MXPA05001642A - Derivados de naftaleno como inhibidores de metaloproteinasas de matriz. - Google Patents

Derivados de naftaleno como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.

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Abstract

Esta invencion proporciona definidos pro la Formula (Ver Formula) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; donde R1, Q, Y3, Y4, U5, U6, U8, R2 y R3 son como se han definido en la memoria descriptiva. La invencion proporciona tambien composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; como se ha definido en la memoria descriptiva, junto con un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. La invencion proporciona tambien metodos de inhibicion de una enzima MMP-13 en un animal, que comprende administra al animal un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La invencion proporciona tambien metodos de tratamiento de una enfermedad mediada pro una enzima MMP-13 en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tanto en solitario como en una composicion farmaceutica. La invencion tambien proporciona metodos de tratamiento de enfermedades tales como enfermedad cardiaca, esclerosis multiple osteoartritis y artritis reumatoide, artritis diferente de osteoartritis o artritis reumatoide, insuficiencia cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia cardiaca, degeneracion macular relacionada con la edad, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, enfermedades periodontales, psoriasis, aterosclerosis y osteoporosis en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en solitario o en una composicion farmaceutica. La invencion proporciona tambien combinaciones que comprenden un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con otro componente farmaceuticamente activo como se ha descrito en la memoria descriptiva.

Description

DERIVADOS DE NAFTALENO COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS DE MATRIZ CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de naftaleno que inhiben enzimas metaloproteinasas de matriz y que, de esta manera, son útiles para tratar enfermedades debidas a la degradación de tejidos mediada por MMP, tales como enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca, enfermedad infamatoria del intestino, esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide, artritis diferente de osteoartritis o artritis reumatoide, insuficiencia cardíaca, degene-ración macular relacionada con la edad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades periodontales, psoriasis, aterosclerosis y osteoporosis. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas de matriz (a veces denominadas MMP) son enzimas naturales que se encuentran en la mayoría de los mamíferos. Se ha sugerido que la sobre-expresión y la activación de MMP, o un desequilibrio entre MMP y los inhibidores de MMP, son factores que intervienen en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por la degradación de la matriz extracelular o de tejidos conectivos. La estromelisina-1 y la gelatinasa A son miembros de la familia de las MMP. Otros miembros incluyen la colagenasa de fibroblastos (MMP-1), la colagenasa de neutrófilos (MMP-8), la gelatinasa B (gelatinasa de 93 kDa) (MMP-9), la estromelisina-2 (MMP-10), la estromelisina-3 (MMP-11), la matrilisina (MMP-7), la colagenasa 3 (MMP-13), la enzima de conversión de TNF-aifa (TACE) y otras metaloproteinasas de matriz asociadas con la membrana descubiertas recientemente (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki M., Nature, 1994; 370: 61-65). Estas enzimas se han implicado en varias enfermedades producidas por una degradación del tejido conectivo, incluyendo enfermedades tales como artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, ulceración epidérmica de la córnea y ulceración gástrica, ateroscle-rosis, proliferación de la neoíntima que conduce a reestenosis e insuficiencia cardíaca isquémica y metástasis de tumores. Ahora se reconoce que un método para prevenir y tratar estas y otras enfermedades es inhibir enzimas metaloproteinasas de matriz, restringiendo y/o eliminando de esta manera la degradación de tejidos conectivos que produce los estados de enfermedad. En las metaloproteinasas de matriz hay un dominio catalítico de cinc que típicamente es el punto focal para el diseño del inhibidor. La modificación de los sustratos introduciendo grupos quelantes de cinc ha generado potentes inhibidores tales como hidroxamatos peptídicos y péptidos que contienen tiol. Se han usado satisfactoriamente hidroxamatos peptídicos y los inhibidores endógenos naturales de las MMP (TIMP) para tratar modelos animales de cáncer e inflamación. También se han usado inhibidores de MP para prevenir y tratar la insuficiencia cardíaca congestiva y otras enfermedades cardiovasculares, Patente de Estados Unidos N° 5.948.780. Una limitación importante sobre el uso de los inhibidores de MMP conocidos actualmente es su falta de especificidad por cualquier enzima particular. Algunos datos recientes han establecido que ciertas enzimas MMP específicas están asociadas con algunas enfermedades, sin tener efectos en otras. Las MMP se clasifican generalmente en función de su especificidad de sustrato y, de hecho, la subfamilia de colagenasas que consta de MMP-1 , MMP-8 y MMP-13 escinde selectivamente colágenos intersticiales nativos y, de esta manera, está asociada únicamente con enfermedades relacionadas con tal tejido de colágeno intersticial. Esto se pone de manifiesto por el reciente descubrimiento de que la MMP-13 sola se sobreexpresa en el carcinoma de mama, mientras que la MMP-1 sola se sobreexpresa en el carcinoma papilar (véase Chen et al., J. Am. Chem. Soc, 2000; 122: 9648-9654). Los inhibidores selectivos de MMP-13 incluyen un compuesto denominado WAY- 70523, que se ha presentado por Chen et al., supra., 2000, y otros compuestos se presentan en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional PCT números WO 01/63244; WO 00/09485; WO 01/12611 ; WO 02/34726; y WO 02/34753, y en las Solicitudes de Patente Europea números EP 935.963 y EP 1.138.680. Además, la Patente de Estados Unidos número 6.008.243 describe inhibidores de MMP-13. Sin embargo, no se ha aprobado ni comercializado ningún inhibidor selectivo o no selectivo de MMP-13 para el tratamiento de ninguna enfermedad en ningún mamífero. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de encontrar nuevos compuestos de bajo peso molecular que sean inhibidores de MMP potentes y selectivos y que tengan un índice terapéutico aceptable de toxicidad/potencia que haga que sean adecuados para uso clínico en la prevención y tratamiento de los estados de enfermedad asociados. Un objetivo de esta invención es proporcionar un grupo de compuestos inhibidores de MMP-13 selectivos caracterizado por ser derivados de naftaleno. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos derivados de naftaleno definidos por la Fórmula I. Por consiguiente, las realizaciones de la invención incluyen: 1. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: R se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo Ci-Ce); cicloalquil C5 o Ce sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo Ci-Ce); bicicloalquil Cs-Cio sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilen¡lo C-i-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquiIenilo C-i-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci- fenil-(aIquilenilo C-i-Ce); fenil sustituido-(alquiIenilo C-i-Cs); naftil-(alqu¡lenilo C-i-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-(aiquilenilo Ci-Ce); naft¡l-(alqu¡leniIo d-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alqu¡lenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo d-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo d-Cs); feni!-0-(alquilen¡lo C-t-Ce); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S-(alquilen¡lo Ci-Cs); fenil sustituido-S-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo Ci-Ca); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo Ci-Ce; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-Ce)-N(H); (alquil Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(aIquiIenilo Ci-Ce)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)™; (alquil Ci-C5)-C(0)N(HHaIquilenilo C-i-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-( eteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8 )m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicioalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil CrC6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8 )m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: Halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un diradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(0); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo diradical seleccionado entre: R3 es H o HO; cada uno de U5, U6 y U8 es C(H); o uno de U5, U6 y U8 es C-R4 o N y cada uno de los otros dos de U5, U6 y U8 es C(H); R4 se selecciona independientemente entre los grupos: H; F; Cl; CH3; CH30; CH=CH2; HO; CF3; y CN; Q se selecciona entre: OC(O); CH(RD)C(0); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(0); N(R6)C(S); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; SC(O); CH(R6)C(S); SC(NR6); frans-(H)C=C(H); c/s-(H)C=C(H); C=C; CH2C=C; C=CCH2; CF2C=C; y C=CCF2; Cada R es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquüo CaC6; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; fenilo; bencilo; o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; X es 0, S, N(H), o N(alquilo Ci-C6); Cada V es independientemente C(H) o N; donde cada bicicloalquilo Ce-C-io es un anillo carbocíclico bicícllco que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicílico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo ?-?-?ß) y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce), y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos conden-sados de un anillo bicíclico es aromático, y donde cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 2. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es H. 3. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es HO. 4. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo diradical: 5. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo diradical: 6. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo diradical: 7. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo riirariinal- 8. El compuesto acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y3 e Y4 se toman de forma conjunta para formar un grupo diradical: H 9. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es C(OH) e Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo diradical: 10. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es C(H) e Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo diradical: 11. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es C(H) e Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo diradical: 12. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es C(OH) e Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo diradical: 13. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es C(OH) e Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo diradical: 14. El compuesto de acuerdo con la Realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es C(H) e Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo diradical: 15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es OC(O). 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizacio-nes 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es CH(R6)C(0). 17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es OC(NR6). 18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es CH(R6)C(NR6). 19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es N(R6)C(0). 20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es N(R6)C(NR6). 21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizacio-nes 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es N(R6)CH2. 22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es SC(O). 23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es CH(R5)C(S). 24. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es SC(NR6). 25. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es C=C, CH2C=C, C=CCH2, CF2C=C o C=CCF2. 26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos un R1 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo C-i-Cs); fenil sustituido-(alquiIenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); y heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); o al menos un R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo d-Cs)™; fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Csjm; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alqui!eniIo Ci-C8)m; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-C8)m; y heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alqui!enilo Ci-Cs)m; donde m es el número entero 0 ó 1 ; y donde cada uno de los grupos y cada sustituyente se selecciona independientemente. 27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo C-i-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alqu¡lenilo Ci-Ca); heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquileniio Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquiIenilo d-Ce); y heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); y R2 se selecciona independientemente entre: feniI-(alquilenilo. Ci-C8)m; fenil sustituido-(alquilenilo Ci-C8)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquileniIo Ci-Cs ; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs)m; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs)m; y heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(aIquilenilo d-Cs ; donde m es el número entero 0 ó 1 ; y donde cada uno de los grupos y cada sustituyente se selecciona independientemente. 28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona independientemente entre: fenil-(aIquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquileniIo d-Ce); y heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo d-Cs); y R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo Ci-Cs)m; fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce ; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo d-Cs)™; y heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs)™; donde m es el número entero 0 ó 1 ; y donde cada uno de los grupos y cada sustituyente se selecciona independientemente. 29. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-Ce); cicloalquil C3-C6 sustituido-(aIquilenilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(aIquilenilo d-Cs); heterocicloalquil de 3 a 6 miembros susíituido-(alquileniIp C-i-Cs); y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R es fenil sustituido-(alquilenilo C-i-Ce). 31. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es H, F, o HO. 32. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 31 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de los alquilenilo Ci-C8 es CH2, C(CH3)2, C(=0) o CF2. 33. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 32, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de los alquilenilo d-Ce es CH2. 34. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos un sustituyente se selecciona entre los grupos: CO2CH3; F; Cl; CN; CF3; HO; CH30; y CH3. 35. Un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo Ci-Ce); cicloalquil C5 o Ce sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo d-Ce); bicicloalquilo Cs-C-io sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C1- fenil-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); naftil-(aIquilenilo C-i-Cs); naftil sustituido-(aiquilenilo C-i-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(aIquilenilo Ci-Ce); heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquileni!o d-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarüo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo ?-?-?ß; feniI-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquileniIo CrCs); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo d-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); feniI-0-(alqu¡lenilo Ci-Cs); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S-(alquilenilo d-Cs); fenil sustituido-S-(alquilenilo C-i-Cs); fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); fenil sustituido-S(0)-(alquilen¡lo C-i-Cs); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); Cada uno de los grupos R y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-Ce)-N(H); (alquil Ci-Ce)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(O)N(H)-(aIquilenil0 Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo d-Ce ; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sust¡tuido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente diradical para formar un diradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo ??-?ß; G es CH2; O, S, S(0); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Ce-Cío es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-Ce), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 0, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6) y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomos de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 0, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N y cada heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo Ci-Ce) y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y donde cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicioaiquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 36. El compuesto de acuerdo con la Realización 35, seleccionado entre: Ácido 4-(7-bencilcarbamoil-1-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-[1-hidroxi-7-(4-metox¡-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil] -benzoico; Ácido 4-[1-hidroxi-7-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmet¡l] -benzoico; Ácido 4-{1-hidroxi-7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-nafta-len-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1 -hidroxi-7-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-naftaIen- 2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-[1-hidroxi-7-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-naftalen- 2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1-hidroxi-7-(4-sulfo-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 -hidroxi-7-(4-sulfamoil-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{7-[4-(Aziridina-1 -sulfonil)-benciIcarbamoil]-1 -hidroxi-naf talen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-[7-(4-Dimetilsulfamoil-bencilcarbamoil)-1 -hidroxi-naf talen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 -hidroxi-7-(4-metil-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 37. El compuesto de acuerdo con la Realización 35, seleccionado entre: Ácido 4-[1-hidroxi-7-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-dimetilamino-bencilcarbamoil)-1-hidroxi-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[7-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-1-hidroxi-naftalen-2-¡lmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-cloro-bencilcarbamoil)-1-hidroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-bromo-bencilcarbamoil)-1 -hidroxi-naftalen- 2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1-hidroxi-7-(4-yodo-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1-hidroxi-7-[(piperidin-1-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-Hmetil]-benzoico; Ácido 4-{1-hidroxi-7-[(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1-hidroxi-7-[(morfolin-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{1 -hidroxi-7-[(pirrolidin-1 -ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 38. El compuesto de acuerdo con la Realización 35, seleccionado entre: Ácido 4-{1 -hidroxi-7-[(pirrol-1 -ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{1 -hidroxi-7-[(imidazol-1 -ilmetil)-carbamoiI]-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{1 -hidroxi-7-[([1 ,2,4]triazol-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1-hidroxi-7-[(tetrazol-1-ilmetll)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 39. El compuesto de acuerdo con la Realización 35, seleccionado entre: Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-carbamoil]- 1- hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-carbamoil]-1 -hidroxi-naftalen-2-ilmetii}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-1 H-indol-5-iimetil)-carbamoil]-1 -hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1-hidroxi-7-[(1 H-indol-5-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-carbamoil]-1 -hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzofuran-5-ilmetil)-carbamoil]-1-hidrox¡-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzooxazol-5-ilmetil)-carbamoil]-1-hidroxinaftalen- 2- ilmetil}-benzo¡co; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 40. Un compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo d-Ce); cicloalquil C5 o Ce sustituido-(alqui!eniIo Ci-Cs); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo C-i-Cs); bicicloalquilo Cs-C-m sustituido-(alquiienilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquiIenilo d-C-s); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sust¡tuido-(alquilenilo C1- fenil-(alquilenilo d-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo d-Ce); naftil-(alquilenilo Ci-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo d-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C Ce); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; na tilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo d-Ce); naftil-(alquilenilo Ci-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo d-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); feníl-0-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sust¡tuido-0-(alquilenilo Ci-Cs); feniI-S-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-S-(alquilenilo C-i-Cs); fen¡l-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquil Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)™; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil CrC6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: Halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Ce-Cío es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicílico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo ??-?ß) y 4 N y cada heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo C1-C6) y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 0, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-C6), y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miem-bros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos conden-sados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 41. El compuesto de acuerdo con la Realización 40, selecciona-do entre: Ácido4-(7-benciloxicarbonil-1-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-[1-hidroxi-7-(4-metoxi-benciloxicarbonil)-naftalen-2-¡lmetil]-benzoico; Ácido4-[1- idroxi-7-(3-metoxi-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido4-{1-hidroxi-7-[(2-metoxi-p¡r¡din-4-iimetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido4-{1 -hidroxi-7-[(piridin-4-ilmet¡l)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzo¡co; Ácido4-[1 -hidroxi-7-(4-metanosulfonil-benciloxicarbonil)-naftalen-2-¡Imet¡l]-benzoico; Ácido 4-[1 -hidroxi-7-(4-sulfo-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 -hidroxi-7-(4-sulfamoiI-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{7-[4-(Aziridina-1-sulfonil)-benc¡lox¡carbonil]-1-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido4-[7-(4-d¡metilsulfamoil-benciloxicarbonil)-1-hidroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; y Ácido 4-[1-hidroxi-7-(4-metil-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1-hidroxi-7-(4-trifluorometil-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-dimetilamino-benciloxicarbonil)-1-hidroxi-naftalen-2-iImetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-fluoro-benc¡Ioxicarbonil)-1-hidroxi-naftalen-2- ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-cloro-benciloxicarbonil)-1-hidroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-bromo-benciloxicarbonil)-1-hidroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1-hidroxi-7-(4-yodo-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{1-hidroxi-7-[(piperidin-1-ilmetii)-carbamoil]-naftalen-2-iImetiI]-benzoico; Ácido 4-{1-hidroxi-7-[(4-metil-piperazin-1 -iimetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{1 -hidroxi-7-[(morfoiin-4-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-i!metil}-benzoico; y Ácido 4-{1-hidroxi-7-[(pirrdlidin-1-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1 -hidroxi-7-[(pirrol-1 -ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1-hidroxi-7-[(imidazol-1-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1 -hidroxi-7-[([1 ,2,4]triazol-4-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen- 2-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-{1-hidroxi-7-[(tetrazol-1-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-oxicarbonil]-1-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-ox¡carbonil]-1-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-oxicarbonil]-1-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1 -hidroxi-7-[(1 H-indol-5-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-oxicarbonil]-1-hidroxi-naftaIen-2-iImetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzofuran-5-ilmetil)-oxicarbonil]-1-hidroxi-naftalen-2-¡Imetil}-benzoico; y Ácido 4-{7-[(benzooxazol-5-ilmetil)-oxicarbonil]-1-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 42. Un compuesto de Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R se selecciona independientemente entre: cicloalquil Cs o C6-(alquilenilo C-i-Cs); cicloalquil C5 o Ce sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); bicicloalquil Cs-Cio-(alquilenilo C-i-Cs); bicicloalquil Ce-C-m sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(aIquilenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alqu¡Ienilo C-i- fenil-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquilenilo C-i-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo d-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros sust¡tuido-(alquilenilo Ci-Ce); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo C-i-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquilenilo Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquileniIo C-i-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo d-Cs); fenil-0-(alquilenilo d-Cs); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-S-(alquilenilo d-Cs); fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Ce); Cada uno de los grupos R y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquilo Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-CsV, (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: Halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse conjuntamente con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0 m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Ce-Cío es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-Ce), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independiente- mente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-C6) y 4 N, y cada un de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo Ci-Ce) y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(aiquilo C1-C6) y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíqlico es aromático, y donde cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo Ci-Ce pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 43. El compuesto de acuerdo con la Realización 42, seleccionado entre: Ácido 4-{7-[(1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-carbamoil]-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; 2-Bencil-7-(3-p-tolil-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; 2-Bencil-7-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-1-ol; 2-Bencil-7-[3-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-naftaIen-1-ol; 2-Bencil-7-[3-(2-metox¡-piridin-4-il)-prop-1-inil]-naftalen-1-ol; 2-Bencil-7-(3-piridin-4-il-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; 2-Bencil-7-[3-(4-dimetilamino-fenil)-prop-1 -inil]-naftalen-1-oI; 2-Bencil-7-[3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-1-ol; 2-BenciI-7-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil]-naftalen-1-ol; 2-Bencil-7-[3-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-1-ol; 2-Bencil-7-[3-(4-bromo-fenil)-prop-1 -inil]-naftalen-1-ol; 2-Bencil-7-[3-(4-yodo-fenil)-prop-1 -inil]-naftalen-1 -ol; 2-Bencil-7-[3-(4-trifluorometil-fenil)-prop-1 -inil]-naftalen-1-ol; 2-Bencil-7-[3-(4-triclorometil-fenil)-prop-1 -inil3-naftalen-1-ol; 2-Bencil-7-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-1-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 44. El compuesto de acuerdo con la Realización 42, selecciona¬ 2-Bencil-7-(3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; 2-Bencil-7-(3-pirrol-1 -il-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; 2-Bencil-7-(3-imidazol-1 -il-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; 2-BenciI-7-(3-[1 ,2,4]triazol-4-il-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; 2-Bencil-7-(3-tetrazol-1 -il-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 45. El compuesto de acuerdo con la Realización 42, selecciona¬ 2-Bencil-7-[3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-¡l)-prop-1-inil]-naftalen-1- oí; 2-Bencil-7-[3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-prop-1-inil]-naftalen-1-ol; 2-Bencil-7-[3-(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-prop-1 -inil]-naftalen-1 -oí; 2-Bencil-7-[3-(1 H-indol-5-il)-prop-1-inii]-naftalen-1-ol; 7-(3-Benzo[b]tiofen-5-¡l-prop-1 -inil)-2-bencil-naftalen-1 -oí; 7-(3-Benzofuran-5-il-prop-1 -inil)-2-bencil-naftalen-1 -ol; 7-(3-Benzooxazol-5-il-prop-1 -inil)-2-bencil-naftalen-1 -ol; 7-(3-Benzotiazol-5-il-prop-1 -inil)-2-bencil-naftalen-1 -ol; 7-[3-(1 H-Benzoimidazol-5-il)-prop-1 -inil]-2-bencil-naftalen-1 -oí; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 46 El compuesto de acuerdo con la Realización 42, seleccionado entre: 2-BenciI-7-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-1-oI; Ácido 4-[3-(7-bencil-8-hidroxi-naftaIen-2-il)-prop-2-inll]-benceno-sulfónico; Ácido 4-[3-(7-bencil-8-hidroxi-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-benceno-sulfonamida; Ácido 4-[3-(7-benc¡I-8-hidroxi-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida; 7-{3-[4-(Az¡ridina-1-sulfonil)-fenil]-prop-1-inil}-2-bencil-naftaIen-1-ol; 2-BenciI-7-(3-pentafluorofeniI-prop-1-inil)-naftaIen-1-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de ios mismos. 47. El compuesto de acuerdo con la Realización 42, seleccionado entre: 2-Bencil-7-[3-(1 H-pirrol-2-il)-prop-1 -inil]-naftalen-1 -ol; 2-Bencil-7-(3-tiofen-2-il-prop-1-inil)-naftalen-1-ol; 2-Bencil-7-(3-furan-2-¡l-prop-1-inil)-naftalen-1-ol; 2-Bencil-7-(3-oxazol-2-il-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 48. El compuesto de acuerdo con la Realización 42, selecciónado entre: Ácido4-[1-hidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ester metílico del ácido 4-[1 -hidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; 1 -{4-[1-hidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-fenil}-etanona; 2-(4-Dimetilamino-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1-ol; N-{4-[1-hidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-fenil}-acetamida; 2-(4-Aziridin-1-il-benc¡l)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaIen-1- ol; 2-(4-Fluoro-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1-oI; 2-(4-Cloro-bencil)-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; 2-(4-Bromo-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1-oI; 2-(4-Yodo-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1-ol; 4-[1-H¡droxi-7-(3-feniI-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmet¡l]-benzonitrilo; 2-(4-Metanosulfonil-bencil)-7-(3-fen¡l-prop-1-in¡I)-naftaIen-1-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 49. El compuesto de acuerdo con la Realización 42, seleccionao entre: 7-(3-Fenil-prop-1-inil)-2-(4-pirrol-1-il-bencil)-naftalen-1-ol; 2-(4-lmidazol-1 -il-bencil)-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; 7-(3-Fenil-prop-1-inil)-2-(4-[1,2,4]triazol-4-il-bencil)-naftalen-1-ol; 7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-2-(4-tetrazol-1 -il-bencil)-naftalen-1 -ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de ios mismos. 