JP2009532507A - Ｐｉ３キナーゼアンタゴニスト - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規なＰＩ３−キナーゼアンタゴニストおよびその使用の方法を提供する。本発明はまた、ＰＩ３−キナーゼの触媒活性を低下させる方法であって、該ＰＩ３−キナーゼを、活性を低下させる量のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニストと接触させる工程を包含する、方法もまた提供する。本発明はまた、ｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される疾患の処置を必要とする被験体においてｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニストを該被験体に投与する工程を包含する、方法もまた提供する。

Description

（関連出願の引用）
本願は、２００６年４月４日出願の米国仮特許出願第６０／７４４，２６９号および２００６年４月４日出願の米国仮特許出願第６０／７４４，２７０号の利益を主張し、これら両出願の全体が、あらゆる目的のために本明細書中で参考として援用される。
（連邦支援の研究および開発のもとでなされた発明の権利に関する記述）
本発明は、国立衛生研究所からの助成金（ＡＩ４４００９）により支援された。政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
（発明の背景）
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−Ｋ）は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のセカンドメッセンジャーＰＩ（３）Ｐ、ＰＩ（３，４）Ｐ２、およびＰＩ（３，４，５）Ｐ３（ＰＩＰ３）（非特許文献１）の合成を触媒する。適切な細胞状況において、これら３つの脂質が、細胞の増殖、生存、分化および走化性を含む様々な生理学的プロセスを制御する（非特許文献２）。ＰＩ３−Ｋファミリーは、異なる基質特異性、発現パターン、および制御様式を有する１５種のキナーゼを包含する（非特許文献２）。クラスＩのＰＩ３−Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ）は、チロシンキナーゼまたはＧ−タンパク質共役レセプターにより活性化されてＰＩＰ３を生じ、このＰＩＰ３が、下流のエフェクター（例えば、Ａｋｔ／ＰＤＫ１経路、ＴｅｃファミリーキナーゼおよびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ）と関係を有する。クラスＩＩおよびクラスＩＩＩのＰＩ３−Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を通じ、細胞内輸送において重要な役割を果たす。ＰＩＫＫは、細胞増殖を制御するプロテインキナーゼ（ｍＴＯＲＣ１）またはゲノムの完全性をモニターするプロテインキナーゼ（ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫおよびｈＳｍｇ−１）である。
様々な病態生理におけるこれらの酵素の重要性により、ＰＩ３−Ｋファミリーは、薬物標的の新規なクラスとして高い関心の的となった（非特許文献３）。この関心は、ｐ１１０αが原発腫瘍において頻繁に変異しているという近年の発見（非特許文献４）およびＰＩ３−Ｋシグナル伝達のインヒビターである脂質ホスファターゼＰＴＥＮが一般には不活性化された腫瘍サプレッサーであるという証拠（非特許文献５）によってさらに高まった。炎症および自己免疫疾患（ｐ１１０δ、ｐ１１０γおよびｍＴＯＲ）、血栓症（ｐ１１０β）、ウイルス感染（ＰＩＫＫ）および癌（ｐ１１０α、ｍＴＯＲ、その他）の処置のための低分子ＰＩ３−Ｋインヒビターを開発するために、努力がなされているところである。近年、これらの酵素の最初の選択的インヒビターが報告された（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。
Ｆｒｕｍａｎ，Ｄ．Ａ．，Ｍｅｙｅｒｓ，Ｒ．Ｅ．，ａｎｄ Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．（１９９８）．Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ｋｉｎａｓｅｓ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ６７，４８１−５０７． Ｋａｔｓｏ，Ｒ．，Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ，Ｋ．，Ａｈｍａｄｉ，Ｋ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｓ．，Ｔｉｍｍｓ，Ｊ．，ａｎｄ Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｄ．（２００１）．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ １７，６１５−６７５． Ｗａｒｄ，Ｓ．，Ｓｏｔｓｉｏｓ，Ｙ．，Ｄｏｗｄｅｎ，Ｊ．，Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．，ａｎｄ Ｆｉｎａｎ，Ｐ．（２００３）．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０，２０７−２１３． Ｓａｍｕｅｌｓ，Ｙ．，Ｗａｎｇ．Ｚ．，Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｉｌｌｉｍａｎ，Ｎ．，Ｐｔａｋ，Ｊ．，Ｓｚａｂｏ，Ｓ．，Ｙａｎ，Ｈ．，Ｇａｚｄａｒ，Ａ．，Ｐｏｗｅｌｌ，Ｓ．Ｍ．，Ｒｉｇｇｉｎｓ，Ｇ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２００４）．Ｈｉｇｈ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＩＫ３ＣＡ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０４，５５４． Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．，ａｎｄ Ｎｅｅｌ，Ｂ．Ｇ．（１９９９）．Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ：ＰＴＥＮ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｕｍｏｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｒｅｓｔｒａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ／ＡＫＴ ｐａｔｈｗａｙ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ９６，４２４０−４２４５． Ｃａｍｐｓ，Ｍ．，Ｒｕｃｋｌｅ，Ｔ．，Ｊｉ，Ｈ．，Ａｒｄｉｓｓｏｎｅ，Ｖ．，Ｒｉｎｔｅｌｅｎ，Ｆ．，Ｓｈａｗ，Ｊ．，Ｆｅｒｒａｎｄｉ，Ｃ．，Ｃｈａｂｅｒｔ，Ｃ．，Ｇｉｌｌｉｅｒｏｎ，Ｃ．，Ｆｒａｎｃｏｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）．Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ＰＩ３Ｋｇａｍｍａ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｊｏｉｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ． Ｃｏｎｄｉｆｆｅ，Ａ．Ｍ．，Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｋ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｅ．，Ｅｌｌｓｏｎ，Ｃ．Ｄ．，Ｃｒａｂｂｅ，Ｔ．，Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ，Ｋ．，Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，Ｂ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ｍ．，Ｗｅｂｂ，Ｌ．，Ｗｙｍａｎｎ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）．Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌａｓｓ ＩＢ ａｎｄ ｃｌａｓｓ ＩＡ ＰＩ３Ｋ ｉｓ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｉｍｅｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｂｕｒｓｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｍｕｒｉｎｅ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ．Ｂｌｏｏｄ １０６，１４３２−１４４０． Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．，Ｓｃｈｏｅｎｗａｅｌｄｅｒ，Ｓ．Ｍ．，Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ，Ｉ．，Ｎｅｓｂｉｔｔ，Ｗ．Ｓ．，Ｙａｐ，Ｃ．Ｌ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｃ．Ｅ．，Ｋｅｎｃｈｅ，Ｖ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｅ．，Ｄｏｐｈｅｉｄｅ，Ｓ．Ｍ．，Ｙｕａｎ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）．ＰＩ３−ｋｉｎａｓｅ ｐ１１０ｂｅｔａ：ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔ Ｍｅｄ １１，５０７−５１４． Ｋｎｉｇｈｔ，Ｚ．Ａ．，Ｃｈｉａｎｇ，Ｇ．Ｇ．，Ａｌａｉｍｏ，Ｐ．Ｊ．，Ｋｅｎｓｋｉ，Ｄ．Ｍ．，Ｈｏ，Ｃ．Ｂ．，Ｃｏａｎ，Ｋ．，Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．，ａｎｄ Ｓｈｏｋａｔ，Ｋ．Ｍ．（２００４）．Ｉｓｏｆｏｒｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｒｏｍ ａｎ ａｒｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ ｓｃａｆｆｏｌｄ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １２，４７４９−４７５９． Ｌａｕ，Ａ．，Ｓｗｉｎｂａｎｋ，Ｋ．Ｍ．，Ａｈｍｅｄ，Ｐ．Ｓ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．Ｌ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｃ．，ａｎｄ Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｍ．Ｊ．（２００５）．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ−１ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ＡＴＭ ｋｉｎａｓｅ．Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ７，４９３−５００． Ｓａｄｈｕ，Ｃ．，Ｍａｓｉｎｏｖｓｋｙ，Ｂ．，Ｄｉｃｋ，Ｋ．，Ｓｏｗｅｌｌ，Ｃ．Ｇ．，ａｎｄ Ｓｔａｕｎｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．（２００３）．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ ｄｅｌｔａ ｉｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｍｏｖｅｍｅｎｔ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７０，２６４７−２６５４．
本発明は、新規なクラスのＰＩ３−キナーゼアンタゴニストを提供することにより、当該技術分野におけるこれらおよびその他の必要性を満たす。
（発明の簡単な要旨）
本発明は、ＰＩ３−キナーゼのアンタゴニストとして有効であることが見出された特定の新規化合物を提供する。
一局面において、本発明は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニスト（ＰＩ３−Ｋｉｎａｓｅ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｏｃｋｅｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）（例えば、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニスト）、または以下に規定される式（Ｉ）で示されるＰＩ３−キナーゼアンタゴニストを提供する。
別の局面において、本発明は、ＰＩ３−キナーゼの触媒活性を低下させる方法を提供する。この方法は、ＰＩ３−キナーゼを、活性を低下させる量のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニスト（例えば、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニスト）または式（Ｉ）のＰＩ３−キナーゼアンタゴニストと接触させる工程を包含する。
別の局面において、本発明は、ＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される状態の処置を必要とする被験体において、ＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される状態を処置することによって、媒介される疾患を処理する方法を提供する。この方法は、治療有効量のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニスト（例えば、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニスト）または式（Ｉ）のＰＩ３−キナーゼアンタゴニストを上記被験体に投与する工程を包含する。
別の局面において、本発明は、白血球の機能を崩壊させる方法または破骨細胞の機能を崩壊させる方法を提供する。この方法は、白血球または破骨細胞を、機能を崩壊させる量のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニスト（例えば、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニスト）または式（Ｉ）のＰＩ３−キナーゼアンタゴニストと接触させる工程を包含する。
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．定義）
本明細書中で使用される略語は、化学および生物学の技術分野におけるその通常の意味を有する。
置換基が左から右に書かれた通常の化学式により特定される場合、それらの置換基は、構造を右から左へと書くことにより生ずる化学的に同一の置換基を等しく包含する（例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と同等である）。
用語「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に指定のない限り、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１個〜１０個の炭素を意味する）、直鎖（すなわち、非分枝鎖）もしくは分枝鎖もしくは環状の炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、これは完全飽和、不飽和もしくは多価不飽和であり得、二価ラジカルおよび多価ラジカルを包含し得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル）、（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなど）のホモログおよびアイソマーが挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高級のホモログおよびアイソマーが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、
