JP2004518726A - ベンゾチアジアジンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

選択的ＭＭＰ−１３阻害剤は、式（Ｉ）
【化１】

［式中、Ｒ^２は、水素またはアルキルであり； Ｒ^１およびＲ^３は、水素、アルキル、およびアリールを包含するが、但しＲ^３は、（ＣＨ_２）_ｍビフェニルまたは（ＣＨ_２）_ｍ置換ビフェニルではなく； Ｘは、ＯまたはＮＨであり、ｎは、０、１、または２である］で示されるベンゾチアジアジンまたはその薬学的に受容できる塩である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩は、変形性関節症、慢性関節リウマチ、癌、炎症、および心不全から選択される疾患を包含するＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患を治療するために有用である。

Description

【０００１】
【発明の分野】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、そしてそのため心疾患、多発性硬化症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、および骨粗鬆症のような組織破壊の結果起こる疾患を治療するために有用であるベンゾチアジアジン誘導体群に関する。
【０００２】
【発明の背景】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（時にはＭＭＰと呼ばれる）は、ほとんどの哺乳類において見出される天然に生ずる酵素である。ＭＭＰの過剰−発現および活性化、またはＭＭＰとＭＭＰの阻害剤との間の平衡異常は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊を特徴とする疾患の病因論における因子として示唆された。
【０００３】
ストロメライシン−１およびゼラチナーゼＡは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）ファミリーの構成員である。その他の構成員としては、繊維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、およびその他の新しく発見された膜−関連マトリックスメタロプロテイナーゼ（Ｓａｔｏ Ｈ．， Ｔａｋｉｎｏ Ｔ．，Ｏｋａｄａ Ｙ．， Ｃａｏ Ｊ．， Ｓｈｉｎａｇａｗａ Ａ．， Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｅ．， およびＳｅｉｋｉ Ｍ．， Ｎａｔｕｒｅ，１９９４；３７０：６１−６５）がある。これらの酵素は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心不全に導く新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）増殖、および腫瘍転移のような疾患を包含する、結合組織の破壊の結果起こる多くの疾患に関係があるとされてきた。これらの疾患およびその他の疾患を予防および治療する方法は、現在、メタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、それによって疾患状態を起こす結合組織の破壊を削減および／または除去することによるものであることが認められている。
【０００４】
マトリックスメタロプロテイナーゼ中の触媒亜鉛は、典型的には阻害剤設計の際の焦点である。亜鉛キレート化基を導入することによる基質の改変は、ペプチドヒドロキサメートおよびチオール−含有ペプチドのような有効な阻害剤を生じさせた。ペプチドヒドロキサメートおよびＭＭＰの天然の内因性阻害剤（ＴＩＭＰ）は、癌および炎症の動物モデルを治療するために首尾よく使用された。ＭＭＰ阻害剤はまた、うっ血性心不全およびその他の心臓血管疾患を予防および治療するためにも使用された、米国特許第５，９４８，７８０号参照。
【０００５】
広く知られているＭＭＰ阻害剤の使用に関する主たる限界は、それらにいずれかの特定の酵素に対する特異性が欠如していることである。最近のデータは、特異的ＭＭＰ酵素がいくつかの疾患に関連し、その他のものには効果を有しないことを明らかにした。ＭＭＰは、一般に、それらの基質特異性をベースにして類別され、そして実際にコラゲナーゼサブファミリーＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、およびＭＭＰ−１３は、選択的に天然間質コラーゲンを開裂し、その結果、そのような間質コラーゲン組織に連結される疾患にのみ関連する。このことは、ＭＭＰ−１３のみが乳癌において過剰発現され、一方ＭＭＰ−１のみが乳頭癌において過剰発現されることの最近の発見によって証明された（Ｃｈｅｎ外、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２０００；１２２：９６４８−９６５４参照）。
【０００６】
少数のＭＭＰ−１３の選択的阻害剤が報告されたようである。ＷＡＹ−１７０５２３と命名された化合物がＣｈｅｎ外、上記、２０００によって報告され、そして少数のその他の化合物が、申し立てによるとＭＭＰ−１３の選択的阻害剤としてＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ ０１／６３２４４ Ａ１中に報告されている。さらに、米国特許第６，００８，２４３号には、ＭＭＰ−１３の阻害剤が開示されている。しかしながら、ＭＭＰ−１３の選択的または非選択的阻害剤は、承認されておらず、いずれの哺乳類におけるいずれの疾患の治療用にも市販されていない。したがって、有効で選択的なＭＭＰ阻害剤であり、それらを関連する疾患状態の予防および治療において臨床的に使用するために受容できる毒性／効力の治療係数を有する、新規な低分子量化合物を発見することの必要性が求められている。本発明の目的は、ベンゾチアジアジンであることを特徴とする選択的ＭＭＰ−１３阻害剤化合物群を提供することである。
【０００７】
【発明の要約】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にＭＭＰ−１３の阻害剤であるベンゾチアジアジン化合物群を提供する。本発明は、より詳細には、式Ｉ
【化３】

［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_６置換アルキルであり；
Ｒ^１およびＲ^３は、独立してＨ、アシル、置換アシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６置換アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６置換アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６置換アルキニル、（ＣＨ_２）_ｍアリール、（ＣＨ_２）_ｍ置換アリール、（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキル、または（ＣＨ_２）_ｍ置換シクロアルキルであり；そして
各ｍは、独立して０から６までの整数であるが、
但しＲ^３は、（ＣＨ_２）_ｍビフェニルまたは（ＣＨ_２）_ｍ置換ビフェニルではない］
によって定義される化合物またはその薬学的に受容できる塩に関する。
【０００８】
好ましい化合物は、Ｒ^１およびＲ^３は、両者がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択されない式Ｉの化合物である。また好ましいのは、ＸがＯであるときＲ^３がアシルまたは置換アシルではない式Ｉの化合物である。その他の好ましい化合物は、各ｍが、１である式Ｉの化合物である。
【０００９】
好ましい化合物は、式ＩＩ
【化４】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＸは、上で定義したとおりである）を有する。
【００１０】
また好ましいのは、Ｒ^２がＨ、アルキルまたは置換アルキルであり、そしてＲ^１およびＲ^３が、独立して（ＣＨ_２）_ｍフェニル、（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_６置換アルケニル、（ここでフェニル、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、未置換であるかまたは置換されていることができる）である式ＩおよびＩＩの化合物である。
【００１１】
特に好ましい化合物は、式ＩおよびＩＩ［式中、Ｒ^２は、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^１およびＲ^３は、独立してＣ_１−Ｃ_６置換アルキル（ここで少なくとも１個の置換基は、フェニルまたは置換フェニルのようなアリール基である）である］を有する。
【００１２】
さらに好ましいのは：
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルエステル；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−エチル）−ベンジルアミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−（２−スルファモイル−エチル）−ベンジルアミド；
【００１３】
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
２−（４−カルバモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
【００１４】
４−メチル−２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−［７−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
４−メチル−２−ナフタレン−２−イルメチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−ビフェニル−４−イルメチル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−アミド；
４−［７−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩；
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−酪酸；
【００１５】
２−（４−シアノ−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−フェニル｝−酢酸；
４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（４−アミノ−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−ペント−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（５−シアノ−ペンチル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（Ｅ）−ブト−２−エニル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
【００１６】
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−（Ｅ）−ペント−２−エニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−（２−メチル−アリル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−［２−（トルエン−４−スルホニル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−｛２−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
｛５−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；および
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−チアゾール−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
【００１７】
その他の好ましい発明の化合物は：
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
【００１８】
４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
｛４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００１９】
｛４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
｛４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
｛４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
｛４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
【００２０】
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００２１】
２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
２−ベンジル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンジル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−ベンジル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−ベンジル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−ベンジル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
４−（７−ベンジルカルバモイル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００２２】
４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（７−ベンジルカルバモイル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
｛４−（７−ベンジルカルバモイル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００２３】
｛４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛４−（７−ベンジルカルバモイル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
｛４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
｛４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
｛４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
【００２４】
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【００２５】
２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；および
２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
から選択される。
【００２６】
本発明のさらに別の態様は、ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
好ましいのは、ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましいのは、癌の治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましいのは、慢性関節リウマチの治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましいのは、変形性関節症の治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましいのは、心不全の治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
【００２７】
本発明のさらに別の態様は、薬学的に受容できるキャリヤー、添加剤、または希釈剤と混合した式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物である。好ましい組成物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩ならびに薬学的に受容できるキャリヤー、添加剤、または希釈剤を含む。
本発明のもう一つの態様は、動物にＭＭＰ−１３阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、動物においてＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法である。
さらに別の態様は、ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患に罹患している患者に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、ＭＭＰ−１３によって媒介される疾患を治療する方法である。
本発明に従う好ましい治療法は、癌、特に乳癌、炎症および心不全から選択される疾患の療法である。本発明の好ましい態様に従って治療されるべきその他の疾患としては、慢性関節リウマチおよび変形性関節症がある。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
【化５】

