TWI558706B - A tricyclic compound and a tricyclic compound which can be produced by the production method - Google Patents
A tricyclic compound and a tricyclic compound which can be produced by the production method Download PDFInfo
- Publication number
- TWI558706B TWI558706B TW103105875A TW103105875A TWI558706B TW I558706 B TWI558706 B TW I558706B TW 103105875 A TW103105875 A TW 103105875A TW 103105875 A TW103105875 A TW 103105875A TW I558706 B TWI558706 B TW I558706B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- substituent
- amine
- protected
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Description
[相關申請之相互參照]
本申請案係依據業已於2013年2月22日申請之日本國特許申請第2013-033886號說明書、業已於2013年2月22日申請之國際專利申請PCT/JP2013/054615號說明書、及業已於2013年8月16日申請之日本國特許申請第2013-169200號說明書(該等之揭示係以參考而援用於本說明書中)而主張優先權。
本發明係有關於含吡咯嘧啶(pyrrolo pyrimidine)環之三環性化合物之製造方法及可利用該製造方法製得之三環性化合物。
吡咯嘧啶環係已知為多數激酶抑制劑所共通具有之部分結構(非專利文獻3、4)。
習知上,已知有專利文獻1所記載之方法來作為含吡咯嘧啶環之三環性化合物之製造方法。
在專利文獻1記載之方法中,係使有機硼烷試劑
作用於吡咯嘧啶衍生物,在系統內調製烷基硼烷中間物之後,藉由使用2價鈀催化劑之分子內環化反應,來製造含吡咯嘧啶環之三環性化合物。然而,該方法係如後述比較例1所示般獲率很低。
又,使用0價鈀催化劑之分子內環化反應亦已為人所知(非專利文獻1、2)。
非專利文獻1中報告了使用0價鈀催化劑、與碳酸銫作為鹼之方法。然而該方法亦如後述比較例2所示為低獲率。
非專利文獻2中則報告了使用0價鈀催化劑、與碳酸鉈作為鹼之方法。但是,碳酸鉈屬於急性中毒性物質,以製造方法而言非屬理想。
[專利文獻1]國際公開2006/102079號小冊子
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Synthesis 2010, No. 127, 2092-2100
[非專利文獻2]Tetrahedron 1997, 38, 7661-7664
[非專利文獻3]J. Med. Chem. 2009, 52, 6515-6518
[非專利文獻4]J. Med. Chem. 2010, 53, 4615-4622
本發明目的係提供一種製造含吡咯嘧啶環之三環性化合物之方法以及一種新穎三環性化合物,該方法係
可抑制副產物生成並以高獲率且再現性良好地製造含吡咯嘧啶環之三環性化合物。
本發明群為求解決上述課題而專精研究,結果發現,藉由組合0價鈀催化劑與鹼金屬氫氧化物,可抑制副產物生成,並以高獲率而再現性良好地製造含吡咯嘧啶環之三環性化合物,而完成了本發明。
亦即,藉由本發明,可提供以下所示三環性化合物之製造方法、以及可作為醫藥品等之製造中間物而有用的三環性化合物。
項1.一種式(1)所示化合物或其鹽之製造方法,包含下述步驟:
(式中,R1,R2,R2’,R3,m,n各自如後所述);[I]使有機硼烷試劑對下述式(2)所示化合物或其鹽作用之步驟;[化2]
(式中,m為0~2之整數;n為滿足0≦m+n≦3之0以上整數;X為鹵素原子;R1為氫原子或官能基;R2及R2’中之一者為下述基團:已受保護基保護之羥基,該保護基係選自於由低級烷矽基、低級烷二苯矽基、低級烷基低級烷氧苯矽基及低級烷氧二苯矽基所構成之群組;已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基;或是已受保護基保護之硫基,該保護基係選自於由芳烷基、芐基氧甲基、芐基硫甲基、低級烷氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、9-茀基甲氧羰基、三級丁基硫基及3-硝基-2-吡啶硫烷基所構成之群組;R2及R2’之另一者為氫原子;R3表示可具有取代基之胺基);以及[II]在鹼金屬氫氧化物之存在下,利用0價鈀催化劑使上述步驟[I]之反應產物行分子內環化反應之步驟。
項2.項1之製造方法,其中0價鈀催化劑係肆(三苯
膦)鈀(0)或參(二亞芐丙酮)二鈀(0)。
項3.如項1或2之製造方法,其中鹼金屬氫氧化物係氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫。
項4.如項1至3中任一項之製造方法,其中有機硼烷試劑係9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)或9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)二聚物。
項5.如項1至4中任一項之製造方法,其中:X為溴原子或碘原子;R1為氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C10環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之4~10員飽和雜環基、或可具有取代基之4~10員不飽和雜環基;R2及R2’中之一者為:已受保護基保護之羥基,該保護基係選自於由低級烷矽基、低級烷二苯矽基、低級烷基低級烷氧苯矽基及低級烷氧二苯矽基所構成之群組;或是,已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基;R2及R2’中之另一者為氫原子;R3為胺基。
項6.如項1至5中任一項之製造方法,其中:m及n為(m,n)=(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2);X為溴原子或碘原子;R1為氫原子、C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4~10員不飽和雜環基;R2及R2’中之一者為:已受保護基保護之羥基,該保護
基係選自於由低級烷矽基、低級烷二苯矽基、低級烷基低級烷氧苯矽基及低級烷氧二苯矽基所構成之群組;或是已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基;R2及R2’中之另一者為氫原子;R3為胺基。
項7.如項1至6中任一項之製造方法,其中:m及n為(m,n)=(0,1)、(1,1)或(0,2);X為溴原子或碘原子;R1為氫原子、環丙基、苯基或喹啉基;R2及R2’中之一者表示:已受三級丁基二甲基矽基保護之羥基,或已受三級丁氧羰基保護之胺基或C1-C4烷胺基;R2及R2’中之另一者為氫原子;R3為胺基。
項8.一種式(1’)所示之化合物或其鹽:
(式中,m為0~2之整數;n為滿足0≦m+n≦3之0以上整數;R3表示可具有取代基之胺基;
R6及R6’中之一者為已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基;R6及R6’中之另一者表示氫原子)。
項9.如項8之化合物或其鹽,其中:m及n為(m,n)=(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2);R3為胺基;R6及R6’中之一者為已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基;R6及R6’之另一者為氫原子。
項10.如項8或9之化合物或其鹽,其中:m及n為(m,n)=(0,1)、(1,1)或(0,2);R3為胺基;R6及R6’中之一者為已受三級丁氧羰基保護之胺基或C1-C4烷胺基;R6及R6’中之另一者為氫原子。
依據本發明之製造方法,可抑制副產物之生成而以高獲率再現性良好地製造含吡咯嘧啶環之三環性化合物,適合於工業性製造。
又,利用與本發明相關製造方法所生成之三環性化合物,可作為醫藥品等之製造中間物而極為有用。
以下,針對本發明之實施形態進行說明。還有,本發明並未受限於以下實施形態。
本發明提供一種以前述式(1)所示化合物或其鹽之製造方法,包含了:[I]使有機硼烷試劑對以前述式(2)所示化合物或其鹽作用之步驟;以及[II]在鹼金屬氫氧化物之存在下,利用0價鈀催化劑使上述步驟[I]之反應產物之分子內環化反應進行之步驟。
式中之m為0~2之整數,以0或1為佳。
式中之n為滿足0≦m+n≦3之整數,以1或2為佳。
m與n之組合宜為(m,n)=(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2),更宜為(m,n)=(0,1)、(1,1)、或(0,2)。
本說明書中,R1中之所謂「官能基」,只要本發明相關之製造方法可進行則任何哪種基皆可。具體上,可列舉鹵素原子、羥基、氰基、硝基、可具有取代基之烷基、可具有取代基之鹵烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之環烷基-烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之烯基、可具有取代基之炔基、可具有取代基之烷氧基、可具有取代基之鹵烷氧基、可具有取代基之環烷氧基、可具有取代基之環烷基-烷氧基、可具有取代基之芳烷氧基、可具有取代基之烷硫基、可具有取代基之環烷基-烷硫基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之烷胺基、可具有取代基之環烷基-烷胺基、可具有取代基之醯基、可具有取代基之醯氧基、側氧基、可具有取代基之羧基、可具有
取代基之烷氧羰基、可具有取代基之芳烷氧羰基、可具有取代基之胺甲醯基、飽和或不飽和雜環基、芳香族烴基、飽和雜環氧基等基。本發明中,氫原子並不包含於「官能基」內。
R1中之「官能基」中不僅是上述列舉之基,該等基已藉由保護基所保護之基也包含在內。
本申請案說明書中所謂「已受保護基保護」,意指為了將基轉換成在本發明製造方法中不造成不良影響之基而導入保護基。保護基方面只要是可保護上述基者則無特別限定,例如,可舉後述「已受保護基保護之羥基」、「已受保護基保護之胺基」「已受保護基保護之C1-C6烷胺基」及「已受保護基保護之硫基」中作為保護基而列舉者等。
本說明書中,鹵素原子方面只要未另行定義,則可舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本說明書中,烷基方面以直鏈狀或支鏈鏈狀任一者皆可,可舉出例如C1-C6烷基。C1-C6烷基只要未另行定義,係指碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基,例如,可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、己基等。
本說明書中,所謂鹵烷基係表示前述烷基之1個~全部氫原子經前述鹵素原子取代之基,可舉例如前述C1-C6烷基之1個~所有氫原子經前述鹵素原子取代之基(C1-C6鹵烷基)。C1-C6鹵烷基方面,可舉例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟
乙基、2,2-二氟乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氟戊基、6-氟己基等。理想為C1-C4鹵烷基,可舉例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、單氟-正丙基、全氟-正丙基、全氟異丙基、3-氯丙基、4-氟丁基等。
本說明書中,所謂環烷基係表示單環式或多環式之環狀烷基,可舉例如C3-C10環烷基。C3-C10環烷基只要未另行定義,係指碳數3~10之單環式或多環式之環狀烷基,例如,可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及癸基等。又,所謂C3-C7環烷基,只要未另行定義,係指碳數3~7單環式或多環式之環狀烷基,例如,可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基等。
本說明書中,環烷基-烷基方面可列舉環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及環庚基甲基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷基等。
本說明書中,芳烷基方面可列舉芐基、苯乙基、萘甲基、茀甲基等C7-C13芳烷基等。
本說明書中,烯基方面無論直鏈狀、支鏈鏈狀或環狀任一者皆可,意指至少具有1個雙鍵的不飽和烴基,可舉例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、異丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、1-環戊烯基、1-環己烯基、3-甲基-3-丁烯基等C2-C6烯基等。
本說明書中,炔基方面無論直鏈狀、支鏈鏈狀或
環狀任一者皆可,意指至少具有1個三鍵的不飽和烴基,可舉例如乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等C2-C6炔基等。
本說明書中,烷氧基方面無論直鏈狀或支鏈鏈狀任一者皆可,可舉例如C1-C6烷氧基。C1-C6烷氧基只要未另行定義,表示碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷氧基,可舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基及己氧基等。
本說明書中,鹵烷氧基方面為具有1~13個鹵素原子之碳數1乃至6的直鏈狀或支鏈鏈狀C1-C6烷氧基(「鹵C1-C6烷氧基」),以鹵C1-C4烷氧基為佳,可舉例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、單氟-正丙氧基、全氟-正丙氧基、全氟-異丙氧基、5-氟戊氧基、6-氟己氧基等。
本說明書中,環烷氧基之具體例方面,可列舉環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基等C3-C7環烷氧基等。
本說明書中,環烷基-烷氧基方面可列舉環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基及環庚基甲氧基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷氧基等。
本說明書中,芳烷氧基方面可列舉芐氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、茀甲氧基等C7-C13芳烷氧基等。
本說明書中,烷硫基(alkylthio)方面無論直鏈狀或支鏈鏈狀任一者皆可,可舉例如甲硫基、乙硫基、正丙
硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、三級丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、己硫基等C1-C6烷硫基等。
本說明書中,環烷基-烷硫基方面,可列舉環丙基甲硫基、環丁基甲硫基、環戊基甲硫基、環己基甲硫基及環庚基甲硫基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷硫基等。
本說明書中,烷胺基方面表示胺基之1個或2個氫原子已被前述烷基取代之基(分別為「單烷胺基」、「二烷胺基」)。可舉例如C1-C6烷胺基。所謂C1-C6烷胺基表示胺基之1個或2個氫原子已被前述C1-C6烷基取代之基。
本說明書中,單烷胺基方面可列舉甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、三級丁胺基、正戊胺基、異戊胺基、己胺基等已被直鏈狀或支鏈鏈狀C1-C6烷基單取代之胺基等。
本說明書中,二烷胺基方面可列舉二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二異丙胺基、二正丁胺基、異丁胺基、二三級丁胺基、二正戊胺基、二異戊胺基、二己胺基、乙基甲胺基等經直鏈狀或支鏈鏈狀C1-C6烷基雙取代之胺基等。
本說明書中,環烷基-烷胺基方面可列舉環丙基甲胺基、環丁基甲胺基、環戊基甲胺基、環己基甲胺基及環庚基甲胺基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷胺基等。