50. El compuesto de acuerdo con la Realización 42, seleccionado entre: 2-(4-Furan-2-il-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1-oI; 7-(3-Fenil-prop-1-inil)-2-(4-tiofen-2-il-bencil)-naftalen-1-ol; 7-(3-Fenil-prop-1-inil)-2-[4-(1H-pirrol-2-il)-bencii]-naftalen-1-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 51. El compuesto de acuerdo con la Realización 42, seleccionado entre: 2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-iImetil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1-ol; 2-(2,3-Dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-náftalen-1-ol; 2-(2,3-Dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; 2-(1H-lndol-5-ilmet¡l)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1-ol; 2-Benzo[b]tiofen-5-ilmetil-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1-oI; 2-Benzofuran-5-ilmetil-7-(3-fenil-prop-1-in¡l)-naftalen-1- oí; 2-Benzooxazol-5-ilmetil-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1-ol; 2-Benzotiazol-5-¡lmetil-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; 2-(1H-Benzo¡midazol-5-ilmetil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1-ol; Ácido 1-hidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaIen-2-ilmetil]-benceno-sulfónico; 4-[1-Hidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-nafíalen-2-ilmetil]-benceno-sulfonamida; 4-[1-H¡droxi-7-(3-fenil-prop-1-in¡l)-naftalen-2-ilmetil]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida; 2-[4-(Aziridina-1-sulfonil)-benc¡l]-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 52. El compuesto de acuerdo con la Realización 42, selecciona-do entre: 7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-2-piperidin-1 -ilmetil-naftalen-1 -oí; 2-But-2-inil-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1-oI; 2-Morfolin-4-ilmetiI-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1- ol; 2-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetil)-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen-1 -ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 53. Un compuesto de Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo d-Ce); cicloalquil C5 o Ce sustituido-(alquilenilo d-Cs); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo d-Ce); bicicloalquil Ce-Cío sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C -Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquileniIo Ci-Cs); heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros sustituido-(alqu¡Ienilo fenil-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquileniIo d-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo d-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo d-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo C-i-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); naftil-(alquilenilo d-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(aIquilenilo d-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-0-(aIquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-C8); fenil-S-(alqui!enilo C-i-C8); fenil sustituido-S-(alqui!enilo Ci-C8); fenil-S(0)-(a!quilenilo Ci-C8); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); feniI-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil CrC6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquilo Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alqu¡lenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilen¡lo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilen¡lo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C3)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo Ci-C6j G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Cs-C-io es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H) y N(aIquilo C1-C6), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo d-Ce), y 4 N y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados, y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 54. El compuesto de acuerdo con la Realización 53, seleccionado entre: Ácido 4-(7-benciIcarbamoil-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{3-hidrox¡-7-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-[7-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil]- benzoico; Ácido 4-[7-(4-cloro-benciicarbamoil)-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil]- benzoico; Ácido 4-[7-(4-bromo-bencilcarbamoil)-3-hidroxi-naftalen-2-5 iImetil]-benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-yodo-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]- benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-metilsulfanil-bencilcarbamoil)-naftalen-2- ilmetil]-benzoico; o Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-naftalen- 2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-sulfo-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]- benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-suifamoil-bencilcarbamoil)-naftalen-2-5 ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-dimetilsulfamoil-bencilcarbamoil)-3-hidroxi- naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{7-[4-(aziridina-1-sulfonil)-bencilcarbamoil]-3-hidroxi- naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-p¡rrolid¡n-1-il-bencilcarbamoil)-naftalen-2- ilmetil]-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 55. El compuesto de acuerdo con la Realización 53, selecciona- do entre: Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(morfolin-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(pirrol-1-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{3-Tiidroxi-7-[(imidazol-1-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[([1 ,2,4]triazol-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen- 2-iImetil}-benzoico; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(tetrazol-1-i!metil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 56. El compuesto de acuerdo con la Realización 53, seleccionado entre: Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-carbamoil]-3-hidroxi-naftaIen-2-iImet¡l}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-Dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-carbamoil]-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-carbamoil]-3- idroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-carbamoil]-3-hidroxi- naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzo[b]tiofen-5-ilmetii)-carbamoil]-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzofuran-5-ilmetil)-carbamoil]-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzooxazol-5-ilmetil)-carbamoiI]-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzotiazol-5-ilmetil)-carbamoil]-3-hidroxi-naftaien-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(1 H-benzoimidazol-5-iimetil)-carbamoil]-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 57. Un compuesto de Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo C-i-Cs); cicloalquil C5 o Ce sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); bicicloalquil C8-Cio-(aIquilenilo Ci-Cs); bicicloalquil Ce-Cío sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C1- fenil-(alquilenilo C-i-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo d-Cs); naftil-(alquilenilo Ci-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo d-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; feniI-(alquilenilo d-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquiieni!o Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo d-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); fenil-0-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S-(alquiIenilo Ci-Cs); fenil sustituido-S-(alquilenilo C-i-Ce); fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo Ci-Ce); feniI-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquil Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-Ce)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquiIenilo de 1 a 8 miembros)™; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-Ce)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)™; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; eterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 m¡embros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-Cs)™; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquileniIo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Cs-C-io es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C-i-Ce), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independiente- mente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(aIquilo C-i-Ce) y 4 N y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo d-Ce), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce), y 4 N y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-Ce -N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 58. El compuesto de acuerdo con la Realización 57, seleccionado entre: Ácido 4-(7-benciloxicarbonil-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-metoxi-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(3-metoxi-benciIoxicarbonil)-naftalen-2- ¡ImetiIJ-benzoico; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(2-metoxi-pir¡d¡n-4-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(piridin-4-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-iImetil}-benzoico; Ácido 4-[7-(4-fluoro-benciloxicarbonil)-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-cloro-benciloxicarbonil)-3-hidrox¡-naftalen-2-ilmet¡l]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-bromo-benciloxicarbonil)-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-yodo-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-metilsulfanil-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-metanosulfonil-benciloxicarbonil)-naftalen-2-¡lmet¡l]-benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-sulfo-benciloxicarboniI)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-sulfamoil-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-dimetilsulfamoil-benciloxicarbonil)-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{7-[4-(aziridina-1-sulfonil)-benciloxicarbonil]-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-[3-hidroxi-7-(4-p¡rrolid¡n-1-il-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzo¡co; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(morfolin-4-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-i!metil}-benzo¡co; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(pirrol-1-ilmetil)-ox¡carbonil]-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(imidazol-1-ilmetil)-oxicarboniI]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{3-hidroxi-7-[([1 ,2,4]triazol-4-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmet¡l}-benzoico; y Ácido 4-{3-hidroxi-7-[(tetrazol-1 -ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-d¡hidro-benzofuran-5-ilmetii)-oxicarbonil]-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-oxicarbonil]-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-oxicarbonil]-3-hidroxi-naftaIen-2-iImetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-oxicarbonil]-3-hidroxi- naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzo[b]t¡ofen-5-iImetil)-oxicarbon¡l]-3-hidrox¡-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzofuran-5-ilmetil)-oxicarbonil]-3-hidroxinaftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzooxazol-5-ilmetil)-oxicarbonil]-3-hidroxinaftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzotiazoI-5-ilmetil)-oxicarbonil]-3-hidroxinaftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-oxicarbonil]-3-hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-{3-hidrox¡-7-[(1 -metil-1 H-benzoimidazoI-5-iImetil)-oxicarbonil}-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 59. Un compuesto de Fórmula VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil Cs o C6-(aIquilenilo d-Ce); cicloalquil C5 o Ce sust¡tuido-(alquiIen¡lo d-Ce); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo Ci-Cs); bicicloalquil Ce-Cío sust¡tuido-(aIquileniIo C-i-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquileniIo C-i-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sust¡tuido-(alquilenilo Ci- fenil-(alquilenilo C-i-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquilenilo Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(aIquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo C-i-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); naftil-(alquilenilo Ci-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-0-(alquilen¡Io d-Cs); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-S-(alquilenilo Ct-Ce); fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-Ce); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo ??-?ß; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquil Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)-(alqu¡lenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-( eteroalquiIenilo de 1 a 8 miembros)™; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alqu¡lenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroaIquilenilo de 1 a 8 miembros)™; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquileniIo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Ce-C-io es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquiIo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2> 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo C1-C6), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce), y 4 N y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 60. El compuesto de acuerdo con la Realización 59, seleccionado entre: 3-Bencil-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-[3-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3-BenciI-6-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-(3-piridin-4 -il -prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 3-BenciI-6-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3-Bencii-6-[3-(4-bromo-fenil)-prop-1 -inil]-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-yodo-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-metilsulfanil-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3-BenciI-6-[3-(4-dimetilamino-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3- Bencil-6-[3-(4-pirrol-1-il-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-prop-1 -inil]-naftalen-2-ol; Ácido 4-[3-(7-benciI-6-hidroxi-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-benceno sulfónico; 4- [3-(7-Bencil-6-hidroxi-naftalen-2-ii)-prop-2-inil]-N,N-dimetiI-bencenosulfonamida; 3-Bencil-6-(3-pentafluorofenil-prop-1 -inil)-nafta!en-2-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 61. El compuesto de acuerdo con la Realización 59, selecciona do entre: 3-Bencil-6-(3-piperidin-1 -il-prop-1 -inil)-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-(3-p¡rroIidin-1 -il-prop-1 -inil)-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-(3-pirrol-1 -il-prop-1 -inil)-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-(3-imidazol-1-i!-prop-1-inil)-naftaIen-2-ol; 3-Bencil-6-(3-[1 ,2,4]triazol-4-il-prop-1 -inil)-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-(3-tetrazol-1 -il-prop-1 -inil)-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 62. El compuesto de acuerdo con la Realización 59, selecciona- 3-Bencil-6-[3-(1 H-pirrol-2-il)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-[3-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-prop-1 -inil]-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-prop-1-inil]-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-(3-oxazol-2-il-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-(3-t¡azol-2-il-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-(3-tiofen-2-il-prop-1-inil)-na'ftalen-2-ol; 3-Bencil-6-(3-furan-2-il-prop-1 -inil)-naftalen -2-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 63. El compuesto de acuerdo con la Realización 59, selecciona¬ 6-(3-Benzofuran-2-il-prop-1-inil)-3-bencil-naftalen-2-ol; 6-(3-Benzooxazol-2-il-prop-1-inil)-3-bencil-naftalen-2-ol; 6-(3-Benzotiazol-2-il-prop-1 -iniI)-3-bencil-naftalen-2-oI; 6-(3-Benzo[b]tiofen-2-il-prop-1-¡nil)-3-bencil-naftalen-2-ol; 6-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-prop-1-inil]-3-bencil-naftalen-2-ol; 3-Bencil-6-[3-(1 H-indol-2-il)-prop-1 -inil]-naftalen-2-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 64. El compuesto de acuerdo con la Realización 59, selecciona- do entre: Ácido 4-[3-hidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]- 5 benzoico; Ester metílico del ácido 4-[3-hidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)- naftalen-2-ilmetil]-benzoico; 3-(4-Metil-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 3-(4-Fluoro-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; l o 3-(4-Cloro-bencil)-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen-2-ol; 3-(4-Bromo-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 3-(4-Yodo-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 3- (4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; Ácido 4-[3-,hidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-bence- 15 nosulfónico; 4- [3-hidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-bencenosul- fonamida; 4-[3-hidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-N,N-dimetil- bencenosulfonamida; 20 3-[4-(Aziridina-1-sulfonil)-bencil]-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2- ol; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-(4-pirrolidin-1-il-bencil)-naftalen-2-ol; 3-(4-Dimetilamino-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-in¡l)-naftalen-2-ol; 3-(4-Morfolin-4-il-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-pir¡din-4-ilmetil-naftalen-2-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 65. El compuesto de acuerdo con la Realización 59, selecciona-do entre: 3-Benzofuran-5-ilmetil-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 3-Benzo[b]tiofen-5-ilmetil-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 3-Benzotiazol-5-ilmetil-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 3-(1H-lndol-5-ilmetil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 3-Benzooxazol-5-ilmetil-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 3-(1H-Benzoimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-(4-pirrol-1-il-bencil)-naftalen-2-ol; 3-(4-!midazol-1-il-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 6-(3-Fenil-prop-1 -inil)-3-(4-[1 ,2,4]triazol-4-il-bencil)-naftalen-2-ol; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-(4-tetrazol-1-il-bencil)-naftalen-2-ol; 3-(4-Furan-3-il-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ol; 6-(3-FeniI-prop-1-inil)-3-(4-tiofen-3-il-bencil)-naftalen-2-ol; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-[4-(1H-pirrol-3-il)-bencil]-naftalen-2-ol; 3-[4-(1 H-lmidazol-2-il)-bencil]-6-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaIen-2-ol; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-[4-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-bencil]-naftalen- 2-ol; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-naftalen-2-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 66. Un compuesto de Fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo Ci-Ce); cicloalquil C5 o Ce sustituido-(alquilenilo d-Cs); bicicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo Ci-Ca); bicicloalquil Ce-C-io sustituido-(alquilenilo d-C-s); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C1- fenil-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); naftil-(alquilenilo Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(aIquilenilo C-i-Ce); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo d-Cs); naftil-(aIquileni!o Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquileni!o C-i-Cs); fenil-0-(alquilenilo C-i-Cs); fenil sustituido-0-(alqu¡lenilo C-i-Cs); fenil-S-(alquilenilo d-Cs); fenil sustituido-S-(alquilenilo d-Cs); fenil-S(0)-(alquiIenilo Ci-Cs); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo C-i-Cs); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-Ce); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo C-i-Ce); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquil Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alqu¡lenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(O)N(H)-(alquilenil0 Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es ei número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Ce-C-io es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9, o 10 átomos de carbono miembro que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(aIquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuado están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo ?-Ce) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 0, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C-i-Ce pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicioalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anterior-mente se selecciona independientemente. 67. El compuesto de acuerdo con la Realización 66, seleccionado entre: Ácido 4-(7-bencilcarbamoil-naftalen-2-ilmetil)-benzo¡co; Ácido 4-[7-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-ben-zoico; Ácido 4-[7-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-naftalen-2-iImetil]-ben-zoico; Ácido 4-{7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(píridin-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(piridin-3-ilmetiI)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[7-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-sulfo-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-sulfamoil-bencilcarbamoiI)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-dimetilsulfamoil-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{7-[4-(aziridin-1-sulfonil)-bencilcarbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 68. El compuesto de acuerdo con la Realización 66, seleccionado entre: Ácido 4-{7-[(piperidin-1-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmet¡l}-benzoico; Ácido 4-{7-[(morfolin-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 69. El compuesto de acuerdo con la Realización 66, seleccionado entre: Ácido 4-{7-[(pirrolid¡n-1-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(pirrol-1 -ilmetil)-carbamo¡l]-naftalen-2-iimetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(imidazol-1-ilmetil)-carbamoil]-naftaIen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[([1 ,2,4]triazoI-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-¡lmetil}-benzoico; Ácido _ 4-{7-[(tetrazol-1-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 70. El compuesto de acuerdo con la Realización 66, seleccionado entre: Ácido 4-[7-(4-metil-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-cloro-bencilcarbamoil)-naftalen-2-iImetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-bromo-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-yodo-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 71. El compuesto de acuerdo con la Realización 66, selecciona-do entre: Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-carbamoil]-naftalen- 2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-1 H-indoI-5-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4- 7-[(1 H-indol-5-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzofuran-5-ilmetil)-carbamoil]-naftaIen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzooxazol-5-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-iImetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 72. Un compuesto de Fórmula IX: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo Ci-Ce); cicloalquil C5 o C6 sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); bicicloalquil C8-Cio-(aIquiIenilo Ci-Cs); bicicloalquil Ce-C-io sustituido-(alquilenilo d-Cs); heterocicloalquii de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci- feniI-(alquileniio C-i-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); naftiI-(alquNeniIo Ci-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Cg); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(aiquiienilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquiIenilo Ci-Ce); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiariio de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo C-t-Ce); naftil-(alquilenilo C-i-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo d-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); feniI-0-(alquilenilo C-i-Cs); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S-(alquilenilo d-Cs); fenil sustituido-S-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S(0)-(alqu¡lenilo Ci-Cs); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S(0)2-(alquilen¡lo Ci-C8); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-Ce)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquil Ci-Ce)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-Ce)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-Ce)m; (alquilo Ci-C6)2-NS(0)2-(aIquilenilo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1; donde cada uno de los bicicloalquilo Ce-Cío es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquiio C1-C-6), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2- , los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 73. El compuesto de acuerdo con la Realización 72, seleccionado entre: Ácido 4-(7-benciloxicarbonil-naftalen-2-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-[7-(4-metoxi-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-ben-zoico; Ácido 4-[7-(3-metoxi-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-ben- zoico; Ácido 4-{7-[(2-metox¡-piridin-4-¡lmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-iImetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(piridin-4-iImetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(p¡ridin-3-¡lmetii)-oxicarbonil]-nafíalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-[7-(4-metanosulfonil-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-sulfo-benciloxicarbonil)-naftalen-2-iImetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-sulfamoil-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-dimetilsulfamoil-benciloxicarbonil)-naftalen-2-¡Imetil]-benzoico; y Ácido 4-{7-[4-(aziridina-1-sulfonil)-benci!oxicarbonil]-naftaIen-2-iImetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(piperidin-1-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(morfolin-4-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-{7-[(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-oxicarboni!]-nafta!en-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{7-[(pirrolidin-1-ilmetil)-ox¡carbonil]-naftalen-2-ilmetil}- benzoico; Ácido 4-{7-[(pirrol-1-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(imidazol-1-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[([1>2,4]triazoI-4-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-¡lmetil}-benzoico; y Ácido 4-{7-[(tetrazol-1-¡lmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-[7-(4-metil-benciloxicarbonil)-naftaien-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-trifluorometil-bencilox¡carbonil)-naftaien-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-fluoro-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-cloro-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-bromo-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmeíil]-benzoico; y Ácido 4-[7-(4-yodo-benciIoxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-oxicarbonil]-naftaIen-2-i!metil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-1 H-indol-5-iImetiI)-oxicarbonil]-naftalen-2- ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(1H-indol-5-iImetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzofuran-5-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-{7-[(benzooxazol-5-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-iImetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 74. Un compuesto de Fórmula X o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo d-Cs); cicloalquil C5 o Os sustituido-(alquileniIo C-i-Cs); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo d-Ce); bicicloalquil Cs-Cio sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C -Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci- fenil-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquilenilo Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo d-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; y R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo ??-?ß; fenil-(alquilenilo C-i-Ce); fenil sustituido-(a!quilenilo Ci-Ce); naftil-(alqui!enilo Ci-Cs); naftil sustituido-(a!quilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquileniIo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); feniI-0-(alquiienilo Ci-Cs); fenil sustituido-0-(alquilenilo d-Cs); fenil-S-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-S-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Ce); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo ??-?ß; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-Ce)-N(H); (alquil Ci-Ce)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilen¡lo Ci-Ce)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilen¡lo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alqu¡lenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(OHalquilen¡lo Ci-Cs)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilen¡lo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Ce-Cío es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo ?-?-?ß), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquiIo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquiIo C1-C6) y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 75. El compuesto de acuerdo con la Realización 74, seleccionádo entre: 2-Bencil-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaleno; 2-Bencil-7-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-naftaleno; 2- Bencil-7-[3-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-naftaleno; 4- [3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-2-metoxi-piridina; 4-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-piridina; 3- [3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-piridina; 5- [3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-2-metoxi-piridina; 2-Bencil-7-(3-p-tolil-prop-1-inil)-naftaleno; 2-Bencil-7-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil]-naftaleno; 2-Bencil-7-[3-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil]-naftaleno; 2-Bencil-7-[3-(4-bromo-fenil)-prop-1-inil]-naftaleno; 2-Bencil-7-[3-(4-yodo-fenil)-prop-1-inil]-naftaleno; 2-Bencil-7-[3-(4-triclorometoxi-fenil)-prop-1-inil]-naftaleno; 2-Bencil-7-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-1-iniI]-naftaleno; {4-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-fenil}-dimetil-amina; 2-Bencil-7-[3-(4-metanosulfoniI-fenil)-prop-1-inil]-naftaleno; Ácido 4-[3-(7-bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-bencenosulfónico; 4-[3-(7-Bencil-naftalen-2-iI)-prop-2-inil]-bencenosulfonamida; 4-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-N,N-dimetiI-benceno-sulfonamida; 1 -{4-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-bencenosulfonil } aziridina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 76. El compuesto de acuerdo con la Realización 74, selecciona do entre: 1-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-piperidina; 4-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-morfolina; 1 -[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-4-metil-piperazina; 1 -[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-pirrolidina; 1 -[3-(7-Bencil-naftaíen-2-il)-prop-2-inil]-1 H-pirrol; 1-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-1H-imidazol; 4- [3-(7-Bencil-naftalen-2-iI)-prop-2-inil]-4H-[1 ,2,4]triazol; 1- [3-(7-BenciI-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-1H-tetrazol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 77. El compuesto de acuerdo con la Realización 74, selecciona- 5- [3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-1H-tetrazol; 2- [3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-1H-pirrol; 2-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-furano; 2-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-tiofeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 78. El compuesto de acuerdo con la Realización 74, selecciona¬ 2-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-benzo[b]tiofeno; 2-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-benzofurano; 2-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-1H-indol; 5-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-benzofurano; 5-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-benzooxazol; 5-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-benzotiazol; 5-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-benzo[b]tiofeno; 5-[3-(7-Bencil-naftalen-2-il)-prop-2-iniI]-1 H-indol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 79. El compuesto de acuerdo con la Realización 74, selecciona 2-(4- etil-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaleno; 2-(4-Fluoro-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaIeno; 2-(4-Cloro-bencil)-7-(3-feniI-prop-1-inil)-naftaleno; 2-(4-Bromo-benciI)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaleno; 2-(4-Yodo-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaleno; 2-(3-Fenil-prop-1-inil)-7-(4-trifluorometil-bencil)-naftaleno; 2-(3-Fenil-prop-1-inil)-7-(4-triclorometil-bencil)-naftaleno; Ester metílico del ácido 4-[7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[7-(3-fenil-prop-1 -inii)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; 1- {4-[7-(3-Fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-fenil}-etanona; DimetiI-{4-[7-(3-feniI-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-fenil}-amina; 2- (4-Metoxi-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaleno; 2- (4-Metanosulfonil-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaleno; Ácido 4-[7-(3-fenil-prop-1 -iniI)-naftalen-2-ilmetil] bencenosulfónico; 4-[7-(3-Fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-iImetil]-bencenosulfonamida; N,N-Dimetil-4-[7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaIen-2-ilmetil]-bencenosulfonamida; 1-{4_[7-(3-Fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-bencenosulfonil}-aziridina; 4-[7-(3-Fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-piridina; 3- [7-(3-FeniI-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-piridina; 0 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 80. El compuesto de acuerdo con la Realización 74, selecciona o entre: 1 -[7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina; 1-[7-(3-Fenil-prop-1-¡nil)-naftalen-2-ilmetil]-piperid¡na; 4- [7-(3-Fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-morfolina; 1- etil-4-[7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilrnetil]-piperazina; 1 -[7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-naftalen-2-ilmetil]-1 H-pirrol; 1 -[7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-naftalen-2-ilmetil]-1 H-imidazol; Ácido 4-[7-(3-Fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-4H [1 ,2,4]triazol; 1 -[7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-naftalen-2-ilmetil]-1 H-tetrazol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 81. El compuesto de acuerdo con la Realización 74, selecciona do entre: 5- [7-(3-Fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-2,3-dihidro-benzofurano; 5-[7-(3-Fenil-prop-1-iniI)-naftalen-2-ilmetil]-2,3-dihidro-benzo[b]tiofeno; 5-[7-(3-Fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol; 5-[7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-naftalen-2-ilmetil]-1 H-indol; 5-[7-(3-Fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-1H-benzoimidazol; 5-[7-(3-Fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-iImetil]-benzotiazol; 5-[7-(3-Fenii-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-benzo[b]tiofenos; 5-[7-(3-Fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-benzofurano; 5-[7-(3-FeniI-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-benzooxazol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 82. Un compuesto de Fórmula XI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo Ci-Cs); cicloalquil C5 o C6 sustituido-(alquilenilo d-Cs); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo d-Ce); bicicloalquil Ce-C-io sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(aIquileniIo Ci-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Ce); heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo feniI-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquilenilo C-i-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo d-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquiIenilo d-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo d-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alqu¡Ienilo C-i-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo ??-?ß; fenil-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); naftil-(alquilenilo Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo d-Cs); fenil-0-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S-(alquiIenilo Ci-Ce); fenil sustituido-S-(aIquilenilo C-i-Cs); fenil-S(0)-(alquilen¡Io Ci-Cs); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo C-i-Cs); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8); y fenil sustituido-S(0)2-(alquileni!o d-Cs); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C-i-Ce; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquilo Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalqu¡lenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alqu¡lenilo Ci-C8); (alquil Ci-C5)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquilo Ci-C6)2-NS(0)2-(alqu¡lenilo Ci-CB)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(aIquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(O)-N(H)-S(O)2-(alquilenil0 Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Cs-C-m es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo C-i-Ce), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 0, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-C6) y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anterior-mente se selecciona independientemente. 83. El compuesto de acuerdo con la Realización 82, seleccionado entre: Ácido 4-(7-bencilcarbamoil-1,3-dihidroxi-naftalen-2-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(4-trifluorometoxi-bencilcarbamoil)-naftalen-2-¡lmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(3-metoxi-bencilcarbamoiI)-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1,3-dihidroxi-7-[(piridin-4-iImetil)-carbamoil]-naftalen-2- ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[(piridin-3-ilmetiI)-carbamoil]-naftaien-2-i!metilj-benzoico; Ácido 4-[7-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-1 ,3-dihidroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-cloro-bencilcarbamoil)-1 ,3-dihidroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-bromo-bencilcarbamoil}-1 ,3-dihidroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihjdroxi-7-(4-yodo-bencilcarbamoii)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[ ,3-dihidroxi-7-(4-metil-bencilcarbamoil)-naftaIen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-nafta!en-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(4-metanosulfoniI-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(4-sulfo-bencilcarbamoiI)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; - Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(4-sulfamoil-bencilcarbamoil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-dimetilsulfamoil-bencilcarbamoii)-1 ,3-dihidroxi-naftalen-2-ilmetiI]-benzoico; Ácido 4- 7-[4-(aziridina-1-suIfon¡l)-benc¡lcarbamoil]-1 ,3-dihidroxi-naftalen-2-iImetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 84. El compuesto de acuerdo con la Realización 82, selecciona-do entre: Ácido 4-{1 , 3-d ihid roxi-7-[(pipe rid in-1 -ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1,3-dihidroxi-7-[(morfolin-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-carbamoil]-n aftalen-2-ilmetil}-benzoico ; Ácido 4-{1,3-dihidroxi-7-[(pirrol¡din-1-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 85. El compuesto de acuerdo con la Realización 82, seleccionado entre: Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[(pirrol-1 -ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1,3-dihidroxi-7-[(imidazol-1-ilmetil)-carbamoil]-rraftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-dihidrox¡-7-[([1 ,2,4]triazoI-4-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[(tetrazol-1-ilmetil)-carbamoil]-naftalen-2- ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 86. El compuesto de acuerdo con la Realización 82, seleccionado entre: Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-carbamoil]-1,3- dihidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilmetiI)-carbamoil]-1,3- dihidroxi-naftalen-2-Hmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzo[jb]tiofen-5-ilmetil)-carbamoil]-1,3-dihidroxr naftaien-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzofuran-5-ilmetil)-carbamoil]-1 ,3-dihidroxi naftalen-2-iimetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzooxazol-5-ilmetil)-carbamoil]-1,3-dihidroxi' naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 87. Un compuesto de Fórmula XII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo Ci-Cs); cicloalquil C5 o C6 sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); bicicloalquil C8-Cio-(alquiIenilo Ci-Cs); bicicloalquil Cs-Cio sustituido-(alquilenilo d-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C1- fenil-(alquileniio C-i-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); naftil-(alquilenilo d-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo d-Ce); fenil sustituido-(alquileniIo Ci-Ce); naftil-(alquilenilo Ci-Ce); naftil sust¡tuido-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo d-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(aIquiIenilo Ci-Ce); fenil-0-(alquilenilo C-i-Cs); fenil sustituido-0-(alquilen¡lo Ci-Cs); fenil-S-(alquilenilo d-Cs); fenil sustituido-S-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); fenil sust¡tuido-S(0)-(alqu¡lenilo d-Cs); fenil-S(0)2-(alquiienilo Ci-C8); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo C-i-Cs); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o , seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil CrC6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquilo Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alqu¡lenilo Ci-Cs)™; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros), H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustitu¡do-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo ?-?-?ß; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Ce-C-m es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-Ce), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados indepen-dientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo ?-?-?