［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_６置換アルキルであり；
Ｒ^１およびＲ^３は、独立してＨ、アシル、置換アシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６置換アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６置換アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６置換アルキニル、（ＣＨ_２）_ｍアリール、（ＣＨ_２）_ｍ置換アリール、（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキル、または（ＣＨ_２）_ｍ置換シクロアルキルであり；そして
各ｍは、独立して０から６までの整数であるが、
但しＲ^３は、（ＣＨ_２）_ｍビフェニルまたは（ＣＨ_２）_ｍ置換ビフェニルではない］
の化合物またはその薬学的に受容できる塩を製造する方法であり、この方法は、工程：
【００２９】
式（Ａ）
【化６】

［式中、ｎ、Ｒ^１、およびＲ^２は、上で定義したとおりであり、そして
Ｌは、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍ、Ｃ（＝Ｏ）−ハロ、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ハロ）_３、またはＣ≡Ｎであって、ここでＲ^７は、ペンタフルオロフェニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、またはＳ（Ｏ）Ｒ^２（ここでＲ^２は、上で定義したとおりである）であり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子と一緒になってイミダゾール−１−イル、フタルイミド−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、またはテトラゾール−１−イル、を形成し；
そしてＭは、アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンである］の化合物を、場合により：
カップリング剤、第三級有機アミン、酸触媒、塩基触媒、酸ハロゲン化物、および酸無水物から選択される１ないし３種の薬剤の存在において、溶媒および式（Ｂ）
Ｄ−Ｒ^３ （Ｂ）
［式中、Ｒ^３は、上で定義したとおりであり、そしてＤは、ＨＯ、Ｈ_２Ｎ、ＭＯ、またはＭＮ（Ｈ）（ここで、Ｍは、上で定義したとおりである）］の化合物と接触させることを含む。
【００３０】
好ましいのは、ｎが２である本発明の方法；または
好ましいのは、ｎが２であり、そしてＸがＯである本発明の方法；または
好ましいのは、ｎが２であり、そしてＸがＮＨである本発明の方法；または
好ましいのは、Ｒ^１およびＲ^３が独立して（ＣＨ_２）_ｍアリール、（ＣＨ_２）_ｍ置換アリール、（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍ置換ヘテロアリールである本発明の方法である。
より好ましいのは、ＬがＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍ、またはＣ（＝Ｏ）−ハロである上記の本発明の態様のいずれか１つである。
【００３１】
【発明の詳述】
本発明によって提供される化合物は、式Ｉによって定義される化合物である。式Ｉにおいて、Ｒ^１ないしＲ^３は、“Ｃ_１−Ｃ_６アルキル”基を包含する。これらは、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖状炭素鎖である。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。アルキル基は、所望ならば、例えばヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、アルカノイル、アシル、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロおよびシアノのような基で、置換されていることができる。
【００３２】
“アルケニル”は、２ないし６個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基を意味し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イルなどを包含する。
“アルキニル”は、２ないし６個の炭素原子および１個の三重結合を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基を意味し、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどを包含する。
【００３３】
“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルのような単環式または多環式ヒドロカルビル基を意味する。このような基は、ヒドロキシ、ケトなどのような基で置換されていることができる。また、１ないし３個のヘテロ原子が炭素に取って代わっている環も包含される。このような基は、“複素環”または“ヘテロサイクリル”と呼ばれ、これは、またＯ、Ｓ、またはＮＲ^２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子をも有するシクロアルキル基を意味し、その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピランおよびモルホリンである。
【００３４】
“アルコキシ”は、酸素を通して結合した上記のアルキル基を指し、その例としてはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。さらに、アルコキシは、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３などのようなポリエーテルを指す。“チオアルコキシ”は、ＯがＳによって置き換えられたアルコキシ基である。
“アルカノイル”基は、カルボニルを通して結合したアルキル、すなわちＣ_１−Ｃ_５−Ｃ（Ｏ）−、である。このような基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルがある。
【００３５】
“アシル”は、カルボニル基を通して結合したＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリール（Ａｒ）基であるＲ基、すなわちＲ−Ｃ（Ｏ）−、を意味し、ここでＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびアリールは、各々上記および下記で定義するとおりである。用句“置換アシル”は、カルボニル基を通して結合した置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは置換アリール（置換Ａｒ）基であるＲ基を意味する。例えば、置換アシルは、置換アルカノイルを包含し、ここでアルキル部分は、ＮＲ^４Ｒ^５またはカルボキシル基または複素環基によって置換されていることができる。典型的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイルなどがある。典型的な置換アシル基としては、トリフルオロアセチル、４−カルボキシベンゾイルなどがある。
【００３６】
上記のアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基は、場合により、好ましくはＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）フェニル、（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）置換フェニル、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_０−２フェニル、（ＣＨ_２）_ｍＳ（Ｏ）_{０ −２}置換フェニル、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_０−２ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_０−２置換ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキル、複素環、チオＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、アシル、カルボキシ、アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトリル、シクロアルキル、および、５−または６−員の炭素環または窒素、置換窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を有する複素環、から選択される１ないし３個の基によって置換されていてもよい。“置換窒素”は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｙＰｈ（ここでｙは、１、２または３である）を有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換もまた、包含される。
【００３７】
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アシル、（ＣＨ_２）_ｍアリール、（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキル（これらの基は、未置換であるかまたは本明細書中に記載したように置換されていることができる）であるか、またはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ^４およびＲ^５を有する窒素原子、および場合によりＯ、Ｓ、ＮＨ、およびＮＲ^２（ここでＲ^２は、上で定義したとおりである）から選択される１または２個のヘテロ原子、を含有する３−ないし７−員環を形成し、この環は、場合により炭素原子上のオキソ（“＝Ｏ”）で置換されていてもよい。
【００３８】
ＮＲ^４Ｒ^５基の例としては、アミノ、メチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、３−エチルアミノブチルアミノ、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−プロピルアミノ、４−ジエチルアミノブチルアミノ、および３−カルボキシプロピオニルアミノがある。Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって、３ないし７個の炭素原子および、窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する環を形成することができる。このような環状ＮＲ^４Ｒ^５基の例としては、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどがある。
“ハロ”としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードがある。
【００３９】
置換アルキル基の例としては、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、ベンジル（Ｂ_ｎ）、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、ピペリジル−４−メチル（Ｐｙ−４−ｍｅ）、３−（ピリジル−４−チオ）プロピル、および２−（４−メチルピペラジニル）エチルがある。
【００４０】
置換アルキニル基の例としては、２−メトキシエチニル、２−エチルスルファニルエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキセニルなどがある。
【００４１】
典型的な置換アルコキシ基としては、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ、などがある。
【００４２】
さらに、置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例としては、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリニジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチルなどがある。
【００４３】
用語“Ａｒ”および“アリール”は、未置換および置換芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、４ないし１０個の環原子を有し、そのうちの１ないし４個は、独立してＯ、ＳおよびＮから成る群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、５−または６−員芳香環中に１または２個のヘテロ原子を有する。単−および二環式芳香環系は、アリールおよびヘテロアリールの定義に包含される。典型的なアリールおよびヘテロアリール基としては、フェニル、３−クロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，６−ジブロモフェニル、ピリジル、３−メチルピリジル、４−チオピリジル、ベンゾチエニル、２，４，６−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、３，４−ジエチルフラニル、ナフチル、４，７−ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどがある。
【００４４】
好ましいＡｒ基は、フェニルまたはナフチル、および、独立してアルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、チオアルコキシ、（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（ＣＨ_２）_ｍＳ（Ｏ）_２ＮＲ^４Ｒ^５、（ここでＲ^４、Ｒ^５、およびｍは、上記で定義したとおりである）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ^６、トリフルオロメチル、ニトロ、式−ＮＲ^４Ｒ^５のアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、５−員ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、およびＴ（ＣＨ_２）_ｐＱＲ^４またはＴ（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^４、［ここでｐは、１ないし６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^４、Ｎ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＲ^４Ｒ^６ＹまたはＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、Ｎ（Ｏ）Ｒ^５またはＮＲ^５Ｒ^６Ｙである］（ここでＲ^４およびＲ^５は、上記のとおりであり、Ｙは、ハロのような対イオンであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、例えばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである）から成る群から選択される１、２または３個の基によって置換されたフェニルまたはナフチル、である。アルキルおよびアルコキシ基は、上で定義したように置換されていることができる。例えば典型的な基は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。置換フェニルの例は、３−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、およびビフェニルである。ＮＲ^４Ｒ^６Ｙによって定義される第四級アンモニウム基の例は、塩化トリメチルアンモニウムおよび臭化トリエチルアンモニウムである。