本說明書中,醯基係已從含羧基化合物除去羧基中羥基後的殘基,意指烷羰基或芳羰基。
烷羰基方面,可列舉甲羰基、乙羰基、正丙羰基、
異丙羰基、正丁羰基、異丁羰基、三級丁羰基、正戊羰基、異戊羰基、己羰基等直鏈狀或支鏈鏈狀之(C1-C6烷基)羰基等。
芳羰基方面可列舉苯羰基、萘羰基、茀羰基、蒽羰基、聯苯羰基、四氫萘羰基、唍羰基、2,3-二氫-1,4-二萘羰基、二氫茚羰基、菲羰基等(C6-C13芳基)羰基等。
本說明書中,醯氧基意指烷基羰氧基或芳基羰氧基。
烷基羰氧基方面,可列舉甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基羰氧基、正丁基羰氧基、異丁基羰氧基、三級丁基羰氧基、正戊基羰氧基、異戊基羰氧基、己基羰氧基等之直鏈狀或支鏈鏈狀(C1-C6烷基)羰氧基等。
芳基羰氧基方面,可列舉苯基羰氧基、萘基羰氧基、茀基羰氧基、蒽基羰氧基、聯苯基羰氧基、四氫萘基羰氧基、唍羰氧基、2,3-二氫-1,4-二萘基羰氧基、二氫茚羰氧基、菲基羰氧基等之(C6-C13芳基)羰氧基等。
本說明書中,烷氧羰基表示前述烷氧基所鍵結之羰基,無論直鏈狀或支鏈鏈狀任一者皆可,可舉例如C2-C7烷氧羰基。C2-C7烷氧羰基方面,可舉例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、己氧羰基等。
本說明書中,芳烷氧羰基方面,可列舉芐氧羰基、苯乙氧羰基、萘甲氧羰基、茀甲氧羰基等之(C7-C13芳
烷基)氧基羰基等。
本說明書中,只要未另行定義,飽和雜環基表示具有1~4個氧原子、氮原子、硫原子任一原子之4~10員單環式或多環式部分飽和或飽和雜環基(「4~10員飽和雜環基」),具體上,飽和雜環基方面可列舉吡咯啶基、哌啶基、哌基、六亞甲基亞胺基、啉基、硫啉基、同質哌基、四氫呋喃基、四氫哌喃基等,部分飽和雜環基方面可列舉亞甲二氧苯基、伸乙二氧苯基、二氫苯并呋喃基、氧呾基等。以單環式或2環式為佳。
本說明書中,只要未另行定義,不飽和雜環基表示具有1~4個氧原子、氮原子、硫原子任一原子之4~10員單環式或多環式不飽和雜環基(「4~10員不飽和雜環基」),具體上可列舉咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基等。以單環式或2環式為佳。
本說明書中,芳香族烴基方面可列舉苯基、芐基、二芐基、萘基、蒽基、菲基、茀基、四氫萘基等,以碳數6~14之單環式或多環式芳香族烴基(「C6-C14芳香族烴基」)為佳。C6-C14芳香族烴基方面,可舉例如苯基、芐基、二芐基、萘基、蒽基、菲基、茀基、四氫萘基等。較佳為
單環式或2環式。
本說明書中,飽和雜環氧基意指前述飽和雜環所鍵結之氧基,可舉例如啉氧基、1-吡咯啶氧基、哌啶氧基、哌氧基、4-甲基-1-哌氧基、四氫呋喃氧基、四氫哌喃氧基、四氫硫苯氧基、四氫噻唑氧基、唑啶氧基等。
R1中之「官能基」,以可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C10環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之4~10員飽和雜環基、或可具有取代基之4~10員不飽和雜環基為佳。又,R1中之「官能基」,亦可為可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C10環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之4~10員飽和雜環基及可具有取代基之4~10員不飽和雜環基以外之官能基。「可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C10環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之4~10員飽和雜環基及可具有取代基之4~10員不飽和雜環基以外之官能基」方面,可舉例如鹵素原子、羥基、氰基、硝基、可具有取代基之C7以上烷基(例如C7~C15烷基)、可具有取代基之鹵烷基、可具有取代基之C11以上環烷基(例如可具有取代基之C11~C15環烷基)、可具有取代基之環烷基-烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之烯基、可具有取代基之炔基、可具有取代基之烷氧基、可具有取代基之鹵烷氧基、可具有取代基之環烷氧基、可具有取代基之環烷基-烷氧基、可具有取代基之芳烷氧基、可具有取代基之烷硫基、
可具有取代基之環烷基-烷硫基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之烷胺基、可具有取代基之環烷基-烷胺基、可具有取代基之醯基、可具有取代基之醯氧基、側氧基、可具有取代基之羧基、可具有取代基之烷氧羰基、可具有取代基之芳烷氧羰基、可具有取代基之胺甲醯基、可具有取代基之11員環以上飽和雜環基(例如可具有取代基之11~15員環飽和雜環基)、可具有取代基之11員環以上不飽和雜環基(例如可具有取代基之11~15員環不飽和雜環基)、可具有取代基之碳數15以上之單環式或多環式芳香族烴基(例如可具有取代基之碳數15~30之單環式或多環式之芳香族烴基)、可具有取代基之飽和雜環氧基等。
本申請案說明書中R1為官能基之情況下,上述取代基只要是不致對本發明製造方法造成不良影響之取代基,則並無特別限制。
本申請案說明書中,作為R1中對C1-C6烷基之「取代基」,只要是不致對本發明製造方法造成不良影響之取代基,則並無特別限制,不過可舉例如鹵素原子、C1-C6烷氧基、醯基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷胺基、C3-C10環烷基、C6-C14芳香族烴基、4~10員飽和雜環基、4~10員不飽和雜環基等。
本申請案說明書中,作為R1中對C3-C10環烷基、C6-C14芳香族烴基、4~10員飽和雜環基、4~10員不飽和雜環基之「取代基」,只要是不致對本發明製造方法造成不良影響之取代基,則並無特別限制,不過可舉例如鹵素原子、
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、醯基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷胺基、C3-C10環烷基、C6-C14芳香族烴基、4~10員飽和雜環基、4~10員不飽和雜環基等。
本申請案說明書中,作為R3中對胺基之「取代基」,只要是不致對本發明製造方法造成不良影響之取代基,則並無特別限制,不過可舉例如C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、醯基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷胺基、C3-C10環烷基、4~10員飽和雜環基等。在R3中對胺基之「取代基」,只要是不致對本發明製造方法造成不良影響者,亦可包含已預計在預定反應步驟之後脫保護之保護基、及不屬於保護基之取代基這兩者。
當前述取代基存在時,其個數典型上為1~3個。
式中以X表示之鹵素原子方面可舉例如上述已列舉者,以溴原子或碘原子為佳。
R1係更以氫原子、C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4~10員不飽和雜環基為佳。
式中,R1中之「C3-C7環烷基」方面,可舉例如上述已列舉者,以環丙基為佳。
式中,R1中之「C6-C14芳香族烴基」方面,可舉例如上述已列舉者,以苯基為佳。
式中,R1中之「4~10員不飽和雜環基」方面,可舉例如上述已列舉者。以具有1~4個氧原子、氮原子、硫原子任一原子之4~10員單環式或2環式不飽和雜環基為佳。較佳為環內至少含1個氮原子,進而環內含0~3個選自於氧原
子、氮原子或硫原子之同種或異種雜原子之單環或2環不飽和雜環基。更佳為喹啉基。
本申請案說明書中,「已受保護基保護之羥基」的保護基,為低級烷矽基、低級烷二苯矽基、低級烷基低級烷氧苯矽基、或低級烷氧二苯矽基。
本說明書中,所謂「低級烷基」只要未另行定義,表示碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基。更具體而言,可舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基等。
本說明書中,所謂「低級烷氧基」只要未另行定義,表示烷基為上述已列舉之低級烷基的烷氧基。
低級烷矽基方面,可舉例如三乙矽基、三異丙矽基、二甲基異丙基矽基、三級丁基二甲基矽基、二-三級丁基甲基矽基等。低級烷二苯矽基方面,可舉例如三級丁基二苯基矽基等。低級烷基低級烷氧苯矽基方面,可舉例如三級丁基甲氧基苯基矽基等。低級烷氧二苯矽基方面,可舉例如三級丁氧基二苯基矽基等。該等保護基當中,以三級丁基二甲基矽基、三異丙矽基、三級丁基二苯基矽基等甚佳,三級丁基二甲基矽基尤佳。
本申請案之說明書中,作為R2及R2’中之胺基或C1-C6烷胺基之保護基的可具有取代基之烷氧羰基方面,並無特別限定,可舉例如烷基部分為碳數1~6(例如、碳數1~4)烷基且可具有取代基之烷氧羰基等。烷氧羰基之取代基方面可列舉鹵素原子、金剛烷基、三甲矽基、苯基、甲氧苯
基、硝苯基、蒽基、茀基等。烷氧羰基具有取代基的情況下,其個數可舉例如1~3個。可具有取代基之烷氧羰基方面,具體而言可舉例如甲氧羰基、乙氧羰基、三級丁氧羰基等低級烷氧羰基;例如1-金剛烷氧羰基;例如2-金剛烷氧羰基;例如2,2,2-三氯乙氧羰基;例如2-三甲矽基乙氧羰基;例如芐氧羰基、3,5-二-三級丁基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧羰基、對硝芐氧羰基、苯乙基氧羰基、9-蒽基甲氧羰基等芳烷氧羰基;例如9-茀基甲氧羰基等,以三級丁氧羰基、芐氧羰基、9-茀基甲氧羰基等甚佳,三級丁氧羰基尤佳。
式中,R2及R2’中之「C1-C6烷胺基」係單(C1-C6烷基)胺基,具體而言可列舉甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基等。以單(C1-C4烷基)胺基為佳。甲胺基更佳。
本申請案之說明書中,所謂「已受保護之C1-C6烷胺基」,意指胺基之1個氫經C1-C6烷基取代且另一1個氫經上述可具有取代基之烷氧羰基取代之胺基。
本申請案之說明書中,「已受保護之C1-C6烷胺基」方面,以已受保護之C1-C4烷胺基為佳,已受保護之甲胺基更佳。
本申請案之說明書中,「已受保護基保護之硫基」的保護基,係芳烷基、芐氧甲基、芐基硫甲基、低級烷氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、9-茀基甲氧羰基、三級丁基硫基或3-硝基-2-吡啶硫烷基。芳烷基方面並無特別限定,可舉例如芐基、對甲氧芐基、鄰硝芐基、對硝芐基、二芐基、
三芐基等。低級烷氧羰基方面並無特別限定,可舉例如三級丁氧羰基等。該等保護基當中,以對甲氧芐基、三級丁氧羰基、9-茀基甲氧羰基等甚佳,三級丁氧羰基尤佳。
通式(1)及(2)所示化合物中,R1、R2及R2’方面,R1可為氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C10環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之4~10員飽和雜環基或可具有取代基之4~10員不飽和雜環基,且R2及R2’之一者可為已受選自於由低級烷矽基、低級烷二苯矽基、低級烷低級烷氧苯矽基、及低級烷氧二苯矽基所構成群組之保護基保護之羥基、已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基、或已受選自於由芳烷基、芐基氧甲基、芐基硫甲基、低級烷氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、9-茀基甲氧羰基、三級丁基硫基及3-硝基-2-吡啶硫烷基所構成群組之保護基保護之硫基,R1可為前述「可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C10環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之4~10員飽和雜環基及可具有取代基之4~10員不飽和雜環基」以外的官能基,且R2及R2’之一者可為已受選自於由低級烷矽基、低級烷二苯矽基、低級烷低級烷氧苯矽基、及低級烷氧二苯矽基所構成群組之保護基保護之羥基、已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或已受選自於由C1-C6烷胺基、或芳烷基、芐基氧甲基、芐基硫甲基、低級烷氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、9-茀基甲氧羰基、三級丁基硫基及3-硝基-2-吡啶硫烷基所構成群組之保護基
保護之硫基,R1可為氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C10環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之4~10員飽和雜環基或可具有取代基之4~10員不飽和雜環基,且R2及R2’之一者可為已受可具有取代基之烷氧羰基保護之C1-C6烷胺基。
本申請案之說明書中,R3以胺基為佳。
通式(1)及(2)所示化合物之較佳m、n、X、R1、R2、R2’、及R3之組合如下。
m為0~2之整數;n為滿足0≦m+n≦3之0以上整數;X:溴原子或碘原子;R1:氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C10環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之4~10員飽和雜環基、或可具有取代基之4~10員不飽和雜環基;R2、R2’:R2及R2’之一者表示已受前述保護基保護之羥基或已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基,另一者為氫原子;R3:胺基。
通式(1)及(2)所示化合物之更佳m、n、X、R1、R2、R2’、及R3之組合如下。
m及n:(m,n)=(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2);X:溴原子或碘原子;
R1:氫原子、C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4~10員不飽和雜環基;R2、R2’:R2及R2’之一者表示已受前述保護基保護之羥基或已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基,另一者為氫原子;R3:胺基。
通式(1)及(2)所示化合物愈佳m、n、X、R1、R2、R2’及R3之組合如下。
m及n:(m,n)=(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2);X:溴原子或碘原子;R1:氫原子、C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或環內至少含有1個氮原子,更在環內含有0~3個選自於氧原子、氮原子或硫原子之同種或異種雜原子之單環或2環不飽和雜環基;R2、R2’:R2及R2’之一者表示已受前述保護基保護之羥基或已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C4烷胺基,另一者為氫原子;R3:胺基。
通式(1)及(2)所示化合物之更佳m、n、X、R1、R2、R2’及R3之組合如下。
m及n:(m,n)=(0,1)、(1,1)、或(0,2);X:溴原子或碘原子;R1:氫原子、環丙基、苯基、或喹啉基;R2、R2’:R2及R2’之一者表示已受三級丁基二甲矽基保
護之羥基或已受三級丁氧羰基保護之胺基或C1-C4烷胺基,另一者為氫原子;R3:胺基。
通式(1)及(2)所示化合物之更佳m、n、X、R1、R2、R2’及R3如下。
m及n:(m,n)=(0,1)、(1,1)、或(0,2);X:溴原子;R1:喹啉基;R2、R2’:R2表示已受三級丁氧羰基保護之胺基或甲胺基,R2’為氫原子;R3:胺基。
通式(1)及(2)所示化合物,係以組合了選自上述較佳X、R1、R2、R2’、及R3之基的化合物為佳,組合了選自上述尤佳之X、R1、R2、R2’、及R3之基的化合物甚佳。
通式(1)及(2)所示化合物之鹽意指在有機化學領域中使用之慣用者,只要是不會對本發明相關製造方法帶來不良影響之鹽則無特別限定。可舉以下鹽類為例,在具有羧基時即為該羧基中之鹼加成鹽,或者,在具有胺基或鹼性雜環基時即為該胺基或鹼性雜環基中之酸加成鹽。
該鹼加成鹽方面,可舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽;例如鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽;例如銨鹽;例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普羅卡因鹽、N,N’-二芐基乙二胺鹽等有機胺鹽等。