ß), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 88. El compuesto de acuerdo con la Realización 87, seleccionado entre: Ácido 4-(7-benciloxicarbonil-1 ,3-dihidroxi-naftalen-2-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(4-metoxi-benciloxicarbonil)-naftalen-2-¡lmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-d¡hidroxi-7-(4-trifluorometoxi-benciloxicarbonil)-naftalen-2-¡lmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(3-metoxi-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-d¡hidroxi-7-[(piridin-4-ilmetil)-oxicarbonil]-naftaIen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[(piridin-3-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[7-(4-fluoro-benciloxicarbonil)-1 ,3-d¡hidroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-cloro-benciloxicarbonil)-1 ,3-dihidrox¡-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[7-(4-bromo-benciloxicarbonil)-1 ,3-di idroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(4-yodo-benciIoxicarbonil)-naftaien-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1,3-dihidroxi-7-(4-meti!-benciloxicarbonil)-naftaIen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 >3-dihidroxi-7-(4-trifluorometil-benciloxicarbonil)- naftaIen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(4-metanosulfonil-benciloxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(4-suIfo-benciioxicarbonil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1,3-Dihidroxi-7-(4-sulfamoil-benciIoxicarbonil)-naftalen-2-iImetil]-benzoico; Ácido 4-[7-(4-dimetilsulfamoil-benciloxicarbonil)-1 ,3-dihidroxi-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; y Ácido 4-7-[4-(aziridina-1-sulfonil)-benciloxicarbonil]- ,3-dihidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-dihidrox!-7-[(piperidin-1-ilmetil)-oxicarbonil]-naftaIen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-Dihidroxi-7-[(morfolin-4-ilmetil)-oxicarbonil]-naftaIen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[(4-metil-piperazin-1 -ilmetii)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[(pirrolidin-1-ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetii}-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[(pirrol-1-iImetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[(imidazol-1 -ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[([1 ,2,4]triazol-4-ilmetil)-ox¡carbonil]-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-{1 ,3-dihidroxi-7-[(tetrazol-1 -ilmetil)-oxicarbonil]-naftalen- 2-iimetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-d¡hidro-benzofuran-5-ilmetil)-oxicarbonil]-1 ,3-d¡hidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(2,3-dihidro-benzo[ ?]tiofen-5-ilmetil)-oxicarbonil]-1 ,3-dihidroxi-naftalen-2-iImetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-ox¡carbonil]-1 ,3-dihidrox¡-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzofuran-5-ilmetil)-oxicarbonil]-1 ,3-dihidroxi-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{7-[(benzooxazoI-5-ilmetil)-oxicarbonil]-1 ,3-dihidrox¡-naftalen-2-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 89. Un compuesto de Fórmula XIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 0 C6-(alqu¡lenilo C-i-Cs); cicloalquil C5 o Ce sustituido-(alquilenilo d-Cs); bicicloalquil Cs-Cio-(alquilenilo Ci-Cs); bicicloalquil Ce-C-io sustituido-(alquilenilo d-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquiIenilo Ci-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C1- fenil-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustitu¡do-(alquilenilo Ci-Cs); naft¡l-(alquilenilo Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo d-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquiIenilo C-i-Cs); fenil sustitu¡do-(alquilenilo Ci-Cs); naftil-(alquiIenilo d-Cs); naftil sustituido-(a!quilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo CrCs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); fenil-0-(alquilenilo d-Cs); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S-(a!quilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-S-(alquileniIo Ci-Ce); fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituido contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionado independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C5)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquil Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros), H2NS(0)2-(aIquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alqu¡lenilo Ci-C8)m; (alquilo Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; , heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituído-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyante en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es un número entero de 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Cs-C-io es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8,9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo ?-?-?ß), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 0, 1- S, 1 S(O), 1 S(0)2) 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroariio de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N, y cada uno de los heteroariio de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo C1-C6), y los heteroariio de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo ??-?ß) y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 90. ??? compuesto de acuerdo con la Realización 89, selecciona-do entre: 2-Bencil-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1,3-diol; 2-Bencil-7-[3-(4-metoxi-feniI)-prop-1 -inil]-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-[3-(4-trifluorometoxi-feniI)-prop-1-inil]-naftaIen-1,3-diol; 2-Bencil-7-[3-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-[3-(2-metoxi-pirid¡n-4-il)-prop-1-inil]-naftalen-1 ,3-diol; 2-BenciI-7-(3-piridin-4-il-prop-1 -inil)-naftalen-1 ,3-dio!; 2-BenciI-7-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-prop-1-inil]-naftalen-1 ,3-diol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 91. El compuesto de acuerdo con la Realización 89, seleccionado entre: 2-Bencil-7-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-naftalen-1 ,3-diol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 92. El compuesto de acuerdo con la Realización 89, seleccionado entre: Ácido 4-[3-(7-bencil-6,8-dihidroxi-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-bencenosulfónico ; 2-Bencil-7-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-prop-1-inil]-nafíalen-1 ,3-diol; 4-[3-(7-Bencil-6,8-dihidroxi-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-bencenosulfonamida; 4-[3-(7-Bencil-6,8-dihidroxi-naftalen-2-il)-prop-2-inil]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida; 7-{3-[4-(Aziridina-1-sulfonil)-fenil]-prop-1-inil}-2-bencil-naftaIen- ,3-diol; 2-Beiic¡I-7-(3-p-tolil-prop-1 -inil)-naftalen-1 ,3-dioI; 2-Bencil-7-[3-(4-dimetilamino-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-[3-(4-cloro-fenil)-prop-1 -inil]-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-[3-(4-bromo-fenil)-prop-1 -inil]-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-[3-(4-yodo-fenil)-prop-1 -inil]-naftalen-1 ,3-dioI; 2-BenciI-7-[3-(4-trifluorometil-fenil)-prop-1-inil]-naftalen-1 ,3-diol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 93. El compuesto de acuerdo con la Realización 89, seleccionao entre: 2-Bencil-7-(3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -inil)-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-(3-pirrol-1-il-prop-1-inil)-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-(3-imidazol-1 -il-prop-1 -inil)-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-(3-[1 ,2,4]triazol-4-il-prop-1-inil)-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-(3-tetrazol-1 -il-prop- -inil)-naftalen-1 , 3-dioI; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 94. El compuesto de acuerdo con la Realización 89, seleccionado entre: 2-Bencil-7-[3-(2,3-dihidro-benzo[b]furan-5-il)-prop-1 -inil]-naftalen- 1 ,3-diol; 2-Bencil-7-[3-(2,3-dihidro-benzo[b]t¡ofen-5-il)-prop-1-¡nil]-naftalen-1 ,3-diol; 2-Bencil-7-[3-(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-prop-1 -in¡I]-nafta!en-1 ,3 -diol; 2-Bencil-7-[3-(1 H-indol-5-il)-prop-1-inil]-naftalen-1 ,3-diol; 7-(3-Benzo[b]tiofen-5-il-prop-1-iniI)-2-bencil-naftalen-1,3-diol; 7-(3-Benzofuran-5-il-prop-1 -inil)-2-bencil-naftalen-1 ,3-diol; 7-(3-Benzooxazol-5-il-prop-1-inil)-2-bencil-naftalen-1,3-diol; 7-(3-Benzotiazoi-5-il-prop-1 -inil)-2-bencil-naftalen-1 ,3-diol; 7-[3-(1H-Benzoim¡dazol-5-il)-prop-1-¡nil]-2-bencil-naftalen-1 ,3-diol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 95. El compuesto de acuerdo con la Realización 89, seleccionado entre: 2-(4-Metil-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen- 1 ,3-diol; 2-(4-Dimetilamino-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1 ,3-diol; 2-(4-Fluoro-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1,3-diol; 2-(4-Cloro-bencil)-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen-1 ,3-diol; 2-(4-Bromo-bencil)-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen-1 ,3-diol; 2-(4-Yodo-bencil)-7-(3-feniI-prop-1-inil)-naftalen-1 ,3 -diol; 2-(4- etoxi-bencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1 ,3 -diol; 7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-2-(4-trifluorometox¡-bencil)-naftalen-1 ,3-diol; 7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-2-piridin-4-ilmetil-naftalen-1 ,3-diol; 7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-2-piridin-3-iImetil-naftalen- ,3-diol; 7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-2-piridin-2-ilmetil-naftalen-1 ,3-diol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 96. El compuesto de acuerdo con la Realización 89, selecciona-do entre: 7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-2-piperidin-1 -ilmetil-naftalen-1 ,3-diol; 2-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetil)-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftaleno-1 ,3-diol; 2-Morfolin-4-ilmetil-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1 ,3-diol; 7-(3-Fenil-prop-1-inil)-2-pirrolidin-1-ilmet¡I-naftalen-1 ,3-diol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 97. El compuesto de acuerdo con la Realización 89, selecciona-do entre: 7-(3-Fenil-prop-1-inil)-2-pirrol-1 -ilmetil-naftalen-1 ,3-diol; 2-lmidazol-1 -ilmetil-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen-1 ,3-diol; 7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-2-[1 ,2,4]triazol-4-ilmetii-naftalen-1 ,3-diol; 7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-2-tetrazol-1 -ilmetil-naftalen-1 ,3-diol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 98. El compuesto de acuerdo con la Realización 89, selecciona-do entre: 2-(4-Metanosulfonil-bencil)-7-(3-feniI-prop-1-inil)-naftalen-1 ,3-diol; Ácido 4-[1,3-dihidroxi-7-(3-fenil-prop-1-iniI)-naftalen-2-ilmetil]-bencenosulfónico; 4-[1 ,3-Dihidroxi-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen-2-ilmetil]-bencenosulfonamida; 4-[1 ,3-Dihidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetii]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida; 2-[4-(Aziridina-1 -sulfonil)-bencil]-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen- 1 ,3-diol; Ester metílico del ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-dihidroxi-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen- 2-ilmetil]-benzoico; 1 -{4-[1 ,3-Dihidroxi-7-(3-fenil-prop-1 -iniI)-naftalen-2-iImetil]-fenil}-etanona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 99. El compuesto de acuerdo con la Realización 89, seleccionádo entre: 2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmet¡l)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1,3-diol; 2-(2,3-Dihidro-benzo[b]t¡ofen-5-ilmetil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaIen-1,3-diol; 2-(2,3-Di idro-1 H-indol-5-ilmetil)-7-(3-feniI-prop-1-inil)-naftalen- 1 ,3-diol; 2-(1 H-lndol-5-ilmetil)-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-naftalen-1 ,3-diol; 2-Benzo[b]tiofen-5-ilmetil-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftalen-1 ,3-d¡ol; 2-Benzofuran-5-ilmetil-7-(3-fenil-prop-1-inil)-naftaIen-1,3-d¡ol; 2-Benzooxazol-5-ilmetil-7-(3-fenil-prop-1-iniI)-naftalen-1 ,3-diol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 100. Un compuesto de Fórmula XIV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo Ci-Cs); cicloalquil C5 o C6 sustituido-(alquilenilo d-Ce); bicicloalquil C8-Cio-(alquiIenilo Ci-Ce); bicicloalquil Ce-C-io sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(aiquilenilo C1- fenil-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-(aIquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquilenilo C-i-Cs); naftil sustituido-(alquiIenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroárilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo CI-CB); fenil sustituido-(aIquilenilo Ci-Cs); naftil-(alquilenilo d-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-0-(alquiIenilo C-i-Ca); fenil sustituído-0-(alquilenilo d-Cs); fenil-S-(a!quilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-S-(alquilenilo C-i-Cs); fenil-S(0)-(aIquilenilo Ci-C8); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo C-i-Ce); fenil-S(0)2-(aIquilenilo CI-CB); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo d-Cs); Cada uno de los grupos R y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquil Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquiIenilo de 1 a 8 miembros)™; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalqu¡lenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-Ce)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquitenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C-i-Ce; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Ce-Cío es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C-i-Ce), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo d-Cs) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo C1-C6), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 0, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo ?-?-?ß) y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2- , los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anterior-mente se selecciona independientemente. 101. El compuesto de acuerdo con la Realización 100, seleccionado entre: Ácido 4-(6-bencilcarbamoil-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-quinolin-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-quinolin-3-¡ImetilJ-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-quinol¡n-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-[6-(4-ciano-bencilcarbamoil)-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-metil-bencilcarbamoil)-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-cloro-benciIcarbamoil)-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-bromo-bencilcarbamoil)-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-h¡droxi-6-(4-yodo-bencilcarbamoil)-quinolin-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-quinolin- 3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-sulfo-bencilcarbamoil)-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-sulfamoil-bencilcarbamoil)-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-dimetilsuIfamoil-bencilcarbamoil)-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetii]-benzoico; Ácido 4-{6-[4-(aziridina-1-sulfonil)-bencilcarbamoiI]-4-hidroxi- quinolin-3-iImetil]-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 102. El compuesto de acuerdo con la Realización 100, seleccionado entre: Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(piperidin-1 -ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(morfolin-4-ilmetil)-carbamoil]-quinol¡n-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(pirrolidin-1-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 103. El compuesto de acuerdo con la Realización 100, seleccio-nado entre: Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(pirrol-1-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{4- idroxi-6-[(imidazol-1-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[([1 ,2,4]triazol-4-ilmetil)-carbamoil]-quinolin- 3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(tetrazol-1-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 104. El compuesto de acuerdo con la Realización 00, seleccionado entre: Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-benzo[b]furan-5-ilmetil)-carbamoil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-carbamoil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-carbamoil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(1 H-indol-5-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{6-[(benzo[ó]tiofen-5-ilmetil)-carbamoil]-4-hidroxiquinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[benzofuran-5-ilmetil)-carbamoil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(benzooxazol-5-ilmetil)-carbamoil]-4-hidroxi-quinolin-3-iImetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 105. Un compuesto de Fórmula XV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo Ci-Cs); cicloalquil C5 o C6 sustituido-(aIquilenilo Ci-Ce); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo d-Ce); bicicloalquil Cs-C-io sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo d- fenil-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquilenilo Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquiIenilo Ci-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); naftil-(alquilenilo Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-íalquilenilo d-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-falquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquileniIo d-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-falquilenilo d-Cs); fenil-0-(alquilenilo d-Cs); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S-(aIquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-S-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S(0)-(alquiIenilo Ci-C8); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-Ce)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquil Ci-Ce)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquilo Ci-C6)2-NS(0)2-(aIquilenilo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sust¡tuido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquileni]o Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-Ce)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmeníe sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Cs-C-io es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo CrC6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independiente-mente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo Ci-Ce), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 0, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo d-Ce) y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anterior-mente se selecciona independientemente. 106. El compuesto de acuerdo con la Realización 105, seleccionado entre: Ácido 4-(6-benciloxicarbonil-4-hidrox¡-quinolin-3-ilmetiI)- benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-metoxi-benciloxicarbonil)-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(3-metoxi-benciloxicarbonil)-quinoIin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{4- idroxi-6-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-oxicarbonil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(piridin-4-ilmetil)-oxicarbonil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(p¡ridin-3-ilmetil)-oxicarbonil]-quinoIin-3- ¡ImetilJ-benzoico; Ácido 4-[6-(4-ciano-benciloxicarbonil)-4-hidroxi-quinol¡n-3-¡lmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-metil-benciloxicarbonii)-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-trifluorometil-benciloxicarbonil)-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-fluoro-benciloxicarbonil)-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-cloro-benciIoxicarbonil)-4-hidroxi-quinolin-3-ilmet¡l]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-bromo-benc¡loxicarbonil)-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-yodo-benciloxicarbonil)-quinolin-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-metanosulfonil-benciloxicarbonil)-quinolin-3-ilmeíiI]-benzoico; Ácido 4-[4-hidrox¡-6-(4-sulfo-benciloxicarbonil)-quinolin-3-ilmetil]- 4-[4-hidroxi-6-(4-sulfamoil-benciIoxicarbonil)-quinoIin-3- Ácido 4-[6-(4-dimetilsulfamoil-benciloxicarbonil)-4-hidroxi-quinolin-3-iImetil]-benzoico; y Ácido 4-{6-[4-(aziridina-1-sulfonil)-benciloxicarbonil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetiI}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(piperidin-1-ilmetil)-oxicarbonii]-quinolin-3-¡ImetilJ-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(4-metii-piperazin-1-ilmetiI)-oxicarbonil]-quinolin-3-ilmetil}-benzo¡co; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(morfolin-4-ilmetil)-oxicarbonil]-quinolin-3-iimetilj-benzoico; y Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(pirrolidin-1-iImetil)-oxicarbonil]-quinolin-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(pirrol-1-iImetil)-oxicarbonil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(imidazol-1-iImetil)-oxicarbonil]-quinoiin-3- ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[([1 ,2,4]triazol-4-ilmetil)-oxicarbonil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(tetrazol-1-ilmetil)-oxicarbonill-quinolin-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-benzo[ib]furan-5-ilmetil)-oxicarbonil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-benzo[d]tiofen-5-ilmetil)-oxicarbonil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-oxicarbonil]-4-hidrox¡-quinoIin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(1 H-¡ndol-5-ilmetil)-oxicarbonil]-quinoIin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(benzo[b]tiofen-5-ilmetiI)-oxicarbonil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[benzofuran-5-ilmetil)-oxicarbonil]-4-hidroxi-quinolin-3 ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-{6-[(benzooxazol-5-ilmetil)-oxicarbonil]-4-hidroxiquinolin 3-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 107. Un compuesto de Fórmula XVI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo Ci-Ce); cicloalquil C5 o C6 sustituido-(alquilenilo C-i-Ca); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo Ci-Cs); bicicloalquil Cs-C-io sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo CI-CB); heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros-(alquilen¡lo Ci-Cs); heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo fenil-(alquilenilo C-i-Ce); fenil sustituido-(alquiIenilo Ci-Ce); naftil-(alquilenilo d-Cs); naftil sustituido-(alqui!enilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); fenilo; fenilo sustituido: naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C-i-Ce; fenil-(alquilenilo C-i-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); naftil-(alquilenilo Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo d-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); fenil-0-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-0-(alquilenilo d-Ce); fenil-S-(alquiIenilo Ci-Cs); fenil sustituido-S-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8); y fenil sust¡tuido-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo Ci-C6", CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquilo Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alqu¡lenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 m¡embros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquilenilo CrC8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquileniIo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: donde cada uno de los bicicloalquilo Ce-Cío es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloaiquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 0, 1 S, 1 S(0), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independíentemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo C1-C-6), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2- , los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloaiquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 108. El compuesto de acuerdo con la Realización 107, seleccionado entre: 3-Bencil-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-quinolin-4-ol; 3-BenciI-6-[3-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-quinolin-4-ol; 3-BenciI-6-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-(3-p'iridin-4-il-prop-1-inil)-quino in-4-ol; 3-Bencil-6-(3-piridin-3-il-prop-1-¡nil)-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-1-in¡l]-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-(3-p-toIil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-trifluorometil-fenil)-prop-1-in¡l]-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-1-inil]-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil]-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-bromo-fenil)-prop-1-inil]-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-yodo-fenil)-prop-1-inil]-quinolin-4-oI; 3-Bencil-6-[3-(4-dimetilamino-fenil)-prop-1-inil]-quinolin-4-ol; 3- Bencil-6-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-prop-1-inil]-quinolin-4-ol; Ácido 4-[3 -(3-bencil-4-hidroxi-quinolin-6-il)-prop-2-inil]-bencenosulfónico; 4- [3-(3-Bencil-4-hidroxi-quinolin-6-il)-prop-2-inil]-benceno-sulfonamida; 4-[3-(3-Bencil-4-hidrox¡-quinoIin-6-¡l)-prop-2-inil]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida; 6-{3-[4-(Azir¡dina-1-sulfonil)-fenil]-prop-1-inil}-3-bencilquinolin-4-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 109. El compuesto de acuerdo con la Realización 107, seleccionado entre: 3-Bencil-6-(3-piperidin-1 -il-prop-1 -inil)-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-quinolin-4-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 110. El compuesto de acuerdo con la Realización 107, seleccio- 3-Bencil-6-(3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -inil)-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-(3-pirrol-1 -il-prop-1 -inil)-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-(3-imidazol-1-il-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-(3-[1 ,2,4]triazol-4-i]-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-(3-tetrazol-1 -il-prop-1 -inil)-quinolin-4-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 111. El compuesto de acuerdo con la Realización 107, seleccio nado entre: 3-Bencil-6-[3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-prop-1-inil]-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-[3-(2,3-dih¡dro-benzo[b]tiofen-5-il)-prop-1-inil]-quinol¡n- -ol; 3-Benc¡l-6-[3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-prop-1-inil]-quinoI¡n-4-ol; 6-(3-Benzo[b]tiofen-5-iI-prop-1-inil)-3-bencil-qu¡nol¡n-4-ol; 6-(3-Benzofuran-5-il-prop-1-inil)-3-bencil-quinolin-4-ol; 3-Bencil-6-[3-(1 H-indol-5-il)-prop-1-inil]-quinolin-4-ol; 6-[3-(1H-Benzoimidazol-5-il)-prop-1-inil]-3-bencil-quinolin-4-ol; 6-(3-Benzotiazol-5-il-prop-1-inil)-3-bencil-quinolin-4-oi; 6-(3-Benzooxazol-5-il-prop-1-inil)-3-benci!-quinolin-4-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 112. El compuesto de acuerdo con la Realización 107, seleccionado entre: 6-(3-Benzooxazol-5-il-prop-1-inil)-3-bencil-quinolin-4-ol; 3-(4-Fluoro-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinol¡n-4-ol; 3-(4-Cloro-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-¡nil)-quinolin-4-ol; 3-(4-Bromo-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3- (4-Yodo-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-(4-trifluorometil-bencil)-quinolin-4-ol; 4- [4-Hidroxi-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-3-ilmetil]-benzonitrilo; Ester metílico del ácido 4-[4-hidroxi-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-Hidroxi-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin- 3 -ilmetil]-benzoico; 1-{4-[4-H¡droxi-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-3-ilmetil]-fenil}-etanona; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-piridin-4-ilmet¡l-quínol¡n-4-ol; 6-(3-Fenil-prop-1-in¡l)-3-pir¡din-3-ilmet¡!-quinol¡n-4-ol; 6-(3-Fenil-prop-1 -inil)-3-piridin-2-ilmetil-qu¡nolin-4-ol; 3- (4-Metanosulfonil-benc¡l)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(3-fenil-prop-1-inil)-qu¡nolin-3-ilmetil]-bencenosulfónico; 4- [4-Hidroxi-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida; 4-[4-Hidroxi-6-(3 enil-prop-1-inn)-quinol¡n-3-ilmetil]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida; 3-[4-(Az¡r¡dina-1-sulfon¡l)-bencil]-6-(3-fenil-prop-1-¡nil)-quinolin-4-ol; 3-(4-Metoxi-bencil)-6-(3-fen¡l-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 6-(3-Fen¡I-prop-1-in¡l)-3-(4-trifluorometoxi-bencil)-quinolin-4-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 113. El compuesto de acuerdo con la Realización 107, seleccionado entre: 6-(3-Fenil-prop-1-in¡l)-3-piperidin-1-ilmetil-quinolin-4-ol; 3-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3-Morfolin-4-ilmetil-6-(3-feniI-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 6-(3-Fenil-prop-1 -inil)-3-pirrolidin-1 -ilmetil-quinolin-4-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 114. El compuesto de acuerdo con la Realización 107, seleccionado entre: 6-(3-Fenil-prop-1 -inil)-3-pirrol-1 -ilmetil-quinolin-4-ol; 3-lmidazol-1 -ilmetil-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-quinolin-4-ol; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-[1,2,4]triazol-4-ilmetil-quinolin-4-ol; 6-(3-Fenil-prop-1 -inil)-3-tetrazol-1 -ilmetil-quinolin-4-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 115. El compuesto de acuerdo con la Realización 107, seleccionado entre: 3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3-(2,3-Dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3-(2,3-Dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-quinolin-4-ol; 3-(1 H-lndol-5-iImetil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol¡ 3-(1H-Benzoimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3-Benzotiazol-5-ilmetiI-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3-Benzo[b]tiofen-5-ilmetil-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3-Benzofuran-5-ilmetil-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; 3-Benzooxazol-5-ilmetil-6-(3-fenil-prop-1-inil)-quinolin-4-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 1 16. Un compuesto de Fórmula XVII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil Cs o C6-(alquileniIo C-i-Ce); cicloalquil C5 o Ce sustituido-(alquilenilo d-Ce); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo Ci-Cs); bicicloalquil Cs-C-io sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterocicloaiquil de 5 ó 6 miembros-(aIquiIenilo Ci-Ce); heterocicloaiquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo d-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-Ce); heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo fenil-(alquilenilo d-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); naftil-(alquilenilo Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo d-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(a!quilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ct-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo Ci-C6", fenil-(alquilenilo d-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); naftil-(alquilenilo Ci-Ce); naftil sust¡tuido-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo d-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-0-(alqu¡lenilo Ci-Ce); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S-(alquilenilo C-i-Cs); fenil sustituido-S-(alquileni!o Ci-Cs); fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo Ci-Ce); fen¡l-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C-6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-Ce)-N(H); (alquil Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquiIenilo de 1 a 8 miembros)™; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-Ce)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquileniIo Ci-Ce); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilen¡lo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-Ce)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alqu¡lenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquiio Ce-C-io es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo C1-C6), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquiIo Ci-Ce) y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y I0 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y donde cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 117. El compuesto de acuerdo con la Realización 116, seleccionado entre: Ácido 4-(6-bencilcarbamoil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-2-oxo-1,2-d¡hidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{6-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-oxo- ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{2-oxo-6-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-1 ,2-dihidroquinolin-3-ilmetiI}-benzoico; Ácido 4-{2-oxo-6-[(piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-[6-(4-metil-bencilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; 4-[2-oxo-6-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-1 ,2-dihidro-quinolin- 3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-¡lmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-cloro-bencilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-iImetil]-b8nzoico; Ácido 4-[6-(4-bromo-bencilcarbamoil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-yodo-bencilcarbamoil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[2-oxo-6-(4-suifo-benciicarbamoil)-1,2-dihidro-quinolin-3- ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[2-oxo-6-(4-sulfamoil-benciIcarbamoil)-1,2-dihidro- quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-dimetiisulfamoil-bencilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro- quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{6-[4-(aziridina-1 -suifonil)-bencilcarbamoil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-[6-(4-dimetilamino-benciicarbamoil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 118. El compuesto de acuerdo con la Realización 16, seleccionado entre: Ácido 4-{2-oxo-6-[(piperidin-1-ilmetil)-carbamoil]-1,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzo¡co; Ácido 4-{6-[(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-carbamoil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(morfolin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{2-oxo-6-[(pirrolidin-1-ilmetil)-carbamoil]-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 119. El compuesto de acuerdo con la Realización 116, seleccionado entre: Ácido 4-{2-oxo-6-[(pirrol-1-ilmetil)-carbamoil]-1 ,2-dihidro-quinolin- 3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(imidazol-1 -ilmetil)-carbamoil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{2-oxo-6-[([1 ,2,4]triazol-4-ilmet¡l)-carbamoil]-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{2-oxo-6-[(tetrazol-1-ilmetil)-carbamoil]-1 ,2-dihidro-quiriolin-3-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 120. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 16, seleccionado entre: Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-carbamoil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-quino m-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-benzo[¿ ]t¡ofen-5-ilmetil)-carbamoil]- 2-OXO-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-carbamoil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-6-[(1 H-indol-5-ilmetil)-carbamoil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{6-[(benzo[6]tiofen-5-ilmetil)-carbamoil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(benzofuran-5-ilmetil)-carbamoil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(benzooxazol-5-ilmetil)-carbamoil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmet¡l}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. n compuesto de Fórmula XVIII xvisi o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquiIenilo C-i-Ce); cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo Ci-Cs); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo Ci-Ce); bicicloalquil Cs-C-io sustituido-(alquilenilo d-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alqui!enilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C1- fenil-(alquilenilo d-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); naftil-(alquiIenilo Ci-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquiIenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo C-i-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquilenilo C-i-Cg); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); fenil-0-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-0-(alqu¡len¡lo d-Cs); fenil-S-(alquilenilo C-i-Cs); fenil sustituido-S-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo C-i-Cg); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquil Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquiIenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquilo Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-Ce)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); 0 S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bícicloalquilo Cg-Cio es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-Ce), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-C6) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo C1-C6), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 122. El compuesto de acuerdo con la Realización 121, seleccio-nado entre: Ácido 4-(6-benciloxicarbonil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-[6-(4-metoxi-benciloxicarbonil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoIin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(3-metoxi-benciloxicarbonil)-2-oxo-1,2-dihidro-quinoIin-3-ilmetil]-benzo¡co; Ácido 4-{6-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-oxicarbonil]-2-oxo-1 ,2-d ih id ro-q uinolin-3-ilmetilo}-benzoico; Ácido 4-{2-oxo-6-[(pirid¡n-4-ilmetil)-oxicarbonil]-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{2-oxo-6-[(piridin-3-ilmetil)-oxicarbonil]-1,2-dihidro-quinolin-3-i!metil}-benzoico; 4-[6-(4-metil-benciloxicarbonil)-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin 3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[2-oxo-6-(4-trifluorometii-benciloxicarbonil)-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-ciano-benciloxicarbonil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-fIuoro-benciloxicarbonil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoIin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-cioro-benc¡lox¡carbon¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-iImetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-bromo-benciloxicarboniI)-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-yodo-benciIoxicarbonil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoIin-3-iimetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-benciloxicarbonil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[2-oxo-6-(4-sulfo-benciloxicarbonil)-1,2-dihidro-quinolin-3-ilmetii]-benzoico; Ácido 4-[2-oxo-6-(4-sulfamoil-benciloxicarbonil)-1 ,2- dihidro-quinoIin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-dimetilsulfamoil-benciloxicarbonil)-2-oxo- 1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{6-[4-(aziridina-1 -sulfonil)-benc¡Ioxicarbonil]-2-oxo- 1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-[6-(4-dimetilamino-benciIoxicarbonil)-2-oxo-1 ,2- dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{2-oxo-6-[(piperidin-1 -ilmetiI)-oxicarbonil]-1 ,2- dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; o Ácido 4-{6-[(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-oxicarbonil]-2-oxo- 1,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(morfolin-4-ilmetil)-oxicarbonil]-2-oxo-1 ,2- dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-{2-oxo-6-[(pirrolidin-1-ilmetil)-oxicarbonil]-1 ,2-5 dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{2-oxo-6-[(pirrol-1-ilmetil)-oxicarbonil]-1 ,2-dihidro- quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(imidazol-1 -ilmetil)-oxicarbonil]-2-oxo-1 ,2-dihidro- quinolin-3-ilmetil}-benzoico; o Ácido 4-{2-oxo-6-[([1 ,2,4]triazol-4-ilmetiI)-oxicarbonil]-1 ,2-dihidro- quinolin-3-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-2-oxo-6-[(tetrazol-1-iImetil)-oxicarbonii]- ,2-dihidro- quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-oxicarbonil]-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico); Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-benzo[63tiofen-5-iImetil)-oxicarbonil]-2-???