JP5851068B2

JP5851068B2 - 三環性化合物の製造方法及び当該製造方法により得ることができる三環性化合物

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Publication number: JP5851068B2
Application number: JP2015501523A
Authority: JP
Inventors: 貴夫宇野; 整島村
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-02-22
Filing date: 2014-02-21
Publication date: 2016-02-03
Anticipated expiration: 2034-02-21
Also published as: CA2898274A1; KR20150119401A; US20180086770A1; CN105073752A; TWI558706B; TW201444840A; EP2960241A1; US20160115172A1; AU2014219754A1; US9845329B2; WO2014129596A1; JPWO2014129596A1; HK1215809A1; EP2960241A4; MX2015010934A; BR112015018222A2; CN105073752B; AU2014219754B2

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１３年２月２２日に出願された、日本国特許出願第2013-033886号明細書；２０１３年２月２２日に出願された、台湾特許出願第102106272号明細書；２０１３年２月２２日に出願された、国際特許出願PCT/JP2013/054615号明細書；及び２０１３年８月１６日に出願された、日本国特許出願第2013-169200号明細書（これらの開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。

本発明は、ピロロピリミジン環を含む三環性化合物の製造方法及び当該製造方法により得ることができる三環性化合物に関する。

ピロロピリミジン環は、多くのキナーゼ阻害剤が共通に有する部分構造であることが知られている（非特許文献３、４）。

従来、ピロロピリミジン環を含む三環性化合物の製造方法として特許文献１に記載の方法が知られている。

特許文献１に記載の方法では、ピロロピリミジン誘導体に有機ボラン試薬を作用させ、系内でアルキルボラン中間体を調製した後、２価のパラジウム触媒を用いた分子内環化反応により、ピロロピリミジン環を含む三環性化合物を製造する。しかしこの方法は、後の比較例１に示すように収率が低い。

また、０価のパラジウム触媒を用いた分子内環化反応も知られている（非特許文献１、２）。

非特許文献１では、０価のパラジウム触媒と、塩基として炭酸セシウムを用いる方法が報告されている。しかしこの方法も、後の比較例２に示すように低収率である。

非特許文献２では、０価のパラジウム触媒と、塩基として炭酸タリウムを用いる方法が報告されている。しかし、炭酸タリウムは急性毒性物質であり製造方法として好ましくない。

国際公開２００６／１０２０７９号パンフレット

Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２０１０，Ｎｏ．１２７，２０９２−２１００Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９７，３８，７６６１−７６６４Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，６５１５−６５１８Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，４６１５−４６２２

本発明は、ピロロピリミジン環を含む三環性化合物を、副生成物の生成を抑え高収率で再現性良く製造する方法及び新規三環性化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、０価パラジウム触媒とアルカリ金属水酸化物を組み合わせることにより、ピロロピリミジン環を含む三環性化合物を、副生成物の生成を抑え高収率で再現性良く製造できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明によれば以下に示す三環性化合物の製造方法、及び、医薬品などの製造中間体として有用な三環性化合物が提供される。

項１．［Ｉ］式（２）

（式中、
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、０≦ｍ＋ｎ≦３を満たす０以上の整数であり；
Ｘは、ハロゲン原子であり；
Ｒ_１は、水素原子、または官能基であり；
Ｒ_２及びＲ_２’の一方は、
低級アルキルシリル基、低級アルキルジフェニルシリル基、低級アルキル低級アルコキシフェニルシリル基、及び低級アルコキシジフェニルシリル基からなる群より選択される保護基により保護された水酸基、
置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は
アラルキル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルチオメチル基、低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基及び３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基からなる群より選択される保護基により保護されたチオール基であり；
Ｒ_２及びＲ_２’のもう一方は、水素原子であり；
Ｒ_３は、置換基を有していてもよいアミノ基を示す。）
で表される化合物又はその塩に、有機ボラン試薬を作用させる工程、及び［ＩＩ］アルカリ金属水酸化物の存在下、０価パラジウム触媒を用いて、上記工程［Ｉ］の反応生成物の分子内環化反応をさせる工程
を含む、式（１）

（式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_２’，Ｒ_３，ｍ，ｎは、それぞれ前記の通り。）で表される化合物又はその塩の製造方法。

項２．０価パラジウム触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である、項１に記載の製造方法。

項３．アルカリ金属水酸化物が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウムである、項１又は２に記載の製造方法。

項４．有機ボラン試薬が９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）又は９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）ダイマーである、項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。

項５．Ｘが、臭素原子又はヨウ素原子であり；
Ｒ_１が、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい４〜１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい４〜１０員の不飽和複素環基であり；
Ｒ_２及びＲ_２’の一方が、低級アルキルシリル基、低級アルキルジフェニルシリル基、低級アルキル低級アルコキシフェニルシリル基、及び低級アルコキシジフェニルシリル基からなる群より選択される保護基により保護された水酸基又は置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり、
Ｒ_２及びＲ_２’のもう一方が、水素原子であり；
Ｒ_３がアミノ基である、項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。

項６．ｍ及びｎが、（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、（０，２）、（２，１）又は（１，２）であり；
Ｘが、臭素原子又はヨウ素原子であり；
Ｒ_１が、水素原子、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の不飽和複素環基であり；
Ｒ_２及びＲ_２’の一方が、低級アルキルシリル基、低級アルキルジフェニルシリル基、低級アルキル低級アルコキシフェニルシリル基、及び低級アルコキシジフェニルシリル基からなる群より選択される保護基により保護された水酸基又は置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり；
Ｒ_２及びＲ_２’のもう一方が、水素原子であり；
Ｒ_３がアミノ基である、項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。

項７．ｍ及びｎが、（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、又は（０，２）であり；
Ｘが、臭素原子又はヨウ素原子であり；
Ｒ_１が、水素原子、シクロプロピル基、フェニル基、又はキノリル基であり；
Ｒ_２及びＲ_２’の一方が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基により保護された水酸基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を示し、
Ｒ_２及びＲ_２’ のもう一方が、水素原子であり；
Ｒ_３がアミノ基である、項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。

項８．式（１’）

（式中、
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、０≦ｍ＋ｎ≦３を満たす０以上の整数であり；
Ｒ_３は、置換基を有していてもよいアミノ基を示し；
Ｒ_６及びＲ_６’の一方は、置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり；
Ｒ_６及びＲ_６’のもう一方は、水素原子を示す。）
で表される化合物又はその塩。

項９．ｍ及びｎが、（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、（０，２）、（２，１）又は（１，２）であり；
Ｒ_３がアミノ基であり；
Ｒ_６及びＲ_６’の一方が置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり；
Ｒ_６及びＲ_６’のもう一方が水素原子である、項８に記載の化合物又はその塩。

項１０．ｍ及びｎが、（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、又は（０，２）であり；
Ｒ_３がアミノ基であり；
Ｒ_６及びＲ_６’の一方がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基であり；
Ｒ_６及びＲ_６’のもう一方が水素原子である、項８又は９に記載の化合物又はその塩。

本発明の製造方法によれば、ピロロピリミジン環を含む三環性化合物を、副生成物の生成を抑え高収率で再現性良く製造することができ、工業的製造に適している。

また、本発明にかかる製造方法によって生成する三環性化合物は、医薬品などの製造中間体として極めて有用である。

以下、本発明の実施形態について説明する。なお、本発明は以下の実施形態に何ら限定されるものではない。

本発明は、
［Ｉ］前記式（２）で表される化合物又はその塩に、有機ボラン試薬を作用させる工程及び
［ＩＩ］アルカリ金属水酸化物の存在下、０価パラジウム触媒を用いて、上記工程［Ｉ］の反応生成物の分子内環化反応をさせる工程
を含む、前記式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法を提供する。

式中のｍは、０〜２の整数であり、好ましくは０又は１である。

式中のｎは、０≦ｍ＋ｎ≦３を満たす整数であり、好ましくは１又は２である。

ｍとｎの組合せは、好ましくは（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、（０，２）、（２，１）又は（１，２）であり、さらに好ましくは（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、又は（０，２）である。

本明細書において、Ｒ_１における「官能基」とは、本発明に係る製造方法が進行すればどのような基でもよい。具体的には、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいハロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいハロアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキルチオ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、オキソ基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等の基が挙げられる。本発明において、水素原子は「官能基」には包含されない。

Ｒ_１における「官能基」には、上記に列挙した基だけでなく、これらの基が保護基により保護されたものも含まれる。

本願明細書において、「保護された」とは、基を本発明に係る製造方法において悪影響を与えない基に変換するために保護基が導入されていることをいう。保護基としては、上記の基を保護できるものであれば特に限定されず、例えば、後述する「保護された水酸基」、「保護されたアミノ基」「保護されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基」及び「保護されたチオール基」の保護基として列挙されたもの等を挙げることができる。

本明細書において、ハロゲン原子としては、別途定義されていない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

本明細書において、アルキル基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、別途定義されていない限り、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。

本明細書において、ハロアルキル基とは、前記アルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、例えば前記のＣ１−Ｃ６アルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基）が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基としては、例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブチル基、５−フルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基等が挙げられる。好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、モノフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基等が挙げられる。

本明細書において、シクロアルキル基とは単環式若しくは多環式である環状のアルキル基を示し、例えばＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基は、別途定義されていない限り、炭素数３〜１０の単環式若しくは多環式である環状のアルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びデカリル基等が挙げられる。また、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基とは、別途定義されていない限り、炭素数３〜７の単環式若しくは多環式である環状のアルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロヘプチル基等が挙げられる。