該酸加成鹽方面可舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽;例如醋酸鹽、甲酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟醋酸鹽等有機酸鹽;例如甲磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
接下來,就本發明之起始原料之通式(2)所示化合物的製造法予以說明。惟,本發明之起始原料之通式(2)所示化合物的製造法並不限定於此。
當本發明之起始原料之通式(2)所示化合物係R1為官能基、R2及R2’至少一者為已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基、或已受前述保護基保護之硫基的情況下,則可藉由例如下述製造法1來製造。
製造法1
[化4]
[式中,L1為脫離基,R4及R5為氫原子或對胺基之取代基;R1、m、n及X與前述同義。R2a及R2a’之一者為已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或已受選自於由C1-C6烷胺基、或芳烷基、芐基氧甲基、芐基硫甲基、低級烷氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、9-茀基甲氧羰基、三級丁基硫基及3-硝基-2-吡啶硫烷基所構成群組之保護基保護之硫基;R2a及R2a’之另一者為氫原子]。
(步驟a)
本步驟係利用通式(3)所示化合物及通式(4)所示化合物,藉由光延反應(Mitsunobu reaction)製造通式(5)所示化合物之步驟。
光延反應之方法可依據通常週知之方法(例如Synthesis,p.1,1981中記載之方法)、或準據其之方法來進行。
(步驟b)
R4及R5中之「對胺基之取代基」表示針對0前述R3中之胺基的「取代基」。當R4及R5為氫原子時,亦即R3中之胺基不具取代基時,本步驟係使通式(5)所示化合物、氨或其鹽反應製造通式(6)所示化合物之步驟。本步驟可準據通常週知方法(例如J.Med.Chem.,2009,52,5974-5989中記載之方法)來進行。R4及R5為氫原子以外之情況亦可準據相同方法來進行。
(步驟c)
本步驟係將R1導入至通式(6)所示化合物,來製造通式(7)所示化合物之步驟。
本步驟可準據通常週知方法(例如Chemical Reviews,Vol.95,p.2457,1995)來進行,可在過渡金屬催化劑及鹼存在下,於不致對反應帶來不良影響之溶劑中實施。
對應於R1之硼酸或硼酸酯可藉由通常週知方法來合成。在對應於R1之鹵素化合物可容易取得之情況下,可在使通式(6)所示化合物成為硼酸或硼酸酯後,藉由相同方法製造出通式(7)所示化合物。
(步驟d)
本步驟係將鹵素原子導入至化合物(7),來製造本發明之起始原料之通式(15)所示化合物之步驟。
鹵素化之方法方面,可依據國際公開WO2006/102079號小冊子中記載之方法、或準據該等方法之方法來製造。例如以溴化之情況而言,可使用N-溴琥珀
醯亞胺。
本發明之起始原料之通式(2)所示化合物,若是R1為官能基且R2及R2’之至少一者為已受前述保護基保護之羥基的情況,可藉由例如下述製造法2來製造。
[式中,P1為胺基之保護基,P2為羥基之保護基,L1及L2為脫離基,R4及R5為對胺基之取代基;R1、m、n及X與前述同義。]
(步驟e)
保護本步驟通式(3)所示化合物之胺基來製造通式(8)所示化合物之步驟。
胺基之保護方法,可藉由通常週知方法(例如Protective roups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)記載之方法)、或準據其之方法來進行。
P1所示胺基之保護基,只要不致對上述步驟造成不良影響則無特別限定,可舉例如三芐基、對甲氧芐基、2-(三甲矽基)乙氧基甲基等。
(步驟f、g)
步驟f可藉由與前述步驟b同樣的方法來進行,步驟g可藉由與前述步驟c同樣的方法來進行。
(步驟h)
本步驟係將通式(10)所示化合物之胺基的保護予以脫保護,來製造通式(11)所示化合物之步驟。胺基脫保護之方法可藉由通常週知方法(例如Protective roups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)記載之方法)、或準據其之方法來進行。
(步驟i)
本步驟係利用通式(11)所示化合物及通式(12)或通式
(12’)所示化合物,以通常週知方法(例如J.Med.Chem.,2009,52,5974-5989記載之方法)、或準據其之方法,在鹼性條件下,製造通式(13)或通式(13’)所示化合物之步驟。以P2表示之羥基保護基,可使用已就R2及R2’中「已受保護基保護之羥基」前述之保護基。
(步驟j)
本步驟可藉由與步驟d同樣的方法來進行。
本發明之起始原料之通式(2)所示化合物中若R1為氫原子的情況,例如可使用6-溴-4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶或4-氯-6-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶,來取代通式(3)所示化合物,以與前述步驟a及前述步驟b同樣的方法來製造通式(14)或(14’)所示化合物。
本發明相關之通式(1)所示含吡咯嘧啶環之三環性化合物之製造方法,包含下述所示步驟。
[式中,R1,R2,R’2,R3,X,m及n係與前述同義]亦即,使有機硼烷試劑對通式(2)所示吡咯嘧啶衍生物或其鹽作用之步驟,及在鹼金屬氫氧化物存在下,利用0價鈀催化
劑使分子內環化反應進行之步驟。
有機硼烷試劑方面可列舉9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)、9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)二聚物、Disiamylborane(雙(1,2-二甲基丙基)硼烷)、Thexylborane((1,1,2-三甲基丙基)硼烷)等。以9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)或9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)二聚物為佳,9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)更佳。該有機硼烷試劑的使用量,只要是可使烷基硼烷中間物生成即無特別限定,不過相對於通式(2)所示化合物1莫耳,可使用1~20莫耳,從反應進行容易性之觀點來看,以6~10莫耳為佳。
吾人推測只要使有機硼烷試劑對通式(2)所示吡咯嘧啶衍生物或其鹽作用,便可生成烷基硼烷中間物。
本發明相關的製造方法,亦可在使有機硼烷試劑對通式(2)所示吡咯嘧啶衍生物作用之後,對系統內烷基硼烷中間物生成一事加以確認。確認方法可利用例如LCMS譜來確認。
鹼金屬氫氧化物方面可列舉氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等,以氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫為佳,更佳為氫氧化鋰或氫氧化鈉。鹼金屬氫氧化物之使用量,只要分子內環化反應可進行則無特別限定,不過相對於通式(2)所示化合物1莫耳,可使用1~100莫耳,以2~20莫耳為佳。又,鹼金屬氫氧化物可以鹼金屬氫氧化物水溶液型態來使用。
0價鈀催化劑方面可使用例如肆(三苯膦)鈀(0)、
參(二亞芐丙酮)二鈀(0)、鈀碳(0)等。以肆(三苯膦)鈀(0)或參(二亞芐丙酮)二鈀(0)為適宜,肆(三苯膦)鈀(0)更佳。0價鈀催化劑之使用量,只要是分子內環化反應可進行則無特別限定,視催化劑種類而異,不過相對於通式(2)所示化合物1莫耳,可使用0.0001~1莫耳,以0.01~0.5莫耳為佳。
亦可因應需要,進一步與0價鈀催化劑一起添加配位子。配位子方面可舉例如三苯膦、1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵、三-三級丁基膦、三環己基膦、2-二環己膦基-2’,6’-二甲氧聯苯基、2-二環己膦基-2’,4’,6’-三異丙聯苯基、2-(二-三級丁膦基)聯苯基、2-二環己膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯基、4,5’-雙(二苯膦基)-9,9’-二甲等。使用參(二亞芐丙酮)二鈀(0)來作為0價鈀催化劑的情況下,可添加三苯膦作為配位子。配位子之使用量,只要是分子內環化反應可進行則無特別限定,不過相對於通式(2)所示化合物1莫耳,可使用0.0001~4莫耳,以0.01~2莫耳為佳。
有機硼烷試劑、鹼金屬氫氧化物、0價鈀催化劑的組合,係以已組合有機硼烷試劑、鹼金屬氫氧化物、0價鈀催化劑者為佳,更佳係已組合有機硼烷試劑、鹼金屬氫氧化物、0價鈀催化劑者更佳。更具體而言,係以下述組合為佳:選自於由9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)及9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)二聚物所構成群組之至少1種;與選自於由氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化銫所構成群組之至少1種;與選自於由肆(三苯膦)鈀(0)及參(二亞芐丙酮)二鈀(0)所構成群組之至少1種的組合。又,9-BBN(9-硼雙環
[3.3.1]壬烷);與選自於由氫氧化鋰及氫氧化鈉所構成群組之至少1種;與肆(三苯膦)鈀(0)之組合更佳。
通式(1)及(2)所示化合物與有機硼烷試劑、鹼金屬氫氧化物、0價鈀催化劑的組合,以已組合適宜之通式(1)及(2)所示化合物、與適宜之有機硼烷試劑、鹼金屬氫氧化物、及0價鈀催化劑的組合者為佳。又,以已組合更佳之通式(1)及(2)所示化合物、與更佳之有機硼烷試劑、鹼金屬氫氧化物、及0價鈀催化劑的組合者為佳。
溶劑方面只要是不會對反應造成不良影響者則並無特別限定,可使用例如烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚類(例如1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。適宜為1,2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃,尤其從有機硼烷試劑及生成之烷基硼烷中間物之安定性觀點來看,以四氫呋喃為佳。溶劑之使用量只要是反應可進行則並無特定,不過相對於通式(2)所示化合物之重量,可使用1~300倍,以10~96倍為佳。
反應時間方面,只要最終可製得通式(1)所示化合物即無特別限定,不過可進行0.1~100小時,以0.5~24小時為佳。
反應溫度方面只要是最終可製得通式(1)所示化合物即無特別限定,不過可在-20℃~溶劑之沸騰溫度下進行,以0℃~150℃為佳。在對烷基硼烷中間物使用0價鈀催化劑與鹼金屬氫氧化物水溶液之分子內環化反應中,一旦
反應溫度低就容易產生副反應而導致獲率低劣,因此以61℃以上為佳。
本發明相關之製造方法可因應需要包含其他步驟。
以本發明製得之通式(1)所示化合物,可進一步單離‧純化。單離‧純化上可利用週知手段,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析等。
以本發明製得之通式(1)所示化合物可在單離‧純化後交付其他反應,或者未經單離‧純化即交付其他反應。
以本發明製得之通式(1)所示化合物若具有光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等異構物時,只要未特別明記,當然任一種異構物及混合物皆含在該化合物中。例如,通式(1)所示化合物中存在光學異構物時,只要未特別明記,自外消旋變體解離出之光學異構物也包含在本發明化合物中。該等異構物可藉由自身週知之合成手法、分離手法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等),各自以單一化合物獲得。
通式(1)所示化合物中存在有光學異構物時,如上述,只要未特別明記,各鏡像異構物及該等之混合物的任一者皆包含在通式(1)所示化合物中。又,通式(1)所示化合物,可以是R體與S體的混合物,亦可為R體在90%以上者、95%以上者、99%以上者、S體在90%以上者、95%以上者、99%以上者等。
作為光學解離之方法可舉例如:使光學解離劑對
通式(1)所示化合物作用而形成鹽,並利用獲得之鹽的溶解度差等將一者之鏡像異構物予以解離的非鏡像異構物法;添加一者之鏡像異構物至外消旋變體之過飽和溶液以作為結晶種的優先結晶法;利用手性管柱之HPLC等的管柱層析法等。可使用在非鏡像異構物法的光學解離劑可適當選擇自例如酒石酸、蘋果酸、乳酸、苦杏仁酸、10-樟腦磺酸、該等之衍生物等的酸性解離劑;馬錢子鹼、番木虌鹼、金雞納鹼等的生物鹼化合物、胺基酸衍生物、辛可尼汀、α-甲基芐基胺等的鹼性解離劑。又,不單是以各鏡像異構物之混合物製得通式(1)所示化合物後如上述行光學解離之此一方法,藉由僅使用已依上述方法等行光學解離之鏡像異構物之一者來作為通式(1)所示化合物的合成原料同樣可單獨製得通式(1)所示化合物當中的鏡像異構物之一者。又,製得上述通式(1)所示化合物或作為其原料化合物之鏡像異構物之一的方法,還可舉出在不對稱碳原子發生的反應步驟中,藉由調整催化劑等反應條件,使得鏡像異構物之一者可優先製得之方法等為例。
以本發明製得之通式(1)所示化合物可進行脫保護、進一步導入側鎖或變換官能基,作為醫藥品等之製造中間物來使用。例如,通式(1)中所含的下述通式(1’)所示化合物或其鹽,可作為具抗腫瘤活性之喹啉基吡咯嘧啶基縮合環化合物之製造中間物來使用。本發明也提供下述通式(1’)所示化合物或其鹽:[化7]
(式中,m為0~2之整數;n為滿足0≦m+n≦3之0以上整數;R3表示可具有取代基之胺基;R6及R6’中之一者為已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基;R6及R6’中之另一者表示氫原子。)
利用上述通式(1’)所示化合物或其鹽並藉由例如進行下述反應,可製得通式(16)所示喹啉基吡咯嘧啶基縮合環化合物或其鹽。
[式中,R3,m,n分別如前所述。R7及R7’中之一者為下述通式(17)所示之基團;
(式中,R8表示氫原子或C1-C4烷基。R9,R10,R11相同或相異,為氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、或通式(a)所示之基團:-CH2-N(R12)(R13) (a)(式中、R12及R13相同或相異,表示氫原子或C1-C4烷基,或R12及R13可與其等所鍵結之氮原子一起形成4~6員環之雜環烷基))
R7及R7’之另一者表示氫原子。]
自通式(1’)所示化合物或其鹽製得通式(16)所示喹啉基吡咯嘧啶基縮合環化合物或其鹽之步驟可包含:A步驟:從通式(1’)所示化合物或其鹽之R6及R6’中之一者所示已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基,將該保護基脫保護之步驟;B步驟:將該已脫保護之化合物或其鹽醯胺化之步驟。
A步驟之脫保護方法方面可利用通常週知方法例如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)記載之方法、或準據其之方法來進
行。
使用三級丁氧羰基作為保護基時,脫保護試劑方面可列舉鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟醋酸等。試劑之使用量係相對於通式(1’)所示化合物1莫耳,以1~100莫耳為佳。
用於反應之溶劑方面,只要是不致對反應帶來不良影響者即可,可使用例如水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿等或其等之混合溶劑。反應時間為0.1~100小時,以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0℃~溶劑之沸騰溫度。
如此製得之已脫保護之化合物,可藉由週知之分離純化手段例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析等進行單離純化或不經單離純化,交付於下一B步驟。
B步驟(醯胺化步驟)中,係將A步驟所製得之化合物與α,β-不飽和羧酸或α,β-不飽和醯氯或醯溴之醯胺化反應,藉以製造通式(16)所示本發明化合物之步驟。
使用羧酸作為醯胺化試劑時,係在適當之縮合劑存在下,相對於A步驟所製得之化合物1莫耳,使用羧酸0.5~10莫耳來進行,又以使用1~3莫耳為佳。又,該羧酸可為市售品或準據週知方法來製造。
反應溶劑只要是對反應無礙的,則並無特別限定,不過以例如甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、二甲亞碸等或其混合溶劑等為宜。反應溫度通常為-78~200℃,以0~50℃為佳。反應時間通常為5分鐘~3
天,以5分鐘~10小時為佳。
