledové lázni a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml). Další zpracování reakce se uskuteční stejně jako je popsáno v příkladu 31. Výtěžek, 66 % 9-(S)-(2-fosfonomethoxypropyl)hypoxanthinu. UV-spektrum (pH2): Xmax251nrn. Pro C9H]3N4O5P (288,3) vypočteno: C 37,50; H4,54; N 19,44; P 10,77; nalezeno: C 37,80, H 4,65; N 19,56; P 10,55.
Příklad 34
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-dimethylaminopurin.
Roztok di(2-propyl)-9-(R)-2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (0,50 g, připraveného podle příkladu 26) v 20% dimethylaminu v methanolu se míchá v tlakové nádobě 20 hodin při 110 °C a roztok se za vakua odpaří. Odparek se v 50% vodném methanolu (20 ml) nanese na kolonu (50 ml) Dowexu 50X8 (H+ forma) v 20% vodném methanolu a kolona se
-27CZ 290797 B6 vymývá tímtéž rozpouštědlem dokud UV-absorpce neklesne na původní hodnotu. Kolona se pak vy mývá 2,5% roztokem amoniaku v 20% vodném methanolu a UV-absorbující eluát se odpaří do sucha, kodestiluje dvakrát s ethanolem (po 25 ml) a vysuší nad oxidem fosforečným při 13 Pa. Na výsledný produkt se působí acetonitrilem (30 ml) s bromtrimethylsilanem (3 ml) přes noc při teplotě místnosti a roztok se ve vakuu odpaří. Přidá se voda (50 ml), směs se zalkalizuje přídavkem koncentrovaného vodného amoniaku a roztok se odpaří. Další zpracování a čištění se provede v podstatě stejně jako je popsáno v příkladu 17. Výtěžek, 0,40 g (95%) 9-(R)-(2fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-dimethylaminopurinu, t.t. 154-156 °C, [a]D =-10,6° (c = 0,5; 0,lM HC1). 'H-NMR spektrum (D2O + NaOD): 1,165 d(3H), Jy2- = 6,3 CH3; 3,27 s(6H) N-CH3; 3,47 dd(lH), Jp,Ch= 9,5, J= 12,9 a 3,65 dd(lH) Jp,Ch = 9,3, Jg = 12,9, P-CH2; 3,91 m, ZJ = 29,0 2'-CH; 4,06 dd(lH), Jr,2. = 6,4, Jg = 14,6 a 4,16 dd(lH), Jr 2- = 3,7, Jg = 14,6 l'-CH2; 7,79 s(lH), H-8. Pro CnHi9N6Ó4P (330,3) vypočteno: C 40,00; H 5,80; N 25,44; P 9,38; nalezeno C 39,54; H 5,75; N 24,78; P 8,92.
Příklad 35
9-(R)-(2-(Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-diethylaminopurin.
Směs di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (0,50 g, připraveného podle příkladu 26) a diethylaminu (2 ml) v methanolu (20 ml) se zahřívá na 110°C 20 hodin v tlakové nádobě a roztok se za vakua odpaří. Odparek se v 50% vodném methanolu (20 ml) nanese na kolonu (50 ml) Dowexu 50x8 (H+-forma) v 20% vodném methanolu a kolona se eluuje tímtéž rozpouštědle, dokud UV-absorpce neklesne na původní hodnotu. Kolona se potom vymývá 2,5% roztokem amoniaku v 20% vodném methanolu a UV-absorbující eluát se odpaří do sucha, kodestiluje dvakrát s ethanolem (po 25 ml) a vysuší nad oxidem fosforečným při 13 Pa. Výsledný produkt se nechá reagovat v acetonitrilu (30 ml) s bromtrimethylsilanem (3 ml) přes noc při teplotě místnosti a roztok se odpaří ve vakuu. Přidá se voda (50 ml), směs se zalkalizuje přídavkem koncentrovaného vodného amoniaku a roztok se odpaří. Další zpracování a čištění se provede v podstatě stejně jako je popsáno v příkladu 17. Výtěžek, 0,40 g (95 %) 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-diethylaminopurinu, t.t. 162-164 °C, [a]D = -9,8° (c= 0,5; 0,lM HC1). Pro CI3H23N6O4P (358,4) vypočteno: C 43,56; H 6,47; N 23,45; P 8,66; nalezeno C 43,80; H 6,73; N 23,78; P 8,90.
Příklad 36
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-butylaminopurin.
Směs di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (0,50 g, připraveného podle příkladu 26), butylaminu (2,0 ml) a ethanolu (20 ml) se zahřívá za refluxu 6 hodin za nepřístupu vlhkosti a odpaří ve vakuu. Zpracování reakční směsi, následované reakcí s bromtrimethylsilanem a izolací produktu, se provede stejně jako je popsáno v příkladu 34. Výtěžek, 0,40 g (87 %) 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-butylaminopurinu, t.t. 140-142 °C, [a]D =-11,9° (c= 0,5; 0,lM HC1). 'H-NMR spektrum (D2O + NaOD): 1,18 d(3H), J3;2' = 5,9 CH3; 3,52 dd(lH), JPiCH = 9,8, Jg = 12,5 a 3,67 dd(lH), JP,CH = 9,5, Jg = 12,5, P-CH2; 3,93 m, 2'CH; 4,05 dd(lH), Jr? = 6,1, Jg= 14,6 a 4,16 dd(lH), Jr2- = 3,5, Jg = 14,6 l'-CH2; 7,83 s(lH), H8; butyl: 0,92 t(3H), J = 7,3 CH3; 1,38 br sext(2H), ZJ = 36,6 3-CH2; 1,59 br pent(2H), ZJ = 28,3 2-CH2; 3,43 br m(2H) 1-CH2. Pro C13H24N6O4P (359,4) vypočteno: C 43,44; H 6,73; N 23,39; P 8,64; nalezeno: C 43,31; H 6,20; N 23,57; P 8,90.
-28CZ 290797 B6
Příklad 37
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-(2-butyl)aminopurin.
Směs di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (0,50 g, připraveného podle příkladu 26), 2-butylaminu (2,0 ml) a ethanolu (20 ml) se zahřívá k refluxu 8 hodin za vyloučení vlhkosti a odpaří ve vakuu. Zpracování reakční směsi, následované reakcí s bromtrimethylsilanem a izolací produktu, se provede stejně jako je popsáno v příkladu 34. Výtěžek, 0,35 g (75 %) 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-(2-butyl)aminopurinu, t.t. 148-149 °C, [a]D = -14,5° (c =0,5; O,1MHC1). 1 H-NMR spektrum (D2O+ NaOD): 1,17 d(3H), J3 ,2' = 6,3, CH3; 3,51 dd(H), JP,CH = 9,5, Jg = 12,5 a 3,63 dd (1H) JP>CH = 9,3, Jg = 12,5, ΡΟΗ,; 3,94 m, 2'-CH; 4,08 dd(lH), Jr2· = 6,1, Jg = 14,6 a 4,19 dd(lH), JP2. = 3,5, Jg = 14,6 ΓΟΗ,; 7,88 s(lH), H-8; 2-butyl: 0,94 t(3H), J = 7,3 + 1,25 d(3H), J = 6,6 CH3; 1,61 br pent(2H), ZJ = 28,1 CH2; 4,15 brm(lH) CH.Pro C13H24N6O4P (359,4) vypočteno: C 43,44; H 6,73; N 23,39; P 8,64; nalezeno C 43,35; H 6,59, N 23,67; P 8,68.
Příklad 38
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-cyklopropylaminopurin.
Směs di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (0,50 g, připraveného podle příkladu 26), cyklopropylaminu (2,0 ml) a ethanolu (20 ml) se zahřívá za refluxu 12 hodin bez přístupu vlhkosti a odpaří ve vakuu. Zpracování reakční směsi, následované reakcí s bromtrimethylsilanem a izolací produktu, se provede v podstatě stejně jako je popsáno v příkladu 34. Výtěžek, 0,35 g (80%) 9-(R)-(2-fbsfonomethoxypropyl)-2-amino-6-cyklopropylaminopurinu, t.t. 178-179 °C, [a]n =-23,5° (c = 0,5, 0,lM HCI). 1 H-NMR spektrum (D,0 + NaOD): 1,21 d (3H), J3.2· = 6,1 CH3; 3,56 dd(lH), Jp,Ch = 9,8, Jg = 12,9 a 3,73 dd (1H), Jp.cn = 9,8; Jg = 12,9; P-CH2; 3,96 m; 2'-CH; 4,06 dd(lH), Jr2· = 6,6, Jg = 14,4 a 4,18 dd(lH), Jr’2. = 3,2, Jg = 14,4 l'-CH2; 7,87 s(lH), H-8; cyklopropyl: 2,84 m(lH) CH; 0,70 m(2H) + 0,94 M(2H) CH2. Pro C12H20N6O4P (343,4) vypočteno: C 41,97; H 5,87; N 24,48; P9,04; nalez. C 41,76; H 6,05; N 24,77; P 9,21.
Příklad 39
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-cyklopentylaminopurin.
Směs di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (0,50 g, připraveného podle příkladu 26), cyklopentylaminu (2,0 ml) a ethanolu (20 ml) se zahřívá za refluxu 12 hodin za vyloučení vlhkosti a odpaří ve vakuu. Zpracování reakční směsi, následované reakcí s bromtrimethylsilanem a izolací produktu, se provede stejně jako je popsáno v příkladu 34. Výtěžek, 0,36 g (76 %) 9-(R)-(2-fbsfonomethoxypropyl)-2-amino-6-cyklopentylaminopurinu, t.t. 167-170 °C, [a]D = -17,1° (c = 0,5; O,1MHC1). ‘H-NMR spektrum (D2O+ NaOD): 1,17 d(3H), J3->2- = 6,3, CH3; 3,67 dd(lH), JP>CH = 7,8, Jg = 12,2 a 3,56 dd (1H) JP,CH = 9,3, Jg = 12,2, PCH2; 3,97 brsext (1H), 2'-CH, ZJ =29,1; 4,18 d(2H), JV2- = 5,1, l'-CH2; 7,92 s(lH), H-8; cyklopentyl: 4,33 m(lH) CH; 2,00 m (2H) + 1,70 m(2H) CH2+ l,60m (2H)+ l,54m (2H). C]4H24N6O4P (371,4) vypočteno: C 45,27; H 6,51; N 22,63; P 8,36; nalezeno: C 44,89; H 6,45; N 22,77; P 8,23.
