JP2004518726A - ベンゾチアジアジンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
【発明の分野】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、そしてそのため心疾患、多発性硬化症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、および骨粗鬆症のような組織破壊の結果起こる疾患を治療するために有用であるベンゾチアジアジン誘導体群に関する。
【0002】
【発明の背景】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(時にはMMPと呼ばれる)は、ほとんどの哺乳類において見出される天然に生ずる酵素である。MMPの過剰−発現および活性化、またはMMPとMMPの阻害剤との間の平衡異常は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊を特徴とする疾患の病因論における因子として示唆された。
【0003】
ストロメライシン−1およびゼラチナーゼAは、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)ファミリーの構成員である。その他の構成員としては、繊維芽細胞コラゲナーゼ(MMP−1)、好中球コラゲナーゼ(MMP−8)、ゼラチナーゼB(92kDaゼラチナーゼ)(MMP−9)、ストロメライシン−2(MMP−10)、ストロメライシン−3(MMP−11)、マトリライシン(MMP−7)、コラゲナーゼ3(MMP−13)、TNF−アルファ変換酵素(TACE)、およびその他の新しく発見された膜−関連マトリックスメタロプロテイナーゼ(Sato H., Takino T.,Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., およびSeiki M., Nature,1994;370:61−65)がある。これらの酵素は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心不全に導く新内膜(neointimal)増殖、および腫瘍転移のような疾患を包含する、結合組織の破壊の結果起こる多くの疾患に関係があるとされてきた。これらの疾患およびその他の疾患を予防および治療する方法は、現在、メタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、それによって疾患状態を起こす結合組織の破壊を削減および/または除去することによるものであることが認められている。
【0004】
マトリックスメタロプロテイナーゼ中の触媒亜鉛は、典型的には阻害剤設計の際の焦点である。亜鉛キレート化基を導入することによる基質の改変は、ペプチドヒドロキサメートおよびチオール−含有ペプチドのような有効な阻害剤を生じさせた。ペプチドヒドロキサメートおよびMMPの天然の内因性阻害剤(TIMP)は、癌および炎症の動物モデルを治療するために首尾よく使用された。MMP阻害剤はまた、うっ血性心不全およびその他の心臓血管疾患を予防および治療するためにも使用された、米国特許第5,948,780号参照。
【0005】
広く知られているMMP阻害剤の使用に関する主たる限界は、それらにいずれかの特定の酵素に対する特異性が欠如していることである。最近のデータは、特異的MMP酵素がいくつかの疾患に関連し、その他のものには効果を有しないことを明らかにした。MMPは、一般に、それらの基質特異性をベースにして類別され、そして実際にコラゲナーゼサブファミリーMMP−1、MMP−8、およびMMP−13は、選択的に天然間質コラーゲンを開裂し、その結果、そのような間質コラーゲン組織に連結される疾患にのみ関連する。このことは、MMP−13のみが乳癌において過剰発現され、一方MMP−1のみが乳頭癌において過剰発現されることの最近の発見によって証明された(Chen外、J.Am.Chem.Soc., 2000;122:9648−9654参照)。
【0006】
少数のMMP−13の選択的阻害剤が報告されたようである。WAY−170523と命名された化合物がChen外、上記、2000によって報告され、そして少数のその他の化合物が、申し立てによるとMMP−13の選択的阻害剤としてPCT国際出願公開第WO 01/63244 A1中に報告されている。さらに、米国特許第6,008,243号には、MMP−13の阻害剤が開示されている。しかしながら、MMP−13の選択的または非選択的阻害剤は、承認されておらず、いずれの哺乳類におけるいずれの疾患の治療用にも市販されていない。したがって、有効で選択的なMMP阻害剤であり、それらを関連する疾患状態の予防および治療において臨床的に使用するために受容できる毒性/効力の治療係数を有する、新規な低分子量化合物を発見することの必要性が求められている。本発明の目的は、ベンゾチアジアジンであることを特徴とする選択的MMP−13阻害剤化合物群を提供することである。
【0007】
【発明の要約】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にMMP−13の阻害剤であるベンゾチアジアジン化合物群を提供する。本発明は、より詳細には、式I
【化3】
[式中:
nは、0、1、または2であり;
Xは、OまたはNHであり;
R2は、H、C1−C6アルキル、またはC1−C6置換アルキルであり;
R1およびR3は、独立してH、アシル、置換アシル、C1−C6アルキル、C1−C6置換アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6置換アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6置換アルキニル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、または(CH2)m置換シクロアルキルであり;そして
各mは、独立して0から6までの整数であるが、
但しR3は、(CH2)mビフェニルまたは(CH2)m置換ビフェニルではない]
によって定義される化合物またはその薬学的に受容できる塩に関する。
【0008】
好ましい化合物は、R1およびR3は、両者がHまたはC1−C6アルキルから選択されない式Iの化合物である。また好ましいのは、XがOであるときR3がアシルまたは置換アシルではない式Iの化合物である。その他の好ましい化合物は、各mが、1である式Iの化合物である。
【0009】
好ましい化合物は、式II
【化4】
(式中、R1、R2、R3、およびXは、上で定義したとおりである)を有する。
【0010】
また好ましいのは、R2がH、アルキルまたは置換アルキルであり、そしてR1およびR3が、独立して(CH2)mフェニル、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C6置換アルケニル、(ここでフェニル、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、未置換であるかまたは置換されていることができる)である式IおよびIIの化合物である。
【0011】
特に好ましい化合物は、式IおよびII[式中、R2は、水素またはC1−C6アルキルであり、そしてR1およびR3は、独立してC1−C6置換アルキル(ここで少なくとも1個の置換基は、フェニルまたは置換フェニルのようなアリール基である)である]を有する。
【0012】
さらに好ましいのは:
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルエステル;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(1H−インドール−5−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−(2−tert−ブチルスルファモイル−エチル)−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(1H−インドール−2−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−(2−スルファモイル−エチル)−ベンジルアミド;
【0013】
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−(4−カルバモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
【0014】
4−メチル−2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−ベンジル]−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−ナフタレン−2−イルメチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ビフェニル−4−イルメチル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)−アミド;
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸;
【0015】
2−(4−シアノ−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−フェニル}−酢酸;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−アミノ−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−ペント−2−イニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(5−シアノ−ペンチル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(E)−ブト−2−エニル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
【0016】
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(E)−ペント−2−エニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(2−メチル−アリル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−メチル−ブト−2−エニル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−{2−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イルメチル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
{5−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;および
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−チアゾール−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
から選択される式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
【0017】
その他の好ましい発明の化合物は:
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
【0018】
4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
{4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
【0019】
{4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
【0020】
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
【0021】
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−(7−ベンジルカルバモイル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
【0022】
4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(7−ベンジルカルバモイル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
{4−(7−ベンジルカルバモイル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
【0023】
{4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(7−ベンジルカルバモイル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
【0024】
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
【0025】
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;および
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
から選択される。
【0026】
本発明のさらに別の態様は、MMP−13酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
好ましいのは、MMP−13酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましいのは、癌の治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましいのは、慢性関節リウマチの治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましいのは、変形性関節症の治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましいのは、心不全の治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
【0027】
本発明のさらに別の態様は、薬学的に受容できるキャリヤー、添加剤、または希釈剤と混合した式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物である。好ましい組成物は、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩ならびに薬学的に受容できるキャリヤー、添加剤、または希釈剤を含む。
本発明のもう一つの態様は、動物にMMP−13阻害量の式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、動物においてMMP−13酵素を阻害する方法である。
さらに別の態様は、MMP−13酵素によって媒介される疾患に罹患している患者に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、MMP−13によって媒介される疾患を治療する方法である。
本発明に従う好ましい治療法は、癌、特に乳癌、炎症および心不全から選択される疾患の療法である。本発明の好ましい態様に従って治療されるべきその他の疾患としては、慢性関節リウマチおよび変形性関節症がある。
【0028】
本発明のもう一つの態様は、式I
【化5】
[式中:
nは、0、1、または2であり;
Xは、OまたはNHであり;
R2は、H、C1−C6アルキル、またはC1−C6置換アルキルであり;
R1およびR3は、独立してH、アシル、置換アシル、C1−C6アルキル、C1−C6置換アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6置換アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6置換アルキニル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、または(CH2)m置換シクロアルキルであり;そして
各mは、独立して0から6までの整数であるが、
但しR3は、(CH2)mビフェニルまたは(CH2)m置換ビフェニルではない]
の化合物またはその薬学的に受容できる塩を製造する方法であり、この方法は、工程:
【0029】
式(A)
【化6】
[式中、n、R1、およびR2は、上で定義したとおりであり、そして
Lは、CO2H、CO2M、C(=O)−ハロ、C(=O)−OR7、C(=O)NR8R9、C(=O)−C(ハロ)3、またはC≡Nであって、ここでR7は、ペンタフルオロフェニル、C(=O)R2、またはS(O)R2(ここでR2は、上で定義したとおりである)であり;
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になってイミダゾール−1−イル、フタルイミド−1−イル、ベンゾトリアゾール−1−イル、またはテトラゾール−1−イル、を形成し;
そしてMは、アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンである]の化合物を、場合により:
カップリング剤、第三級有機アミン、酸触媒、塩基触媒、酸ハロゲン化物、および酸無水物から選択される1ないし3種の薬剤の存在において、溶媒および式(B)
D−R3 (B)
[式中、R3は、上で定義したとおりであり、そしてDは、HO、H2N、MO、またはMN(H)(ここで、Mは、上で定義したとおりである)]の化合物と接触させることを含む。
【0030】
好ましいのは、nが2である本発明の方法;または
好ましいのは、nが2であり、そしてXがOである本発明の方法;または
好ましいのは、nが2であり、そしてXがNHである本発明の方法;または
好ましいのは、R1およびR3が独立して(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリールである本発明の方法である。
より好ましいのは、LがCO2H、CO2M、またはC(=O)−ハロである上記の本発明の態様のいずれか1つである。
【0031】
【発明の詳述】
本発明によって提供される化合物は、式Iによって定義される化合物である。式Iにおいて、R1ないしR3は、“C1−C6アルキル”基を包含する。これらは、1ないし6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖状炭素鎖である。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチルおよびn−ヘキシルがある。アルキル基は、所望ならば、例えばヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、アルカノイル、アシル、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロおよびシアノのような基で、置換されていることができる。
【0032】
“アルケニル”は、2ないし6個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基を意味し、エテニル、3−ブテン−1−イル、2−エテニルブチル、3−ヘキセン−1−イルなどを包含する。
“アルキニル”は、2ないし6個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基を意味し、エチニル、3−ブチン−1−イル、プロピニル、2−ブチン−1−イル、3−ペンチン−1−イルなどを包含する。
【0033】
“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルのような単環式または多環式ヒドロカルビル基を意味する。このような基は、ヒドロキシ、ケトなどのような基で置換されていることができる。また、1ないし3個のヘテロ原子が炭素に取って代わっている環も包含される。このような基は、“複素環”または“ヘテロサイクリル”と呼ばれ、これは、またO、S、またはNR2から選択される少なくとも1個のヘテロ原子をも有するシクロアルキル基を意味し、その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピランおよびモルホリンである。
【0034】
“アルコキシ”は、酸素を通して結合した上記のアルキル基を指し、その例としてはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどがある。さらに、アルコキシは、−O−(CH2)2−O−CH3などのようなポリエーテルを指す。“チオアルコキシ”は、OがSによって置き換えられたアルコキシ基である。
“アルカノイル”基は、カルボニルを通して結合したアルキル、すなわちC1−C5−C(O)−、である。このような基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルがある。
【0035】
“アシル”は、カルボニル基を通して結合したC1−C6アルキルまたはアリール(Ar)基であるR基、すなわちR−C(O)−、を意味し、ここでC1−C6アルキルおよびアリールは、各々上記および下記で定義するとおりである。用句“置換アシル”は、カルボニル基を通して結合した置換C1−C6アルキルまたは置換アリール(置換Ar)基であるR基を意味する。例えば、置換アシルは、置換アルカノイルを包含し、ここでアルキル部分は、NR4R5またはカルボキシル基または複素環基によって置換されていることができる。典型的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイルなどがある。典型的な置換アシル基としては、トリフルオロアセチル、4−カルボキシベンゾイルなどがある。
【0036】
上記のアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基は、場合により、好ましくはNR4R5、フェニル、置換フェニル、(CH2)m−C(O)フェニル、(CH2)mC(O)置換フェニル、(CH2)m−S(O)0−2フェニル、(CH2)mS(O)0 −2置換フェニル、(CH2)m−C(O)ヘテロアリール、(CH2)mC(O)置換ヘテロアリール、(CH2)m−S(O)0−2ヘテロアリール、(CH2)m−S(O)0−2置換ヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、複素環、チオC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アシル、カルボキシ、アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトリル、シクロアルキル、および、5−または6−員の炭素環または窒素、置換窒素、酸素および硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子を有する複素環、から選択される1ないし3個の基によって置換されていてもよい。“置換窒素”は、C1−C6アルキルまたは(CH2)yPh(ここでyは、1、2または3である)を有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換もまた、包含される。
【0037】
R4およびR5は、独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アシル、(CH2)mアリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル(これらの基は、未置換であるかまたは本明細書中に記載したように置換されていることができる)であるか、またはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R4およびR5を有する窒素原子、および場合によりO、S、NH、およびNR2(ここでR2は、上で定義したとおりである)から選択される1または2個のヘテロ原子、を含有する3−ないし7−員環を形成し、この環は、場合により炭素原子上のオキソ(“=O”)で置換されていてもよい。
【0038】
NR4R5基の例としては、アミノ、メチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、3−エチルアミノブチルアミノ、3−ジ−n−プロピルアミノ−プロピルアミノ、4−ジエチルアミノブチルアミノ、および3−カルボキシプロピオニルアミノがある。R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、3ないし7個の炭素原子および、窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する環を形成することができる。このような環状NR4R5基の例としては、ピロリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、4−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどがある。
“ハロ”としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードがある。
【0039】
置換アルキル基の例としては、2−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2−ジエチルアミノエチル、2−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3−フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3−ヒドロキシペンチル、2−カルボキシブチル、4−クロロブチル、3−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、ベンジル(Bn)、3−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、ピペリジル−4−メチル(Py−4−me)、3−(ピリジル−4−チオ)プロピル、および2−(4−メチルピペラジニル)エチルがある。
【0040】
置換アルキニル基の例としては、2−メトキシエチニル、2−エチルスルファニルエチニル、4−(1−ピペラジニル)−3−(ブチニル)、3−フェニル−5−ヘキシニル、3−ジエチルアミノ−3−ブチニル、4−クロロ−3−ブチニル、4−シクロブチル−4−ヘキセニルなどがある。
【0041】
典型的な置換アルコキシ基としては、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−エトキシカルボニルエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、6−カルボキシヘキシルオキシ、などがある。
【0042】
さらに、置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例としては、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4−ジメチルアミノ−3−ブテン−1−イル、5−エチルメチルアミノ−3−ペンチン−1−イル、4−モルホリノブチル、4−テトラヒドロピリニジルブチル、3−イミダゾリジン−1−イルプロピル、4−テトラヒドロチアゾール−3−イル−ブチル、フェニルメチル、3−クロロフェニルメチルなどがある。
【0043】
用語“Ar”および“アリール”は、未置換および置換芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、4ないし10個の環原子を有し、そのうちの1ないし4個は、独立してO、SおよびNから成る群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5−または6−員芳香環中に1または2個のヘテロ原子を有する。単−および二環式芳香環系は、アリールおよびヘテロアリールの定義に包含される。典型的なアリールおよびヘテロアリール基としては、フェニル、3−クロロフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,6−ジブロモフェニル、ピリジル、3−メチルピリジル、4−チオピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6−トリブロモフェニル、4−エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4−ジエチルフラニル、ナフチル、4,7−ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどがある。
【0044】