本明細書において、シクロアルキル−アルキル基としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘプチルメチル基などのＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基等が挙げられる。

本明細書において、アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基などのＣ７−Ｃ１３アラルキル基等が挙げられる。

本明細書において、アルケニル基としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、２−、３−若しくは４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−メチル−３−ブテニル基などのＣ２−Ｃ６アルケニル基等が挙げられる。

本明細書において、アルキニル基としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル基、１−若しくは２−プロピニル基、１−、２−若しくは３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基などのＣ２−Ｃ６アルキニル基等が挙げられる。

本明細書において、アルコキシ基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、別途定義されていない限り、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基等が挙げられる。

本明細書において、ハロアルコキシ基としては、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基（「ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基」）であり、好ましくはハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−イソプロポキシ基、５−フルオロペンチルオキシ基、６−フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。

本明細書において、シクロアルコキシ基の具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基などのＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ基等が挙げられる。

本明細書において、シクロアルキル−アルコキシ基としては、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基及びシクロヘプチルメトキシ基などのＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基等が挙げられる。

本明細書において、アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基などのＣ７−Ｃ１３アラルキルオキシ基等が挙げられる。

本明細書において、アルキルチオ基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などのＣ１−Ｃ６アルキルチオ基等が挙げられる。

本明細書において、シクロアルキル−アルキルチオ基としては、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基及びシクロヘプチルメチルチオ基などのＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基等が挙げられる。

本明細書において、アルキルアミノ基としては、アミノ基の１個又は２個の水素原子が前記のアルキル基で置換した基を示す（それぞれ「モノアルキルアミノ基」、「ジアルキルアミノ基」）。例えばＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基とは、アミノ基の１個又は２個の水素原子が前記のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換した基を示す。

本明細書において、モノアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基でモノ置換されたアミノ基等が挙げられる。

本明細書において、ジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジｎ−ペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、エチルメチルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基でジ置換されたアミノ基等が挙げられる。

本明細書において、シクロアルキル−アルキルアミノ基としては、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基及びシクロヘプチルメチルアミノ基などのＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基等が挙げられる。

本明細書において、アシル基は、カルボキシル基含有化合物からカルボキシル基中の水酸基を除いた残基であり、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を意味する。

アルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基などの直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基等が挙げられる。

アリールカルボニル基としては、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、アントリルカルボニル基、ビフェニリルカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基、クロマニルカルボニル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニル基、インダニルカルボニル基、フェナントリルカルボニル基などの（Ｃ６−Ｃ１３アリール）カルボニル基等が挙げられる。

本明細書において、アシルオキシ基は、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基を意味する。

アルキルカルボニルオキシ基としては、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基などの直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基等が挙げられる。

アリールカルボニルオキシ基としては、フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、フルオレニルカルボニルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、ビフェニリルカルボニルオキシ基、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ基、クロマニルカルボニルオキシ基、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ基、インダニルカルボニルオキシ基、フェナントリルカルボニルオキシ基などの（Ｃ６−Ｃ１３アリール）カルボニルオキシ基等が挙げられる。

本明細書において、アルコキシカルボニル基は、前記のアルコキシ基が結合したカルボニル基を示し直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基が挙げられる。Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。

本明細書において、アラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基などの（Ｃ７−Ｃ１３アラルキル）オキシカルボニル基等が挙げられる。

本明細書において、飽和複素環基は、別途定義されていない限り、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１〜４個有する４〜１０員の単環式若しくは多環式の部分飽和又は飽和複素環基（「４〜１０員の飽和複素環基」）を示し、具体的には飽和複素環基としてピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられ、部分飽和複素環基としてメチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、オキセタニル基等が挙げられる。好ましくは、単環式又は２環式である。

本明細書において、不飽和複素環基は、別途定義されていない限り、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１〜４個有する４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基（「４〜１０員の不飽和複素環基」）を示し、具体的にはイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。好ましくは、単環式又は２環式である。

本明細書において、芳香族炭化水素基としては、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等が挙げられ、好ましくは炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基（「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」）である。Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等が挙げられる。より好ましくは、単環式又は２環式である。

本明細書において、飽和複素環オキシ基は、前記の飽和複素環が結合したオキシ基を意味し、例えば、モルホリニルオキシ基、１−ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４−メチル−１−ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基等が挙げられる。

Ｒ_１における「官能基」は、好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい４〜１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい４〜１０員の不飽和複素環基である。また、Ｒ_１における「官能基」は、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい４〜１０員の飽和複素環基及び置換基を有していてもよい４〜１０員の不飽和複素環基以外の官能基であってもよい。「置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい４〜１０員の飽和複素環基及び置換基を有していてもよい４〜１０員の不飽和複素環基以外の官能基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいＣ７以上のアルキル基（例えば、Ｃ７〜Ｃ１５アルキル基）、置換基を有していてもよいハロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１１以上のシクロアルキル基（例えば、置換基を有していてもよいＣ１１〜Ｃ１５シクロアルキル基）、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいハロアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキルチオ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、オキソ基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい１１員環以上の飽和複素環基（例えば、置換基を有していてもよい１１〜１５員環の飽和複素環基）、置換基を有していてもよい１１員環以上の不飽和複素環基（例えば、置換基を有していてもよい１１〜１５員環の不飽和複素環基）、置換基を有していてもよい炭素数１５以上の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基（例えば、置換基を有していてもよい炭素数１５〜３０の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基）、置換基を有していてもよい飽和複素環オキシ基等が挙げられる。

本願明細書においてＲ_１が官能基の場合、上記置換基は、本発明に係る製造方法に悪影響を与えない置換基であれば特に限定されない。

本願明細書において、Ｒ_１におけるＣ１−Ｃ６アルキル基に対する「置換基」としては、本発明に係る製造方法に悪影響を与えない置換基であれば特に限定されないが、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基、４〜１０員の不飽和複素環基等が挙げられる。

本願明細書において、Ｒ_１におけるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基、４〜１０員の不飽和複素環基に対する「置換基」としては、本発明に係る製造方法に悪影響を与えない置換基であれば特に限定されないが、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、アシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、４〜１０員の飽和複素環基、４〜１０員の不飽和複素環基等が挙げられる。

本願明細書において、Ｒ_３におけるアミノ基に対する「置換基」としては、本発明に係る製造方法に悪影響を与えない置換基であれば特に限定されないが、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、アシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、４〜１０員の飽和複素環基等が挙げられる。Ｒ_３におけるアミノ基に対する「置換基」には、本発明に係る製造方法に悪影響を与えないものであれば、所定の反応工程の後に脱保護することが意図された保護基、及び保護基に該当しない置換基の両方が含まれ得る。

前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。

式中のＸで示されるハロゲン原子としては、例えば、上記で列挙されたものが挙げられ、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子である。

Ｒ_１は、さらに好ましくは、水素原子、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の不飽和複素環基である。

式中、Ｒ_１における「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」としては、例えば、上記で列挙されたものが挙げられ、好ましくはシクロプロピル基である。

式中、Ｒ_１における「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」としては、例えば、上記で列挙されたものが挙げられ、好ましくはフェニル基である。

式中、Ｒ_１における「４〜１０員の不飽和複素環基」としては、例えば、上記で列挙されたものが挙げられる。好ましくは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１〜４個有する４〜１０員の単環式若しくは２環式の不飽和複素環基である。さらに好ましくは、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、更に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を０〜３個環内に含む単環又は２環の不飽和複素環基である。さらに好ましくはキノリル基である。

本願明細書において、「保護基により保護された水酸基」の保護基は、低級アルキルシリル基、低級アルキルジフェニルシリル基、低級アルキル低級アルコキシフェニルシリル基、又は低級アルコキシジフェニルシリル基である。

本明細書において、「低級アルキル」とは、別途定義されていない限り、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキルを示す。より具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

本明細書において、「低級アルコキシ」とは、別途定義されていない限り、アルキルが上記に列挙した低級アルキルであるアルコキシを示す。

低級アルキルシリル基としては、例えばトリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基等が挙げられる。低級アルキルジフェニルシリル基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。低級アルキル低級アルコキシフェニルシリル基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基等が挙げられる。低級アルコキシジフェニルシリル基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル基等が挙げられる。これらの保護基のうち、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等が好ましく、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。

本願明細書において、Ｒ_２及びＲ_２’におけるアミノ基又はＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基の保護基としての置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基としては、特に限定されないが、例えば、アルキル部分が炭素数１〜６（例えば、炭素数１〜４）のアルキル基であり、かつ置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。アルキルオキシカルボニル基の置換基としては、ハロゲン原子、アダマンチル基、トリメチルシリル基、フェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、アントリル基、フルオレニル基等が挙げられる。アルキルオキシカルボニル基が置換基を有する場合その個数は、例えば、１〜３個が挙げられる。置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基としては、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば１−アダマンチルオキシカルボニル基；例えば２−アダマンチルオキシカルボニル基；例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基；例えば、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、９−アントリルメトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えば９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられ、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が好ましく、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。

式中、Ｒ_２及びＲ_２’における「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」はモノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基であり、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基等が挙げられる。好ましくはモノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基である。さらに好ましくは、メチルアミノ基である。