-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-ox¡carbonil]-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(1 H-indoi-5-iimetil)-oxicarbonil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinol¡n-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(benzo[b]tiofen-5-ilmeíiI)-oxicarbonil]-2-oxo- ,2-dihidro-quinolin-3-¡lmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(benzofuran-5-ilmetil)-oxicarbonil]-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-{6-[(benzooxazol-5-ilmetii)-oxicarbonil]-2-oxo-1)2-dihidro-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 23. Un compuesto de Fórmula XIX o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alqu¡lenilo C-i-Ce); cicloalquil C5 o Ce sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); bicicloalquil Ce-Cio-(alquilenilo Ci-Ce); bicicloalquil Ce-C-io sustituido-(aIquilenilo d-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C1- fenil-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquilenilo Ci-Cs); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituído-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilen¡lo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiari!o de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo d-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftil-(alquilenilo d-Ce); naftil sust¡tuido-(alquilenilo C1-C8); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Ca); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo d-Ce); feniI-0-(alquiIenilo Ci-Cs); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S-(alquilenilo d-Cs); fenil sustituido-S-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S(0)-(alquilenilo d-Ce); fenil sustituido-S(0)-(alquilenilo d-Cs); fenil-S(0)2-(aIquilenilo Ci-C8); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo d-Ce); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C5)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquilo Ci-Ce)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-Ce)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquiIenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquiIenilo de 1 a 8 miembros)i H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1; donde cada uno de los bicicloalquilo Cs-C-io es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(aIquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(aIquilo C1-C6) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo Ci-Ce), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo ??-?ß) y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y cuando están presentes átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo ??-?ß)2-?, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 124. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seleccio-nado entre: 3-Bencil-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil]- H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-[3-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-1H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 125. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seleccionado entre: 3-Bencil-6-[3-(2-metoxi-p¡ridin-4-il)-prop-1-inil]-1H-quinoIin-2-ona; 3-Bencil-6-(3-piridin-4-il-prop-1 -inil)-l H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-(3-piridin-3-il-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 126. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seleccionado entre: 3- Bencil-6-(3-p-tolil-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; 4- [3-(3-Bencil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-6-il)-prop-2-inil]-benzo-nitrilo; 3-Bencil-6-[3-(4-trifluorometil-fenil)-prop-1-inil]-1 H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-1-inil]-1 H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-prop-1 -inil]-1 H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-[3-(4-bromo-fenil)-prop-1-inil]-1 H-quinolin- 2-ona; 3-Bencil-6-[3-(4-yodo-fenil)-prop-1 -inil]-1 H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-[3-(4-dimetilamino-fenil)-prop-1-inil]-1H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 127. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seleccionado entre: 3-Bencil-6-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-prop-1-inil]-1H-quinolin-2- ona; Ácido 4-[3-(3-Bencil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-quinolin-6-il)-prop-2-inilj-bencenosulfónico; 4-[3-(3-Bencil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-6-il)-prop-2-inii]-bencenosulfonamida; 4-[3-(3-Bencil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-6-il)-prop-2-inil]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida; 6-{3-[4-(Aziridina-1 -sulfonil)-fenil]-prop-1 -inil}-3-bencil-1 H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 128. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seleccionado entre: 3-Bencil-6-(3-piperidin-1 -il-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-[3-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-prop-1 -inil]-1 H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-1H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-(3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 129. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seleccio-nado entre: 3-Bencil-6-(3-pirrol-1 -il-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3-BenciI-6-(3-imidazol-1 -il-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-(3-[1 ,2,4]triazoI-4-il-prop-1-inil)-1H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-(3-tetrazol-1 -il-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 130. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seleccionado entre: 6-(3-Benzofuran-5 -il-prop-1 -inil)-3-bencil-1H-quinolin-2-ona; 6-(3-Benzo[b]tiofen-5-il-prop-1-inil)-3-bencil-1 H-quinolin-2-ona; 3-Bencil-6-[3-(1 H-indol-5-il)-prop-1-inil]-1 H-quinolin-2-ona; 6-[3-(1 H-Benzoimidazol-5-il)-prop-1 -inil]-3-bencil-1 H-quinolin-2-ona; 6-(3-Benzotiazol-5-il-prop-1-inil)-3-bencil-1 H-quinolin-2-ona; 6-(3-Benzooxazol-5-il-prop-1-inil)-3-bencil- H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 131. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seieccio nado entre: 3-(4-Metil-bencil)-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3-(4-Metoxi-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-quinolin-2-ona; Ester metílico del ácido 4-[2-oxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1,2 dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[2-oxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,2-dihidro-quinolin-3 ilmetil]-benzoico; 3- (4-AcetiI-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-quinolin-2-ona; 4- [2-Oxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-benzonitrilo; 3-(4-Dimetilam¡no-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3-(4-Fluoro-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-quinolin-2-ona; 3-(4-Cloro-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-¡nil)-1H-quinolin- 2-ona; 3-(4-Bromo-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-quinolin-2-ona; 3- (4-yodo-bencil)-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 132. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seleccionado entre: 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-quinolin-2-ona; Ácido 4-[2-Oxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,2-dih¡dro-quinol¡n-3-ilmetil]-benceno-sulfónico; 4- [2-Oxo-6-(3-feniI-prop-1-inil)-1 ,2-dihidro-quinolin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida; N,N-Dimetil-4-[2-oxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,2-dihidroquinolin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida; 3-[4-(Aziridina-1-sulfonil)-bencil]-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 133. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seleccionado entre: 6-(3-Fenil-prop-1-¡nil)-3-piridin-4-ilmetil-1H-quinoIin-2-ona; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-piridin-3-ilmetil-1H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 134. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seleccionado entre: 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-piper¡din-1-ilmetil-1H-quinolin-2-ona; 3-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetil)-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3-Morfolin-4-ilmetil-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-quinol¡n-2-ona; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-pirroIidin-1-ilmetil-1H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 135. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seleccionado entre: 6-(3-Fenil-prop-1 -inil)-3-pirrol-1 -ilmetil-1 H-quinolin-2-ona; 3-lmidazol-1 -ilmetil-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; 6-(3-Fenil-prop-1 -inil)-3-[1 ,2,4]triazol-4-ilmetil-1 H-quinolin-2-ona; 6-(3-Fenil-prop-1-inil)-3-tetrazol-1 -ilmetil-1 H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 136. El compuesto de acuerdo con la Realización 123, seleccionado entre: 3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-quinolin-2-ona; 3-(2,3-Dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3-(2,3-D¡hidro-1 H-indol-5-ilmetil)-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3-(1H-lndol-5-ilmetil)-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3-Benzo[b]tiofen-5-ilmetil-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3-Benzofuran-5-¡lmetil-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3-Benzooxazol-5-¡lmetil-6-(3-fenil-prop-1-iniI)-1 H-quinol¡n-2-ona; 3-Benzotiazol-5-ilmet¡l-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-quinolin-2-ona; 3 (1 H-Benzoimidazol-5-ilmet¡l)-6-(3-fenil-prop-1 -in¡l)-1 H-quinolin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 137. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , en el que Q es . donde V y X son como se han definido anteriormente. 138. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , en el que Q es , donde R6 es como se ha definido anteriormente. 139. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , en el que Q es , donde R6 es como se ha definido anteriormente. 140. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , donde Q es , donde R6 es como se ha definido anteriormente. 141. El compuesto de acuerdo con la Realización 1, en el que Q selecciona entre: donde R6 es como se ha definido anteriormente. 142. El compuesto de acuerdo con la Realización 1, en el que Q se selecciona entre: donde R6 es como se ha definido anteriormente. 143. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 144. La composición farmacéutica de acuerdo con la Realización 143, que comprende un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 145. Un método para inhibir una enzima MMP-13 en un animal, que comprende administrar al animal una cantidad inhibidora de MMP-13 de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 146. El método de acuerdo con la Realización 145, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 147. Un método para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13, que comprende administrar a un paciente que sufre tal enfermedad una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 148. El método de acuerdo con la Realización 147, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 149. Un método para tratar la artritis, que comprende administrar a un paciente que sufre una enfermedad artrítica, una cantidad eficaz no tóxica antiartrítica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realiza-ción 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 150. El método de acuerdo con la Realización 149, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 151. Un método para tratar la osteoartritis, que comprende administrar a un paciente que sufre osteoartritis una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 152. El método de acuerdo con la Realización 151 , en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 153. Un método para tratar la artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente que sufre artritis reumatoide una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 154. El método de acuerdo con la Realización 153, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 155. Un método para tratar la artritis psoriática, que comprende administrar a un paciente que sufre artritis psoriática una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula l de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 156. El método de acuerdo con la Realización 155, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 157. Un método para tratar un cáncer, que comprende administrar a un paciente que sufre cáncer una cantidad anticancerígena eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 158. El método de acuerdo con la Realización 157, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 159. Un método para tratar carcinoma de mama, que comprende administrar a un paciente que sufre carcinoma de mama una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 160. El método de acuerdo con la Realización 159, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 161. Un método para tratar la aterosclerosis, que comprende administrar a un paciente que sufre aterosclerosis una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 162. El método de acuerdo con la Realización 160, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 163. Un método para tratar la inflamación, que comprende administrar a un paciente que sufre inflamación una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula l de acuerdo con la Realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 164. El método de acuerdo con la Realización 163, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 165. Un método para tratar la insuficiencia cardiaca, que comprende administrar a un paciente que sufre insuficiencia cardiaca una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 166. El método de acuerdo con la Realización 165, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 167. Un método para tratar la degeneración macular relacionada con la edad, que comprende administrar a un paciente que sufre degeneración macular relacionada con la edad una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1, o una sal farmacéu-ticamente aceptable del mismo. 168. El método de acuerdo con la Realización 167, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 169. Un método para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que comprende administrar a un paciente que sufre enfermedad pulmonar obstructiva crónica una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula l de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 170. El método de acuerdo con la Realización 169, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 171. Un método para tratar una enfermedad cardiaca, que comprende administrar a un paciente que sufre una enfermedad cardiaca una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 172. El método de acuerdo con la Realización 171 , en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 173. Un método para tratar la esclerosis múltiple, que comprende administrar a un paciente que sufre esclerosis múltiple una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 174. El método de acuerdo con la Realización 173, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 175. Un método para tratar la psoriasis, que comprende administrar a un paciente que sufre psoriasis una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 176. El método de acuerdo con la Realización 175, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 177. Un método para tratar el asma, que comprende administrar a un paciente que sufre asma una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 178. El método de acuerdo con la Realización 177, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 179. Un método para tratar la insuficiencia cardiaca, que comprende administrar a un paciente que sufre insuficiencia cardiaca una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 180. El método de acuerdo con la Realización 179, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 181. Un método para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino, que comprende administrar a un paciente que sufre enfermedad inflamatoria del intestino una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 182. El método de acuerdo con la Realización 181 , en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 183. Un método para tratar la osteoporosis, que comprende administrar a un paciente que sufre osteoporosis una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 184. El método de acuerdo con la Realización 183, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 185. Un método para tratar enfermedades periodontales, que comprende administrar a un paciente que sufre enfermedades periodontales una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 186. El método de acuerdo con la realización 185, donde el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 2 a 142, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 187. El método de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 145 a 186, donde el compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 143 o 144. 188. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 34, donde cada uno de U5, U6 y U8 es C(H). 189. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 34, donde U5 es N y cada uno de U6 y U8 es C-R4. 190. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 34, donde U6 es N y cada uno de U5 y U8 es C-R4. 191. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 34, donde U8 es N y cada uno de U5 y U8 es C-R4. 192. El compuesto de acuerdo con la realización 1, donde U es N y Q es N(H)C(0). 193. El compuesto de acuerdo con la realización 1 , donde U8 es N y Q es N(H)C(0). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos definidos por la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R1, Q, Y3, Y4, U5, U6, U8, R2 y R3 son como se han definido anteriormente. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona métodos para inhibir una enzima MMP-13 en un animal, que comprende administrar al animal un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona métodos para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13 en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en una composición farmacéutica. La invención también proporciona métodos para tratar enfermedades tales como enfermedad cardíaca, esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide, artritis distinta de osteoartritis o artritis reumatoide, insuficiencia cardíaca, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia cardíaca, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades periodontales, psoriasis, aterosclero-sis y osteoporosis en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en una composición farmacéutica. La invención también proporciona combinaciones, que com-prenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con otro componente farmacéuticamente activo como se ha descrito. Como se ha visto anteriormente, los grupos de Fórmula I incluyen grupos "alquilo C1-C6". Los grupos alquilo C1-C6 son cadenas carbonadas lineales y ramificadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C6 incluyen metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, -butilo, 2-butilo, 2,2-dimetiletilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 2,2-dimetilpropilo y 1-hexilo. La frase "alquilo C1-C6 sustituido" significa un grupo alquilo C1-C6 como se ha definido anteriormente que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquilo Ci-Ce sustituidos incluyen CH2OH, CF2OH, CH2C(CH3)2C02CH3, CF3, C(0)CF3, C(0)-CH3, (CH2)4-S-CH3l CH(C02H)CH2CH2C(0)NMe2, (CH2)5NH-C(0)-NH2, CH2-CH2-C(H)-(4-fluorofenilo), CH(OCH3)CH2CH3, CH2SO2NH2 y CH(CH3)CH2CH2OC(0)CH3. La expresión "alquenilo C2-C6" significa un grupo hidrocarburo no sustituido lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono, e incluye grupos alenilo. Los ejemplos típicos de grupos alquenilo C2-C6 incluyen etenilo, 1-propen-1-ilo, 1-propen-2-ilo, 2-propen-1-ilo, 1-buten-3-ilo, 2-penten-2-ilo y 1-hexen-6-ilo. La frase "alquenilo C2-C6 sustituido" significa un alquenilo C2-C6 como se ha definido anteriormente, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrátivos de grupos alquenilo C2-C6 sustituidos incluyen C(H)=C(H)CH20H, CH=CF2> CH2C(H)=C(H)-(CH2)2CF20H, CH2C(=CH2)C02CH3, C(H)=C(H)-CF3, CH2-CH2-C(H)=C(H)-C(0)-CH3, C(H)=C(CH3)-S-CH3, C(H)=C(H)-C(H)=C(CH3)-C02Me y C(H)=C=C(H)OC(0)CH3. La expresión "alquinilo C2-C6" significa un grupo hidrocarburo no sustituido lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 ó 2 triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos típicos de grupos alquinilo C2-C6 incluyen etenilo, 1-propin-1-ilo, 1-propin-3-ilo, 1-butin-3-ilo, 2-pentin-1-ilo y 1-hexin-6-ilo.
La frase " alquinilo C2-C6 sustituido" significa un alquinilo C2-C6 como se ha definido anteriormente, que está sustituido con 1 a 4 sustituyen-tes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquinilo C2-C6 sustituidos incluyen C=CF, C=C-CH2C02CH3, CH2C=C-CF3, CH2-CH2-C=C-C(0)-CH3, C=C-S-CH3 y C=C-C(0)OC(0)CH3. La expresión "cicloalquilo C3-C6" significa un grupo hidrocarburo cíclico no sustituido que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Cicloalquilo C3-C6 puede contener opcionalmente un doble enlace carbono-carbono. El grupo cicloalquilo C3-C6 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenten-1-ilo, ciclopenten-4-ilo y ciclohexilo. La frase "cicloalquilo C3-C6 sustituido" significa un cicloalquilo C3-C6 como se ha definido anteriormente, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo C3-C6 sustituidos incluyen 1-hidroxi-ciclopropilo, ciclobutanon-3-ilo, 3-(3-fenil-ureido)-ciclopent-1-ilo y 4-carboxi-ciclohexilo. La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros" significa un grupo cíclico saturado no sustituido que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroá-tomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H) y 2 N(alquilo ?-?-?ß), donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí. Opcionalmente, un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros puede contener un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros incluyen aziridin-1-ilo, 1-oxa-ciclobutan-2-ilo, tetrahidrofuran-3-iIo, morfolin-4-ilo, 2-tiaciclohex-1-ilo, 2-oxo-2-tiaciclohex-1-ilo, 2,2-dioxo-2-tiaciclohex- -ilo y 4-metil-piperazin-2-ilo. La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido" significa un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros como se ha definido anteriormente, que está sustituido con 1 a 4 sustituyent.es seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido incluyen 2-hidroxi-aziridin-1-ilo, 3-oxo-1-oxaciclobutan-2-ilo, 2,2-dimetil-tetrahidrofuran-3-ilo, 3-carboxi-morfolin-4-ilo y 1-ciclopropil-4-metil-piperazin-2-ilo. La expresión "alquilenilo Ci-Ce " significa un dirradical hidrocarburo saturado que es lineal o ramificado y tiene de 1 a 8 átomos de carbono. El alquilenilo Ci-Cs que tiene de 2 a 8 átomos de carbono puede contener opcional e independientemente un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilenilo C-i-Cs incluyen CH2, CH2CH2, C(CH3)H, C(H)(CH3)CH2CH2 y CH2C(H)=C(H)CH2CH2CH2CH2CH2. La expresión "heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros" significa una cadena dirradical saturada que es lineal o ramificada y contiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre O, S, N(H) y N-(alquilo C1-C6). El heteroalquilenilo de 2 a 8 miembros, que tiene de 2 a 8 átomos en la cadena, puede contener opcional e independientemente un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos ilustrativos de heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros incluyen OCH2, CH2CH2O, C(CH3)HS y CH2C(H)=C(H)CH2N(H)CH2CH2CH2. La frase "cicloalquil C3-C-6-(alquilenilo Ci-Ce)" significa un cicloal-quilo C3-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo Ci-Ce, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-Cs) incluyen ciclopropilmetilo, 1-ciclopentil-hex-2-ilo y 2-ciclobutil-but-2-ilo. La frase "cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-Cs) sustituido" significa un cicloalquil C3-C6-(alquilenilo d-Ce), como se ha definido anteriormente, sustituido en el cicloalquilo C3-C6 y/o alquilenilo Ci-Cs con 1 a 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de cicloalquil C3-C6-(alquilenilo C-i-Ce) sustituido incluyen ciclopropilcarbonilo y 1-(1-aminometil-ciclopentil)-hex-2-ilo. La frase "cicloalquil C5 o C6-alquilenilo Ci-Cs)" significa un ciclo-pentilo o ciclohexilo unido a través de un alquilenilo Ci-Cs, como se ha definido anteriormente, donde el cicloalquilo contiene opcionalmente 1 doble enlace carbono-carbono. La frase "cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo C-i-Cs) sustituido" significa un ciclopentilo o ciclohexilo sustituido, donde los sustituyentes son como se han definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo d-Cs, como se ha definido anteriormente, donde el cicloalquilo contiene opcionalmente 1 doble enlace carbono-carbono.
La frase "bicicloalquil Ce-Cio-(aIquilenilo d-Cs)" significa un ciclo-pentilo o ciclohexilo condensado con otro ciclopentilo o ciclohexilo para dar un grupo carbocíclico bicíclico 5,5-, 5,6-, o 6,6-condensado, que se une a través de un alquilenilo C-i-Ce, como se ha definido anteriormente, donde el bicicloal-quilo contiene opcionalmente 1 doble enlace carbono-carbono. La frase "bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo C-i-Ce) sustituido" significa un bicicloalquilo Ce-Cío, como se ha definido anteriormente, sustituido con 1 a 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C-i-Ce, como se ha definido anteriormente. La frase "heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce)" significa un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre 1 0,1 S, 1 N, 2 N(H), y 2 N(alquilo Ci-C6), unido a través de un alquilenilo Ci-Cs, como se ha definido anteriormente. La frase "heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(Ci-C6 alquilenilo) sustituido" significa un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, sustituido con 1 a 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C-i-Ce, como se ha definido anteriormente. La frase "heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs)" significa un anillo de 5 ó 6 miembros condensado con otro anillo de 5 ó 6 miembros para dar un grupo bicíclico 5,5-, 5,6-, o 6,6-condensado que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados indepen- dientemente entre 2 0,1 S, 1 S(0), 1 S(0)2> 1 N, 4 N(H), y 4 N(alquilo Ci-Ce), unido a través de un alquilenilo Ci-Ce, como se ha definido anteriormente, donde el bicicloalquilo contiene opcionalmente 1 doble enlace carbono-carbono o 1 doble enlace carbono-nitrógeno. La frase "heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci- C6) sustituido" significa un heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, sustituido con 1 a 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C-i-Cs, como se ha definido anteriormente. La frase "heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo d-Ce)" significa un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C-i-Cs, como se ha definido anteriormente. La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido" significa un heterocicloalquilo 3 a 6 miembros sustituido, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C-i-Ce, como se ha definido anteriormente. La frase "fenil-(alquilenilo d-Cs)" significa un grupo fenilo unido a través de un dirradical alquilenilo C-i-Cs, donde el alquilenilo Ci-Cs es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de fenil-(alquilenilo Ci-Cs) incluyen bencilo, 2-feniletilo, 1 -feniI-prop-1 -ilo y 3-fenil-heptilo. La frase "fenií-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido" significa un fenil-(alquilenilo Ci-Cs) como se ha definido anteriormente, que está sustituido en el fenilo y/o alquilenilo Ci-Ce con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de fenil-(alquilenilo C-i-Ca) sustituido incluyen 4-fluoro-fenilmetilo, 2-(4-carboxi-fenil)-etiIo, 1-(2,4-dimetoxi-fenll)-2-oxo-propilo, y 1-fenilr5,5-difluoro-oct-3-ilo. El término "naftilo" incluye 1 -naftilo y 2-naftilo. La frase "naftil-(alquilenilo d-Ce)" significa un grupo naftilo como se ha definido anteriormente unido a través de un dirradical alquilenilo C-i-Cs, donde el alquilenilo Ci-Cs es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de naftil-(alquilenilo Ct-Cs) incluyen naft-1-ilmetilo, 2-(naft-1-il)etilo y 3-(naft-2-il)-1 -heptilo. La frase "naftilo-(alquilenilo Ci-Cs) sustituido" significa un naftil-(alquilenilo Ci-Cs) como se ha definido anteriormente, que está sustituido en el naftilo y/o alquilenilo Ci-Cs con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de fenil-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido incluyen 4-fluoro-(naft-1 -il)metilo, 2-(4-carboxi-(naft-1-il))-etilo, 1-(2,4-dimetoxi-(naft-1-il))-2-oxo-propilo y 1-(naft-2-il)-5,5-difluorohept-2-ilo. La frase "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" significa un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroá-tomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, o un heteroarilo monocícirco de 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre 2 N, y donde: (i) La frase "heteroarilo monocíclico de 5 miembros" significa un grupo de anillo aromático monocíclico de 5 miembros, como se ha definido anteriormente, que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N-(alquilo C1-C6) y 4 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo monocíclico de 5 miembros incluyen tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-4-iIo, tetrazol-1-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-triazol-1-ilo y pirazol-3-ilo; y (ii) La frase "heteroarilo monocíclico de 6 miembros" significa un grupo de anillo aromático monocíclico de 6 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo monocíclico de 6 miembros incluyen piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo y pirazin-2-ilo. La frase "heterobiarilo de 8 a 10 miembros" significa un heteroarilo bicíclico de 8 miembros 5,5-condensado, un heteroarilo bicíclico de 9 miembros 6,5-condensado o un heteroarilo bicíclico de 10 miembros 6,6-condensado, que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N-(alquilo C1-C6) y 4 N, donde al menos uno de los 2 anillos condensados es aromático, y donde cuando están presentes los átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí, y son como se definen a continuación: (iii) La frase "heteroarilo bicíclico de 8 miembros 5,5-condensado" significa un grupo de anillo bicíclico condensado aromático de 8 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N-(aIquilo Ci-Ce) y 4 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado de 8 miembros incluyen (iv) La frase "heteroarilo bicíclico de 9 miembros 6,5-condensado" significa un grupo de anillo bicíclico condensado aromático de 9 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado de 9 miembros incluyen indol-2-ilo, indol-6-ilo, iso-indol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-1 -ilo, benzotriazol-1-¡Io, benzotriazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzotiofen-5-ilo y benzofuran-3-ilo; y (v) La frase "heteroarilo bicíclico de 10 miembros 6,5-condensado" significa un grupo de anillo bicíclico condensado aromático de 10 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado de 10 miembros incluyen quinolin-2-ilo, isoquinolin-7-ilo y benzopirimidin-2-ilo. Las frases "heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido" y "hetero-biarilo de 8 a 10 miembros sustituido" significa un heteroarilo de 5 ó 6 miem- bros, como se ha definido anteriormente, o un heterobiarilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, respectivamente, que está sustituido en un átomo de carbono (CH), y/o un átomo de nitrógeno [N(H)] en el caso del heterobiarilo de 5, 8 a 10 miembros, con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros sustituidos incluyen 2-hidroxi-oxazol-4-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1-propil-pirrol-2-ilo, 1-acetil-pirazol-4-ilo, 1-metil-1 ,2,4-triazol-3-iio y 2-hexil-tetrazol-5-ilo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo monocíclicos de 6 miembros sustituidos incluyen 4-acetil-piridin-2-ilo, 3-fIuoro-pir¡d¡n-4-ilo, 5-carboxi-pirimidin-2-ilo, 6-butil terciario-piridazin-4-ilo y 5-hidroximetil-pirazin-2-ilo. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico de 8 miembros 5,5-condensado sustituido incluyen: Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico de 9 miembros 5,6-condensado sustituidos incluyen 3-(2-aminomet¡l)-indol-2-ilo, 2-carboxi-indol-6-ilo, 1-(metanosulfonil)-iso-indol-2-ilo, 5-trifluoromet¡l-6,7-difluoro-4-hidroximetil-bencimidazol-2-ilo, 4-(3-metilureido)-2-ciano-bencimidazol-1 -ilo, 1 - metilbencimidazol-6-ilo, 1 -acetiibenzotriazol-7-ilo, 1-metanosulfonil-indol-3-ilo, 1-ciano-6-aza-indol-5-ilo y 1-(2,6-diclorofenilmetil)-benzopirazoI-3-ilo. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico de 10 miembros 6,6-condensado sustituido incluyen 5,7-dicloro-quinolin-2-ilo, éster etílico del ácido isoqu¡nolin-7-il-1-carboxíl¡co y 3-bromo-benzopirimidin-2-ilo. La frase "heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce)" significa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo Ci-Cs, como se ha definido anteriormente. La frase "heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquiIenilo Ci-Cs) susti-tuido" significa un heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce), como se ha definido anteriormente, que está sustituido en el heteroarilo de 5 ó 6 miembros y/o alquilenilo d-Cs con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo de 5 miembros-(alquilenilo d-Ce) sustituidos incluyen 2-hidroxi-oxazol-4-ilmet¡lo, 4-(5-cloro-tiofen-2-il)-hex-1 -ilo y 2-tetrazol-5-iloctilo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo de 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs) sustituidos incluyen 4-acetil-piridin-2-ilmetilo, 7-(3-fluoro-piridin-4-il)-hept-2-ilo y 2-(5-hidroximetil-pirazin-2-il)-1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-prop-2-iIo. La frase "heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce)" significa un heterobiarilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo Ci-Ce, como se ha definido anterior- mente. La frase "heterobiaril de 8 a 10 miembros-(a!quilenilo Ci-Cs) sustituido" significa un heterobiaril de 8 a 10 miembros-(aIquilenilo d-Cs), como se ha definido anteriormente, que está sustituido en el heterobiarilo de 8 a 10 miembros y/o el alquilenilo Ci-Ce con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de heterobiaril de 8 miembros-(alquilenilo d-Ce) sustituido incluyen: Los ejemplos ilustrativos de heterobiaril de 9 miembros-(alquilenilo d-Cs) sustituido incluyen 3-(2-aminometil)-indoI-2-ilmetiIo y 1-(1-(2,6-diclorofeniImetil)-benzopirazol-3-il)-prop-3-ilo. Los ejemplos ilustrativos de heterobiaril de 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido incluyen 5,7-dicloro-quinolin-2-ilmetiIo y 5-(3-bromo-benzopirimidin-2-il)-oct-2-ilo. La frase "(alquil ??-?ß)-0" significa un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno. La frase "(alquil Ci-C6)-S" significa un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre.