Figure 2009532507
 により例示されるようなアルキルに由来する二価ラジカルを意味するが、これらに限定されない。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１個〜２４個の炭素原子を有し、本発明においては、１０個またはそれより少ない炭素原子を有するものが好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、短鎖アルキル基または短鎖アルキレン基であり、一般的に、８個またはそれより少ない炭素原子を有する。「アルキニレン」は、アルキレンのサブセットであり、このサブセットのアルキレンは、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を含む。
用語「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語と組み合わせて、特に指定のない限り、少なくとも１つの炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状の炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素原子、リン原子および硫黄原子は必要に応じて酸化され得、窒素ヘテロ原子は必要に応じて四級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残部に結合される位置に置かれ得る。例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 2009532507
 。２個または３個までのヘテロ原子が連続し得る（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例示される（しかし、これらに限定されない）ような、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基に関しては、ヘテロ原子がいずれかまたは両方の鎖末端を占め得る（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なお更に、アルキレン連結基およびヘテロアルキレン連結基に関し、連結基の式が書かれる方向は、連結基の向きを暗示しない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−および−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）−の両方を表す。上記のとおり、ヘテロアルキル基は、本明細書中で使用される場合、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合される基（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’および／または−ＳＯ２Ｒ’）を含む。「ヘテロアルキル」が記載され、続いて具体的なヘテロアルキル基（例えば、−ＮＲ’Ｒ’’など）が記載される場合、ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’という用語は、重複ではなく、互いに排他的でもないと理解される。むしろ、具体的なヘテロアルキル基は、明快さを加えるために記載される。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書中において、具体的なヘテロアルキル基（例えば、−ＮＲ’Ｒ’’など）を排除するものと解されるべきではない。
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、または他の用語と組み合わせて、特に指定のない限り、それぞれ、環状型の「アルキル」および「ヘテロアルキル」を表す。更に、ヘテロシクロアルキルについては、複素環が分子の残部に結合される位置をヘテロ原子が占め得る。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価の誘導体をいう。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、他に指定のない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。更に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することが意図される。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを包含するが、これらに限定されないものとする。
用語「アリール」は、他に指定のない限り、単環であるかまたは互いに縮合もしくは共有結合する多環（好ましくは、１個〜３個の環）であり得、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を（多環の場合は個々の別々の環に）含むアリール基（または環）をいい、ここで、窒素原子および硫黄原子は必要に応じて酸化され、窒素原子は必要に応じて四級化される。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記アリール環系およびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、下記の受容可能な置換基の群より選択される。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールの二価のラジカルをいう。
簡潔にするため、他の用語と組み合わせて用いられる場合の用語「アリール」（例えば、アリールオキソ、アリールチオキソ、アリールアルキル）は、上記で規定されるアリール環およびヘテロアリール環の両方を包含する。したがって、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を包含するものとし、炭素原子（例えば、メチレン基）が（例えば、酸素原子により）置き換えられたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を包含する。しかしながら、用語「ハロアリール」は、本明細書中で使用される場合、１個以上のハロゲンで置換されたアリールのみを包含するものとする。
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが特定数の員（例えば、「３員〜７員」）を含む場合、用語「員」は、炭素またはヘテロ原子のことをいう。
用語「オキソ」は、本明細書中で使用される場合、炭素原子と二重結合している酸素を意味する。
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」およびそれらの二価のラジカル誘導体）の各々は、示されたラジカルの置換形態および非置換形態の両方を包含するものとする。各種のラジカルに対する好ましい置換基が、以下に規定される。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの一価誘導体ラジカルおよび二価誘導体ラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれることのある基を含む）に対する置換基は、以下（しかし、これらに限定されない）より選択される種々の基のうちの１種以上の基であり得る：
Figure 2009532507
 。この置換基の数は、ゼロから（２ｍ’＋１）の範囲であり、ｍ’は、上記ラジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、各々、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール（例えば、１個〜３個のハロゲンで置換されたアリール）基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基または置換もしくは非置換のチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基をいう。本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」基は、二価の酸素ラジカルを介して分子の残部に結合したアルキルである。本発明の化合物が１個より多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基およびＲ’’’’基のうちの１つより多くの基が存在する場合のこれらの各基と同様に、独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子と結合する場合、それらはその窒素原子と合わさって４員環、５員環、６員環または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含するが、これらに限定されないものとする。置換基についての上記検討から、用語「アルキル」は水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基（例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を包含するものとすることを、当業者は理解する。
アルキルラジカルについて上記される置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基（およびそれらの二価の誘導体）に対する置換基の例は様々であり、例えば、以下より選択される：
Figure 2009532507
 。この置換基の数は、ゼロから芳香族環系上の空いた原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数までの範囲である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールより選択される。本発明の化合物が１個より多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基およびＲ’’’’基のうちの１つより多くの基が存在する場合のこれらの各基と同様に、独立して選択される。
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの二つは、必要に応じ、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成し得、ここで、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの二つが、必要に応じ、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基と置き換えられ得、ここで、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。こうして形成された新たな環の単結合のうちの１つが、必要に応じ、二重結合と置き換えられ得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの二つは、必要に応じ、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基と置き換えられ得、ここで、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールより選択される。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」または「環のヘテロ原子（ｒｉｎｇ ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）を包含するものとする。
「アミノアルキル」は、本明細書中で使用される場合、アルキレンリンカーと共有結合したアミノ基をいう。このアミノ基は−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、典型的に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールより選択される。
「置換基」は、本明細書中で使用される場合、以下の部分より選択される基を意味する：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）以下の（ｉ）および（ｉｉ）より選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（ｉｉ）以下の（ａ）および（ｂ）より選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールおよび非置換ヘテロアリールより選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
「大きさが制限された置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔまたはｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書中で使用される場合、「置換基」について上記した全ての置換基より選択される基であって、ここで、各置換もしくは非置換のアルキルが、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロアルキルが、置換された２員〜２０員のヘテロアルキルまたは非置換の２員〜２０員のヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換のシクロアルキルが、置換されたＣ４〜Ｃ８シクロアルキルまたは非置換のＣ４〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルが、置換された４員〜８員のヘテロシクロアルキルまたは非置換の４員〜８員のヘテロシクロアルキルであるものを意味する。
「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔまたはｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書中で使用される場合、「置換基」について上記した全ての置換基より選択される基であって、各置換もしくは非置換のアルキルが、置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルまたは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロアルキルが、置換された２員〜８員のヘテロアルキルまたは非置換の２員〜８員のヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換のシクロアルキルが、置換されたＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは非置換のＣ５〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルが、置換された５員〜７員のヘテロシクロアルキルまたは非置換の５員〜７員のヘテロシクロアルキルであるものを意味する。
本発明の化合物は、塩として存在し得る。本発明はそのような塩を包含する。該当し得る塩形態の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはそれらの混合物（ラセミ混合物を含む））、コハク酸塩、安息香酸塩、およびアミノ酸（例えば、グルタミン酸）との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製され得る。また、塩基付加塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩）も包含される。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、純粋な十分な量の望ましい酸または適切な不活性溶媒中の十分な量の望ましい酸と接触させることにより、酸付加塩が得られ得る。受容可能な酸付加塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など）に由来する酸付加塩、および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）に由来する塩が挙げられる。また、アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）など）、および有機酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）など）の塩も包含される。本発明のある特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかへと変換するのを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含む。