本願明細書において、「保護されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、アミノ基の１つの水素がＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され、かつ、もう１つの水素が上記置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基で置換されたアミノ基を意味する。

本願明細書において、「保護されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基」としては、好ましくは保護されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基であり、より好ましくは保護されたメチルアミノ基である。

本願明細書において、「保護基により保護されたチオール基」の保護基は、アラルキル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルチオメチル基、低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基又は３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基である。アラルキル基としては特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等が挙げられる。低級アルコキシカルボニル基としては特に限定されないが、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。これらの保護基のうち、特にｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が好ましく、最も好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。

一般式（１）及び（２）で表される化合物において、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_２’としては、
Ｒ_１が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい４〜１０員の飽和複素環基又は置換基を有していてもよい４〜１０員の不飽和複素環基であり、かつＲ_２及びＲ_２’の一方が低級アルキルシリル基、低級アルキルジフェニルシリル基、低級アルキル低級アルコキシフェニルシリル基、及び低級アルコキシジフェニルシリル基からなる群より選択される保護基により保護された水酸基、置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基、又はアラルキル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルチオメチル基、低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基及び３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基からなる群より選択される保護基により保護されたチオール基であっても、
Ｒ_１が前記「置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい４〜１０員の飽和複素環基及び置換基を有していてもよい４〜１０員の不飽和複素環基」以外の官能基であり、かつＲ_２及びＲ_２’の一方が低級アルキルシリル基、低級アルキルジフェニルシリル基、低級アルキル低級アルコキシフェニルシリル基、及び低級アルコキシジフェニルシリル基からなる群より選択される保護基により保護された水酸基、置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又はアラルキル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルチオメチル基、低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基及び３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基からなる群より選択される保護基により保護されたチオール基であっても、
Ｒ_１が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい４〜１０員の飽和複素環基又は置換基を有していてもよい４〜１０員の不飽和複素環基であり、かつＲ_２及びＲ_２’の一方が置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であってもよい。

本願明細書において、Ｒ_３は好ましくはアミノ基である。

一般式（１）及び（２）で表される化合物の好ましいｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’、及びＲ_３の組合せは、以下である。
ｍは、０〜２の整数；
ｎは、０≦ｍ＋ｎ≦３を満たす０以上の整数；
Ｘ：臭素原子又はヨウ素原子；
Ｒ_１：水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい４〜１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい４〜１０員の不飽和複素環基；
Ｒ_２、Ｒ_２’：Ｒ_２及びＲ_２’の一方が前記保護基により保護された水酸基又は置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、もう一方が水素原子；
Ｒ_３：アミノ基。

一般式（１）及び（２）で表される化合物のさらに好ましいｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’、及びＲ_３の組合せは、以下である。
ｍ及びｎ：（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、（０，２）、（２，１）又は（１，２）；
Ｘ：臭素原子又はヨウ素原子；
Ｒ_１：水素原子、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の不飽和複素環基；
Ｒ_２、Ｒ_２’：Ｒ_２及びＲ_２’の一方が前記保護基により保護された水酸基又は置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、もう一方が水素原子；
Ｒ_３：アミノ基。

一般式（１）及び（２）で表される化合物のさらに好ましいｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’及びＲ_３の組合せは、以下である。
ｍ及びｎ：（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、（０，２）、（２，１）又は（１，２）；
Ｘ：臭素原子又はヨウ素原子；
Ｒ_１：水素原子、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は窒素原子を少なくとも１個環内に含み、更に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を０〜３個環内に含む単環又は２環の不飽和複素環基；
Ｒ_２、Ｒ_２’：Ｒ_２及びＲ_２’の一方が、前記保護基により保護された水酸基又は置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を示し、もう一方が水素原子；
Ｒ_３：アミノ基。

一般式（１）及び（２）で表される化合物のさらに好ましいｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’及びＲ_３の組合せは、以下である。
ｍ及びｎ：（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、又は（０，２）；
Ｘ：臭素原子又はヨウ素原子；
Ｒ_１：水素原子、シクロプロピル基、フェニル基、又はキノリル基；
Ｒ_２、Ｒ_２’：Ｒ_２及びＲ_２’の一方がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基により保護された水酸基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を示し、もう一方が水素原子；
Ｒ_３：アミノ基。

一般式（１）及び（２）で表される化合物のさらに好ましいｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’及びＲ_３は、以下である。
ｍ及びｎ：（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、又は（０，２）；
Ｘ：臭素原子；
Ｒ_１：キノリル基；
Ｒ_２、Ｒ_２’：Ｒ_２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはメチルアミノ基を示し、Ｒ_２’が水素原子；
Ｒ_３：アミノ基。

一般式（１）及び（２）で表される化合物は、上記好ましいＸ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’、及びＲ_３から選択された基を組み合わせた化合物が好ましく、上記特に好ましいＸ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’、及びＲ_３から選択された基を組み合わせた化合物が特に好ましい。

一般式（１）及び（２）で表される化合物の塩としては、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、本発明に係る製造方法に悪影響を与えない塩であれば特に限定されない。例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。

該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

次に、本発明の出発物質である一般式（２）で表される化合物の製造法について説明する。ただし、本発明の出発物質である一般式（２）で表される化合物の製造法はこれらに限定されない。

本発明の出発物質である一般式（２）で表される化合物が、Ｒ_１が官能基であり、Ｒ_２及びＲ_２’の少なくとも一方が、置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は前記保護基により保護されたチオール基の場合は、例えば下記製造法１によって製造することができる。
製造法１

［式中、Ｌ_１は脱離基、Ｒ_４及びＲ_５は水素原子又はアミノ基に対する置換基；Ｒ_１、ｍ、ｎ及びＸは、前記と同義である。Ｒ_２ａ及びＲ_２ａ’の一方は、置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又はアラルキル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルチオメチル基、低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基及び３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基からなる群より選択される保護基により保護されたチオール基であり；Ｒ_２ａ及びＲ_２ａ’のもう一方は、水素原子である。］。

（工程ａ）
本工程は、一般式（３）で表される化合物及び一般式（４）で表される化合物を用いて、光延反応により一般式（５）で表される化合物を製造する工程である。

光延反応の方法としては、通常公知の方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．１，１９８１に記載の方法）、又はそれに準じる方法により行うことができる。

（工程ｂ）
Ｒ_４及びＲ_５における「アミノ基に対する置換基」は、前述したＲ_３におけるアミノ基に対する「置換基」を示す。Ｒ_４及びＲ_５が水素原子の場合、すなわち、Ｒ_３におけるアミノ基が置換基を有さない場合、本工程は、一般式（５）で表される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させて、一般式（６）で表される化合物を製造する工程である。本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，５９７４−５９８９に記載の方法）に準じて行うことができる。Ｒ_４及びＲ_５が水素原子以外の場合も、同様の方法に準じて行うことができる。

（工程ｃ）
本工程は、一般式（６）で表される化合物にＲ_１を導入し、一般式（７）で表される化合物を製造する工程である。

本工程は、通常公知の方法（例えば、ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．９５，ｐ．２４５７，１９９５）に準じて行うことができ、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することができる。

Ｒ_１に対応するボロン酸あるいはボロン酸エステルは通常公知の方法により合成可能である。Ｒ_１に対応するハロゲン化合物が容易に入手可能な場合には、一般式（６）で表される化合物をボロン酸あるいはボロン酸エステルとしたのち、同様の方法により、一般式（７）で表される化合物を製造することができる。

（工程ｄ）
本工程は化合物（７）に、ハロゲン原子を導入し本発明の出発物質である一般式（１５）で表される化合物を製造する工程である。

ハロゲン化の方法としては、国際公開ＷＯ２００６／１０２０７９号パンフレットに記載の方法、若しくはこれらの方法に準じる方法により製造することができる。例えばブロモ化する場合は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いることができる。

本発明の出発物質である一般式（２）で表される化合物が、Ｒ_１が官能基であり、Ｒ_２及びＲ_２’の少なくとも一方が前記保護基により保護された水酸基の場合は、例えば下記製造法２によって製造することができる。

［式中、Ｐ_１はアミノ基の保護基、Ｐ_２は水酸基の保護基、Ｌ_１およびＬ_２は脱離基、Ｒ_４及びＲ_５はアミノ基に対する置換基；Ｒ_１、ｍ、ｎ及びＸは、前記と同義である。］
（工程ｅ）
本工程は，一般式（３）で表される化合物のアミノ基を保護して一般式（８）で表される化合物を製造する工程である。

アミノ基の保護の方法としては、通常公知の方法、（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法）、又はそれに準じる方法により行うことができる。

Ｐ_１で示されるアミノ基の保護基は、上記工程に悪影響を与えない限り特に限定されないが、例えば、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基等が挙げられる。

（工程ｆ、ｇ）
工程ｆは前記工程ｂと同様の方法により、工程ｇは前記工程ｃと同様の方法により行うことができる。

（工程ｈ）
本工程は、一般式（１０）で表される化合物のアミノ基の保護を脱保護して一般式（１１）で表される化合物を製造する工程である。アミノ基の脱保護の方法としては、通常公知の方法（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法）、又はそれに準じる方法により行うことができる。