【００４５】
ヘテロアリール基は、独立して置換フェニルに対して上記した１、２または３個の基から選択される３個までの基で置換されていることができる。
【００４６】
用句“第三級有機アミン”は、３個の置換基が独立してＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、ベンジルから選択されるか、または、これらの置換基のうちの２個がそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個の窒素原子および炭素原子を含有する５−または６−員単環式複素環を形成し、そして第三の置換基がＣ_１−Ｃ_１２アルキルおよびベンジルから選択されるか、または３個の置換基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって１または２個の窒素原子および炭素原子を含有し、そして場合により２個の窒素原子が存在するときはＣ＝Ｎ二重結合を含有してもよい７−ないし１２−員二環式複素環を形成する、トリ置換窒素基を意味する。第三級有機アミンの典型例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（“ＤＢＵ”）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（“ＴＥＤ”）、および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンがある。
【００４７】
用語“カップリング剤”には、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩とアルコールまたはアミンとのカップリングを促進して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかの試薬、または２、３、または４種の試薬のいずれかの組み合わせが包含される。カップリング剤は、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒによるＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによるｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；およびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈによるｔｈｅ ｔｅｘｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）；に記載されている。カップリング剤の実例としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（“ＣＤＩ”）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（“ＤＣＣ”）、アゾジカルボン酸ジエチルを伴うトリフェニルホスフィン、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸（“ＢＯＰ−Ｃｌ”）、ＰＯＣｌ_３、Ｔｉ（Ｃｌ）_４、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（“ＥＤＡＣ”）がある。
【００４８】
用句“酸触媒”は、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩、ニトリル、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハロゲン化物、またはカルボン酸無水物とアルコールまたはアミンとのカップリングを触媒して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかのプロトン性またはルイス酸を意味する。酸触媒は、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒによるＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによるｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；およびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈによるｔｈｅ ｔｅｘｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）；に記載されている。実例としては、無水塩化水素、塩酸、酢酸中の臭化水素、塩化亜鉛、四塩化チタン、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェノール、硫酸、メタンスルホン酸、硫酸マグネシウム、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）−１５樹脂、シリカゲルなどがある。
【００４９】
ニトリルは、酸触媒の存在においてアルコールまたはアミンと接触させることができ、そして得られる中間体の各々イミド酸エステル（ｉｍｉｄａｔｅ）またはアミジンを水と接触させて各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得ることができることは、認められるべきである。
【００５０】
用句“塩基触媒”は、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハロゲン化物、またはカルボン酸無水物とアルコールまたはアミンとのカップリングを触媒して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかの塩基を意味する。塩基触媒は、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒによるＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによるｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；およびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈによるｔｈｅ ｔｅｘｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）；に記載されている。実例としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、第三級有機アミン、チタンテトライソプロポキシド、ナトリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、塩基性アルミナなどがある。
【００５１】
用句“酸ハロゲン化物”は、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩とアルコールまたはアミンとのカップリングを触媒して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかのカルボン酸ハロゲン化物またはスルホン酸ハロゲン化物を意味する。酸ハロゲン化物は、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒによるＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによるｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；およびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈによるｔｈｅ ｔｅｘｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）；に記載されている。実例としては、塩化アセチル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、臭化２，２−ジメチルアセチル、塩化パラ−トルエンスルホニル、塩化ペンタフルオロベンゾイルなどがある。
【００５２】
用句“酸無水物”は、通常カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩とアルコールまたはアミンとのカップリングを触媒して各々カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを得るために使用されるいずれかのカルボン酸無水物またはスルホン酸無水物を意味する。酸無水物は、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒによるＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによるｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；およびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈによるｔｈｅ ｔｅｘｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）；に記載されている。実例としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水ペンタフルオロ−安息香酸、トリフルオロアセチルオキシカルボニルメチルのような混合無水物などがある。
【００５３】
用語“ハロゲン化物”には、フッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ化物が包含される。
【００５４】
用句“カップリング触媒”は、通常ハロゲン化アリール、トリフルオロメタンスルホン酸アリール、ハロゲン化ヘテロアリール、またはトリフルオロメタンスルホン酸ヘテロアリール、またはアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、アリールスタンナン、ヘテロアリールスタンナン、ハロゲン化アリールマグネシウム、ハロゲン化ヘテロアリールマグネシウム、アリールリチウム、またはヘテロアリールリチウムを包含するその活性化誘導体、と末端アルキンとのカップリングを触媒してアリールアルキンまたはヘテロアリールアルキンを得るために使用されるいずれかの金属触媒、好ましくは遷移金属触媒を意味する。カップリング触媒は、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒによるＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによるｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；およびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈによるｔｈｅ ｔｅｘｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）；に記載されている。カップリング触媒の実例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、ヘック（Ｈｅｃｋ）反応触媒、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応触媒、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）反応触媒などがある。
【００５５】
基“Ｓ（Ｏ）_０−２”は、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）_２を意味する。
記述子“１ｌ^６”および“１λ^６”は、同義である。
用語“包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）”、“含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）”または“を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）”と同義である用語“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”は、包括的または開放的であり、そして付加的な、列挙されない要素または方法工程をこの用語に続いて記載される本発明の範囲から除外しない。
【００５６】
用句“から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）”は、閉鎖的であり、そしてこの用句に続く本発明の説明において特定されないいずれの要素、工程または成分をも排除する。
用句“から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）”は、それに続く発明の範囲を、特定された要素、工程または成分、および発明の基本的で新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないそれらのさらに別の要素、工程または成分、に限定する。
【００５７】
用語“患者”は、哺乳類を意味する。好ましい患者としては、ヒト、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
用語“動物”は、哺乳類を意味する。好ましい動物としては、ヒト、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、サル、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
【００５８】
用句“治療上有効量”および“有効量”は、他に指示しない限り同義であり、治療されている状態、疾患または障害を改善するために十分である本発明の化合物の量を意味する。治療上有効量ならびに、剤形、投与経路および投与の頻度を包含する治療の必要な患者への本発明の化合物の有効投与に関連するその他の因子の決定は、治療されている患者および状態、特定の患者の状態の重篤性、使用している特定の化合物、使用している特定の投与経路、投与の頻度、および使用している特定の製剤を包含する遭遇する条件の明細に依存するであろう。患者に対する治療上有効な治療養生法の決定は、医師または獣医師技術における通常の熟練の水準内である。臨床使用においては、有効量は、米国食品医薬品局（ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、または相当する外国政府機関によって推奨される量であることができる。
【００５９】
用句“混合した”または“混合物の”は、不均一または均一混合物のいずれかを含むそのように混合された成分を意味する。好ましいのは均一混合物である。
用句“医薬製剤”および“製剤”は、他に指示しない限り同義であって、その中に他のキャリヤーをともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキャリヤーによって取り囲まれている（このキャリヤーは、このようにして活性成分と関連している）カプセル剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と本活性化合物との配合物を包含する。同様にカシェ剤およびロゼンジが包含される。医薬製剤を以下に十分に説明する。
【００６０】
用句“抗癌有効量”は、特定の患者または患者母集団において治療されている癌を阻害し、停止させまたはその退行を引き起こすために十分な本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、抗癌有効量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定の癌および患者について米国食品医薬品局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【００６１】