Příklad 40
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-cyklohexylaminopurin.
-29CZ 290797 B6
Směs di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (0,50 g, připraveného podle příkladu 26, cyklohexylaminu (2,0 ml) a ethanolu (20 ml) se zahřívá k refluxu 10 hodin za nepřístupu vlhkosti a odpaří ve vakuu. Zpracování reakční směsi, následované reakcí s bromtrimethylsilanem, a izolace produktu se provede stejně jako je popsáno v příkladu 34. Výtěžek, 0,32 g (65 %) 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-cyklohexylaminopurinu, t.t. 164-165 °C, [cc]d =-15,9° (c = 0,5; O,1MHC1). 'H-NMRspektrum (D2O+ NaOD): 1,12 d(3H), J3;2· = 6,3; 3,43 dd(lH), Jp>Ch = 9,3, Jg = 12,4 a 3,52 dd (1H) Jp,Ch= 9,3, Jg = 12,4, P-CH2; 3,93 m, 2-CH; 4,10 dd(lH), Jr2. = 5,6, Jg = 14,6 a 4,18 dd(lH), JPr = 4,4, Jg = 14,6 l'-CH2; 7,92 s(lH), H-8; cyklohexyl: 3,90 m(lH) CH; 1,15-1,42 m(5H) + 1,62 m(lH) + 1,75 m(2H) + 1,95 m(2H), CH2. C15H25N6O4P (384,4) vypočteno: C 46,86; H 6,56; N 21,87; P 8,07; nalezeno C 46,44; H 6,85; N 22,07; P 8,21.
Příklad 41
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-pyrrolidinopurin.
Směs di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfbnomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (0,50 g, připraveného podle příkladu 26), pyrrolidinu (2,0 ml) a ethanolu (20 ml) se zahřívá k refluxu 6 hodin za vyloučení vlhkosti a odpaří ve vakuu. Zpracování reakční směsi, následované reakcí s bromtrimethylsilanem, a izolace produktu se provede stejně jako je popsáno v příkladu 34. Výtěžek, 0,35 g (78 %) 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-pyrrolidinopurinu, t.t. 181-182 °C, [a]D =-17,4° (c = 0,5; O,1MHC1). 'H-NMRspektrum (D2O+ NaOD): 1,21 (d(3H), J3.,2. = 6,1; CH3; 3,57 dd(lH); JP,CH = 9,5, Jg = 12,2 a 3,65 dd (1H) JP,CH = 9,5, Jg = 12,2, P-CH2; 3,98 br sext(lH) 2'-CH; 4,18 d(2H), JP2. =4,9, l'-CH2; 7,85 s(lH), H-8; pyrrolidin-1yl: 3,41 br(2H) a 3,75 br(2H) N-CH2; 1,93 br(2H) + 2,00 br(2H) C-CH2. Ci3H2iN6O4P (356,4) vypočteno: C 43,81; H 5,94; N 23,58; P 8,71; nalezeno: C 43,45; H 6,17; N 23,87; P 8,82.
Příklad 42
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-piperidinopurin.
Směs di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (0,50 g, připraveného podle příkladu 26), piperidinu (2,0 ml) a ethanolu (20 ml) se zahřívá k refluxu 3 hodiny za vyloučení vlhkosti a odpaří ve vakuu. Zpracování reakční směsi, následované reakcí s bromtrimethylsilanem a izolací produktu se provede stejně jako je popsáno v příkladu 34. Výtěžek, 0,40 g (84 %) 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-piperidinopurinu, t.t. 154-156 °C, [a]D = -0,8° (c =0,5, O,1MHC1). 1 H-NMR spektrum (D2O+ NaOD): 1,14 d(3H), J3.,2- = 6,1, CH3; 3,44 dd(lH), JP,CH = 9,0, Jg = 12,4 a 3,55 dd (1H) JP,CH = 9,3, Jg = 12,4, PCH2; 3,93 m(lH) 2'-CH; 4,09 d(2H) Jr2- = 6,1, Jg = 14,4 a 4,17 dd (1H), Jr2. = 4,1, Jg = 14,4 ΓCH2; 7,88 s(lH), H-8; piperidin-l-yl: 3,95 br t(4H), J = 5,4 N-CH2; 1,60 m (4H)+1,69 m(2H) C-CH2. C14H23H6O4P (370,4) vypočteno: C 45,40; H 6,26; N 22,69; P 8,36; nalezeno C 45,68; H 5,94; N 22,46; P 8,41.
Příklad 43
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-morfolinopurin.
Směs di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (0,50 g, připraveného podle příkladu 26), morfolinu (2,0 ml) a ethanolu (20 ml) se zahřívá za refluxu 2 hodiny bez přístupu vlhkosti a za vakua odpaří. Zpracování reakční směsi, následované reakcí
-30CZ 290797 B6 s bromtrimethylsilanem, a izolace produktu se provede stejně jako je popsáno v příkladu 34. Výtěžek, 0,45 g (94,5 %) 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-morfolinopurinu, t.t. 160-162 °C, [a]D = +7,l° (c = 0,5; O,1MHC1). 1 H-NMR spektrum (D2O+ NaOD): 1,15 d(3H), J3 ,2· = 6,1; 3,50 dd(lH). JP,CH = 9,8, Jg = 12,9 a 3,68 dd (1H) Jp,Ch = 9,3, Jg = 12,9, P-CH2; 3,90 m (1H) 2'-CH; 4,05 d(2H) JrT = 6,6, Jg = 14,4 a 4,18 dd (1H), Jr2- = 3,2, Jg = 14,4 l'-CH2; 7,81 s(lH), H-8; morfolin-l-yl: 4,03 brt(4H), J= 4,5 N-CH2; 3,80 brt(4H) C-CH2. Pro C^HiiNéOjP (372,3) vypočteno: C 41,94; H 5,69; N 22,57; P 8,32; nalezeno: C 42,03; H 5,66; N 22,16; P 8,62.
Příklad 44
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-benzylaminopurin.
Směs di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu (0,50 g, připraveného podle příkladu 26), benzvlaminu (2,0 ml) a ethanolu (20 ml) se zahřívá k refluxu za nepřístupu vlhkosti 6 hodin a odpaří ve vakuu. Zpracování reakční směsi, následované reakcí s bromtrimethylsilanem a izolací produktu, se provede stejně jako je popsáno v příkladu 34. Výtěžek 0,45 g (90 %) 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-benzylaminopurinu, t.t. 158-160 °C, [a]D = -4,9° (c = 0,5; 0,lM HC1). 'H-NMR spektrum (D2O+ NaOD): 1,13 d(3H), Jyr = 5,9; 3,52 dd (1H), Jp,Ch = 10,3, Jg = 12,0 a 3,68 dd (1H) Jp,CH = 10,0, Jg = 12,0, ΡΟΗ,; 3,86 m(lH) 2'CH; 3.99 d(2H) Jr2- = 5,6, Jg= 14,4 a 4,09 dd(lH), Jit = 3,5, Jg= 14,4 l'-CH2; 7,77 s(lH). H-8; arom. protony: 7,22 m(5H); 4,58 brs(2H) benzyl-CH2. Ci6H21N6O4P (392,3) vypočteno: C 48,98; H 5,39; N 21,42; P 7,89; nalezeno: C 49,16; H 5,37; N 21,23; P 7,86.
Příklad 45
9-(S)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-8-azaguanin a 8-(S)-(2-fosfonomethoxypropyl)-8-azaguanin.
Směs 8-azaguaninu (3,5 g), dimethylformamidu (35 ml) a dineopentylacetalu dimethylformamidu (15 ml) se zahřívá na 80 °C 16 hodin za vyloučení vlhkosti. Po ochlazení na teplotu místnosti se vyloučený produkt odsaje, promyje ethanolem a etherem a vysuší ve vakuu. Výtěžek, 3,1 g (65 %) HPLC čistého N2-dimethylaminomethylen-8-azaguaninu. Směs této sloučeniny (2,1 g, 10 mmol), uhličitanu cezného (1,75 g, 5,4 mmol) a (S)-2-[di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-ltoluensulfonyloxypropanu v dimethylformamidu (40 ml) se míchá 4 hodiny při 100 °C za vyloučení vlhkosti. Směs se za horka zfiltruje, odpaří při 40 °C/13 Pa a na odparek se působí směsí methanolu a koncentrovaného vodného amoniaku (1:1, 200 ml) přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na koloně silikagelu (200 ml) ve směsi methanol-chloroform (5:95). Fluoreskující produkt (RF = 0,42, TLC v soustavě methanol-chloroform, 1:9, silikagelová deska), amorfní pěna, ve výtěžku 0,9 g (23 %) se vysuší ve vakuu a nechá reagovat v acetonitrilu (25 ml) s bromtrimethylsilanem (2,5 ml) přes noc při teplotě místnosti. Zpracování reakční směsi se provede stejně jako je popsáno v příkladu 34. Produkt se izoluje iontoměničovou chromatografií na Dowexu 50X8 (FT-forma) a krystaluje z vody. Výtěžek 0,45 g.
Další elucí kolony silikagelu se získá 9-izomer (RF = 0,36, TLC v soustavě methanolchloroform, 1:9, silikagelová deska) ve výtěžku 0,9 g (23 %). Konverze bromtrimethylsilanem v acetonitrilu poskytne po deionizaci a krystalizací z vody 9-(S)-(2-fosfonomethoxypropyl)-8azaguanin (0,50 g, HPLC čistý).
-31CZ 290797 B6
Příklad 46
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-8-azaguanin,
8- (R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-8-azaguanin a
7-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-8-azaguanin.