縮合劑方面可舉例如二苯基磷酸疊氮化物、N,N’二環己基羧二醯亞胺、苯并三唑-1-基氧基-參二甲胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓氯化物、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)羧二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)羧二醯亞胺與1-羥苯并三唑之組合、2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六脲六氟磷酸等。
使用醯氯或醯溴作為醯胺化試劑時,相對於A步驟所製得之化合物1莫耳,使用醯鹵0.5~5莫耳來進行,又以0.9~1.1莫耳為佳。此外,該醯鹵可為市售品或準據週知方法來製造。
反應溶劑只要是對反應無礙的,則並無特別限定,不過以例如甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、乙腈、水等或其混合溶劑等為宜。反應溫度通常為-78~200℃,以0~50℃為佳。反應時間通常為5分鐘~3天,以5分鐘~10小時為佳。
又,上述反應可因應需要添加鹼。鹼方面可舉例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲吡啶、柯林鹼、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、三級丁酸鉀、三級丁酸鈉、甲氧化鈉、乙氧[化]鈉、鋰六甲基矽氮烷、鈉六甲基二矽氮烷、鉀六甲基二矽氮烷、丁基鋰等有機鹼、或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。添加量方面,
相對於A步驟所製得之化合物1莫耳,可使用1~100莫耳,以1~20莫耳為佳,1~10莫耳較佳。
如此製得之通式(16)所示化合物,可藉由週知分離純化手段例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析等加以單離純化。通式(16)所示化合物或其鹽係如後述為具有抗腫瘤活性之化合物。
通式(1’)所示化合物中,R3,m,n各自的適當態樣一如前述。
本申請案說明書中,作為R6及R6’中之胺基或C1-C6烷胺基之保護基的可具有取代基之烷氧羰基並無特別限定,可舉例如烷基部分為碳數1~6(例如碳數1~4)之烷基,且可具有取代基之烷氧羰基等。烷氧羰基之取代基方面可舉鹵素原子、金剛烷基、三甲矽基、苯基、甲氧基苯基、硝苯基、蒽基、茀基等。烷氧羰基具有取代基時的個數可舉例如1~3個。可具有取代基之烷氧羰基方面,具體上可舉例如甲氧羰基、乙氧羰基、三級丁氧羰基等低級烷氧羰基;例如1-金剛烷氧羰基;例如2-金剛烷氧羰基;例如2,2,2-三氯乙氧羰基;例如2-三甲矽基乙氧羰基;例如芐氧羰基、3,5-二-三級丁基芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、苯乙基氧羰基、9-蒽基甲氧羰基等芳烷氧羰基;例如9-茀基甲氧羰基等,尤其以三級丁氧羰基、芐氧羰基、9-茀基甲氧羰基等為佳,最佳為三級丁氧羰基。
本申請案說明書中,所謂「已受保護之C1-C6烷胺基」係指胺基之1個氫被C1-C6烷基取代且另1個氫以被上
述可具有取代基之烷氧羰基取代之胺基。
本申請案說明書中,作為「已受保護之C1-C6烷胺基」者以已受保護之C1-C4烷胺基為佳,較佳係已受保護之胺基。
通式(1’)所示化合物之適當m、n、R3、R6、及R6’的組合如下。
M為0~2之整數;N為滿足0≦m+n≦3之0以上整數;R3:胺基;R6、R6’:R6及R6’中之一者表示已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基,另一者表示氫原子。
通式(1’)所示化合物之較佳m、n、R3、R6、及R6’的組合如下。
m及n:(m,n)=(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2);R3:胺基;R6、R6’:R6及R6’中之一者為已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基;另一者為氫原子。
通式(1’)所示化合物之更佳m、n、R3、R6、及R6’的組合如下。
m及n:(m,n)=(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2);R3:胺基;R6、R6’:R6、R6’:R6及R6’中之一者為已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C4烷胺基;另一者為氫原子。
通式(1’)所示化合物之甚佳m、n、R3、R6、及R6’的組合如下。
m及n:(m,n)=(0,1)、(1,1)、或(0,2);R3:胺基;R6、R6’:R6及R6’中之一者為已受三級丁氧羰基保護之胺基或C1-C4烷胺基,另一者為氫原子。
通式(1’)所示化合物之尤佳m、n、R3、R6、及R6’的組合如下。
m及n:(m,n)=(0,1)、(1,1)、或(0,2);R3:胺基;R6、R6’:R6為已受三級丁氧羰基保護之胺基或甲基,R6’為氫原子。
本發明之適當化合物可例示以下之物,惟不限定於該等。
[化10]
通式(1’)所示化合物之鹽方面係意指在有機化學領域中所使用之慣用者,可例示已列舉作為通式(1)及(2)所示化合物之鹽的鹽類類。
通式(1’)所示化合物或其鹽可利用本發明之製造方法來製造,惟不限定於此。
以本發明之方法製得之通式(1’)所示化合物若具有光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等異構物時,只要未特別明記,當然任一種異構物及混合物皆包含在該化合物中。例如,若通式(1’)所示化合物中存在光學異構物時,只要未特別明記,自外消旋變體解離出之光學異構物也包含在本發明化合物中。該等異構物可藉由自身週知之合成手法、分離手法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等),各自以單一化合物獲得。
通式(1’)所示化合物中存在有光學異構物時,如上述,只要未特別明記,各鏡像異構物及該等之混合物的任一者皆包含在通式(1’)所示化合物中。又,通式(1’)所示化合物可以是R體與S體的混合物,亦可為R體在90%以上者、95%以上者、99%以上者、S體在90%以上者、95%以上者、99%以上者等。
作為光學解離之方法可舉例如:使光學解離劑對通式(1’)所示化合物作用而形成鹽,並利用獲得之鹽的溶解度差等將一者之鏡像異構物予以解離的非鏡像異構物法;添加一者之鏡像異構物至外消旋變體之過飽和溶液以作為結晶種的優先結晶法;利用手性管柱之HPLC等的管柱層析法等。可使用在非鏡像異構物法的光學解離劑可適當選擇自例如酒石酸、蘋果酸、乳酸、苦杏仁酸、10-樟腦磺酸、該等之衍生物等的酸性解離劑;馬錢子鹼、番木虌鹼、金雞納鹼等的生物鹼化合物、胺基酸衍生物、辛可尼汀、α-甲基芐基胺等的鹼性解離劑。又,不單是以各鏡像異構物之混合物製得通式(1’)所示化合物後如上述行光學解離之此一方法,藉由僅使用已依上述方法等行光學解離之鏡像異構物之一者來作為通式(1’)所示化合物的合成原料同樣可單獨製得通式(1’)所示化合物當中的鏡像異構物之一者。又,製得上述通式(1’)所示化合物或作為其原料化合物之鏡像異構物之一的方法,還可舉出在不對稱碳原子發生的反應步驟中,藉由調整催化劑等反應條件,使得鏡像異構物之一者可優先製得之方法等為例。
以下,利用參考例、實施例、比較例詳細說明本發明,惟本發明並不限定於該等。
實施例中使用的各種試劑,只要未特別記載,係使用市售品。於二氧化矽凝膠管柱層析法係使用MORITEX公司製(SHOKO SCIENTIFIC公司製)Purif-Pack(註冊商標)SI、Biotage公司製KP-Sil(註冊商標)Silica prepacked column、或Biotage公司製HP-Sil(註冊商標)Silica prepacked column。NMR譜係使用AL400(400MHz;日本電子(JEOL))、或Mercury400(400MHz;Varian)型譜儀,於氚代溶劑中含四甲基矽烷時則使用四甲基矽烷作為內部基準,除此以外的情況矽使用NMR溶劑作為內部基準來測定,以ppm顯示全δ值。微波反應係使用Biotage公司製Initiator來進行。
1H-NMR係使用JEOL公司製AL400(400MHz)、Varian公司製Mercury(400MHz)或Varian公司製Inova(400MHz),以四甲基矽烷作為標準物質進行測定。又,質譜係使用Waters公司製MicromassZQ或SQD,以電灑游離法(ESI)或大氣壓力化學游離法(APCI)進行測定。
又,LCMS譜係使用Waters公司製SQD在下述條件下測定:管柱:Acguity BEH C18.1X50mm,1.7μmMS檢測:ESI positive
UV檢測:254及210nm
管柱流速:0.5mL/min
移動相:水/乙腈(0.1%甲酸)
注射量:1μL
梯度(table 1)
略號之意義顯示於下。
s:單線
d:雙線
t:三重線
dd:雙重雙線
ddd:雙重 雙重 雙線
m:多重線
br:寬化
DMSO-d6:氚代二甲亞碸
CDCl3:氚代氯仿
DME:1,2-二甲氧乙烷
DMF:N,N-二甲基甲醯胺。
參考例1
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
[化11]
(步驟1)
(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
在冰冷下,將偶氮二羧酸二異丙酯(2.44ml)緩慢加至三苯膦(13.1g)之四氫呋喃(70ml)溶液。將反應液在冰冷下攪拌1小時後,將已準據非專利文獻Org.Lett.,2005,vol.7,No.5,pp847-849中記載之方法所合成之(S)-三級丁基(1-羥丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(7.0g)及4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(6.97g)之四氫呋喃(35ml)溶液緩慢加入。將反應液在室溫下攪拌2小時後,減壓餾除溶劑。將製得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/醋酸乙酯)純化,而以淡黃色油狀物質製得標題化合物20.84g。
ESI-MS m/z 448,450(MH+)
(步驟2)
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)
丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
將8N氨-甲醇溶液(89.4ml)加至步驟1製得之(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(20.84g),在高壓釜中於120度下攪拌6小時。將反應液冰冷後,減壓餾除溶劑。將製得之殘渣以少量甲醇稀釋後,將製得之沉澱物濾取,並以冷甲醇(11ml)洗淨後,利用減壓乾燥而以乳白色固體製得標題化合物8.28g。
ESI-MS m/z 430(MH+)
(步驟3)(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
將已於步驟2製得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(8.26g)、3-喹啉硼酸(4.99g)、碳酸銫(12.54g)、1,1’-雙(二苯膦基)二
茂鐵-鈀(II)二氯化物(785.6mg)、DME(66ml)及水(33ml)之混合物,在氮氣體環境下,於100度下攪拌2小時。將反應液冷卻後,添加水及醋酸乙酯將有機層分離後,將水層以醋酸乙酯萃取2次。將製得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後,減壓餾除溶劑。將製得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/醋酸乙酯、醋酸乙酯/甲醇)純化,而以淡橙色固體製得標題化合物8.0g。
ESI-MS m/z 431(MH+)
(步驟4)
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
在-15度下,將N-溴琥珀醯亞胺(3.63g)加至已於步驟3製得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(7.98g)的DMF(64ml)溶液中後,在-15度下攪拌1小時。於反應液中加入10%硫代硫酸鈉水溶液及醋酸乙酯之後,在室溫下攪拌10分鐘。將有機層分離後,以醋酸乙酯將水層萃取2次。將製得之有機層以飽和食鹽水洗淨2次,以無水硫酸鎂乾燥
後,減壓餾除溶劑。將製得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:醋酸乙酯/甲醇)純化,而以淡褐色固體製得標題化合物6.30g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),4.35-4.39(1H,m),4.50-4.56(1H,m),4.72(1H,brs),4.92(1H,brs),5.26(2H,d,J=10.5Hz),5.33-5.39(1H,m),5.92(1H,ddd,J=17.2,10.6,5.4Hz),7.63-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),7.90-7.92(1H,m),8.19(1H,d,J=8.3Hz),8.27(1H,d,J=1.7Hz),8.35(1H,s),9.07(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS m/z 509,511(MH+)
參考例2
(R)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
(步驟1)
(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
[化17]
使用(R)-三級丁基(1-羥丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(8.74g)來代替參考例1之步驟1中的(S)-三級丁基(1-羥丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟1相同方法,而以白色固體製得標題化合物11.05g。
ESI-MS m/z 448,450(MH+)
(步驟2)
(R)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
使用已於步驟1製得之(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(7.88g)來代替參考例1之步驟2中的(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟2~4相同方法,而以黃色固體製得標題化合物6.80g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),4.35-4.39(1H,m),4.50-4.56(1H,
m),4.72(1H,brs),4.92(1H,brs),5.26(2H,d,J=10.5Hz),5.33-5.39(1H,m),5.92(1H,ddd,J=17.2,10.6,5.4Hz),7.63-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),7.90-7.92(1H,m),8.19(1H,d,J=8.3Hz),8.27(1H,d,J=1.7Hz),8.35(1H,s),9.07(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS m/z 509,511(MH+)
參考例3
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
(步驟1)
(S)-三級丁基(1-(6-溴-4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
使用6-溴-4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶2.86g來代替參考例1之步驟1中的4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶,並利用與參考例1之步驟1相同方法,而以淡黃色油狀物質製得標題化合物3.19g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,9H),4.05-4.29(m,2H),4.39-4.54(
m,1H),4.92-5.09(m,2H),5.68-5.86(m,1H),6.21(s,1H),7.04(brs,1H),9.50(s,1H).