好ましいAr基は、フェニルまたはナフチル、および、独立してアルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、チオアルコキシ、(CH2)mN(R4)S(O)2(C1−C6アルキル)、(CH2)mS(O)2NR4R5、(ここでR4、R5、およびmは、上記で定義したとおりである)、S(O)2NR4R5、C(O)NR4R5、N(H)C(O)NR4R5、O−C(O)NR4R5、ハロ、ヒドロキシ、−COOR6、トリフルオロメチル、ニトロ、式−NR4R5のアミノ、C(O)NR4R5、S(O)C1−C6アルキル、S(O)2C1−C6アルキル、5−員ヘテロアリール、N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル)、およびT(CH2)pQR4またはT(CH2)pCO2R4、[ここでpは、1ないし6であり、Tは、O、S、SO、SO2、NR4、N(O)R4、NR4R6YまたはCR4R5であり、Qは、O、S、SO、SO2、NR5、N(O)R5またはNR5R6Yである](ここでR4およびR5は、上記のとおりであり、Yは、ハロのような対イオンであり、R6は、H、C1−C6アルキル、または置換C1−C6アルキル、例えばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである)から成る群から選択される1、2または3個の基によって置換されたフェニルまたはナフチル、である。アルキルおよびアルコキシ基は、上で定義したように置換されていることができる。例えば典型的な基は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。置換フェニルの例は、3−メトキシフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、およびビフェニルである。NR4R6Yによって定義される第四級アンモニウム基の例は、塩化トリメチルアンモニウムおよび臭化トリエチルアンモニウムである。
【0045】
ヘテロアリール基は、独立して置換フェニルに対して上記した1、2または3個の基から選択される3個までの基で置換されていることができる。
【0046】
用句“第三級有機アミン”は、3個の置換基が独立してC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、ベンジルから選択されるか、または、これらの置換基のうちの2個がそれらが結合している窒素原子と一緒になって1個の窒素原子および炭素原子を含有する5−または6−員単環式複素環を形成し、そして第三の置換基がC1−C12アルキルおよびベンジルから選択されるか、または3個の置換基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって1または2個の窒素原子および炭素原子を含有し、そして場合により2個の窒素原子が存在するときはC=N二重結合を含有してもよい7−ないし12−員二環式複素環を形成する、トリ置換窒素基を意味する。第三級有機アミンの典型例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(“DBU”)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(“TED”)、および1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エンがある。
【0047】
用語“カップリング剤”には、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩とアルコールまたはアミンとのカップリングを促進して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかの試薬、または2、3、または4種の試薬のいずれかの組み合わせが包含される。カップリング剤は、FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);およびJerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);に記載されている。カップリング剤の実例としては、N,N’−カルボニルジイミダゾール(“CDI”)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(“DCC”)、アゾジカルボン酸ジエチルを伴うトリフェニルホスフィン、塩化ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸(“BOP−Cl”)、POCl3、Ti(Cl)4、および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDAC”)がある。
【0048】
用句“酸触媒”は、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩、ニトリル、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハロゲン化物、またはカルボン酸無水物とアルコールまたはアミンとのカップリングを触媒して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかのプロトン性またはルイス酸を意味する。酸触媒は、FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);およびJerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);に記載されている。実例としては、無水塩化水素、塩酸、酢酸中の臭化水素、塩化亜鉛、四塩化チタン、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェノール、硫酸、メタンスルホン酸、硫酸マグネシウム、アンバーリスト(Amberlyst)−15樹脂、シリカゲルなどがある。
【0049】
ニトリルは、酸触媒の存在においてアルコールまたはアミンと接触させることができ、そして得られる中間体の各々イミド酸エステル(imidate)またはアミジンを水と接触させて各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得ることができることは、認められるべきである。
【0050】
用句“塩基触媒”は、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハロゲン化物、またはカルボン酸無水物とアルコールまたはアミンとのカップリングを触媒して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかの塩基を意味する。塩基触媒は、FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);およびJerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);に記載されている。実例としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、第三級有機アミン、チタンテトライソプロポキシド、ナトリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、塩基性アルミナなどがある。
【0051】
用句“酸ハロゲン化物”は、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩とアルコールまたはアミンとのカップリングを触媒して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかのカルボン酸ハロゲン化物またはスルホン酸ハロゲン化物を意味する。酸ハロゲン化物は、FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);およびJerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);に記載されている。実例としては、塩化アセチル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、臭化2,2−ジメチルアセチル、塩化パラ−トルエンスルホニル、塩化ペンタフルオロベンゾイルなどがある。
【0052】
用句“酸無水物”は、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩とアルコールまたはアミンとのカップリングを触媒して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかのカルボン酸無水物またはスルホン酸無水物を意味する。酸無水物は、FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);およびJerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);に記載されている。実例としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水ペンタフルオロ−安息香酸、トリフルオロアセチルオキシカルボニルメチルのような混合無水物などがある。
【0053】
用語“ハロゲン化物”には、フッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ化物が包含される。
【0054】
用句“カップリング触媒”は、通常ハロゲン化アリール、トリフルオロメタンスルホン酸アリール、ハロゲン化ヘテロアリール、またはトリフルオロメタンスルホン酸ヘテロアリール、またはアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、アリールスタンナン、ヘテロアリールスタンナン、ハロゲン化アリールマグネシウム、ハロゲン化ヘテロアリールマグネシウム、アリールリチウム、またはヘテロアリールリチウムを包含するその活性化誘導体、と末端アルキンとのカップリングを触媒してアリールアルキンまたはヘテロアリールアルキンを得るために使用されるいずれかの金属触媒、好ましくは遷移金属触媒を意味する。カップリング触媒は、FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);およびJerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);に記載されている。カップリング触媒の実例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化鉄(III)、ヘック(Heck)反応触媒、スズキ(Suzuki)反応触媒、スティル(Stille)反応触媒などがある。
【0055】
基“S(O)0−2”は、S、S(=O)、またはS(=O)2を意味する。
記述子“1l6”および“1λ6”は、同義である。
用語“包含する(including)”、“含有する(containing)”または“を特徴とする(characterized by)”と同義である用語“含む(comprising)”は、包括的または開放的であり、そして付加的な、列挙されない要素または方法工程をこの用語に続いて記載される本発明の範囲から除外しない。
【0056】
用句“から成る(consisting of)”は、閉鎖的であり、そしてこの用句に続く本発明の説明において特定されないいずれの要素、工程または成分をも排除する。
用句“から本質的に成る(consisting essentially of)”は、それに続く発明の範囲を、特定された要素、工程または成分、および発明の基本的で新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないそれらのさらに別の要素、工程または成分、に限定する。
【0057】
用語“患者”は、哺乳類を意味する。好ましい患者としては、ヒト、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
用語“動物”は、哺乳類を意味する。好ましい動物としては、ヒト、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、サル、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
【0058】
用句“治療上有効量”および“有効量”は、他に指示しない限り同義であり、治療されている状態、疾患または障害を改善するために十分である本発明の化合物の量を意味する。治療上有効量ならびに、剤形、投与経路および投与の頻度を包含する治療の必要な患者への本発明の化合物の有効投与に関連するその他の因子の決定は、治療されている患者および状態、特定の患者の状態の重篤性、使用している特定の化合物、使用している特定の投与経路、投与の頻度、および使用している特定の製剤を包含する遭遇する条件の明細に依存するであろう。患者に対する治療上有効な治療養生法の決定は、医師または獣医師技術における通常の熟練の水準内である。臨床使用においては、有効量は、米国食品医薬品局(the U.S.Food and drug Administration)、または相当する外国政府機関によって推奨される量であることができる。
【0059】
用句“混合した”または“混合物の”は、不均一または均一混合物のいずれかを含むそのように混合された成分を意味する。好ましいのは均一混合物である。
用句“医薬製剤”および“製剤”は、他に指示しない限り同義であって、その中に他のキャリヤーをともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキャリヤーによって取り囲まれている(このキャリヤーは、このようにして活性成分と関連している)カプセル剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と本活性化合物との配合物を包含する。同様にカシェ剤およびロゼンジが包含される。医薬製剤を以下に十分に説明する。
【0060】
用句“抗癌有効量”は、特定の患者または患者母集団において治療されている癌を阻害し、停止させまたはその退行を引き起こすために十分な本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、抗癌有効量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定の癌および患者について米国食品医薬品局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【0061】
用句“MMP−13阻害量”は、特定の動物または動物母集団において、その触媒ドメインを包含しているその切頭形(truncated form)を包含する酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−13を阻害するために十分な、本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、MMP−13阻害量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定のMMP−13酵素および患者について米国食品医薬品局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【0062】
マトリックスメタロプロテイナーゼには下記の酵素が含まれるべきである:
MMP−1、間質コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−1、または繊維芽細胞−型コラゲナーゼとしても知られている;
MMP−2、ゼラチナーゼAまたは72kDa型IVコラゲナーゼとしても知られている;
MMP−3、ストロメライシンまたはストロメライシン−1としても知られている;
MMP−7、マトリライシンまたはPUMP−1としても知られている;
MMP−8、コラゲナーゼ−2、好中球コラゲナーゼまたは多形核−型(“PMN−型”)コラゲナーゼとしても知られている;
MMP−9、ゼラチナーゼBまたは92kDa型IVコラゲナーゼとしても知られている;
MMP−10、ストロメライシン−2としても知られている;
MMP−11、ストロメライシン−3としても知られている;
MMP−12、メタロエラスターゼとしても知られている;
MMP−13、コラゲナーゼ−3としても知られている;
MMP−14、膜−型(“MT”)1−MMPまたはMT1−MMPとしても知られている;
MMP−15、MT2−MMPとしても知られている;
MMP−16、MT3−MMPとしても知られている;
MMP−17、MT4−MMPとしても知られている;
MMP−18;および
MMP−19。
MMP−26を含むその他のMMPが知られ、それらはマトリライシン−2として知られている。
【0063】
本発明の一つの態様は、酵素MMP−13の選択的阻害剤である式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。MMP−13の選択的阻害剤は、本発明で使用するとき、例えばMMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9、またはMMP−14のような少なくとも1種の他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素に対するかまたは腫瘍壊死因子アルファコンバターゼ(“TACE”)に対するよりも、MMP−13に対してインビトロで≧5倍有効である化合物である。本発明の好ましい態様は、MMP−1に対してMMP−13の選択的阻害剤である化合物である。
【0064】
本発明のさらに別の態様は、2、3、4、5、6、または7種の他のMMP酵素に対して、またはTACEおよび1、2、3、4、5、6、または7種の他のMMP酵素に対して、MMP−13の選択的阻害剤である式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
本発明の別の態様は、いずれかの他のMMP酵素またはTACEの少なくとも1種に対するよりもMMP−13に対して≧10倍、≧20倍、≧50倍、≧100倍、または≧1000倍有効である式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
【0065】
適当な剤形、用量および投与経路の決定が製剤および医療技術における通常の熟練の水準内であることは認められるべきであり、これを以下に説明する。
用語“IC50”は、受容体または酵素のような生物学的標的の活性を50%阻害するために必要とされる試験化合物の濃度を意味する。
【0066】
用句“触媒ドメイン”は、MMP酵素の触媒亜鉛カチオンを含有するドメインを意味し、ここでMMP酵素は、2つ以上のドメインを含有する。触媒ドメインは、MMP−13またはMMP−13CDの触媒活性の少なくともいくらかを保有するその切頭形を包含する。例えば、MMP−13がその構成員であるコラゲナーゼは、シグナルペプチドドメイン、プロペプチドドメイン、触媒ドメインおよびヘモペキシン−様ドメインを含有することが報告された(Ye Qi−Zhuang、Hupe D.、Johnson L.、current Medicinal Chemistry、1996;3:407−418)。
【0067】
用句“MMP−13を阻害する方法”は、全長MMP−13、MMP−13の触媒ドメインを含有する形ならびにMMP−13の触媒ドメイン単独を包含する触媒活性を保有するその切頭形、および少なくともいくらかの触媒活性を保有するMMP−13の触媒ドメインの切頭形、を阻害する方法を包含する。
MMPの触媒ドメインに対する阻害剤活性が各々の全長酵素に対する阻害剤活性を予言するものであることが先に示された(Ye Qi−Zhuang、外、1996、上記)ことは認識されるべきである。
【0068】
本発明において使用すべき化合物は、溶媒和していない形、ならびに水和形を包含する溶媒和形で存在することができる。一般に、水和形を包含する溶媒和形は、溶媒和していない形と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本発明の化合物のいくつかは、1個以上のキラル中心を有することができ、こうして個々のエナンチオマーおよび混合物として存在することができる。本発明は、すべてのラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ならびに幾何異性体および位置異性体を期待している。
【0069】
式IおよびIIの化合物は、さらに、式IおよびIIの化合物の酸付加塩および/または塩基塩を包含する(但しこれらに限定はされない)薬学的に受容できる塩、溶媒和物およびN−オキシドのいずれもを形成することができる。本発明はまた、式IおよびIIの化合物、ならびにそのための薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤または添加剤を含む医薬製剤をも提供する。これらの形のすべてを本発明の方法において使用することができる。
【0070】
式IおよびIIの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩がある。このような塩としてはこの結果、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アミノ酸の塩例えばアルギニン塩(arginate)、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などもまた期待される;例えばBerge外、“Pharmaceutical Salts、”J.of Pharmaceutical Science、1977;66:1−19参照。
【0071】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を一般的な方法で、塩を生成させるための十分量の所望の酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形は、塩形を塩基と接触させ、そして遊離塩基を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離塩基形は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離塩基と同等である。
【0072】
薬学的に受容できる塩基付加塩(例えばカルボン酸基が存在するとき)は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンのような金属またはアミンを用いて形成させられる。カチオンとして使用する金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミンおよびプロカインである;例えばBerge外、上記参照。
【0073】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形を一般的な方法で塩を生成させるための十分量の所望の塩基と接触させることによって製造される。遊離酸形は、塩形を酸と接触させ、そして遊離酸を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離酸形は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離酸と同等である。
【0074】
本発明の化合物は、製剤化して、非経口、経口、経皮および直腸内投与を包含する種々の経口剤形および非経口剤形で投与することができる。必要とされるすべては、MMP阻害剤が疾患に罹患している哺乳類に、疾患および/またはそのような疾患に関連する症状における改善を引き起こすために必要とされる量である有効量で投与されることである。本明細書中で提供される剤形が活性成分として、いずれかの一般的な添加剤、希釈剤またはキャリヤーと混合した式Iの化合物または相当する式Iの化合物の薬学的に受容できる塩または溶媒和物を含むことができることは、当業者によって理解されるであろう。
【0075】
式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩は、いくつか挙げれば、例えばFieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);Jerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);またはAlan R.Katritzkyによるthe Handbook of Heterocyclic Chemistry、Pergamon Press Ltd.、ロンドン(1985);のような化学文献中に見出される手順によって、有機化学の当業者によって製造されることができる。別法として、当業者は、例えばthe Chemical abstracts Service, Columbus, OhioまたはMDL information Systems GmbH(以前はBeilstein information Systems GmbH)、フランクフルト、ドイツ、から入手できるもののような広く入手できるデータベースを調査することによって化学文献中に本発明の化合物を製造するために有用な方法を発見することができる。
【0076】
本発明の化合物の製法は、販売元から購入することができる出発物質、試薬、溶媒、および触媒を使用することができるか、またはそれらは、上に列挙した参考文献中の手順または物資を適合させることによって容易に製造されることができる。本発明の化合物を製造する際に有用な出発物質、試薬、溶媒、および触媒の販売元には、例えばThe Aldrich Chemical Company、およびSigma−Aldrich Corporationのその他の子会社、St. Louis, Mssouri, BACHEM、BACHEM A.G., スイス、またはLancaster Synthesis Ltd., 英国がある。
【0077】
FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−InterscienceによるThe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);Jerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);およびAlan R.Katritzkyによるthe Handbook of Heterocyclic Chemistry、Pergamon Press Ltd., London(1985)は、これによって参照によって組み込まれるものとする。
【0078】
本発明の化合物は、有機化学の当業者には周知の方法によって製造される。式Iの化合物は、市販されている出発物質、または標準的な有機合成技術によって容易に製造される反応物を利用して製造される。本発明の式Iの化合物の典型的な合成を下のスキーム1に示す。スキーム1の第一工程は、式(A)の置換された(R2)アントラニル酸エステルをN−クロロスルホニルイソシアネート(CSI)と反応させ、続いてGirared Y外によって記載されたようにして(J.Chem.Soc.Perkins I、1979:1043−1047)三塩化アルミニウムのような適当なルイス酸と反応させることを含む。次に得られる1,2,4−ベンゾチアジアゾンカルボン酸エステル(B)を3位においてアルキル化して、化合物(C)を得ることができる(例えば、一般にはトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在において、ハロゲン化アルキルのような通常のアルキル化剤と反応させることによって)。標準条件(例えばアルカリ性条件)下でのエステルの単純な加水分解によりカルボン酸(D)が得られる。次にこの酸は、当業者には公知の標準的なカップリング条件[1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)活性化、現場での酸ハロゲン化物形成、1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)活性化など]を用いてさらにアルコールまたはアミンと反応させて、所望のエステルまたはカルボン酸アミド(E)とすることができる。本発明の化合物は、結晶化(アルコール、アルキルエステル、ハロアルカン、アルカンのような溶媒からの)およびシリカゲルのような固体担体上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノールのような溶媒で溶離)のような標準法によって単離し、精製することができる。光学活性化合物は、標準法、例えば分別結晶、キラル合成、および古典的分割、によって単離することができる。
【0079】
【化7】
【0080】
本発明のベンゾチアジアジンの別の合成をスキーム2に示す。この場合には、式(A)の置換された(R2)アントラニル酸エステルを過剰のクロロスルホン酸と反応させて、塩化スルホニル(F)を得る。この塩化スルホニルは、飽和水酸化アンモニウムまたは液体アンモニアとの反応によって相当するスルホンアミド(G)に容易に変換される。このスルホンアミドと尿素(またはホスゲンまたはトリホスゲンのような同様のC=Oシントン)との反応により所望の1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン環系(B)が得られ、このものは、さらにスキーム1において説明したようにして本発明の化合物に仕上げることができる。
【0081】
【化8】
【0082】
本発明の化合物のいくつかの合成中、望まない副反応を回避するために、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸、アミンおよびカルボキシル基のような反応性官能基を保護することが望ましいであろう。合成有機化学における保護基の使用は、十分に確立されており、そしてGreeneおよびWutsによって“Protecting Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Son Press、第3版)に十分に記載されている。通常のアミノ保護基の例としては、ホルミルおよびアセチルのようなアシル基、およびベンジルのようなアリールアルキル基がある。典型的なヒドロキシ保護基としては、メチルおよびエチルのようなエーテル形成基、およびアセチルおよびtert−ブトキシカルボニル(tBOC)のようなアシル基がある。カルボン酸は、一般にエステル、例えば2,2,2−トリクロロエチルおよびベンジル、として保護される。これらの保護基は、所望のときに標準法によって容易に開裂させることができる。