Reakce se provede v podstatě stejně jako je popsáno v příkladu 44. Po zpracování kondenzační směsi vodně methanolickým amoniakem se surová směs bis(2-propyl)esterů nanese na kolonu Dowexu 50 x 8 (H-forma) (150 ml) a kolona se eluuje 20% vodným methanolem. UVabsorbující frakce se odpaří ve vakuu a vysuší, čímž se získá 9-izomer jako amorfní pěna. Na odparek se působí acetonitrilem (30 ml) a bromtrimethylsilanem (3 ml) přes noc, odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v 2,5% amoniaku a znovu za vakua odpaří. Odparek se nanese na kolonu (100 ml) Dowexu 1X2 (acetátová forma) a eluuje vodou (1 1) a 1M kyselinou octovou (500 ml). Eluáty se vyhodí a ionex se na filtru extrahuje vroucí vodou (500 ml). Tento eluát se za vakua odpaří a odparek se krystaluje z vody (špatně rozpustný), což poskytne 9-(R)-izomer (0,50 g). Pro C8Hi3N6O5P (304,2) vypočteno: 31,59 % C; 4,31 % H, 27,62 % N; 10,18 % P; nalezeno 32,10 % C; 4,35 % H; 27,44 % N; 10,30 % P.
Další eluce kolony Dowexu 50 2,5% vodným amoniakem poskytne UV-absorbující frakci, která se za vakua odpaří, vysuší a nechá reagovat v acetonitrilu (20 ml) s bromtrimethylsilanem (2 ml). Reakční směs se odpaří a odparek se rozpustí přídavkem 5% vodného amoniaku (100 ml) a směs se deionizuje na koloně Dowexu 50 x 8 (H’-forma). Amoniakální eluát poskytne gel tvořící směs, která se přídavkem amoniaku rozpustí ve vodě a nanese na kolonu Sephadexu A-25 (150 ml) v 0,02M triethylamoniumhydrogenkarbonátu. Kolona se eluuje lineárním gradientem téhož pufru (0,02-0,20 Μ, 1 1 každého), což poskytne hlavní frakci obsahující směs 7- a 8izomeru (EUp0,92, fluoreskující skvrna). Odparek se po kodestilaci s methanolem nanese na kolonu (20 ml) Dowexu 1X2 (acetát), kolona se vymývá vodou (100 ml) a produkt se eluuje 1M kyselinou octovou. Po odpaření ve vakuu, kodestilaci s vodou a rozmíchání s ethanolem se produkt odfiltruje, promyje ethanolem a etherem a vysuší, což poskytne 0,50 g směsi 7-izomeru a 8-izomeru v poměru 1:4 (podle 13C-NMR). 7- a 8-Regioizomery se rozdělí chromatografií na DEAE Sephadexu A25 s použitím eluce 0,02 až 0,2 molámím gradientem vodného triethylamoniumhydrokarbonátu při pH 7,5. Pro C8Hi3N6O5P (304,2) vypočteno: 31,59 % C; 4,31 % H; 27,62 % N; 10,18 % P; nalezeno 32,10 % C; 4,35 % H; 27,44 % N; 10,30 % P. ’HNMR spektrum (D2O+ NaOD): 8-Izomer: 4,65 2xdd, 2H (Jr2· = 5,4, Jr2· = 5,1, Jg =14,0) l'-CH2; 4,17 br sext, 1H (J =29,5) 2'-CH; 3,52 dd, 1H (Jp,ch= 9,7, Jg 12,2) + 3,47 dd, 1H (Jp.ch = 9,0, Jg = 12,2) P-CH2; 1,18 d, 3H (Jr2> = 6,3); 7-Izomer 4,76 2xdd, 2H (J1T = Jr2- = 5,2, Jg = 14,0) l'-CH2; 4,13 br sext, 1H (J = 29,5) 2'-CH; 3,50 m, P-CH2; 1,16 d, 3H (J3T = 6,3).
Příklad 47
9- (R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-8-aza-2,6-diaminopurin a 8-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-8-aza-2,6-diaminopurin.
Suspenze hemisulfátu 8-aza-2,6-diaminopurinu (25 mmol) ve vodě (100 ml) se míchá za přidávání Dowexu 50 x 8 (Ff-forma) do rozpuštění, suspenze se nalije na kolonu téhož katexu(100 ml) a kolona se vymývá vodou do neutrální reakce. Iontoměnič se suspenduje do vody (200 ml) a míchá svodným amoniakem do alkalické reakce, zfiitruje a promyje vroucí vodou (celkem 1 1). Filtrát a roztoky po promývání se odpaří do sucha ve vakuu, odparek se kodestiluje s ethanolem (2x50 ml) a získaný 8-aza-2,6-diaminopurin se odfiltruje z etheru, promyje tímtéž rozpouštědlem a vysuší nad oxidem fosforečným ve vakuu.
Suspenze této látky (3,02 g, 20 mmol) a uhličitanu cezného (3,3 g, 10 mmol) v dimethylformamidu (60 ml) se zahřívá na 100 °C 1 hodinu a roztok (R)-2-[di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-toluensulfonyloxypropanu (8,6 g, 21 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se přidá
-32CZ 290797 B6 za míchání během 15 minut. V zahřívání a míchání se pak pokračuje ještě dalších 16 hodin, směs se ve vakuu zbaví rozpouštědla a odparek se extrahuje vroucím chloroformem (celkem 300 ml). Extrakt se chromatografuje na koloně silikagelu (250 ml) v chloroformu a kolona se eluuje směsí chloroform-methanol (95:5). Elucí se získá di(2-propyl)-9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-8aza-2,6-diaminopurin (RP 0,70, TLC na silikagelu, chloroform-methanol, 4:1), který po odpaření vhodných frakcí a krystalizaci ze směsi ethylacetát - petrolether poskytne 1,75 (22,5 %) krystalické látky, t.t. 120-122 °C, [a]D =-4,7° (c = 0,5; O,1MHC1). Pro C,4H26N7O4P (387,5) vypočteno: C 43,40; H 6,76; N 25,31; P 8,01; nalezeno: C 43,07; H 6,80; N 25,21 a 7,02 % P. NMR spektrum: 1,10+1, 12+1, 14+1, 16+1,17, 5 x d (3H každý), J = 6,1), CH3; 4,11 pent d (ZJ = 29,5) 2'-CH; 4,28 2xdd, 1H (J,= 4,90, Jg = 14,4) l'-CH2; 4,34 dd, 1H (J1T = 7,1, Jg= 14,4) 2'-CH; 3,65 dd, 1H (JPCH = 9,0, Jg = 12,7) + 3,74 dd, 1H (JP,CH = 9,5, Jg = 12,7) P-CH2; 4,43 dq (1H) (J = 6,1) + 4,47 (J = 6,3, Jj^h = 7,8) P-OCH; 7,35 + 7,70, 2xbr (2xlH) NH2; 6,37 brs (2H)NH2.
Na tento produkt se působí acetonitrilem (25 ml) a bromtrimethylsilanem (2,5 ml) přes noc při teplotě místnosti a roztok se odpaří ve vakuu. Přidá se voda (50 ml), směs se zalkalizuje přídavkem koncentrovaného vodného amoniaku a roztok se odpaří. Další zpracování a čištění se provede v zásadě stejně jako je popsáno v příkladu 17. Výtěžek, 0,90 g (65,5 %) 9-(R)-(2fosfonomethoxypropyl)-2,6-diamino-8-azaadeninu, t.t. 238-242 °C, [a]o = +5,6° (c= 0,5, O,1MHC1). 'H-NMR spektrum (D2O+ NaOD): 1,17 d(3H), (J3-_2- = 6,3) CH3; 3,50 dd(lH), Jp.ch = 9,1, Jg = 12,2 a 3,59 dd(lH), JP,CH = 9,3, Jg = 12,2, P-CH2; 4,08 m, ZJ = 30,0 2'-CH; 4,45 dd(lH), Jrr = 5,4, Jg = 14,9 a 4,49 dd(lH), JP2· = 5,6, Jg = 14,9 l'-CH2. Pro C8H14N7O4P (305,3) vypočteno C 31,47; H 4,62; N 32,12; P 10,17; nalezeno: C 31,71; H 5,02; N 31,88; P 9,96. EUp (pH7,5) = 0,85.
Další eluce kolony silikagelu poskytne 1,40 g (18 %) di(2-propyl)-8-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-8-aza-2,6-diaminopurinu (Rf 0,50, TLC na silikagelu, chloroform-methanol, 4:1), t.t. 148-150 °C (ethylacetát-petrolether), [a]D = -43,7° (c = 0,5; 0,lM HC1). Pro C]4H26N7O4P (387,5) vypočteno: C 43,40; H 6,76; N 25,31; P8,01; nalezeno: C 43,15; H 6,75; N 25,16 a 7,96% P. NMR-spektrum: 1,10+1,11 +1,14+1,16+1,18, 5 x d (3H každý), J= 6,1) CH3; 4,17 pent d(ZJ = 31,0) 2'-CH; 4,50 dd, 1H (Jr2-= 6,60, Jg = 13,9) + 4,53 dd, lH(Jr2 =5,4, Jg= 13,9) l'-CH2; 4,47+4,43 2xdq, 2H (Jp_0Ch = 7,6, JCH, CH3 = 6,1) P-OCH; 3,63 dd, 1H (JpcH = 9,0, Jg = 12,7) + 3,75 dd, 1H (JPCH = 9,5, Jg= 12,7) P-CH2; 7,50 + 6,08, 2xbr (2x2H) NH2. Reakce s bromtrimethylsilanem se provede stejně jako je popsáno pro 9-izomer; výtěžek 0,80 g (72,5 %)
8-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-8-aza-2,6-diaminopurinu, t.t. 238-240 °C, [a]D =- 23,5° (c= 0,5; 0,lM HC1). 1 H-NMR spektrum (D2O+ NaOD): 1,21 d(3H), (J3= 6,3) CH3; 3,50 dd(lH), Jp.ch = 9,2, Jg = 12,2 a 3,58 dd(lH) (JP>CH = 9,4, Jg = 12,2) P-CH2; 4,17 m, ZJ = 29,3 2' -CH; 4,70 d(2H), J1T = 5,2) l'-CH2. Pro C8H14N7O4P (305,3) vypočteno C 31,47; H4,62; N 32,12; P 10,17; nalezeno: C 30,74; H 4,55; N 29,90; P 10,16. EUp (pH 7,5) = 0,85.
Příklad 48
9-(R)-(2-F osfonomethoxypropy l)-6-merkaptopurin.