本化合物の中性形態は、好ましくは、従来の様式で塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することにより再生される。本化合物の親の形態は、特定の物性（例えば、極性溶媒中の溶解度）について、様々な塩の形態と異なる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非結晶形態で存在し得る。一般的に、全ての物理的形態が、本発明により企図される使用にとって等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心またはキラル中心）または二重結合を有し；鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として規定され得るかまたはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）として規定され得る立体異性体形態、および個々の異性体が、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成および／または単離するには不安定すぎることが当該技術分野において公知である化合物を含まない。本発明は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態の化合物を包含するものとする。光学的に活性な（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体、または（Ｄ）−異性体および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製され得、または、従来の技術を用いて分割され得る。本明細書中に記載される化合物がオレフィン結合または他の幾何非対称の中心を含む場合、特に特定されない限り、これらの化合物は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
用語「互変異性体」は、本明細書中で使用される場合、平衡状態で存在し、一異性体形態から別の異性体形態へと容易に変換される二種以上の構造異性体のうちの１つをいう。
本発明の特定の化合物が互変異性体形態で存在し得、そのような本化合物の全ての互変異性体形態が本発明の範囲内であることを、当業者は理解する。
特に指定のない限り、本明細書中に記載される構造はまた、その構造の全ての立体化学形態（すなわち、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置）を包含することが意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物が、本発明の範囲内にある。
特に指定のない限り、本明細書中に記載される構造はまた、一種以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を包含するものとする。例えば、重水素もしくはトリチウムによって水素が置換されたこと、または１３Ｃ濃縮炭素もしくは１４Ｃ濃縮炭素によって炭素が置換されたこと以外は本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの一つ以上において原子同位体を非天然の割合で含み得る。例えば、本化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ））で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体変化が、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書中に記載される化合物上に見出される特定の置換基部分に応じ、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含することが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、純粋な十分な量の望ましい塩基または適切な不活性溶媒中の十分な量の望ましい塩基と接触させることにより、塩基付加塩が得られ得る。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、純粋な十分な量の望ましい酸または適切な不活性溶媒中の十分な量の望ましい酸と接触させることにより、酸付加塩が得られ得る。薬学的に受容可能な酸付加塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など）に由来する酸付加塩、および比較的無毒性の有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）に由来する塩が挙げられる。また、アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩など）、および有機酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸など）の塩も包含される（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９参照）。本発明のある特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかへと変換させるのを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含む。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。更に、プロドラッグは、生体外の環境において化学的方法または生化学的方法により本発明の化合物に変換され得る。例えば、経皮パッチレザバー中に適切な酵素または化学試薬と共に入れられる場合、プロドラッグは、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
用語「ａ」、「ａｎ」または「ａ（ｎ）」は、本明細書中で一群の置換基に関して使用される場合、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物がアルキルまたはアリールで置換されているという場合、この化合物は、必要に応じ、少なくとも１つのアルキルおよび／または少なくとも１つのアリールで置換されている。更に、ある部分がＲ置換基で置換されている場合、この基は、「Ｒ置換」と言われ得る。ある部分がＲ置換されている場合、この部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換されており、各Ｒ置換基は、必要に応じて異なる。
本発明の化合物についての記載は、当業者に公知の化学結合の原理により制限される。したがって、ある基が多数の置換基のうちの１つ以上の置換基により置換され得る場合、そのような置換基は、化学結合の原理に従いかつ本来的に不安定ではない化合物および／または周囲条件（水性条件、中性条件および数種の公知の生理学的条件）下で不安定であるようであることが当業者に公知である化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って環のヘテロ原子を介して分子の残部と結合され、それにより、本来的に不安定な化合物を避ける。
用語「処置する」または「処置」は、損傷、病状または状態の処置または改善における成功のあらゆるしるし（あらゆる客観的または主観的なパラメータ（例えば、軽減；寛解；症状の低減、または損傷、病状または状態をより患者に耐え得るものとすること；変性または減退の速度を遅くすること；変性の最終段階をより小さな衰弱とすること；患者の肉体的または精神的な健康を改善すること）を含む）をいう。症状の処置または改善は、客観的または主観的なパラメータに基づき得；身体検査、神経精神病検査および／または精神鑑定の結果を含む。例えば、本明細書中に提示される特定の方法は、癌の発生率を低下させ、かつ／または癌の寛解をもたらすことにより癌を成功裏に処置する。
「有効量」は、疾患の症状の処置、予防または軽減に寄与するのに十分な量である。「有効量」はまた、「治療有効量」とも呼ばれる。症状の「軽減」（およびこの語句の文法的に均等な語句）は、症状の重症度もしくは頻度の減少、または症状の除去を意味する。薬物の「予防的有効量」は、被験体に投与される場合に、意図される予防効果（例えば、疾患の発症（もしくは再発）を予防するかもしくは遅延させる効果、または疾患もしくはその症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減する効果）を有する薬物量である。十分な予防効果は、必ずしも一回分の用量の投与により生じず、一連の複数用量の投与後にのみ生じ得る。したがって、予防有効量は、１回以上の投与において投与され得る。「活性を低下させる量」は、本明細書中で使用される場合、アンタゴニストの不在の場合と比較して、酵素の活性を減少させるために必要とされるアンタゴニストの量をいう。「機能を崩壊させる量」は、本明細書中で使用される場合、アンタゴニストの不在の場合と比較して、破骨細胞または白血球の機能を崩壊させるために必要とされるアンタゴニストの量をいう。
本明細書中で使用される場合、「アンタゴニスト」または「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、またはＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニスト（例えば、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニスト）をいう。「式（Ｉ）の化合物」は、以下に記載される式（Ｉ）の全ての実施形態を包含する。
（ＩＩ．ＰＩ３−キナーゼアンタゴニスト）
一局面において、本発明は、新規なＰＩ３−キナーゼアンタゴニストを提供する。一部の実施形態において、ＰＩ３−キナーゼアンタゴニストは、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニスト（例えば、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニスト）である。本発明のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニストは、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分を含む化合物である。本発明のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニストは、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分を含む置換されたキナゾリノン化合物である。ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分は、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γまたはｐ１１０δキナーゼと接触すると、対応するＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内の空間を満たす置換基である。一部の実施形態において、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内の少なくとも１つの水分子と置き換わる。ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分はまた、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットの一部を形成する１つ以上のアミノ酸と相互作用し得る。ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットについての説明、および置換基がＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内の空間を満たすか否かを決定する方法を以下に提示する。
一部の実施形態において、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリンアンタゴニストは、ピラゾロピリミジン置換基またはピロロピリミジン置換基を更に含む。一部の関連する実施形態において、ピラゾロピリミジン置換基またはピロロピリミジン置換基はキナゾリノンのコアに共有結合し、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分はピラゾロピリミジン置換基またはピロロピリミジン置換基に共有結合する。
一部の実施形態において、本発明のＰＩ３−キナーゼアンタゴニストは、以下の式を有する：
Figure 2009532507
 。
上記式（Ｉ）において、ｑは０〜５の整数（例えば、１）であり；ｚは０〜１０の整数（例えば、１）であり；Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である。Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンである。
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ここで、ｎは０〜２の整数である。Ｒ１はまた、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分であり得る。Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ここで、ｎは０〜２の整数である。
Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ６は、独立して、水素、−ＮＲ１１Ｒ１２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。ｎが１または２の場合、Ｒ６は水素以外である。
Ｒ７は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ８は、独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
Ｒ９は、独立して、−ＮＲ１５Ｒ１６、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ１０は、独立して、水素、−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
Ｒ１４は、独立して、水素、−ＮＲ１９Ｒ２０、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
一部の実施形態において、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内のアミノ酸であるＫ８３３の側鎖アミンと水素結合を形成し得る。
一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、置換もしくは非置換のハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。Ｒ１はまた、ハロゲン、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のベンゾチオフェニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、置換もしくは非置換の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のシクロヘキシル、置換もしくは非置換のモルホリノ、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のテトラヒドロピリジニルであり得る。