（工程ｉ）
本工程は、一般式（１１）で表される化合物及び一般式（１２）又は一般式（１２’）で表される化合物を用いて、通常公知の方法（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，５９７４−５９８９に記載の方法）、又はそれに準じる方法で、塩基性条件下、一般式（１３）又は一般式（１３’）で表される化合物を製造する工程である。Ｐ_２で示される水酸基の保護基は、Ｒ_２及びＲ_２’における「保護基により保護された水酸基」について前述した保護基を用いることができる。

（工程ｊ）
本工程は、工程ｄと同様の方法により行うことができる。

本発明の出発物質である一般式（２）で表される化合物のＲ_１が水素原子の場合は、例えば、一般式（３）で表される化合物の代わりに、６−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンあるいは４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用い、前記工程ａ及び前記工程ｂと同様な方法で、一般式（１４）又は（１４’）で表される化合物を製造することができる。

本発明に係る、一般式（１）で表されるピロロピリミジン環を含む三環性化合物の製造方法は、下記に示す工程を含む。

［式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ’_２，Ｒ_３，Ｘ，ｍ及びｎは、前記と同義である。］すなわち、一般式（２）で表されるピロロピリミジン誘導体又はその塩に、有機ボラン試薬を作用させる工程と、アルカリ金属水酸化物存在下、０価パラジウム触媒を用いて分子内環化反応をさせる工程を含む。

有機ボラン試薬としては９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）ダイマー、ジシアミルボラン（ビス（１，２−ジメチルプロピル）ボラン）、テキシルボラン（（１，１，２−トリメチルプロピル）ボラン）等が挙げられる。好ましくは、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）又は９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）ダイマーであり、さらに好ましくは９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）である。当該有機ボラン試薬の使用量は、アルキルボラン中間体が生成すれば特に限定されないが、一般式（２）で表される化合物１モルに対して、１〜２０モル用いることができ、好ましくは反応の進行しやすさの観点から６〜１０モルである。

一般式（２）で表されるピロロピリミジン誘導体又はその塩に有機ボラン試薬を作用させると、アルキルボラン中間体が生成すると考えられる。

本発明に係る製造方法では、一般式（２）で表されるピロロピリミジン誘導体に有機ボラン試薬を作用させた後、系内でアルキルボラン中間体が生成していることを確認することもできる。確認方法としては、例えばＬＣＭＳスペクトルで確認できる。

アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウムであり、さらに好ましくは水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムである。アルカリ金属水酸化物の使用量は、分子内環化反応が進行すれば特に限定されないが、一般式（２）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは２〜２０モルである。また、アルカリ金属水酸化物は、アルカリ金属水酸化物水溶液として用いることができる。

０価のパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウム炭素（０）等が用いることができる。好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、さらに好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。０価のパラジウム触媒の使用量は、分子内環化反応が進行すれば特に限定されず、触媒の種類によっても異なるが、一般式（２）で表される化合物１モルに対して、０．０００１〜１モル用いることができ、好ましくは０．０１〜０．５モルである。

０価のパラジウム触媒とともに、必要に応じてさらに配位子を添加することができる。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。０価のパラジウム触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いた場合は、配位子としてトリフェニルホスフィンを添加することができる。配位子の使用量は、分子内環化反応が進行すれば特に限定されないが、一般式（２）で表される化合物１モルに対して、０．０００１〜４モル用いることができ、好ましくは０．０１〜２モルである。

有機ボラン試薬、アルカリ金属水酸化物、０価のパラジウム触媒の組合せは、好ましい有機ボラン試薬、アルカリ金属水酸化物、０価のパラジウム触媒を組み合わせたものが好ましく、さらに好ましい有機ボラン試薬、アルカリ金属水酸化物、０価のパラジウム触媒を組み合わせたものがさらに好ましい。より具体的には、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）及び９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）ダイマーからなる群より選択される少なくとも１種と；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウムからなる群より選択される少なくとも１種と；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）からなる群より選択される少なくとも１種との組み合わせが好ましい。また、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）と；水酸化リチウム及び水酸化ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種と；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）との組み合わせがさらに好ましい。

一般式（１）及び（２）で表される化合物と、有機ボラン試薬、アルカリ金属水酸化物、０価のパラジウム触媒の組合せは、好ましい一般式（１）及び（２）で表される化合物と、好ましい有機ボラン試薬、アルカリ金属水酸化物、及び０価のパラジウム触媒の組合せを組み合わせたものが好ましい。また、さらに好ましい一般式（１）及び（２）で表される化合物と、さらに好ましい有機ボラン試薬、アルカリ金属水酸化物、及び０価のパラジウム触媒の組合せを組み合わせたものが好ましい。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（例、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等を用いることができる。好ましくは１，２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランであり、特に好ましくは有機ボラン試薬および生成したアルキルボラン中間体の安定性の観点からテトラヒドロフランである。溶媒の使用量は反応が進行すれば特に限定されないが、一般式（２）で表される化合物の重量に対して１〜３００倍用いることができ、好ましくは１０〜９６倍である。

反応時間としては最終的に一般式（１）で表される化合物が得られれば特に限定されないが、０．１〜１００時間行うことができ、好ましくは０．５〜２４時間である。

反応温度としては最終的に一般式（１）で表される化合物が得られれば特に限定されないが、−２０℃〜溶媒の沸騰する温度で行うことができ、好ましくは０℃〜１５０℃である。アルキルボラン中間体に対する０価パラジウム触媒とアルカリ金属水酸化物水溶液を用いた分子内環化反応において、反応温度が低いと副反応が生じやすく収率低下を招くことがあることから、６１℃以上が好ましい。

本発明に係る製造方法は、必要に応じて他の工程を含むことができる。

本発明で得られる一般式（１）で表される化合物は、さらに単離・精製することができる。単離・精製には、公知の手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどを用いることができる。

本発明で得られた一般式（１）で表される化合物は、単離・精製して、又は、単離・精製することなく、他の反応に付すことができる。

本発明の方法で得られる一般式（１）で表される化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も当該化合物に包含される。例えば、一般式（１）で表される化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。

一般式（１）で表される化合物に光学異性体が存在する場合、上述のように、特に明記しない限り、一般式（１）で表される化合物には、各エナンチオマー及びこれらの混合物のいずれもが包含される。また、一般式（１）で表される化合物は、Ｒ体とＳ体との混合物であって、Ｒ体が９０％以上のもの、９５％以上のもの、９９％以上のもの、Ｓ体が９０％以上のもの、９５％以上のもの、９９％以上のもの等であってもよい。

光学分割の方法としては、例えば、一般式（１）で表される化合物に光学分割剤を作用させて塩を形成し、得られた塩の溶解度差等を利用して一方のエナンチオマーを分割するジアステレオマー法；ラセミ体の過飽和溶液に、結晶の種として一方のエナンチオマーを添加する優先結晶法；キラルカラムを用いたＨＰＬＣ等のカラムクロマトグラフィー等が挙げられる。ジアステレオマ―法で用いることができる光学分割剤としては、例えば、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸、これらの誘導体等の酸性分割剤；ブルシン、ストリキニーネ、キニーネ等のアルカロイド化合物、アミノ酸誘導体、シンコニジン、α−メチルベンジルアミン等の塩基性分割剤のなかから適宜選択することができる。また、一般式（１）で表される化合物を各エナンチオマーの混合物として得た後、上記のように光学分割する方法だけでなく、一般式（１）で表される化合物の合成原料として、上記方法等により光学分割したエナンチオマーの一方のみを用いることによっても、一般式（１）で表される化合物のうちのエナンチオマーの一方のみを得ることができる。また、上記一般式（１）で表される化合物またはその原料化合物としてエナンチオマーの一方を得る方法としては、不斉炭素が発生する反応工程において、触媒等の反応条件を調整することによってエナンチオマーの一方が優先的に得られるようにする方法等も挙げられる。

本発明で得られた一般式（１）で表される化合物は、脱保護したり、さらなる側鎖の導入や官能基変換が可能であり、医薬品などの製造中間体として用いることができる。例えば、一般式（１）に含まれる下記一般式（１’）で表される化合物又はその塩は、抗腫瘍活性を有するキノリルピロロピリミジル縮合環化合物の製造中間体として有用である。本発明は、下記一般式（１’）で表される化合物又はその塩も提供する：

（式中、ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、０≦ｍ＋ｎ≦３を満たす０以上の整数であり；
Ｒ_３は、置換基を有していてもよいアミノ基を示し；
Ｒ_６及びＲ_６’の一方は、置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり；
Ｒ_６及びＲ_６’のもう一方は、水素原子を示す。）
上記一般式（１’）で表される化合物又はその塩を用い、例えば、下記反応を行うことにより、一般式（１６）で表されるキノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩を得ることができる。

［式中、Ｒ_３，ｍ，ｎは、それぞれ前記の通り。Ｒ_７及びＲ_７’ の一方は、下記一般式（１７）で表される基であり；

（式中、Ｒ_８は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。Ｒ_９，Ｒ_１０，Ｒ_１１は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は一般式（a）：
−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_１２）（Ｒ_１３） (a)
（式中、Ｒ_１２及びＲ_１３は、同一又は相異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示すか、もしくはＲ_１２及びＲ_１３は、これらが結合する窒素原子と共に４〜６員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）
で表される基である。）
Ｒ_７及びＲ_７’のもう一方は、水素原子を示す。］
一般式（１’）で表される化合物又はその塩から一般式（１６）で表されるキノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩を得る工程は；
Ａ工程：一般式（１’）で表される化合物又はその塩の、Ｒ_６及びＲ_６’の一方で表される置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基から、該保護基を脱保護する工程と、
Ｂ工程：該脱保護された化合物又はその塩をアミド化する工程
を含むことができる。