ESI-MS m/z 401(MH+)
(步驟2)
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
使用已於步驟1製得之(S)-三級丁基(1-(6-溴-4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽3.19g來代替參考例1之步驟2中的(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟2相同方法,而以白色固體製得標題化合物3.04g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,9H),4.05-4.29(m,2H),4.39-4.54(m,1H),4.92-5.09(m,2H),5.68-5.86(m,1H),6.69(s,1H),7.04(brs,3H),8.06(s,1H).
ESI-MS m/z 382(MH+)
參考例4
(R)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
[化22]
(步驟1)
(R)-三級丁基(1-(6-溴-4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
使用6-溴-4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶1.00g來代替參考例1之步驟1中的4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶,且使用(R)-三級丁基(1-羥丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽1.00g來代替(S)-三級丁基(1-羥丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟1相同方法,而以淡黃色油狀物質製得標題化合物1.35g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,9H),4.05-4.29(m,2H),4.39-4.54(m,1H),4.92-5.09(m,2H),5.68-5.86(m,1H),6.21(s,1H),7.04(brs,1H),9.50(s,1H).
ESI-MS m/z 401(MH+)
(步驟2)
(R)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
[化24]
使用已於步驟1製得之(R)-三級丁基(1-(6-溴-4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽1.35g來代替參考例1之步驟2中的(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟2相同方法,而以白色固體製得標題化合物0.9g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,9H),4.05-4.29(m,2H),4.39-4.54(m,1H),4.92-5.09(m,2H),5.68-5.86(m,1H),6.69(s,1H),7.04(brs,3H),8.06(s,1H).
ESI-MS m/z 382(MH+)
參考例5
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
(步驟1)
(S)-三級丁基(1-(4-氯-6-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
[化26]
使用4-氯-6-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶2.31g來代替參考例1之步驟1中的4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶,並利用與參考例1之步驟1相同方法,而以黃色油狀物質製得標題化合物2.61g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,9H),4.05-4.29(m,2H),4.39-4.54(m,1H),4.92-5.09(m,2H),5.68-5.86(m,1H),6.21(s,1H),7.00(brs,1H),9.50(s,1H).
ESI-MS m/z 449(MH+)
(步驟2)
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
使用已於步驟1製得之(S)-三級丁基(4-氯-6-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽2.61g來代替參考例1之步驟2中的(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟2相同方法,而以白色固體製得標題化合物2.23g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,9H),4.05-4.29(m,2H),4.39-4.54(m,1H),4.92-5.09(m,2H),5.68-5.86(m,1H),6.50(s,1H),7.00(brs,3H),8.20(s,1H).
ESI-MS m/z 430(MH+)
參考例6
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-環丙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
(步驟1)
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-環丙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
將(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(1.000g)、環丙基硼酸(1.787g)、磷酸鉀(2.072g)、三環己基膦(84.3mg)及肆(三苯膦)鈀(0)(136.9mg)在甲苯(18ml)中混合,並加入水(1.8ml)。
將混合物在減壓下脫氣1分鐘,並將氮氣封入後,利用微波反應裝置在100℃下加熱攪拌1.5小時。於製得之反應物中追加環丙基硼酸(0.830g)、三環己基膦(29.2mg)及肆(三苯膦)鈀(0)(49.2mg),進一步在100℃下加熱攪拌1.5小時。將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水,以醋酸乙酯萃取後,以無水硫酸鈉將萃取液乾燥。將乾燥劑濾去後,將濾液減壓濃縮並將製得之殘渣利用二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:氯仿/甲醇)純化,而以淡黃色固體製得標題化合物252.8mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.62-0.72(2H,m),0.86-0.93(2H,m),1.33(9H,s),1.87-1.96(1H,m),4.23(2H,brs),4.42-4.52(1H,m),5.16(1H,d,J=10.2Hz),5.24(1H,d,J=17.8Hz),5.33-5.50(2H,br),5.43(1H,s),5.78(1H,m),6.66(1H,s),8.25(1H,s).
ESI-MS m/z 344(MH+)
(步驟2)
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-環丙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
使用(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-環丙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(252.8mg)來代替
參考例1之步驟4中的(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並與參考例1之步驟4施以同樣處理,而以淡黃色固體製得標題化合物273.2mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.75-0.90(2H,m),0.98-1.08(2H,m),1.23(9H,s),1.82(1H,m),4.20(1H,dd,J=14.1,4.6Hz),4.35(1H,dd,J=14.8,10.5Hz),4.50-4.61(1H,m),5.20(1H,d,J=9.7Hz),5.30(1H,d,J=17.3Hz),5.40(1H,d,J=7.8Hz),5.57(1H,brs),5.84(1H,m),8.21(1H,s).
ESI-MS m/z 422(MH+)
參考例7
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
(步驟1)
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
[化32]
使用苯基硼酸(597mg)來代替參考例1之步驟3的3-喹啉硼酸,並利用與參考例1之步驟3相同方法,而以白色固體製得標題化合物1.52g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),4.37(2H,brs),4.55-4.61(1H,m),5.19-5.21(3H,m),5.29(1H,d,J=16.8Hz),5.46(1H,brs),5.81-5.89(1H,m),6.98(1H,brs),7.44-7.49(5H,m),8.33(1H,brs).
ESI-MS m/z 380(MH+)
(步驟2)
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
使用已於步驟1製得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(1.52g)來代替參考例1之步驟4中的(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟4相同方法,而以淡黃色固
體製得標題化合物1.58g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),4.30-4.34(1H,m),4.45-4.51(1H,m),4.63-4.73(1H,m),5.01(2H,brs),5.24(1H,d,J=10.5Hz),5.32-5.37(1H,m),5.42-5.44(1H,m),5.85-5.94(1H,m),7.41-7.50(5H,m),8.30(1H,s).
ESI-MS m/z 458,460(MH+)
參考例8
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
(步驟1)
(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
使用(S)-三級丁基(1-羥戊-4-烯-2-基)胺甲酸鹽(11.93g)來代替參考例1之步驟1中的(S)-三級丁基(1-羥丁
-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟1相同方法,而以黃色油狀物質製得標題化合物4.96g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),2.18-2.35(2H,m),3.97-4.05(1H,m),4.27-4.33(1H,m),4.40-4.45(1H,m),4.63-4.65(1H,m),5.14-5.19(2H,m),5.76-5.86(1H,m),7.42(1H,brs),8.62(1H,s).
ESI-MS m/z 462,464(MH+)
(步驟2)
(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
使用已於步驟1製得之(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸鹽(4.90g)來代替參考例1之步驟2中的(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟2~4相同方法,而以淡黃色固體製得標題化合物3.67g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),2.39-2.42(2H,m),4.19-4.27(1H,m),4.29-4.34(1H,m),4.43-4.50(1H,m),4.92(2H,brs),5.04(1H,d,J=8.5Hz),5.18-5.24(2H,m),5.86-5.96(1H,m),7.63-7.67(1H,m
),7.79-7.83(1H,m),7.90-7.92(1H,m),8.19(1H,d,J=8.5Hz),8.27(1H,d,J=1.5Hz),8.34(1H,s),9.07(1H,d,J=2.0Hz).
ESI-MS m/z 523,525(MH+)
參考例9
(R)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
(步驟1)
(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
使用(R)-三級丁基(1-羥戊-4-烯-2-基)胺甲酸鹽(856.4mg)來代替參考例1之步驟1中的(S)-三級丁基(1-羥丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟1相同方法,而以乳白色固體製得標題化合物1.54g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),2.18-2.35(2H,m),3.97-4.05(1H,
m),4.27-4.33(1H,m),4.40-4.45(1H,m),4.63-4.65(1H,m),5.14-5.19(2H,m),5.76-5.86(1H,m),7.42(1H,brs),8.62(1H,s).
ESI-MS m/z 462,464(MH+)
(步驟2)
(R)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸鹽之合成
使用已於步驟1製得之(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸鹽(974.9mg)來代替參考例1之步驟2中的(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟2~4相同方法,而以淡褐色固體製得標題化合物1.02g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),2.39-2.42(2H,m),4.19-4.27(1H,m),4.29-4.34(1H,m),4.43-4.50(1H,m),4.92(2H,brs),5.04(1H,d,J=8.5Hz),5.18-5.24(2H,m),5.86-5.96(1H,m),7.63-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),7.90-7.92(1H,m),8.19(1H,d,J=8.5Hz),8.27(1H,d,J=1.5Hz),8.34(1H,s),9.07(1H,d,J=2.0Hz).