他の実施形態において、Ｒ１は、フェニル、フラニル、ピロリル、チオフェニルまたはベンゾチオフェニルであり、その各々は、１つ以上のＲ２１置換基で必要に応じて置換されている。Ｒ２１は、独立して、この段落に規定される（１）または（２）である。したがって、Ｒ２１は、（１）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｗＮＲ２６Ｒ２７、または−Ｓ（Ｏ）ｗＲ２８であり得る。記号ｗは、０〜２の整数である。Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素であるか、または非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル−アルキル、非置換アリールアルキルもしくは非置換ヘテロアリールアルキルで必要に応じて置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルである。Ｒ２１はまた、（２）ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル−アルキル、非置換アリールアルキルまたは非置換ヘテロアリールアルキルで必要に応じて置換される、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、２員〜１０員のヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。
一部の実施形態において、Ｒ１は、メタ位およびパラ位にて置換されているフェニルであるか、またはメタ位およびメタ位にて置換されているフェニルである。すなわち、Ｒ１は、４，５−置換フェニルまたは３，５−置換フェニルである。一部の関連する実施形態において、４，５−置換フェニルまたは３，５−置換フェニルは、独立して、（先の段落において規定されるとおりの）Ｒ２１で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ２１は、ハロゲンまたは−ＯＲ２２である。Ｒ２１はフッ素でもあり得、Ｒ２２は、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）であり得る。他の実施形態において、Ｒ１は、パラ位にて置換されているフェニル（すなわち、４−置換フェニル）である。
一部の実施形態において、Ｌ１は、置換もしくは非置換のアルキレン（例えば、置換もしくは非置換のアルキニレン）である。他の実施形態において、Ｌ１は、置換もしくは非置換のメチレン、置換もしくは非置換のエチレン、置換もしくは非置換のプロピレン、置換もしくは非置換のブチレン、置換もしくは非置換のエチニレン、または置換もしくは非置換のプロプ−２−イニレンである。一部の関連する実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＯＲ５、ＮＲ７Ｒ８、Ｒ２１置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ２１置換もしくは非置換のアリール、Ｒ２１置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｒ２１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルである。Ｒ２１は、ハロゲン、−ＯＲ２２、−ＮＲ２４Ｒ２５、または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり得る。Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）であり得る。
一部の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル−アルキル、非置換アリールアルキル、または非置換ヘテロアリールアルキルである。Ｒ２はまた、ハロゲンまたは非置換アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２は、フッ素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である。
Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル−アルキル、非置換アリールアルキル、または非置換ヘテロアリールアルキルであり得る。Ｒ３はまた、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）であり得る。
一部の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル−アルキル、非置換アリールアルキル、または非置換ヘテロアリールアルキルである。
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４はＮＨ２であり、ｑは１であり、ｚは１である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物における上記各置換された基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より具体的には、一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物における上記の置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル−アルキル、置換ヘテロシクロアルキル−アルキル、置換アリールアルキル、および／または置換ヘテロアリールアルキルは、各々、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの、大きさが制限された置換基で置換されている。あるいは、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全てが、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、置換もしくは非置換のアルキルは、各々、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル（シクロアルキル−アルキル（すなわち、シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル）、ヘテロシクロアルキル−アルキル（すなわち、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル）、アリールアルキル（すなわち、アリール−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル）、または置換ヘテロアリールアルキル（すなわち、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル）の一部を形成するアルキル基を含む）である。置換もしくは非置換のヘテロアルキルは、各々、置換もしくは非置換の２員〜２０員のヘテロアルキルである。置換もしくは非置換のシクロアルキルは、各々、置換もしくは非置換のＣ４〜Ｃ８シクロアルキル（シクロアルキル−アルキル（すなわち、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル−アルキル、またはＣ４〜Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル）の一部を形成するシクロアルキル基を含む）である。置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルは、各々、４員〜８員の置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルキル−アルキル（すなわち、４員〜８員のヘテロシクロアルキル−アルキル、または４員〜８員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル）の一部を形成するヘテロシクロアルキル基を含む）である。
あるいは、置換もしくは非置換のアルキルは、各々、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロアルキルは、各々、２員〜８員の置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり、置換もしくは非置換のシクロアルキルは、各々、置換もしくは非置換のＣ５〜Ｃ７シクロアルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルは、各々、５員〜７員の置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであり、先の段落において記載されるシクロアルキル−アルキル基、ヘテロシクロアルキル−アルキル基、ヘテロアリールアルキル基およびアリールアルキル基を包含する。
別の実施形態において、本発明の化合物は、下記の表１に列挙される化合物のうちのいずれか１つまたは全ての化合物を包含する。
（ＩＩＩ．ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット）
用語「ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット」は、本明細書中で使用される場合、図２Ａ、２Ｃおよび２Ｄにおいて「親和性ポケット」と表示され、軽く影が付けられた領域に対応するｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ、およびｐ１１０δ内の空洞をいう。図２Ａ、２Ｃおよび２Ｄは、ｐ１１０γ結晶構造のコンピュータモデルを図示している。ｐ１１０γにおいて、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットの表面は、少なくとも一部分において、Ｋ８３３、Ｄ９６４、Ｉ８７９およびＤ８４１（ｐ１１０γの番号付けについて、図８参照）の側鎖と結合している。ｐ１１０δ内の対応する空洞の表面は、少なくとも一部分において、Ｋ７７９、Ｄ９１１、Ｉ８２５およびＤ７８７（ｐ１１０δの番号付けについて、図７参照）の側鎖と結合している。ｐ１１０α内の対応する空洞は、少なくとも一部分において、Ｋ８０２、Ｄ９３３、Ｉ８４８およびＤ８１０（ｐ１１０αの番号付けについて、図９参照）の側鎖と結合している。ｐ１１０β内の対応する空洞は、少なくとも一部分において、Ｋ８０５、Ｄ９３７、Ｉ８５１およびＤ８１３（ｐ１１０βの番号付けについて、図１０参照）の側鎖と結合している。ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットには、ＡＴＰは接近しない。
ｐ１１０δのＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットは、本明細書において、ｐ１１０δ親和性ポケットと呼ばれ得る。同様に、ｐ１１０γのＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットは、本明細書において、ｐ１１０γ親和性ポケットと呼ばれ得る。ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットはリジン７７９を含み、コンピュータモデルによれば、このリジン７７９は、ＰＩＫ−９０のピリジンの窒素およびＰＩ１０３のフェノールの酸素と水素結合を形成する（図２Ｄ）。ＰＩＫ−９０およびＰＩ１０３は、共に、ｐ１１０δのインヒビターである。これらのコンピュータモデリングの結果を基に、以下に詳細に説明されるように、新規アンタゴニストをＰＩＫ−３９およびＩＣ８７１１４の化学構造に基づいて設計した。
図２Ｃに示されるとおり、ＰＩＫ−３９はＰＩ３−キナーゼ結合ポケット部分を含まない。また、図３Ａに示されるとおり、ＩＣ８７１１４は、ｐ１１０δのＡＴＰ結合領域中のＥ８８０およびＶ８８２との接触を維持するが、ＰＩ３−キナーゼ結合ポケット部分を欠いてもいる。ＩＣ８７１１４のピラゾロピリミジンのＣ３にｍ−フェノール（ＰＩ３−キナーゼ結合ポケット部分）を挿入することにより、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットに接近し（図３Ａ）、ｐ１１０δ阻害効力を６０倍増大させる。
上記のとおり、ＰＩ３−キナーゼ結合ポケット部分は、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γまたはｐ１１０δと接触すると、対応するＰＩ３−キナーゼ結合ポケット内の空間を満たす置換基である。例えば、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分は、ｐ１１０δと接触すると、ｐ１１０δ親和性ポケット内の空間を満たす置換基である。同様に、ｐ１１０α親和性ポケット結合部分は、ｐ１１０αと接触すると、ｐ１１０α親和性ポケット内の空間を満たす置換基である。一部の実施形態において、アンタゴニストは、ｐ１１０γのメチオニン８０４の側鎖、またはｐ１１０α、ｐ１１０βもしくはｐ１１０δに存在する同等のメチオニンと、相互作用するか、または置き換わる（図７〜図１０参照）。
一部の実施形態において、ＰＩ３−キナーゼ結合ポケット部分は、更に、ＰＩ３−キナーゼ結合ポケットの一部を形成するアミノ酸と、相互作用する（例えば、結合する）。一部の関連する実施形態において、この相互作用は、水素結合、ファンデルワールス相互作用、イオン結合、共有結合（例えば、ジスルフィド結合）、または疎水性相互作用である。
（ＩＶ．ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内の空間充填の決定）
ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分がＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内の空間を満たすか否かを決定するために、コンピュータモデリング技術が用いられる。クエリＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニスト（すなわち、テスト化合物）を、ｐ１１０γのコンピュータ画像に当てはめる。このｐ１１０γコンピュータ画像は、ＰＩＫ−３９と結合したヒトｐ１１０γの解明された共結晶構造に由来する。ＰｙＭＯＬ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｓｙｓｔｅｍを、画像を生成するために使用し得る。一例を図３Ａに示す。図３Ａにおいて、ＩＣ８７１１４およびＰＩＫ−２９４が、ｐ１１０γ−ＰＩＫ−３９共結晶に由来するｐ１１０γキナーゼのコンピュータ画像に組み込まれている。Ｋｎｉｇｈｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １２５：７３３−７４５（２００６）を参照されたい。
コンピュータモデルは、典型的には、どのような大きな立体衝突も防ぎ、かつクエリＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニストとｐ１１０γタンパク質（例えば、Ｖ８８２およびＭ８０４）との間の重要な水素結合の条件を満たすように解析される。一部の実施形態において、エネルギー最小化計算が、結合エネルギーを最適化するために実施される。これらの技術を用い、当業者は、クエリＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニストがＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内の空間を満たすＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分を含むか否かを容易に決定し得る。
一部の実施形態において、クエリＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニストは、少なくとも１つの結合（例えば、水素結合）が、クエリＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニストとＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットの一部を形成するアミノ酸との間に形成されるか否かを決定するために分析される。上記のコンピュータモデリング技術を用い、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットの一部を形成する１つ以上のアミノ酸とＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分上の潜在的な接触点との間の距離が決定される。この距離に基づき、当業者は、少なくとも１つの結合がＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットの一部を形成する１つ以上のアミノ酸とＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分との間に形成されるか否かを決定し得る。