Ａ工程の脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。

保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いた場合、脱保護試薬には塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。試薬の使用量は、一般式（１’）で表される化合物１モルに対して、好ましくは１〜１００モルである。

反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム等又はそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度である。

このようにして得られた脱保護された化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次のＢ工程に付すことができる。

Ｂ工程（アミド化工程）では、Ａ工程で得られた化合物とα、β−不飽和カルボン酸あるいはα、β−不飽和酸クロライドもしくはブロマイドとのアミド化反応により、一般式（１６）で表される本発明化合物を製造する工程である。

アミド化試薬としてカルボン酸を用いる場合、適当な縮合剤の存在下、Ａ工程で得られた化合物１モルに対して、カルボン酸を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いて行われる。なお、当該カルボン酸は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。

縮合剤としては、例えば、ジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。

アミド化試薬として酸クロライドもしくは酸ブロマイドを用いる場合、Ａ工程で得られた化合物１モルに対して、酸ハライドを０．５〜５モル、好ましくは０．９〜１．１モル用いて行われる。なお、当該酸ハライドは、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリル、水等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。

また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、Ａ工程で得られた化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜２０モルであり、より好ましくは１〜１０モルである。

このようにして得られる一般式（１６）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。一般式（１６）で表される化合物又はその塩は、後述のように抗腫瘍活性を有する化合物である。

一般式（１’）で表される化合物において、Ｒ_３，ｍ，ｎそれぞれの好ましい態様は、前記の通りである。

本願明細書において、Ｒ_６及びＲ_６’におけるアミノ基又はＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基の保護基としての置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基としては、特に限定されないが、例えば、アルキル部分が炭素数１〜６（例えば、炭素数１〜４）のアルキル基であり、かつ置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。アルキルオキシカルボニル基の置換基としては、ハロゲン原子、アダマンチル基、トリメチルシリル基、フェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、アントリル基、フルオレニル基等が挙げられる。アルキルオキシカルボニル基が置換基を有する場合その個数は、例えば、１〜３個が挙げられる。置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基としては、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば１−アダマンチルオキシカルボニル基；例えば２−アダマンチルオキシカルボニル基；例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基；例えば、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、９−アントリルメトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えば９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられ、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が好ましく、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。

一般式（１’）で表される化合物の好ましいｍ、ｎ、Ｒ_３、Ｒ_６、及びＲ_６’の組合せは、以下である。
ｍは、０〜２の整数；
ｎは、０≦ｍ＋ｎ≦３を満たす０以上の整数；
Ｒ_３：アミノ基；
Ｒ_６、Ｒ_６’：Ｒ_６及びＲ_６’の一方が置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、もう一方が水素原子。

一般式（１’）で表される化合物のさらに好ましいｍ、ｎ、Ｒ_３、Ｒ_６、及びＲ_６’の組合せは、以下である。
ｍ及びｎ：（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、（０，２）、（２，１）又は（１，２）；
Ｒ_３：アミノ基；
Ｒ_６、Ｒ_６’：Ｒ_６及びＲ_６’の一方が置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、もう一方が水素原子。

一般式（１’）で表される化合物のさらに好ましいｍ、ｎ、Ｒ_３、Ｒ_６、及びＲ_６’の組合せは、以下である。
ｍ及びｎ：（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、（０，２）、（２，１）又は（１，２）；
Ｒ_３：アミノ基；
Ｒ_６、Ｒ_６’：Ｒ_６及びＲ_６’の一方が置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を示し、もう一方が水素原子。

一般式（１’）で表される化合物のさらに好ましいｍ、ｎ、Ｒ_３、Ｒ_６、及びＲ_６’の組合せは、以下である。
ｍ及びｎ：（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、又は（０，２）；
Ｒ_３：アミノ基；
Ｒ_６、Ｒ_６’：Ｒ_６及びＲ_６’の一方がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を示し、もう一方が水素原子。

一般式（１’）で表される化合物のさらに好ましいｍ、ｎ、Ｒ_３、Ｒ_６、及びＲ_６’の組合せは、以下である。
ｍ及びｎ：（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、又は（０，２）；
Ｒ_３：アミノ基；
Ｒ_６、Ｒ_６’：Ｒ_６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはメチルアミノ基を示し、Ｒ_６’が水素原子。

本発明に係る好適な化合物としては、以下のものが例示できるが、これらには限定されない。

一般式（１’）で表される化合物の塩としては、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、一般式（１）及び（２）で表される化合物の塩として挙げた塩類が例示できる。

一般式（１’）で表される化合物又はその塩は、本発明にかかる製造方法によって製造することができるが、これに限定されない。

本発明の方法で得られる一般式（１’）で表される化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も当該化合物に包含される。例えば、一般式（１’）で表される化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。

一般式（１’）で表される化合物に光学異性体が存在する場合、上述のように、特に明記しない限り、一般式（１’）で表される化合物には、各エナンチオマー及びこれらの混合物のいずれもが包含される。また、一般式（１’）で表される化合物は、Ｒ体とＳ体との混合物であって、Ｒ体が９０％以上のもの、９５％以上のもの、９９％以上のもの、Ｓ体が９０％以上のもの、９５％以上のもの、９９％以上のもの等であってもよい。

光学分割の方法としては、例えば、一般式（１’）で表される化合物に光学分割剤を作用させて塩を形成し、得られた塩の溶解度差等を利用して一方のエナンチオマーを分割するジアステレオマー法；ラセミ体の過飽和溶液に、結晶の種として一方のエナンチオマーを添加する優先結晶法；キラルカラムを用いたＨＰＬＣ等のカラムクロマトグラフィー等が挙げられる。ジアステレオマ―法で用いることができる光学分割剤としては、例えば、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸、これらの誘導体等の酸性分割剤；ブルシン、ストリキニーネ、キニーネ等のアルカロイド化合物、アミノ酸誘導体、シンコニジン、α−メチルベンジルアミン等の塩基性分割剤のなかから適宜選択することができる。また、一般式（１’）で表される化合物を各エナンチオマーの混合物として得た後、上記のように光学分割する方法だけでなく、一般式（１’）で表される化合物の合成原料として、上記方法等により光学分割したエナンチオマーの一方のみを用いることによっても、一般式（１’）で表される化合物のうちのエナンチオマーの一方のみを得ることができる。また、上記一般式（１’）で表される化合物またはその原料化合物としてエナンチオマーの一方を得る方法としては、不斉炭素が発生する反応工程において、触媒等の反応条件を調整することによってエナンチオマーの一方が優先的に得られるようにする方法等も挙げられる。

以下、本発明を参考例、実施例、比較例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製（昭光サイエンティフィック社製）プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、またはバイオタージ社製ＨＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、又はＭｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。

またＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＳＱＤを用いて下記条件にて測定した：カラム：ＡｃｇｕｉｔｙＢＥＨＣ１８．１Ｘ５０ｍｍ，１．７μｍＭＳ検出：ＥＳＩｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラディエント（ｔａｂｌｅ１）
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）ＷａｔｅｒＡｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
０９５５
０．１９５５
２．１５９５
３．０ＳＴＯＰ。

略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。

参考例１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

（工程１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

トリフェニルホスフィン（１３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４４ｍｌ）をゆっくり加えた。反応液を氷冷下にて１時間撹拌した後、非特許文献Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，ｖｏｌ．７，Ｎｏ．５，ｐｐ８４７−８４９に記載の方法に準じて合成した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（７．０ｇ）及び４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．９７ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。反応液を室温にて２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物２０．８４ｇを淡黄色油状物質として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４４８，４５０（ＭＨ＋）
（工程２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

工程１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（２０．８４ｇ）に８Ｎアンモニア−メタノール溶液（８９．４ｍｌ）を加え、オートクレーブ中、１２０度で６時間撹拌した。反応液を氷冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を少量のメタノールで希釈後、得られた沈殿物を濾取し、冷メタノール（１１ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥することにより、表題化合物８．２８ｇを乳白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４３０（ＭＨ＋）
（工程３）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

工程２で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（８．２６ｇ）、３−キノリンボロン酸（４．９９ｇ）、炭酸セシウム（１２．５４ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７８５．６ｍｇ）、ＤＭＥ（６６ｍｌ）及び水（３３ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１００度で２時間撹拌した。反応液を冷却後、水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物８．０ｇを淡橙色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４３１（ＭＨ＋）
（工程４）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

工程３で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（７．９８ｇ）のＤＭＦ（６４ｍｌ）溶液に、−１５度でＮ−ブロモスクシンイミド（３．６３ｇ）を加えた後、−１５度で１時間撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、室温で１０分間攪拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物６．３０ｇを淡褐色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），４．３５−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．３３−５．３９（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．６，５．４Ｈｚ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ５０９，５１１（ＭＨ＋）
参考例２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

（工程１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（８．７４ｇ）を用い、参考例１の工程１と同様な方法で、表題化合物１１．０５ｇを白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４４８，４５０（ＭＨ＋）
（工程２）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程２における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（７．８８ｇ）を用い、参考例１の工程２〜４と同様な方法で、表題化合物６．８０ｇを黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），４．３５−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．３３−５．３９（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．６，５．４Ｈｚ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ５０９，５１１（ＭＨ＋）