La frase "(alquil Ci-C6)-S(0)2n significa un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre que está sustituido con dos átomos de oxígeno. La frase "(alquil Ci-C6)-N(H)" significa un grupo alquilo C1-C6, co-mo se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de nitrógeno, que está unido a un átomo de hidrógeno. La frase "(alquil Ci-C6)2-N" significa dos grupos alquilo C1-C6 seleccionados independientemente, como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos cíclicos donde los dos grupos alquilo C1-C6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloaiquilo de 5 ó 6 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno. La frase "(alquil Ci-C6)-OC(0)" significa un alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno-átomo de carbono carbonilo. La frase "(alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-CsV, donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de oxígeno, y, cuando m es 1 , un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carboni-lo-átomo de oxígeno-(alquilenilo C-i-Cs), donde el alquenilo Ci-Ce es como se ha definido anteriormente. La frase "(alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquiIenilo de 1 a 8 miem-bros)m", donde m es un número entero de 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de oxígeno, y, cuando m es 1 , un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de oxígeno-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros), donde el heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros es como se ha definido anteriormente. La frase "(alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alqu¡len¡lo Ci-C8)m", donde m es el número entero 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de nitrógeno, que está unido a un átomo de hidrógeno, y, cuando m es 1 , un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de nitrógeno-(alquilenilo C-i-Cs), donde el alquenilo Ci-Cs es como se ha definido anteriormente y el átomo de nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno. La frase "(alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembrosV, donde m es un número entero de 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de nitrógeno, que está unido a un átomo de hidrógeno, y, cuando m es 1, un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de nitrógeno-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros), donde el heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros es como se ha definido anteriormente y el átomo de nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno.
La frase "H2NS(0)2-(alquilenilo C-i-Cs)" significa un amino unido a través de un átomo de azufre-(alquilenilo C-i-Ce), donde el alquilenilo d-Ce es como se ha definido anteriormente y el átomo de azufre está unido a dos átomos de oxígeno. La frase "(alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m", donde m es el número entero 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un alquilo d-Ce, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de nitrógeno-átomo de azufre, y, cuando m es 1 , un alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de nitrógeno-átomo de azufre-(alquilenilo C-i-Ce), donde el átomo de nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno, el átomo de azufre está unido a dos átomos de oxígeno y el alquilenilo C-i-Ce es como se ha definido anteriormente. La frase "(alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquiIenilo Ci-CsV', donde m es el número entero 0 ó 1, significa, cuando m es 0, dos grupos alquilo Ci-Ce, como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos cíclicos donde los dos grupos alquilo C1-C6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, cada uno unido a través de un átomo de nitrógeno-átomo de azufre, y, cuando m es 1, dos grupos alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, cada uno unido a través de un átomo de nitrógeno-átomo de azufre-(alquilenilo C-i-Cs), donde el átomo de nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno, el átomo de azufre está unido a dos átomos de oxígeno y el alquilenilo C-i-Ce es como se ha definido anteriormente.
La frase "heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un heterocicloalquiio de 3 a 6 miembros, como se ha definido anteriormente, y, cuando m es 1 , un heterocicloalquiio de 3 a 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo G, como se ha definido anteriormente. La frase "heterocicloalquil de 3 a 6 m¡embros-(G)m sustituido", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un heterocicloalquiio sustituido de 3 a 6 miembros, como se ha definido anteriormente, y, cuando m es 1 , un heterocicloalquiio sustituido de 3 a 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo G, como se ha definido anteriormente. La frase "heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, y, cuando m es 1 , un heteroari-lo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo G, como se ha definido anteriormente. La frase "heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m sustituido", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un heteroarilo sustituido de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, y, cuando m es 1 , un heteroarilo sustituido de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo G, como se ha definido anteriormente. Los sustituyentes preferidos para fenilo sustituido, naftilo susti- tuido (es decir, 1-naftilo sustituido o 2-naftilo sustituido), y los sustituyentes preferidos en átomos de carbono para heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido, heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido y heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros sustituido son alquilo C1-C4, halo, OH, O-alquilo C1-C4, 1 ,2-metilenodioxi, CN, N02, N3, NH2, N(H)CH3) N(CH3)2, C(0)CH3, OC(0)-alquilo C1-C4, C(0)-H, C02H, C02-(aiquilo C1-C4), C(O)-N(H)OH, C(0)NH2, C(0)NHMe, C(0)N( e)2, NHC(0)CH3, N(H)C(0)NH2, SH, S-alquilo C1-C4, C=CH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH3, CH2OH, CH2NH2, CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2) C(H)F-OH, CF2-OH, S(0)2NH2, S(0)2N(H)CH3, S(0)2N(CH3)2, S(0)-CH3l S(0)2CH3, S(0)2CF3 o NHS(0)2CH3. Son sustituyentes especialmente preferidos 1 ,2-metilenodioxi, metoxi, etoxi, -0-C(0)CH3, carboxi, carbometoxi y carboetoxi. La expresión "1 ,2-metilenodioxi" significa el grupo dirradical -O-CH2-0-, donde el sustituyente 1 ,2-metilenodioxi está unido a átomos de carbono adyacentes del grupo que está sustituido para formar un anillo de 5 miembros. Los ejemplos ilustrativos de grupos sustituidos con 1 ,2-metilenodioxi incluyen 1 ,3-benzoxazol-5-ilo de fórmula B que es un grupo fenilo sustituido con 1 ,2-metilenodioxi. Un grupo bicíclico condensado es un grupo en el que dos sistemas de anillo comparten dos, y sólo dos, átomos.
Debe apreciarse que es posible que los grupos heteroarilo o heterocicloalquilo no contengan dos átomos de anillo unidos entre sí que sean átomos de oxígeno y/o azufre. El término "oxo" significa =0. Oxo está unido a un átomo de car-bono a menos que se indique otra cosa. Oxo, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un grupo carbonilo (es decir, C=0). El término "heteroátomo" incluye O, S, S(0), S(0)2, N, N(H) y N-(alquilo ??-?ß). El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "amino" significa Nl-fe. La frase "dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2" significa átomos de carbono que comprenden un doble enlace carbono-carbono que puede estar sustituido en cada átomo de carbono, donde el doble enlace carbono-carbono está contenido en un grupo heterocíclico o carbocíclico, cíclico o acíclico, aromático o no aromático. La frase "amina orgánica terciaria" significa un grupo de nitrógeno trisustituido en el que los 3 sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12 o bencilo, o donde dos de los sustituyentes se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y átomos de carbono, y el tercer sustituyente se selecciona entre alquilo C1-C12 y bencilo, o donde los tres sustituyentes se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo bicíclico de 7 a 12 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y átomos de carbono, y opcionalmente un doble enlace C=N cuando están presentes 2 átomos de nitrógeno. Los ejemplos ilustrativos de amina orgánica terciaria incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, bencil dietilamino, diciclo-hexilmetil-amina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (TED) y 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno. La frase "composición farmacéutica" significa una composición adecuada para la administración en el uso médico o veterinario. El término "mezclado" y la frase "en mezcla" son sinónimos y significan en un estado de mezcla homogénea o heterogénea. Se prefiere una mezcla homogénea. El término "paciente" significa un mamífero. Son pacientes preferidos seres humanos, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos y ovejas. El término "animal" significa un mamífero, como se ha definido anteriormente. Los animales preferidos incluyen seres humanos, gatos, perros, caballos, cerdos, ovejas, vacas, monos, ratas, ratones, cobayas y conejos. El término "mamífero" incluye seres humanos, animales de compañía tales como gatos y perros, primates tales como monos y chimpan-cés y ganado tales como caballos, vacas, cerdos y ovejas. La frase "ganado", como se usa en este documento, se refiere a cuadrúpedos domesticados que incluyen los que se crían por su carne y diversos subproductos, por ejemplo, un animal bovino incluyendo vacas y otros miembros del género Bos, un animal porcino incluyendo el cerdo doméstico y otros miembros del género Sus, un animal ovino incluyendo la oveja y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados que se crían para tareas especializadas tales como el uso como animal de carga, por ejemplo, un animal equino incluyendo caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o para tareas de búsqueda y tareas de vigilancia, por ejemplo un animal canino incluyendo perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados que se crían principalmente para fines recreativos, por ejemplo miembros de los géneros Equus y Canis, así como un animal felino incluyendo gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felis. La frase "cantidad eficaz contra el cáncer" significa una cantidad de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un tautómero del mismo, suficiente para inhibir, detener o provocar la regresión del cáncer que se está tratando en un paciente particular o en una población de pacientes. Por ejemplo, en seres humanos u otros mamíferos, una cantidad eficaz contra el cáncer puede determinarse experimental-mente en un laboratorio o escenario clínico, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos, o agencia extranjera equivalente, para el cáncer y el paciente particular a tratar. La frase "cantidad eficaz contra la artritis" significa una cantidad de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un tautómero del mismo, suficiente para inhibir, detener o provocar la regresión de la artritis que se está tratando en un paciente particular o en una población de pacientes. Por ejemplo, en seres humanos u otros mamífe-ros, una cantidad eficaz contra la artritis puede determinarse experimental-mente en un laboratorio o escenario clínico, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos, o agencia extranjera equivalente, para la artritis y el paciente particular a tratar. La frase "cantidad inhibidora de MMP-13 " significa una cantidad de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un tautómero del mismo, suficiente para inhibir una enzima metalo-proteinasa de matriz-13, incluyendo una forma truncada de la misma, incluyendo un dominio catalítico de la misma, en un animal particular o población de animales. Por ejemplo, en un ser humano u otro mamífero, una cantidad inhibidora de la MMP-13 puede determinarse experimentalmente en un laboratorio o escenario clínico, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos, o agencia extranjera equivalente, para la enzima MMP-13 y el paciente particular a tratar. Debe apreciarse que la determinación de formas de dosificación, cantidades de dosificación y vías de administración apropiadas, está dentro del nivel del especialista habitual en las técnicas farmacéutica y médica, y se describe a continuación. Las frases "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" son sinónimos y significan una cantidad de un compuesto de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, suficiente para lograr una mejora de la afección a tratar cuando se administra a un paciente que padece una enfermedad mediada por MMP-13 y opcionalmente de 0 á 12 enzimas MMP adicionales. El término "tautómero" significa una forma de un compuesto de la invención que existe en un estado de equilibrio con una forma isomérica del compuesto de la invención, donde el compuesto de la invención puede hacerse reaccionar de acuerdo con cualquier forma en virtud de la capacidad de las formas para interconvertirse por isomerización in situ, incluyendo en una mezcla de reacción, en un ensayo biológico in vitro, o in vivo. El término "(E)" significa entgegen, y se refiere a que la confor-mación alrededor del doble enlace al que se refiere el término es la conformación que tiene los dos grupos sustituyentes de clasificación superior, como se determina de acuerdo con el sistema de clasificación Cahn-Ingold-Prelog, en lados opuestos del doble enlace. A continuación se ¡lustra un doble enlace (£) mediante el compuesto de Fórmula (W) donde los dos sustituyentes de clasificación superior grupos A y D.
El término "(Z)" significa zusammen, y se refiere a que la conformación alrededor del doble enlace al que se refiere el término es la conformación que tiene los dos grupos sustituyentes de clasificación superior, como se determina de acuerdo con el sistema de clasificación Cahn-lngold-Prelog, en el mismo lado del doble enlace. A continuación se ilustra un doble enlace (Z) mediante el compuesto Fórmula (X) donde los dos sustituyentes de clasificación superior son grupos A y D. Debe apreciarse que en el Sumario de la Invención anterior, el término "Realización" se refiere a un aspecto de esta invención. Las Realizaciones proporcionadas en el Sumario de la Invención están numeradas para facilitar la referencia. Debe apreciarse que previamente se creía que el sitio .ST de MMP-13 era un canal extremadamente lineal que contenía una abertura en la parte superior que permitía que una cadena lateral de aminoácidos de una molécula de sustrato entrara durante la unión, y que estaba cerrado en la parte inferior. Los solicitantes han descubierto que el sitio S1' se compone en realidad de un canal S1 ' conectado angularmente a una cavidad descubierta recientemente que el solicitante denomina sitio S1". El sitio S1" se abre al disolvente en la parte inferior, pudiéndose exponer un grupo funcional de los compuestos de la invención de los solicitantes al disolvente. Con fines ilustrativos, ahora puede pensarse que el sitio S1' de la enzima MMP-13 es como un calcetín con un agujero en la punta, donde el canal ST es la región desde aproximadamente la abertura al tobillo, y el sitio S1" es la región del pie por debajo del tobillo, estando conectada angularmente dicha región del pie a la región del tobillo. Más particularmente, el canal Sí' es una parte específica del sitio S1' y está formado principalmente por Leu218, Val219, His222 y por restos de Leu239 a Tyr244. El sitio de unión S1" que se ha descubierto recientemente se define por restos de Tyr246 a Pro255. El sitio S1" contiene al menos dos donadores de enlaces de hidrógeno y grupos aromáticos que interaccionan con un compuesto de la invención. Sin el deseo de limitarse por ninguna teoría particular, los inventores creen que el sitio S1" podría ser un sitio de reconocimiento para el colágeno de triple hélice, el sustrato natural para la MMP-13. Es posible que la conformación del sitio S1" se modifique sólo cuando un compuesto apropiado se une a MMP-13, interfiriendo, por lo tanto, con el proceso de reconocimiento de colágeno. Este modelo de unión descubierto recientemente ofrece la posibilidad de una selectividad superior a la que se puede conseguir con el modelo de unión de inhibidores selectivos conocidos de MMP-13, donde el patrón de unión conocido requiere la unión del átomo de cinc catalítico al sitio activo y la ocupación del canal S1', pero no del sitio S1". El término "Thr245" significa la treonina 245 de una enzima MMP-13.
El término "Thr247" significa la treonina 247 de una enzima MMP-13. El término "Met253" significa la metionina 253 de una enzima MMP-13. El término "His251" significa la histidina 251 de una enzima MMP-13. Debe apreciarse que las metaloproteinasas de matriz incluyen, pero sin limitación, las siguientes enzimas: MMP-1, también conocida como colagenasa intersticial, colage-nasa-I o colagenasa de tipo fibroblasto; MMP-2, también conocida como gelatinasa A o colagenasa de Tipo IV de 72 kDa; MMP-3, también conocida como estromelisina o estromelisina-1 ; MMP-7, también conocida como matrilisina o PUMP-1 ; MMP-8, también conocida como colagenasa-2, colagenasa de neutrófilos o colagenasa de tipo polimorfonuclear ("tipo PMN"); MMP-9, también conocida como gelatinasa B o colagenasa de Tipo IV de 92 kDa; MMP-10, también conocida como estromelisina-2; MMP-11 , también conocida como estromelisina-3; MMP-12, también conocida como metaloelastasa; MMP-13, también conocida como colagenasa-3; MMP-14, también conocida como 1-MMP o MT1-MMP de tipo membrana ("MT"); MMP-15, también conocida como T2-MMP; MMP-16, también conocida como MT3- MP; MMP-17, también conocida como MT4-MMP; MMP-18; y MMP-19. Otras MMP conocidas incluyen MMP-26 ( atrilisina-2). Para los fines de esta invención, el término "artritis", que es sinónimo de la frase "afección artrítica", incluye osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartro-patías, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y artritis psoriática. Un inhibidor alostérico de MMP-13 que tiene un efecto anti-artrítico es un compuesto como se ha definido anteriormente que inhibe el progreso, previene el progreso adicional o invierte la progresión, en parte o en su totalidad, de uno cualquiera o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades artríticas y trastornos indicados anteriormente. El término "IC50" significa la concentración de un compuesto, normalmente expresada en micromolar o nanomolar, requerida para inhibir la actividad catalítica de una enzima en 50%. El término "DE40" significa la concentración de un compuesto, normalmente expresada en micromolar o nanomolar, requerida para tratar una enfermedad en aproximadamente 40% de un grupo de pacientes. El término "DE30" significa la concentración de un compuesto, normalmente expresada en micromolar o nanomolar, requerida para tratar una enfermedad en 30% de un grupo de pacientes. La frase "composición farmacéutica" significa una composición adecuada para administración en uso médico o veterinario. El término "mezclado" y la frase "en mezcla" son sinónimos y significan estar en un estado de mezcla homogénea o heterogénea. Se prefiere una mezcla homogénea. Como se usa en este documento, la frase "lesión de cartílago" significa un trastorno del cartílago hialino y el hueso subcondral caracterizado por hipertrofia de tejidos en y alrededor de las articulaciones implicadas, que puede ir acompañada o no de deterioro de la superficie de cartílago hialino. El término "tratamiento", que está relacionado con los términos "tratar" y "tratado", significa la administración de una combinación de la invención como se ha definido anteriormente que inhibe el progreso, previene el progreso adicional o invierte la progresión, en parte o totalmente, de uno cualquiera o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos indicados anteriormente. La frase "compuesto de la invención" significa un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido con detalle anteriormente. La expresión "no tóxico" significa que la dosis a la que se observa un efecto tóxico en 10% o más de una población de pacientes es al menos 10 veces mayor que la dosis eficaz.
El término "celecoxib" se refiere al compuesto denominado 4-(5- (4-metilfenil)-3-(trifluorometiI)-1 H-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida. Celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 ("COX-2") aprobado actualmente por la FDA para el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide y poliposis familiar adenomatosa. Celecoxib se comercializa con el nombre comercial "Celebrex". Celecoxib está actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer de pulmón quimiopreventivo y dolor post-operatorio, y está registrado para el tratamiento de la dismenorrea. Celecoxib tiene la estructura representada a continuación: El término "valdecoxib" se refiere al compuesto llamado 4-(5-metil- 3-fenil-4-isoxazolil)-bencenosulfonamida. Valdecoxib es un inhibidor selectivo de COX-2 que la FDA ha aprobado para tratar la osteoartritis, artritis reuma- toide, dismenorrea y el dolor general, y se comercializa con el nombre comercial "Bextra". Valdecoxib está en ensayos clínicos para el tratamiento de la migraña. Valdecoxib tiene la estructura representada a continuación: Debe apreciarse adicionalmente que la COX-2 también se conoce como prostaglandina sintasa-2 y prostaglandina PGH2 sintasa. Un inhibidor selectivo de COX-2 se refiere a compuestos que inhiben la COX-2 selectivamente frente a la COX-1 de tal forma que una relación de IC50 para un compuesto con COX-1 dividido por una relación de IC50 para el compuesto con COX-2 es mayor o igual a 5, determinándose las relaciones en uno o más ensayos. Todo lo que se necesita para determinar si un compuesto es un inhibidor selectivo de COX-2 es ensayar un compuesto en uno de varios ensayos bien conocidos en la técnica. El término "AINE" es un acrónimo para la frase "fármaco antiinflamatorio no esteroideo", que significa cualquier compuesto que inhibe la ciclooxigenasa-1 ("COX-1") y la ciclooxigenasa-2. La mayoría de los AINE están dentro de una de las siguientes cinco clases estructurales: (1) derivados de ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, naprosina, diclofena-co y ketoprofeno; (2) derivados de ácido acético, tales como tolmetina y suiindac; (3) derivados de ácido fenámico, tales como ácido mefenámico y ácido meclofenámico; (4) derivados de ácido bifenilcarboxílico, tales como diflunisal y flufenisal; y (5) oxicams, tales como piroxim, peroxicam, sudoxicam e isoxicam. Otros AINE útiles incluyen aspirina, acetominofeno, indometacina y fenilbutazona. Los inhibidores selectivos de la cidooxigenasa-2 que se han descrito anteriormente también pueden considerarse AINE. El término "fármacos", que es sinónimo de las frases "componentes activos", "compuestos activos" e "ingredientes activos", incluye cele-coxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13, y también puede incluir uno o dos de los otros agentes terapéuticos descritos anteriormente. Los compuestos de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o tautómeros de los mismos, incluyen compuestos que son compuestos de la invención. Un inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto de Fórmula I que se une alostéricamente al sitio S1' de la enzima MMP-13, incluyendo el canal S1', y un sitio S1" descubierto recientemente, sin ligar, coordinar o unir el cinc catalítico de MMP-13. Un compuesto de la invención que sea un inhibidor alostérico de MMP-13 puede identificarse fácilmente por un especialista habitual en las técnicas farmacéutica o médica ensayando un compuesto de ensayo alquino con respecto a la inhibición de MMP-13 como se describe más adelante en los Métodos Biológicos 1 ó 2, y con respecto a la inhibición alostérica de MMP-13 ensayando el compuesto de ensayo de la invención con respecto a la inhibición de MMP-13 en presencia de un inhibidor para el cinc catalítico de MMP-13 como se describe más adelante en los Métodos Biológicos 3 ó 4. Además, un especialista habitual en las técnicas farmacéutica o médica puede identificar fácilmente un compuesto de la invención que tiene un efecto anti-inflamatorio, analgésico, anti-artrítico o de inhibición de las lesiones de cartílago, o cualquier combinación de estos efectos, ensayando el compuesto de la invención en cualquier número de los ensayos bien conocidos para medir y determinar los efectos de los compuestos de la invención sobre lesiones de cartílago, artritis, inflamación o dolor. Estos ensayos incluyen ensayos in vitro que utilizan muestras de cartílago y ensayos in vivo en animales completos que miden la degradación del cartílago, la inhibición de la inflamación o el alivio del dolor. Por ejemplo, con respecto al ensayo de las lesiones de cartílago in vitro, se puede administrar al cartílago una cantidad de un compuesto de la invención o vehículo de control con un agente que daña el cartílago, y los efectos inhibidores de las lesiones del cartílago en los dos estudios pueden estudiarse por medio de un examen general o un examen histopatológico del cartílago, o midiendo marcadores biológicos de las lesiones del cartílago tales como, por ejemplo, el contenido de proteoglicano o el contenido de hidroxipro-lina. Además, pueden realizarse ensayos in vivo para ensayar las lesiones del cartílago como se indica a continuación: puede administrarse a un animal una cantidad de un compuesto de la invención o vehículo de control con un agente que daña al cartílago, y los efectos del compuesto de la invención a ensayar sobre el cartílago en el animal pueden evaluarse por medio de un examen general o un examen histopatológico del cartílago, observando los efectos en un modelo agudo sobre las limitaciones funcionales de la articulación afecta-da debidas a la lesión del cartílago, o midiendo marcadores biológicos de la lesión del cartílago tales como, por ejemplo, el contenido de proteoglicano o el contenido de hidroxiprolina. A continuación se describen varios métodos para identificar un compuesto de la invención con propiedades inhibidoras de la lesión del cartílago. La cantidad a administrar en un ensayo depende del ensayo particular empleado, pero en cualquier caso no es superior a la cantidad máxima bien conocida de un compuesto que puede acomodar eficazmente el ensayo particular. De forma similar, pueden identificarse compuestos de la invención que tienen propiedades de alivio del dolor usando uno cualquiera de varios modelos animales in vivo de dolor. De forma similar, pueden identificarse compuestos de la invención que tienen propiedades anti-inflamatorias usando uno cualquiera de varios modelos animales in vivo de inflamación. Por ejemplo, para un ejemplo de modelos de inflamación, véase la patente de Estados Unidos número 6.329.429, que se incorpora en este documento como referencia. De forma similar, pueden identificarse compuestos de la invención que tienen propiedades anti-artríticas usando uno cualquiera de varios modelos animales in vivo de artritis. Por ejemplo, para un ejemplo de modelos de artritis, véase también la patente de Estados Unidos número 6.329.429. Otras enfermedades y trastornos de mamíferos que pueden tratarse mediante la administración de una combinación de la invención sola o contenida en una composición farmacéutica como se define más adelante, incluyen: fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con influenza y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por transplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica de contacto, cáncer (tal como cáncer de tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; malignidades hematopoyéticas incluyendo leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bulosa, osteoporosis, pérdida de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de las placas ateroscleróticas), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, neuralgia, trastornos neuro-degenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo dolor lumbar y cervical, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, aumento nootrópico o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de la córnea, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de heridas, torceduras o esguinces musculares o de articulaciones, tendinitis, trastornos de la piel (tales como psoriasis, eccema, esclerodermia y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo diabetes de tipo I y II, retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización de la córnea, escleritis, enfermedades de inmunodefi-ciencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones por rickettsias (tales como enfermedad de Lyme, Erlichiosis), enfermedades protozoarias (tales como malaria, giardia, coccidios), trastornos de la reproducción (preferiblemente en ganado), epilepsia, convulsiones y choque séptico. Otros aspectos de la presente invención son compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son >10, >20, >50, >100, o >1000 veces más potentes frente a MMP-13 que frente a al menos dos enzimas MMP distintas cualesquiera o TACE.