K roztoku 6-chlorpurinu (1,55 g, 10 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se přidá hydrid sodný (0,40 g, 60% disperze v parafínu, 10 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se roztok (R)-2-[di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-toluensulfonyloxypropanu (6,5 g, 15,9 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) a směs se míchá při 60 °C 8 hodin. Směs se pak ve vakuu zbaví rozpouštědla a zbytek se extrahuje horkým chloroformem (celkem 250 ml). Extrakt se pak za vakua odpaří a odparek se chromatografuje na koloně (250 ml) silikagelu v chloroformu. Produkt se eluuje směsí chloroform-methanol (95:5) a vhodné frakce obsahující produkt se odpaří do sucha. Výtěžek, 2,35 g (60 %) olejovitého di(2-propyl)-8-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-6chlorpurinu (RF 0,70, TLC na silikagelu, chloroform-methanol, 4:1), t.t. 148-150 °C
-33CZ 290797 B6 (ethylacetát-petrolether), [a]D = -43,7° (c= 0,5, O,1MHC1). Pro C15H74CIN4O4P (390,9): Hmotové spektrum: 391 (M+), 348 (M-iPr), 306 (M-2xiPr); NMR-spektrum: 1,05 d (3H), J = 6,1) CH3; 4,02 pent d (SJ = 28,9) 2'-CH; 4,30 dd, 1H (Jrr = 7,00, Je = 14,3) + 4,45 dd, 1H (Jit = 3,6, Jg = 14,3) l'-CH2; 4,49 m, 2H (Jp_cch= 7,6) P-OCH; 3^68 dd, 1H (JPCh = 9,8, Jg= 13,7) + 3,82 dd, 1H (Jpch = 9,2, Jg = 13,7) P-CH2; 1,12+1,13+1,33 (3xd, 4x 3H), J = 6,1, J = 6,3) CH3 (2-propyl); 8,61+8,77, 2xs, 2H, H-2 + H-8.
Tento produkt se nechá reagovat s thiomočovinou (2 g) v ethanolu 1 hodinu za refluxu, roztok se zalkalizuje triethylaminem, odpaří do sucha a odparek se extrahuje chloroformem (200 ml). Extrakt se za vakua odpaří a odparek (RP 0,63, TLC na silikagelu, chloroform-methanol, 4:1) vysuší ve vakuu. Přidá se acetonitril (40 ml) a bromtrimethylsilan (4 ml) a směs se míchá do rozpuštění. Směs se pak nechá stát přes noc při teplotě místnosti, odpaří do sucha ve vakuu a rozpustí ve vodě (100 ml) zalkalizováním koncentrovaným vodným amoniakem. Alkalický roztok se pak za vakua odpaří a odparek ve vodě (20 ml) (zalkalizovaný amoniakem) se nanese na kolonu (150 ml) Sephadexu A-25 ekvilibrovanou 0,05 M triethylamoniumhydrogenkarbonátem (pH 7,5). Kolona se eluuje tímtéž pufrem, dokud absorpce eluátu neklesne na původní hodnotu a pak lineárním gradientem (0,02M-0,2M) triethylamoniumhydrogenkarbonátu (pH 7,5) (každého po 1 1). Hlavní UV absorbující frakce se odpaří do sucha a kodestiluje za vakua s methanolem (5x50 ml). Odparek se nanese v 10 ml vody na kolonu (50 ml) Dowexu 1 x 2 (acetátová forma), kolona se vymyje vodou a ionex se pak míchá 15 min v 10% vodné kyselině mravenčí (200 ml). Suspenze se zfiltruje a ionex se opakovaně promývá vroucí vodou (celkem 1 1). Filtráty poskytnou po zahuštění ve vakuu a rekrystalizaci z vody 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-6-thiopurin (0,90 g, 49 %), t.t. 156-158 °C, [a]D = -1,7° (c = 0,5; 0,1 HCI). *HNMR spektrum (D2O + NaOD): 1,25 d(3H), (J3;2- = 5,4) CH3; 3,57 dd(lH), JP.CH = 9,5, Jg = 12,2 a 3,79 dd(lH) (JPjCH = 9,5; Jg = 12,2) P-CH2; 4,02 m 2'-CH; 4,31 d(2H) (JrT = 6,8) + 4,52 d, 2H (Jit <2,0, Jg = 14,4) l'-CH2; 8,36 + 8,72, 2xs (2H) H-2+H-8. Pro C9H13N4O4PS (304,0) vypočteno C 35,52; H4,31; N 18,42; P 10,19; S 10,50; nalezeno: C 35,34; H 4,70; N 18,26; P 10,76.
Příklad 49
9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-N 1 ,N6-ethenoadenin.
Roztok 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)adeninu (0,40 g) v 1M chloracetaldehydu ve vodě (20 ml) se inkubuje při 37 °C po dobu 48 h a odpaří ve vakuu. Zbytek se v 10 ml vody nanese na sloupec (250 ml) oktadecylsilikagelu (20-30 μ) a promývá vodou (3 ml/min). Frakce se jímají po 20 ml a analyzují HPLC v 0,05M triethylamoniumhydrogenkarbonátu pH7,5, odpovídající frakce produktu se spojí a odpaří ve vakuu. Produkt se odsaje z ethanolu a vysuší. Získá se 0,35 g (80 %) produktu, t.t. 180-182 °C, [a]D = -25,6° (c = 0,5; 0,lM HCI). Pro CuHuNjOíP (311,3) vypočteno C 42,44; H = 4,53; N 22,50; P 9,97; nalezeno: C 42,30; H 4,75; N 22,24; P 1,25.
Příklad 50
Vyhodnocení účinku in vitro na virus lidské imunodeficience (HIV) a virus Moloneyho sarkomu myší.
Účinek proti cytopathickému efektu vyvolanému virem HIV-1 a HIV-2 byl sledován v liniích lidských lymfocytů MT-4. Buňky (250 tisíc/ml) byly infikovány 100 CCID5o(l CCID50je množství viru které vyvolá cytopathický efekt u 50 % buněk za pokusných podmínek) HIV-1 nebo HIV-2 a přidány do 200 μΐ-komůrek na mikrotitrační destičce obsahujících různá ředění studované látky podle vynálezu. Infikované buněčné kultury byly pak inkubovány při 37 °C 5 dní
-34CZ 290797 B6 v COi-inkubátoru. Potom byla cytopathicita viru stanovena určením viability buněk barvením trypanovou modří. Výsledky jsou uvedeny v tab. 1 vedle údajů pro srovnávací látky.
V tab. 1 jsou také uvedeny výsledky testů látek podle vynálezu proti transformaci kuřecích embryonálních fibroblastů C3H/3T3 vyvolané virem Moloneyho sarkomu myší. Buňky byly vysety v l-ml-komůrkách na 48-komůrkové mikrotitrační destičce a vystaveny 80PFU (jednotka tvorby plaků) viru po 60-90 min. Pak byl virus odstraněn a přidáno kultivační médium obsahující příslušné koncentrace testovaných látek (1 ml na komůrku). V šestém dni po infekci byl mikroskopicky zkoumán počet transformovaných buněk. Výsledky jsou uvedeny ve srovnání se srovnávacími látkami.
Závěr:
(1) Většina studovaných resolvovaných enantiomerů látek vzorce I vykázala význačný protiretrovirový účinek in vitro. HIV-1 a HIV-2 byly přibližně stejně citlivé.
(2) (R)-PMPA výrazně inhibuje replikaci retrovirů při 1-2 pg/ml a je netoxický na buňky při 100 pg/ml. Jeho index selektivity je výrazně vyšší ve srovnání s PMEA. (S)-Enantiomer PMPA nemá protivirový účinek.
(3) (R)-PMPDAP je mimořádně účinným inhibitorem replikace retrovirů (EC50 0,01-0,1 pg/ml) a netoxický na buňky při 100pg/ml. Jeho vysoký protivirový účinek a nízká toxicita jsou parametry výrazně lepší ve srovnání s PMEA. Index selektivity je >2 000 pro HIV-1 i HIV-2.
Tabulka 1
Protiretrovirový účinek (S)- a (R)-enantiomerů látek obecného vzorce I v porovnání a ostatními acyklickými nukleosidfosfonáty.
Látka | MT-4 | C3H/3T3 | ||||
EC50a(ug/ml) | CC50b(ug/ml) | EC50c(pg/ml) | MICd(gg/ml) | |||
HIV-1 | HIV-2 | MSV | ||||
(S)-PMPA | 78 | 63 | >100 | 120 | >100 | |
(Rj-PMPA | 1,7 | 1,4 | >100 | 0,99 | >100 | |
(S>-PMPDAP | 2,0 | 4,0 | >100 | 2,9 | >100 | |
(R)-PMPDAP | 0,05 | 0,06 | >100 | 0,14 | >100 | |
(S)-PMPG | L2 | 1,3 | 45 | 0,95 | 8 | |
(R}-PMPG | 1,8 | 1,7 | >100 | 0,15 | 40 | |
PMEA | 2 | 2 | 67 | 2 | >100 | |
(SF-FPMPA | 2,7 | 2,6 | >100 | 1,5 | >100 | |
(R)-FPMPA | 83 | 54 | >100 | >100 | >100 | |
(S)-FPMPDAP | 4,8 | 3,3 | >100 | 1,7 | >100 | |
(R)-FPMPDAP | 1,4 | 1,5 | >100 | 1,7 | >100 |
a) Koncentrace látky, která vyvolá cytopathický účinek viru u 50 % hostitelských buněk MT-4;
b) koncentrace látky, která sníží viabilitu MT-4 buněk o 50 %;
c) Koncentrace látky, která sníží
MSV-indukovanou transformaci C3H/3T3 buněk o 50 %.
Zkratky
FPMP N-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)derivát vzorce 4; PME N-(2-fosfonomethoxyethyl)derivát vzorce 3; PMP N-(2-fosfonomethoxypropyl)derivát vzorce I; A adenin, DAP 2,6diaminopurin, G guanin.
-35CZ 290797 B6
Příklad 51
Léčení infekce u myší způsobené infekcí virem Moloneyho sarkomu intraperitoneálním podáním látek vzorce I podle vynálezu.