ESI-MS m/z 523,525(MH+)
參考例10
(R)-三級丁基(5-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸鹽之合成
(步驟1)
(R)-三級丁基(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸鹽之合成
使用(R)-三級丁基(5-羥戊-1-烯-3-基)胺甲酸鹽(2.5g)來代替參考例1之步驟1中的(S)-三級丁基(1-羥丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟1相同方法,而以淡黃色固體製得標題化合物3.49g。
ESI-MS m/z 463,465(MH+)
(步驟2)
(R)-三級丁基(5-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯
[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸鹽之合成
使用已於步驟1製得之(R)-三級丁基(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸鹽(3.21g)來代替參考例1之步驟2中的(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟2~4相同方法,而以淡褐色固體製得標題化合物3.15g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.02-2.21(2H,m),4.26-4.53(3H,m),4.90(2H,brs),5.07(1H,d,J=12.4Hz),5.15(1H,d,J=17.2Hz),5.15-5.23(1H,m),5.78(1H,ddd,J=17.2,12.4,5.2Hz),7.61-7.67(1H,m),7.78-7.83(1H,m),7.88-7.93(1H,m),8.17-8.21(1H,m),8.26(1H,d,J=2.2Hz),8.35(1H,s),9.06(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS m/z 523,525(MH+)
參考例11
(R)-6-溴-7-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-3-烯-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
[化43]
(步驟1)
4-氯-5-碘-7-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶之合成
在冰冷下,緩慢添加4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(20.0g)之DMF(50ml)溶液至已分散於流動石蠟之氫化鈉(3.4g)之DMF(190ml)溶液中後,加入2-(三甲矽基)乙氧基甲基氯化物(13.3ml),在同溫下攪拌2小時。進一步於反應液加入2-(三甲矽基)乙氧基甲基氯化物(1.3ml),在室溫下攪拌1小時。將反應液注入至水(600ml),在室溫下攪拌15分鐘。將製得之沉澱物濾取,以水及二異丙基醚洗淨後,再次使之溶解於醋酸乙酯之後,利用過濾濾別出不溶物。在減壓餾除濾液之溶劑而製得之殘渣中加入庚烷而將沉澱物濾取,以庚烷洗淨後,利用減壓乾燥以白色固體製得標題化合物21.2g。
ESI-MS m/z 409,411(MH+)
(步驟2)
5-碘-7-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
將8N氨/甲醇溶液(120ml)加至已於步驟1中製得之4-氯-5-碘-7-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(20.0g),於微波反應裝置中在120度下攪拌1小時。將反應液冷卻後,以甲醇(65ml)及水(185ml)稀釋。將製得之沉澱物濾取,並以水洗淨後,利用減壓乾燥,而以白色固體製得標題化合物15.2g。
ESI-MS m/z 391(MH+)
(步驟3)
5-(喹啉-3-基)-7-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
[化46]
將2M碳酸鈉水溶液(38ml)加至已於步驟2製得之5-碘-7-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(15.0g)、3-喹啉硼酸(8.6g)、肆(三苯膦)鈀(0)(2.2g)之DME(270ml)溶液中,在氮氣體環境下,於90度下攪拌6小時。將反應液冷卻後,將水(300ml)注入,將製得之沉澱物濾取,以水及二異丙基醚洗淨後,進行減壓乾燥。將製得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:甲醇/氯仿)純化,而以淡黃色固體製得標題化合物10.17g。
ESI-MS m/z 392(MH+)
(步驟4)
5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽之合成
在90度下將濃鹽酸(20ml)加至已於步驟3製得之5-(喹啉-3-基)-7-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]
嘧啶-4-胺(10.0g)之乙醇(200ml)溶液中,在同溫下攪拌25分後,加入濃鹽酸(30ml),在同溫下攪拌75分鐘。將反應液冷卻後,加入乙醇(100ml),在95度下攪拌90分鐘。之後,加入乙醇(100ml)、濃鹽酸(25ml),在同溫下攪拌4日。將反應液冷卻後,加入醋酸乙酯後,將製得之沉澱物濾取,以醋酸乙酯洗淨後,利用減壓乾燥,而以黃色固體製得標題化合物4.4g。
ESI-MS m/z 335(MH+)
(步驟5)
(R)-7-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-3-烯-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
在室溫下,添加碳酸鉀(4.0g)、(R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-3-烯-1-基4-甲基苯磺酸酯(1.43g)至已於步驟4製得之5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽(1.22g)之DMF(12.2ml)溶液後,在90度下攪拌20小時。將反應液冷卻後,將水(49ml)注入,在室溫下攪拌3小時。將製得之沉澱物濾取,以水洗淨後進行減壓乾燥。將製得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:甲醇/醋酸乙
酯)純化,以淡黃色固體製得標題化合物1.31g。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.32(3H,s),-0.11(3H,s),0.80(9H,s),4.06(1H,dd,J=13.9,8.5Hz),4.46(1H,dd,J=13.9,3.2Hz),4.59-4.64(1H,m),5.06(2H,brs),5.22(1H,d,J=10.5Hz),5.40(1H,d,J=16.8Hz),5.89-5.97(1H,m),7.21(1H,s),7.61-7.65(1H,m),7.74-7.78(1H,m),7.89(1H,d,J=8.1Hz),8.17(1H,d,J=8.3Hz),8.23(1H,d,J=2.2Hz),8.40(1H,s),9.10(1H,d,J=2.0Hz).
ESI-MS m/z 446(MH+)
(步驟6)
(R)-6-溴-7-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-3-烯-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
使用已於步驟5製得之(R)-7-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-3-烯-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.30g)來代替參考例1之步驟4的(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟4相同方法,而以黃色固體製得標題化合物(1.44g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.34(3H,s),-0.12(3H,s),0.75(9H,s),4.33-4.
40(2H,m),4.74-4.79(1H,m),4.91(2H,brs),5.21-5.24(1H,m),5.36-5.41(1H,m),5.92-6.01(1H,m),7.63-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.20(1H,d,J=8.5Hz),8.24(1H,d,J=2.2Hz),8.37(1H,s),9.06(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS m/z 524,526(MH+)
參考例12
(R)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)(甲基)胺甲酸鹽之合成
(步驟1)
(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)(甲基)胺甲酸鹽之合成
在室溫下,將已分散於碘化甲烷(1.58ml)及流動石蠟之氫化鈉(224mg)加至已於參考例2之步驟1中製得之
(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(2.28g)之DMF(11.4ml)溶液,在同溫下攪拌1小時後,將水注入,以醋酸乙酯萃取。以水及飽和食鹽水將製得之有機層洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓餾除溶劑。將製得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/醋酸乙酯)純化,而以淡黃色固體製得標題化合物2.41g。
ESI-MS m/z 463,465(MH+)
(步驟2)
(R)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)(甲基)胺甲酸鹽之合成
使用已於步驟1製得之(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)(甲基)胺甲酸鹽(2.41g)來代替參考例1之步驟2中的(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並利用與參考例1之步驟2~4相同方法,而以淡褐色固體製得標題化合物1.61g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),2.80-2.95(3H,m),4.32-4.50(1H,
m),4.54-4.79(1H,m),4.80-4.92(2H,m),5.18-5.42(3H,m),5.88-6.02(1H,m),7.65(1H,t,J=8.0Hz),7.81(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,d,J=8.4Hz),8.20(1H,d,J=8.4Hz),8.27(1H,brs),8.35(1H,s),9.08(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS m/z 523,525(MH+)
參考例13
(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯[1,2-a]氮呯-8-基)丙烯醯胺之合成
(步驟1)(S)-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯[1,2-a]氮呯-4,8-二胺之合成
於室溫下,將5N鹽酸(1ml)加至已於後述實施例16製得之(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫
-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯[1,2-a]氮呯-8-基)胺甲酸鹽(436mg)之乙醇(4ml)溶液,在60度下攪拌3小時。將反應液冷卻後,利用5N氫氧化鈉水溶液使之成鹼性,以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後,減壓餾除溶劑。將製得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:氯仿/甲醇)純化,而以淡黃色固體製得標題化合物320mg。
ESI-MS m/z 345(MH+).
(步驟2)(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯[1,2-a]氮呯-8-基)丙烯醯胺之合成
於冰冷下,將N,N-二異丙基乙基胺(0.192ml)及丙烯醯氯(83.3mg)之乙腈(0.83ml)溶液加至已於步驟1製得之(S)-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯[1,2-a]氮呯-4,8-二胺(317mg)之乙腈(1.6ml)-水(1.6ml)溶液中,在同溫下攪拌15分鐘後,注入至飽和碳酸氫鈉水,以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後,減壓餾除溶劑。將製得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:醋酸乙酯/甲醇)純化,而以淡黃色固體製得標題化合物226mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.37-1.56(2H,m),1.98-2.20(2H,m),2.75-2.83(1H,m),2.88-2.97(1H,m),3.96-4.18(2H,m),4.78-4.90(1H,m),5.58(1H,dd,J=10.0,2.2Hz),5.93(2H,brs),6.19(1H,dd,J=17.1,2.2Hz),6.21(1H,dd,J=17.1,10.0Hz),7.64(1H,t,J=7.4Hz),7.77(1H,t,J=7.4Hz),8.01-8.09(2H,m),8.14(1H,s),8.17(1H,d,J=7.6Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz),8.85(1H,d,J=2.0Hz).
ESI-MS m/z 399(MH+).
參考例14
(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯[1,2-a]氮呯-9-基)丙烯醯胺之合成
使用已於後述實施例14製得之(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯[1,2-a]氮呯-9-基)胺甲酸鹽,並與參考例13同樣施行,而以乳白色固體製得標題化合物(400.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.57-1.65(1H,m),1.78-1.86(1H,m),1.93-2.05(2H,m),2.77-2.89(2H,m),3.98-4.04(1H,m),4.21-4.26(1H,m),4.63(1H,d,J=13.7Hz),5.60(1H,dd,J=10.0,2.4Hz),5.93(1H,
brs),6.12(1H,dd,J=17.1,2.4Hz),6.25(1H,dd,J=17.1,10.0Hz),7.63-7.67(1H,m),7.77-7.81(1H,m),8.07(1H,t,J=8.8Hz),8.12(1H,s),8.15(1H,d,J=7.6Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz),8.87(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS m/z 399(MH+).
參考例15
(S,E)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)-3-氯丙烯醯胺之合成
(步驟1)(S)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺之合成
在室溫下,將鹽酸(4mol/l、1,4-二溶液、26ml)加至已於後述實施例1製得之(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉
-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽(2.6g)之乙醇(26ml)溶液,攪拌1小時。減壓餾除反應液之後,將製得之殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:氯仿/甲醇)純化,而以淡黃色固體製得標題化合物1.72g。
ESI-MS m/z 331(MH+).
(步驟2)(S,E)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)-3-氯丙烯醯胺之合成
在室溫下將反式-3-氯丙烯酸(399.5mg)加至已於步驟1製得之(S)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺(498.0mg)之DMF(8ml)懸浮液。溶解後,在冰冷下,加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺塩酸鹽(350.1mg),在同溫下攪拌1小時。將反應液注入至飽和碳酸氫鈉水,以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後,減壓餾除溶劑。將製得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:醋酸乙酯/甲醇)純化,而以淡黃色固體製得標題化合物261.2mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.84-2.07(2H,m),2.92-3.08(2H,m),3.88-4.02(1H,m),4.27-4.43(2H,m),6.07(2H,brs),6.48(1H,d,J=13.4Hz),7.31(1H,d,J=13.2Hz),7.63(1H,t,J=7.4Hz),7.75(1H,t,J=7.6Hz),8.03(1H,d,J=10.7Hz),8.05(1H,d,J=10.7Hz),8.13(1H,s),8.29(1H,d,J=2.0Hz),8.53(1H,d,J=6.6Hz),8.92(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS m/z 419,421(MH+).
參考例16
(S,Z)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并
[5,4-b]吲-8-基)-3-氯丙烯醯胺之合成
使用順式-3-氯丙烯酸來代替參考例15中使用的反式-3-氯丙烯酸,並利用與參考例15相同方法,而以淡黃色固體製得標題化合物93mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.82-1.96(1H,m),1.96-2.07(1H,m),2.92-3.08(2H,m),3.85-3.97(1H,m),4.27-4.41(2H,m),6.05(2H,brs),6.39(1H,d,J=8.0Hz),6.77(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,t,J=7.4Hz),7.75(1H,t,J=7.4Hz),8.02(1H,d,J=11.4Hz),8.04(1H,d,J=11.4Hz),8.13(1H,s),8.29(1H,d,J=2.0Hz),8.50(1H,d,J=6.3Hz),8.92(1H,d,J=2.0Hz).
ESI-MS m/z 419,421(MH+).