【0083】
nが1または2である式Iのスルホキシドおよびスルホンは、相当するスルフィドを1または2当量の過酢酸またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤で酸化することによって製造される。
【0084】
下記の詳細な実施例は、式Iの典型的な本発明の化合物の合成をさらに具体的に説明する。実施例の化合物が、実例として炭素、水素および窒素の、元素分析によって特性決定されている実施例においては、用語“C、H、N”は、炭素、水素および窒素の実測パーセントが列挙された分子式に対するそれらの各々の理論値の±0.4%以内であったことを意味する。これらの実施例は、ただ代表的なものであって、本発明をいかなる点でも限定するものとして解釈されるべきではない。
【0085】
本明細書中で引用するすべての参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【0086】
実施例1
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルエステルの合成
工程1:4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステルの合成
4−メチルアミノ安息香酸メチル(4.96g、30ミリモル)を20mLのニトロメタンに溶解させ、この溶液を0℃で5mLのニトロメタン中の3.13mLのN−クロロスルホニルイソシアネートの溶液に滴加した。得られた溶液を15分間撹拌した後、5.2g(39ミリモル)の固体三塩化アルミニウムを加えた。得られた混合物を1時間加熱して還流させた。反応混合物を真空で濃縮して乾燥させ、30mLの氷水を注意深く加えることによって残留物を希釈した。得られた黄色がかった固体を濾過によって集め、30mLの酢酸エチルから再結晶させて、3.95g(49%)の標題化合物をオフホワイト粉末として得た。1H−NMR (CDCl3) :δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), および 3.46 (s, 3H) ppm。 MS: M+ + 1 = 271.1 Da
【0087】
工程2:2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステルの合成
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステル(1.00g、3.7ミリモル)を、0.83mL(5.6ミリモル)の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エンを含有する25mLのアセトニトリル中の臭化ベンジル(0.66mL、5.6ミリモル)と混合した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を真空での溶媒の蒸発によって5mLまで濃縮し、そして油状物を25mLの1M HClと25mLの酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を分離して、乾燥させ(硫酸マグネシウム)そして濃縮して、生成物をオフホワイト固体として得た。白色固体を25mLづつのヘキサンで3回摩砕して、0.98g(73%)の標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) : δ 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), および 3.53 (s, 3H) ppm。
分析 (C17H16N2O5S1) C, H, N。MS: M+ + 1 = 361.0 Da
【0088】
工程3:2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸の合成
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステル(0.87g、2.4ミリモル)を25mLのメタノール中の3mLの1M NaOHと混合した。反応混合物を60時間撹拌した後、真空で濃縮して乾燥させた。残留物を20mLの水と30mLのジクロロメタンとの間に分配させた。水性層を濃HClで酸性化させ、そして得られた懸濁液を濾過によって集め、真空フィルター上で乾燥させて、0.60g(73%)の標題化合物をオフホワイト固体として得た。1H−NMR (CDCl3) : δ8.67 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), および 3.56 (s, 3H) ppm。 MS: M+ + 1 = 347.1 Da
【0089】
工程4:2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルエステルの合成
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(0.25g、0.7ミリモル)を20mLのジクロロメタン中に懸濁させた。この懸濁液に塩化オキサリル(0.076mL、0.87ミリモル)を加え、続いて2滴のDMFを加えた。得られた沸騰性の混合物を3時間撹拌した。次に得られた透明な溶液を濃縮して乾燥させて、油状物を得た。ベンジルアルコール(0.082mL、0.79ミリモル)をこの油状物に加え、そして混合物を5mLのピリジンに溶解させた。40mLの水を加えて、得られた乳白色混合物を2時間撹拌した。懸濁液を濾過して、固体濾過ケークをシリカ上のクロマトグラフ(30%ヘキサン中の酢酸エチルで溶離)にかけて、0.10g(33%)の標題化合物を白色固体として得た。1H−NMR (CDCl3) : δ 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.36 (m, 8H), 5.39 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), および 3.53 (s, 3H) ppm。分析 (C23H20N2O5S1) C, H, N。MS: M+ + 1 = 437.1 Da
【0090】
実施例2
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミドの合成
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(0.20g、0.6ミリモル、実施例1、工程3から)を20mLのジクロロメタン中に懸濁させた。塩化オキサリル(0.06mL、0.7ミリモル)を加え、続いて2滴のDMFを加えた。得られた沸騰性の混合物を3時間撹拌した。次に得られた透明な溶液を濃縮して乾燥させた。残留物を15mLのジクロロメタンに再溶解させ、そして0.063mLのベンジルアミン(0.6ミリモル)を加え、続いて0.16mL(1.2ミリモル)のトリエチルアミンを加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した後、1M HClとジクロロメタンとの間に分配させた。有機層を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして濃縮して、オフホワイト固体を得た。このオフホワイト固体のシリカゲル上のクロマトグラフィーによって0.14gの標題化合物を白色固体として得た。1H−NMR (CDCl3) ; 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.35 (m, 11H), 6.47 (bs, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), および 3.52 (s, 3H) ppm。分析 (C23H21N3O4S1・0.25H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 436.1 Da
【0091】
実施例3
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドの合成
ベンジルアミンを4−(アミノメチル)ピリジンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) : δ 8.59 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (m, 6H), 5.06 (s, 2H), 4.67 (d, 2H), および 3.54 (s, 3H) ppm。分析 (C22H20N4O4S1・0.5C4H8O2) C, H, N。MS: M+ + 1 = 437.1 Da
【0092】
実施例4
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(1H−インドール−5−イルメチル)−アミドの合成
ベンジルアミンを5−(メチルアミノ)インドールで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 9.43 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.19 (m, 9H), 6.37 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), および 3.41 (s, 3H) ppm。分析 (C25H22N4O4S1・0.33H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 475.2 Da
【0093】
実施例5
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
ベンジルアミンを4−メトキシベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ;δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.27 (m, 6H), 6.89 (d, 2H), 6.50 (bs, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.57 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), および 3.51 (s, 3H) ppm。分析 (C24H23N3O5S1) C, H, N。MS: M+ + 1 = 466.2 Da
【0094】
実施例6
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−(2−tert−ブチルスルファモイル−エチル)−ベンジルアミドの合成
ベンジルアミンを2−(4−アミノメチル−フェニル)−エタンスルホン酸t−ブチルアミドで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.20 (m, 2H), 7.30 (m, 12H), 5.05 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), および 1.35 (s, 9H) ppm。分析 (C29H34N4O6S2・0.75C4H10O・0.2CH2Cl2) C, H, N。MS: M+−1 = 598.1 Da
【0095】
実施例7
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(1H−インドール−2−イルメチル)−アミドの合成
ベンジルアミンをC−インドール−2−イルメチルアミンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.24 (m, 6H), 7.07 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.70 (d, 2H), および 3.48 (s, 3H) ppm。分析.(C25H22N4O4S1・0.5C4H10O・0.5H2O) C, H, N。
MS: M+ + 1 = 475.1 Da
【0096】
実施例8
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−(2−スルファモイル−エチル)−ベンジルアミドの合成
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−(2−tert−ブチルスルファモイル−エチル)−ベンジルアミド(0.11g、実施例6)を室温で5mLのトリフルオロ酢酸に溶解させた。この溶液を1時間撹拌し、真空で濃縮し、そして水でクェンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして濃縮して、白色泡沫を得た。ジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物を灰色固体として得た。 1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.20 (m, 2H), 7.28 (m, 12H), 5.05 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), および 3.07 (bs, 2H) ppm。分析.(C25H26N4O6S2・0.5C4H10O・1.0H2O) C, H, N。
MS: M+−1 = 543.0 Da
【0097】
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0098】
工程1:2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステルの合成
臭化ベンジルを塩化4−メタンスルホニル−ベンジルで置き換えることを除き、実施例1、工程2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.58 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.56 (s, 3H) および 3.02 (s, 3H) ppm。
MS: M+ + 1 = 439.0 Da
【0099】
工程2:2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸の合成
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステルを実施例1、工程3に記載した方法に従って加水分解して、標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.49 (bs, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.56 (s, 3H) および 3.02 (s, 3H) ppm。
MS: M+−1 = 423.0 Da
【0100】
工程3:2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミドの合成
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸を実施例2の手順に従ってベンジルアミンとカップリングさせて、標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.34 (m, 6H), 6.67 (bs, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.76 (bs, 2H), 3.22 (s, 3H) および 2.98 (s, 3H) ppm。分析.(C24H23N3O6S2・0.5C4H10O・0.66H2O) C, H, N。
MS: M+ + 1 = 514.1 Da
【0101】
実施例10
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステルの合成
工程2において塩化4−メタンスルホニル−ベンジルをp−ブロモメチル安息香酸t−ブチルで置き換えることを除き、実施例9の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.23 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.32 (m, 6H), 6.53 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.52 (s, 3H), および 1.54 (s, 9H) ppm。分析 (C28H29N3O6S1) C, H, N。
MS: M+ + 1=536.2 Da
【0102】
実施例11
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸の合成
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル(0.81g、実施例10)を4mLのトリフルオロ酢酸に溶解させた。1時間撹拌し、真空で濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物(0.65g、90%)を白色固体として得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ8.49 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.28 (m, 6H), 5.04 (s, 2H), 4.58 (d, 2H), および 3.48 (s, 3H) ppm。分析 (C24H21N3O6S1・0.25C4H10O・ 0.66H2O) C, H, N。
MS: M+ + 1 = 480.1 Da
【0103】
実施例12
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステルの合成
工程2において塩化4−メタンスルホニル−ベンジルをp−ブロモメチル安息香酸t−ブチルで置き換え;そして工程3においてベンジルアミンを4−メトキシベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例9の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.21 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 6.89 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.57 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), および 1.54 (s, 9H) ppm。分析 (C29H31N3O7S1) C,H,N。
MS: M+ + 1 = 566.2 Da
【0104】
実施例13
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸の合成
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル(実施例10)を4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステル(実施例12)で置き換えることを除き、実施例11の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.45 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.79 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), および 3.45 (s, 3H) ppm。分析 (C25H23N3O7S1・0.33H2O) C, H, N。
MS: M+ + 1 = 510.1 Da
【0105】
実施例14
2−(4−カルバモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸(0.1g、実施例13)を、10mLのジクロロメタン中で0.03mLの塩化オキサリルと混合した。得られた沸騰性の溶液を1時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を10mLのジクロロメタンに溶解させて、20mLのジエチルエーテル中の5mLの水酸化アンモニウムの混合物に加えた。この混合物を1時間撹拌した後、真空で濃縮した。得られた固体を水で洗浄して、0.04gの標題化合物を灰色固体として得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (s, 3H), 6.82 (d, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), および 2.56 (bs, 2H) ppm。分析(C25H24N4O6S1・0.2C4H10O・0.25H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 509.1 Da
【0106】
実施例15
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3においてベンジルアミンを4−メトキシベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例9の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.17 (bs, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.89 (d, 2H), 6.47 (bt, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), および 3.01 (s, 3H) ppm。分析(C25H25N3O7S2・0.5C4H10O・1.5H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 544.1 Da
【0107】
実施例16
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
ベンジルアミンを4−フルオロベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.29 (m, 6H), 7.04 (t, 2H), 6.57 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), および 3.51 (s, 3H) ppm。分析 (C23H20N3O4S1F1) C, H, N。MS: M+ + 1 = 454.2 Da
【0108】
実施例17
4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程1:4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸の合成
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステル(10.0g、実施例1、工程1)を75mLの1M NaOHを含む200mLのメタノールに溶解させた。4時間撹拌し、真空で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を濃HClで酸性化させ、濾過し、そして水で洗浄した。真空フィルター上で空気乾燥させて、9.5gの標題化合物を黄褐色固体として得た。1H−NMR (DMSO−d6) ; δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), および 7.17 (d, 1H) ppm。MS: M+−1 = 255.1 Da
【0109】
工程2:4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2.5g、工程1)を、50mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−メトキシ−ベンジルアミン(1.32g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾールと混合した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.87g)を加えて、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を1M HClと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。次に重炭酸塩層を酸性化させて、濾過した。白色固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物(2.26g)を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 9.25 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.86 (dd, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) および 2.47 (bs, 1H) ppm。MS: M+ + 1 = 376.1 Da
【0110】
工程3:4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド(1.0g)および炭酸セシウム(0.87g)を50mLのN,N−ジメチルホルムアミド中で混合した。臭化4−ニトロベンジル(0.58g)を加えて、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を1M HClで希釈し、濾過して、ガム状固体を得た。エチルアルコールからの再結晶によって標題化合物を白色固体として得た(0.77g)。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.25 (m, 4H), 6.82 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.73 (d, 3H), および 3.48 (s, 3H) ppm。分析 (C24H22N4O7S1・1.0H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 511.2 Da
【0111】
実施例18
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを臭化4−メチルスルファモイル−ベンジルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.23 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 6.89 (d, 2H), 6.48 (bt, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), および 2.62 (d, 3H) ppm。分析 (C25H26N4O7S2・0.66C2H6O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 559.1 Da
【0112】
実施例19
4−メチル−2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−ベンジル]−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを4−(4−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−モルホリンで置き換えることを除き、実施例17の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (m, 4H), 6.88 (d, 2H), 6.54 (bt, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.57 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 3.54 (s, 3H), および 2.94 (s, 4H) ppm。
分析 (C28H30N4O8S2・0.66H2O) C, H, N。 MS: M+ + 1 = 615.2 Da
【0113】
実施例20
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸メチルエステルの合成
工程2において4−メトキシ−ベンジルアミンを4−フルオロベンジルアミンで置き換え、そして工程3において臭化4−ニトロベンジルを4−ブロモメチル安息香酸メチルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.03 (t, 2H), 6.71 (bt, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), および 3.52 (s, 3H) ppm。分析 (C25H22N3O6S1F1) C,H, N.