Novorozeným NMRI myším (střední hmotnost 2 g) bylo do levé zadní nohy injikováno 50 μΐ 250x zředěného preparátu MSV. Počínaje 2-4 hodinou před infekcí byly zvířatům ve skupinách po lOinjikovány intraperitoneálně zkoušené resolvované látky vzorce I podle vynálezu nebo srovnávací látky, v dávkách 50, 20 nebo 10 mg/kg (Zkratky viz tab. 1); látky (R)-PMPA a (R)PMPDAP byly aplikovány také v dávce 5 mg/kg. Všechny látky byly rozpuštěny v RPMI-1640 médiu. Jiné skupině (20 myší) bylo podáno RMPI-1640 médium jako placebo. Myši byly sledovány denně po dobu 20 dní a zaznamenáván den vzniku tumoru a den smrti zvířete. Statistická analýza byla provedena výpočtem standardní odchylky. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Zatímco (S)-enantiomer PMPA (a FPMPA) nemají výrazný terapeutický účinek in vitro ani při dávce 50 mg/kg, (R)-PMPA a (R)-PMPDAP jsou velmi účinné jak inhibici iniciace tumoru, tak i prodloužením střední doby přežití zvířat. Jediná dávka (R)-PMPA (50 mg/kg) zcela chránila proti vzniku MSV-indukovaného tumoru. Při nižších dávkách je tato látka výhodnější oproti (S)FPMPA jak při prodloužení střední doby života, tak i posunem doby vzniku tumoru. Jediná dávka (10-20 mg/kg) (R)-PMPDAP zcela (90-95 %) chrání zvířata proti vzniku MSVindukovaného tumoru; při dávce 2 mg/kg byly pozorovány jak výrazná prevence vzniku tumoru (u 36 % zvířat), tak i prodloužení přežití u 70 % zvířat.
Závěr:
(1) (R)-PMPA je výrazně účinný posunem středního dne vzniku tumoru a prodloužením celkové doby přežití zvířat při jediné dávce 10-50 mg/kg. V těchto testech je lepší než srovnávací látka PMF.A.
(2) (R)-PMPDAP je nejúčinnější ze studované série látek vzorce I a srovnávacích látek za podmínek pokusu in vivo. Je 5x účinnější než (R)-PMPA. Toto zjištění kontrastuje s FPMP-sérií látek, kde je adeninový derivát účinnější než látka odvozená od 2,6-diaminopurinu.
(3) in vivo aktivita látek vzorce I se shoduje s účinkem proti MSV a HIV virům za podmínek in vitro.
Tabulka 2
Inhibiční účinek (S)- a (R)-enantiomerů látek vzorce I a srovnávacích acyklických nukleosidových fosfonátů podaných intraperitoneální cestou na MSV-indukovaný vznik tumorů a přežití myší NMRI infikovaných MSV.
Látka | Dávka (mg/kg) | Počet zvířat | Střední den vzniku tumorua) | Střední den smrti zvířeteb) |
(S)-PMPA | 50 | 20 | 5,8 ± 0,63 | 12,4 ±0,84 |
20 | 20 | 4,5 ±0,71 | 10,9 ±0,88 | |
10 | 20 | 4,7 ± 0,95 | 10,9 ±0,88 | |
(R)-PMPA | 50 | 10 | >20(100%) | >20(100%) |
20 | 10 | 13,5 ±3,5 (80%) | >20(100%) | |
10 | 20 | 12,9 ±2,2 (75%) | 18,3 ±1,10 (85%) | |
5 | 10 | 7,11 ±1,5 (10%) | 14,4 ± 0,47 (20 %) | |
2 | 10 | 5,3 ±1,1 | 12,6 ± 1.26 | |
(R)-PMPDAP | 20 | 19 | H(95) | 18(95) |
10 | 20 | 11,5 (90) | 18,5 (90) |
-36CZ 290797 B6
Tabulka 2 - pokračování
Látka | Dávka (mg/kg) | Počet zvířat | Střední den vzniku tumorua) | Střední den smrti zvířeteb) |
5 | 20 | 12,8 (70) | 16,5 (90) | |
2 | 20 | H(36) | 15(70) | |
PMEA | 50 | 10 | 9,0 (90 %) | 16,0 (90%) |
20 | 30 | 10,6 ±2,0 (44%) | 14,7 ± 1,8 (66%) | |
10 | 20 | 9,8 ± 1,9 (24%) | 14,2 ± 2,5 (43 %) | |
(SfyFPMPA | 50 | 10 | >20(100%) | >20(100%) |
20 | 20 | 11 ±2,7(31 %) | 17,2 ±2,2 (55%) | |
10 | 20 | 7,7 ± 2,4 | 13,6 ±2,8 (40%) | |
(R)-FPMPA | 50 | 10 | 4,7 ± 0,67 | 11,2 ±0,92 |
20 | 10 | 4,3 ± 0,48 | 10,4 ±0,52 | |
(S)-FPMPDAP | 50 | 10 | 11,0 ±2,1 (17%) | 16,5 ±0,71 (67%) |
25 | 10 | 8,3 ± 1,8 | 14,6 ±2,2 | |
10 | 6 | 8,5 ± 2,6 | 16,7 ±3,2 (33%) | |
(R)-FPMPDAP | 50 | 20 | 7,75 ± 1,3 | 13,9 ± 1,4(10%) |
25 | 20 | 7,7 ± 1,9 | 14,1 ± 1,5(15%) | |
10 | 20 | 5,6 ± 1,0 | 12,0 ± 1,0 | |
Control | 0 | 40 | 4,65 ± 0,81 | 10,7 ± 1,2 |
a) Hodnoty v závorkách se vztahují k procentu MSV-infikovaných myší u nichž se tumor neobjevil ani 20 dní po infekci. b) Hodnoty v závorkách se vztahují k procentu MSVinfikovaných myší, které zůstaly naživu 20 dní po infekci.
Příklad 52
Léčení infekce myší virem Moloneyho sarkomu orálním podáním látek vzorce I podle vynálezu.
Tři týdny starým NMRI myším (hmotnost ca, 10 g) bylo intramuskulámě do levé zadní nohy injikováno 50 μΐ 20x zředěného zásobního roztoku MSV. Počínaje 24 h před infekcí byly skupinám po 6 zvířatech orálně dvakrát denně podávány sondou testované látky v celkové dávce 100 mg/kg denně. Kontrolní (placebo) skupina sestávala z 14 zvířat. Pokus byl vyhodnocen stejně jako je uvedeno v příkladu 35. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3
Inhibiční účinek (R)-PMPDAP podaného orálně na vznik MSV-indukovaných tumorů a s tím spojenou smrt u NMRI myší (podmínky pokusu podle příkladu 23).
Látka | Počet myší | Střední den vzniku tumoru | Počet myší s vyvinutým tumorem (%) |
(R)-PMPDAP | 6 | 7,5± l,0’J | 67 |
Placebo (kontrola) | 14 | 5,0 ± 0,0 | 100 |
p< 0,005 (dvoustranný Studentův t-test).
Při dávce 100 mg/kg/den posunul (R)-PMPDAP střední den vzniku tumoru o 50 %; tumor se objevil pouze u 67 % myší.
Claims (61)
1. Enantiomemí analogy nukleotidů obecného vzorce IA, IB
CH2B
H-C-OCH2P(O)(OR)2 (IA)
CH2B (RO)2P(O)CH2O-C-H (IB) CH3 včetně solí těchto látek, přičemž látka vzorce IA nebo IB je v zásadě prosta svého enantiomerů a kde B je purinový nebo pyrimidinový zbytek nebo zbytek jejich aza- nebo deazaanalogů, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino-, halogen-, hydroxy-, hydroxyamino-, hydrazino-, azido-, alkoxy-, alkylamino-, merkapto-, alkylthio-, alkoxyamino-, dialkylamino-, aralkylamino-, kde alkyl má 1 až 6 C atomů a aryl má 6 až 10 C atomů, heterocyklickou amino-, kde heterocyklická skupina představuje cyklus s 3 až 6 atomy v kruhu s nejméně jedním atomem dusíku a případně dalším heteroatomem vybraným ze skupiny kyslík a dusík, heteroaralkylamino-, kde alkyl má 1 až 6 C atomů a heteroaryl je aromatická skupina s 6 až 10 C atomy a heteroatomem ze skupiny kyslíku a dusíku a je případně substituovaná hydroxy-, halogenamino-, sulfonyl-, karbonylskupinou nebo 1 až 3 C alkylem substituovaným hydroxy-, halogen-, amino-, sulfonyl-, karbonylskupinou, a kde B je zbytek jiný než guaninový a Rje nezávisle H, alkyl s 1 až 6 C atomy, aryl s 6 až 10 C atomy nebo aralkyl, kde alkyl má 1 až 6 C atomů a aryl má 6 až 10 C atomů.
2. Analog nukleotidu podle nároku 1 vzorce IA nebo IB, kde R je H a B je purinový zbytek ze skupiny adeninu, 2,6-diaminopurinu, 2-aminopurinu, hypoxanthinu, xanthinu a jejich 1-deaza3-deaza- a 8-azaanalogů, nesubstituovaných nebo substituovaných v polohách 2, 6 nebo 8 jednotlivě nebo současně skupinami amino-, halogen-, hydroxy-, alkoxy-, alkylamino-, dialkylamino-, aralkylamino-, heteroaralkylamino-, heterocyklická amino-, hydroxyamino-, alkoxyamino-, hydrazino-, azido-, merkapto- nebo alkylthio-, kde alkyl má 1-6 C atomů a aryl 6-10 C atomů, heteroatom je kyslík nebo dusík, přičemž zmíněný zbytek B je jiný než guaninový.
3. Analog nukleotidu podle nároku 1 vzorce IA nebo IB, kde R je H a B je pyrimidinový zbytek vybraný ze skupiny sestávající zcytosinu uracilu, thyminu, 5-methylcytosinu a jejich 6aza analogů, nesubstituovaných nebo substituovaných na exocyklické aminoskupině v poloze 4 alkylem, kde alkyl má 1-6 C atomů, aralkylem, kde alkyl má 1-6 C atomů a aryl má 6-10 C atomů, hydroxy- nebo aminoskupinou.
-38CZ 290797 B6
4. Analog nukleotidu podle nároku 2 vzorce IA, kde B je zbytek adeninu, 2,6-diaminopurinu,
2-aminopurinu, 8-bromadeninu, 6-merkaptopurinu, 6-thioguaninu, 2-methylthioadeninu, 3deazaadeninu, 8-azaadeninu, 8-azaguaninu, 1-deazaadeninu nebo 8-aza-2,6-diaminopurinu.
5 5. Analog nukleotidu podle nároku 2 vzorce IB, kde B je zbytek adeninu 2,6-diaminopurinu,
2-aminopurinu, 8-bromadeninu, 6-merkaptopurinu, 6-thioguaninu, 2-methylthioadeninu, 3deazaadeninu, 8-azaadeninu, 8-azaguaninu, 1-deazadeninu nebo 8-aza-2,6-diaminopurinu.
6. Analog nukleotidu podle nároku 4 vzorce IA, kde B je zbytek adeninu, 8-azaguaninu nebo 10 2,6-diaminopurinu.
7. Analog nukleotidu podle nároku 5 vzorce IB, kde B je zbytek adeninu,
8-azaguaninu nebo 2,6-diaminopurinu.
15 8. Analog nukleotidu podle nároku 6 vzorce IA, kde B je zbytek 2,6-diaminopurinu.
9. Analog nukleotidu podle nároku 7 vzorce IB, kde B je zbytek 8-azaguaninu.
10. Analog nukleotidu podle nároku 3 vzorce IA, kde B je zbytek cytosinu, uracilu, thyminu, 520 methylcytosinu, 6-azauracilu nebo 6-azacytosinu.
11. Analog nukleotidu podle nároku 3 vzorce IB, kde B je zbytek cytosinu, uracilu, thyminu, 5methylcytosinu, 6-azauracilu nebo 6-azacytosinu.
25
12. Způsob přípravy analogu nukleotidu podle nároku 1 vzorce IA'
CH2B (IA') CH3 nebo IB' ch2b
CH3 kde B má stejný význam jako v nároku 1, vyznačený tím, že se látka vzorce VIIA
-39CZ 290797 B6 ch2b
H-C-OCH2P(O)(OR')2 (VIIA)
I
CH3 nebo V11B ch2b
I (RO)2P(O)CH2O-C-H (VIIB), i
CH3 kde R'je nezávisle alkyl s 1-6 C atomy, aryl s 6-10 C atomy nebo aralkylskupina, kde alkyl má 1-6 C atomů a aryl 6-10 C atomů, hydrolyzuje působením halogentrimethylsilanu v polárním aprotickém rozpouštědle.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že se použijí látky vzorcůVIIA nebo VIIB, v nichž obě R' jsou 2-propylskupiny.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že se použije látka vzorce VIIA nebo VIIB připravena způsobem, který zahrnuje odstranění chránící skupiny látek vzorce VIA
CH2BI
H-C-OCH2P(O)(OR')2 (VIA)
I
CH3 nebo VIB ch2b·
I (RO)2P(O)CH2O-C-H (VIB),
I
CH3 kde B' je chráněná forma zbytku báze B definovaného v nároku 1 a R' má stejný význam jako v nároku 12.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačený t í m , že se použije látka vzorce VIA nebo VIB připravená způsobem, který zahrnuje reakci látky vzorce VA
-40CZ 290797 B6 nebo VB ch2b·
H-C-OH (VA) CH2B
HO-C-H (VB), kde B'je chráněná forma zbytku báze B mající stejný význam jako v nároku 1 s látkou vzorce IV
LvOCH2P(O)(OR)2 (IV), kde LvO je odstupující skupina a každý zbytek R nezávisle je alkyl s 1-6 C atomy.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že LvO je p-toluensulfonyloxyskupina TsO.
17. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že se použije látka vzorce VILA nebo VIIB, připravená reakcí purinové nebo pyrimidinové báze B mající stejný význam jako v nároku 1 v přítomnosti hydridu nebo uhličitanu alkalického kovu s (R)- nebo (S)-2-O-dialkyl(aryl, aralkyl)fosfonylmethylderivátem vzorce XVII
LvOCH„CH-CH (XVII) kde LvO je odstupující skupina a R'je nezávisle alkyl s 1-6 C atomy, aryl s 6-10 C atomy nebo aralkyl, kde alkyl má 1-6 C atomů a aryl 6-10 C atomů.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že uhličitan alkalického kovu je uhličitan cezný.
19. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že LvO je p-toluensulfonyloxyskupina TsO.
20. Způsob přípravy analogu nukleotidu podle nároku 1 vzorceIA nebo Ib, vyznačený tím, že se (R)- nebo (S)-N-(2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových bází vzorce III
OH
-41CZ 290797 B6 kde B má stejný význam jako v nároku 1, chrání za účelem přípravy látky vzorce V
B'-CH2CH-CH3 (V),
I
OH kde B' je zbytek báze B substituovaný alespoň jednou N-acetyl, N-benzoyl, N-pivaloyl, Ndimethylaminomethylen, N-trityl nebo N-2-tetrahydropyranylskupinou, která se uvede do reakce s diesterem p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny a hydridem sodným v inertním aprotickém rozpouštědle, a to v rozsahu teplot -20 °C až +100 °C, čímž se získá látka vzorce VIA
CH2B'
I
H-C-OCH2P(O)(OR')2 (VIA),
I
CH3 nebo VIB ch2b·
I (RO)2P(O)CH2O-C-H (VIB),
I
CH3 kde B' má uvedený význam, obě R' nezávisle jsou alkyl s 1-6 C atomy, aryl s 6-10 C atomy nebo aralkylskupina, kde alkyl má 1-6 C atomů a aryl 6-10 C atomů, načež se odstraní chránící skupiny, čímž se získá sloučenina VIIA ch2b
I
H-C-OCH2P(O)(OR')2 (VIIA),
I
CH3 nebo VIIB ch2b (RO)2P(O)CH2O-C-H (VIIB),
I ch3 kde R' a B mají uvedený význam, jež se dále případně uvede do reakce s halogentrimethylsilanem v inertním aprotickém rozpouštědle.
-42CZ 290797 B6
21. Způsob podle nároku 20. vyznačený tím, že halogentrimethylsilan je bromtnmethylsilan.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že inertním aprotickým rozpouštědlem je acetonitril, dimethyiformamid nebo chlorovaný uhlovodík.
23. Způsob přípravy analogu nukleotidu podle nároku 1 vzorce IA nebo IB, vyznačený tím, že se heterocyklická purinová nebo pyrimidinová báze B v přítomnosti hydridu nebo uhličitanu alkalického kovu v inertním organickém rozpouštědle uvede do reakce s (R)- nebo (S)-2-O-dialkyl(aryl, aralkyl)fosfonylmethyl-l-0-p-toluensulfonyl-l,2-propandiolem vzorce XVII
CHQCcH.S0o0CHQCH-CH„
3 6 4 2 2 3 (XVII), kde každý zbytek R' je nezávisle alkyl s 1-6 C atomy, aryl s 6-10 C atomy nebo aralkylskupina, kde alkyl má 1-6 C atomů a aryl 6-10 C atomů a získaný (R)— nebo (S)-2-O-dialkyl(aryl, aralkyl)fosfonylmethoxy-propylderivát vzorce VII
B-ChLCH-CH
OCH2P(O)(OR')2 (VH), kde R' je nezávisle alkyl s 1-6 C atomy, aiyl s 6-10 C atomy nebo aralkylskupina, kde alkyl má 1-6 C atomů a aryl 6-10 C atomů, se případně uvede do reakce s halogentrimethylsilanem v inertním aprotickém rozpouštědle.
24. Způsob podle nároku 23, v y z n a č e n ý t í m , že uhličitan alkalického kovu je uhličitan cezný.
25. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že inertním aprotickým rozpouštědlem je acetonitril, dimethyiformamid nebo chlorovaný uhlovodík.
26. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že halogentrimethylsilan je bromtrimethylsilan.
27. Způsob přípravy analogu nukleotidu podle nároku 1 vzorce IA nebo IB, kde B je zbytek 2aminopurinu substituovaného v poloze 6 alkylamino-, dialkylamino-, heteroaralkylamino- nebo heterocyklickou aminoskupinou, vyznačený tím, že se odpovídající amin nebo heterocyklický amin uvede do reakce s alkyl, aryl nebo aralkyldiesterem 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu, kde alkyl má 1-6 C atomů a aryl 6-10 C atomů.
28. Látka vzorce II
B-CH2-CH-CH3
-43CZ 290797 B6 kde B má stejný význam jako v nároku 1 nebo je jeho chráněnou formou jako racemická forma nebo obohacené či resolvované enantiomery jako meziprodukt pro přípravu sloučenin vzorce IA nebo IB podle nároku 1.
29. Obohacený nebo resolvovaný enantiomer látky vzorce III *
B-CH2CH-CH3 (III),
I
OH kde B je substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek purinové nebo pyrimidinové báze jak jsou definovány v nároku 1, jejich aza- nebo deazaanalogu, s výjimkou guaninu, nebo chráněná forma tohoto zbytku jako meziprodukt pro přípravu sloučenin vzorce IA nebo IB podle nároku 1.
30. Enantiomer látky podle nároku 29 vzorce III, kde B je substituovaný nebo nesubstituovaný purinový zbytek, jeho aza- a/nebo deazaanalog nebo jeho chráněná forma.
31. Látka vzorce III *
B-CH2CH-CH3 (III),
I
OH kde B je zbytek substituované a/nebo nesubstituované purinové nebo pyrimidinové báze jak jsou definovány v nároku 1, jejich deaza- nebo azaanalogů nebo jeho chráněná forma, jako racemát, obohacené nebo resolvované enantiomery, přičemž zbytek B není zbytkem adeninu, 8-azaadeninu, 2-aminopurinu, ani purinu substituovaného v poloze 6 halogenem, hydroxy-, alkoxy-, alkylamino-, dialkylamino-, kde alkyl má 1-6 C atomů, merkapto-, hydrazino- nebo hydroxylaminoskupinou jako meziprodukt pro přípravu sloučenin IA a IB podle nároku 1.