用句“ＭＭＰ−１３阻害量”は、特定の動物または動物母集団において、その触媒ドメインを包含しているその切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｆｏｒｍ）を包含する酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３を阻害するために十分な、本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、ＭＭＰ−１３阻害量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定のＭＭＰ−１３酵素および患者について米国食品医薬品局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【００６２】
マトリックスメタロプロテイナーゼには下記の酵素が含まれるべきである：
ＭＭＰ−１、間質コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１、または繊維芽細胞−型コラゲナーゼとしても知られている；
ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡまたは７２ｋＤａ型ＩＶコラゲナーゼとしても知られている；
ＭＭＰ−３、ストロメライシンまたはストロメライシン−１としても知られている；
ＭＭＰ−７、マトリライシンまたはＰＵＭＰ−１としても知られている；
ＭＭＰ−８、コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼまたは多形核−型（“ＰＭＮ−型”）コラゲナーゼとしても知られている；
ＭＭＰ−９、ゼラチナーゼＢまたは９２ｋＤａ型ＩＶコラゲナーゼとしても知られている；
ＭＭＰ−１０、ストロメライシン−２としても知られている；
ＭＭＰ−１１、ストロメライシン−３としても知られている；
ＭＭＰ−１２、メタロエラスターゼとしても知られている；
ＭＭＰ−１３、コラゲナーゼ−３としても知られている；
ＭＭＰ−１４、膜−型（“ＭＴ”）１−ＭＭＰまたはＭＴ１−ＭＭＰとしても知られている；
ＭＭＰ−１５、ＭＴ２−ＭＭＰとしても知られている；
ＭＭＰ−１６、ＭＴ３−ＭＭＰとしても知られている；
ＭＭＰ−１７、ＭＴ４−ＭＭＰとしても知られている；
ＭＭＰ−１８；および
ＭＭＰ−１９。
ＭＭＰ−２６を含むその他のＭＭＰが知られ、それらはマトリライシン−２として知られている。
【００６３】
本発明の一つの態様は、酵素ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は、本発明で使用するとき、例えばＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、またはＭＭＰ−１４のような少なくとも１種の他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素に対するかまたは腫瘍壊死因子アルファコンバターゼ（“ＴＡＣＥ”）に対するよりも、ＭＭＰ−１３に対してインビトロで≧５倍有効である化合物である。本発明の好ましい態様は、ＭＭＰ−１に対してＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である化合物である。
【００６４】
本発明のさらに別の態様は、２、３、４、５、６、または７種の他のＭＭＰ酵素に対して、またはＴＡＣＥおよび１、２、３、４、５、６、または７種の他のＭＭＰ酵素に対して、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
本発明の別の態様は、いずれかの他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの少なくとも１種に対するよりもＭＭＰ−１３に対して≧１０倍、≧２０倍、≧５０倍、≧１００倍、または≧１０００倍有効である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
【００６５】
適当な剤形、用量および投与経路の決定が製剤および医療技術における通常の熟練の水準内であることは認められるべきであり、これを以下に説明する。
用語“ＩＣ_５０”は、受容体または酵素のような生物学的標的の活性を５０％阻害するために必要とされる試験化合物の濃度を意味する。
【００６６】
用句“触媒ドメイン”は、ＭＭＰ酵素の触媒亜鉛カチオンを含有するドメインを意味し、ここでＭＭＰ酵素は、２つ以上のドメインを含有する。触媒ドメインは、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１３ＣＤの触媒活性の少なくともいくらかを保有するその切頭形を包含する。例えば、ＭＭＰ−１３がその構成員であるコラゲナーゼは、シグナルペプチドドメイン、プロペプチドドメイン、触媒ドメインおよびヘモペキシン−様ドメインを含有することが報告された（Ｙｅ Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ、Ｈｕｐｅ Ｄ．、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｌ．、ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６；３：４０７−４１８）。
【００６７】
用句“ＭＭＰ−１３を阻害する方法”は、全長ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１３の触媒ドメインを含有する形ならびにＭＭＰ−１３の触媒ドメイン単独を包含する触媒活性を保有するその切頭形、および少なくともいくらかの触媒活性を保有するＭＭＰ−１３の触媒ドメインの切頭形、を阻害する方法を包含する。
ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害剤活性が各々の全長酵素に対する阻害剤活性を予言するものであることが先に示された（Ｙｅ Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ、外、１９９６、上記）ことは認識されるべきである。
【００６８】
本発明において使用すべき化合物は、溶媒和していない形、ならびに水和形を包含する溶媒和形で存在することができる。一般に、水和形を包含する溶媒和形は、溶媒和していない形と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本発明の化合物のいくつかは、１個以上のキラル中心を有することができ、こうして個々のエナンチオマーおよび混合物として存在することができる。本発明は、すべてのラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ならびに幾何異性体および位置異性体を期待している。
【００６９】
式ＩおよびＩＩの化合物は、さらに、式ＩおよびＩＩの化合物の酸付加塩および／または塩基塩を包含する（但しこれらに限定はされない）薬学的に受容できる塩、溶媒和物およびＮ−オキシドのいずれもを形成することができる。本発明はまた、式ＩおよびＩＩの化合物、ならびにそのための薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤または添加剤を含む医薬製剤をも提供する。これらの形のすべてを本発明の方法において使用することができる。
【００７０】
式ＩおよびＩＩの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩がある。このような塩としてはこの結果、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アミノ酸の塩例えばアルギニン塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などもまた期待される；例えばＢｅｒｇｅ外、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、”Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７；６６：１−１９参照。
【００７１】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を一般的な方法で、塩を生成させるための十分量の所望の酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形は、塩形を塩基と接触させ、そして遊離塩基を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離塩基形は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離塩基と同等である。
【００７２】
薬学的に受容できる塩基付加塩（例えばカルボン酸基が存在するとき）は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンのような金属またはアミンを用いて形成させられる。カチオンとして使用する金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである；例えばＢｅｒｇｅ外、上記参照。
【００７３】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形を一般的な方法で塩を生成させるための十分量の所望の塩基と接触させることによって製造される。遊離酸形は、塩形を酸と接触させ、そして遊離酸を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離酸形は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離酸と同等である。
【００７４】
本発明の化合物は、製剤化して、非経口、経口、経皮および直腸内投与を包含する種々の経口剤形および非経口剤形で投与することができる。必要とされるすべては、ＭＭＰ阻害剤が疾患に罹患している哺乳類に、疾患および／またはそのような疾患に関連する症状における改善を引き起こすために必要とされる量である有効量で投与されることである。本明細書中で提供される剤形が活性成分として、いずれかの一般的な添加剤、希釈剤またはキャリヤーと混合した式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩または溶媒和物を含むことができることは、当業者によって理解されるであろう。
【００７５】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩は、いくつか挙げれば、例えばＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒによるＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによるｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈによるｔｈｅ ｔｅｘｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）；またはＡｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙによるｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．、ロンドン（１９８５）；のような化学文献中に見出される手順によって、有機化学の当業者によって製造されることができる。別法として、当業者は、例えばｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｃｏｌｕｍｂｕｓ， ＯｈｉｏまたはＭＤＬ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ（以前はＢｅｉｌｓｔｅｉｎ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ）、フランクフルト、ドイツ、から入手できるもののような広く入手できるデータベースを調査することによって化学文献中に本発明の化合物を製造するために有用な方法を発見することができる。
【００７６】
本発明の化合物の製法は、販売元から購入することができる出発物質、試薬、溶媒、および触媒を使用することができるか、またはそれらは、上に列挙した参考文献中の手順または物資を適合させることによって容易に製造されることができる。本発明の化合物を製造する際に有用な出発物質、試薬、溶媒、および触媒の販売元には、例えばＴｈｅ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのその他の子会社、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｓｓｏｕｒｉ， ＢＡＣＨＥＭ、ＢＡＣＨＥＭ Ａ．Ｇ．， スイス、またはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．， 英国がある。
【００７７】
ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒによるＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；Ｗｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによるＴｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）；Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈによるｔｈｅ ｔｅｘｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）；およびＡｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙによるｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．， Ｌｏｎｄｏｎ（１９８５）は、これによって参照によって組み込まれるものとする。
【００７８】
本発明の化合物は、有機化学の当業者には周知の方法によって製造される。式Ｉの化合物は、市販されている出発物質、または標準的な有機合成技術によって容易に製造される反応物を利用して製造される。本発明の式Ｉの化合物の典型的な合成を下のスキーム１に示す。スキーム１の第一工程は、式（Ａ）の置換された（Ｒ^２）アントラニル酸エステルをＮ−クロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）と反応させ、続いてＧｉｒａｒｅｄ Ｙ外によって記載されたようにして（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｉ、１９７９：１０４３−１０４７）三塩化アルミニウムのような適当なルイス酸と反応させることを含む。次に得られる１，２，４−ベンゾチアジアゾンカルボン酸エステル（Ｂ）を３位においてアルキル化して、化合物（Ｃ）を得ることができる（例えば、一般にはトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在において、ハロゲン化アルキルのような通常のアルキル化剤と反応させることによって）。標準条件（例えばアルカリ性条件）下でのエステルの単純な加水分解によりカルボン酸（Ｄ）が得られる。次にこの酸は、当業者には公知の標準的なカップリング条件［１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）活性化、現場での酸ハロゲン化物形成、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）活性化など］を用いてさらにアルコールまたはアミンと反応させて、所望のエステルまたはカルボン酸アミド（Ｅ）とすることができる。本発明の化合物は、結晶化（アルコール、アルキルエステル、ハロアルカン、アルカンのような溶媒からの）およびシリカゲルのような固体担体上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノールのような溶媒で溶離）のような標準法によって単離し、精製することができる。光学活性化合物は、標準法、例えば分別結晶、キラル合成、および古典的分割、によって単離することができる。
【００７９】
【化７】