MS: M+ + 1=512.2Da
【0114】
実施例21
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミドの合成
ベンジルアミンをC−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−メチルアミンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ;δ 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), および 3.53 (s, 3H) ppm。分析 (C23H22N4O5S1) C, H, N。
MS: M+ + 1 = 467.2 Da
【0115】
実施例22
4−メチル−2−ナフタレン−2−イルメチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを2−ブロモメチル−ナフタレンで置き換えることを除き、実施例17の手順に従って標題化合物を得た。分析(C28H25N3O5S1)C、H、N。MS:M++1=516.3Da
【0116】
実施例23
2−ビフェニル−4−イルメチル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを4−ブロモメチル−ビフェニルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従って標題化合物を得た。分析(C28H25N3O5S1)C、H、N。MS:M++1=541.0Da
【0117】
実施例24
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)−アミドの合成
ベンジルアミンをC−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル−メチルアミンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (dd, 2H), 7.28 (m, 4H), 6.86 (bt, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.83 (d, 2H), および 3.52 (s, 3H) ppm。分析(C23H19N5O4S2) C, H, N。MS: M+ + 1 = 494.2 Da
【0118】
実施例25
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸の合成
工程2において4−メトキシベンジルアミンを4−フルオロベンジルアミンで置き換え、そして工程3において臭化4−ニトロベンジルを4−ブロモメチル−安息香酸tert−ブチルエステルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従った。得られたt−ブチルエステル中間体を実施例11に示した手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.54 (bt, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.94 (t, 2H), 5. 01 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), および 3.46 (s, 3H) ppm。分析 (C2 4H20N3O6S1F1・H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 498.2 Da
【0119】
実施例26
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩の合成
ジメチルホルムアミド(5mL)中の0.39(0.77ミリモル)の4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸(実施例13)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDAC・HCl”)0.19g(0.99ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(“HOBT”)0.13g(0.99ミリモル)の混合物に、2−N,N−ジメチルエタノールアミン0.089g(0.99ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、水(20mL)を加え、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮し、メタノールに溶解させ、1Mのエーテル中のHClで処理した。濃縮して、熱酢酸エチル中でスラリー化させた。スラリー化した熱酢酸エチル中の生成物から0.27gの標題化合物を得た。分析(C29H32N4O7S1・HCl 1.29H2O)C、H、N。MS:M++1=581.4Da
【0120】
実施例27
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
水酸化アンモニウムをピペリジンで置き換えることを除き、実施例14の手順を使用して標題化合物を得た。分析(C30H32N4O6S1)C、H、N。MS:M++1=577.4Da
【0121】
実施例28
2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸の合成
【0122】
工程1:2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸tertブチルエステルの合成
2−N,N−ジメチルエタノールアミンをtertブチルバリンHClで置き換えることを除き、実施例26の手順を使用して標題化合物を得た。MS:M++1=665.4Da
【0123】
工程2:2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸の合成
0.18gの2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸tertブチルエステル(0.27ミリモル、工程1)の溶液に10mLの50%CHCl3中のトリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。EtOAc/ヘキサンから0.14gの標題化合物を固体として得た。分析(C30H32N4O8S1)C、H、N。MS:M++1=609.4Da
【0124】
実施例29
2−(4−シアノ−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを4−ブロモメチル−ベンゾニトリルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.59 (dd, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 6.89 (dd, 2H), 6.49 (bt, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), および 3.53 (s, 3H) ppm。分析 (C25H22N4O5S1) C, H, N。MS: M+ + 1 = 491.3 Da
【0125】
実施例30
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−フェニル}−酢酸の合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを(4−ブロモメチル−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従った。得られたt−ブチルエステル中間体を実施例11に示した手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ8.21 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.73 (bt, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), および 3.50 (s, 3H) ppm。分析 (C26H25N3O7S1・2H2O ) C, H, N。MS: M+ + 1 = 524.2 Da
【0126】
実施例31
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸の合成
工程2において4−メトキシ−ベンジルアミンを3−メトキシ−ベンジルアミンで置き換え、そして工程3において臭化4−ニトロベンジルを4−ブロモメチル−安息香酸tert−ブチルエステルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従った。得られたt−ブチルエステル中間体を実施例11に示した手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.50 (s, 1H), 8.47 (bt, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (t, 1H) 6.87 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), および 3.45 (s, 3H) ppm。分析 (C25H23N3O7S1・0.25H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 510.2 Da
【0127】
実施例32
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを5−(4−ブロモメチル−フェニル)−2−トリチル−2H−テトラゾールで置き換えることを除き、実施例17の手順に従った。次にトリチル生成物を実施例11に示したt−ブチルの加水分解と同様にして加水分解して、標題化合物を得た。1H−NMR (DMSO−d6) ; δ 9.27 (bt, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.22 (d, 2H) 6.86 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), および 3.49 (s, 3H) ppm。分析 (C25H23N7O5S1・0.66H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 534.2 Da
【0128】
実施例33
2−(4−アミノ−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド(0.6g、実施例17)を室温で25mLの氷酢酸に溶解させた。粉末亜鉛(0.77g)を数回に分けて加え、得られた緑色の混合物を2時間撹拌した。反応物をセライト(Celite)のパッドを通して濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させ、残留物を1M水酸化ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして濃縮して、オレンジ色固体を得た。クロマトグラフィー(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)によって0.18gの標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.28 (m, 5H) 6.90 (d, 2H), 6.40 (bt, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), および 1.56 (bs, 2H) ppm。分析 (C24H24N4O5S1) C, H, N。MS : M+ + 1 = 481.2 Da
【0129】
実施例34
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミドの合成
ベンジルアミンを3−メトキシベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.24 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 6.90 (m, 3H), 6.51 (bs, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), および 3.52 (s, 3H) ppm。分析 (C24H23N3O5S1) C, H, N。MS: M+ + 1 = 466.1 Da
【0130】
実施例35
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−ペント−2−イニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
8mLのねじ蓋式バイアル中に、ジメチルホルムアミド(1mL)中の4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド(0.037g、0.1ミリモル)の溶液、ジメチルホルムアミド(575mL)中の1−クロロ−ペント−2−イン(0.023g、0.23ミリモル)の溶液および無水炭酸セシウム(0.075g、0.023ミリモル)を加えた。このバイアルに蓋をして、反応混合物を室温で24時間振盪させた。反応混合物を濾過して、溶媒を真空下で除去した。逆相HPLC(溶離剤として3%のアセトニトリル中のn−プロパノールおよび3%の水中のn−プロパノール;C−18カラム)によって精製を実施した。0.027g(60%収率)。
MS−APCI:M+1=442.1。
実施例35の手順と同様にして、実施例36ないし47の化合物を製造した。
【0131】
実施例36
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):480.5545
【0132】
実施例37
2−(5−シアノ−ペンチル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):471.5474
【0133】
実施例38
2−(E)−ブト−2−エニル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):430.4947
【0134】
実施例39
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(E)−ペント−2−エニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):444.5215
【0135】
実施例40
4−メチル−2−(2−メチル−アリル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):430.4947
【0136】
実施例41
4−メチル−2−(3−メチル−ブト−2−エニル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):444.5215
【0137】
実施例42
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):558.6453
【0138】
実施例43
2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):526.5546
【0139】
実施例44
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−{2−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):523.5794
【0140】
実施例45
2−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イルメチル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):508.5249
【0141】
実施例46
{5−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル
MS−APCI(M+1):530.5277
【0142】
実施例47
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−チアゾール−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):473.544
【0143】
本発明の式Iの化合物を、種々のMMP酵素の触媒活性を阻害するそれらの能力についての標準検定で評価した。本発明の化合物の生物学的活性を評価するために使用する検定は、周知であり、そしてMMP阻害剤の研究および臨床状態を治療するためのそれらの使用において当業者によって常套的に使用される。
検定は、試験化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素によって触媒されるチオペプトリド基質の加水分解を減少させる量を測定する。このような検定は、Ye外によってBiochemistry、1992;31(45):11231−11235に詳細に記載されており、これは、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【0144】
チオペプトリド基質は、事実上、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不在において中性pHまたはそれより小さいpHで分解または加水分解を示さない。検定のために通常利用される典型的なチオペプトリド基質は、Ac−Pro−Leu−Gly−チオエステル−Leu−Leu−Gly−OEtである。100μLの検定混合物は、50mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸緩衝剤[“ヘペス(HEPES)、” pH7.0]、10mMのCaCl2、100μMのチオペプトリド基質、および1mMの5,5’−ジチオ−ビス−(2−ニトロ−安息香酸)(DTNB)を含有するであろう。チオペプトリド基質濃度は、KmおよびKcat値を得るために例えば10から800μMまで変動させることができる。405nmでの吸光度の変化を、室温(22℃)でサーモ・マックス(Thermo Max)マイクロプレート・リーダー[モレキュラー・デバイシーズ(Molecular Devices)、メンロパーク(Menlo Park)、カリフォルニア]上で監視する。チオペプトリド基質の加水分解の量の計算は、DTNB−誘導生成物である3−カルボキシ−4−ニトロチオフェノキシドに対するE412=13600M−1cm−1に基づく。検定は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を使用して、および使用しないで、実施し、そして加水分解の量を試験化合物の阻害活性の決定のために比較する。
【0145】
いくつかの代表的な化合物を、それらの種々のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する能力について評価した。下記の表1および2は、本発明からの化合物についての阻害活性を示す。表1および表2において、MMP−1FLは、全長間質コラゲナーゼを指し;MMP−2FLは、全長ゼラチナーゼAを指し;MMP−3CDは、ストロメライシン−1の触媒ドメインを指し;MMP−7FLは、全長マトリライシンを指し;MMP−9FLは、全長ゼラチナーゼBを指し;MMP−13CDは、コラゲナーゼ3の触媒ドメインを指し;そしてMMP−14CDは、MMP−14の触媒ドメインを指す。試験化合物は、それらの各々のIC50値(各酵素の触媒活性の50%阻害を引き起こすために必要とされる化合物のマイクロモル濃度)を決定するために種々の濃度で評価された。
MMP−3CDとともに使用する検定緩衝剤は、上記のpH7.0のヘペス(HEPES)緩衝剤よりむしろ50mMのpH6.0の2−モルホリノエタンスルホネート(“MES”)であったことは、認められるべきである。
【0146】
【表1】
【0147】
実施例4ないし47の化合物の阻害活性を下記表2に示す。
【表2】
【0148】
【表3】
【0149】
前記の表1および2中のデータは、本発明の式Iの化合物がMMP酵素の有効な阻害剤であり、そして特にそのMMP−13の選択的阻害のために有用であることを立証する。この有効で選択的な阻害活性のために、本発明の化合物は、MMP酵素によって媒介される疾患、そして特にMMP−13によって媒介される疾患を治療するために特に有用である。
【0150】
MMP酵素によって媒介される疾患を治療するための、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の哺乳類への投与は、必然的にではないけれども、好ましくはこの化合物またはその塩を医薬剤形で投与することによって達成される。
【0151】
本発明の化合物は、多種の経口および非経口用剤形で製造し、投与することができる。この結果、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に、投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に、投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。下記の剤形が活性成分として式Iの化合物または相当する式Iの化合物の薬学的に受容できる塩のいずれかを含むことができることは、当業者には明らかであろう。活性化合物は、一般に、その製剤の約5重量%ないし約95重量%の濃度で存在する。
【0152】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、薬学的に受容できるキャリヤーは、固体または液体のいずれかであることができる。固体形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤がある。固体キャリヤーは、1種以上の物質であることができ、この物質はまた、希釈剤、フレーバー、可溶化剤、潤滑剤、沈殿防止剤、結合剤、保存料、錠剤崩解剤、またはカプセル化材として作用することもできる。
【0153】
散剤においては、キャリヤーは、微粉砕された活性成分との混合物の形である微粉固体である。
錠剤においては、本活性成分は、必要な結合性を有するキャリヤーと適当な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
【0154】
散剤および錠剤は、好ましくは、5%または10%ないし約70%の活性化合物を含有する。適当なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。用語“製剤”は、その中に他のキャリヤーをともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキャリヤーによって取り囲まれている(このキャリヤーは、このようにして活性成分と関連している)カプセル剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と本活性化合物との配合物を包含することを意図している。同様に、カシェ剤およびロゼンジが包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。
【0155】
坐剤を製造するためには、脂肪酸グリセリド類の混合物またはカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解させ、そして本活性成分を、攪拌によるようにしてその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を次に好都合な大きさにした型内に注ぎ、放冷し、それによって凝固させる。
【0156】
液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水溶液または水プロピレングリコール溶液、がある。非経口注射用には、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液に製剤化することができる。
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解させ、そして所望に応じて適当な着色料、フレーバー、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。
【0157】
経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕した活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその他の周知の沈殿防止剤のような粘稠材料を用いて水中に分散させることによって製造することができる。
また、使用のすぐ前に経口投与用の液体形製剤に変換することを目的とする固体形製剤も包含される。このような液体形としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンがある。これらの製剤は、本活性成分に加えて、着色料、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【0158】
本医薬製剤は、好ましくは単位投与形である。このような形では、本製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与形は、包装された製剤であることができ、この包装には、小包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような分離した量の製剤が含まれている。また、単位投与形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそれ自体であることができ、またはそれは、適当な数のこれらのいずれかを包装した形であることができる。
【0159】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の適用およびその活性成分の効力に従って1から1000mgまで、好ましくは10から100mgまで、変動させるかまたは調整することができる。所望ならば本組成物はまた、他の適合性治療剤を含有することもできる。
【0160】
アテローム斑破裂、大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、または、結合組織の破壊に依るその他の自己免疫または炎症性障害の治療のためのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害するための薬剤として治療に使用する際には、本発明の製薬法に利用される化合物は、1種以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を阻害するために有効である用量で投与される。1日に約1mg/kgないし約100mg/kgの初期用量が有効であろう。約25mg/kgないし約75mg/kgの日用量範囲が好ましい。しかしながら、用量は、患者の要求、治療している状態の重篤性、および使用する化合物に依って変動することができる。特定の状況に対する適当な用量の決定は、当技術分野の熟練の範囲内である。一般に、治療は、その化合物の最適用量よりも少ない比較的小用量を用いて開始される。その後、その環境下での最適効果に到達するまで用量を少しづつ増加させる。便宜上、所望ならば総日用量を分割して、その日の間に数回に分けて投与してもよい。典型的な用量は、それが、予防または制御されているその特定の疾患を治療するために有効である量であるように、約0.1mg/kgないし約500mg/kg、そして理想的には約25mg/kgないし約250mg/kg、であろう。
【0161】
下記の実施例は、本発明によって提供される典型的な医薬組成物を具体的に示すものである。
【0162】
製剤実施例1
錠剤製剤
【0163】
実施例3のベンゾチアジアジン、ラクトース、およびコーンスターチ(混合用)をブレンドして均一にした。コーンスターチ(ペースト用)を200mLの水中に懸濁させ、攪拌しながら加熱して、ペーストを形成させた。このペーストを、混合した粉末を顆粒化するために使用した。湿潤顆粒に、No.8手動スクリーンを通過させ、80℃で乾燥させた。乾燥顆粒を、1%ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、圧縮して錠剤にした。このような錠剤は、癌、アテローム性動脈硬化症および関節炎の治療のために1日に1ないし4回ヒトに投与することができた。
【0164】
製剤実施例2
経口液剤用の製剤
【0165】
ソルビトール溶液を40mLの蒸留水に加え、実施例1のベンゾチアジアジンをそれに溶解させた。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバー、および染料を加えて、溶解させた。体積を、蒸留水を用いて100mLに調整した。シロップ剤1ミリリットルづつには、4mgの本発明の化合物が含有されていた。
【0166】
製剤実施例3
非経口用溶液
700mLのプロピレングリコールおよび200mLの注射用水の溶液中に、20gの実施例2の化合物を懸濁させた。懸濁が完了した後に、pHを1N水酸化ナトリウムで6.5に調整し、体積を、注射用水を用いて1000mLにした。この製剤を滅菌して、5.0−mLのアンプル中に各々が2.0mLを含有するように充填して、窒素下で密封した。