（Ｖ．一般的合成）
本発明の化合物は、一般的に周知の合成方法の適切な組み合わせにより合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、関連技術分野の当業者により容易に理解され得、かつ容易に利用され得る。以下の検討は、本発明の化合物を組み立てる際に使用し得る様々な方法のいくつかを例示するために提供される。しかしながら、この検討は、本発明の化合物を調製する際に有用な反応または反応順序の範囲を規定することを意図としない。
Figure 2009532507
 スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｑは、上に規定されるとおりである。アントラニル酸Ｅ１は、例えば、ＳＯＣｌ２を用いて酸塩化物に変換され、次いでアニリンのアミノ官能基と直接反応させて、対応するアミドＥ２を生じ得る。続くＥ２の環化は、クロロアセチルクロリドを用いて達成され得る。Ｅ３の塩素とヨード−ピラゾロピリミジンまたはヨードピロロピリミジンとの置換は塩基の存在下で実施され、Ｅ４を形成する。最後に、Ｅ４のヨウ素を、適切なボロン酸を用い、鈴木・宮浦カップリングによりＲ１と置換させる。
（ＶＩ．方法）
別の局面において、本発明は、ＰＩ３キナーゼ（例えば、ｐ１１０δキナーゼまたはｐ１１０γキナーゼ）の触媒活性を低下させる方法を提供する。この方法は、ＰＩ３キナーゼ（例えば、ｐ１１０δキナーゼ）を、活性を低下させる量のＰＩ３−キナーゼアンタゴニスト（すなわち、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニストまたは式（Ｉ）のＰＩ３−キナーゼアンタゴニスト）と接触させる工程を包含する。一部の実施形態において、このアンタゴニストは、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニストである。一部の実施形態において、このＰＩ３−キナーゼアンタゴニストは、ｐ１１０α、ｐ１１０βおよび／またはｐ１１０γに対するアンタゴニスト作用と比べ、ｐ１１０δに特異的である。一部の実施形態において、このＰＩ３−キナーゼアンタゴニストは、ｐ１１０αおよび／またはｐ１１０βに対するアンタゴニスト作用と比べ、ｐ１１０δに特異的である。一部の実施形態において、このＰＩ３−キナーゼアンタゴニストは、ｐ１１０αに対するアンタゴニスト作用と比べ、ｐ１１０δに特異的である。一部の実施形態において、このＰＩ３−キナーゼアンタゴニストは、ｐ１１０αおよび／またはｐ１１０βに対するアンタゴニスト作用と比べ、ｐ１１０γに特異的である。一部の実施形態において、このＰＩ３−キナーゼアンタゴニストは、ｐ１１０αに対するアンタゴニスト作用と比べ、ｐ１１０γに特異的である。
一部の実施形態において、ＰＩ３−キナーゼアンタゴニストがｐ１１０βおよび／またはｐ１１０αに対するアンタゴニスト作用と比べてｐ１１０γに特異的である場合、このＰＩ３−キナーゼアンタゴニストは、式（Ｉ）のＰＩ３−キナーゼアンタゴニストであり、ここで、Ｒ１は、４，５−置換フェニルである。一部の関連する実施形態において、この４，５−置換フェニルは、独立して、Ｒ２１で置換されている。Ｒ２１は、ハロゲンまたは−ＯＲ２２であり得る。Ｒ２１はまた、フッ素であり得、Ｒ２２は、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）であり得る。
他の実施形態において、ＰＩ３−キナーゼアンタゴニストがｐ１１０α、ｐ１１０βおよび／またはｐ１１０γに対するアンタゴニスト作用と比べてｐ１１０δに特異的である場合、このＰＩ３−キナーゼアンタゴニストは、式（Ｉ）のＰＩ３−キナーゼアンタゴニストであり、ここで、Ｒ１は、３，５−置換フェニルである。一部の関連する実施形態において、この３，５−置換フェニルは、独立して、Ｒ２１で置換されている。Ｒ２１は、ハロゲンまたは−ＯＲ２２であり得る。Ｒ２１はまた、フッ素であり得、Ｒ２２は、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）であり得る。
一部の実施形態において、ｐ１１０δキナーゼおよび／またはｐ１１０γに対するＩＣ５０は、ｐ１１０αおよび／またはｐ１１０βに対するＩＣ５０よりも、少なくとも１．５、２．０、３．０、４．０、５．０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００、または１００倍低い。他の実施形態において、ｐ１１０δキナーゼおよび／またはｐ１１０γに対するアンタゴニストのＩＣ５０は、１００μＭ、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、５０ｐＭ、１０ｐＭ、または１ｐＭより小さい。
別の局面において、本発明は、ＰＩ３−キナーゼ活性（例えば、ｐ１１０δキナーゼ活性またはｐ１１０γキナーゼ活性）により媒介される疾患の処置が必要な被験体においてＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される疾患を処置する方法を提供する。この方法は、上記被験体に、治療有効量のＰＩ３−キナーゼアンタゴニスト（すなわち、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットアンタゴニストまたは式（Ｉ）のＰＩ３−キナーゼアンタゴニスト）を投与する工程を包含する。一部の実施形態において、このアンタゴニストは、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニストである。
一部の実施形態において、上記疾患は、血液悪性疾患、炎症、自己免疫疾患、または心血管疾患である。一部の実施形態において、上記疾患は、血液悪性疾患または自己免疫疾患である。血液悪性疾患の例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が挙げられる。炎症障害および自己免疫疾患の例としては、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、および喘息が挙げられる。他の障害としては、骨吸収障害および血栓症（ｔｈｒｏｍｏｂｓｉｓ）が挙げられる。
上記障害はまた、癌または癌転移（例えば、白血病、癌腫および肉腫を含む）の一種（例えば、脳、胸部、頸部、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、メラノーマ、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮および髄芽腫の癌）であり得る。更なる例としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞種、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、膵臓の悪性インスリノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）、悪性カルチノイド、膀胱癌、前癌性皮膚病変、睾丸癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌膵臓および外分泌膵臓の新生物、ならびに前立腺癌が挙げられる。ｐ１１０δキナーゼ活性に媒介される状態および障害の詳細な説明は、Ｓａｄｕ ｅｔ ａｌ．によるＷＯ０１／８１３４６で述べられており、その全体が、あらゆる目的のために本明細書中で参考として援用される。
別の局面において、本発明は、白血球の機能を崩壊させる方法、または破骨細胞の機能を崩壊させる方法を提供する。この方法は、白血球または破骨細胞を、機能を崩壊させる量のＰＩ３−キナーゼアンタゴニスト（すなわち、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットアンタゴニストまたは式（Ｉ）のＰＩ３−キナーゼアンタゴニスト）と接触させる工程を包含する。一部の実施形態において、このアンタゴニストは、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニストである。
（ＶＩＩ．薬学的処方物）
別の局面において、本発明は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニストまたは式（Ｉ）の化合物を薬学的に受容可能な賦形剤と混合して含む薬学的組成物を提供する。当業者は、この薬学的組成物が上記本発明のＰＩ３−キナーゼアンタゴニストの薬学的に受容可能な塩を包含することを認識する。
治療への応用および／または診断への応用において、本発明の化合物は、様々な投与方法（全身投与、および表面投与または局在化投与を含む）に適するように処方され得る。技術および処方物は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）において見出され得る。
本発明に従う化合物は、広範な投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、１日当たり０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜４０ｍｇの投与量が、用いられ得る投与量の例である。最も好ましい投与量は、１日当たり１０ｍｇ〜３０ｍｇである。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される被験体、処置される被験体の体重、および担当医の選択および経験に依存する。
薬学的に受容可能な塩は、一般的に、当業者に周知であり、例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシラート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩（ｃａｌｃｉｕｍ ｅｄｅｔａｔｅ）、カンシラート（ｃａｒｎｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシラート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｏａｔｅ）、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムカート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシラート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモエート（エンボナート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、またはテオクラート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。他の薬学的に受容可能な塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）において見出され得る。好ましい薬学的に受容可能な塩としては、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ナプシラート、パモエート（エンボネート）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩が挙げられる。
処置される具体的な状態に応じ、上記薬剤は、液体投薬形態または固体投薬形態へと処方され得、全身的または局部的に投与され得る。上記薬剤は、例えば、当業者に知られるように、徐放形態または持続放出形態で送達され得る。処方および投与についての技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）において見出され得る。適切な経路としては、経口投与、口腔投与、吸入噴霧による投与、舌下投与、直腸投与、経皮投与、膣内投与、経粘膜投与、経鼻投与または経腸投与；非経口送達（筋肉内注射、皮下注射、髄内注射、髄腔内注射、直接脳室内注射、静脈内注射、関節内注射、胸骨内注射、滑膜内注射、肝臓内注射、病変内注射、頭蓋内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、もしくは眼内注射、またはその他の送達方法を含む）が挙げられ得る。
注射については、本発明の薬剤は、水溶液（例えば、生理的適合性緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩緩衝液）中で処方され、希釈され得る。このような経粘膜投与については、透過させる障壁に適した浸透剤が、処方物中に用いられる。そのような浸透剤は、一般的に当業者に知られている。
本明細書中に本発明の実施について開示される、全身投与に適した投与量へと化合物を処方するための薬学的に受容可能な不活性キャリアの使用は、本発明の範囲内である。キャリアの適切な選択および適切な製造の実施により、本発明の組成物、特に、溶液として処方される本発明の組成物は、非経口的に（例えば、静脈内注射により）投与され得る。本化合物は、当該技術分野において周知の薬学的に受容可能なキャリアを用い、経口投与に適した投与量へと容易に処方され得る。そのようなキャリアは、本発明の化合物が、処置されようとする被験体（例えば、患者）による経口摂取のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤（ｌｉｑｕｉｄ）、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして処方されることを可能とする。
経鼻送達または吸入送達について、本発明の薬剤はまた、当業者に公知の方法により処方され得、本発明の薬剤としては、例えば、可溶化物質、希釈物質または分散物質（例えば、生理食塩水、保存剤（例えば、ベンジルアルコール）、吸収促進剤、およびフルオロカーボン）の例が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本発明における使用に適した薬学的組成物は、その意図される目的を達成するための有効量で活性成分が含まれる組成物を包含する。有効量の決定は、特に、本明細書中に提供される詳細な開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。
活性成分に加え、これらの薬学的組成物は、適切な薬学的に受容可能なキャリア（活性化合物を薬学的に使用され得る調製物へと加工するのを容易にする、賦形剤および助剤を含む）を含み得る。経口投与用に処方される調製物は、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または液剤の形態であり得る。
経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物を固体の賦形剤と組み合わせ、必要に応じ、その結果生じる混合物を粉砕し、（望ましい場合は適切な助剤を加えた後に）顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠のコアを得ることにより得られ得る。適切な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む））；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン））である。望ましい場合は、崩壊剤（例えば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が加えられ得る。
糖衣錠コアには、適切なコーティング剤が提供される。この目的のために、濃縮糖液が使用され得、この濃縮糖液は、必要に応じ、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および／または二酸化チタンを含むことができ、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含み得る。染料または顔料が、識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤に、または糖衣錠のコーティング剤に加えられ得る。
経口的に使用され得る薬学的調製物は、ゼラチンで作られた押し込み式の（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作られた密封軟カプセル剤を包含する。押し込み式のカプセル剤は、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、必要に応じ、安定剤、と混合した活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））中に、溶解または懸濁され得る。更に、安定剤が加えられ得る。