Otro aspecto más de la presente invención son compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son inhibidores selectivos de M P-13 frente a otras 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 enzimas MMP, o frente a TACE y a otras 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 enzimas MMP. Debe apreciarse que la selectividad de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una característica multidimensional que incluye el número de otras enzimas MMP y TACE con respecto a las cuales está presente la selectividad para la inhibición de MMP-13 y el grado de selectividad de inhibición de MMP-13 con respecto a otra MMP o TACE particular, como se mide, por ejemplo, por la IC50 en concentración micromolar del compuesto para la inhibición de la otra enzima MMP o TACE dividido por la IC50 en concentración micromolar del compuesto para la inhibición de MMP-13. Como se ha analizado anteriormente, un aspecto de la presente invención son nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de la enzima MMP-13. Un inhibidor selectivo de MMP-13, como se usa en la presente invención, es un compuesto que es >5 x más potente in vitro frente a MMP-13 que frente a al menos otra enzima metaloproteinasa de matriz tal como, por ejemplo, MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 o MMP-14, o frente a la convertasa del factor de necrosis tumoral alfa ("TACE"). Un aspecto preferido de la presente invención son nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de MMP-13 frente a MMP-1. La invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una IC50 con cualquier enzima MMP que es menor o igual a 50 micromolar. Se prefieren compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen una IC50 con una MMP-13 humana de longitud completa ("hMMP-13FL") o un dominio catalítico de MMP-13 humana ("hMMP-13CD") que es menor de o igual a 50 micromolar. Son más preferidos compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen una IC50 con una MMP-13 humana de longitud completa ("hMMP-13FL") o un dominio catalítico de MMP-13 humana ("hMMP- 3CD") que es menor o igual a 10 micromolar. En los Métodos Biológicos 1 a 4, proporcionados más adelante, se describen ejemplos de métodos biológicos útiles para determinar valores de IC50 para los compuestos de la invención con una MMP. Se excluye de esta invención cualquier compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma del mismo como se ha definido anteriormente, que no tenga una IC50 con cualquier enzima MMP que sea menor o igual a 10 micromolar. Algunos de los compuestos de la invención pueden formar además sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitación, sales de adición de ácidos y/o de bases. Las sales de adición de ácidos se forman a partir de compuestos básicos de la invención, mientras que las sales de adición de bases se forman a partir de compuestos ácidos de la invención. Todas estas formas están dentro del alcance de los compuestos útiles en la invención. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la invención incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, así como sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y dicarboxíli-cos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y aromáticos sulfónicos, etc. De esta manera, tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogeno-fosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroa-cetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. . et al., "Pharma-ceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1 ). Una sal de adición de ácidos de un compuesto básico de la invención se prepara poniendo en contacto la forma de base libre del compuesto con una cantidad suficiente de un ácido deseado para producir una sal no tóxica de manera convencional. La forma de base libre del compuesto puede regenerarse poniendo en contacto la sal de adición de ácidos formada de esta manera con una base y aislando la forma de base libre del compuesto de la manera convencional. Las formas de base libre de los compuestos preparados de acuerdo con un proceso de la presente invención difieren de sus respectivas formas de sales de adición de ácidos de alguna manera en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopia y similares, pero, por lo demás, las formas de base libre de los compuestos de la invención y sus respectivas formas de sal de adición de ácidos son equivalentes para los fines de la presente invención. Una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable no tóxica de un compuesto ácido de la invención puede prepararse poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con un catión metálico tal como un catión de metal alcalino o alcalinotérreo o una amina, especialmente una amina orgánica. Los ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen catión sodio (Na+), catión potasio (K+), catión magnesio (Mg2+), catión calcio (Ca2+), y similares. Son ejemplos de aminas adecuadas ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo, Berge, supra., 1977). Una sal de adición de bases de un compuesto ácido de la invención puede prepararse poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con una cantidad suficiente de una base deseada para producir la sal de manera convencional. La forma de ácido libre del compuesto puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal formada de esta manera con un ácido y aislando el ácido libre del compuesto de la manera convencional. Las formas de ácido libre de los compuestos de la invención difieren en alguna medida de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopia y similares, aunque por lo demás las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los fines de la presente invención. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, equivalen a las formas no solvatadas y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la invención poseen uno o más centros quirales, y cada centro puede existir en la configuración R o S. Un compuesto de la invención incluye cualquier forma diastereomérica, enantiomérica o epimérica del compuesto, así como mezclas de los mismos. Además, ciertos compuestos de la invención pueden existir en forma de isómeros geométricos tales como isómeros entgegen (E) y zusam-men (Z) de grupos alquenilo 1 ,2-disustituidos o isómeros cis y trans de grupos cíclicos disustituidos. Un compuesto de la invención incluye cualquier isómero cis, trans, syn, anti, entgegen (E) o zusammen (Z) del compuesto, así como mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la invención pueden existir como dos o más formas tautoméricas. Las formas tautoméricas de los compuestos de la invención pueden intercambiarse, por ejemplo, por enoliza-ción/desenolización, desplazamientos de 1,2-hidruro, 1,3-hidruro o 1,4-hidruro y similares. Un compuesto de la invención incluye cualquier forma tautomérica del compuesto, así como mezclas de las mismas. Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos al-quenilo, que pueden existir como conformaciones entgegen o zusammen, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, entgegen y zusammen, cis y trans, y mezclas de las mismas, están dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos ci-cloalquilo que pueden estar sustituidos en más de un átomo de carbono, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, tanto cis como trans, y las mezclas de las mismas, están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la invención también incluyen compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados anteriormente, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejem-píos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 1 C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 1 C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de los descritos anteriormente en esta invención pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos incorporados anteriormente como referencia o descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones mostrados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible. Todas las formas descritas anteriormente de un compuesto de la invención se incluyen en la frase "compuesto de la invención", un "compuesto de Fórmula I", un "compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", o cualquier especie nombrada del mismo, a menos que se excluya específicamente de la misma. Un especialista habitual en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades. Un especialista habitual en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos existentes usados para esa enfermedad. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglo- . bulina del receptor de TNF (tales como Enbrel®), metotrexato de baja dosis, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención también pueden usarse junto con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados que se usan en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo AINE) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofe-no, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como etoricoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y sinvisc. Esta invención también se refiere a un método de o a una composición farmacéutica para tratar procesos y enfermedades inflamatorias que comprende administrar un compuesto de esta invención a un mamífero, incluyendo un ser humano, gato, ganado o perro, donde dichos procesos y enfermedades inflamatorias se definen como antes y dicho compuesto inhibidor se usa en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos distintos en las siguientes condiciones: A. ) cuando una articulación se ha inflamado gravemente así como infectado al mismo tiempo por bacterias, hongos, protozoos y/o virus, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios y/o antivirales; B. ) cuando se desea un tratamiento múltiple del dolor e inflamación, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados independientemente entre el grupo compuesto esencialmente por: (1) AINE; (2) antagonistas del receptor Hi; (3) antagonistas del receptor de quinina-Bi y B2; (4) inhibidores de prostaglandina seleccionados entre el grupo compuesto por antagonistas del receptor de PGD, PGF, PG y PGE; (5) inhibidores de tromboxano A2 (TXA2-); (6) inhibidores de 5-, 12- y 15-lipooxigenasa; (7) inhibidores de leucotrieno LTC4, LTD4/LTE4 y LTB4; (8) antagonistas del receptor PAF; (9) oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos; (10) agentes inmunosupresores seleccionados entre el grupo compuesto por ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (11) glucocorticoides anti-inflamatorios; (12) penicilamina; (13) hidroxicloroquina; (14) agentes anti-gota incluyendo colchicina; inhibidores de xantina oxidasa incluyendo alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados entre probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; C. cuando se están tratando en mamíferos de edad avanzada estados de enfermedad, síndromes y síntomas encontrados en mamíferos geriátricos, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más miembros seleccionados independientemente entre el grupo compuesto esencialmente por. (1) agentes terapéuticos cognitivos para contrarrestar la pérdida y alteración de la memoria; (2) anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares deseados para compensar las consecuencias de la aterosclerosis, hipertensión, isquemia de miocardio, angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados entre el grupo compuesto por: a. diuréticos; b. vasodilatadores; c. antagonistas de receptores ß-adrenérgicos; d: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina-ll (inhibidores de ACE), solos u opcionalmente junto con inhibidores neutros de endopeptidasa; e. antagonistas del receptor de angiotensina II; f. inhibidores de renina; g- bloqueantes de canales de calcio; h. agentes simpatolíticos; i. agonistas a2-adrenérgicos; j- antagonistas de receptores ct-adrenérgicos; y k. inhibidores de HMG-CoA-reductasa (antih ipercolesterolém icos) ; (3) agentes antineoplásicos seleccionados entre: a. fármacos antimitóticos seleccionados entre: i. vinca alcaloides seleccionados entre: [1] vinblastina y [2] vincristina; (4) secretagogos de hormona de crecimiento; (5) analgésicos fuertes; (6) anestésicos locales y sistémicos; y (7) antagonistas del receptor H2, inhibidores de la bomba de protones y otros agentes gastroprotectores. El ingrediente activo de la presente invención puede administrarse en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados entre el grupo constituido esencialmente por las clases de tales inhibidores y ejemplos de los mismos que incluyen, inhibidores de metaloproteinasas de matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas de receptores de leuco-tríenos, inhibidores del procesamiento y liberación de IL-1 , ILra, antagonistas del receptor Hi; antagonistas del receptor de quinina-Bi y B2; inhibidores de prostaglandina tales como antagonistas del receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; inhibidores de tromboxano A2 (TXA2); inhibidores de 5- y 12-lipooxígenasa; inhibidores de leucotrieno LTC4, LTD4/LTE4 y LTB4; antagonis-tas del receptor PAF; oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides anti-inflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes anti-gota, por ejemplo colchicina, inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol y agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes contra el cáncer tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides, tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a compensar las consecuencias de la .aterosclerosis, inclu- yendo hipertensión, isquemia de miocardio incluyendo angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados entre vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas de receptores ß-adrenérgicos tales como propranolol, bloqueantes de canales de calcio tales como nifedipina, agonistas oc2-adrenérgicos tales como clonidina, antagonistas de receptores a-adrenérgicos tales como prazosina e inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos) tales como lovastatina o atorvastatina. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióti-eos, antifúngicos, antiprotozoarios, antivirales o similares. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico síntasa neuronal) y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofi-lina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes de osteoporosis tales como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina.
La presente invención también se refiere a la formulación de un compuesto de la presente invención solo o con uno o más agentes terapéuticos distintos para formar la combinación deseada, incluyendo los casos en los que dichos fármacos diferentes tienen vidas medias variables, creando formas de liberación controlada de dichos fármacos con diferentes tiempos de liberación que consiguen una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación de pienso medicado en la que dichos fármacos usados en la combinación están presentes conjuntamente mezclados en la composición de pienso. Además, de acuerdo con la presente invención se proporciona la coadministración en la que la combinación de fármacos se consigue por medio de la administración simultánea de dichos fármacos a administrar en combinación; incluyendo la coadministración por medio de diferentes formas de dosificación y vías de administración; el uso de combinaciones de acuerdo con programas de dosificación diferentes pero regulares y continuos, con lo que se mantienen los niveles plasmáticos deseados de dichos fármacos en el paciente que se está tratando, aunque los fármacos individuales que constituyen dicha combinación no se administren a dicho paciente simultáneamente. Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con un inhibidor selectivo de COX-2, más preferiblemente celecoxib (por ejemplo, CELEBREX®), valdecoxib (por ejemplo, BEXTRA®), parecoxib, lumiracoxib (por ejemplo, PREXIGE®) o rofecoxib (por ejemplo, VIOXX®), o con compuestos tales como etanercept (por ejemplo, ENBREL®), infliximab (por ejemplo, REMICADE®), leflunomida, (por ejemplo, ARAVA®) o meto-trexato, y similares. Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con agentes terapéuticos biológicos útiles para tratar afecciones artríticas, incluyendo CP-870, etanercept (una molécula de inmunoglobuiina del receptor del factor de necrosis tumoral alfa ("TNF-alfa"); nombres comerciales ENBREL® y ENBREL ENTANERCEPT® de Immunex Corporation, Seattle, Washington), infliximab (un anticuerpo monoclonal quimérico IgG IK anti-TNF-alfa; nombre comercial REMICADE® de Centocor, Inc., Malvern, Pennsylvania), metotrexato (nombre comercial RHEUMATREX® de American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey) y adalimumab (un anticuerpo monoclonal humano anti-TNF-alfa; nombre comercial HUMIRA® de Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois). El método de la invención es útil en medicina humana y veterinaria para tratar mamíferos que padecen una o más enfermedades o trastornos indicados anteriormente. Todo lo que se requiere para poner en práctica un método de esta invención es administrar un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que sea terapéuticamen-te eficaz para prevenir, inhibir o invertir la afección a tratar. El compuesto de la invención puede administrarse directamente o en una composición farmacéutica como se describe más adelante. Una cantidad terapéuticamente eficaz o, simplemente, cantidad eficaz de un compuesto de la invención generalmente será de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal del sujeto del compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las dosis típicas serán de aproximadamente 10 a aproximadamente 5000 mg/día para un sujeto adulto de peso normal para cada componente de la combinación. En un escenario clínico, las agencias reguladoras tales como, por ejemplo, la Administración de Alimentos y Fármacos ("FDA") de los Estados Unidos, pueden requerir una cantidad terapéuticamente eficaz particular. A la hora de determinar qué constituye una cantidad eficaz no tóxica o una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para tratar, prevenir o invertir uno o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos descritos anteriormente que se tratan de acuerdo con los métodos de la invención, generalmente el médico o veterina-rio, en vista de su experiencia, considerará varios factores, incluyendo las directrices de la Administración de Alimentos y Fármacos o las directrices de una agencia equivalente, estudios clínicos publicados, la edad, sexo, peso y estado general del sujeto (por ejemplo del mamífero), así como el tipo y el alcance de la enfermedad, trastorno o afección a tratar, y el uso de otras medicaciones, si las hay, por parte del sujeto. Como tal, la dosis administrada puede estar dentro de los intervalos o concentraciones indicadas anteriormente, o puede variar fuera de ellas, es decir, puede estar por debajo o por encima de esos intervalos, dependiendo de los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la afección a tratar y la formulación terapéutica particular a emplear. La determinación de una dosis apropiada para una situación particular está dentro del conocimiento de las técnicas médicas o veterinarias. Generalmente, el tratamiento puede iniciarse usando dosificaciones más pequeñas del compuesto de la invención que son menores de la óptima para un sujeto particular. Posteriormente, la dosificación puede aumentarse en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo en la circunstancia. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. Las composiciones farmacéuticas, descritas brevemente aquí y más completamente a continuación, de una combinación de la invención pueden producirse formulando la combinación de la invención en una forma de dosificación unitaria con un vehículo farmacéutico. Algunos ejemplos de formas de dosificación unitarias son comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas y soluciones paren-terales envasadas en recipientes que contienen una o más unidades de dosificación y que pueden subdividirse en dosis individuales. Como alternativa, los compuestos de la invención pueden formularse de forma separada. Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados, incluyendo diluyentes farmacéuticos, son cápsulas de gelatina; azúcares tales como lactosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; derivados de celulosa tales como carboximetil celulosa sódica, etilcelulosa, metil celulosa y acetato ftalato de celulosa; gelatina; talco; ácido esteárico; estearato de magnesio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; propilenglicol, glicerina; sorbitol; polieti-lenglicol; agua; agar; ácido algínico; solución salina isotónica y soluciones de tampón fosfato; así como otras sustancias compatibles usadas normalmente en formulaciones farmacéuticas. Las composiciones a emplear en la invención también pueden contener otros componentes tales como agentes colorantes, agentes aromatizantes y/o conservantes. Estos materiales, si están presentes, se usan normalmente en cantidades relativamente pequeñas. Si se desea, las composiciones también pueden contener otros agentes terapéuticos empleados comúnmente para tratar cualquiera de las enfermedades y trastornos indicados anteriormente. El porcentaje de los ingredientes activos de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las composiciones anteriores puede variarse dentro de amplios límites, pero para fines prácticos está presente preferiblemente en una concentración total de al menos 10% en una composición sólida y de al menos 2% en una composición principalmente líquida. Las composiciones más satisfactorias son aquellas en las que está presente una proporción mucho mayor de los ingredientes activos, por ejemplo, hasta aproximadamente 95%. Las vías de administración preferidas de un compuesto de la invención son la vía oral o parenteral. Sin embargo, puede preferirse otra vía de administración dependiendo de la afección a tratar. Por ejemplo, puede preferirse la administración tópica o la administración por inyección para tratar afecciones localizadas en la piel o en una articulación. Puede preferirse la administración por parches transdérmicos cuando, por ejemplo, se desea realizar una dosificación sostenida. Debe apreciarse que las diferentes vías de administración pueden requerir diferentes dosificaciones. Por ejemplo, una dosis intravenosa ("IV") útil está comprendida entre 5 y 50 mg, y una dosificación oral útil está comprendida entre 20 y 800 mg, de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación está dentro del intervalo de dosificación usado en el tratamiento de las enfermedades indicadas anteriormente, o se determinaría por las necesidades del paciente como se describe por el médico. Los compuestos de la invención pueden administrarse en cualquier forma. Preferiblemente, la administración se realiza en una forma de dosificación unitaria. Una forma de dosificación unitaria del compuesto de la invención que se usa en esta invención también puede comprender otros compuestos útiles en la terapia de las enfermedades descritas anteriormente. A continuación se proporciona una descripción adicional de las formulaciones farmacéuticas útiles para administrar los compuestos de la invención. Los componentes activos de las combinaciones de la invención ' pueden formularse conjuntamente o por separado y pueden administrarse conjuntamente o por separado. La formulación particular y los regímenes de administración usados pueden adaptarse al paciente particular y a la afección a tratar por parte de un médico experto habitual en las técnicas médica o farmacéutica. Las ventajas de usar un compuesto de la invención en un método de la presente invención incluyen la naturaleza no tóxica de los compuestos a y sustancialmente por encima de las dosis terapéuticamente eficaces, su facilidad de preparación, el hecho de que los compuestos se toleren bien y la facilidad de administración tópica, IV u oral de los fármacos. Otra ventaja importante es que los compuestos de la presente invención se dirigen más eficazmente a una enfermedad particular que responde a la inhibición de MMP-13 con menos efectos secundarios indeseables que compuestos similares que inhiben la MMP-13 que no son compuestos de la invención. Esto es así porque los compuestos de la presente invención de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, no se unen, ligan o coordinan directa o indirectamente a través de una molécula de agua de unión, al catión catalítico de cinc de MMP-13, sino que se une a un lugar diferente del que el sustrato natural se une a MMP-13. Los requisitos de unión de un sitio de unión alostérico de MMP-13 son únicos para MMP-13, y explican la especificidad de los compuestos de la invención para inhibir la MMP-13 con respecto a cualquier otra enzima MMP. Este modo de unión no se ha informado en la técnica. De hecho, los inhibidores de la técnica anterior de MMP-13 se unen a los cationes catalíticos de cinc de otras enzimas MMP así como al catión catalítico de cinc de MMP-13 y, por consi- guíente, son inhibidores significativamente menos selectivos de la enzima MMP-13. De esta manera, los compuestos de la invención que son los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, son terapéuticamente superiores a otros inhibidores de MMP-13, o incluso de la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa ("TACE") debido a que producen menos efectos secundarios indeseables por la inhibición de otras enzimas MMP o TACE. Por ejemplo, prácticamente todos los inhibidores de MMP de la técnica anterior ensayados clínicamente hasta la fecha han mostrado un efecto secundario indeseable conocido como síndrome muscu-loesquelético ("MSS"). MSS se asocia con la administración de un inhibidor de múltiples enzimas MMP o un inhibidor de una enzima MMP particular tal como MMP-1. MSS se reducirá significativamente en tipo y gravedad administrando el compuesto de la invención en lugar de cualquier inhibidor de MMP-13 de la técnica anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la invención son superiores a compuestos similares que interaccionan con el catión catalítico de cinc de la enzima MMP-13 como se ha analizado anteriormente, incluso si los compuestos similares muestran alguna selectividad por la MMP-13. Se espera que en poco tiempo todos, si no todos, los compuestos de Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, sean compuestos de la invención. Esta ventaja de los presentes compuestos también aumentará singificativamente la probabilidad de que las agencias que regulan las nuevas aprobaciones de fármacos, tales como la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos, aprueben los presentes compuestos frente a un compuesto similar competente que no se una alostéricamente a MMP-13, como se ha analizado anteriormente incluso en el caso poco probable de que los dos compuestos se comporten de forma similar en ensayos clínicos. Estas agencias reguladoras son cada vez más conscientes de que los ensayos clínicos, que ensayan fármacos en grupos de población limitados, no siempre revelan problemas de seguridad con un fármaco y, de esta manera, cuando el resto de cosas son iguales, las agencias favorecerán el fármaco con menores riesgos de producir efectos secundarios indeseables. Otra ventaja importante es que las propiedades modificadoras de la enfermedad de los compuestos de la invención proporcionan a los pacientes que padecen lesiones del cartílago, artritis, preferiblemente osteoartritis, inflamación y/o dolor, un alivio de los síntomas y prevención o inhibición de la patología de la enfermedad subyacente, tal como la degradación del cartílago. Aún no se ha aprobado ningún fármaco para la modificación de enfermedades de lesiones del cartílago, incluyendo osteoartritis. Cualquier compuesto de la invención se puede adquirir fácilmen-te en el mercado o por una metodología sintética, bien conocida para los especialistas en la técnica de la química orgánica. Como síntesis específicas, véanse los ejemplos mostrados más adelante y las preparaciones de los compuestos de la invención indicadas en los Esquemas mostrados a conti- nuación. Los intermedios para la síntesis de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden preparar por un especialista habitual en la técnica de la química orgánica adaptando diversos procedimientos sintéticos incorporados anteriormente como referencia o que se conocen bien en la técnica de la química orgánica. Estos procedimientos sintéticos pueden encontrarse en la bibliografía en, por ejemplo, Reagents for Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, por Richard C. Larock, VHC Publishers, Inc, New York, 1989; las series Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989, por Wiley-lnterscience; el texto Advanced Organic Chemistry, 4a edición, por Jerry March, Wiley-lnterscience, New York, 1992; o el Hand-book of Heterocyclic Chemistry por Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, Londres, 1985, por nombrar algunos. Como alternativa, un especialista en la técnica puede encontrar métodos útiles para preparar los intermedios en la bibliografía química buscando bases de datos ampliamente disponibles tales como, por ejemplo, las disponibles en Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, o MDL Information Systems BmbH (inicialmente Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Alemania. Las preparaciones de los compuestos de la invención pueden usar materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores que pueden adquirirse en fuentes comerciales o pueden prepararse fácilmente adaptando procedimientos de las referencias o recursos citados anteriormente. Las fuentes comerciales de los materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores útiles en la preparación de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, The Aldrich Chemical Company, y otras filiales de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Suiza, o Lancaster Synthesis Ltd, Reino Unido. Las síntesis de algunos compuestos de la invención pueden utilizar materiales de partida, intermedios o productos de reacción que contienen un grupo funcional reactivo. Durante las reacciones químicas, un grupo funcional reactivo puede protegerse de la reacción por un grupo protector que hace que el grupo funcional reactivo sea sustancialmente inerte a las condiciones de reacción empleadas. Un grupo protector se introduce en un material de partida antes de realizar la etapa de reacción para la que se necesita el grupo protector. Una vez que ya no se necesite el grupo protector, el grupo protector puede retirarse. Está dentro del conocimiento del especiálista habitual en la técnica introducir grupos protectores durante la síntesis de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y después retirarlos. Los procedimientos para introducir y retirar los grupos protectores se conocen y se citan, por ejemplo, en Potective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., Green T. W. y Wuts. P. G., John Wiley & Sons, New York: New York: 1991 , que se incorpora en este documento como referencia. De esta manera, por ejemplo, pueden utilizarse grupos protectores tales como los siguientes para proteger grupos amino, hidroxilo y otros: grupos acilo carboxílicos tales como, por ejemplo, formilo, acetilo y trifluoroa-cetllo; grupos alcoxicarbonilo tales como, por ejemplo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), ß,ß,ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC) y ß-yodoetoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo (CBZ), para-metoxibenciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (F OC); grupos trialquilsililo tales como, por ejemplo, trimetilsili!o (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBD S); y otros grupos tales como, por ejemplo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, ortonitrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo, para-toluenosulfonilo (Ts), mesilo, trifluorometanosulfonilo y bencilo. Los ejemplos de procedimientos para la eliminación de grupos protectores incluyen hidrogenolisis de compuestos CBZ usando, por ejemplo, gas hidrógeno a 344,737 kPa (50 psi) en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio al 10% sobre carbono, acidolisis de grupos BOC usando, por ejemplo, cloruro de hidrógeno en diclorometano, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano y similares, reacción de grupos sililo con iones fluoruro, y escisión reductora de grupos TCEC con metal cinc. La síntesis general de los compuestos de Fórmula I se muestra a continuación en los Esquemas 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a y 6b. En el Esquema ta, un compuesto de fórmula (1) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 1951 ; 73:2082-2085. El compuesto de fórmula (1) se convierte en (2) con clorometil metil éster ("MOMCI") en presencia de etóxido sódico ("NaOEt") y 18-corona-6. El compuesto (2) se somete a bromación con N-bromosuccinimida ("NBS") en presencia de 2,2 -azobisisobutironitrilo ("AIBN") para dar (3). El compuesto (3) se acopla con un cuprato de arilo de fórmula (Ar2)2CuLi, donde Ar2 se refiere a fenilo, naftilo o cualquier grupo heteroarilo, sin sustituir o sustituido, como se ha definido anteriormente, con tetrahidrofurano ("THF") para dar (4), donde ChkAr2 es un grupo de acuerdo con R2 de la Fórmula I, como se ha descrito anteriormente. El compuesto (4) se acopla con un alquino de fórmula Ar1CH2C=CH, donde Ar1CH2C=C es un grupo de acuerdo con R1 de la Fórmula I, en presencia de un catalizador de metal de transición tal como cloruro de bistrifenilfosfina paladio(ll) con dietilisopropilamina (Et2NiPr") y dimetilformamida ("DMF") para dar (5). El compuesto (5) se desprotege con cloruro de hidrógeno, isopropanol (/PrOH") y THF para dar (6). Como alternativa, un compuesto de fórmula (4), preparado como se indica en el Esquema 1a mostrado más adelante, puede convertirse en una amida de fórmula (9) como se indica a continuación en el Esquema 1b. En el Esquema 1 b, el compuesto de fórmula (4) se carbonila con un catalizador de paladio(ll) tal como 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno de cloruro de paladio(ll) ["PdCI2(dppf)"] con trietilamina ("Et3N") para dar (7), donde CH2Ar2 es un grupo de acuerdo con R2 de la Fórmula I. El compuesto (7) se acopla con una amina de fórmula R1NH2, donde R1 es como se ha definido anteriormente, con cloruro de aluminio y THF para dar (8). El compuesto (8) se desprotege como se ha descrito anteriormente para dar (9). Como alternativa, un compuesto de Fórmula I en la que Q es OC(O) puede prepararse siguiendo el procedimiento del Esquema 1b mediante la sustitución de la amina de fórmula R1NH2 por un alcohol de fórmula R1OH, donde R1 es como se ha definido anteriormente. En el Esquema 2a, puede prepararse un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 1990; 33(1): 171-178. El compuesto (1) se protege con un grupo MOM como se ha descrito previamente para dar (2). El compuesto (2) se reduce con hidruro de litio y aluminio ("LAH") con THF para dar (3). El compuesto (3) se acopla con cloruro de para-toluenosulfonilo ("TsCI") con trietilamina, 4-dimetilaminopiridina ("DMAP") y diclorometano ("CH2CI2") para dar (4). El compuesto (4) se acopla con un cuprato de arilo de fórmula (Ar2)2CuLi, donde Ar2 se refiere a fenilo, naftilo o cualquier grupo heteroarilo, sin sustituir o sustituido, como se ha definido anteriormente, para dar (5), donde CH2Ar2 es un grupo de acuerdo con R2 de la Fórmula I, como se ha descrito anteriormente. El compuesto (5) se acopla con un alquino de fórmula es un grupo de acuerdo con R1 de la Fórmula I, como se ha descrito anteriormente para dar (6). El compuesto (6) se desprotege como se ha descrito anteriormente para dar (7). Como alternativa, un compuesto de fórmula (5) del Esquema 2a puede convertirse en una amida de fórmula (10) como se indica a continuación en el Esquema 2b. En el Esquema 2b, la conversión sigue el método descrito previamente para el Esquema 1 b. Como alternativa, un compuesto de Fórmula I en la que Q es OC(O) puede prepararse siguiendo el procedimiento del Esquema 2b mediante la sustitución de la amina de fórmula R1NH2 por un alcohol de fórmula R1OH, donde R1 es como se ha definido anteriormente. En el Esquema 3a, un compuesto de fórmula (1) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Organomet. Chem., 1977; 128(1): 95-98. Un compuesto de fórmula (1) se alquila con un compuesto de fórmula BrCFteAr2, donde Ar2 se refiere a fenilo, naftilo o cualquier grupo heteroarilo, sin sustituir o sustituido, como se ha definido anteriormente, con butil litio normal ("n-BuLi") en THF para dar (2), donde CFfeAr2 es un grupo de acuerdo con R2 de la Fórmula I, como se ha descrito anteriormente. El compuesto (2) se acopla con un alquino de fórmula Ar1CH2C=CH, donde Ar1CH2C=C es un grupo de acuerdo con R1 de la Fórmula I, como se ha descrito anteriormente para dar (4). Como alternativa, un compuesto de fórmula (2) del Esquema 3a puede convertirse en una amida de fórmula (6) como se indica más adelante en el Esquema 3b. En el Esquema 3b, la conversión sigue el método descrito previamente para el Esquema 1b. Como alternativa, un compuesto de Fórmula I en la que Q es OC(O) puede prepararse siguiendo el procedimiento del Esquema 3b mediante la sustitución de la amina de fórmula R1NH2 por un alcohol de fórmula R1OH, donde R1 es como se ha definido anteriormente.