【００８０】
本発明のベンゾチアジアジンの別の合成をスキーム２に示す。この場合には、式（Ａ）の置換された（Ｒ^２）アントラニル酸エステルを過剰のクロロスルホン酸と反応させて、塩化スルホニル（Ｆ）を得る。この塩化スルホニルは、飽和水酸化アンモニウムまたは液体アンモニアとの反応によって相当するスルホンアミド（Ｇ）に容易に変換される。このスルホンアミドと尿素（またはホスゲンまたはトリホスゲンのような同様のＣ＝Ｏシントン）との反応により所望の１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン環系（Ｂ）が得られ、このものは、さらにスキーム１において説明したようにして本発明の化合物に仕上げることができる。
【００８１】
【化８】

【００８２】
本発明の化合物のいくつかの合成中、望まない副反応を回避するために、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸、アミンおよびカルボキシル基のような反応性官能基を保護することが望ましいであろう。合成有機化学における保護基の使用は、十分に確立されており、そしてＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによって“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ Ｐｒｅｓｓ、第３版）に十分に記載されている。通常のアミノ保護基の例としては、ホルミルおよびアセチルのようなアシル基、およびベンジルのようなアリールアルキル基がある。典型的なヒドロキシ保護基としては、メチルおよびエチルのようなエーテル形成基、およびアセチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔＢＯＣ）のようなアシル基がある。カルボン酸は、一般にエステル、例えば２，２，２−トリクロロエチルおよびベンジル、として保護される。これらの保護基は、所望のときに標準法によって容易に開裂させることができる。
【００８３】
ｎが１または２である式Ｉのスルホキシドおよびスルホンは、相当するスルフィドを１または２当量の過酢酸またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤で酸化することによって製造される。
【００８４】
下記の詳細な実施例は、式Ｉの典型的な本発明の化合物の合成をさらに具体的に説明する。実施例の化合物が、実例として炭素、水素および窒素の、元素分析によって特性決定されている実施例においては、用語“Ｃ、Ｈ、Ｎ”は、炭素、水素および窒素の実測パーセントが列挙された分子式に対するそれらの各々の理論値の±０．４％以内であったことを意味する。これらの実施例は、ただ代表的なものであって、本発明をいかなる点でも限定するものとして解釈されるべきではない。
【００８５】
本明細書中で引用するすべての参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【００８６】
実施例１
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルエステルの合成
工程１：４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸メチルエステルの合成
４−メチルアミノ安息香酸メチル（４．９６ｇ、３０ミリモル）を２０ｍＬのニトロメタンに溶解させ、この溶液を０℃で５ｍＬのニトロメタン中の３．１３ｍＬのＮ−クロロスルホニルイソシアネートの溶液に滴加した。得られた溶液を１５分間撹拌した後、５．２ｇ（３９ミリモル）の固体三塩化アルミニウムを加えた。得られた混合物を１時間加熱して還流させた。反応混合物を真空で濃縮して乾燥させ、３０ｍＬの氷水を注意深く加えることによって残留物を希釈した。得られた黄色がかった固体を濾過によって集め、３０ｍＬの酢酸エチルから再結晶させて、３．９５ｇ（４９％）の標題化合物をオフホワイト粉末として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ：δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， および ３．４６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。 ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ２７１．１ Ｄａ
【００８７】
工程２：２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸メチルエステルの合成
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．７ミリモル）を、０．８３ｍＬ（５．６ミリモル）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンを含有する２５ｍＬのアセトニトリル中の臭化ベンジル（０．６６ｍＬ、５．６ミリモル）と混合した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空での溶媒の蒸発によって５ｍＬまで濃縮し、そして油状物を２５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌと２５ｍＬの酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を分離して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）そして濃縮して、生成物をオフホワイト固体として得た。白色固体を２５ｍＬづつのヘキサンで３回摩砕して、０．９８ｇ（７３％）の標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ： δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， および ３．５３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
分析 （Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_５Ｓ_１） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ３６１．０ Ｄａ
【００８８】
工程３：２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸の合成
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸メチルエステル（０．８７ｇ、２．４ミリモル）を２５ｍＬのメタノール中の３ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨと混合した。反応混合物を６０時間撹拌した後、真空で濃縮して乾燥させた。残留物を２０ｍＬの水と３０ｍＬのジクロロメタンとの間に分配させた。水性層を濃ＨＣｌで酸性化させ、そして得られた懸濁液を濾過によって集め、真空フィルター上で乾燥させて、０．６０ｇ（７３％）の標題化合物をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ： δ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， および ３．５６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。 ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ３４７．１ Ｄａ
【００８９】
工程４：２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルエステルの合成
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（０．２５ｇ、０．７ミリモル）を２０ｍＬのジクロロメタン中に懸濁させた。この懸濁液に塩化オキサリル（０．０７６ｍＬ、０．８７ミリモル）を加え、続いて２滴のＤＭＦを加えた。得られた沸騰性の混合物を３時間撹拌した。次に得られた透明な溶液を濃縮して乾燥させて、油状物を得た。ベンジルアルコール（０．０８２ｍＬ、０．７９ミリモル）をこの油状物に加え、そして混合物を５ｍＬのピリジンに溶解させた。４０ｍＬの水を加えて、得られた乳白色混合物を２時間撹拌した。懸濁液を濾過して、固体濾過ケークをシリカ上のクロマトグラフ（３０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶離）にかけて、０．１０ｇ（３３％）の標題化合物を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ： δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ８Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， および ３．５３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５Ｓ_１） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４３７．１ Ｄａ
【００９０】
実施例２
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミドの合成
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（０．２０ｇ、０．６ミリモル、実施例１、工程３から）を２０ｍＬのジクロロメタン中に懸濁させた。塩化オキサリル（０．０６ｍＬ、０．７ミリモル）を加え、続いて２滴のＤＭＦを加えた。得られた沸騰性の混合物を３時間撹拌した。次に得られた透明な溶液を濃縮して乾燥させた。残留物を１５ｍＬのジクロロメタンに再溶解させ、そして０．０６３ｍＬのベンジルアミン（０．６ミリモル）を加え、続いて０．１６ｍＬ（１．２ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌとジクロロメタンとの間に分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して、オフホワイト固体を得た。このオフホワイト固体のシリカゲル上のクロマトグラフィーによって０．１４ｇの標題化合物を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １１Ｈ）， ６．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， ２Ｈ）， および ３．５２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_１・０．２５Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４３６．１ Ｄａ
【００９１】
実施例３
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドの合成
ベンジルアミンを４−（アミノメチル）ピリジンで置き換えることを除き、実施例２の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ： δ ８．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， ２Ｈ）， および ３．５４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_１・０．５Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４３７．１ Ｄａ
【００９２】
実施例４
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミドの合成
ベンジルアミンを５−（メチルアミノ）インドールで置き換えることを除き、実施例２の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ９．４３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ９Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２Ｈ）， および ３．４１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_１・０．３３Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４７５．２ Ｄａ
【００９３】
実施例５
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
ベンジルアミンを４−メトキシベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例２の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ；δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， および ３．５１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_１） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４６６．２ Ｄａ
【００９４】
実施例６
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−エチル）−ベンジルアミドの合成
ベンジルアミンを２−（４−アミノメチル−フェニル）−エタンスルホン酸ｔ−ブチルアミドで置き換えることを除き、実施例２の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， および １．３５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_２・０．７５Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ・０．２ＣＨ_２Ｃｌ_２） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋−１ ＝ ５９８．１ Ｄａ
【００９５】
実施例７
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミドの合成
ベンジルアミンをＣ−インドール−２−イルメチルアミンで置き換えることを除き、実施例２の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０７ （ｔ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， ２Ｈ）， および ３．４８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析．（Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_１・０．５Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ・０．５Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。
ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４７５．１ Ｄａ
【００９６】
実施例８
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−（２−スルファモイル−エチル）−ベンジルアミドの合成
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−エチル）−ベンジルアミド（０．１１ｇ、実施例６）を室温で５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させた。この溶液を１時間撹拌し、真空で濃縮し、そして水でクェンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して、白色泡沫を得た。ジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物を灰色固体として得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， および ３．０７ （ｂｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。分析．（Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_２・０．５Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ・１．０Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。
ＭＳ： Ｍ^＋−１ ＝ ５４３．０ Ｄａ
【００９７】
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【００９８】
工程１：２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸メチルエステルの合成
臭化ベンジルを塩化４−メタンスルホニル−ベンジルで置き換えることを除き、実施例１、工程２の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ） および ３．０２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４３９．０ Ｄａ
【００９９】
工程２：２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸の合成
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸メチルエステルを実施例１、工程３に記載した方法に従って加水分解して、標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ） および ３．０２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
ＭＳ： Ｍ^＋−１ ＝ ４２３．０ Ｄａ
【０１００】
工程３：２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミドの合成