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、式Iの化合物は、多発性硬化症の治療用の薬剤として有用である。これらはまた、アテローム斑破裂、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍の治療、熱傷、褥瘡潰瘍、傷の修復、心不全、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、および白血球による組織侵襲に依るその他の炎症性障害の治療のための薬剤としても有用である。式IのMMP阻害剤は、特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症およびうっ血性心不全を治療するために有用である。
【発明の分野】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、そしてそのため心疾患、多発性硬化症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、および骨粗鬆症のような組織破壊の結果起こる疾患を治療するために有用であるベンゾチアジアジン誘導体群に関する。
【0002】
【発明の背景】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(時にはMMPと呼ばれる)は、ほとんどの哺乳類において見出される天然に生ずる酵素である。MMPの過剰−発現および活性化、またはMMPとMMPの阻害剤との間の平衡異常は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊を特徴とする疾患の病因論における因子として示唆された。
【0003】
ストロメライシン−1およびゼラチナーゼAは、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)ファミリーの構成員である。その他の構成員としては、繊維芽細胞コラゲナーゼ(MMP−1)、好中球コラゲナーゼ(MMP−8)、ゼラチナーゼB(92kDaゼラチナーゼ)(MMP−9)、ストロメライシン−2(MMP−10)、ストロメライシン−3(MMP−11)、マトリライシン(MMP−7)、コラゲナーゼ3(MMP−13)、TNF−アルファ変換酵素(TACE)、およびその他の新しく発見された膜−関連マトリックスメタロプロテイナーゼ(Sato H., Takino T.,Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., およびSeiki M., Nature,1994;370:61−65)がある。これらの酵素は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心不全に導く新内膜(neointimal)増殖、および腫瘍転移のような疾患を包含する、結合組織の破壊の結果起こる多くの疾患に関係があるとされてきた。これらの疾患およびその他の疾患を予防および治療する方法は、現在、メタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、それによって疾患状態を起こす結合組織の破壊を削減および/または除去することによるものであることが認められている。
【0004】
マトリックスメタロプロテイナーゼ中の触媒亜鉛は、典型的には阻害剤設計の際の焦点である。亜鉛キレート化基を導入することによる基質の改変は、ペプチドヒドロキサメートおよびチオール−含有ペプチドのような有効な阻害剤を生じさせた。ペプチドヒドロキサメートおよびMMPの天然の内因性阻害剤(TIMP)は、癌および炎症の動物モデルを治療するために首尾よく使用された。MMP阻害剤はまた、うっ血性心不全およびその他の心臓血管疾患を予防および治療するためにも使用された、米国特許第5,948,780号参照。
【0005】
広く知られているMMP阻害剤の使用に関する主たる限界は、それらにいずれかの特定の酵素に対する特異性が欠如していることである。最近のデータは、特異的MMP酵素がいくつかの疾患に関連し、その他のものには効果を有しないことを明らかにした。MMPは、一般に、それらの基質特異性をベースにして類別され、そして実際にコラゲナーゼサブファミリーMMP−1、MMP−8、およびMMP−13は、選択的に天然間質コラーゲンを開裂し、その結果、そのような間質コラーゲン組織に連結される疾患にのみ関連する。このことは、MMP−13のみが乳癌において過剰発現され、一方MMP−1のみが乳頭癌において過剰発現されることの最近の発見によって証明された(Chen外、J.Am.Chem.Soc., 2000;122:9648−9654参照)。
【0006】
少数のMMP−13の選択的阻害剤が報告されたようである。WAY−170523と命名された化合物がChen外、上記、2000によって報告され、そして少数のその他の化合物が、申し立てによるとMMP−13の選択的阻害剤としてPCT国際出願公開第WO 01/63244 A1中に報告されている。さらに、米国特許第6,008,243号には、MMP−13の阻害剤が開示されている。しかしながら、MMP−13の選択的または非選択的阻害剤は、承認されておらず、いずれの哺乳類におけるいずれの疾患の治療用にも市販されていない。したがって、有効で選択的なMMP阻害剤であり、それらを関連する疾患状態の予防および治療において臨床的に使用するために受容できる毒性/効力の治療係数を有する、新規な低分子量化合物を発見することの必要性が求められている。本発明の目的は、ベンゾチアジアジンであることを特徴とする選択的MMP−13阻害剤化合物群を提供することである。
【0007】
【発明の要約】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にMMP−13の阻害剤であるベンゾチアジアジン化合物群を提供する。本発明は、より詳細には、式I
【化3】
[式中:
nは、0、1、または2であり;
Xは、OまたはNHであり;
R2は、H、C1−C6アルキル、またはC1−C6置換アルキルであり;
R1およびR3は、独立してH、アシル、置換アシル、C1−C6アルキル、C1−C6置換アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6置換アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6置換アルキニル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、または(CH2)m置換シクロアルキルであり;そして
各mは、独立して0から6までの整数であるが、
但しR3は、(CH2)mビフェニルまたは(CH2)m置換ビフェニルではない]
によって定義される化合物またはその薬学的に受容できる塩に関する。
【0008】
好ましい化合物は、R1およびR3は、両者がHまたはC1−C6アルキルから選択されない式Iの化合物である。また好ましいのは、XがOであるときR3がアシルまたは置換アシルではない式Iの化合物である。その他の好ましい化合物は、各mが、1である式Iの化合物である。
【0009】
好ましい化合物は、式II
【化4】
(式中、R1、R2、R3、およびXは、上で定義したとおりである)を有する。
【0010】
また好ましいのは、R2がH、アルキルまたは置換アルキルであり、そしてR1およびR3が、独立して(CH2)mフェニル、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C6置換アルケニル、(ここでフェニル、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、未置換であるかまたは置換されていることができる)である式IおよびIIの化合物である。
【0011】
特に好ましい化合物は、式IおよびII[式中、R2は、水素またはC1−C6アルキルであり、そしてR1およびR3は、独立してC1−C6置換アルキル(ここで少なくとも1個の置換基は、フェニルまたは置換フェニルのようなアリール基である)である]を有する。
【0012】
さらに好ましいのは:
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルエステル;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(1H−インドール−5−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−(2−tert−ブチルスルファモイル−エチル)−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(1H−インドール−2−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−(2−スルファモイル−エチル)−ベンジルアミド;
【0013】
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−(4−カルバモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
【0014】
4−メチル−2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−ベンジル]−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−ナフタレン−2−イルメチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ビフェニル−4−イルメチル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)−アミド;
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸;
【0015】
2−(4−シアノ−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−フェニル}−酢酸;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−アミノ−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−ペント−2−イニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(5−シアノ−ペンチル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(E)−ブト−2−エニル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
【0016】
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(E)−ペント−2−エニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(2−メチル−アリル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−メチル−ブト−2−エニル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−{2−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イルメチル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
{5−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;および
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−チアゾール−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
から選択される式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
【0017】
その他の好ましい発明の化合物は:
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
【0018】
4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
{4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
【0019】
{4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
【0020】
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
【0021】
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−(7−ベンジルカルバモイル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
【0022】
4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(7−ベンジルカルバモイル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
{4−(7−ベンジルカルバモイル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
【0023】
{4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(7−ベンジルカルバモイル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
【0024】
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
【0025】
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;および
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
から選択される。
【0026】
本発明のさらに別の態様は、MMP−13酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
好ましいのは、MMP−13酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましいのは、癌の治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましいのは、慢性関節リウマチの治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましいのは、変形性関節症の治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましいのは、心不全の治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
【0027】
本発明のさらに別の態様は、薬学的に受容できるキャリヤー、添加剤、または希釈剤と混合した式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物である。好ましい組成物は、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩ならびに薬学的に受容できるキャリヤー、添加剤、または希釈剤を含む。
本発明のもう一つの態様は、動物にMMP−13阻害量の式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、動物においてMMP−13酵素を阻害する方法である。
さらに別の態様は、MMP−13酵素によって媒介される疾患に罹患している患者に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、MMP−13によって媒介される疾患を治療する方法である。
本発明に従う好ましい治療法は、癌、特に乳癌、炎症および心不全から選択される疾患の療法である。本発明の好ましい態様に従って治療されるべきその他の疾患としては、慢性関節リウマチおよび変形性関節症がある。
【0028】
本発明のもう一つの態様は、式I
【化5】
[式中:
nは、0、1、または2であり;
Xは、OまたはNHであり;
R2は、H、C1−C6アルキル、またはC1−C6置換アルキルであり;
R1およびR3は、独立してH、アシル、置換アシル、C1−C6アルキル、C1−C6置換アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6置換アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6置換アルキニル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、または(CH2)m置換シクロアルキルであり;そして
各mは、独立して0から6までの整数であるが、
但しR3は、(CH2)mビフェニルまたは(CH2)m置換ビフェニルではない]
の化合物またはその薬学的に受容できる塩を製造する方法であり、この方法は、工程:
【0029】
式(A)
【化6】
[式中、n、R1、およびR2は、上で定義したとおりであり、そして
Lは、CO2H、CO2M、C(=O)−ハロ、C(=O)−OR7、C(=O)NR8R9、C(=O)−C(ハロ)3、またはC≡Nであって、ここでR7は、ペンタフルオロフェニル、C(=O)R2、またはS(O)R2(ここでR2は、上で定義したとおりである)であり;
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になってイミダゾール−1−イル、フタルイミド−1−イル、ベンゾトリアゾール−1−イル、またはテトラゾール−1−イル、を形成し;
そしてMは、アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンである]の化合物を、場合により:
カップリング剤、第三級有機アミン、酸触媒、塩基触媒、酸ハロゲン化物、および酸無水物から選択される1ないし3種の薬剤の存在において、溶媒および式(B)
D−R3 (B)
[式中、R3は、上で定義したとおりであり、そしてDは、HO、H2N、MO、またはMN(H)(ここで、Mは、上で定義したとおりである)]の化合物と接触させることを含む。
【0030】
好ましいのは、nが2である本発明の方法;または
好ましいのは、nが2であり、そしてXがOである本発明の方法;または
好ましいのは、nが2であり、そしてXがNHである本発明の方法;または
好ましいのは、R1およびR3が独立して(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリールである本発明の方法である。
より好ましいのは、LがCO2H、CO2M、またはC(=O)−ハロである上記の本発明の態様のいずれか1つである。
【0031】
【発明の詳述】
本発明によって提供される化合物は、式Iによって定義される化合物である。式Iにおいて、R1ないしR3は、“C1−C6アルキル”基を包含する。これらは、1ないし6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖状炭素鎖である。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチルおよびn−ヘキシルがある。アルキル基は、所望ならば、例えばヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、アルカノイル、アシル、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロおよびシアノのような基で、置換されていることができる。
【0032】
“アルケニル”は、2ないし6個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基を意味し、エテニル、3−ブテン−1−イル、2−エテニルブチル、3−ヘキセン−1−イルなどを包含する。
“アルキニル”は、2ないし6個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基を意味し、エチニル、3−ブチン−1−イル、プロピニル、2−ブチン−1−イル、3−ペンチン−1−イルなどを包含する。
【0033】
“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルのような単環式または多環式ヒドロカルビル基を意味する。このような基は、ヒドロキシ、ケトなどのような基で置換されていることができる。また、1ないし3個のヘテロ原子が炭素に取って代わっている環も包含される。このような基は、“複素環”または“ヘテロサイクリル”と呼ばれ、これは、またO、S、またはNR2から選択される少なくとも1個のヘテロ原子をも有するシクロアルキル基を意味し、その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピランおよびモルホリンである。
【0034】
“アルコキシ”は、酸素を通して結合した上記のアルキル基を指し、その例としてはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどがある。さらに、アルコキシは、−O−(CH2)2−O−CH3などのようなポリエーテルを指す。“チオアルコキシ”は、OがSによって置き換えられたアルコキシ基である。
“アルカノイル”基は、カルボニルを通して結合したアルキル、すなわちC1−C5−C(O)−、である。このような基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルがある。
【0035】
“アシル”は、カルボニル基を通して結合したC1−C6アルキルまたはアリール(Ar)基であるR基、すなわちR−C(O)−、を意味し、ここでC1−C6アルキルおよびアリールは、各々上記および下記で定義するとおりである。用句“置換アシル”は、カルボニル基を通して結合した置換C1−C6アルキルまたは置換アリール(置換Ar)基であるR基を意味する。例えば、置換アシルは、置換アルカノイルを包含し、ここでアルキル部分は、NR4R5またはカルボキシル基または複素環基によって置換されていることができる。典型的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイルなどがある。典型的な置換アシル基としては、トリフルオロアセチル、4−カルボキシベンゾイルなどがある。
【0036】
上記のアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基は、場合により、好ましくはNR4R5、フェニル、置換フェニル、(CH2)m−C(O)フェニル、(CH2)mC(O)置換フェニル、(CH2)m−S(O)0−2フェニル、(CH2)mS(O)0 −2置換フェニル、(CH2)m−C(O)ヘテロアリール、(CH2)mC(O)置換ヘテロアリール、(CH2)m−S(O)0−2ヘテロアリール、(CH2)m−S(O)0−2置換ヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、複素環、チオC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アシル、カルボキシ、アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトリル、シクロアルキル、および、5−または6−員の炭素環または窒素、置換窒素、酸素および硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子を有する複素環、から選択される1ないし3個の基によって置換されていてもよい。“置換窒素”は、C1−C6アルキルまたは(CH2)yPh(ここでyは、1、2または3である)を有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換もまた、包含される。
【0037】
R4およびR5は、独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アシル、(CH2)mアリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル(これらの基は、未置換であるかまたは本明細書中に記載したように置換されていることができる)であるか、またはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R4およびR5を有する窒素原子、および場合によりO、S、NH、およびNR2(ここでR2は、上で定義したとおりである)から選択される1または2個のヘテロ原子、を含有する3−ないし7−員環を形成し、この環は、場合により炭素原子上のオキソ(“=O”)で置換されていてもよい。
【0038】
NR4R5基の例としては、アミノ、メチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、3−エチルアミノブチルアミノ、3−ジ−n−プロピルアミノ−プロピルアミノ、4−ジエチルアミノブチルアミノ、および3−カルボキシプロピオニルアミノがある。R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、3ないし7個の炭素原子および、窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する環を形成することができる。このような環状NR4R5基の例としては、ピロリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、4−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどがある。
“ハロ”としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードがある。
【0039】
置換アルキル基の例としては、2−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2−ジエチルアミノエチル、2−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3−フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3−ヒドロキシペンチル、2−カルボキシブチル、4−クロロブチル、3−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、ベンジル(Bn)、3−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、ピペリジル−4−メチル(Py−4−me)、3−(ピリジル−4−チオ)プロピル、および2−(4−メチルピペラジニル)エチルがある。
【0040】
置換アルキニル基の例としては、2−メトキシエチニル、2−エチルスルファニルエチニル、4−(1−ピペラジニル)−3−(ブチニル)、3−フェニル−5−ヘキシニル、3−ジエチルアミノ−3−ブチニル、4−クロロ−3−ブチニル、4−シクロブチル−4−ヘキセニルなどがある。
【0041】
典型的な置換アルコキシ基としては、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−エトキシカルボニルエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、6−カルボキシヘキシルオキシ、などがある。
【0042】
さらに、置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例としては、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4−ジメチルアミノ−3−ブテン−1−イル、5−エチルメチルアミノ−3−ペンチン−1−イル、4−モルホリノブチル、4−テトラヒドロピリニジルブチル、3−イミダゾリジン−1−イルプロピル、4−テトラヒドロチアゾール−3−イル−ブチル、フェニルメチル、3−クロロフェニルメチルなどがある。
【0043】
用語“Ar”および“アリール”は、未置換および置換芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、4ないし10個の環原子を有し、そのうちの1ないし4個は、独立してO、SおよびNから成る群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5−または6−員芳香環中に1または2個のヘテロ原子を有する。単−および二環式芳香環系は、アリールおよびヘテロアリールの定義に包含される。典型的なアリールおよびヘテロアリール基としては、フェニル、3−クロロフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,6−ジブロモフェニル、ピリジル、3−メチルピリジル、4−チオピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6−トリブロモフェニル、4−エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4−ジエチルフラニル、ナフチル、4,7−ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどがある。
【0044】