参考例３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

（工程１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブテ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程１における４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２．８６ｇを用い、参考例１の工程１と同様な方法で、表題化合物３．１９ｇを淡黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２２（ｓ，９Ｈ），４．０５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．８６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４０１（ＭＨ＋）

（工程２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程２における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに工程１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブテ−３−エン−２−イル）カルバマート３．１９ｇを用い、参考例１の工程２と同様な方法で、表題化合物３．０４ｇを白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２２（ｓ，９Ｈ），４．０５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．８６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３８２（ＭＨ＋）

参考例４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

（工程１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブテ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程１における４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．００ｇを用い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシブテ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシブテ−３−エン−２−イル）カルバマート１．００ｇ用い、参考例１の工程１と同様な方法で、表題化合物１．３５ｇを淡黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２２（ｓ，９Ｈ），４．０５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．８６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４０１（ＭＨ＋）

（工程２）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程２における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブテ−３−エン−２−イル）カルバマート１．３５ｇを用い、参考例１の工程２と同様な方法で、表題化合物０．９ｇを白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２２（ｓ，９Ｈ），４．０５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．８６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３８２（ＭＨ＋）

参考例５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブテ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

（工程１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブテ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程１における４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２．３１ｇを用い、参考例１の工程１と同様な方法で、表題化合物２．６１ｇを黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２２（ｓ，９Ｈ），４．０５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．８６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋）

（工程２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブテ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程２における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに工程１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−６−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブテ−３−エン−２−イル）カルバマート２．６１ｇを用い、参考例１の工程２と同様な方法で、表題化合物２．２３ｇを白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２２（ｓ，９Ｈ），４．０５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．８６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，３Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４３０（ＭＨ＋）

参考例６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

（工程１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（１．０００ｇ）、シクロプロピルボロン酸（１．７８７ｇ）、リン酸カリウム（２．０７２ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８４．３ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３６．９ｍｇ）をトルエン（１８ｍｌ）中で混合し、水（１．８ｍｌ）を加えた。混合物を減圧下１分間脱気し、窒素ガスを封入後、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００ ℃で１．５時間加熱攪拌した。得られた反応物にシクロプロピルボロン酸（０．８３０ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２９．２ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９．２ｍｇ）を追加し、更に１００℃で１．５時間加熱攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物２５２．８ｍｇを淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６２−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．８６−０．９３（２Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８７−１．９６（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），５．３３−５．５０（２Ｈ，ｂｒ），５．４３（１Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３４４（ＭＨ＋）

（工程２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程４における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（２５２．８ｍｇ）を用い、参考例１の工程４と同様に処理して、表題化合物２７３．２ｍｇを淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７５−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．６Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．５Ｈｚ），４．５０−４．６１（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８４（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋）

参考例７
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

（工程１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程３の３−キノリンボロン酸の代わりにフェニルボロン酸（５９７ｍｇ）を用い、参考例１の工程３と同様な方法で、表題化合物１．５２ｇを白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５５−４．６１（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．２１（３Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８１−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４−７．４９（５Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３８０（ＭＨ＋）

（工程２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程４における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに工程１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（１．５２ｇ）を用い、参考例１の工程４と同様な方法で、表題化合物１．５８ｇを淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（９Ｈ，ｓ），４．３０−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．３２−５．３７（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．４４（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．９４（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４５８，４６０（ＭＨ＋）

参考例８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマートの合成

（工程１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（１１．９３ｇ）を用い、参考例１の工程１と同様な方法で、表題化合物４．９６ｇを黄褐色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ），２．１８−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．１９（２Ｈ，ｍ），５．７６−５．８６（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４６２，４６４（ＭＨ＋）

（工程２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程２における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに工程１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（４．９０ｇ）を用い、参考例１の工程２〜４と同様な方法で、表題化合物３．６７ｇを淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（９Ｈ，ｓ），２．３９−２．４２（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１８−５．２４（２Ｈ，ｍ），５．８６−５．９６（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ５２３，５２５（ＭＨ＋）

参考例９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマートの合成

（工程１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（８５６．４ｍｇ）を用い、参考例１の工程１と同様な方法で、表題化合物１．５４ｇを乳白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ），２．１８−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．１９（２Ｈ，ｍ），５．７６−５．８６（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４６２，４６４（ＭＨ＋）

（工程２）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程２における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（９７４．９ｍｇ）を用い、参考例１の工程２〜４と同様な方法で、表題化合物１．０２ｇを淡褐色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（９Ｈ，ｓ），２．３９−２．４２（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１８−５．２４（２Ｈ，ｍ），５．８６−５．９６（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ５２３，５２５（ＭＨ＋）

参考例１０
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−１−エン−３−イル）カルバマートの合成

（工程１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−１−エン−３−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンタ−１−エン−３−イル）カルバマート（２．５ｇ）を用い、参考例１の工程１と同様な方法で、表題化合物３．４９ｇを淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４６３，４６５（ＭＨ＋）

（工程２）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−１−エン−３−イル）カルバマートの合成

参考例１の工程２における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−１−エン−３−イル）カルバマート（３．２１ｇ）を用い、参考例１の工程２〜４と同様な方法で、表題化合物３．１５ｇを淡褐色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．２１（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．５３（３Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．１５−５．２３（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．４，５．２Ｈｚ），７．６１−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．１７−８．２１（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ５２３，５２５（ＭＨ＋）

参考例１１
（Ｒ）−６−ブロモ−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−３−エン−１−イル）−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成

（工程１）
４−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成

流動パラフィンに分散させた水素化ナトリウム（３．４ｇ）のＤＭＦ（１９０ｍｌ）溶液に、氷冷下、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０．０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１３．３ｍｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応液に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．３ｍｌ）をさらに加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を水（６００ｍｌ）に注ぎ、室温にて１５分間攪拌した。得られた沈殿物を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄後、再び酢酸エチルに溶解させた後、濾過により不溶物を濾別した。濾液の溶媒を減圧留去して得られた残渣にヘプタンを加えて沈殿物を濾取し、ヘプタンで洗浄後、減圧乾燥することにより、表題化合物２１．２ｇを白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４０９，４１１（ＭＨ＋）

（工程２）
５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成

工程１で得られた４−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０．０ｇ）に８Ｎアンモニア／メタノール溶液（１２０ｍｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１２０度で１時間攪拌した。反応液を冷却後、メタノール（６５ｍｌ）および水（１８５ｍｌ）で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより、表題化合物１５．２ｇを白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３９１（ＭＨ＋）
（工程３）
５−（キノリン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成

工程２で得られた５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５．０ｇ）、３−キノリンボロン酸（８．６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２ｇ）のＤＭＥ（２７０ｍｌ）溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３８ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０度で６時間攪拌した。反応液を冷却後、水（３００ｍｌ）を注ぎ、得られた沈殿物を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物１０．１７ｇを淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３９２（ＭＨ＋）

（工程４）
５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩の合成

工程３で得られた５−（キノリン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．０ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、９０度にて濃塩酸（２０ｍｌ）を加え、同温にて２５分攪拌した後、濃塩酸（３０ｍｌ）を加え、同温にて７５分間攪拌した。反応液を冷却後、エタノール（１００ｍｌ）を加え、９５度にて９０分間攪拌した。その後、エタノール（１００ｍｌ）、濃塩酸（２５ｍｌ）を加え、同温にて４日間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルを加えた後、得られた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより、表題化合物４．４ｇを黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３３５（ＭＨ＋）

（工程５）
（Ｒ）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−３−エン−１−イル）−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成

工程４で得られた５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１．２２ｇ）のＤＭＦ（１２．２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４．０ｇ）、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−３−エン−１−イル４−メチルベンゼンスルホナート（１．４３ｇ）を室温にて加えた後、９０度で２０時間攪拌した。反応液を冷却後、水（４９ｍｌ）を注ぎ、室温にて３時間攪拌した。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物１．３１ｇを淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：−０．３２（３Ｈ，ｓ），−０．１１（３Ｈ，ｓ），０．８０（９Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．２Ｈｚ），４．５９−４．６４（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．８９−５．９７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４４６（ＭＨ＋）

（工程６）
（Ｒ）−６−ブロモ−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−３−エン−１−イル）−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成

参考例１の工程４の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに工程５で得られた（Ｒ）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−３−エン−１−イル）−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．３０ｇ）を用い、参考例１の工程４と同様な方法で、表題化合物（１．４４ｇ）を黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：−０．３４（３Ｈ，ｓ），−０．１２（３Ｈ，ｓ），０．７５（９Ｈ，ｓ），４．３３−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２１−５．２４（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．９２−６．０１（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ５２４，５２６（ＭＨ＋）

参考例１２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）（メチル）カルバマートの合成

（工程１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）（メチル）カルバマートの合成

参考例２の工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（２．２８ｇ）のＤＭＦ（１１．４ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（１．５８ｍｌ）及び流動パラフィンに分散させた水素化ナトリウム（２２４ｍｇ）を室温にて加え、同温にて１時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物２．４１ｇを淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４６３，４６５（ＭＨ＋）