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸を実施例２の手順に従ってベンジルアミンとカップリングさせて、標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ） および ２．９８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析．（Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_２・０．５Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ・０．６６Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。
ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５１４．１ Ｄａ
【０１０１】
実施例１０
４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
工程２において塩化４−メタンスルホニル−ベンジルをｐ−ブロモメチル安息香酸ｔ−ブチルで置き換えることを除き、実施例９の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５３ （ｔ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， および １．５４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_１） Ｃ， Ｈ， Ｎ。
ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １＝５３６．２ Ｄａ
【０１０２】
実施例１１
４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸の合成
４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１ｇ、実施例１０）を４ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させた。１時間撹拌し、真空で濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物（０．６５ｇ、９０％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， ２Ｈ）， および ３．４８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_１・０．２５Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ・ ０．６６Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。
ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４８０．１ Ｄａ
【０１０３】
実施例１２
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
工程２において塩化４−メタンスルホニル−ベンジルをｐ−ブロモメチル安息香酸ｔ−ブチルで置き換え；そして工程３においてベンジルアミンを４−メトキシベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例９の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｔ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， および １．５４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２９Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_７Ｓ_１） Ｃ，Ｈ，Ｎ。
ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５６６．２ Ｄａ
【０１０４】
実施例１３
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸の合成
４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０）を４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２）で置き換えることを除き、実施例１１の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， および ３．４５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_７Ｓ_１・０．３３Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。
ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５１０．１ Ｄａ
【０１０５】
実施例１４
２−（４−カルバモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸（０．１ｇ、実施例１３）を、１０ｍＬのジクロロメタン中で０．０３ｍＬの塩化オキサリルと混合した。得られた沸騰性の溶液を１時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、２０ｍＬのジエチルエーテル中の５ｍＬの水酸化アンモニウムの混合物に加えた。この混合物を１時間撹拌した後、真空で濃縮した。得られた固体を水で洗浄して、０．０４ｇの標題化合物を灰色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｔ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， および ２．５６ （ｂｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。分析（Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_１・０．２Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ・０．２５Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５０９．１ Ｄａ
【０１０６】
実施例１５
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程３においてベンジルアミンを４−メトキシベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例９の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．１７ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｂｔ， １Ｈ）， ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， および ３．０１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_７Ｓ_２・０．５Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ・１．５Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５４４．１ Ｄａ
【０１０７】
実施例１６
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
ベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例２の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０４ （ｔ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｔ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２Ｈ）， および ３．５１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_１Ｆ_１） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４５４．２ Ｄａ
【０１０８】
実施例１７
４−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程１：４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸の合成
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、実施例１、工程１）を７５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨを含む２００ｍＬのメタノールに溶解させた。４時間撹拌し、真空で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を濃ＨＣｌで酸性化させ、濾過し、そして水で洗浄した。真空フィルター上で空気乾燥させて、９．５ｇの標題化合物を黄褐色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） ； δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， １Ｈ）， および ７．１７ （ｄ， １Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ： Ｍ^＋−１ ＝ ２５５．１ Ｄａ
【０１０９】
工程２：４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（２．５ｇ、工程１）を、５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−メトキシ−ベンジルアミン（１．３２ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと混合した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８７ｇ）を加えて、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。次に重炭酸塩層を酸性化させて、濾過した。白色固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物（２．２６ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ９．２５ （ｔ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ） および ２．４７ （ｂｓ， １Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ３７６．１ Ｄａ
【０１１０】
工程３：４−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド（１．０ｇ）および炭酸セシウム（０．８７ｇ）を５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で混合した。臭化４−ニトロベンジル（０．５８ｇ）を加えて、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌで希釈し、濾過して、ガム状固体を得た。エチルアルコールからの再結晶によって標題化合物を白色固体として得た（０．７７ｇ）。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｔ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， ３Ｈ）， および ３．４８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_７Ｓ_１・１．０Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５１１．２ Ｄａ
【０１１１】
実施例１８
４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程３において臭化４−ニトロベンジルを臭化４−メチルスルファモイル−ベンジルで置き換えることを除き、実施例１７の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｂｔ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， および ２．６２ （ｄ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_７Ｓ_２・０．６６Ｃ_２Ｈ_６Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５５９．１ Ｄａ
【０１１２】
実施例１９
４−メチル−２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程３において臭化４−ニトロベンジルを４−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル）−モルホリンで置き換えることを除き、実施例１７の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｂｔ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， および ２．９４ （ｓ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
分析 （Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_８Ｓ_２・０．６６Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。 ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ６１５．２ Ｄａ
【０１１３】
実施例２０
４−［７−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸メチルエステルの合成
工程２において４−メトキシ−ベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンで置き換え、そして工程３において臭化４−ニトロベンジルを４−ブロモメチル安息香酸メチルで置き換えることを除き、実施例１７の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｔ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｂｔ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， および ３．５２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_１Ｆ_１） Ｃ，Ｈ， Ｎ．
ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １＝５１２．２Ｄａ
【０１１４】
実施例２１
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミドの合成
ベンジルアミンをＣ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−メチルアミンで置き換えることを除き、実施例２の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ；δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， および ３．５３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ_１） Ｃ， Ｈ， Ｎ。
ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４６７．２ Ｄａ
【０１１５】
実施例２２
４−メチル−２−ナフタレン−２−イルメチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程３において臭化４−ニトロベンジルを２−ブロモメチル−ナフタレンで置き換えることを除き、実施例１７の手順に従って標題化合物を得た。分析（Ｃ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_１）Ｃ、Ｈ、Ｎ。ＭＳ：Ｍ^＋＋１＝５１６．３Ｄａ
【０１１６】
実施例２３
２−ビフェニル−４−イルメチル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程３において臭化４−ニトロベンジルを４−ブロモメチル−ビフェニルで置き換えることを除き、実施例１７の手順に従って標題化合物を得た。分析（Ｃ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_１）Ｃ、Ｈ、Ｎ。ＭＳ：Ｍ^＋＋１＝５４１．０Ｄａ
【０１１７】
実施例２４
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−アミドの合成
ベンジルアミンをＣ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−メチルアミンで置き換えることを除き、実施例２の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｂｔ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， ２Ｈ）， および ３．５２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析（Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｓ_２） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４９４．２ Ｄａ
【０１１８】
実施例２５
４−［７−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸の合成