処置または予防されようとする特定の状態または疾患状態に応じ、その状態を処置または予防するために通常投与される更なる治療薬が、本発明のインヒビターと一緒に投与され得る。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤が、増殖性疾患および癌を処置するために本発明のインヒビターと組み合わせ得る。公知の化学療法剤の例としては、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロン、およびプラチナ誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のインヒビターと組み合わせられ得る他の薬剤の例としては、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養性因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬（ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ））；心血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬およびスタチン）；肝臓病を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および増殖因子）；糖尿病を処置するための薬剤（例えば、インシュリン、インシュリンアナログ、αグルコシダーゼインヒビター、ビグアニドおよびインシュリン増感剤）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
これらの更なる薬剤は、多剤投与処方の一部として、インヒビター含有組成物と別個に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、インヒビターと一緒に単一の組成物へと混合され、単一の剤形の一部であり得る。
本発明は、本発明の単一の局面の説明を意図して例示される実施形態により範囲が限定されない。確かに、本明細書に記載される変更に加え、発明の種々の変更が上記記載から当業者に明らかとなる。そのような変更は、本発明の範囲内に入ることが意図される。更に、本発明のどの実施形態の１つ以上の特徴も、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の任意の他の実施形態の任意の１つ以上の他の特徴と合わせられ得る。例えば、上記本発明のＰＩ３−キナーゼアゴニストは、本明細書に記載されるキナーゼを処置する方法および阻害する方法に、同等に適用され得る。本出願のいたるところで引用される文献は、当該技術分野における技術水準の例であり、先に具体的に援用されているか否かに関わらず、それら文献の全体が、あらゆる目的のために本明細書中で参考として援用される。
（ＶＩＩＩ．実施例）
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものとし、本発明の範囲を限定するものではない。
（Ａ．典型的な合成スキーム）
Figure 2009532507
 スキーム２は、下記表１に列挙される特定の化合物への合成経路を例示している。スキーム１および２において提供される情報、ならびに以下に提供される特定の化合物の詳細な合成情報を用い、当業者は、本発明の化合物への合成経路を即座に認識する。
（Ｂ．特定の化合物の詳細な合成）
（１．２−アミノ−６−メチル−Ｎ−ｏ−トリルベンズアミドの合成）
２−アミノ−６−メチル安息香酸（２５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２５０ｍＬ）に溶解させた。塩化チオニル（３７．５ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一晩加熱して還流した。翌日、この反応物を真空下で濃縮し、次いでベンゼン（２００ｍＬ）中に２回溶かし、再度真空下で溶媒を取り除いて黒色油を得た。この油をＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）中に溶解させ、ｏ−トルイジン（４４ｍＬ、４１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を加熱して還流した。反応は２時間後に完了し、生成物を３度のシリカゲルクロマトグラフィ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して黄褐色の固体（２９ｇ、収率７３．４％）を得た。ＬＲ−ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値２４１．１、実測値２４０．９。
（２．２−（クロロメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成）
クロロアセチルクロリド（２９ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）を、酢酸（６００ｍＬ）中の２−アミノ−６−メチル−Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド（２９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を加熱して還流した。２時間後、この反応物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮した。生成物を３度のシリカゲルクロマトグラフィ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で２度、続いて１０％ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製して、白色固体（８．３ｇ、収率２３％）を得た。ＬＲ−ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値２９９．１、実測値２９８．８。
（３．２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成）
２−（クロロメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）に加え、２４時間、暗所にて、ＲＴにて攪拌した。生成物を、水（８００ｍＬ）の添加により沈殿させ、濾過により回収した。沈殿物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により更に精製した。ＬＲ−ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値３９８．２、実測値３９８．１。
（４．化合物Ｓ２の合成）
２−（クロロメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．９１ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）に加え、２４時間、暗所にて、ＲＴにて攪拌した。生成物を水（９００ｍＬ）の添加により沈殿させ、濾過により回収した。沈殿物を、シリカゲルクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により更に精製した。ＬＲ−ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値５２４．１、実測値５２３．９。
（５．化合物Ｓ３の合成）
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ｍ−フェノールボロン酸（１４．５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１０ｍＬ）と、ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）と、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．７５ｍＬ）との溶液に溶解させた。反応物を、アルゴン雰囲気下で、一晩加熱して還流した。翌日、この反応物を水に注ぎ、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ）により精製した。ＬＲ−ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値４９０．２、実測値４９０．１。
（６．化合物Ｓ４の合成）
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸エステル（３０．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１０ｍＬ）と、ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）と、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．７５ｍＬ）との溶液に溶解させた。反応物を、アルゴン雰囲気下で、一晩加熱して還流した。翌日、この反応物を水に注ぎ、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ）により精製した。ＬＲ−ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値５５８．２、実測値５５８．０。
（７．化合物Ｓ５の合成）
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−３−メチルチオフェン−２−ボロン酸（１８．９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１０ｍＬ）と、ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）と、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．７５ｍＬ）との溶液に溶解させた。反応物を、アルゴン雰囲気下で、一晩加熱して還流した。翌日、この反応物を水に注ぎ、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ）により精製した。ＬＲ−ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値５２２．２、実測値５２２．０。
（８．Ｓ６の合成）
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸エステル（３８．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２０ｍＬ）と、ＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）と、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．５ｍＬ）との溶液に溶解させた。反応物を、アルゴン雰囲気下で、一晩加熱して還流した。翌日、この反応物を水に注ぎ、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ）により精製した。ＬＲ−ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値５３４．２、実測値５３４．０。
（９．Ｓ７の合成）
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（４４．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２０ｍＬ）と、ＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）と、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．５ｍＬ）との溶液に溶解させた。反応物を、アルゴン雰囲気下で、一晩加熱して還流した。翌日、この反応物を水に注ぎ、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ）により精製した。ＬＲ−ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値５６６．２、実測値５６６．０。
（１０．Ｓ８の合成）
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（４７．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２０ｍＬ）と、ＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）と、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．５ｍＬ）との溶液に溶解させた。反応物を、アルゴン雰囲気下で、一晩加熱して還流した。翌日、この反応物を水に注ぎ、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ）により精製した。
（１１．Ｓ３３の合成）
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（１５．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１０ｍＬ）と、ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）と、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．７５ｍＬ）との溶液に溶解させた。反応物を、アルゴン雰囲気下で、一晩加熱して還流した。翌日、この反応物を水に注ぎ、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ）により精製した。ＬＲ−ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値４９９．２、実測値４９９．０。
（１２．２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−６−メチルベンズアミドの合成）
２−アミノ−６−メチル安息香酸（２．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をベンゼン（７５ｍＬ）に溶解させた。塩化チオニル（３．０ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一晩加熱して還流した。翌日、この反応物を真空下で濃縮し、次いで、ベンゼン（７５ｍＬ）中に２回溶かし、再度真空下で溶媒を取り除いて黒色油を得た。この油をＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）中に溶解させ、２−クロロアニリン（３．５ｍＬ）を加え、この反応物を加熱して還流した。反応は４時間後に完了し、この時点でこの反応物を濾過し、真空下で濾液を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して褐色の油（１．９４ｇ、収率４５％）を得た。ＨＲ−ＥＩ ＭＳ（Ｍ）＋ｍ／ｚ 計算値２６０．０７、実測値２６０．０７１５。
（１３．２−（クロロメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成）
クロロアセチルクロリド（０．７２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−６−メチルベンズアミド（０．８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を加熱して還流した。２．５時間後、この反応物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体（０．３５３ｇ、収率３６％）を得た。ＨＲ−ＥＩ ＭＳ（Ｍ）＋ｍ／ｚ 計算値３１８．０３２７、実測値３１８．０３２１。
（１４．２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成）
２−（クロロメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１３８ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）に加え、７２時間、暗所にて、ＲＴにて攪拌した。生成物を、水（５０ｍＬ）の添加により沈殿させ、濾過により回収した。沈殿物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により更に精製した。