好ましいAr基は、フェニルまたはナフチル、および、独立してアルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、チオアルコキシ、(CH2)mN(R4)S(O)2(C1−C6アルキル)、(CH2)mS(O)2NR4R5、(ここでR4、R5、およびmは、上記で定義したとおりである)、S(O)2NR4R5、C(O)NR4R5、N(H)C(O)NR4R5、O−C(O)NR4R5、ハロ、ヒドロキシ、−COOR6、トリフルオロメチル、ニトロ、式−NR4R5のアミノ、C(O)NR4R5、S(O)C1−C6アルキル、S(O)2C1−C6アルキル、5−員ヘテロアリール、N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル)、およびT(CH2)pQR4またはT(CH2)pCO2R4、[ここでpは、1ないし6であり、Tは、O、S、SO、SO2、NR4、N(O)R4、NR4R6YまたはCR4R5であり、Qは、O、S、SO、SO2、NR5、N(O)R5またはNR5R6Yである](ここでR4およびR5は、上記のとおりであり、Yは、ハロのような対イオンであり、R6は、H、C1−C6アルキル、または置換C1−C6アルキル、例えばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである)から成る群から選択される1、2または3個の基によって置換されたフェニルまたはナフチル、である。アルキルおよびアルコキシ基は、上で定義したように置換されていることができる。例えば典型的な基は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。置換フェニルの例は、3−メトキシフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、およびビフェニルである。NR4R6Yによって定義される第四級アンモニウム基の例は、塩化トリメチルアンモニウムおよび臭化トリエチルアンモニウムである。
【0045】
ヘテロアリール基は、独立して置換フェニルに対して上記した1、2または3個の基から選択される3個までの基で置換されていることができる。
【0046】
用句“第三級有機アミン”は、3個の置換基が独立してC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、ベンジルから選択されるか、または、これらの置換基のうちの2個がそれらが結合している窒素原子と一緒になって1個の窒素原子および炭素原子を含有する5−または6−員単環式複素環を形成し、そして第三の置換基がC1−C12アルキルおよびベンジルから選択されるか、または3個の置換基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって1または2個の窒素原子および炭素原子を含有し、そして場合により2個の窒素原子が存在するときはC=N二重結合を含有してもよい7−ないし12−員二環式複素環を形成する、トリ置換窒素基を意味する。第三級有機アミンの典型例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(“DBU”)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(“TED”)、および1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エンがある。
【0047】
用語“カップリング剤”には、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩とアルコールまたはアミンとのカップリングを促進して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかの試薬、または2、3、または4種の試薬のいずれかの組み合わせが包含される。カップリング剤は、FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);およびJerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);に記載されている。カップリング剤の実例としては、N,N’−カルボニルジイミダゾール(“CDI”)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(“DCC”)、アゾジカルボン酸ジエチルを伴うトリフェニルホスフィン、塩化ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸(“BOP−Cl”)、POCl3、Ti(Cl)4、および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDAC”)がある。
【0048】
用句“酸触媒”は、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩、ニトリル、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハロゲン化物、またはカルボン酸無水物とアルコールまたはアミンとのカップリングを触媒して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかのプロトン性またはルイス酸を意味する。酸触媒は、FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);およびJerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);に記載されている。実例としては、無水塩化水素、塩酸、酢酸中の臭化水素、塩化亜鉛、四塩化チタン、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェノール、硫酸、メタンスルホン酸、硫酸マグネシウム、アンバーリスト(Amberlyst)−15樹脂、シリカゲルなどがある。
【0049】
ニトリルは、酸触媒の存在においてアルコールまたはアミンと接触させることができ、そして得られる中間体の各々イミド酸エステル(imidate)またはアミジンを水と接触させて各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得ることができることは、認められるべきである。
【0050】
用句“塩基触媒”は、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハロゲン化物、またはカルボン酸無水物とアルコールまたはアミンとのカップリングを触媒して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかの塩基を意味する。塩基触媒は、FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);およびJerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);に記載されている。実例としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、第三級有機アミン、チタンテトライソプロポキシド、ナトリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、塩基性アルミナなどがある。
【0051】
用句“酸ハロゲン化物”は、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩とアルコールまたはアミンとのカップリングを触媒して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかのカルボン酸ハロゲン化物またはスルホン酸ハロゲン化物を意味する。酸ハロゲン化物は、FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);およびJerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);に記載されている。実例としては、塩化アセチル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、臭化2,2−ジメチルアセチル、塩化パラ−トルエンスルホニル、塩化ペンタフルオロベンゾイルなどがある。
【0052】
用句“酸無水物”は、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩とアルコールまたはアミンとのカップリングを触媒して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかのカルボン酸無水物またはスルホン酸無水物を意味する。酸無水物は、FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);およびJerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);に記載されている。実例としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水ペンタフルオロ−安息香酸、トリフルオロアセチルオキシカルボニルメチルのような混合無水物などがある。
【0053】
用語“ハロゲン化物”には、フッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ化物が包含される。
【0054】
用句“カップリング触媒”は、通常ハロゲン化アリール、トリフルオロメタンスルホン酸アリール、ハロゲン化ヘテロアリール、またはトリフルオロメタンスルホン酸ヘテロアリール、またはアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、アリールスタンナン、ヘテロアリールスタンナン、ハロゲン化アリールマグネシウム、ハロゲン化ヘテロアリールマグネシウム、アリールリチウム、またはヘテロアリールリチウムを包含するその活性化誘導体、と末端アルキンとのカップリングを触媒してアリールアルキンまたはヘテロアリールアルキンを得るために使用されるいずれかの金属触媒、好ましくは遷移金属触媒を意味する。カップリング触媒は、FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);およびJerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);に記載されている。カップリング触媒の実例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化鉄(III)、ヘック(Heck)反応触媒、スズキ(Suzuki)反応触媒、スティル(Stille)反応触媒などがある。
【0055】
基“S(O)0−2”は、S、S(=O)、またはS(=O)2を意味する。
記述子“1l6”および“1λ6”は、同義である。
用語“包含する(including)”、“含有する(containing)”または“を特徴とする(characterized by)”と同義である用語“含む(comprising)”は、包括的または開放的であり、そして付加的な、列挙されない要素または方法工程をこの用語に続いて記載される本発明の範囲から除外しない。
【0056】
用句“から成る(consisting of)”は、閉鎖的であり、そしてこの用句に続く本発明の説明において特定されないいずれの要素、工程または成分をも排除する。
用句“から本質的に成る(consisting essentially of)”は、それに続く発明の範囲を、特定された要素、工程または成分、および発明の基本的で新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないそれらのさらに別の要素、工程または成分、に限定する。
【0057】
用語“患者”は、哺乳類を意味する。好ましい患者としては、ヒト、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
用語“動物”は、哺乳類を意味する。好ましい動物としては、ヒト、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、サル、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
【0058】
用句“治療上有効量”および“有効量”は、他に指示しない限り同義であり、治療されている状態、疾患または障害を改善するために十分である本発明の化合物の量を意味する。治療上有効量ならびに、剤形、投与経路および投与の頻度を包含する治療の必要な患者への本発明の化合物の有効投与に関連するその他の因子の決定は、治療されている患者および状態、特定の患者の状態の重篤性、使用している特定の化合物、使用している特定の投与経路、投与の頻度、および使用している特定の製剤を包含する遭遇する条件の明細に依存するであろう。患者に対する治療上有効な治療養生法の決定は、医師または獣医師技術における通常の熟練の水準内である。臨床使用においては、有効量は、米国食品医薬品局(the U.S.Food and drug Administration)、または相当する外国政府機関によって推奨される量であることができる。
【0059】
用句“混合した”または“混合物の”は、不均一または均一混合物のいずれかを含むそのように混合された成分を意味する。好ましいのは均一混合物である。
用句“医薬製剤”および“製剤”は、他に指示しない限り同義であって、その中に他のキャリヤーをともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキャリヤーによって取り囲まれている(このキャリヤーは、このようにして活性成分と関連している)カプセル剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と本活性化合物との配合物を包含する。同様にカシェ剤およびロゼンジが包含される。医薬製剤を以下に十分に説明する。
【0060】
用句“抗癌有効量”は、特定の患者または患者母集団において治療されている癌を阻害し、停止させまたはその退行を引き起こすために十分な本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、抗癌有効量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定の癌および患者について米国食品医薬品局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【0061】
用句“MMP−13阻害量”は、特定の動物または動物母集団において、その触媒ドメインを包含しているその切頭形(truncated form)を包含する酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−13を阻害するために十分な、本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、MMP−13阻害量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定のMMP−13酵素および患者について米国食品医薬品局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【0062】
マトリックスメタロプロテイナーゼには下記の酵素が含まれるべきである:
MMP−1、間質コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−1、または繊維芽細胞−型コラゲナーゼとしても知られている;
MMP−2、ゼラチナーゼAまたは72kDa型IVコラゲナーゼとしても知られている;
MMP−3、ストロメライシンまたはストロメライシン−1としても知られている;
MMP−7、マトリライシンまたはPUMP−1としても知られている;
MMP−8、コラゲナーゼ−2、好中球コラゲナーゼまたは多形核−型(“PMN−型”)コラゲナーゼとしても知られている;
MMP−9、ゼラチナーゼBまたは92kDa型IVコラゲナーゼとしても知られている;
MMP−10、ストロメライシン−2としても知られている;
MMP−11、ストロメライシン−3としても知られている;
MMP−12、メタロエラスターゼとしても知られている;
MMP−13、コラゲナーゼ−3としても知られている;
MMP−14、膜−型(“MT”)1−MMPまたはMT1−MMPとしても知られている;
MMP−15、MT2−MMPとしても知られている;
MMP−16、MT3−MMPとしても知られている;
MMP−17、MT4−MMPとしても知られている;
MMP−18;および
MMP−19。
MMP−26を含むその他のMMPが知られ、それらはマトリライシン−2として知られている。
【0063】
本発明の一つの態様は、酵素MMP−13の選択的阻害剤である式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。MMP−13の選択的阻害剤は、本発明で使用するとき、例えばMMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9、またはMMP−14のような少なくとも1種の他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素に対するかまたは腫瘍壊死因子アルファコンバターゼ(“TACE”)に対するよりも、MMP−13に対してインビトロで≧5倍有効である化合物である。本発明の好ましい態様は、MMP−1に対してMMP−13の選択的阻害剤である化合物である。
【0064】
本発明のさらに別の態様は、2、3、4、5、6、または7種の他のMMP酵素に対して、またはTACEおよび1、2、3、4、5、6、または7種の他のMMP酵素に対して、MMP−13の選択的阻害剤である式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
本発明の別の態様は、いずれかの他のMMP酵素またはTACEの少なくとも1種に対するよりもMMP−13に対して≧10倍、≧20倍、≧50倍、≧100倍、または≧1000倍有効である式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
【0065】
適当な剤形、用量および投与経路の決定が製剤および医療技術における通常の熟練の水準内であることは認められるべきであり、これを以下に説明する。
用語“IC50”は、受容体または酵素のような生物学的標的の活性を50%阻害するために必要とされる試験化合物の濃度を意味する。
【0066】
用句“触媒ドメイン”は、MMP酵素の触媒亜鉛カチオンを含有するドメインを意味し、ここでMMP酵素は、2つ以上のドメインを含有する。触媒ドメインは、MMP−13またはMMP−13CDの触媒活性の少なくともいくらかを保有するその切頭形を包含する。例えば、MMP−13がその構成員であるコラゲナーゼは、シグナルペプチドドメイン、プロペプチドドメイン、触媒ドメインおよびヘモペキシン−様ドメインを含有することが報告された(Ye Qi−Zhuang、Hupe D.、Johnson L.、current Medicinal Chemistry、1996;3:407−418)。
【0067】
用句“MMP−13を阻害する方法”は、全長MMP−13、MMP−13の触媒ドメインを含有する形ならびにMMP−13の触媒ドメイン単独を包含する触媒活性を保有するその切頭形、および少なくともいくらかの触媒活性を保有するMMP−13の触媒ドメインの切頭形、を阻害する方法を包含する。
MMPの触媒ドメインに対する阻害剤活性が各々の全長酵素に対する阻害剤活性を予言するものであることが先に示された(Ye Qi−Zhuang、外、1996、上記)ことは認識されるべきである。
【0068】
本発明において使用すべき化合物は、溶媒和していない形、ならびに水和形を包含する溶媒和形で存在することができる。一般に、水和形を包含する溶媒和形は、溶媒和していない形と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本発明の化合物のいくつかは、1個以上のキラル中心を有することができ、こうして個々のエナンチオマーおよび混合物として存在することができる。本発明は、すべてのラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ならびに幾何異性体および位置異性体を期待している。
【0069】
式IおよびIIの化合物は、さらに、式IおよびIIの化合物の酸付加塩および/または塩基塩を包含する(但しこれらに限定はされない)薬学的に受容できる塩、溶媒和物およびN−オキシドのいずれもを形成することができる。本発明はまた、式IおよびIIの化合物、ならびにそのための薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤または添加剤を含む医薬製剤をも提供する。これらの形のすべてを本発明の方法において使用することができる。
【0070】
式IおよびIIの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩がある。このような塩としてはこの結果、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アミノ酸の塩例えばアルギニン塩(arginate)、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などもまた期待される;例えばBerge外、“Pharmaceutical Salts、”J.of Pharmaceutical Science、1977;66:1−19参照。
【0071】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を一般的な方法で、塩を生成させるための十分量の所望の酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形は、塩形を塩基と接触させ、そして遊離塩基を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離塩基形は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離塩基と同等である。
【0072】
薬学的に受容できる塩基付加塩(例えばカルボン酸基が存在するとき)は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンのような金属またはアミンを用いて形成させられる。カチオンとして使用する金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミンおよびプロカインである;例えばBerge外、上記参照。
【0073】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形を一般的な方法で塩を生成させるための十分量の所望の塩基と接触させることによって製造される。遊離酸形は、塩形を酸と接触させ、そして遊離酸を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離酸形は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離酸と同等である。
【0074】
本発明の化合物は、製剤化して、非経口、経口、経皮および直腸内投与を包含する種々の経口剤形および非経口剤形で投与することができる。必要とされるすべては、MMP阻害剤が疾患に罹患している哺乳類に、疾患および/またはそのような疾患に関連する症状における改善を引き起こすために必要とされる量である有効量で投与されることである。本明細書中で提供される剤形が活性成分として、いずれかの一般的な添加剤、希釈剤またはキャリヤーと混合した式Iの化合物または相当する式Iの化合物の薬学的に受容できる塩または溶媒和物を含むことができることは、当業者によって理解されるであろう。
【0075】
式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩は、いくつか挙げれば、例えばFieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−Interscienceによるthe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);Jerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);またはAlan R.Katritzkyによるthe Handbook of Heterocyclic Chemistry、Pergamon Press Ltd.、ロンドン(1985);のような化学文献中に見出される手順によって、有機化学の当業者によって製造されることができる。別法として、当業者は、例えばthe Chemical abstracts Service, Columbus, OhioまたはMDL information Systems GmbH(以前はBeilstein information Systems GmbH)、フランクフルト、ドイツ、から入手できるもののような広く入手できるデータベースを調査することによって化学文献中に本発明の化合物を製造するために有用な方法を発見することができる。
【0076】
本発明の化合物の製法は、販売元から購入することができる出発物質、試薬、溶媒、および触媒を使用することができるか、またはそれらは、上に列挙した参考文献中の手順または物資を適合させることによって容易に製造されることができる。本発明の化合物を製造する際に有用な出発物質、試薬、溶媒、および触媒の販売元には、例えばThe Aldrich Chemical Company、およびSigma−Aldrich Corporationのその他の子会社、St. Louis, Mssouri, BACHEM、BACHEM A.G., スイス、またはLancaster Synthesis Ltd., 英国がある。
【0077】
FieserおよびFieserによるReagents for Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc., New York, 2000;Richard C.LarockによるComprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc., New York, 1989;Wiley−InterscienceによるThe series Compendium of Organic Synthetic Methods(1989);Jerry Marchによるthe text Advanced Organic Chemistry、第5版、Wiley−Interscience、New York(2001);およびAlan R.Katritzkyによるthe Handbook of Heterocyclic Chemistry、Pergamon Press Ltd., London(1985)は、これによって参照によって組み込まれるものとする。
【0078】
本発明の化合物は、有機化学の当業者には周知の方法によって製造される。式Iの化合物は、市販されている出発物質、または標準的な有機合成技術によって容易に製造される反応物を利用して製造される。本発明の式Iの化合物の典型的な合成を下のスキーム1に示す。スキーム1の第一工程は、式(A)の置換された(R2)アントラニル酸エステルをN−クロロスルホニルイソシアネート(CSI)と反応させ、続いてGirared Y外によって記載されたようにして(J.Chem.Soc.Perkins I、1979:1043−1047)三塩化アルミニウムのような適当なルイス酸と反応させることを含む。次に得られる1,2,4−ベンゾチアジアゾンカルボン酸エステル(B)を3位においてアルキル化して、化合物(C)を得ることができる(例えば、一般にはトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在において、ハロゲン化アルキルのような通常のアルキル化剤と反応させることによって)。標準条件(例えばアルカリ性条件)下でのエステルの単純な加水分解によりカルボン酸(D)が得られる。次にこの酸は、当業者には公知の標準的なカップリング条件[1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)活性化、現場での酸ハロゲン化物形成、1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)活性化など]を用いてさらにアルコールまたはアミンと反応させて、所望のエステルまたはカルボン酸アミド(E)とすることができる。本発明の化合物は、結晶化(アルコール、アルキルエステル、ハロアルカン、アルカンのような溶媒からの)およびシリカゲルのような固体担体上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノールのような溶媒で溶離)のような標準法によって単離し、精製することができる。光学活性化合物は、標準法、例えば分別結晶、キラル合成、および古典的分割、によって単離することができる。
【0079】
【化7】
【0080】
本発明のベンゾチアジアジンの別の合成をスキーム2に示す。この場合には、式(A)の置換された(R2)アントラニル酸エステルを過剰のクロロスルホン酸と反応させて、塩化スルホニル(F)を得る。この塩化スルホニルは、飽和水酸化アンモニウムまたは液体アンモニアとの反応によって相当するスルホンアミド(G)に容易に変換される。このスルホンアミドと尿素(またはホスゲンまたはトリホスゲンのような同様のC=Oシントン)との反応により所望の1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン環系(B)が得られ、このものは、さらにスキーム1において説明したようにして本発明の化合物に仕上げることができる。
【0081】
【化8】
【0082】