參考例17
各種EGFR激酶活性抑制作用(in vitro)之測定
利用以下測試法,評價已於參考例13乃至16製備之化合物:
1)EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定
測定已於參考例13乃至16製備之化合物對EGFR(T790M/L858R)激酶活性之抑制活性。
其材料方面,作為基質胜肽係參考Caliper Lifesciences公司之LabChip(註冊商標)系列試劑FL-Peptide 22,合成出已將記載之胺基酸予以生物素化(biotinated)後之物(biotin-EEPLYWSFPAKKK),作為EGFR(T790M/L858R)係購入Carna Biosciences公司之純化重組型(recombinant)人類EGFR(T790M/L858R)蛋白質。
其測定方法係將已於參考例13乃至16製備之化合物各自以二甲亞碸(DMSO)進行階段性稀釋。接下來,於激酶反應用緩衝液(Carna Biosciences股份有限公司)中加入EGFR(T790M/L858R)蛋白質、基質胜肽(最終濃度為250nM)、氯化鎂(最終濃度為10mM)、氯化錳(最終濃度為10mM)、ATP(最終濃度為1μM)及各個化合物之DMSO溶液(DMSO之最終濃度為2.5%),在25℃下培養120分鐘來進行激酶反應。朝之加入EDTA使最終濃度成為24mM而使反應停止,添加含有銪(Eu)標籤化抗磷酸化酪胺酸抗體PT66(PerkinElmer)與SureLight APC-SA(PerkinElmer)的檢測液,在室溫下靜置2小時以上。最後,利用PHERAstar FS(BMG LABTECH),以620nm與665nm之二波長來測定波長337nm激發光照射時的螢光量。由二波長之螢光量比求出磷酸化反應量,獲得可將磷酸化反應抑制50%之化合物濃度之IC50值(nM)。
2)EGFR(d746-750/T790M)激酶抑制活性測定
測定已於參考例13乃至16製備之化合物對EGFR(d746-750/T790M)激酶活性之抑制活性。
其材料方面,作為EGFR(d746-750/T790M)係購入Carna Biosciences股份有限公司之純化重組型人類EGFR(d746-750/T790M)蛋白質。將ATP之最終濃度作成1.5μM。其他則為與EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定時相同的材料,並以相同測定方法獲得IC50值(nM)。
3)EGFR(L858R)激酶抑制活性測定
測定已於參考例13乃至16製備之化合物對EGFR(L858R)激酶活性之抑制活性。
其材料方面,作為EGFR(L858R)係購入Carna Biosciences股份有限公司之純化重組型人類EGFR(L858R)蛋白質。將ATP之最終濃度作成4μM。其他則為與EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定時相同的材料,並以相同測定方法獲得IC50值(nM)。
4)EGFR(d746-750)激酶抑制活性測定
測定已於參考例13乃至16製備之化合物對EGFR(d746-750)激酶活性之抑制活性。
其材料方面,作為EGFR(d746-750)係購入Carna Biosciences股份有限公司之純化重組型人類EGFR(d746-750)蛋白質。將ATP之最終濃度作成5μM。激酶反應之培養設為90分鐘。其他則為與EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定時相同的材料,並以相同測定方法獲得IC50值(nM)。
5)EGFR(WT)
測定已於參考例13乃至16製備之化合物對EGFR(WT)
激酶活性之抑制活性。
其材料方面,作為EGFR(WT)係利用下述之物:已利用桿狀病毒表現系統使得已於N端使FLAG標籤融合之人類EGFR(WT)細胞質內領域在昆蟲細胞Sf9表現,並已利用抗FLAG抗體瓊脂糖(Sigma-Aldrich公司)純化者。將基質胜肽之最終濃度作成500nM、ATP之最終濃度作成4.7μM。其他則為與EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定時相同的材料,並以相同測定方法獲得IC50值(nM)。
該等之結果顯示於表1。
可確認已於參考例13乃至16製備之化合物,不僅對EGFR(L858R)、EGFR(d746-750)具有強力的抑制活性,對EGFR(T790M/L858R)、EGFR(d746-750/T790M)亦同。又可確認,相較之下,對EGFR(WT則抑制活性較弱。
實施例1
(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
[化60]
在氮氣體環境下,於室溫下將9-硼雙環[3.3.1]壬烷之0.5M四氫呋喃溶液(141.3ml)加至已於參考例1製得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(6.0g)之四氫呋喃(42ml)溶液,於室溫下攪拌2小時。在室溫下將2N氫氧化鈉水溶液(84.8ml)緩慢加至反應液中之後,在減壓下脫氣,在氮氣體環境下加入肆(三苯膦)鈀(0)(1.70g),在66度下攪拌12小時。將反應液冷卻後,將有機層份化,以20%氯化銨水溶液(60ml)洗淨,將SH二氧化矽凝膠(6.0g)加至有機層,在氮氣體環境下,於50度下攪拌14小時後,進行過濾。再次將SH二氧化矽凝膠(Fuji Silysia Chemical公司製、6.0g)加至濾液,在氮氣體環境下,在50度下攪拌14小時之後,進行過濾。在減壓下自濾液餾除溶劑。將製得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:醋酸乙酯/甲醇)純化,而以淡黃色固體製得標題化合物4.46g(獲率:88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.91-2.00(1H,m),2.12-2.19(1H,m),2.98-3.11(2H,m),4.00(1H,dd,J=12.7,7.1Hz),4.32(1H,brs),4.55(1H,dd,J=12.7,4.6Hz),4.81-4.83(1H,m),4.90(2H,brs),7.61-7.65(1H,m),7.75-7.80(1H,m),7.88(1H,d,J=8.0Hz),8.16-8.
18(2H,m),8.33(1H,s),9.02(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS m/z 431(MH+)
實施例2
(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
在氮氣體環境下,於室溫下將9-硼雙環[3.3.1]壬烷二聚物(0.431g)加至已於參考例1製得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(0.3g)之四氫呋喃(4.5ml)溶液,於室溫下攪拌2小時。在室溫下將4N氫氧化鈉水溶液(2.12ml)緩慢加至反應液中之後,在減壓下脫氣,在氮氣體環境下加入肆(三苯膦)鈀(0)(0.136g),在64度下攪拌12小時。將反應液冷卻並以醋酸乙酯稀釋之後,加入飽和氯化銨水溶液。此時,將生成之不溶物過濾除去之後,將有機層份化。將獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後,在減壓下濃縮,藉此而製得粗產物。將之以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:醋酸乙酯/甲醇)純化,而以淡黃色固體製得(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽203mg(獲率:80%)。
實施例3
(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
在氮氣體環境下,於室溫下將9-硼雙環[3.3.1]壬烷二聚物(431mg)加至已於參考例1製得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基
-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(300mg)之1,2-二甲氧基乙烷(4.5ml)溶液,於48度下攪拌40分鐘。在室溫下放冷後,在室溫下將4N氫氧化鈉水溶液(2.1ml)緩慢加至反應液中之後,在減壓下脫氣,在氮氣體環境下加入肆(三苯膦)鈀(0)(136mg),在79度下攪拌5小時。將反應液冷卻並以醋酸乙酯稀釋之後,加入飽和氯化銨水溶液。此時,將生成之不溶物過濾除去之後,將有機層份化。將獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後,在減壓下濃縮,藉此而製得粗產物。將之以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑:醋酸乙酯/甲醇)純化,而以淡黃色固體製得(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽0.190g(獲率:75%)。
實施例4
(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
使用4N氫氧化鋰水溶液(1.8ml)來代替實施例1中之氫氧化鈉水溶液,並與實施例1施以同樣處理,而以淡黃色固體製得(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽224mg(獲率:88%)。
實施例5
(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
使用4N氫氧化鉀水溶液(1.8ml)來代替實施例1中之氫氧化鈉水溶液,並與實施例1施以同樣處理,而以淡黃色固
體製得(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽198mg(獲率:78%)。
實施例6
(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
使用4N氫氧化銫水溶液(1.8ml)來代替實施例1中之氫氧化鈉水溶液,並與實施例1施以同樣處理,而以淡黃色固體製得(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽202mg(獲率:80%)。
實施例7
(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
使用參(二亞芐丙酮)二鈀(0)(34mg)、三苯膦(39mg)來代替實施例1中之肆(三苯膦)鈀(0),並與實施例1施以同樣處理,而以淡黃色固體製得(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽194mg(獲率:76%)。
實施例8
(R)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
[化61]
使用已於參考例2製得之(R)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽6.70g來代替實施例1中之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並與實施例1施以同樣處理,而以淡黃色固體製得(R)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽4.76g(獲率:84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.91-2.00(1H,m),2.12-2.19(1H,m),2.98-3.11(2H,m),4.00(1H,dd,J=12.7,7.1Hz),4.32(1H,brs),4.55(1H,dd,J=12.7,4.6Hz),4.81-4.83(1H,m),4.90(2H,brs),7.61-7.65(1H,m),7.75-7.80(1H,m),7.88(1H,d,J=8.0Hz),8.16-8.18(2H,m),8.33(1H,s),9.02(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS m/z 431(MH+)
實施例9
(S)-三級丁基(4-胺基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
[化62]
使用已於參考例3製得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽2.84g來代替(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並與實施例1施以同樣處理,而以淡黃色固體製得(S)-三級丁基(4-胺基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽1.10g(獲率:49%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(s,9H),1.62-1.81(m,1H),1.89-2.02(m,1H),2.73-2.89(m,1H),2.91-3.06(m,1H),3.60(dd,J=12.30,8.88Hz,1H),3.79-3.93(m,1H),4.23(dd,J=12.30,4.78Hz,1H),6.17(s,1H),6.74(brs,2H),7.16(d,J=6.15Hz,1H),7.94(s,1H).
ESI-MS m/z 304(MH+)
實施例10
(R)-三級丁基(4-胺基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
使用已於參考例4製得之(R)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽0.9g
來代替實施例1中之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並與實施例1施以同樣處理,而以淡黃色固體製得(R)-三級丁基(4-胺基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽0.54g(獲率:76%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(s,9H),1.62-1.81(m,1H),1.89-2.02(m,1H),2.73-2.89(m,1H),2.91-3.06(m,1H),3.60(dd,J=12.30,8.88Hz,1H),3.79-3.93(m,1H),4.23(dd,J=12.30,4.78Hz,1H),6.17(s,1H),6.74(brs,2H),7.16(d,J=6.15Hz,1H),7.94(s,1H).
ESI-MS m/z 304(MH+)
實施例11
(S)-三級丁基(4-胺基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
使用已於參考例5製得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽1.0g來代替(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並與實施例1施以同樣處理,而以淡黃色固體製得(S)-三級丁基(4-胺基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽0.48g(獲率:68%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(s,9H),1.62-1.81(m,1H),1.89-2.02(m,1H),2.73-2.89(m,1H),2.91-3.06(m,1H),3.60(dd,J=12.30,8.88Hz,1H),3.79-3.93(m,1H),4.23(dd,J=12.30,4.78Hz,1H),6.17(s,1H)6.74(brs,2H),7.16(d,J=6.15Hz,1H),7.94(s,1H).
ESI-MS m/z 304(MH+)
實施例12
(S)-三級丁基(4-胺基-5-環丙基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
使用已於參考例6製得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-環丙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(270.0mg)來代替實施例1中之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並與實施例1施以同樣處理,而以淡黃色固體製得標題化合物112.7mg(獲率:51%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.60-0.71(2H,m),0.90-1.00(2H,m),1.46(9H,s),1.50-2.15(3H,m),2.84-3.10(2H,m),3.85(1H,dd,J=12.2,6.8Hz),4.20(1H,brs),4.36(1H,dd,J=12.2,4.8Hz),4.72(1H,brs),5.59(2H,brs),8.20(1H,s).
ESI-MS m/z 344(MH+)
實施例13
(S)-三級丁基4-胺基-5-苯基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸鹽之合成
使用已於參考例7製得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽(1.57g)來代替實施例1中之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並與實施例1施以同樣處理,而以淡黃色固體製得標題化合物922mg(獲率:71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.83-1.96(1H,m),2.07-2.15(1H,m),2.92-3.05(2H,m),3.96(1H,dd,J=12.6,7.2Hz),4.23-4.35(1H,m),4.50(1H,dd,J=12.6,4.8Hz),4.72-4.82(1H,m),4.91-5.05(2H,m),7.34-7.41(3H,m),7.45-7.49(2H,m),8.29(1H,s).
ESI-MS m/z 380(MH+)
實施例14
(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯[1,2-a]氮呯-9-基)胺甲酸鹽之合成
[化67]
使用已於參考例8製得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸鹽(2.0g)來代替實施例1中之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並與實施例1施以同樣處理,而以淡黃色固體製得標題化合物1.56g(獲率:92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.77-1.89(2H,m),1.95-2.14(2H,m),2.71-2.84(1H,m),2.86-3.00(1H,m),4.00-4.15(1H,m),4.24-4.40(1H,m),4.40-4.50(1H,m),4.84(3H,brs),7.62-7.66(1H,m),7.77-7.81(1H,m),7.89-7.91(1H,m),8.18-8.20(2H,m),8.33(1H,s),8.98(1H,d,J=1.5Hz).
ESI-MS m/z 445(MH+)
實施例15
(R)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯[1,2-a]氮呯-9-基)胺甲酸鹽之合成
[化68]
使用已於參考例9製得之(R)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸鹽(690mg)來代替實施例1中之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並與實施例1施以同樣處理,而以黃色固體製得標題化合物429mg(獲率:73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.77-1.89(2H,m),1.95-2.14(2H,m),2.71-2.84(1H,m),2.86-3.00(1H,m),4.00-4.15(1H,m),4.24-4.40(1H,m),4.40-4.50(1H,m),4.84(3H,brs),7.62-7.66(1H,m),7.77-7.81(1H,m),7.89-7.91(1H,m),8.18-8.20(2H,m),8.33(1H,s),8.98(1H,d,J=1.5Hz).
ESI-MS m/z 445(MH+)
實施例16
(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯[1,2-a]氮呯-8-基)胺甲酸鹽之合成
[化69]
使用已於參考例10製得之(R)-三級丁基(5-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸鹽(994mg)來代替實施例1中之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並與實施例1施以同樣處理,而以黃色固體製得標題化合物439mg(獲率:52%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.18-2.28(1H,m),2.32-2.42(1H,m),2.65-2.77(1H,m),2.99-3.08(1H,m),3.80-3.97(2H,m),4.53-4.62(1H,m),4.80(2H,brs),4.97-5.11(1H,m),7.61-7.66(1H,m),7.76-7.81(1H,m),7.88(1H,d,J=8.0Hz),8.15-8.20(2H,m),8.33(1H,s),8.97(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS m/z 445(MH+)
實施例17
(R)-8-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4-胺之合成
使用已於參考例11製得之(R)-6-溴-7-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-3-烯-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.0g)來代替實施例1中之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並與實施例1施以同樣處理,製得(R)-8-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4-胺546mg(獲率:64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.14(3H,s),0.15(3H,s),0.91(9H,s),1.97-2.02(2H,m),2.85-2.92(2H,m),3.14-3.22(1H,m),4.11-4.18(1H,m),4.28-4.33(1H,m),4.41-4.46(1H,m),4.95(2H,brs),7.61-7.65(1H,m),7.75-7.79(1H,m),7.88-7.90(1H,m),8.16-8.18(2H,m),8.35(1H,s),9.04(1H,d,J=2.0Hz).