32. Látka podle nároku 31 vzorce III, kde B je zbytek substituované nebo nesubstituované purinové báze, jejího aza- a/nebo deazaanalogu nebo její chráněné formy.
33. Farmaceutický přípravek pro použití při retrovirových onemocněních, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje protivirově účinné množství analogu nukleotidu podle nároku 2 nebo 3 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.
34. Farmaceutický přípravek podle nároku 33, vyznačený tím, že účinnou látkou je 9(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)adenin.
35. Farmaceutický přípravek podle nároku 33, vyznačený tím, že účinnou látkou je 9(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)-2,6-diaminopurin.
36. Použití analogů nukleotidů podle nároku 2 nebo 3 k přípravě farmaceutických přípravků obsahujících tyto látky v protivirově účinném množství k dosažení protivirového účinku u savců.
37. Použití podle nároku 36, kde analogem nukleotidu je 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)adenin.
-44CZ 290797 B6
38. Použití podle nároku 36, kde analogem nukleotidu je 9-(R)-(2-fosfonomethoxypropyl)2,6-diaminopurin.
39. Analog nukleotidu podle nároku 1 nebo 2 vzorce IA nebo IB, kde heterocyklická aminoskupina obsahuje v heterocyklickém kruhu heteroatom kyslíku.
40. Analog nukleotidu podle nároku 1 nebo 2 vzorce IA nebo IB, kde heterocyklická aminoskupina má heterocyklický kruh nasycený.
41. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-dimethylaminopurin.
42. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-diethylaminopurin.
43. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-butylaminopurin.
44. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-(2-butyl)aminopurin.
45. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-cyklopropylaminopurin.
46. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-cyklopentylaminopurin.
47. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-cyklohexylaminopurin.
48. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-pyrrolidinopurin.
49. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-piperidinopurin.
50. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-morfolinopurin.
51. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2-amino-6-benzylaminopurin.
52. 9-(S)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-8-azaguanin.
53. 8-(S)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-8-azaguanin.
54. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-8-azaguanin.
55. 8-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-8-azaguanin.
56. 7-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-8-azaguanin.
57. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-8-aza-2,6-diaminopurin.
58. 8-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-8-aza-2,6-diaminopurin.
59. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-6-merkaptopurin.
60. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-N 1 ,N6-ethenoadenin.
61. 9-(R)-(2-Fosfonomethoxypropyl)-2,6-diaminopurin a jeho 1,3-dideaza, 1-deaza, 3-deaza a 8-azaanalogy.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/925,610 US6057305A (en) | 1992-08-05 | 1992-08-05 | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ27295A3 CZ27295A3 (en) | 1995-12-13 |
CZ290797B6 true CZ290797B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=25451994
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1995272A CZ290797B6 (cs) | 1992-08-05 | 1993-08-04 | Enantiomerní analogy nukleotidů s účinkem proti retrovirům |
CZ2001529A CZ293533B6 (cs) | 1992-08-05 | 1993-08-04 | Sloučeniny k přípravě enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2001529A CZ293533B6 (cs) | 1992-08-05 | 1993-08-04 | Sloučeniny k přípravě enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6057305A (cs) |
EP (2) | EP0654037B1 (cs) |
JP (2) | JP4083691B2 (cs) |
AT (1) | ATE179983T1 (cs) |
CA (2) | CA2574904C (cs) |
CZ (2) | CZ290797B6 (cs) |
DE (1) | DE69324923T2 (cs) |
DK (1) | DK0654037T3 (cs) |
ES (1) | ES2131116T3 (cs) |
GR (1) | GR3030754T3 (cs) |
HK (1) | HK1011998A1 (cs) |
SG (1) | SG47761A1 (cs) |
WO (1) | WO1994003467A2 (cs) |
Families Citing this family (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6057305A (en) * | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
CA2171868A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Petr Alexander | Method for dosing therapeutic compounds |
IT1270008B (it) * | 1994-09-23 | 1997-04-16 | Ist Superiore Sanita | Derivati purinici ed 8-azapurinici atti al trattamento terapeutico dell'aids |
US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
CN1078593C (zh) * | 1995-06-15 | 2002-01-30 | 三菱化学株式会社 | 核苷酸磷酸酯衍生物 |
US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
US5922695A (en) * | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
DK0915894T3 (da) * | 1996-07-26 | 2003-09-15 | Gilead Sciences Inc | Nukleotidanaloger |
US5733788A (en) * | 1996-07-26 | 1998-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | PMPA preparation |
ES2249511T3 (es) * | 1997-07-25 | 2006-04-01 | Gilead Sciences, Inc. | Composiciones de analogos de nucleotido y procedimiento de sintesis. |
DK1243590T3 (da) * | 1997-07-25 | 2005-07-25 | Gilead Sciences Inc | Nukleotid-analog sammensætning og syntesemetode |
US5935946A (en) * | 1997-07-25 | 1999-08-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
US6495553B1 (en) | 1997-08-08 | 2002-12-17 | Newbiotics, Inc. | Methods and compositions for overcoming resistance to biologic and chemotherapy |
US7462605B2 (en) * | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
AU753155B2 (en) | 1998-01-23 | 2002-10-10 | Kiadis Pharma Intellectual Property B.V. | Enzyme catalyzed therapeutic agents |
US6683061B1 (en) * | 1999-07-22 | 2004-01-27 | Newbiotics, Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic activation |
KR20020059341A (ko) | 1999-07-22 | 2002-07-12 | 뉴바이오틱스 인코퍼레이티드 | 치료법-내성 종양의 치료 방법 |
US20020132819A1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-09-19 | Metcalf Chester A. | Novel purinse |
US20040018150A1 (en) | 2000-07-21 | 2004-01-29 | Becker Mark W. | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same |
US7138388B2 (en) | 2001-01-19 | 2006-11-21 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Methods to treat autoimmune and inflammatory conditions |
HU230519B1 (hu) | 2001-06-29 | 2016-10-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Vírusellenes aktivitású 6-[2-(foszfono-metoxi)-alkoxi]-pirimidin-származékok |
WO2003028737A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-04-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | Anti-viral agents and in-vitro method for the identification of candidates able to inhibit binding of polymerase to epsilon |
PL374525A1 (en) * | 2001-11-14 | 2005-10-31 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
US7388002B2 (en) * | 2001-11-14 | 2008-06-17 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
EP1490090A4 (en) | 2002-02-22 | 2006-09-20 | New River Pharmaceuticals Inc | SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS |
PT1583542E (pt) | 2003-01-14 | 2008-09-17 | Gilead Sciences Inc | Composições e métodos para terapia de combinação antiviral |
EA011948B1 (ru) | 2003-06-16 | 2009-06-30 | Инститьют Оф Оргэник Кемистри Энд Байокемистри, Экэдеми Оф Сайэнс Оф Зе Чек Рипаблик | Фосфонатзамещенные пиримидиновые соединения (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения вирусной инфекции |
WO2005090370A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
UA93354C2 (ru) | 2004-07-09 | 2011-02-10 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Местный противовирусный препарат |
US9512125B2 (en) * | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
US8101745B2 (en) * | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
US20090156545A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
AU2006239677A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of compounds to enhance processivity of telomerase |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
DE602006015721D1 (de) * | 2005-12-14 | 2010-09-02 | Cipla Ltd | Pharmazeutische kombination aus nucleotid und nucleosid-reverse-transkriptase-hemmern (wie tenofovir und lamivudin) in verschiedenen teilen der dosiereinheit |
AU2007233302C1 (en) | 2006-04-04 | 2013-06-06 | The Regents Of The University Of California | Kinase antagonists |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US20080318904A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Protia, Llc | Deuterium-enriched tenofovir |
GB2467670B (en) | 2007-10-04 | 2012-08-01 | Intellikine Inc | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
NZ587004A (en) | 2008-01-04 | 2013-11-29 | Intellikine Llc | Heterocyclic containing entities, compositions and methods |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
EP2252293B1 (en) * | 2008-03-14 | 2018-06-27 | Intellikine, LLC | Kinase inhibitors and methods of use |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
TW201004632A (en) * | 2008-07-02 | 2010-02-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
CA2730106A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
WO2010006072A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Mtor modulators and uses thereof |
WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
EP2358720B1 (en) | 2008-10-16 | 2016-03-02 | The Regents of The University of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
US8476282B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
US8680071B2 (en) | 2010-04-01 | 2014-03-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
EP2571357B1 (en) | 2010-05-21 | 2016-07-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
CN114010776A (zh) | 2010-06-09 | 2022-02-08 | 疫苗技术股份有限公司 | 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫 |
NZ604037A (en) | 2010-06-11 | 2014-11-28 | Gilead Sciences Inc | Topical antiviral formulations for prevention of transmission of hsv-2 |
CN103298474B (zh) | 2010-11-10 | 2016-06-29 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
CN104666315A (zh) | 2010-12-10 | 2015-06-03 | 西格玛制药实验有限责任公司 | 口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物 |
ZA201103820B (en) | 2010-12-13 | 2012-01-25 | Laurus Labs Private Ltd | Process for the preparation of tenofovir |
SG10201600179RA (en) | 2011-01-10 | 2016-02-26 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
US9295673B2 (en) | 2011-02-23 | 2016-03-29 | Intellikine Llc | Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof |
CA2843324A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US9650346B2 (en) | 2011-04-08 | 2017-05-16 | Laurus Labs Private Ltd. | Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