本発明の化合物のいくつかの合成中、望まない副反応を回避するために、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸、アミンおよびカルボキシル基のような反応性官能基を保護することが望ましいであろう。合成有機化学における保護基の使用は、十分に確立されており、そしてGreeneおよびWutsによって“Protecting Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Son Press、第3版)に十分に記載されている。通常のアミノ保護基の例としては、ホルミルおよびアセチルのようなアシル基、およびベンジルのようなアリールアルキル基がある。典型的なヒドロキシ保護基としては、メチルおよびエチルのようなエーテル形成基、およびアセチルおよびtert−ブトキシカルボニル(tBOC)のようなアシル基がある。カルボン酸は、一般にエステル、例えば2,2,2−トリクロロエチルおよびベンジル、として保護される。これらの保護基は、所望のときに標準法によって容易に開裂させることができる。
【0083】
nが1または2である式Iのスルホキシドおよびスルホンは、相当するスルフィドを1または2当量の過酢酸またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤で酸化することによって製造される。
【0084】
下記の詳細な実施例は、式Iの典型的な本発明の化合物の合成をさらに具体的に説明する。実施例の化合物が、実例として炭素、水素および窒素の、元素分析によって特性決定されている実施例においては、用語“C、H、N”は、炭素、水素および窒素の実測パーセントが列挙された分子式に対するそれらの各々の理論値の±0.4%以内であったことを意味する。これらの実施例は、ただ代表的なものであって、本発明をいかなる点でも限定するものとして解釈されるべきではない。
【0085】
本明細書中で引用するすべての参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【0086】
実施例1
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルエステルの合成
工程1:4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステルの合成
4−メチルアミノ安息香酸メチル(4.96g、30ミリモル)を20mLのニトロメタンに溶解させ、この溶液を0℃で5mLのニトロメタン中の3.13mLのN−クロロスルホニルイソシアネートの溶液に滴加した。得られた溶液を15分間撹拌した後、5.2g(39ミリモル)の固体三塩化アルミニウムを加えた。得られた混合物を1時間加熱して還流させた。反応混合物を真空で濃縮して乾燥させ、30mLの氷水を注意深く加えることによって残留物を希釈した。得られた黄色がかった固体を濾過によって集め、30mLの酢酸エチルから再結晶させて、3.95g(49%)の標題化合物をオフホワイト粉末として得た。1H−NMR (CDCl3) :δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), および 3.46 (s, 3H) ppm。 MS: M+ + 1 = 271.1 Da
【0087】
工程2:2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステルの合成
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステル(1.00g、3.7ミリモル)を、0.83mL(5.6ミリモル)の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エンを含有する25mLのアセトニトリル中の臭化ベンジル(0.66mL、5.6ミリモル)と混合した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を真空での溶媒の蒸発によって5mLまで濃縮し、そして油状物を25mLの1M HClと25mLの酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を分離して、乾燥させ(硫酸マグネシウム)そして濃縮して、生成物をオフホワイト固体として得た。白色固体を25mLづつのヘキサンで3回摩砕して、0.98g(73%)の標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) : δ 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), および 3.53 (s, 3H) ppm。
分析 (C17H16N2O5S1) C, H, N。MS: M+ + 1 = 361.0 Da
【0088】
工程3:2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸の合成
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステル(0.87g、2.4ミリモル)を25mLのメタノール中の3mLの1M NaOHと混合した。反応混合物を60時間撹拌した後、真空で濃縮して乾燥させた。残留物を20mLの水と30mLのジクロロメタンとの間に分配させた。水性層を濃HClで酸性化させ、そして得られた懸濁液を濾過によって集め、真空フィルター上で乾燥させて、0.60g(73%)の標題化合物をオフホワイト固体として得た。1H−NMR (CDCl3) : δ8.67 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), および 3.56 (s, 3H) ppm。 MS: M+ + 1 = 347.1 Da
【0089】
工程4:2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルエステルの合成
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(0.25g、0.7ミリモル)を20mLのジクロロメタン中に懸濁させた。この懸濁液に塩化オキサリル(0.076mL、0.87ミリモル)を加え、続いて2滴のDMFを加えた。得られた沸騰性の混合物を3時間撹拌した。次に得られた透明な溶液を濃縮して乾燥させて、油状物を得た。ベンジルアルコール(0.082mL、0.79ミリモル)をこの油状物に加え、そして混合物を5mLのピリジンに溶解させた。40mLの水を加えて、得られた乳白色混合物を2時間撹拌した。懸濁液を濾過して、固体濾過ケークをシリカ上のクロマトグラフ(30%ヘキサン中の酢酸エチルで溶離)にかけて、0.10g(33%)の標題化合物を白色固体として得た。1H−NMR (CDCl3) : δ 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.36 (m, 8H), 5.39 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), および 3.53 (s, 3H) ppm。分析 (C23H20N2O5S1) C, H, N。MS: M+ + 1 = 437.1 Da
【0090】
実施例2
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミドの合成
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(0.20g、0.6ミリモル、実施例1、工程3から)を20mLのジクロロメタン中に懸濁させた。塩化オキサリル(0.06mL、0.7ミリモル)を加え、続いて2滴のDMFを加えた。得られた沸騰性の混合物を3時間撹拌した。次に得られた透明な溶液を濃縮して乾燥させた。残留物を15mLのジクロロメタンに再溶解させ、そして0.063mLのベンジルアミン(0.6ミリモル)を加え、続いて0.16mL(1.2ミリモル)のトリエチルアミンを加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した後、1M HClとジクロロメタンとの間に分配させた。有機層を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして濃縮して、オフホワイト固体を得た。このオフホワイト固体のシリカゲル上のクロマトグラフィーによって0.14gの標題化合物を白色固体として得た。1H−NMR (CDCl3) ; 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.35 (m, 11H), 6.47 (bs, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), および 3.52 (s, 3H) ppm。分析 (C23H21N3O4S1・0.25H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 436.1 Da
【0091】
実施例3
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドの合成
ベンジルアミンを4−(アミノメチル)ピリジンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) : δ 8.59 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (m, 6H), 5.06 (s, 2H), 4.67 (d, 2H), および 3.54 (s, 3H) ppm。分析 (C22H20N4O4S1・0.5C4H8O2) C, H, N。MS: M+ + 1 = 437.1 Da
【0092】
実施例4
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(1H−インドール−5−イルメチル)−アミドの合成
ベンジルアミンを5−(メチルアミノ)インドールで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 9.43 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.19 (m, 9H), 6.37 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), および 3.41 (s, 3H) ppm。分析 (C25H22N4O4S1・0.33H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 475.2 Da
【0093】
実施例5
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
ベンジルアミンを4−メトキシベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ;δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.27 (m, 6H), 6.89 (d, 2H), 6.50 (bs, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.57 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), および 3.51 (s, 3H) ppm。分析 (C24H23N3O5S1) C, H, N。MS: M+ + 1 = 466.2 Da
【0094】
実施例6
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−(2−tert−ブチルスルファモイル−エチル)−ベンジルアミドの合成
ベンジルアミンを2−(4−アミノメチル−フェニル)−エタンスルホン酸t−ブチルアミドで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.20 (m, 2H), 7.30 (m, 12H), 5.05 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), および 1.35 (s, 9H) ppm。分析 (C29H34N4O6S2・0.75C4H10O・0.2CH2Cl2) C, H, N。MS: M+−1 = 598.1 Da
【0095】
実施例7
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(1H−インドール−2−イルメチル)−アミドの合成
ベンジルアミンをC−インドール−2−イルメチルアミンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.24 (m, 6H), 7.07 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.70 (d, 2H), および 3.48 (s, 3H) ppm。分析.(C25H22N4O4S1・0.5C4H10O・0.5H2O) C, H, N。
MS: M+ + 1 = 475.1 Da
【0096】
実施例8
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−(2−スルファモイル−エチル)−ベンジルアミドの合成
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−(2−tert−ブチルスルファモイル−エチル)−ベンジルアミド(0.11g、実施例6)を室温で5mLのトリフルオロ酢酸に溶解させた。この溶液を1時間撹拌し、真空で濃縮し、そして水でクェンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして濃縮して、白色泡沫を得た。ジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物を灰色固体として得た。 1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.20 (m, 2H), 7.28 (m, 12H), 5.05 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), および 3.07 (bs, 2H) ppm。分析.(C25H26N4O6S2・0.5C4H10O・1.0H2O) C, H, N。
MS: M+−1 = 543.0 Da
【0097】
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0098】
工程1:2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステルの合成
臭化ベンジルを塩化4−メタンスルホニル−ベンジルで置き換えることを除き、実施例1、工程2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.58 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.56 (s, 3H) および 3.02 (s, 3H) ppm。
MS: M+ + 1 = 439.0 Da
【0099】
工程2:2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸の合成
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステルを実施例1、工程3に記載した方法に従って加水分解して、標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.49 (bs, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.56 (s, 3H) および 3.02 (s, 3H) ppm。
MS: M+−1 = 423.0 Da
【0100】
工程3:2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミドの合成
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸を実施例2の手順に従ってベンジルアミンとカップリングさせて、標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.34 (m, 6H), 6.67 (bs, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.76 (bs, 2H), 3.22 (s, 3H) および 2.98 (s, 3H) ppm。分析.(C24H23N3O6S2・0.5C4H10O・0.66H2O) C, H, N。
MS: M+ + 1 = 514.1 Da
【0101】
実施例10
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステルの合成
工程2において塩化4−メタンスルホニル−ベンジルをp−ブロモメチル安息香酸t−ブチルで置き換えることを除き、実施例9の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.23 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.32 (m, 6H), 6.53 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.52 (s, 3H), および 1.54 (s, 9H) ppm。分析 (C28H29N3O6S1) C, H, N。
MS: M+ + 1=536.2 Da
【0102】
実施例11
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸の合成
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル(0.81g、実施例10)を4mLのトリフルオロ酢酸に溶解させた。1時間撹拌し、真空で濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物(0.65g、90%)を白色固体として得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ8.49 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.28 (m, 6H), 5.04 (s, 2H), 4.58 (d, 2H), および 3.48 (s, 3H) ppm。分析 (C24H21N3O6S1・0.25C4H10O・ 0.66H2O) C, H, N。
MS: M+ + 1 = 480.1 Da
【0103】
実施例12
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステルの合成
工程2において塩化4−メタンスルホニル−ベンジルをp−ブロモメチル安息香酸t−ブチルで置き換え;そして工程3においてベンジルアミンを4−メトキシベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例9の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.21 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 6.89 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.57 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), および 1.54 (s, 9H) ppm。分析 (C29H31N3O7S1) C,H,N。
MS: M+ + 1 = 566.2 Da
【0104】
実施例13
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸の合成
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル(実施例10)を4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステル(実施例12)で置き換えることを除き、実施例11の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.45 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.79 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), および 3.45 (s, 3H) ppm。分析 (C25H23N3O7S1・0.33H2O) C, H, N。
MS: M+ + 1 = 510.1 Da
【0105】
実施例14
2−(4−カルバモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸(0.1g、実施例13)を、10mLのジクロロメタン中で0.03mLの塩化オキサリルと混合した。得られた沸騰性の溶液を1時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を10mLのジクロロメタンに溶解させて、20mLのジエチルエーテル中の5mLの水酸化アンモニウムの混合物に加えた。この混合物を1時間撹拌した後、真空で濃縮した。得られた固体を水で洗浄して、0.04gの標題化合物を灰色固体として得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (s, 3H), 6.82 (d, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), および 2.56 (bs, 2H) ppm。分析(C25H24N4O6S1・0.2C4H10O・0.25H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 509.1 Da
【0106】
実施例15
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3においてベンジルアミンを4−メトキシベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例9の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.17 (bs, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.89 (d, 2H), 6.47 (bt, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), および 3.01 (s, 3H) ppm。分析(C25H25N3O7S2・0.5C4H10O・1.5H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 544.1 Da
【0107】
実施例16
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミドの合成
ベンジルアミンを4−フルオロベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.29 (m, 6H), 7.04 (t, 2H), 6.57 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), および 3.51 (s, 3H) ppm。分析 (C23H20N3O4S1F1) C, H, N。MS: M+ + 1 = 454.2 Da
【0108】
実施例17
4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程1:4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸の合成
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸メチルエステル(10.0g、実施例1、工程1)を75mLの1M NaOHを含む200mLのメタノールに溶解させた。4時間撹拌し、真空で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を濃HClで酸性化させ、濾過し、そして水で洗浄した。真空フィルター上で空気乾燥させて、9.5gの標題化合物を黄褐色固体として得た。1H−NMR (DMSO−d6) ; δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), および 7.17 (d, 1H) ppm。MS: M+−1 = 255.1 Da
【0109】
工程2:4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2.5g、工程1)を、50mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−メトキシ−ベンジルアミン(1.32g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾールと混合した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.87g)を加えて、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を1M HClと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。次に重炭酸塩層を酸性化させて、濾過した。白色固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物(2.26g)を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 9.25 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.86 (dd, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) および 2.47 (bs, 1H) ppm。MS: M+ + 1 = 376.1 Da
【0110】
工程3:4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド(1.0g)および炭酸セシウム(0.87g)を50mLのN,N−ジメチルホルムアミド中で混合した。臭化4−ニトロベンジル(0.58g)を加えて、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を1M HClで希釈し、濾過して、ガム状固体を得た。エチルアルコールからの再結晶によって標題化合物を白色固体として得た(0.77g)。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.25 (m, 4H), 6.82 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.73 (d, 3H), および 3.48 (s, 3H) ppm。分析 (C24H22N4O7S1・1.0H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 511.2 Da
【0111】
実施例18
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを臭化4−メチルスルファモイル−ベンジルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.23 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 6.89 (d, 2H), 6.48 (bt, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), および 2.62 (d, 3H) ppm。分析 (C25H26N4O7S2・0.66C2H6O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 559.1 Da
【0112】
実施例19
4−メチル−2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−ベンジル]−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを4−(4−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−モルホリンで置き換えることを除き、実施例17の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (m, 4H), 6.88 (d, 2H), 6.54 (bt, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.57 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 3.54 (s, 3H), および 2.94 (s, 4H) ppm。
分析 (C28H30N4O8S2・0.66H2O) C, H, N。 MS: M+ + 1 = 615.2 Da
【0113】
実施例20
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸メチルエステルの合成
工程2において4−メトキシ−ベンジルアミンを4−フルオロベンジルアミンで置き換え、そして工程3において臭化4−ニトロベンジルを4−ブロモメチル安息香酸メチルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.03 (t, 2H), 6.71 (bt, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), および 3.52 (s, 3H) ppm。分析 (C25H22N3O6S1F1) C,H, N.