（１５．Ｓ１の合成）
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｍ−フェノールボロン酸（１７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１０ｍＬ）と、ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）と、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．７５ｍＬ）との溶液に溶解させた。反応物を、アルゴン雰囲気下で、一晩加熱して還流した。翌日、この反応物を水に注ぎ、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により精製した。ＬＲ−ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値５１０．１、実測値５１０．０。
（１６．Ｓ３４の合成）
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ベンゼン３−スルホンアミドボロン酸エステル（２９．７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１０ｍＬ）と、ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）と、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．７５ｍＬ）との溶液に溶解させた。反応物を、アルゴン雰囲気下で、一晩加熱して還流した。翌日、この反応物を水に注ぎ、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＬＲ−ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値５５３．２、実測値５５３．０。
（Ｃ．ＰＩ３−キナーゼの構造研究）
ｐ１１０γの単独の結晶構造、およびＡＴＰまたはｐａｎ特異的インヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２およびウォートマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）と複合した結晶構造が報告された（Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９））。どのようにして強力で選択的なインヒビターが結合するかを調査するために、ヒトｐ１１０γに結合した以下の３つの化学型からのＰＩ３−Ｋインヒビターの結晶構造を、２．５Å〜２．６Åの解像度にて決定した：キナゾリンプリンＰＩＫ−３９、イミダゾピリジンＰＩＫ−９０、およびフェニルチアゾールＰＩＫ−９３（図２）。
これらの共結晶構造および保存されたアリールモルホリンファルマコフォアモデルに基づき、ｐ１１０γに結合した以下の３つの更なる化学型についての構造モデルを生成した：ピリジニルフラノピリミジンＰＩ−１０３、モルホリノクロモンＰＩＫ−１０８およびモルホリノピラノンＫＵ−５５９３３（図２）。これらのインヒビターのモデル構築は、ＬＹ２９４００２に見出される重要なアリールモルホリンファルマコフォアを各化合物が含むという観察により導かれた。
ＰＩＫ−３９は、中程度のナノモル濃度（ｍｉｄ−ｎａｎｏｍｏｌａｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）でｐ１１０δを阻害し、約１００倍高い濃度でｐ１１０γおよびｐ１１０βを阻害するイソキノリンプリンであり、他のどのＰＩ３−Ｋファミリーメンバー（ｐ１１０αを含む）に対しても、１００μＭまでの濃度では、全く活性を示さない（図５）。この化合物の生化学的選択性は、ｐ１１０γとの共結晶構造において示される独特の結合様式により達成される（図２Ｃ）。ＰＩＫ−３９のメルカプトプリン部分のみが、ＡＴＰ結合ポケットの内部に接触し、この環系は、ＡＴＰのアデニンに対して、約１１０°回転し、面外に約３５°捩じれている。この配向で、これは、Ｖａｌ８８２およびＧｌｕ８８０の骨格アミドへの水素結合を満たす（それにより、アデニンのＮ１およびＮ６によりなされる水素結合が繰り返される）。
他のＰＩ３−Ｋインヒビターの構造と対照的に、ＰＩＫ−３９は、活性部位内部（図２Ｃの「親和性ポケット」と表示された軽く影が付けられた領域）のより深いポケットに接近しない。代わりに、ＰＩＫ−３９のアリールイソキノリン部分がＡＴＰ結合ポケットの入り口から延出する（図２Ｂ）。この領域において、ＡＴＰ結合ポケットの天井を形成する「上方」の位置から、イソキノリン部分を追いやる「下方」の位置にＭｅｔ８０４が移動するコンフォメーション再構成が行われ、それにより、キナーゼが上記インヒビターを収容する。ＰＩＫ−３９の構造（図２Ｂ）に特有のこの移動の効果は、ＡＴＰ結合部位への入り口においてＭｅｔ８０４とＴｒｐ８１２との間に新規な疎水性ポケットを創造することである。この誘導された適合ポケットは、溶媒が接近可能なインヒビターの約１８０Å２の表面積を覆い、活性部位コア内の限られた接触にも関わらず、ＰＩＫ−３９がナノモル濃度の親和性を達成することを可能にする。
ｐ１１０γに結合したＰＩＫ−９０化合物およびＰＩＫ−９３化合物の共結晶構造を決定した。ＰＩＫ−９０およびＰＩＫ−９３は共に、Ｖａｌ８８２の骨格アミド窒素との水素結合を作る（図２Ｄ）。この水素結合は、全ての公知のＰＩ３−Ｋインヒビターの間で保存されている相互作用である（Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００）。この水素結合に加え、ＰＩＫ−９３は、Ｖａｌ８８２の骨格カルボニルとの第二の水素結合を作り、そのスルホンアミド部分とＡｓｐ９６４の側鎖との間に第三の水素結合を作る。ＰＩＫ−９３は、本発明者らのパネルにおいて最も極性の大きなインヒビターのうちの一つであり（ｃｌｏｇＰ＝１．６９）、これらの拡張された極性相互作用が、ＰＩＫ−９３の限られた疎水性表面積を相殺し得る。
ＰＩＫ−９０は、ＰＩＫ−９３と類似の様式で結合するが、このより大きな化合物により大きな疎水性相互作用をなし、３２７Å２の溶媒接近可能表面積を覆う。これを達成するために、ＰＩＫ−９０は、ＰＩＫ−９３により部分的に接近されるがＡＴＰにより占められない、より深い空洞（図２Ｄの軽く影が付けられた円）へとそのピリジン環を突き出す。この領域において、ＰＩＫ−９０のピリジン環はＬｙｓ８３３との水素結合を作るように保たれており、このピリジン窒素と炭素との置換が１００倍の親和性の喪失をもたらすことを本発明者らは見出す（図４のＰＩＫ−９５）。第三の多標的化ＰＩ３ＫインヒビターであるＰＩ−１０３は、アリールモルホリンファルマコフォアモデルに基づき、同じポケットへとフェノールを突き出している（図２Ｄ）。
２つの構造的特徴が、これらの強力な多標的化インヒビターと本発明者らのパネル中のより選択的な化合物とを区別する。第一に、これらの化合物は、ＡＴＰ結合ポケットにおいて平たいコンフォメーションを採るが、高度に選択的なインヒビターは、ＡＴＰによって占められる平面から外に突き出ている（図２）。第二に、最も強力なインヒビターは、ＡＴＰにより接近されないより深い結合ポケットへと突き出ている（図２Ａ）。この親和性ポケットの表面の大部分が、Ｉｌｅ８７９の側鎖により与えられる。
ＰＩＫ−３９構造におけるメルカプトプリンはアデニンと置換されて、ＩＣ８７１１４のモデルが得られる（図３Ａ）。これらの２つの環系は互いに対して１１０°回転しているにもかかわらず、この置換により、正しい向きのＩＣ８７１１４のアデニンが提供されて、ＰＩＫ−３９のメルカプトプリンと同じ水素結合が作られた。
他のインヒビターの化学型と違い、ＰＩＫ−３９は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットを利用しない（図２Ｃ）。次いで、ＩＣ８７１１４のピラゾロピリミジンアナログ（ＰＩＫ−２９３）およびｍ−フェノールを含む新規のアナログ（ＰＩＫ−２９４、図３Ａ）を、クラスＩのＰＩ３−Ｋの阻害について試験した。ＰＩＫ−２９４は、ＰＩＫ−２９３よりも最大で６０倍強力であった（図３Ａ）。
ｐ１１０γと結合したＰＩＫ−３９の構造は、誘導ポケットを創造するＭｅｔ８０４のコンフォメーション再構成を示しており、本発明者らは、このコンフォメーション再構成がＰＩＫ−３９のｐ１１０δに対する選択性の根底にあると仮定した。このモデルの予測では、Ｍｅｔ８０４の変異は（誘導されたポケットに接近する）ｐ１１０δ選択的インヒビターの結合を乱すはずであるが（このポケットに接近しない）他のクラスのインヒビターには影響を及ぼさないはずである。モデリングにより、Ｍｅｔ８０４のβ−分枝アミノ酸（例えば、バリンまたはイソロイシン）への変異が、その残基の再構成により形成されるポケットを制限するにちがいないことが示唆される（図３Ｂの右）。したがって、本発明者らは、ｐ１１０δにおける対応する残基（Ｍｅｔ７５２）をバリンまたはイソロイシンへと変異させ、これらのキナーゼを発現させ、精製し、ＰＩ３−Ｋインヒビターへの選択性についてそれらを試験した（図３Ｂ）。本発明者らは、Ｍ７５２ＩおよびＭ７５２Ｖのｐ１１０δが、ｐ１１０δ選択的インヒビターであるＰＩＫ−３９およびＩＣ８７１１４に対して耐性を示すが、ｐ１１０α／多標的化インヒビターＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−９３およびＰＩ−１０３への感受性を保持することを見出した。この化学型特異的耐性は、誘導可能な選択性ポケットのゲーティング（ｇａｔｉｎｇ）におけるＭｅｔ７５２の特有の役割を裏付けている。
アンタゴニストモデリングは、ＰｙＭＯＬ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｓｙｓｔｅｍを用いて実施された。全てのｐ１１０γ結晶構造（括弧内はＰＤＢコード）（Ａｐｏ（１Ｅ８Ｙ）、ＡＴＰ（１Ｅ８Ｘ）、ウォルトマンニン（１Ｅ７Ｕ）、ＬＹ２９４００２（１Ｅ７Ｖ）、ケリセチン（１Ｅ８Ｗ）、ミリセチン（Ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）（１Ｅ９０）およびスタウロスポリン（１Ｅ８Ｚ）含む）、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−９３およびＰＩＫ３９結合形態を、ＰｙＭＯＬのアライン機能を用いて構造的に整列させた。インヒビターＰＩＫ−１０８、ＫＵ−５５９３３およびＰＩ−１０３のモデルを、ＰｙＭＯＬのフラグメント構築機能を用い、ＬＹ２９４００２のアリールモルホリン骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）（１Ｅ７Ｖ）の上に構築した。インヒビターＩＣ８７１１４のモデルを、同様に、ＰＩＫ−３９のアリール−イソキノリン骨格の上に構築した。
ＰＩＫ−９０構造がＰＩＫ−１０３のフェノール部分を収容するのに必要な拡大した親和性ポケットを含んでいることから、ＰＩ−１０３のモデルを、ＰＩＫ−９０に結合したｐ１１０γのタンパク質構造へと組み込んだ（そうでない場合は、ＰＩＫ−９０ ｐ１１０γ構造は、ＬＹ２９４００２結合ｐ１１０γ構造との比較において、アリールモルホリン（ａｒｙｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）結合領域のコンフォメーションの差異を何ら示さない）。ＰＩＫ−１０８、ＫＵ−５５９３３およびＩＣ８７１１４のモデルを、これらのインヒビターがアデニンの平面から突き出し、特有の「下方Ｍｅｔ８０４（Ｍｅｔ ８０４ ｄｏｗｎ）」誘導性適合ポケットを利用するようである嵩高い基を有することから、ＰＩＫ−３９に結合したｐ１１０γのタンパク質構造へと組み込んだ。全てのインヒビターモデルにおいて、タンパク質構造およびインヒビター結合様式の選択は、広範な生化学ＳＡＲおよびインヒビタージオメトリーに基づいている。タンパク質構造およびインヒビターモデルは、結合エネルギーを最適化するために最小化されなかったが、いかなる大きな立体衝突も妨げかつ重要な水素結合を満たすように注意が払われた。
（Ｄ．ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αおよびｐ１１０γの発現およびアッセイ）
クラスＩのＰＩ３−Ｋを購入したか（ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αはＵｐｓｔａｔｅから、ｐ１１０γはＳｉｇｍａから）または以前に記載されたとおりに発現させた（Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＩＣ５０値は、脂質キナーゼ活性（下記）についての標準的なＴＬＣアッセイまたは高スループット膜捕捉アッセイのいずれかを用いて測定された。キナーゼ反応は、キナーゼ、インヒビター（ＤＭＳＯ最終濃度２％）、緩衝剤（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）および新たに超音波処理したホスファチジルイノシトール（１００μｇ／ｍｌ）を含む反応混合物を調製することにより実施された。図５に示されるとおり、１０μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰを含むＡＴＰを最終濃度１０μＭまたは１００μＭまで加えることにより反応を開始させ、室温にて５分間進行させた。次いで、ＴＬＣ分析のために、１０５μｌの１Ｎ ＨＣｌを加え、続いて１６０μｌのＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１：１）を加えて反応を終わらせた。二相混合物をボルテックスし、短時間遠心分離機にかけ、ＣＨＣｌ３でプレコートされたゲル充填ピペットチップを用い、有機相を新たなチューブに移動させた。この抽出物を、ＴＬＣプレート上にスポットし、ｎ−プロパノール：１Ｍ 酢酸の６５：３５溶液中で３時間〜４時間の間展開させた。次いで、これらのＴＬＣプレートを乾燥させ、ホスホルイメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）スクリーン（Ｓｔｏｒｍ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）に曝露し、量を決定した。各化合物について、キナーゼ活性を、試験された最高濃度（典型的に、２００μＭ）からの２倍希釈物を表す１０〜１２種のインヒビター濃度にて測定した。格別な活性を示す化合物についてはＩＣ５０の決定が２回〜４回繰り返され、報告値はこれらの個々の測定値の平均である。
結果を以下の表１に示す。
Figure 2009532507
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 記号＋＋＋は、１μＭ未満のＩＣ５０を表し；記号＋＋は、１μＭ〜１００μＭのＩＣ５０値を表し；＋は、１００μＭより大きなＩＣ５０値を表す。
Figure 2009532507
Figure 2009532507
Figure 2009532507
Figure 2009532507
Figure 2009532507
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図１は、１１種の化学型のＰＩ３−Ｋインヒビターからの代表的な化合物の構造を例示している。 図２は、アイソフォーム選択的ＰＩ３−Ｋインヒビターの構造を図示する。Ａ．ｐ１１０γの活性部位におけるＡＴＰの構造であり、ＡＴＰ結合ポケットの異なる領域を強調している。Ｂ．報告された全てのＰＩ３−Ｋインヒビター共結晶構造のアラインメント。Ｍｅｔ８０４は、ＰＩＫ−３９を除く全ての構造において上方コンフォメーションを採る。Ｃ．ｐ１１０γに結合したアイソフォーム選択的ＰＩ３−Ｋインヒビターの構造またはモデル。Ｄ．ｐ１１０γに結合した多標的化ＰＩ３−Ｋインヒビターの構造またはモデル。 図３は、選択性のプロービングおよびＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットを図示している。Ａ．ｐ１１０γに結合したＰＩＫ−３９の構造は、ＩＣ８７１１４の結合についてのモデルを示唆している。ＰＩＫ−２９３およびＰＩＫ−２９４は、ＩＣ８７１１４のピラゾロピリミジンアナログである。ＰＩＫ−２９４は、ｍ−フェノールを親和性ポケット中に突出させており、この化合物は、クラスＩのＰＩ３−Ｋに対してより強力である。Ｂ．（左）ｐ１１０δインヒビターおよびｐ１１０α／多標的化インヒビターについての変異体と野生型との間のＩＣ５０値の比率。（中央）野生型ｐ１１０δ、Ｍ７５２Ｉ ｐ１１０δおよびＭ７５２Ｖ ｐ１１０δに対する２種のｐ１１０δインヒビターの結合性についての用量応答曲線。（右）異なるクラスのインヒビターの結合に対するｐ１１０δにおけるＭ７５２Ｉ変異およびＭ７５２Ｖ変異の影響を示唆するモデル。 更なるＰＩ３−Ｋインヒビターおよび不活性アナログの構造。 選択されたＰＩ３−Ｋインヒビターについての脂質キナーゼに対するＩＣ５０値（μＭ）。 図６は、ＰＩ３−Ｋインヒビターによるプロテインキナーゼの阻害。値は、１０μＭのインヒビターの存在下において残存する活性の％を表す。値は、三連の測定値の平均である。ＩＣ５０値（μＭ）を、適切な場合に括弧中に示す。 図７は、ヒトｐ１１０δキナーゼの配列を示す。 図８は、ヒトｐ１１０γキナーゼの配列を示す。 図９は、ヒトｐ１１０αキナーゼの配列を示す。 図１０は、ヒトｐ１１０βキナーゼの配列を示す。