工程２において４−メトキシベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンで置き換え、そして工程３において臭化４−ニトロベンジルを４−ブロモメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換えることを除き、実施例１７の手順に従った。得られたｔ−ブチルエステル中間体を実施例１１に示した手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．５４ （ｂｔ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｔ， ２Ｈ）， ５． ０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， ２Ｈ）， および ３．４６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_{２ ４}Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_１Ｆ_１・Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４９８．２ Ｄａ
【０１１９】
実施例２６
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩の合成
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の０．３９（０．７７ミリモル）の４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸（実施例１３）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（“ＥＤＡＣ・ＨＣｌ”）０．１９ｇ（０．９９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（“ＨＯＢＴ”）０．１３ｇ（０．９９ミリモル）の混合物に、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン０．０８９ｇ（０．９９ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濃縮し、メタノールに溶解させ、１Ｍのエーテル中のＨＣｌで処理した。濃縮して、熱酢酸エチル中でスラリー化させた。スラリー化した熱酢酸エチル中の生成物から０．２７ｇの標題化合物を得た。分析（Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_７Ｓ_１・ＨＣｌ １．２９Ｈ_２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。ＭＳ：Ｍ^＋＋１＝５８１．４Ｄａ
【０１２０】
実施例２７
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
水酸化アンモニウムをピペリジンで置き換えることを除き、実施例１４の手順を使用して標題化合物を得た。分析（Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_１）Ｃ、Ｈ、Ｎ。ＭＳ：Ｍ^＋＋１＝５７７．４Ｄａ
【０１２１】
実施例２８
２−｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−酪酸の合成
【０１２２】
工程１：２−｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンをｔｅｒｔブチルバリンＨＣｌで置き換えることを除き、実施例２６の手順を使用して標題化合物を得た。ＭＳ：Ｍ^＋＋１＝６６５．４Ｄａ
【０１２３】
工程２：２−｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−酪酸の合成
０．１８ｇの２−｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．２７ミリモル、工程１）の溶液に１０ｍＬの５０％ＣＨＣｌ_３中のトリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから０．１４ｇの標題化合物を固体として得た。分析（Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_８Ｓ_１）Ｃ、Ｈ、Ｎ。ＭＳ：Ｍ^＋＋１＝６０９．４Ｄａ
【０１２４】
実施例２９
２−（４−シアノ−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程３において臭化４−ニトロベンジルを４−ブロモメチル−ベンゾニトリルで置き換えることを除き、実施例１７の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｂｔ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， および ３．５３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ_１） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４９１．３ Ｄａ
【０１２５】
実施例３０
｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−フェニル｝−酢酸の合成
工程３において臭化４−ニトロベンジルを（４−ブロモメチル−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換えることを除き、実施例１７の手順に従った。得られたｔ−ブチルエステル中間体を実施例１１に示した手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｂｔ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， および ３．５０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_７Ｓ_１・２Ｈ_２Ｏ ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５２４．２ Ｄａ
【０１２６】
実施例３１
４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸の合成
工程２において４−メトキシ−ベンジルアミンを３−メトキシ−ベンジルアミンで置き換え、そして工程３において臭化４−ニトロベンジルを４−ブロモメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換えることを除き、実施例１７の手順に従った。得られたｔ−ブチルエステル中間体を実施例１１に示した手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｂｔ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ） ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， および ３．４５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_７Ｓ_１・０．２５Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５１０．２ Ｄａ
【０１２７】
実施例３２
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
工程３において臭化４−ニトロベンジルを５−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾールで置き換えることを除き、実施例１７の手順に従った。次にトリチル生成物を実施例１１に示したｔ−ブチルの加水分解と同様にして加水分解して、標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） ； δ ９．２７ （ｂｔ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， ２Ｈ） ６．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， および ３．４９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ_５Ｓ_１・０．６６Ｈ_２Ｏ） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５３４．２ Ｄａ
【０１２８】
実施例３３
２−（４−アミノ−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
４−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド（０．６ｇ、実施例１７）を室温で２５ｍＬの氷酢酸に溶解させた。粉末亜鉛（０．７７ｇ）を数回に分けて加え、得られた緑色の混合物を２時間撹拌した。反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通して濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させ、残留物を１Ｍ水酸化ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して、オレンジ色固体を得た。クロマトグラフィー（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）によって０．１８ｇの標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ５Ｈ） ６．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｂｔ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， および １．５６ （ｂｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_５Ｓ_１） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４８１．２ Ｄａ
【０１２９】
実施例３４
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミドの合成
ベンジルアミンを３−メトキシベンジルアミンで置き換えることを除き、実施例２の手順に従って標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ； δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， および ３．５２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。分析 （Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_１） Ｃ， Ｈ， Ｎ。ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４６６．１ Ｄａ
【０１３０】
実施例３５
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−ペント−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
８ｍＬのねじ蓋式バイアル中に、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド（０．０３７ｇ、０．１ミリモル）の溶液、ジメチルホルムアミド（５７５ｍＬ）中の１−クロロ−ペント−２−イン（０．０２３ｇ、０．２３ミリモル）の溶液および無水炭酸セシウム（０．０７５ｇ、０．０２３ミリモル）を加えた。このバイアルに蓋をして、反応混合物を室温で２４時間振盪させた。反応混合物を濾過して、溶媒を真空下で除去した。逆相ＨＰＬＣ（溶離剤として３％のアセトニトリル中のｎ−プロパノールおよび３％の水中のｎ−プロパノール；Ｃ−１８カラム）によって精製を実施した。０．０２７ｇ（６０％収率）。
ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝４４２．１。
実施例３５の手順と同様にして、実施例３６ないし４７の化合物を製造した。
【０１３１】
実施例３６
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：４８０．５５４５
【０１３２】
実施例３７
２−（５−シアノ−ペンチル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：４７１．５４７４
【０１３３】
実施例３８
２−（Ｅ）−ブト−２−エニル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：４３０．４９４７
【０１３４】
実施例３９
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−（Ｅ）−ペント−２−エニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：４４４．５２１５
【０１３５】
実施例４０
４−メチル−２−（２−メチル−アリル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：４３０．４９４７
【０１３６】
実施例４１
４−メチル−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：４４４．５２１５
【０１３７】
実施例４２
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−［２−（トルエン−４−スルホニル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：５５８．６４５３
【０１３８】
実施例４３
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：５２６．５５４６
【０１３９】
実施例４４
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−｛２−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：５２３．５７９４
【０１４０】
実施例４５
２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：５０８．５２４９
【０１４１】
実施例４６
｛５−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：５３０．５２７７
【０１４２】
実施例４７
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−チアゾール−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
ＭＳ−ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）：４７３．５４４
【０１４３】
本発明の式Ｉの化合物を、種々のＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害するそれらの能力についての標準検定で評価した。本発明の化合物の生物学的活性を評価するために使用する検定は、周知であり、そしてＭＭＰ阻害剤の研究および臨床状態を治療するためのそれらの使用において当業者によって常套的に使用される。
検定は、試験化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素によって触媒されるチオペプトリド基質の加水分解を減少させる量を測定する。このような検定は、Ｙｅ外によってＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２；３１（４５）：１１２３１−１１２３５に詳細に記載されており、これは、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【０１４４】
チオペプトリド基質は、事実上、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不在において中性ｐＨまたはそれより小さいｐＨで分解または加水分解を示さない。検定のために通常利用される典型的なチオペプトリド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μＬの検定混合物は、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝剤［“ヘペス（ＨＥＰＥＳ）、” ｐＨ７．０］、１０ｍＭのＣａＣｌ_２、１００μＭのチオペプトリド基質、および１ｍＭの５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含有するであろう。チオペプトリド基質濃度は、ＫｍおよびＫｃａｔ値を得るために例えば１０から８００μＭまで変動させることができる。４０５ｎｍでの吸光度の変化を、室温（２２℃）でサーモ・マックス（Ｔｈｅｒｍｏ Ｍａｘ）マイクロプレート・リーダー［モレキュラー・デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、メンロパーク（Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ）、カリフォルニア］上で監視する。チオペプトリド基質の加水分解の量の計算は、ＤＴＮＢ−誘導生成物である３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドに対するＥ_４１２＝１３６００Ｍ^−１ｃｍ^−１に基づく。検定は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を使用して、および使用しないで、実施し、そして加水分解の量を試験化合物の阻害活性の決定のために比較する。
【０１４５】
いくつかの代表的な化合物を、それらの種々のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する能力について評価した。下記の表１および２は、本発明からの化合物についての阻害活性を示す。表１および表２において、ＭＭＰ−１ＦＬは、全長間質コラゲナーゼを指し；ＭＭＰ−２ＦＬは、全長ゼラチナーゼＡを指し；ＭＭＰ−３ＣＤは、ストロメライシン−１の触媒ドメインを指し；ＭＭＰ−７ＦＬは、全長マトリライシンを指し；ＭＭＰ−９ＦＬは、全長ゼラチナーゼＢを指し；ＭＭＰ−１３ＣＤは、コラゲナーゼ３の触媒ドメインを指し；そしてＭＭＰ−１４ＣＤは、ＭＭＰ−１４の触媒ドメインを指す。試験化合物は、それらの各々のＩＣ_５０値（各酵素の触媒活性の５０％阻害を引き起こすために必要とされる化合物のマイクロモル濃度）を決定するために種々の濃度で評価された。
ＭＭＰ−３ＣＤとともに使用する検定緩衝剤は、上記のｐＨ７．０のヘペス（ＨＥＰＥＳ）緩衝剤よりむしろ５０ｍＭのｐＨ６．０の２−モルホリノエタンスルホネート（“ＭＥＳ”）であったことは、認められるべきである。
【０１４６】
【表１】