MS: M+ + 1=512.2Da
【0114】
実施例21
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミドの合成
ベンジルアミンをC−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−メチルアミンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ;δ 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), および 3.53 (s, 3H) ppm。分析 (C23H22N4O5S1) C, H, N。
MS: M+ + 1 = 467.2 Da
【0115】
実施例22
4−メチル−2−ナフタレン−2−イルメチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを2−ブロモメチル−ナフタレンで置き換えることを除き、実施例17の手順に従って標題化合物を得た。分析(C28H25N3O5S1)C、H、N。MS:M++1=516.3Da
【0116】
実施例23
2−ビフェニル−4−イルメチル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを4−ブロモメチル−ビフェニルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従って標題化合物を得た。分析(C28H25N3O5S1)C、H、N。MS:M++1=541.0Da
【0117】
実施例24
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)−アミドの合成
ベンジルアミンをC−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル−メチルアミンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (dd, 2H), 7.28 (m, 4H), 6.86 (bt, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.83 (d, 2H), および 3.52 (s, 3H) ppm。分析(C23H19N5O4S2) C, H, N。MS: M+ + 1 = 494.2 Da
【0118】
実施例25
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸の合成
工程2において4−メトキシベンジルアミンを4−フルオロベンジルアミンで置き換え、そして工程3において臭化4−ニトロベンジルを4−ブロモメチル−安息香酸tert−ブチルエステルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従った。得られたt−ブチルエステル中間体を実施例11に示した手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.54 (bt, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.94 (t, 2H), 5. 01 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), および 3.46 (s, 3H) ppm。分析 (C2 4H20N3O6S1F1・H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 498.2 Da
【0119】
実施例26
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩の合成
ジメチルホルムアミド(5mL)中の0.39(0.77ミリモル)の4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸(実施例13)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDAC・HCl”)0.19g(0.99ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(“HOBT”)0.13g(0.99ミリモル)の混合物に、2−N,N−ジメチルエタノールアミン0.089g(0.99ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、水(20mL)を加え、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮し、メタノールに溶解させ、1Mのエーテル中のHClで処理した。濃縮して、熱酢酸エチル中でスラリー化させた。スラリー化した熱酢酸エチル中の生成物から0.27gの標題化合物を得た。分析(C29H32N4O7S1・HCl 1.29H2O)C、H、N。MS:M++1=581.4Da
【0120】
実施例27
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
水酸化アンモニウムをピペリジンで置き換えることを除き、実施例14の手順を使用して標題化合物を得た。分析(C30H32N4O6S1)C、H、N。MS:M++1=577.4Da
【0121】
実施例28
2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸の合成
【0122】
工程1:2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸tertブチルエステルの合成
2−N,N−ジメチルエタノールアミンをtertブチルバリンHClで置き換えることを除き、実施例26の手順を使用して標題化合物を得た。MS:M++1=665.4Da
【0123】
工程2:2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸の合成
0.18gの2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸tertブチルエステル(0.27ミリモル、工程1)の溶液に10mLの50%CHCl3中のトリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。EtOAc/ヘキサンから0.14gの標題化合物を固体として得た。分析(C30H32N4O8S1)C、H、N。MS:M++1=609.4Da
【0124】
実施例29
2−(4−シアノ−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを4−ブロモメチル−ベンゾニトリルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.59 (dd, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 6.89 (dd, 2H), 6.49 (bt, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), および 3.53 (s, 3H) ppm。分析 (C25H22N4O5S1) C, H, N。MS: M+ + 1 = 491.3 Da
【0125】
実施例30
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−フェニル}−酢酸の合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを(4−ブロモメチル−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従った。得られたt−ブチルエステル中間体を実施例11に示した手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ8.21 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.73 (bt, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), および 3.50 (s, 3H) ppm。分析 (C26H25N3O7S1・2H2O ) C, H, N。MS: M+ + 1 = 524.2 Da
【0126】
実施例31
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸の合成
工程2において4−メトキシ−ベンジルアミンを3−メトキシ−ベンジルアミンで置き換え、そして工程3において臭化4−ニトロベンジルを4−ブロモメチル−安息香酸tert−ブチルエステルで置き換えることを除き、実施例17の手順に従った。得られたt−ブチルエステル中間体を実施例11に示した手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.50 (s, 1H), 8.47 (bt, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (t, 1H) 6.87 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), および 3.45 (s, 3H) ppm。分析 (C25H23N3O7S1・0.25H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 510.2 Da
【0127】
実施例32
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程3において臭化4−ニトロベンジルを5−(4−ブロモメチル−フェニル)−2−トリチル−2H−テトラゾールで置き換えることを除き、実施例17の手順に従った。次にトリチル生成物を実施例11に示したt−ブチルの加水分解と同様にして加水分解して、標題化合物を得た。1H−NMR (DMSO−d6) ; δ 9.27 (bt, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.22 (d, 2H) 6.86 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), および 3.49 (s, 3H) ppm。分析 (C25H23N7O5S1・0.66H2O) C, H, N。MS: M+ + 1 = 534.2 Da
【0128】
実施例33
2−(4−アミノ−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドの合成
4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド(0.6g、実施例17)を室温で25mLの氷酢酸に溶解させた。粉末亜鉛(0.77g)を数回に分けて加え、得られた緑色の混合物を2時間撹拌した。反応物をセライト(Celite)のパッドを通して濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させ、残留物を1M水酸化ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして濃縮して、オレンジ色固体を得た。クロマトグラフィー(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)によって0.18gの標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.28 (m, 5H) 6.90 (d, 2H), 6.40 (bt, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), および 1.56 (bs, 2H) ppm。分析 (C24H24N4O5S1) C, H, N。MS : M+ + 1 = 481.2 Da
【0129】
実施例34
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミドの合成
ベンジルアミンを3−メトキシベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例2の手順に従って標題化合物を得た。1H−NMR (CDCl3) ; δ 8.24 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 6.90 (m, 3H), 6.51 (bs, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), および 3.52 (s, 3H) ppm。分析 (C24H23N3O5S1) C, H, N。MS: M+ + 1 = 466.1 Da
【0130】
実施例35
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−ペント−2−イニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
8mLのねじ蓋式バイアル中に、ジメチルホルムアミド(1mL)中の4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド(0.037g、0.1ミリモル)の溶液、ジメチルホルムアミド(575mL)中の1−クロロ−ペント−2−イン(0.023g、0.23ミリモル)の溶液および無水炭酸セシウム(0.075g、0.023ミリモル)を加えた。このバイアルに蓋をして、反応混合物を室温で24時間振盪させた。反応混合物を濾過して、溶媒を真空下で除去した。逆相HPLC(溶離剤として3%のアセトニトリル中のn−プロパノールおよび3%の水中のn−プロパノール;C−18カラム)によって精製を実施した。0.027g(60%収率)。
MS−APCI:M+1=442.1。
実施例35の手順と同様にして、実施例36ないし47の化合物を製造した。
【0131】
実施例36
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):480.5545
【0132】
実施例37
2−(5−シアノ−ペンチル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):471.5474
【0133】
実施例38
2−(E)−ブト−2−エニル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):430.4947
【0134】
実施例39
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(E)−ペント−2−エニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):444.5215
【0135】
実施例40
4−メチル−2−(2−メチル−アリル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):430.4947
【0136】
実施例41
4−メチル−2−(3−メチル−ブト−2−エニル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):444.5215
【0137】
実施例42
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):558.6453
【0138】
実施例43
2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):526.5546
【0139】
実施例44
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−{2−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):523.5794
【0140】
実施例45
2−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イルメチル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):508.5249
【0141】
実施例46
{5−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル
MS−APCI(M+1):530.5277
【0142】
実施例47
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−チアゾール−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MS−APCI(M+1):473.544
【0143】
本発明の式Iの化合物を、種々のMMP酵素の触媒活性を阻害するそれらの能力についての標準検定で評価した。本発明の化合物の生物学的活性を評価するために使用する検定は、周知であり、そしてMMP阻害剤の研究および臨床状態を治療するためのそれらの使用において当業者によって常套的に使用される。
検定は、試験化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素によって触媒されるチオペプトリド基質の加水分解を減少させる量を測定する。このような検定は、Ye外によってBiochemistry、1992;31(45):11231−11235に詳細に記載されており、これは、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【0144】
チオペプトリド基質は、事実上、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不在において中性pHまたはそれより小さいpHで分解または加水分解を示さない。検定のために通常利用される典型的なチオペプトリド基質は、Ac−Pro−Leu−Gly−チオエステル−Leu−Leu−Gly−OEtである。100μLの検定混合物は、50mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸緩衝剤[“ヘペス(HEPES)、” pH7.0]、10mMのCaCl2、100μMのチオペプトリド基質、および1mMの5,5’−ジチオ−ビス−(2−ニトロ−安息香酸)(DTNB)を含有するであろう。チオペプトリド基質濃度は、KmおよびKcat値を得るために例えば10から800μMまで変動させることができる。405nmでの吸光度の変化を、室温(22℃)でサーモ・マックス(Thermo Max)マイクロプレート・リーダー[モレキュラー・デバイシーズ(Molecular Devices)、メンロパーク(Menlo Park)、カリフォルニア]上で監視する。チオペプトリド基質の加水分解の量の計算は、DTNB−誘導生成物である3−カルボキシ−4−ニトロチオフェノキシドに対するE412=13600M−1cm−1に基づく。検定は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を使用して、および使用しないで、実施し、そして加水分解の量を試験化合物の阻害活性の決定のために比較する。
【0145】
いくつかの代表的な化合物を、それらの種々のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する能力について評価した。下記の表1および2は、本発明からの化合物についての阻害活性を示す。表1および表2において、MMP−1FLは、全長間質コラゲナーゼを指し;MMP−2FLは、全長ゼラチナーゼAを指し;MMP−3CDは、ストロメライシン−1の触媒ドメインを指し;MMP−7FLは、全長マトリライシンを指し;MMP−9FLは、全長ゼラチナーゼBを指し;MMP−13CDは、コラゲナーゼ3の触媒ドメインを指し;そしてMMP−14CDは、MMP−14の触媒ドメインを指す。試験化合物は、それらの各々のIC50値(各酵素の触媒活性の50%阻害を引き起こすために必要とされる化合物のマイクロモル濃度)を決定するために種々の濃度で評価された。
MMP−3CDとともに使用する検定緩衝剤は、上記のpH7.0のヘペス(HEPES)緩衝剤よりむしろ50mMのpH6.0の2−モルホリノエタンスルホネート(“MES”)であったことは、認められるべきである。
【0146】
【表1】
【0147】
実施例4ないし47の化合物の阻害活性を下記表2に示す。
【表2】
【0148】
【表3】
【0149】
前記の表1および2中のデータは、本発明の式Iの化合物がMMP酵素の有効な阻害剤であり、そして特にそのMMP−13の選択的阻害のために有用であることを立証する。この有効で選択的な阻害活性のために、本発明の化合物は、MMP酵素によって媒介される疾患、そして特にMMP−13によって媒介される疾患を治療するために特に有用である。
【0150】
MMP酵素によって媒介される疾患を治療するための、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の哺乳類への投与は、必然的にではないけれども、好ましくはこの化合物またはその塩を医薬剤形で投与することによって達成される。
【0151】
本発明の化合物は、多種の経口および非経口用剤形で製造し、投与することができる。この結果、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に、投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に、投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。下記の剤形が活性成分として式Iの化合物または相当する式Iの化合物の薬学的に受容できる塩のいずれかを含むことができることは、当業者には明らかであろう。活性化合物は、一般に、その製剤の約5重量%ないし約95重量%の濃度で存在する。
【0152】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、薬学的に受容できるキャリヤーは、固体または液体のいずれかであることができる。固体形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤がある。固体キャリヤーは、1種以上の物質であることができ、この物質はまた、希釈剤、フレーバー、可溶化剤、潤滑剤、沈殿防止剤、結合剤、保存料、錠剤崩解剤、またはカプセル化材として作用することもできる。
【0153】
散剤においては、キャリヤーは、微粉砕された活性成分との混合物の形である微粉固体である。
錠剤においては、本活性成分は、必要な結合性を有するキャリヤーと適当な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
【0154】
散剤および錠剤は、好ましくは、5%または10%ないし約70%の活性化合物を含有する。適当なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。用語“製剤”は、その中に他のキャリヤーをともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキャリヤーによって取り囲まれている(このキャリヤーは、このようにして活性成分と関連している)カプセル剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と本活性化合物との配合物を包含することを意図している。同様に、カシェ剤およびロゼンジが包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。
【0155】
坐剤を製造するためには、脂肪酸グリセリド類の混合物またはカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解させ、そして本活性成分を、攪拌によるようにしてその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を次に好都合な大きさにした型内に注ぎ、放冷し、それによって凝固させる。
【0156】
液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水溶液または水プロピレングリコール溶液、がある。非経口注射用には、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液に製剤化することができる。
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解させ、そして所望に応じて適当な着色料、フレーバー、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。
【0157】
経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕した活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその他の周知の沈殿防止剤のような粘稠材料を用いて水中に分散させることによって製造することができる。
また、使用のすぐ前に経口投与用の液体形製剤に変換することを目的とする固体形製剤も包含される。このような液体形としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンがある。これらの製剤は、本活性成分に加えて、着色料、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【0158】
本医薬製剤は、好ましくは単位投与形である。このような形では、本製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与形は、包装された製剤であることができ、この包装には、小包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような分離した量の製剤が含まれている。また、単位投与形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそれ自体であることができ、またはそれは、適当な数のこれらのいずれかを包装した形であることができる。
【0159】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の適用およびその活性成分の効力に従って1から1000mgまで、好ましくは10から100mgまで、変動させるかまたは調整することができる。所望ならば本組成物はまた、他の適合性治療剤を含有することもできる。
【0160】
アテローム斑破裂、大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、または、結合組織の破壊に依るその他の自己免疫または炎症性障害の治療のためのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害するための薬剤として治療に使用する際には、本発明の製薬法に利用される化合物は、1種以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を阻害するために有効である用量で投与される。1日に約1mg/kgないし約100mg/kgの初期用量が有効であろう。約25mg/kgないし約75mg/kgの日用量範囲が好ましい。しかしながら、用量は、患者の要求、治療している状態の重篤性、および使用する化合物に依って変動することができる。特定の状況に対する適当な用量の決定は、当技術分野の熟練の範囲内である。一般に、治療は、その化合物の最適用量よりも少ない比較的小用量を用いて開始される。その後、その環境下での最適効果に到達するまで用量を少しづつ増加させる。便宜上、所望ならば総日用量を分割して、その日の間に数回に分けて投与してもよい。典型的な用量は、それが、予防または制御されているその特定の疾患を治療するために有効である量であるように、約0.1mg/kgないし約500mg/kg、そして理想的には約25mg/kgないし約250mg/kg、であろう。
【0161】
下記の実施例は、本発明によって提供される典型的な医薬組成物を具体的に示すものである。
【0162】
製剤実施例1
錠剤製剤
【0163】
実施例3のベンゾチアジアジン、ラクトース、およびコーンスターチ(混合用)をブレンドして均一にした。コーンスターチ(ペースト用)を200mLの水中に懸濁させ、攪拌しながら加熱して、ペーストを形成させた。このペーストを、混合した粉末を顆粒化するために使用した。湿潤顆粒に、No.8手動スクリーンを通過させ、80℃で乾燥させた。乾燥顆粒を、1%ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、圧縮して錠剤にした。このような錠剤は、癌、アテローム性動脈硬化症および関節炎の治療のために1日に1ないし4回ヒトに投与することができた。
【0164】
製剤実施例2
経口液剤用の製剤
【0165】
ソルビトール溶液を40mLの蒸留水に加え、実施例1のベンゾチアジアジンをそれに溶解させた。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバー、および染料を加えて、溶解させた。体積を、蒸留水を用いて100mLに調整した。シロップ剤1ミリリットルづつには、4mgの本発明の化合物が含有されていた。
【0166】
製剤実施例3
非経口用溶液
700mLのプロピレングリコールおよび200mLの注射用水の溶液中に、20gの実施例2の化合物を懸濁させた。懸濁が完了した後に、pHを1N水酸化ナトリウムで6.5に調整し、体積を、注射用水を用いて1000mLにした。この製剤を滅菌して、5.0−mLのアンプル中に各々が2.0mLを含有するように充填して、窒素下で密封した。
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、式Iの化合物は、多発性硬化症の治療用の薬剤として有用である。これらはまた、アテローム斑破裂、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍の治療、熱傷、褥瘡潰瘍、傷の修復、心不全、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、および白血球による組織侵襲に依るその他の炎症性障害の治療のための薬剤としても有用である。式IのMMP阻害剤は、特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症およびうっ血性心不全を治療するために有用である。
Claims (9)
- 式I
nは、0、1、または2であり;
Xは、OまたはNHであり;
R2は、H、C1−C6アルキル、またはC1−C6置換アルキルであり;
R1およびR3は、独立してH、アシル、置換アシル、C1−C6アルキル、C1−C6置換アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6置換アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6置換アルキニル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、または(CH2)m置換シクロアルキルであり;そして
各mは、独立して0から6までの整数であるが、
但しR3は、(CH2)mビフェニルまたは(CH2)m置換ビフェニルではない]
の化合物またはその薬学的に受容できる塩。 - 式II
Xは、OまたはNHであり;
R2は、H、C1−C6アルキル、またはC1−C6置換アルキルであり;
R1およびR3は、独立してH、アシル、置換アシル、C1−C6アルキル、C1−C6置換アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6置換アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6置換アルキニル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、または(CH2)m置換シクロアルキルであり;そして
各mは、独立して0から6までの整数であるが、
但しR3は、(CH2)mビフェニルまたは(CH2)m置換ビフェニルではない]
の化合物またはその薬学的に受容できる塩。 - 2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルエステル;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(1H−インドール−5−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−(2−tert−ブチルスルファモイル−エチル)−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(1H−インドール−2−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−(2−スルファモイル−エチル)−ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−(4−カルバモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−ベンジル]−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−ナフタレン−2−イルメチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ビフェニル−4−イルメチル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)−アミド;
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸;
2−(4−シアノ−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−フェニル}−酢酸;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−アミノ−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−ペント−2−イニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(5−シアノ−ペンチル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(E)−ブト−2−エニル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(E)−ペント−2−エニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(2−メチル−アリル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−メチル−ブト−2−エニル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−{2−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イルメチル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
{5−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;および
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−チアゾール−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
から選択される化合物。 - 2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
{4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−(4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−(7−ベンジルカルバモイル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−(7−ベンジルカルバモイル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
{4−(7−ベンジルカルバモイル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{4−(7−ベンジルカルバモイル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−(1,1,3−トリオキソ−7−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
{4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−フェニル}−酢酸;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;および
2−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
から選択される化合物。 - 薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤、または添加剤と混合した請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤、または添加剤と混合した請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物。
- MMP−13酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
- MMP−13酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
- 癌の治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用;または
慢性関節リウマチの治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用;または
変形性関節症の治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用;または
うっ血性心不全の治療用の薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
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