（工程２）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）（メチル）カルバマートの合成

参考例１の工程２における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）（メチル）カルバマート（２．４１ｇ）を用い、参考例１の工程２〜４と同様な方法で、表題化合物１．６１ｇを淡褐色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２１（９Ｈ，ｓ），２．８０−２．９５（３Ｈ，ｍ），４．３２−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９２（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．４２（３Ｈ，ｍ），５．８８−６．０２（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ５２３，５２５（ＭＨ＋）

参考例１３
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−８−イル）アクリルアミドの合成

（工程１）（Ｓ）−５−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−４，８−ジアミンの合成

後述の実施例１６で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−８−イル）カルバマート（４３６ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に、室温にて５Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、６０度で３時間撹拌した。反応液を冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物３２０ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）．

（工程２）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−８−イル）アクリルアミドの合成

工程１で得られた（Ｓ）−５−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−４，８−ジアミン（３１７ｍｇ）のアセトニトリル（１．６ｍｌ）−水（１．６ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍｌ）及びアクリル酸クロリド（８３．３ｍｇ）のアセトニトリル（０．８３ｍｌ）溶液を加え、同温で１５分間撹拌した後、飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物２２６ｍｇを淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３７−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ），５．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０１−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３９９（ＭＨ＋）．

参考例１４
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル）アクリルアミドの合成

後述の実施例１４で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル）カルバマートを用い、参考例１３と同様にして、表題化合物（４００．０ｍｇ）を乳白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５７−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．４Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．０Ｈｚ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３９９（ＭＨ＋）．

参考例１５
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）−３−クロロアクリルアミドの合成

（工程１）（Ｓ）−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−４，８−ジアミンの合成

後述の実施例１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマート（２．６ｇ）のエタノール（２６ｍｌ）溶液に、室温にて塩酸（４ｍｏｌ／ｌ、１，４−ジオキサン溶液、２６ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧留去したのち、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物１．７２ｇを淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３３１（ＭＨ＋）．

（工程２）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）−３−クロロアクリルアミドの合成
工程１で得られた（Ｓ）−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−４，８−ジアミン（４９８．０ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）懸濁液に、トランス−３−クロロアクリル酸（３９９．５ｍｇ）を室温にて加えた。溶解後、氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５０．１ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物２６１．２ｍｇを淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８４−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８８−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４１９，４２１（ＭＨ＋）．

参考例１６
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）−３−クロロアクリルアミドの合成

参考例１５で用いたトランス−３−クロロアクリル酸の代わりにシス−３−クロロアクリル酸を用い、参考例１５と同様の方法で、表題化合物９３ｍｇを淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８２−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４１（２Ｈ，ｍ），６．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４１９，４２１（ＭＨ＋）．

参考例１７
各種ＥＧＦＲキナーゼ活性阻害作用（ｉｎｖｉｔｒｏ）の測定
参考例１３乃至１６で作製した化合物を、以下の試験法を用いて評価した：
１）ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定
参考例１３乃至１６で作製した化合物のＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。

その材料は、基質ペプチドとして、キャリパーライフサイエンス社のＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）シリーズ試薬ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ２２を参考に記載のアミノ酸をビオチン化したもの（ｂｉｏｔｉｎ−ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ）を合成し、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）として、カルナバイオサイエンス社の精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）蛋白質を購入した。

その測定方法は、参考例１３乃至１６で作製した化合物をそれぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（カルナバイオサイエンス株式会社）中に、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）蛋白質、基質ペプチド（終濃度は２５０ｎＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、塩化マンガン（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は１μＭ）とそれぞれの化合物のＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は２．５％）を加え、２５℃で１２０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ、終濃度２４ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させ、ユーロピウム（Ｅｕ）ラベル化抗リン酸化チロシン抗体ＰＴ６６（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔＡＰＣ−ＳＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を含む検出液を添加し、室温で２時間以上静置した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳ（ＢＭＧＬＡＢＴＥＣＨ）で波長３３７ｎｍの励起光照射時における蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度であるＩＣ５０値（ｎＭ）を得た。

２）ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ）キナーゼ阻害活性測定
参考例１３乃至１６で作製した化合物のＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。

その材料は、ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ）として、カルナバイオサイエンス株式会社の精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ）蛋白質を購入した。ＡＴＰの終濃度は１．５μＭとした。その他はＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定と同様の材料、測定方法によりＩＣ５０値（ｎＭ）を得た。

３）ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定
参考例１３乃至１６で作製した化合物のＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。

その材料は、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）として、カルナバイオサイエンス株式会社の精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）蛋白質を購入した。ＡＴＰの終濃度は４μＭとした。その他はＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定と同様の材料、測定方法によりＩＣ５０値（ｎＭ）を得た。

４）ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０）キナーゼ阻害活性測定
参考例１３乃至１６で作製した化合物のＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。

その材料は、ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０）として、カルナバイオサイエンス株式会社の精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０）蛋白質を購入した。ＡＴＰの終濃度は５μＭとした。キナーゼ反応のインキュベーションは９０分間とした。その他はＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定と同様の材料、測定方法によりＩＣ５０値（ｎＭ）を得た。

５）ＥＧＦＲ（ＷＴ）
参考例１３乃至１６で作製した化合物のＥＧＦＲ（ＷＴ）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。

その材料は、ＥＧＦＲ（ＷＴ）として、Ｎ末端にＦＬＡＧタグを融合させたヒトＥＧＦＲ（ＷＴ）の細胞質内ドメインをバキュロウイルス発現系により昆虫細胞Ｓｆ９で発現させ、抗ＦＬＡＧ抗体アガロース（シグマ・アルドリッチ社）を用いて精製したものを利用した。基質ペプチドの終濃度は５００ｎＭ、ＡＴＰの終濃度は４．７μＭとした。その他はＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定と同様の材料、測定方法によりＩＣ５０値（ｎＭ）を得た。

これらの結果を表１に示す。

参考例１３乃至１６で作製した化合物は、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０）のみならず、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ）に対しても強力な阻害活性を持つことが確認された。また、これらと比較して、ＥＧＦＲ（ＷＴ）に対しては阻害活性が弱いことが確認された。

実施例１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成

参考例１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（６．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温下で９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（１４１．３ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８４．８ｍｌ）を室温にてゆっくり加えた後、減圧下に脱気して、窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７０ｇ）を加え、６６度で１２時間攪拌した。反応液を冷却後、有機層を分取し、２０％塩化アンモニウム水溶液（６０ｍｌ）で洗浄し、有機層にＳＨシリカゲル（６．０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、５０度で１４時間攪拌した後、濾過した。濾液に再びＳＨシリカゲル（富士シリシア社製、６．０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、５０度で１４時間攪拌した後、濾過した。濾液から溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物４．４６ｇ（収率：８８％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．９１−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．１Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ），４．８１−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４３１（ＭＨ＋）

実施例２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成
参考例１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンダイマー（０．４３１ｇ）を加え、室温下で２時間攪拌した。反応液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１２ｍｌ）を室温にてゆっくり加えた後、減圧下に脱気して、窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３６ｇ）を加え、６４度で１２時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。このとき、生じた不溶物を濾過にて除去した後、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧下にて濃縮することにより粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマート２０３ｍｇ（収率：８０％）を淡黄色固体として得た。

実施例３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成
参考例１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（３００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（４．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンダイマー（４３１ｍｇ）を加え、４８度で４０分間攪拌した。室温に放冷後、反応液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍｌ）を室温にてゆっくり加えた後、減圧下に脱気して、窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３６ｍｇ）を加え、７９度で５時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。このとき、生じた不溶物を濾過にて除去した後、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧下にて濃縮することにより粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマート０．１９０ｇ（収率：７５％）を淡黄色固体として得た。

実施例４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成
実施例１における水酸化ナトリウム水溶液の代わりに４Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．８ｍｌ）を用い、実施例１と同様に処理して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマート２２４ｍｇ（収率：８８％）を淡黄色固体として得た。

実施例５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成
実施例１における水酸化ナトリウム水溶液の代わりに４Ｎ水酸化カリウム水溶液（１．８ｍｌ）を用い、実施例１と同様に処理して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマート１９８ｍｇ（収率：７８％）を淡黄色固体として得た。

実施例６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成
実施例１における水酸化ナトリウム水溶液の代わりに４Ｎ水酸化セシウム水溶液（１．８ｍｌ）を用い、実施例１と同様に処理して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマート２０２ｍｇ（収率：８０％）を淡黄色固体として得た。

実施例７
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成
実施例１におけるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３９ｍｇ）を用い、実施例１と同様に処理して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマート１９４ｍｇ（収率：７６％）を淡黄色固体として得た。

実施例８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成

実施例１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに参考例２で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート６．７０ｇを用い、実施例１と同様に処理して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマート４．７６ｇ（収率：８４％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．９１−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．１Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ），４．８１−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４３１（ＭＨ＋）

実施例９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに参考例３で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート２．８４ｇを用い、実施例１と同様に処理して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマート１．１０ｇ（収率：４９％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３０，８．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３０，４．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３０４（ＭＨ＋）

実施例１０
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成

実施例１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに参考例４で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート０．９ｇを用い、実施例１と同様に処理して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマート０．５４ｇ（収率：７６％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３０，８．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３０，４．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３０４（ＭＨ＋）

実施例１１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに参考例５で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート１．０ｇを用い、実施例１と同様に処理して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カーバメート０．４８ｇ（収率：６８％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３０，８．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３０，４．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ）６．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３０４（ＭＨ＋）