【０１４７】
実施例４ないし４７の化合物の阻害活性を下記表２に示す。
【表２】

【０１４８】
【表３】

【０１４９】
前記の表１および２中のデータは、本発明の式Ｉの化合物がＭＭＰ酵素の有効な阻害剤であり、そして特にそのＭＭＰ−１３の選択的阻害のために有用であることを立証する。この有効で選択的な阻害活性のために、本発明の化合物は、ＭＭＰ酵素によって媒介される疾患、そして特にＭＭＰ−１３によって媒介される疾患を治療するために特に有用である。
【０１５０】
ＭＭＰ酵素によって媒介される疾患を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の哺乳類への投与は、必然的にではないけれども、好ましくはこの化合物またはその塩を医薬剤形で投与することによって達成される。
【０１５１】
本発明の化合物は、多種の経口および非経口用剤形で製造し、投与することができる。この結果、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に、投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に、投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。下記の剤形が活性成分として式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩のいずれかを含むことができることは、当業者には明らかであろう。活性化合物は、一般に、その製剤の約５重量％ないし約９５重量％の濃度で存在する。
【０１５２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、薬学的に受容できるキャリヤーは、固体または液体のいずれかであることができる。固体形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤がある。固体キャリヤーは、１種以上の物質であることができ、この物質はまた、希釈剤、フレーバー、可溶化剤、潤滑剤、沈殿防止剤、結合剤、保存料、錠剤崩解剤、またはカプセル化材として作用することもできる。
【０１５３】
散剤においては、キャリヤーは、微粉砕された活性成分との混合物の形である微粉固体である。
錠剤においては、本活性成分は、必要な結合性を有するキャリヤーと適当な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
【０１５４】
散剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％ないし約７０％の活性化合物を含有する。適当なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。用語“製剤”は、その中に他のキャリヤーをともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキャリヤーによって取り囲まれている（このキャリヤーは、このようにして活性成分と関連している）カプセル剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と本活性化合物との配合物を包含することを意図している。同様に、カシェ剤およびロゼンジが包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。
【０１５５】
坐剤を製造するためには、脂肪酸グリセリド類の混合物またはカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解させ、そして本活性成分を、攪拌によるようにしてその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を次に好都合な大きさにした型内に注ぎ、放冷し、それによって凝固させる。
【０１５６】
液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水溶液または水プロピレングリコール溶液、がある。非経口注射用には、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液に製剤化することができる。
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解させ、そして所望に応じて適当な着色料、フレーバー、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。
【０１５７】
経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕した活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその他の周知の沈殿防止剤のような粘稠材料を用いて水中に分散させることによって製造することができる。
また、使用のすぐ前に経口投与用の液体形製剤に変換することを目的とする固体形製剤も包含される。このような液体形としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンがある。これらの製剤は、本活性成分に加えて、着色料、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０１５８】
本医薬製剤は、好ましくは単位投与形である。このような形では、本製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与形は、包装された製剤であることができ、この包装には、小包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような分離した量の製剤が含まれている。また、単位投与形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそれ自体であることができ、またはそれは、適当な数のこれらのいずれかを包装した形であることができる。
【０１５９】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の適用およびその活性成分の効力に従って１から１０００ｍｇまで、好ましくは１０から１００ｍｇまで、変動させるかまたは調整することができる。所望ならば本組成物はまた、他の適合性治療剤を含有することもできる。
【０１６０】
アテローム斑破裂、大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、または、結合組織の破壊に依るその他の自己免疫または炎症性障害の治療のためのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害するための薬剤として治療に使用する際には、本発明の製薬法に利用される化合物は、１種以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を阻害するために有効である用量で投与される。１日に約１ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量が有効であろう。約２５ｍｇ／ｋｇないし約７５ｍｇ／ｋｇの日用量範囲が好ましい。しかしながら、用量は、患者の要求、治療している状態の重篤性、および使用する化合物に依って変動することができる。特定の状況に対する適当な用量の決定は、当技術分野の熟練の範囲内である。一般に、治療は、その化合物の最適用量よりも少ない比較的小用量を用いて開始される。その後、その環境下での最適効果に到達するまで用量を少しづつ増加させる。便宜上、所望ならば総日用量を分割して、その日の間に数回に分けて投与してもよい。典型的な用量は、それが、予防または制御されているその特定の疾患を治療するために有効である量であるように、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約５００ｍｇ／ｋｇ、そして理想的には約２５ｍｇ／ｋｇないし約２５０ｍｇ／ｋｇ、であろう。
【０１６１】
下記の実施例は、本発明によって提供される典型的な医薬組成物を具体的に示すものである。
【０１６２】
製剤実施例１
錠剤製剤

【０１６３】
実施例３のベンゾチアジアジン、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）をブレンドして均一にした。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水中に懸濁させ、攪拌しながら加熱して、ペーストを形成させた。このペーストを、混合した粉末を顆粒化するために使用した。湿潤顆粒に、Ｎｏ．８手動スクリーンを通過させ、８０℃で乾燥させた。乾燥顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、圧縮して錠剤にした。このような錠剤は、癌、アテローム性動脈硬化症および関節炎の治療のために１日に１ないし４回ヒトに投与することができた。
【０１６４】
製剤実施例２
経口液剤用の製剤

【０１６５】
ソルビトール溶液を４０ｍＬの蒸留水に加え、実施例１のベンゾチアジアジンをそれに溶解させた。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバー、および染料を加えて、溶解させた。体積を、蒸留水を用いて１００ｍＬに調整した。シロップ剤１ミリリットルづつには、４ｍｇの本発明の化合物が含有されていた。
【０１６６】
製剤実施例３
非経口用溶液
７００ｍＬのプロピレングリコールおよび２００ｍＬの注射用水の溶液中に、２０ｇの実施例２の化合物を懸濁させた。懸濁が完了した後に、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで６．５に調整し、体積を、注射用水を用いて１０００ｍＬにした。この製剤を滅菌して、５．０−ｍＬのアンプル中に各々が２．０ｍＬを含有するように充填して、窒素下で密封した。
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、式Ｉの化合物は、多発性硬化症の治療用の薬剤として有用である。これらはまた、アテローム斑破裂、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍の治療、熱傷、褥瘡潰瘍、傷の修復、心不全、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、および白血球による組織侵襲に依るその他の炎症性障害の治療のための薬剤としても有用である。式ＩのＭＭＰ阻害剤は、特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症およびうっ血性心不全を治療するために有用である。

Claims (9)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中：
   ｎは、０、１、または２であり；
   Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_６置換アルキルであり；
   Ｒ^１およびＲ^３は、独立してＨ、アシル、置換アシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６置換アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６置換アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６置換アルキニル、（ＣＨ_２）_ｍアリール、（ＣＨ_２）_ｍ置換アリール、（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキル、または（ＣＨ_２）_ｍ置換シクロアルキルであり；そして
   各ｍは、独立して０から６までの整数であるが、
   但しＲ^３は、（ＣＨ_２）_ｍビフェニルまたは（ＣＨ_２）_ｍ置換ビフェニルではない］
   の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
2. 式ＩＩ
   

   

   ［式中：
   Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_６置換アルキルであり；
   Ｒ^１およびＲ^３は、独立してＨ、アシル、置換アシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６置換アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６置換アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６置換アルキニル、（ＣＨ_２）_ｍアリール、（ＣＨ_２）_ｍ置換アリール、（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキル、または（ＣＨ_２）_ｍ置換シクロアルキルであり；そして
   各ｍは、独立して０から６までの整数であるが、
   但しＲ^３は、（ＣＨ_２）_ｍビフェニルまたは（ＣＨ_２）_ｍ置換ビフェニルではない］
   の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
3. ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルエステル；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミド；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−エチル）−ベンジルアミド；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−（２−スルファモイル−エチル）−ベンジルアミド；
   ２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
   ４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
   ４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
   ２−（４−カルバモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
   ４−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−メチル−２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−［７−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
   ４−メチル−２−ナフタレン−２−イルメチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−ビフェニル−４−イルメチル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−アミド；
   ４−［７−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
   ４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル塩酸塩；
   ４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−酪酸；
   ２−（４−シアノ−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−フェニル｝−酢酸；
   ４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
   ４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−（４−アミノ−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−ペント−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−（５−シアノ−ペンチル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−（Ｅ）−ブト−２−エニル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−（Ｅ）−ペント−２−エニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−メチル−２−（２−メチル−アリル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−メチル−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−［２−（トルエン−４−スルホニル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−｛２−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ｛５−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；および
   ４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−チアゾール−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   から選択される化合物。
4. ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
   ４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
   ４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
   ４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
   ４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
   ｛４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ｛４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ｛４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ｛４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ｛４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
   ｛４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
   ｛４−（４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
   ｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
   ｛４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
   ２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
   ２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
   ２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
   ２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
   ４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
   ４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
   ４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
   ２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
   ２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
   ２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−ベンジル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
   ２−ベンジル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
   ２−ベンジル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
   ２−ベンジル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−ベンジル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
   ４−（７−ベンジルカルバモイル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−（７−ベンジルカルバモイル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
   ４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
   ４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
   ４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
   ４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
   ｛４−（７−ベンジルカルバモイル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ｛４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ｛４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ｛４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ｛４−（７−ベンジルカルバモイル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
   ｛４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
   ｛４−（１，１，３−トリオキソ−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
   ｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
   ｛４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−フェニル｝−酢酸；
   ２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
   ２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
   ２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
   ２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
   ２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
   ２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
   ２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
   ２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド；
   ２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
   ２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
   ２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；および
   ２−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
   から選択される化合物。
5. 薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤、または添加剤と混合した請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物。
6. 薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤、または添加剤と混合した請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物。
7. ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
8. ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
9. 癌の治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用；または
   慢性関節リウマチの治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用；または
   変形性関節症の治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用；または
   うっ血性心不全の治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。