NZ615939A (en) | 2011-05-10 | 2015-04-24 | Aratana Therapeutics Nv | Compounds for use in the treatment of feline retroviral infections |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2734520B1 (en) | 2011-07-19 | 2016-09-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SG11201400310WA (en) | 2011-08-29 | 2014-06-27 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX370814B (es) | 2011-09-02 | 2020-01-08 | Univ California | Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas. |
US9056882B2 (en) | 2011-11-16 | 2015-06-16 | Laurus Labs Private Ltd. | Process for the preparation of tenofovir |
EP3578563B1 (en) | 2011-12-22 | 2021-04-14 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
CN103665043B (zh) | 2012-08-30 | 2017-11-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
RU2015115631A (ru) | 2012-09-26 | 2016-11-20 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Модулирование ire1 |
EP2970346B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-08 | The Regents of the University of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
CN104230934B (zh) * | 2013-06-08 | 2016-12-28 | 上海医药工业研究院 | 一种化合物及其制备方法和用途 |
EP3052485B1 (en) | 2013-10-04 | 2021-07-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103641857B (zh) * | 2013-12-20 | 2016-08-24 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种替诺福韦新晶型及其制备方法 |
TWI660965B (zh) | 2014-01-15 | 2019-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 泰諾福韋之固體形式 |
SG11201607705XA (en) | 2014-03-19 | 2016-10-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
HRP20220651T1 (hr) | 2014-09-15 | 2022-08-19 | The Regents Of The University Of California | Nukleotidni analozi |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
BR112017013858A2 (pt) | 2014-12-26 | 2018-02-27 | Univ Emory | n4-hidroxicitidina e derivados e usos antivirais relacionados aos mesmos |
EP3350183A1 (en) | 2015-09-14 | 2018-07-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
EP3350191B9 (en) | 2015-09-15 | 2021-12-22 | The Regents of the University of California | Nucleotide analogs |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
BR112018077021A2 (pt) | 2016-06-24 | 2019-04-02 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | terapias de combinação |
BR112020010581A2 (pt) | 2017-12-07 | 2020-11-10 | Emory University | composição farmacêutica, recipiente pressurizado, e, métodos para tratar ou prevenir uma infecção viral e de tratamento ou prevenção de coronavírus humano, sars, coronavírus mers, vírus da encefalite equina oriental, vírus da encefalite equina ocidental, vírus da encefalite equina venezuelana, vírus chikungunya e infecção por infecção de ross river, vírus orthomyxoviridae ou vírus paramyxoviridae ou vírus rsv, ou infecção pelo vírus influenza a e vírus influenza b ou vírus filoviridae ou vírus ebola. |
WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB544419A (en) * | 1940-01-08 | 1942-04-13 | Union Special Machine Co | Improvements in or relating to sewing machines |
GB1544419A (en) * | 1975-11-19 | 1979-04-19 | Science Union & Cie | Purines and pyrazolo-pyrimidines a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4221910A (en) * | 1978-09-15 | 1980-09-09 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | 9-(Hydroxy alkyl)purines |
CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
EP0145739B1 (en) * | 1983-05-24 | 1989-02-08 | Sri International | Novel antiviral agents |
PT78769A (en) * | 1983-06-24 | 1984-07-01 | Merck & Co Inc | Process for preparing (s)-9-(2,3-dihydroxy-1-propoxymethyl)guanine and derivatives thereof useful as antiviral agents |
US4556727A (en) * | 1984-07-18 | 1985-12-03 | University Patents, Inc. | Ferroelectric smectic liquid crystals |
CS263952B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
CS263951B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
DE3789347D1 (de) * | 1986-10-14 | 1994-04-21 | Banyu Pharma Co Ltd | 5-Substituierte Amino-4-hydroxy-pentansäure-Derivate und deren Verwendung. |
IL84477A (en) * | 1986-11-18 | 1995-12-08 | Bristol Myers Squibb Co | History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
US5650510A (en) * | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
DE3883070T2 (de) * | 1987-05-18 | 1994-01-27 | Canon Kk | Polymer-Flüssigkristallzusammensetzung und Flüssigkristallvorrichtung. |
JP2580205B2 (ja) * | 1987-10-21 | 1997-02-12 | チッソ株式会社 | 光学活性−2−ビフェニリルピリジン類 |
FI95567C (fi) * | 1987-12-25 | 1996-02-26 | Daiichi Seiyaku Co | Propoksibentseenijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
AU4376589A (en) * | 1988-11-07 | 1990-05-10 | Gist-Brocades N.V. | Optically active benzoxazines and benzothiazines |
DE3906357A1 (de) * | 1989-03-01 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyclische nucleosid-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als antivirale arzneimittel |
DE69110528T2 (de) * | 1990-04-20 | 1996-03-14 | Acad Of Science Czech Republic | Chirale 2-(Phosphonomethoxy)propyl-Guanine als antivirale Agentien. |
US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
SK280313B6 (sk) * | 1990-04-24 | 1999-11-08 | �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R | N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov |
CS276072B6 (en) * | 1990-08-06 | 1992-03-18 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF |
JP3116079B2 (ja) * | 1990-08-10 | 2000-12-11 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリ アンド バイオケミストリ アカデミー オブ サイエンス オブ ザ チェコ リパブリック | ヌクレオチドの新規な製法 |
ATE167679T1 (de) * | 1990-09-14 | 1998-07-15 | Acad Of Science Czech Republic | Wirkstoffvorläufer von phosphonaten |
US6057305A (en) * | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
EP0763048A1 (en) * | 1994-05-31 | 1997-03-19 | Medivir Aktiebolag | Post exposure prevention of hiv |
-
1992
- 1992-08-05 US US07/925,610 patent/US6057305A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-04 CZ CZ1995272A patent/CZ290797B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-04 WO PCT/US1993/007360 patent/WO1994003467A2/en active IP Right Grant
- 1993-08-04 CA CA002574904A patent/CA2574904C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 EP EP93918659A patent/EP0654037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 DK DK93918659T patent/DK0654037T3/da active
- 1993-08-04 ES ES93918659T patent/ES2131116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 DE DE69324923T patent/DE69324923T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 EP EP98119443A patent/EP0897917A1/en not_active Withdrawn
- 1993-08-04 CZ CZ2001529A patent/CZ293533B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-04 SG SG1996004260A patent/SG47761A1/en unknown
- 1993-08-04 AT AT93918659T patent/ATE179983T1/de active
- 1993-08-04 US US08/379,551 patent/US6653296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 CA CA002141589A patent/CA2141589C/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-11 HK HK98113194A patent/HK1011998A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-14 GR GR990401839T patent/GR3030754T3/el unknown
-
2000
- 2000-02-08 US US09/500,148 patent/US6479673B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-05 JP JP2004029994A patent/JP4083691B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-12-18 JP JP2007326607A patent/JP2008120820A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH08503927A (ja) | 1996-04-30 |
CA2141589A1 (en) | 1994-02-17 |
JP3561272B2 (ja) | 2004-09-02 |
CA2574904A1 (en) | 1994-02-17 |
JP4083691B2 (ja) | 2008-04-30 |
CA2141589C (en) | 2007-04-17 |
EP0654037A1 (en) | 1995-05-24 |
JP2008120820A (ja) | 2008-05-29 |
US6479673B1 (en) | 2002-11-12 |
CZ293533B6 (cs) | 2004-05-12 |
JP2004189750A (ja) | 2004-07-08 |
ES2131116T3 (es) | 1999-07-16 |
GR3030754T3 (en) | 1999-11-30 |
WO1994003467A2 (en) | 1994-02-17 |
EP0654037B1 (en) | 1999-05-12 |
DE69324923T2 (de) | 1999-11-25 |
HK1011998A1 (en) | 1999-07-23 |
WO1994003467A3 (en) | 1994-06-23 |
DK0654037T3 (da) | 1999-11-01 |
US6653296B1 (en) | 2003-11-25 |
CA2574904C (en) | 2009-06-16 |
EP0897917A1 (en) | 1999-02-24 |
CZ27295A3 (en) | 1995-12-13 |
DE69324923D1 (de) | 1999-06-17 |
SG47761A1 (en) | 1998-04-17 |
US6057305A (en) | 2000-05-02 |
ATE179983T1 (de) | 1999-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ290797B6 (cs) | Enantiomerní analogy nukleotidů s účinkem proti retrovirům | |
EP0821690B1 (en) | Nucleotide analogues for the treatment of viral infections | |
US5663159A (en) | Prodrugs of phosphonates | |
EP0398231B1 (en) | Nucleoside analogs | |
CA2623522C (en) | Modified 4'-nucleosides as antiviral agents | |
EP2012799B1 (en) | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates | |
AU600002B2 (en) | N-phosphonylmethoxyalkyl pyrimidines and purines and therapeutic application thereof | |
PL212730B1 (pl) | Pochodne acyklicznych fosfonianów nukleozydowych oraz sposób ich wytwarzania | |
Yu et al. | Synthesis and antiviral activity of methyl derivatives of 9-[2-(phosphonomethoxy) ethyl] guanine | |
EP0454427A1 (en) | Antiretroviral bases | |
US6818633B2 (en) | Antiviral compounds and methods for synthesis and therapy | |
Kang et al. | Synthesis and conformation of novel 4'-fluorinated 5'-deoxythreosyl phosphonic acid nucleosides as antiviral agents | |
Shirokova et al. | Novel Acyclic Nucleotides and Nucleoside 5'-Triphosphates Imitating 2', 3'-Dideoxy-2', 3'-didehydro nucleotides: Synthesis and Biological Properties | |
JP3561272B6 (ja) | 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ | |
Hockova et al. | Sonogashira cross-coupling in the synthesis of acyclic nucleoside phosphonates: Preparation of 6-[(phosphonomethoxy) alkynyl]-and 6-[(phosphonomethoxy) alkyl] pyrimidines | |
Vrbovská et al. | Bifunctional acyclic nucleoside phosphonates. 1. Symmetrical 1, 3-bis [(phosphonomethoxy) propan-2-yl] derivatives of purines and pyrimidines | |
Krečmerová et al. | Synthesis of N 9-and N 7-[2-Hydroxy-3-(phosphonomethoxy) propyl] Derivatives of N 6-Substituted Adenines, 2, 6-Diaminopurines and Related Compounds | |
EP1727814B1 (en) | Nucleoside analogues with antiviral activity | |
CA2015671C (en) | Phosphonomethoxytetrahydrofuranyl-purine/pyrimidine derivatives | |
Kim et al. | Racemic Synthesis of Novel 6'-Methylene-5'-norcarbocyclic Purine Phosphonic Acid Analogues via Mitsunobu Reaction | |
AU646594B2 (en) | Nucleoside analogs | |
JPH02188A (ja) | ヌクレオチド類縁体およびその製造法,ならびに抗ウイルス剤 | |
JPH03218392A (ja) | オキセタノシン類のリン酸エステル、その用途およびその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130804 |