En el Esquema 4a, un compuesto, de fórmula (1) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, 1999; 36(4): 895-899. El compuesto de fórmula (1) se protege con bis-MOM para dar (2) como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1a. El compuesto (2) se reduce con LAH y THF como se ha descrito previamente para dar (3). El compuesto (3) se convierte en el tosilato (4) con TsCI, trietilamina, DMAP y diclorometano como se ha descrito previamente. El compuesto (4) se acopla con un cuprato de fórmula (Ar2)2CuLi, donde Ar2 se refiere a un grupo fenilo, naftilo o cualquier grupo heteroarilo, sin sustituir o sustituido, como se ha definido anteriormente, para dar (5), donde CFkAr2 es un grupo de acuerdo con R2 de la Fórmula I, como se ha descrito anteriormente. El compuesto (5) se acopla con un alquino de fórmula Ar1CH2C=CH, donde Ar1CH2C=C es un grupo de acuerdo con R1 de Fórmula I, como se ha descrito anteriormente para dar (6). El compuesto (6) se desprotege como se ha descrito anteriormente para dar (7). Como alternativa, un compuesto de fórmula (6) del Esquema 4a puede convertirse en una amida de fórmula (10) como se indica a continuación en el Esquema 4b. En el Esquema 4b, la conversión sigue el método descrito previamente para el Esquema 1b. Como alternativa, un compuesto de Fórmula I en la que Q es OC(O) puede prepararse siguiendo el procedimiento del Esquema 4b por sustitución de la amina de fórmula R1 H2 por un alcohol de fórmula R1OH, donde R1 es como se ha definido anteriormente.
En el Esquema 5a, puede prepararse un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 1978; 21 (3): 268-272. El compuesto de fórmula (1) se protege con MOM para dar (2) como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1a. El compuesto (2) se reduce con LAH y THF como se ha descrito previamente para dar (3). El compuesto (3) se convierte en el tosilato (4) con TsCI, trietilamina, D AP y diclorometano como se ha descrito previamente. El compuesto (4) se acopla con un cuprato de fórmula (Ar2)2CuLi, donde Ar2 se refiere a fenilo, naftilo o cualquier grupo heteroarilo, sin sustituir o sustituido, como se ha definido anteriormente, para dar (5), donde ChkAr2 es un grupo de acuerdo con R2 de la Fórmula I, como se ha descrito anteriormente. El compuesto (5) se acopla con un alquino de fórmula Ar1CH2C=CH, donde Ar CH2C=C es un grupo de acuerdo con R1 de la Fórmula I, como se ha descrito anteriormente para dar (6). El compuesto (6) se desprotege como se ha descrito anteriormente para dar (7). Como alternativa, un compuesto de fórmula (6) del Esquema 5a puede convertirse en una . amida de fórmula (10) como se indica a continuación en el Esquema 5b. En el Esquema 5b, la conversión sigue el método descrito previamente para el Esquema 1 b. Como alternativa, un compuesto de Fórmula I en la que Q es OC(O) puede prepararse siguiendo el procedimiento del Esquema 5b mediante la sustitución de la amina de fórmula R1NH¿ por un alcohol de fórmula R1OH, donde R1 es como se ha definido anteriormente. En el Esquema 6a, un compuesto de fórmula (1) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1981 ; 1 (5): 1520- 530. El compuesto de fórmula (1) se protege con MOM para dar (2) como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1a. El compuesto (2) se reduce con LAH y THF como se ha descrito anteriormente para dar (3). El compuesto (3) se convierte en el tosilato (4) con TsCI, trietilamina, DMAP, y diclorometano como se ha descrito previamente. El compuesto (4) se acopla con un cuprato de fórmula (Ar2)2CuLi, donde Ar2 se refiere a un grupo fenilo, naftilo o cualquier grupo heteroarilo, sin sustituir o sustituido, como se ha definido anteriormente, para dar (5), donde CH2Ar2 es un grupo de acuerdo con R2 de la Fórmula I, como se ha descrito anteriormente. El compuesto (5) se acopla con un alquino de fórmula Ar1CH2C=CH, donde Ar CH2C=C es un grupo de acuerdo con R1 de la Fórmula I, como se ha descrito anteriormente para dar (6). El compuesto (6) se desprotege como se ha descrito anteriormente para dar (7). Como alternativa, un compuesto de fórmula (5) del Esquema 6a puede convertirse en una amida de fórmula (10) como se indica más adelante en el esquema 6b. En el Esquema 6b, la conversión sigue el método descrito previamente para el esquema 1 b. Como alternativa, un compuesto de Fórmula I en la que Q es OC(O) puede prepararse siguiendo el procedimiento del Esquema 6b mediante la sustitución de la amina de fórmula R1NH2 por un alcohol de fórmula R1OH, donde R1 es como se ha definido anteriormente.
Esquema 1 a donde R1 es como se ha definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCH2 es una subserie del grupo R2 en la Fórmula I.
Esquema 1 b donde R es como se ha definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCH2 es una subserie del grupo R2 en la Fórmula I.
Esquema 2a 1 CH3CN donde R1 es como se ha definido anteriormente para la Fórmula r R2aCH2 es una subserie del grupo R2 en la Fórmula I.
Esquema 2b donde R1 es como se ha definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCH2 es una subserie del grupo R2 en la Fórmula I.
Esquema 3a donde R1 es como se ha definido anteriormente para la Fórmula 1 y R2aCH2 es una subserie del grupo R2 en la Fórmula I.
Esquema 3b donde R es como se ha definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCH2 es una subserie del grupo R2 en la Fórmula I. donde R1 es como se ha definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCH2 es una subserie del grupo R2 en la Fórmula I. Esquema 4b 10 donde R es como se ha definido anteriormente para la Fórmula CH2 es una subserie del grupo R2 en la Fórmula Esquema 5a donde R' es como se ha definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCH2 es una subserie del grupo R2 en la Fórmula Esquema 5b 10 donde R es como se ha definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCH2 es una subserie del grupo R2 en la Fórmula I.
Esquema 6a donde R1 es como se ha definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCH2 es una subserie del grupo R2 en la Fórmula I. donde R1 es como se ha definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCH2 es una subserie del grupo R2 en la Fórmula I. Se apreciará que cuando Q es trans-(H)-C=C(H), cis-(H)C=C(H), C=C, CH2C=C o CF2C=C y está unido a un átomo de carbono sp2 en la Fórmula I, un acoplamiento catalizado con paladio de la correspondiente olefina o alquino terminal de las fórmulas R1-(cis-(H)C=CH2), R1-CH2C=CH, o R1-CF2C=CH o R1-CF2C=CH, donde R1 es como se ha definido anteriormente, con un átomo de carbono sp2 sustituido con yodo de fórmula: en presencia de una base adecuada producirá un compuesto de Fórmula I en la que Q es trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H), C=C, CH2C=C, o CF2C==C y D es un grupo que está unido a Q en un átomo de carbono sp2, y R1, V y R2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Los ejemplos ilustrativos de los reactivos de acoplamiento y catalizadores incluyen tetraquis(trifenilfosfina) de paladio o acetato de paladio(ll) como catalizador, una base de amina orgánica terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, un disolvente adecuado tal como dimetilformamida ("DMF") o tetrahidrofurano ("THF"), y opcionalmente un co-catalizador tal como yoduro de cobre(l), a una temperatura adecuada tal como de 0°C a 100°C, durante un tiempo adecuado tal como de 30 minutos a 2 días, y en una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o gas argón. Como alternativa, el correspondiente aldehido de fórmula preparado como se describe más adelante, puede acoplarse con un iluro de fosfonio en condiciones de olefinación de Wittig o de olefinación de Horner-Emmons, para dar un compuesto de Fórmula l en la que Q es trans-(H)C=C(H). Los intermedios de bromo o yodo descritos anteriormente pueden convertirse por medios convencionales en el correspondiente ácido carboxílico de fórmula y el ácido carboxílico convertirse por medios convencionales en los compuestos de Fórmula I en la que Q es OC(O), CH(R6)C(0), OC(NR6), CH(R6)C(NR6), N(R6)C(0), N(R6)C(S), N(R6)C(NR6), SC(O), CH(R6)C(S), o SC(NR6). Los ejemplos ilustrativos incluyen el acoplamiento del ácido carboxílico con una amina para proporcionar un compuesto de Fórmula I en la que Q es N(R6)C(0), y opcionalmente la sulfuración de la amida resultante con, por ejemplo, P2S5 para proporcionar un compuesto de Fórmula I en la que Q es N(R6)C(S). Como alternativa, el ácido carboxílico puede acoplarse con un alcohol para proporcionar un compuesto de Fórmula I en la que Q es OC(O). Como alternativa, el ácido carboxílico puede reducirse al correspondiente compuesto hidroximetilo de fórmula y el hidroximetilo se convierte en un compuesto de Fórmula I en la que Q es OCH2 o N(R6)CH2 por medios convencionales.
Como alternativa, el compuesto hidroximetilo puede oxidarse en el correspondiente aldehido de fórmula y el aldehido acoplarse con hidroxilamina para dar la correspondiente oxima. La oxima puede clorarse y la clorooxima ciclarse con una olefina o alquino para dar un compuesto de Fórmula I en la que Q es un heteroarileno de 5 miembros. Como alternativa, el aldehido puede prepararse a partir del correspondiente ácido carboxílico por acoplamiento del ácido carboxílico con ?,?-dimetilhidroxilamina y reducir la dimetilhidroxamida resultante con un agente reductor de hidruro adecuado tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio. Como alternativa, el intermedio de ácido carboxílico descrito anteriormente puede convertirse por medios convencionales en la correspondiente metil cetona de fórmula y la metil cetona puede halogenarse sobre metilo y acoplarse con diversas aminas, alcoholes u otros compuestos halogenados para dar un compuesto de Fórmula I en la que Q es CH(R6)C(0).
Como alternativa, el intermedio de ácido carboxílico descrito anteriormente o los intermedios de bromo o yodo pueden convertirse por medios convencionales en el correspondiente nitrilo de fórmula y el nitrilo condensarse con una amina o alcohol en condiciones básicas no nucleófilas (por ejemplo, 1 ,8-diazaundecano) para dar un compuesto de Fórmula l en la que Q es N(R6)C(NR6) o OC(NR6), respectivamente. Los compuestos de Fórmula I pueden evaluarse en ensayos convencionales con respecto a su capacidad para inhibir la actividad catalítica de las enzimas MMP. Los ensayos usados para evaluar la actividad biológica de MMP de los compuestos de la invención son bien conocidos y se usan rutinariamente por los especialistas en el estudio de los inhibidores de MMP y su uso para tratar afecciones clínicas. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden identificarse fácilmente ensayando un compuesto de ensayo con respecto a la inhibición de MMP-13 de acuerdo con los Métodos Biológicos 1 ó 2, y además ensayando el compuesto de ensayo con respecto a la inhibición alostérica de MMP-13 de acuerdo con los Métodos Biológicos 3 ó 4, como se describe a continuación. Se ha demostrado que los compuestos de Fórmula I son potentes inhibidores del dominio catalítico de MMP-13. Las potencias, medidas por las IC50, con el dominio catalítico de MMP-13 para los compuestos de la invención, típicamente variarán de aproximadamente 0,001 µ? a aproximadamente 30 µ?. Los compuestos de la invención pueden investigarse adicional-mente con MMP-2 de longitud completa, MMP-7 de longitud completa, MMP-9 de longitud completa y dominio catalítico de MMP-14 para determinar la selectividad de los inhibidores con MMP-13 frente a las otras enzimas MMP. Las selectividades de los compuestos de la invención para el dominio catalítico de MMP-13 frente a otras enzimas MMP (de longitud completa o dominio catalítico), que se determinan dividiendo la IC50 para el inhibidor con una enzima MMP comparativa por la IC50 del inhibidor con dominio catalítico de MMP- 3, se espera que varíen de 5 a 50.000 veces. Para determinar los perfiles inhibidores, un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede evaluar-se en ensayos convencionales para determinar su capacidad de inhibir la actividad catalítica de diversas enzimas MMP. Los ensayos usados para evaluar la actividad biológica de MMP de los compuestos de la invención se conocen bien y se usan rutinariamente por los especialistas en el estudio de inhibidores de MMP y su uso para tratar afecciones clínicas. El compuesto de Fórmula I demostrará selectividad para la inhibición de MMP-13CD frente a MMP-1 FL, MMP-2FL, MMP-3CD, MMP-7FL, MMP-9FL, MMP-12CD y MMP-14CD, variando la selectividad típica entre aproximadamente 50 y aproximadamente 500 veces, medido dividiendo la IC50 del compuesto de Fórmula I con M P-1 FL, MMP-2FL, MMP-3CD, MMP-7FL, MMP-9FL, MMP-12CD o MMP-14CD por la IC50 del compuesto de Fórmula I con MMP-13CD. Los ensayos miden la cantidad por la que un compuesto de ensayo reduce la hidrólisis de un sustrato de tiopeptólido catalizada por una enzima metaloproteinasa de matriz. Tales ensayos se describen con detalle por Ye et al., en Biochemistry, 1992; 31 (45): 11231-11235, que se incorpora en este documento como referencia. Uno de esos ensayos se describe a continuación en el Método Biológico 1. Algunos de los métodos particulares descritos más adelante usan el domino catalítico de la enzima MMP-13, concretamente el dominio catalítico de la metaloproteinasa de matriz 13 ("MMP-13CD"), en lugar de la correspondiente enzima de longitud completa, MMP-13. Se ha demostrado previamente por Ye Qi-Zhuang, Hupe D., y Johnson L. (Current Medicinal Chemistry, 1996; 3:407-418) que la actividad inhibidora contra un dominio catalítico de una MMP pronostica la actividad inhibidora contra la enzima MMP de longitud completa respectiva. MÉTODO BIOLÓGICO 1 Los sustratos de tiopeptólido no muestran prácticamente ninguna descomposición o hidrólisis a o por debajo del pH neutro en ausencia de una enzima metaloproteinasa de matriz. Un sustrato de tiopeptólido típico comúnmente utilizado para ensayos es Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt. Una mezcla de ensayo de 100 µ? contendrá una concentración 50 mM de tampón de ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico ("HEPES," pH 7,0), CaCb 10 mM, sustrato de tiopeptólido 100 µ? y 5,5'-ditio-bis-(ácido-2-nitro-benzoico) (DTNB) 1 mM. La concentración del sustrato de tiopeptólido puede variar, por ejemplo, de 10 a 800 µ? para obtener valores de KM y f El cambio en la absorbancia a 405 nm se controla en un lector de microplacas Thermo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) a temperatura ambiente (22°C). El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato de tiopeptólido se basa en E412 = 13600 M"1 cn 1 para el producto derivado de DTNB 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido. Los ensayos se realizan con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasas de matriz, y la cantidad de hidrólisis se compara para una determinación de la actividad inhibidora de los compuestos de ensayo. Los compuestos de ensayo se evaluaron a diversas concentraciones para determinar sus respectivos valores de IC50, la concentración micromolar de compuesto requerida para provocar una inhibición de 50% de la actividad catalítica de la enzima respectiva. Debe apreciarse que el tampón de ensayo usado con MMP-3CD fue sulfonato de N-morfolinoetano 50 mM ("MES") a pH 6,0 en lugar del tampón HEPES a pH 7,0 descrito anteriormente. El ensayo descrito anteriormente para la inhibición de MMP-13 también puede adaptarse y usarse para determinar la capacidad de los compuestos de Fórmula I para inhibir las metaloproteasas de matriz MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 y MMP-14. MÉTODO BIOLÓGICO 2 Se han evaluado algunos compuestos de Fórmula I representa- tivos con respecto a su capacidad para inhibir la MMP-13. La actividad inhibidora frente a otras MMP con los compuestos puede determinarse usando, por ejemplo, MMP-1FL, que se refiere a la colagenasa intersticial de longitud completa; MMP-2FL, que se refiere a la Gelatinasa A de longitud completa; MMP-3CD, que se refiere al dominio catalítico de la estromelisina; MMP-7FL, que se refiere a la matrilisina de longitud completa; MMP-9FL, que se refiere a la Gelatinasa B de longitud completa; MMP-13CD, que se refiere al dominio catalítico de la colagenasa 3; y MMP-14CD, que se refiere al dominio catalítico de MMP-14. Los compuestos de ensayo pueden evaluarse a diversas concentraciones para determinar sus valores respectivos de IC50, la concentración micromolar de compuesto requerida para producir una inhibición de 50% de la actividad hidrolítica de la enzima respectiva. Los resultados de los ensayos anteriores con otras MMP establecerán que los compuestos de Fórmula I son potentes inhibidores de enzimas MMP, y son especialmente útiles debido a su inhibición selectiva de MMP-13. Debido a esta potente y selectiva actividad inhibidora, los compuestos son especialmente útiles para tratar enfermedades mediadas por las enzimas MMP. Los inhibidores alostéricos de MMP-13 que son compuestos de Fórmula I pueden identificarse fácilmente ensayando un compuesto de ensayo con respecto a la inhibición de MMP-13 de acuerdo con los métodos descritos a continuación en los Métodos Biológicos 3 y 4.
MÉTODO BIOLÓGICO 3 Ensayo basado en el sustrato péptido-1 fluorigénico para identificar compuestos de Fórmula I como inhibidores alostéricos de MMP-13: Condiciones de ensayo finales: Tampón Hepes 50 mM (pH 7,0) CaCb 10 mM Sustrato de péptido-1 fluorigénico ("FP1") 10 µ? Ácido acetohidroxámico (AcNHOH) 0 ó 15 mM = 1 Kd DMSO al 2% (con o sin compuesto de ensayo inhibidor) Enzima MMP-13CD 0,5 nM Soluciones madre: 1) Tampón de ensayo 10X: tampón HEPES 500 mM (pH 7,0) más CaCI2 100 mM 2) Sustrato FP1 10 mM: (Mca)-Pro-Leu-Gly-Leu-(Dnp)-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem, M-1895; "A novel coumarin-labeled peptide for sensitive contínuous assays of the matrix metalloproteinases," Knight C.G., Willenbrock F., y Murphy, G., FEBS Lett., 1992; 296:263-266). Se prepara solución madre 10 mM disolviendo 5 mg de FP1 en 0,457 mi de DMSO. 3) AcNHOH 3 M: Se prepara añadiendo 4 mi de H2O y 1 mi de tampón de ensayo 10X a 2,25 g de AcNHOH (Aldrich 15,903-4). Se ajusta el pH a 7,0 con NaOH. El volumen se diluye hasta 10 mi con H2O. La solución final contendrá AcNHOH 3 M, tampón HEPES 50 mM (pH 7,0) y CaCI2 10 mM. 4) Tampón de dilución AcNHOH: tampón HEPES 50 mM (pH 7,0) más CaCI2 10 mM 5) Enzima MMP-13CD: concentración madre = 250 nM. 6) Tampón de dilución de enzima: tampón HEPES 50 mM (pH 7,0), CaC 10 mM y detergente BRIJ 35 al 0,005% (Calbiochem 203728; Protein Grade, 10%) Procedimiento (para una microplaca de 96 pocilios): A. Mezcla de ensayo preparada: 1100 µ? de tampón de ensayo 0X 11 µ? de FP1 10 mM 55 µ? de AcNHOH 3 M o 55 µ? de tampón de dilución AcNHOH 8500 µ? de H20 B. MMP-13CD diluido a solución madre de trabajo 5 nM: 22 ^ de MMP-13CD (250 nM) 1078 µ? de tampón de dilución de enzima C. Ensayo cinético Ran: 1. Se administran 2 µ? de la muestra de ensayo de inhibidor (en DMSO al 100%) a pocilios. 2. Se añaden 88 µ? de mezcla de ensayo y se mezcla bien, evitando la formación de burbujas. 3. Se inician las reacciones con 10 µ? de MMP-13CD 5 nM; se mezcla bien, evitando la formación de burbujas. 4. Se mide inmediatamente la cinética de las reacciones a temperatura ambiente. Fluorímetro: software Fmax Fluorescence Microplate Reader & SOFTMAX PRO Versión 1.1 (Molecular Devices Corporation; Sunnyvale, CA 94089). Menú de protocolo: Excitación: 320 nm emisión: 405 nm Tiempo de realización: 15 min intervalo: 29 seg RFU mín: - 0 RFU máx: 200 puntos de VmáX: 32/32 D. Porcentaje comparado de la actividad de control y/o IC50 con el compuesto de ensayo inhibidor ±AcNHOH. Se usa la hidrólisis del sustrato péptido-1 fluorigénico [(Mca)Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2; Bachem, número de catálogo M-1895], donde "Mea" es (7-mefoxi-cumarin-4-il)acetilo y "Dpa" es (3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionilo) para seleccionar inhibidores del dominio catalítico (CD) de MMP-13. (Dpa también puede abreviarse como "Dnp"). Las reacciones (100 µ?) contienen tampón Hepes 0,05 M (pH 7), cloruro calcico 0,01 M, Iauriléter de polioxietileno (23) al 0,005% ("Brij 35"), ácido acetohidroxámico 0 ó 15 mM, FP1 10 µ? e inhibidor de 0,1 mM a 0,5 nM en DMSO (2% final). Después se añade MMP-13CD humana recombinante (0,5 nM final) para iniciar la reacción, la velocidad inicial de la hidrólisis de FP1 se determina controlando el aumento de fluorescencia a 405 nm (después de la excitación a 320 nm) de forma continua durante un periodo de hasta 30 minutos en un lector de microplacas a temperatura ambiente. Como alternativa, también puede usarse una lectura final para determinar la velocidad de reacción, siempre que la fluorescencia inicial de la solución, registrada antes de la adición de la enzima, se reste de la fluorescencia final de la mezcla de reacción. El inhibidor se ensaya a diferentes valores de concentración tales como, por ejemplo, 100 µ?, 10 µ?, 1 µ?, 100 nM, 10 nM y 1 n . Después, la concentración de inhibidor se representa gráficamente en el eje X frente al porcentaje de actividad de control observada para experimentos inhibidos frente a experimentos no inhibidos (es decir, (velocidad con inhibidor) dividida entre (velocidad sin inhibidor) x 100) en el eje Y para determinar los valores de IC50. La determinación se hace para experimentos realizados en presencia y experimentos realizados en ausencia de ácido acetohidroxámico. Los datos se ajustan a la ecuación: porcentaje de actividad de control = 100/[1+(([l]/IC5o)pendiente)], donde [I] es la concentración de inhibidor, IC50 es la concentración de inhibidor donde la velocidad de reacción está inhibida en 50% con relación al control, y la pendiente es la pendiente de la curva de IC50 en el punto de inflexión de la curva, usando regresión no lineal de la ecuación de ajuste de la curva por mínimos cuadrados. Los resultados pueden expresarse como una relación de proporción de IC50 (+/-), que significa una relación de la IC50 del inhibidor con MMP-13 y un inhibidor para el cinc catalítico de MMP-13, dividida entre la IC50 del inhibidor con MMP-13 sin el inhibidor para el cinc catalítico de MMP-13. Se espera que los compuestos de Fórmula I que son inhibidores alostéricos de MMP-13 tengan una relación de proporción de IC50 (+/-) menor de 1 , y se espera que sean sinérgicos con el inhibidor para el cinc catalítico de MMP-13, tal como, por ejemplo, AcNHOH. Los compuestos de Fórmula I que no son inhibidores alostéricos de MMP-13 serán inactivos en el ensayo o tendrán una relación de IC50 (+/-) superior a 1, a menos que se indique otra cosa. Los resultados pueden confirmarse por experimentos cinéticos que son bien conocidos en la técnica bioquímica. MÉTODO BIOLÓGICO 4 Ensayo basado en el péptido-1 fluorigénico para identificar inhibidores alostéricos del dominio catalítico de la metaloproteinasa de matriz 13 ("MMP-13CD"): De una forma similar al Método Biológico 3, se realiza un ensayo en el que el ácido acetohidroxámico se sustituye por 1,10-fenantrolina para identificar los compuestos de Fórmula I. Pueden usarse modelos animales para establecer que los presentes compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, serían útiles para prevenir, tratar e inhibir las lesiones del cartílago y, de esta forma, para tratar por ejemplo la osteoartritis. Más adelan-te se describen ejemplos de dichos modelos animales en los Métodos Biológicos 5 y 6. MÉTODO BIOLÓGICO 5 Osteoartritis inducirla por Yodoacetafo Monosódioo en Modelo G?? Rata ffe I esión de Cartílago ("Rata MIA")- Un resultado final de la inducción de osteoartritis en este modelo, determinado mediante análisis histológico, es el desarrollo de un estado osteoartrítico dentro de la articulación afectada, caracterizado por la pérdida de tinción con azul de Toluidina y la formación de osteofitos. Asociada con los cambios histológicos hay una degradación dependiente de la concentración del cartílago de la articulación, que se demuestra por efectos sobre la distribución del peso en las patas traseras de la extremidad que contiene la articulación afectada, la presencia de una mayor cantidad de proteoglicano o hidroxiprolina en la articulación después del análisis bioquímico, o el análisis histopatológico de las lesiones osteoartríticas. Generalmente, en el modelo de rata MIA en el día 0, se determina el diferencial de peso en la pata trasera entre la articulación artrítica derecha y la articulación sana izquierda de ratas Wistar macho (150 g) con un aparato de ensayo de incapacidad, modelo 2KG (Linton Instrumentaron, Norfolk, Reino Unido). El aparato de ensayo de incapacidad tiene una cámara en la parte superior con una pared frontal inclinada hacia el exterior que soporta una extremidad delantera de la rata, y dos almohadillas que detectan peso, una para cada pata trasera, que facilitan esta determinación. Después, las ratas se anestesian con isofluorano y en la articulación de la rodilla de la pata trasera derecha se inyectan 1,0 mg de mono-yodoacetato ("MIA") a través del ligamento infrapatelar. La inyección de MIA en la articulación da lugar a la inhibición de la glicolisis y a una muerte final de los condrocitos que están alrededor. A las ratas se les administra además un compuesto de la invención o vehículo (en el presente caso, agua) diariamente durante 14 días o 28 días. El compuesto de la invención se administra típicamente a una dosis de 30 mg por kg de rata al día (30 mg/kg/día), pero el compuesto de la invención puede administrarse a otras dosis tales como, por ejemplo, 10 mg/kg/día, 60 mg/kg/día, 90 mg/kg/día o 100 mg/kg/día de acuerdo con los requisitos del compuesto a estudiar. Está bien dentro del nivel de experiencia habitual en las técnicas farmacéuticas determinar una dosificación apropiada de un compuesto de la invención en este modelo. La administración del compuesto de la invención en este modelo se realiza opcionalmente mediante administración oral o administración intravenosa mediante una bomba osmótica. Después de 7 y 14 días para un estudio de 2 semanas, o 7, 14 y 28 días para un estudio de 4 semanas, se vuelve a determinar la distribución del peso en las patas traseras. Típicamente, los animales a los que se les administra vehículo solo ponen más peso en su pata trasera izquierda no afectada que en su pata trasera derecha, mientras que los animales a los que se les ha administrado un compuesto de la invención muestran una distribución de peso más normal (es decir, más como un animal sano) entre sus patas traseras. Este cambio en la distribución del peso fue proporcional al grado de lesión del cartílago de la articulación. El porcentaje de inhibición de un cambio en la función de la articulación de la pata trasera se calcula como el porcentaje de cambio en la distribución del peso en las patas traseras para los animales tratados frente a los animales de control. Por ejemplo, para un estudio de 2 semanas, el porcentaje de inhibición de un cambio en la distribución del peso en las patas traseras donde: AWc es el diferencial de peso en las patas traseras entre la extremidad izquierda sana y la extremidad artrítica del animal de control al que se le ha administrado el vehículo solo, medido el día 14; y AWG es el diferencial de peso en las patas traseras entre la extremidad izquierda sana y la extremidad artrítica del animal al que se le ha administrado un compuesto de la invención, medido el día 14. Para medir los puntos finales bioquímicos o histopatológicos en el modelo de rata MIA, algunos de los animales en el estudio anterior pueden sacrificarse y pueden determinarse las cantidades de proteoglicano libre tanto en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica como en la articulación de la rodilla izquierda contralateral por análisis bioquímico. La cantidad de proteoglicano libre en la articulación de la rodilla izquierda contralateral proporciona un valor inicial para la cantidad de proteoglicano libre en una articulación sana. La cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica en animales a los que se les ha administrado un compuesto de la invención, y la cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica en animales a los que se les ha administrado el vehículo solo, se comparan independientemente con la cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla izquierda contralateral. Las cantidades de proteoglicano perdido en las articulaciones de la rodilla derecha osteoartrítica se expresan como un porcentaje de pérdida de proteoglicano en comparación con el control de la articulación de la rodilla izquierda contralate-ral. El porcentaje de inhibición de pérdida de proteoglicano puede calcularse como {[(pérdida de proteoglicano de la articulación (%) con vehículo) -(pérdida de proteoglicano de la articulación con un compuesto de la invención)] ÷ (pérdida de proteoglicano de la articulación (%) con vehículo)} X 100. Los datos de rata MIA que se esperan del análisis de la pérdida de proteoglicano establecerían que un compuesto de la invención es eficaz para inhibir la lesión del cartílago y la inflamación y/o para aliviar el dolor en pacientes mamíferos, incluyendo seres humanos. Los resultados de los estudios con dosificación oral pueden presentarse en formato de tabla en las columnas marcadas "IJFL (%+/-SEM)", donde IJFL significa inhibición de la Limitación de la Función de la Articulación, "SDCES", donde SDCES significa Disminución Significativa de la Gravedad de la Erosión del Cartílago y "SIJWHLE", donde SIJWHLE significa Aumento Significativo en las Articulaciones sin Erosión de la Extremidad Trasera. La proporción de sujetos sin erosiones en las extremidades traseras puede analizase mediante un ensayo Exact Sequential Cochran-Armitage Trend (SAS® Institute, 1999). El ensayo de tendencias de Cochran-Armitage se emplea cuando se desea determinar si la proporción de respues- ta positiva o "Sí" aumenta o disminuye con el aumento de los niveles de tratamiento. Para el estudio particular, se espera que el número de animales sin erosiones en las articulaciones aumente al aumentar la dosis. Puede usarse el análisis ridit para determinar diferencias en la gravedad de la erosión total. Este parámetro tiene en cuenta tanto el grado de erosión (0 = sin erosión, I = erosión que se extiende a las capas superficiales o medias, o II = erosión en la capa profunda), y área (pequeña, mediana y grande, cuantificada dividiendo el área de la erosión más grande en cada valor entre 3) simultáneamente. El análisis reconoce que cada unidad de gravedad es diferente, pero no asume una relación matemática entre las unidades. Más adelante se describe otro modelo animal para medir los efectos de un compuesto de la invención sobre la lesión del cartílago y la inflamación y/o dolor en el Método Biológico 6. MÉTODO BIOLÓGICO 6 Inriiinción df¾ Ostp.oartritis Fyperimental en Conejo ('??? en Conejo"); Se anestesian conejos normales y se realizan incisiones anteromediales en las rodillas derechas. Se visualizan los ligamentos cruci-formes anteriores y se seccionan. Las heridas se cierran y los animales se encierran en jaulas individuales, donde realizan ejercicios y se alimentan ad libitum. Los conejos reciben vehículo (agua) o un compuesto de la invención administrado 3 veces al día con 30 mg/kg/dosis o 10 mg/kg/dosis. El com- puesto de la invención puede administrarse a otras dosis tales como, por ejemplo, 3 veces a 20 mg/kg/día o 3 veces a 60 mg/kg/día de acuerdo con los requisitos del compuesto de la invención que se está estudiando. Los conejos se sacrifican 8 semanas después de la cirugía y se retiran el extremo proximal de la tibia y el extremo distal del fémur de cada animal. Calificación Macroscópica Los cambios del cartílago en los cóndilos femorales y en las plataformas tibiales se califican por separado con un microscopio de disección (Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY). La profundidad de la erosión se califica en una escala de 0 a 4 como se indica a continuación: grado 0 = superficie normal; grado 1 = fibrilación mínima o una decoloración ligeramente amarillenta de la superficie; grado 2 = erosión que se extiende sólo a las capas superficial o media; grado 3 = erosión que se extiende a las capas profundas; grado 4 = erosión que se extiende al hueso subcondral. Los cambios en el área superficial se miden y se expresan en mm2. También pueden usarse muestras representativas para la calificación histológica (véase a continuación). Calificación Histológica Se realiza una evaluación histológica en secciones sagitales de cartílago de las áreas de lesión del cóndilo femoral y la plataforma tibial. Se preparan secciones en serie (5 µ??) y se tifien con safranina-O. La gravedad de las lesiones OA se califica en una escala de 0 a 14 por dos observadores independientes usando la escala histológica-histoquímica de Mankin et al.