実施例１２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成

実施例１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに参考例６で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（２７０．０ｍｇ）を用い、実施例１と同様に処理して、表題化合物１１２．７ｍｇ（収率：５１％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６０−０．７１（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．００（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５０−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．８４−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．８Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．８Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３４４（ＭＨ＋）

実施例１３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバマートの合成

実施例１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに参考例７で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマート（１．５７ｇ）を用い、実施例１と同様に処理して、表題化合物９２２ｍｇ（収率：７１％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ），４．２３−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．８Ｈｚ），４．７２−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．９１−５．０５（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３８０（ＭＨ＋）

実施例１４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル）カルバマートの合成

実施例１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに参考例８で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（２．０ｇ）を用い、実施例１と同様に処理して、表題化合物１．５６ｇ（収率：９２％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．００（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．８４（３Ｈ，ｂｒｓ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４４５（ＭＨ＋）

実施例１５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル）カルバマートの合成

実施例１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに参考例９で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（６９０ｍｇ）を用い、実施例１と同様に処理して、表題化合物４２９ｍｇ（収率：７３％）を黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．００（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．８４（３Ｈ，ｂｒｓ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４４５（ＭＨ＋）

実施例１６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−８−イル）カルバマートの合成

実施例１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに参考例１０で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ペンタ−１−エン−３−イル）カルバマート（９９４ｍｇ）を用い、実施例１と同様に処理して、表題化合物４３９ｍｇ（収率：５２％）を黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１８−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９７−５．１１（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４４５（ＭＨ＋）

実施例１７
（Ｒ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−４−アミンの合成

実施例１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに参考例１１で得られた（Ｒ）−６−ブロモ−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−３−エン−１−イル）−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ）を用い、実施例１と同様に処理して、（Ｒ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−４−アミン５４６ｍｇ（収率：６４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１４（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．９７−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４４６（ＭＨ＋）

実施例１８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）（メチル）カルバマートの合成

実施例１における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバマートの代わりに参考例１２で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（キノリン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）（メチル）カルバマート（８００ｍｇ）を用い、実施例１と同様に処理して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）（メチル）カルバマート４３２ｍｇ（収率：６４％）を淡褐色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），１．９４−２．１８（２Ｈ，ｍ）１．９５−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．５４−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４４５（ＭＨ＋）

比較例１
２価のパラジウム触媒を用いた製造方法
国際公開２００６／１０２０７９号パンフレット記載の方法に準じて実施例１の化合物を製造した。即ち、実施例１におけるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２ｍｇ）を用い、実施例１と同様に処理して、実施例１化合物２１ｍｇ（収率：２５％）を淡黄色固体として得た。

比較例２
炭酸セシウムを用いた製造方法
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２０１０，Ｎｏ．１２７，２０９２−２１００記載の方法に準じて実施例１の化合物を製造した。即ち、実施例１における水酸化ナトリウム水溶液の代わりに炭酸セシウム（２．３ｇ）、水（１．８ｍｌ）を用い、実施例１と同様に処理して、実施例１化合物８８ｍｇ（収率：３５％）を淡黄色固体として得た。

以上より、本発明の製造方法によれば、ピロロピリミジン環を含む三環性化合物を副生成物の生成を抑え高収率で製造することができることが確認された。

Claims

［Ｉ］式（２）
（式中、
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、０≦ｍ＋ｎ≦３を満たす０以上の整数であり；
Ｘは、ハロゲン原子であり；
Ｒ₁は、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいハロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいハロアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキルチオ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、オキソ基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、及び飽和複素環オキシ基から選択される官能基若しくは該官能基のいずれかが保護基により保護された基であり；
Ｒ₂及びＲ₂'の一方は、
低級アルキルシリル基、低級アルキルジフェニルシリル基、低級アルキル低級アルコキシフェニルシリル基、及び低級アルコキシジフェニルシリル基からなる群より選択される保護基により保護された水酸基、
置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、又は
アラルキル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルチオメチル基、低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基及び３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基からなる群より選択される保護基により保護されたチオール基であり；
Ｒ₂及びＲ₂'のもう一方は、水素原子であり；
Ｒ₃は、置換基を有していてもよいアミノ基を示す。）
で表される化合物又はその塩に、有機ボラン試薬を作用させる工程、及び［ＩＩ］アルカリ金属水酸化物の存在下、０価パラジウム触媒を用いて、上記工程［Ｉ］の反応生成物の分子内環化反応をさせる工程
を含む、式（１）
（式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₂'，Ｒ₃，ｍ，ｎは、それぞれ前記の通り。）で表される化合物又はその塩の製造方法。
０価パラジウム触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である、請求項１に記載の製造方法。
アルカリ金属水酸化物が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウムである、請求項１又は２に記載の製造方法。
有機ボラン試薬が９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）又は９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）ダイマーである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
Ｘが、臭素原子又はヨウ素原子であり；
Ｒ₁が、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい４〜１０員の飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい４〜１０員の不飽和複素環基であり；
Ｒ₂及びＲ₂'の一方が、低級アルキルシリル基、低級アルキルジフェニルシリル基、低級アルキル低級アルコキシフェニルシリル基、及び低級アルコキシジフェニルシリル基からなる群より選択される保護基により保護された水酸基又は置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり、
Ｒ₂及びＲ₂'のもう一方が、水素原子であり；
Ｒ₃がアミノ基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
ｍ及びｎが、（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、（０，２）、（２，１）又は（１，２）であり；
Ｘが、臭素原子又はヨウ素原子であり；
Ｒ₁が、水素原子、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の不飽和複素環基であり；
Ｒ₂及びＲ₂'の一方が、低級アルキルシリル基、低級アルキルジフェニルシリル基、低級アルキル低級アルコキシフェニルシリル基、及び低級アルコキシジフェニルシリル基からなる群より選択される保護基により保護された水酸基又は置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₂'のもう一方が、水素原子であり；
Ｒ₃がアミノ基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
ｍ及びｎが、（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、又は（０，２）であり；
Ｘが、臭素原子又はヨウ素原子であり；
Ｒ₁が、水素原子、シクロプロピル基、フェニル基、又はキノリル基であり；
Ｒ₂及びＲ₂'の一方が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基により保護された水酸基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を示し、
Ｒ₂及びＲ₂' のもう一方が、水素原子であり；
Ｒ₃がアミノ基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
式（１'）
（式中、
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、０≦ｍ＋ｎ≦３を満たす０以上の整数であり；
Ｒ₃は、置換基を有していてもよいアミノ基を示し；
Ｒ₆及びＲ₆'の一方は、置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり；
Ｒ₆及びＲ₆'のもう一方は、水素原子を示す。）
で表される化合物又はその塩。
ｍ及びｎが、（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、（０，２）、（２，１）又は（１，２）であり；
Ｒ₃がアミノ基であり；
Ｒ₆及びＲ₆'の一方が置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり；
Ｒ₆及びＲ₆'のもう一方が水素原子である、請求項８に記載の化合物又はその塩。
ｍ及びｎが、（ｍ，ｎ）＝（０，１）、（１，１）、又は（０，２）であり；
Ｒ₃がアミノ基であり；
Ｒ₆及びＲ₆'の一方がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基であり；
Ｒ₆及びＲ₆'のもう一方が水素原子である、請求項８又は９に記載の化合物又はその塩。
［ｉｉｉ］下記一般式（１'）
［式中、ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、０≦ｍ＋ｎ≦３を満たす０以上の整数であり；
Ｒ₃は、置換基を有していてもよいアミノ基を示し；
Ｒ₆及びＲ₆'の一方は、置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり；
Ｒ₆及びＲ₆'のもう一方は、水素原子を示す。］
で表される化合物又はその塩の、Ｒ₆及びＲ₆'の一方で表される置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を脱保護する工程、及び
［ｉｖ］上記工程［ｉｉｉ］で脱保護された化合物又はその塩をアミド化する工程
を含む、一般式（１６）
［Ｒ³，ｍ，ｎは、それぞれ前記の通り。Ｒ⁷及びＲ⁷'の一方は、下記一般式（１７）
で表される基であり；
（式中、Ｒ₈は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。Ｒ₉，Ｒ₁₀，Ｒ₁₁は
、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は一般式（a）：
−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₁₂）（Ｒ₁₃） (a)
（式中、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、同一又は相異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示すか、もしくはＲ₁₂及びＲ₁₃は、これらが結合する窒素原子と共に４〜６員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）
で表される基である。）
Ｒ₇及びＲ₇'のもう一方は、水素原子を示す。］
で表されるキノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩の製造方法。
［ｉ］式（２'）
（式中、
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、０≦ｍ＋ｎ≦３を満たす０以上の整数であり；
Ｘは、ハロゲン原子であり；
Ｒ₆及びＲ₆'の一方は、置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基により保護されたアミノ基もしくはＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり；
Ｒ₆及びＲ₆'のもう一方は、水素原子を示し；
Ｒ₃は、置換基を有していてもよいアミノ基を示す。）
で表される化合物又はその塩に、有機ボラン試薬を作用させる工程、及び
［ｉｉ］アルカリ金属水酸化物の存在下、０価パラジウム触媒を用いて、上記工程［ｉ］の反応生成物の分子内環化反応をさせて、式（１'）
（式中、Ｒ₃，Ｒ₆，Ｒ₆'ｍ，ｎは、それぞれ前記の通り。）で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、請求項１１に記載の方法。