Claims (36)

  1. 式：
    Figure 2009532507
     を有する化合物であって、ここで
    ｑは、０〜５の整数であり；
    ｚは、０〜１０の整数であり；
    Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
    Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ここで、ｎは、独立して、０〜２の整数であり；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ６は、独立して、水素、−ＮＲ１１Ｒ１２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ここで、ｎが１または２である場合、Ｒ６は水素以外であり；
    Ｒ７は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ９は、独立して、−ＮＲ１５Ｒ１６、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ１０は、独立して、水素、−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ１４は、独立して、水素、−ＮＲ１９Ｒ２０、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；そして
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、
    化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、ハロゲン、置換もしくは非置換のハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、ハロゲン、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のチオフェニル、または置換もしくは非置換のベンゾチオフェニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、置換もしくは非置換の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のシクロヘキシル、置換もしくは非置換のモルホリノ、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のテトラヒドロピリジニルである、化合物。
  4. 請求項３に記載の化合物であって、Ｒ１が、フェニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、またはベンゾチオフェニルであり、その各々は、１つ以上のＲ２１置換基で、必要に応じて置換されており、ここで、Ｒ２１は、独立して、
    （１）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｗＮＲ２６Ｒ２７、または−Ｓ（Ｏ）ｗＲ２８であり、ここで、ｗは、０〜２の整数であり、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素であるか、または非置換アルキル、非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル−アルキル、非置換アリールアルキルもしくは非置換ヘテロアリールアルキルで必要に応じて置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるか；あるいは、
    （２）ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル−アルキル、非置換アリールアルキルもしくは非置換ヘテロアリールアルキルで必要に応じて置換される、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、２〜１０員のヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである、
    化合物。
  5. 請求項４に記載の化合物であって、Ｒ１が、メタ位およびパラ位にて置換されているフェニルであるか、またはメタ位およびメタ位にて置換されているフェニルである、化合物。
  6. 請求項５に記載の化合物であって、Ｒ２１が、ハロゲンまたは−ＯＲ２２である、化合物。
  7. 請求項６に記載の化合物であって、Ｒ２１がフッ素であり、Ｒ２２が、水素またはメチルである、化合物。
  8. 請求項１に記載の化合物であって、ｑが１である、化合物。
  9. 請求項１に記載の化合物であって、ｚが１である、化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル−アルキル、非置換アリールアルキル、または非置換ヘテロアリールアルキルである、化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２が、ハロゲンまたは非置換アルキルである、化合物。
  12. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２が、フッ素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、化合物。
  13. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル−アルキル、非置換アリールアルキル、または非置換ヘテロアリールアルキルである、化合物。
  14. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が非置換アルキルである、化合物。
  15. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、化合物。
  16. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである、化合物。
  17. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ３が、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４がＮＨ２であり；ｑが１であり；そして、ｚが１である、化合物。
  18. 請求項１に記載の化合物であって、Ｌ１が、置換もしくは非置換のアルキレンである、化合物。
  19. 請求項１に記載の化合物であって、Ｌ１が、置換もしくは非置換のアルキニレンである、化合物。
  20. 請求項１に記載の化合物であって、Ｌ１が、置換もしくは非置換のメチレン、置換もしくは非置換のエチレン、置換もしくは非置換のプロピレン、置換もしくは非置換のブチレン、置換もしくは非置換のエチニレン、または置換もしくは非置換のプロプ−２−イニレンである、化合物。
  21. 請求項２０に記載の化合物であって、Ｒ１が、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ７Ｒ８、Ｒ２１置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ２１置換もしくは非置換のアリール、Ｒ２１置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｒ２１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、
    Ｒ２１は、ハロゲン、−ＯＲ２２、−ＮＲ２４Ｒ２５、または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、そして
    Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
    化合物。
  22. 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
  23. ＰＩ３−キナーゼの触媒活性を低下させる方法であって、該ＰＩ３−キナーゼを、活性を低下させる量のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニストと接触させる工程を包含する、方法。
  24. 請求項２３に記載の方法であって、前記アンタゴニストが、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニストである、方法。
  25. 請求項２３に記載の方法であって、前記ＰＩ３−キナーゼが、ｐ１１０δキナーゼである、方法。
  26. ＰＩ３−キナーゼの触媒活性を低下させる方法であって、該ＰＩ３−キナーゼを、活性を低下させる量の式：
    Figure 2009532507
     を有する化合物と接触させる工程を包含し、ここで、
    ｑは、０〜５の整数であり；
    ｚは、０〜１０の整数であり；
    Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
    Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ここで、ｎは、独立して、０〜２の整数であり；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ６は、独立して、水素、−ＮＲ１１Ｒ１２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ここで、ｎが１または２である場合、Ｒ６は水素以外であり；
    Ｒ７は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ９は、独立して、−ＮＲ１５Ｒ１６、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ１０は、独立して、水素、−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ１４は、独立して、水素、−ＮＲ１９Ｒ２０、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；そして
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、
    方法。
  27. ｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される疾患の処置を必要とする被験体においてｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニストを該被験体に投与する工程を包含する、方法。
  28. 請求項２７に記載の方法であって、前記アンタゴニストが、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニストである、方法。
  29. 請求項２７に記載の方法であって、前記疾患が、血液悪性疾患、炎症、自己免疫疾患、または心血管疾患である、方法。
  30. 請求項２７に記載の方法であって、前記疾患が、血液悪性疾患、または自己免疫疾患である、方法。
  31. 請求項２７に記載の方法であって、前記疾患が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群である、方法。
  32. 請求項２７に記載の方法であって、前記疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、または喘息である、方法。
  33. ｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される疾患の処置を必要とする被験体においてｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量の式：
    Figure 2009532507
     を有する化合物を該被験体に投与する工程を包含し、ここで、
    ｑは、０〜５の整数であり；
    ｚは、０〜１０の整数であり；
    Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
    Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ここで、ｎは独立して０〜２の整数であり；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ６は、独立して、水素、−ＮＲ１１Ｒ１２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ここで、ｎが１または２である場合、Ｒ６は水素以外であり；
    Ｒ７は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ９は、独立して、−ＮＲ１５Ｒ１６、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ１０は、独立して、水素、−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ１４は、独立して、水素、−ＮＲ１９Ｒ２０、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；そして
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、
    方法。
  34. 白血球の機能を崩壊させる方法または破骨細胞の機能を崩壊させる方法であって、該白血球または該破骨細胞を、機能を崩壊させる量のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合アンタゴニストと接触させる工程を包含する、方法。
  35. 請求項３４に記載の方法であって、前記アンタゴニストが、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットキナゾリノンアンタゴニストである、方法。
  36. 白血球の機能を崩壊させる方法または破骨細胞の機能を崩壊させる方法であって、該白血球または該破骨細胞を、機能を崩壊させる量の式
    Figure 2009532507
     を有する化合物と接触させる工程を包含し、ここで、
    ｑは、０〜５の整数であり；
    ｚは、０〜１０の整数であり；
    Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
    Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ここで、ｎは、独立して、０〜２の整数であり；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ６は、独立して、水素、−ＮＲ１１Ｒ１２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ここで、ｎが１または２である場合、Ｒ６は水素以外であり；
    Ｒ７は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ９は、独立して、−ＮＲ１５Ｒ１６、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ１０は、独立して、水素、−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ１４は、独立して、水素、−ＮＲ１９Ｒ２０、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；そして
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、
    方法。
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