Esta escala evalúa la gravedad de las lesiones OA basándose en la pérdida de tinción con safranina-0 (escala 0-4), cambios celulares (escala 0-3), invasión del cerco por vasos sanguíneos (escala 0-1) y cambios estructurales (escala 0-6). En esta última escala, 0 indica una estructura normal del cartílago y 6 indica erosión del cartílago por debajo del hueso subcondral. El sistema de puntuación se basa en los cambios histológicos más severos en las múltiples secciones. Se diseccionan muestras representativas de membranas sinoviales de los compartimentos medio y lateral de la rodilla a partir de tejido subyacente. Las muestras se fijan, se impregnan y se seccionan (5 µ??) como se ha indicado anteriormente, y se tiñen con hematoxilina-eosina. Para cada compartimento, se examinan dos muestras de membrana sinovial para la evaluación y se anota la mayor puntuación de cada compartimento. Se calcula la puntuación media y se considera una unidad para la rodilla entera. La gravedad de la sinovitis se califica en una escala de 0 a 10 por dos observadores independientes, añadiendo las puntuaciones de 3 criterios histológicos: hiperplasia de las células del revestimiento sinovial (escala 0-2); hiperplasia vellosa (escala 0-3); y grado de infiltración celular por células mononucleares y polimorfonucleares (escala 0-5): 0 indica una estructura normal. Análisis Estadístico Se calculan los valores medios y el SEM y se realiza un análisis estadístico usando el ensayo U de ann-Whitney.
Sería de esperar que los resultados de estos estudios demostraran que un compuesto de la invención reduce el tamaño de la lesión en las plataformas tibiales y quizás el daño en la tibia o en los cóndilos femorales. En conclusión, estos resultados demostrarían que un compuesto de la invención tiene efectos de inhibición significativos sobre las lesiones del cartílago. Los estudios anteriores establecerían que un compuesto de la invención es eficaz para la inhibición de las lesiones del cartílago y la inflamación y/o para aliviar el dolor, y de esta manera es útil para el tratamiento de la osteoartritis. o la artritis reumatoide en un ser humano, y otros trastornos en mamíferos. Tal tratamiento ofrece una ventaja característica con respecto a los tratamientos existentes que sólo modifican el dolor o la inflamación o/y otros síntomas secundarios. La eficacia de un compuesto de la invención en este modelo indicaría que el compuesto de la invención tendrá efectos clínicamente útiles en la prevención y/o tratamiento de lesiones en el cartílago, el dolor y/o la inflamación. La administración de acuerdo con el método de la invención de un compuesto de la invención a un mamífero para tratar las enfermedades indicadas anteriormente se realiza preferiblemente, aunque no necesariamen-te, por medio de la administración del compuesto, o una sal del mismo, en una forma de dosificación farmacéutica. Los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden prepararse y administrarse de acuerdo con el método de la invención en una amplia diversidad de formas de dosificación farmacéuticas orales y parenterales. De esta manera, los compuestos Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. Además, los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Además, los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por vía transdérmica. Será evidente para los especialistas en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componente activo un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención generalmente están presentes en una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la formulación. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (es decir, el componente activo), los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Se prefieren las preparaciones en forma sólida. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimi-dos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material de encapsulación. En el caso de los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. Los polvos adecuados para administración intravenosa o administración por inyección pueden liofilizarse. En el caso de los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de aproxi-madamente 5% a aproximadamente 70% en total del componente activo. Son vehículos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del componente activo con un material de encapsulación como un vehículo que proporcione una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, esté rodeado por un vehículo, que de esta manera está en asociación con el mismo. De forma similar, se incluyen sellos y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y grageas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, tal como por medio de agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar y de esta manera se solidifica. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, sus-pensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o soluciones acuosas de propilenglicol. Para inyección parenteral, pueden formularse preparaciones líquidas en solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden preparase disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden obtenerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelu-losa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
La preparación farmacéutica preferiblemente está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen una cantidad apropiada del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conte-niendo el envase cantidades discretas de la preparación, tal como comprimidos, cápsulas y polvos empaquetados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o la propia gragea, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse de 0,01 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 500 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia de los componentes activos. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico como agentes para tratar las enfermedades indicadas anteriormente, los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran a una dosis que es eficaz para tratar al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Será eficaz la dosificación inicial de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día del componente activo. Se prefiere un intervalo de dosificación diario de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg del componente activo. Sin embargo, las dosificaciones pueden variarse dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección a tratar y el compuesto de la invención particular que se emplee en la combinación de la invención. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica como se ha descrito anteriormente. Las dosificaciones típicas serán de aproxima-damente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, e idealmente de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de tal forma de que sea una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o trastorno particular que se esté tratando. Una composición preferida para perros comprende una forma de dosificación peroral líquida ingerible seleccionada entre el grupo compuesto por una solución, suspensión, emulsión, emulsión inversa, elixir, extracto, tintura y concentrado, opcionalmente para añadirse al agua para beber del perro que se está tratando. Cualquiera de estas formas de dosificación líquidas, cuando se formula de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, puede administrarse directamente al perro a tratar o puede añadirse al agua para beber del perro a tratar. La forma líquida concentrada, por otra parte, se formula para añadirse primero a una cantidad dada de agua, de la que puede extraerse una alícuota para administrarse directamente al perro o añadirse al agua para beber del perro. Una composición preferida proporciona la liberación retardada, sostenida y/o controlada de un compuesto de la invención. Tales composiciones preferidas incluyen todas las formas de dosificación que producen una inhibición > 40% de la degradación del cartílago, y dan como resultado una concentración plasmática del componente activo de al menos 3 veces la ED40 del componente activo durante al menos 2 horas; preferiblemente durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; aún más preferiblemente durante al menos 16 horas; incluso más preferiblemente durante al menos 20 horas; y aún más preferiblemente durante al menos 24 horas. Preferiblemente, dentro de las formas de dosificación descritas anteriormente se incluyen las que producen una inhibición = 40% de la degradación del cartílago, y tienen como resultado una concentración plasmática del componente activo de al menos 5 veces la ED40 del componente activo durante al menos 2 horas, preferiblemente durante el menos 2 horas, preferiblemente durante al menos 8 horas, más preferiblemente durante al menos 12 horas, aún más preferiblemente durante al menos 20 horas y aún más preferiblemente durante al menos 24 horas. Más preferiblemente, se incluyen las formas de dosificación descritas ante-riormente que producen una inhibición = 50% de la degradación del cartílago, y tienen como resultado una concentración plasmática del componente activo de al menos 5 veces la ED40 del componente activo durante al menos 2 horas, preferiblemente durante al menos 4 horas, preferiblemente durante al menos 8 horas, más preferiblemente durante al menos 12 horas, aún más preferiblemente durante al menos 20 horas y aún más preferiblemente durante al menos 24 horas. Los siguientes Ejemplos de Formulación 1 a 8 ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención. Cuando las formulaciones comprenden el compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, contienen una cantidad eficaz para tratar las lesiones del cartílago o una cantidad terapéuticamente eficaz tal como, por ejemplo, una cantidad eficaz contra la osteoartritis del compuesto de la invención. Los ejemplos son sólo representativos y no deben considerarse limitantes de la invención en ningún aspecto. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Formulación de comprimidos: Ingrediente Cantidad (mg) Un compuesto de la Invención 25 Lactosa 50 Almidón de mafz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) 5 Total 100 El compuesto de la invención, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta conseguir la uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual N° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se prensan para dar un comprimido. Tales comprimidos pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para inhibir las lesiones en el cartílago o para tratar la osteoartritis. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Comprimirlos Renubiertos: Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 1 se recubren de la manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Viales de inyección: El pH de una solución de 500 g de un compuesto de la invención y 5 g de hidrógeno fosfato disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 litros de agua doblemente destilada usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra de forma estéril y el filtrado se introduce en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella asépticamente. Cada vial de inyección contiene 25 mg del compuesto de la invención. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Supositorios: Una mezcla de 25 g de un compuesto de la invención, 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao se funde, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 25 mg del compuesto de la inven-ción. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Solución: Se prepara una solución a partir de 1 g de compuesto de la invención, 9,38 g de NaH2PO4-12H2O, 28,48 g de Na2HPO4-12H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua doblemente destilada. El pH de la solución se ajusta a pH 6,8 usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se diluye a 1 ,0 I con agua doblemente destilada y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mi de solución contiene 25 mg del compuesto de la invención. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 6 Pomada: 500 mg de un compuesto de la invención se mezclan con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. Una porción de 5 g de la pomada contiene 25 mg del compuesto de la invención. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 7 Cápsulas: 2 kg de un compuesto de la invención se introducen en cápsulas de gelatina dura de la manera habitual de tal forma que cada cápsula conten-ga 25 mg del compuesto de la invención. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 8 Ampollas: Una solución de 2,5 kg de un compuesto de la invención se disuelve en 60 I de agua doblemente destilada. La solución se filtra estéril y el filtrado se introduce en ampollas. Las ampollas se liofilizan en condiciones estériles y se cierran hermética y asépticamente. Cada, ampolla contiene 25 mg del compuesto de la invención. Los siguientes Ejemplos de Formulación 9 a 16 ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen una combinación de la invención en una sola formulación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos son sólo representativos, y no deben considerarse limitantes de la invención en ningún aspecto. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 9 Formulación de Comprimido Ingrediente Cantidad (mg) Un compuesto de la invención 25 Un inhibidor de COX-2 20 . Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) 5 Total 120 El compuesto de la invención o inhibidor de COX-2, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan a uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación, formando una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual N° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se prensan para formar un comprimido. Estos comprimidos pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de una de las enfermedades mencionadas anteriormente.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 10 Comprimidos Rf¾r,i injertos- Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 9 se recubren de la manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 11 Viales ds Inyección: El pH de una solución de 250 g de un inhibidor selectivo de COX-2, 500 g de un compuesto de la invención y 5 g de hidrógeno fosfato disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 I de agua doblemente destilada usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra de forma estéril y el filtrado se introduce en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra hermética y asépticamente. Cada vial de inyección contiene 12,5 mg del inhibidor selectivo de COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 12 Supositorios- Una mezcla de 50 g de un inhibidor.de COX-2, 25 g de un compuesto de la invención, 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao se condensa, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 50 mg del inhibidor de COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 13 Solución: Se prepara una solución a partir de 0,5 g de un inhibidor de COX-2, 1 g del compuesto de la invención, 9,38 g de NaH2P04-12H20, 28,48 g de Na2HP04-12H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua doblemente destilada. El pH de la solución se ajusta a pH 6,8 usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se diluye a 1 ,0 I con agua doblemente destilada y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mi de solución contiene 12,5 mg del inhibidor de COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 14 Pomada: 100 mg de un inhibidor de COX-2 y 500 mg de un compuesto de la invención se mezclan con 99,4 g de vaselina en condiciones asépticas. Una porción de 5 g de la pomada contiene 5 mg del inhibidor de COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 15 Cápsulas: 2 kg de un inhibidor de COX-2 y 20 kg de un compuesto de la invención se introducen en cápsulas de gelatina dura de una manera habitual de tal forma que cada cápsula contenga 25 mg del inhibidor de COX-2 y 250 mg del compuesto de la invención. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 16 Ampollas: Una solución de 2,5 kg de un inhibidor de COX-2 y 2,5 kg de un compuesto de la invención se disuelve en 60 I de agua doblemente destilada. La solución se filtra de forma estéril y el filtrado se introduce en ampollas. Las ampollas se liofilizan en condiciones estériles y se cierran hermética y asépticamente. Cada ampolla contiene 25 mg del inhibidor de COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención. Aunque puede ser deseable formular un inhibidor de COX-2 y un compuesto de la invención juntos en una cápsula, comprimido, ampolla, solución y similar para la administración simultánea, no es necesario para poner en práctica los métodos de la invención. Un inhibidor de COX-2 y un compuesto de la invención, alternativamente, pueden formularse independientemente en cualquier forma tal como, por ejemplo, uno cualquiera de los Ejemplos de Formulación 1 a 16, y administrarse a un paciente simultáneamente o en momentos diferentes. Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen formulaciones discretas de los componentes activos de una combinación de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos son únicamente representativos y no deben considerarse limitantes de la invención en ningún aspecto. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 17 Formulación de Comprimido rie un compuesto ría la invención: Ingrediente Cantidad (mg) Un compuesto de la invención 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1 %) 5 Total 100 Un compuesto de la invención, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan a uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación, formando una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual N° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con estearato de magnesio al 1 % y se prensan en un comprimido. Formulación de vial para inyección He un inhihidor selectivo de COX-2: El pH de una solución de 500 g de un inhibidor de COX-2 y 5 g de hidrógeno fosfato disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 I de agua doblemente destilada usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra de forma estéril y el filtrado se introduce en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra hermética y asépticamente. Cada vial de inyección contiene 25 mg del inhibidor de COX-2.
Estos comprimidos que contienen el compuesto de la invención pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, y las soluciones de inyección que contienen el inhibidor de COX-2 pueden administrarse a un ser humano 1 ó 2 veces al día, siendo la administración por inyección opcionalmente simultánea con la administración de los comprimidos o en momentos diferentes, para el tratamiento de una de las enfermedades mencionadas anteriormente. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 18 Comprimidos recuhiertofi que contienen un compuesto de la invención: Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 17 se recubren de manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante. Cápsulas que contienan valdecoxih o celecoxib: 2 kg de un inhibidor de COX-2 se introducen en cápsulas de gelatina dura de manera habitual de tal forma que cada cápsula contiene 25 mg del inhibidor selectivo de COX-2. Estos comprimidos recubiertos que contienen el compuesto de la invención pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, y las cápsulas que contienen el inhibidor de COX-2 pueden administrarse a un ser humano 1 ó 2 veces al día, siendo la administración de las cápsulas opcionalmente simultánea con la administración de los comprimidos o en momentos diferentes, para el tratamiento de una de las enfermedades mencionadas anteriormente. Además, debería apreciarse que los métodos de la invención que comprenden administrar una combinación de la invención a un mamífero para tratar las enfermedades o trastornos indicados anteriormente pueden usarse para tratar diferentes enfermedades simultáneamente. Por ejemplo, la administración de un inhibidor selectivo de COX-2 de acuerdo con la combinación de la invención puede realizarse como se ha descrito anteriormente para tratar la inflamación, dolor artrítico, dolor asociado con calambres menstruales y migrañas, mientras que un compuesto de la invención puede administrarse para tratar la OA o inhibir la lesión del cartílago. Como se ha mostrado anteriormente, los métodos de la invención que comprenden administrar un compuesto de la invención ofrecen una clara ventaja sobre los tratamientos existentes para enfermedades tales como la OA que comprenden lesiones del cartílago, donde los tratamientos existentes modifican el dolor o los síntomas secundarios, pero no muestran un efecto modificador de la enfermedad. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con respecto a ciertas realizaciones particulares de la misma, los especialistas en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, omisiones o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la invención quede definida por el alcance de las siguientes reivindicaciones y que tales reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable. Todas las referencias citadas anteriormente se incorporan en este documento como referencia. Habiendo descrito el método de la invención, ahora se reivindican diversas realizaciones de la invención. fenil-0-(alquilenilo d-Cs); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S-(alqui!enilo Ci-Cs); fenil sustituido-S-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-S(0)-(alquiienilo Ci-Ce); fenil-S(0)2-(alquilenilo C-i-Cs); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo d-Ce); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6; CN; CF3; HO; (alquil Ci-C3)-0; (alquil Ci-C3)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-Cs)-N(H); (alquil Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(aIquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroaIquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-C8)m;

Claims (10)

326 REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo Ci-Ce); cicloalquil C5 o Ce sustituido-(alquiIenilo Ci-Cs); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo Ci-Ce); bicicloalquil Ce-Cío sustituido-(alquilenilo d-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C1- fenil-(alquilenilo Ci-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); naftil-(alquilenilo Ci-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); 327 heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(aIquilenilo d-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(aIquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); naftil-(alquilenilo Ci-Ce); naftil sustituido-(alq.u¡Ienilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo d-Cs); (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)™; H2NS(0)2-(aIquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8 )m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo Ci-C8 )m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: Halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2, pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo dirradical seleccionado entre: R3 es H o HO; cada uno de U5, U6 y U8 es C(H); o uno de U5, U6 y U8 es C-R4 o N y cada uno de los otros dos de U5, U6 y U8 es C(H); R4 se selecciona independientemente entre los grupos: H; F; Cl; CH3; CH30; CH=CH2; HO; CF3; y CN; Q se selecciona entre: OC(O); CH(R6)C(0); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(0); N(R6)C(S); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; SC(O); CH(R6)C(S); SC(NR6); trans-( )C=C( ); c/s-(H)C=C(H); C=C; CH2C=C; C=CCH2; CF2C=C; y C=CCF2; Cada R6 es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6; heterocicloaiquilo de 3 a 6 miembros; fenilo; bencilo; o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; X es 0, S, N(H), o N(alquilo Ci-C6); Cada V es independientemente C(H) o N; donde cada bicicloalquilo Ce-Cío es un anillo carbocíclico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros, que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionaimente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicílico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 0, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independiente-mente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C^Ce) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo C1-C6) y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 0, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce), y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos conden- sados de un anillo bicíclico es aromático, y donde cuando están presentes tanto átomos de O como de S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-C6)2-N, los grupos alquilo C1-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente.
2.- El compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es N(R6)C(0) o C=C, R3 es OH, e Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un grupo dirradical seleccionado entre:
3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es N(R6)C(0) o C=C, R3 es H e Y3 e Y4 se toman conjuntamente para formar un dirradical seleccionado entre: 4 - El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo C-i-Cs); fenil sustituido-(a!quilenilo d-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); y heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); y
R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo Ci-C8)m; fenil sustituido-(alquilenilo d-Cs)™; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs)™; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-C8)m; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-Cs)™; y heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-C8)m; y s el número entero 0 ó 1. 5.- Un compuesto de Fórmula XIV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo C-i-Ce); cicloalquil C5 o CQ sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo Ci-Ce); bicicloalquil Cs-C-m sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo d-Ce); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquiIenilo Ci-Cs); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo C-i- fenil-(alquilenilo C-i-Ce); fenil sustituido-(alquilenilo d-Cs); naftil-(alquilenilo Ci-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo C-i-Ce); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquileniIo Ci-Cs); fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre:
H; alquilo d-Ce; feniI-(alquilenilo C-i-Cs); fenil sustituido-(alquilenilo Ci-Ce); naftiI-(alquilenilo Ci-Ce); naftil sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); eteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cs); heterobiaril de 8 a 10 miembros sustituido-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-0-(aIquileniIo Ci-Cs); fenil sustituido-0-(alquilenilo Ci-Ce); fenil-S-(alquilenilo Ci-Ce); fenil sustituido-S-(alquilenilo Ci-Ce); fen il-S(0)-(alquilen ilo Ci -Cs) ; fenil sustituido-S(0)-(aiquilenilo Ci-Ce); fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs); y fenil sustituido-S(0)2-(alquilenilo Ci-Ce); Cada uno de los grupos R1 y R2 sustituidos contiene de 1 a sustituyentes, cada uno independientemente én un átomo de carbono nitrógeno, seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C6,' CN;
CF3; HO; (alquil Ci-Ce)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil Ci-C6)-N(H); (alquil Ci-C6)2-N; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)™; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil Ci-C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; (alquil Ci-C6)2-NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros sustituido-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)m; (alquil Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(aIquilenilo Ci-C8)m; y (alquil Ci-C3)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono además puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con ei átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C(=0); donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre:
R es H o alquilo d-Ce] CH2; O, S, S(O); o S(0)2; m es el número entero 0 ó 1 ; donde cada uno de los bicicloalquilo Ce-Cío es un anillo carbocí-clico bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada uno de los heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C1-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada uno de los heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6), y donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada uno de los heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independiente- mente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquiio Ci-Ce) y 4 N, y cada uno de los heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo ??-?ß), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada uno de los heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-C6) y 4 N, y donde los heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y donde cuando están presentes tanto átomos de O como de S, los átomos de O y S no están unidos entre sí; donde en cualquier grupo (alquilo Ci-Ce)2-N, los grupos alquilo C-1-Ce pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y donde cada uno de los grupos y cada uno de los sustituyentes indicados anteriormente se selecciona independientemente. 6.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, seleccionado entre: Ácido 4-(6-bencilcarbamoil-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-quinolin-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetiI)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(piridin-4-ilmetiI)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-[6-(4-ciano-bencilcarbamoil)-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-metil-bencilcarbamoiI)-quinol¡n-3-ilmetiI]-benzoico; Ácido 4-[4-hidrox¡-6-(4-trifluorometiI-bencilcarbamoil)-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-hidroxi-qu¡nol¡n-3-¡Imetil]-benzoico; Ácido 4-[6-(4-cloro-benciicarbamoil)-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[6-(4-bromo-bencilcarbamoil)-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-hidrox¡-6-(4-yodo-bencilcarbamoil)-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-metanosuIfoni!-bencilcarbamoil)-quinolin-3-ilmetii]-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-suIfo-bencilcarbamoil)-quinolin-3- ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[4-hidroxi-6-(4-sulfamoii-benciIcarbamoil)-quinolin-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-[6-(4-dimetilsulfamoil-bencilcarbamoiI)-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-{6-[4-(aziridina-1-sulfonii)-bencilcarbamoil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil]-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, selecciónado entre: Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(piperidin-1-ilmetil)-carbamoil]-quinol¡n-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(morfolin-4-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(pirrolidin-1-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidrox¡-6-[(pirrol-1-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-h¡droxi-6-[(imidazol-1-ilmetil)-carbamo¡l]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[([1,2,4]triazol-4-ilmetil)-carbamoil]-quinolin- 3-i!metil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(tetrazol-1-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetilj-benzoico; Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-benzo[b]furan-5-ilmetil)-carbamoil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-carbamoil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-carbamoil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{4-hidroxi-6-[(1 H-indol-5-ilmetil)-carbamoil]-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[(benzo[ó]tiofen-5-ilmetil)-carbamoil]-4-hidroxiquinolin-3-ilmetil}-benzoico; Ácido 4-{6-[benzofuran-5-ilmetil)-carbamoil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-{6-[(benzooxazol-5-ilmetil)-carbamoil]-4-hidroxi-quinolin-3-ilmetil}-benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8.- Una composición farmacéutica, que comprende un compues-to de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. - Un método para tratar la osteoartritis, que comprende administrar a un paciente que padece osteoartritis una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. - Un método para tratar la artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente que padece artritis reumatoide una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. RESUMEN Esta invención proporciona compuestos definidos por la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R1, Q, Y3, Y4, U5, U6, U8, R2 y R3 son como se han defini-do en la memoria descriptiva. La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en la memoria descriptiva, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona también métodos de inhibición de una enzima MMP-13 en un animal, que comprende administrar al animal un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención proporciona también métodos de tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13 en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente acepta-ble del mismo, tanto en solitario como en una composición farmacéutica. La invención también proporciona métodos de tratamiento de enfermedades tales como enfermedad cardíaca, esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide, artritis diferente de osteoartritis o artritis reumatoide, insuficiencia cardíaca, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia cardíaca, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades periodontales, psoriasis, ateroscle-rosis y osteoporosis en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en solitario o en una composición farmacéutica. La invención proporciona también combinaciones que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con otro componente farmacéuticamente activo como se ha descrito en la memoria descriptiva.
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