ESI-MS m/z 446(MH+)
實施例18
(R)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)(甲基)胺甲酸鹽之合成
使用已於參考例12製得之(R)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-
基)(甲基)胺甲酸鹽(800mg)來代替實施例1中之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸鹽,並與實施例1施以同樣處理,而以淡褐色固體製得(R)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)(甲基)胺甲酸鹽432mg(獲率:64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.94-2.18(2H,m)1.95-2.18(2H,m),2.83-2.93(1H,m),2.88(3H,s),3.01-3.15(2H,m),3.91(1H,t,J=11.4Hz),4.54-4.64(1H,m),4.86(2H,brs),7.62(1H,t,J=6.8Hz),7.77(1H,t,J=6.8Hz),7.88(1H,d,J=8.0Hz),8.16(2H,s),8.34(1H,s),9.02(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-MS m/z 445(MH+)
比較例1
利用2價鈀催化劑之製造方法
準據國際公開2006/102079號小冊子記載之方法來製造實施例1之化合物。亦即,使用1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物(32mg)來代替實施例1中之肆(三苯膦)鈀(0),並與實施例1施以同樣處理,而以淡黃色固體製得實施例1化合物21mg(獲率:25%)。
比較例2
利用碳酸銫之製造方法
準據Synthesis 2010,No.127,2092-2100記載之方法製造實施例1之化合物。亦即,使用碳酸銫(2.3g)、水(1.8ml)來代替實施例1中之氫氧化鈉水溶液,並與實施例1施以同樣
處理,而以淡黃色固體製得實施例1化合物88mg(獲率:35%)。
依據以上可確認,利用本發明之製造方法,可抑制副產物之生成並且以高獲率製造含吡咯嘧啶環之三環性化合物。
Claims (15)
- 一種式(1)所示化合物或其鹽之製造方法,包含下述步驟:
- 如請求項1之製造方法,其中0價鈀催化劑係肆(三苯膦)鈀(0)或參(二亞芐丙酮)二鈀(0)。
- 如請求項1或2之製造方法,其中鹼金屬氫氧化物係氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫。
- 如請求項1或2之製造方法,其中有機硼烷試劑係9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)或9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)二聚物。
- 如請求項1或2之製造方法,其中:X為溴原子或碘原子;R1為氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C10環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之4~10員飽和雜環基、或可具有取代基之4~10員不飽和雜環基; R2及R2’中之一者為:已受保護基保護之羥基,該保護基係選自於由低級烷矽基、低級烷二苯矽基、低級烷基低級烷氧苯矽基及低級烷氧二苯矽基所構成之群組;或是,已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基;R2及R2’中之另一者為氫原子;R3為胺基。
- 如請求項1或2之製造方法,其中:m及n為(m,n)=(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2);X為溴原子或碘原子;R1為氫原子、C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4~10員不飽和雜環基;R2及R2’中之一者為:已受保護基保護之羥基,該保護基係選自於由低級烷矽基、低級烷二苯矽基、低級烷基低級烷氧苯矽基及低級烷氧二苯矽基所構成之群組;或是已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基;R2及R2’中之另一者為氫原子;R3為胺基。
- 如請求項1或2之製造方法,其中:m及n為(m,n)=(0,1)、(1,1)或(0,2);X為溴原子或碘原子;R1為氫原子、環丙基、苯基或喹啉基; R2及R2’中之一者表示:已受三級丁基二甲基矽基保護之羥基,或已受三級丁氧羰基保護之胺基或C1-C4烷胺基;R2及R2’中之另一者為氫原子;R3為胺基。
- 一種式(1’)所示之化合物或其鹽,
- 如請求項8之化合物或其鹽,其中:m及n為(m,n)=(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2);R3為胺基;R6及R6’中之一者為已受可具有取代基之烷氧羰基保護之胺基或C1-C6烷胺基;R6及R6’之另一者為氫原子。
- 如請求項8或9之化合物或其鹽,其中: m及n為(m,n)=(0,1)、(1,1)或(0,2);R3為胺基;R6及R6’中之一者為已受三級丁氧羰基保護之胺基或C1-C4烷胺基;R6及R6’中之另一者為氫原子。
- 如請求項8之化合物或其鹽,其是用於製造通式(16)所示喹啉基吡咯嘧啶基縮合環化合物或其鹽,
- 一種通式(16)所示喹啉基吡咯嘧啶基縮合環化合物或其鹽之製造方法,
- 如請求項12之方法,其進一步含有下述步驟:[i]使有機硼烷試劑對以式(2')所示化合物或其鹽作用之步驟:
- 如請求項2之製造方法,其中鹼金屬氫氧化物係氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫,且有機硼烷試劑係9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)或9-BBN(9-硼雙環[3.3.1]壬烷)二聚物。
- 如請求項14之製造方法,其中:m及n為(m,n)=(0,1)、(1,1)或(0,2);X為溴原子或碘原子;R1為氫原子、環丙基、苯基或喹啉基;R2及R2’中之一者為:已受三級丁基二甲基矽基保護之羥基,或已受三級丁氧羰基保護之胺基或C1-C4烷胺基;R2及R2’中之另一者為氫原子;R3為胺基。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/JP2013/054615 WO2013125709A1 (ja) | 2012-02-23 | 2013-02-22 | キノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩 |
JP2013033886 | 2013-02-22 | ||
JP2013169200 | 2013-08-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201444840A TW201444840A (zh) | 2014-12-01 |
TWI558706B true TWI558706B (zh) | 2016-11-21 |
Family
ID=51391376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW103105875A TWI558706B (zh) | 2013-02-22 | 2014-02-21 | A tricyclic compound and a tricyclic compound which can be produced by the production method |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9845329B2 (zh) |
EP (1) | EP2960241A4 (zh) |
JP (1) | JP5851068B2 (zh) |
KR (1) | KR20150119401A (zh) |
CN (1) | CN105073752B (zh) |
AU (1) | AU2014219754B2 (zh) |
BR (1) | BR112015018222A2 (zh) |
CA (1) | CA2898274A1 (zh) |
HK (1) | HK1215809A1 (zh) |
MX (1) | MX2015010934A (zh) |
TW (1) | TWI558706B (zh) |
WO (1) | WO2014129596A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2014309788B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-02-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline-substituted compound |
JOP20190073A1 (ar) | 2016-10-31 | 2019-04-07 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | مثبط انتقائي لمستقبل عامل نمو بشروي (egfr) لطافر إدخال exon 20 |
CN108101905A (zh) | 2016-11-24 | 2018-06-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途 |
US11701359B2 (en) | 2017-09-01 | 2023-07-18 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Exon 18 and/or exon 21 mutant EGFR selective inhibitor |
WO2020216343A1 (zh) * | 2019-04-24 | 2020-10-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其光学异构体、制备方法及用途 |
CN115785107A (zh) * | 2022-12-15 | 2023-03-14 | 南京雷正医药科技有限公司 | 一种取代8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪类化合物、药物组合物及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007075554A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent |
CN101175755A (zh) * | 2005-03-17 | 2008-05-07 | 诺瓦提斯公司 | 作为酪氨酸/苏氨酸激酶抑制剂特别是b-raf激酶的n-[3-(1-氨基-5,6,7,8-四氢-2,4,4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]苯甲酰胺 |
WO2011046964A2 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2647391C (en) | 2006-04-04 | 2015-12-29 | The Regents Of The University Of California | Kinase antagonists |
WO2008018881A1 (en) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 6,6-bicyclic ring substituted sulfur containing heterobicyclic protein kinase inhibitors |
EP2081435B1 (en) | 2006-09-22 | 2016-05-04 | Pharmacyclics LLC | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
EP2560007A1 (en) | 2007-03-28 | 2013-02-20 | Pharmacyclics, Inc. | Identification of bruton's tyrosine kinase inhibitors |
CN102146059A (zh) | 2010-02-08 | 2011-08-10 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、制备方法及其应用 |
BR112012033253A2 (pt) | 2010-06-23 | 2016-11-22 | Hanmi Science Co Ltd | novos derivados de pirimidina fundidos para inibição da atividade de tirosina quinase |
BR112013010564B1 (pt) | 2010-11-01 | 2021-09-21 | Celgene Car Llc | Compostos heterocíclicos e composições compreendendo os mesmos |
WO2013125709A1 (ja) * | 2012-02-23 | 2013-08-29 | 大鵬薬品工業株式会社 | キノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩 |
-
2014
- 2014-02-21 AU AU2014219754A patent/AU2014219754B2/en not_active Ceased
- 2014-02-21 BR BR112015018222A patent/BR112015018222A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-02-21 CN CN201480008562.9A patent/CN105073752B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-21 MX MX2015010934A patent/MX2015010934A/es unknown
- 2014-02-21 US US14/760,296 patent/US9845329B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-21 CA CA2898274A patent/CA2898274A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-21 WO PCT/JP2014/054218 patent/WO2014129596A1/ja active Application Filing
- 2014-02-21 KR KR1020157025607A patent/KR20150119401A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-02-21 TW TW103105875A patent/TWI558706B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-02-21 EP EP14753660.1A patent/EP2960241A4/en not_active Withdrawn
- 2014-02-21 JP JP2015501523A patent/JP5851068B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-04-01 HK HK16103750.6A patent/HK1215809A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-11-10 US US15/809,269 patent/US20180086770A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101175755A (zh) * | 2005-03-17 | 2008-05-07 | 诺瓦提斯公司 | 作为酪氨酸/苏氨酸激酶抑制剂特别是b-raf激酶的n-[3-(1-氨基-5,6,7,8-四氢-2,4,4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]苯甲酰胺 |
WO2007075554A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent |
WO2011046964A2 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2014129596A1 (ja) | 2014-08-28 |
MX2015010934A (es) | 2015-10-29 |
AU2014219754A1 (en) | 2015-07-23 |
BR112015018222A2 (pt) | 2017-07-18 |
EP2960241A4 (en) | 2016-07-13 |
CN105073752A (zh) | 2015-11-18 |
US20180086770A1 (en) | 2018-03-29 |
HK1215809A1 (zh) | 2016-09-15 |
AU2014219754B2 (en) | 2016-05-05 |
US20160115172A1 (en) | 2016-04-28 |
KR20150119401A (ko) | 2015-10-23 |
TW201444840A (zh) | 2014-12-01 |
CA2898274A1 (en) | 2014-08-28 |
EP2960241A1 (en) | 2015-12-30 |
JPWO2014129596A1 (ja) | 2017-02-02 |
JP5851068B2 (ja) | 2016-02-03 |
US9845329B2 (en) | 2017-12-19 |
CN105073752B (zh) | 2017-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI558706B (zh) | A tricyclic compound and a tricyclic compound which can be produced by the production method | |
KR102075886B1 (ko) | 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염 | |
JP6873201B2 (ja) | Trail誘導のためのファーマコフォア | |
TWI634121B (zh) | 用於製備jak抑制劑之方法及中間物 | |
JP5840763B2 (ja) | ブロモドメイン阻害剤として有用なテトラヒドロキノリン誘導体 | |
CN110041333B (zh) | 溴结构域抑制剂化合物及其用途 | |
TW200922937A (en) | Process for the synthesis of E1 activating enzyme inhibitors | |
TW201336847A (zh) | 喹啉基吡咯并嘧啶化合物或其鹽 | |
WO2022135610A1 (zh) | 四并环化合物及其药物组合物和应用 | |
CA2999379A1 (en) | 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxamide compounds as bromodomain inhibitors | |
TWI805325B (zh) | 製備細胞毒性苯二氮平衍生物之方法 | |
CN116323616A (zh) | 用作shp2抑制剂的化合物及其应用 | |
CN114502533A (zh) | 苯磺酰胺衍生物及其用途 | |
WO2009065872A2 (en) | Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate | |
KR20230116838A (ko) | 헤테로아릴카르복시아미드 화합물 | |
WO2018041260A1 (zh) | 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途 | |
JP2008506786A (ja) | 6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−スルホン酸アミドの合成 | |
JP2013512216A (ja) | 置換ピラゾロピリミジン類の結晶形 | |
WO2022143576A1 (zh) | 一种吡唑并喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 | |
Bobin et al. | Efficient formation of σH-adducts as a key step in the synthesis of acridines via Lewis acid-promoted transformations of the nitro group | |
CN116655655A (zh) | 四并环化合物及其药物组合物和应用 | |
JP2020535192A (ja) | レナリドミドの結晶形 | |
CN115340527B (zh) | 一种bcl-xl抑制剂及其制备方法和用途 | |
JP6997769B2 (ja) | 2-(6-ニトロピリジン-3-イル)-9H-ジピリド[2,3-b;3’,4’-d]ピロールの製造方法 | |
CN117957231A (zh) | 一种稠环化合物、其制备方法及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |