KR20000057444A - 심기능부전 및 심실확장의 치료 및 예방 방법 - Google Patents

Abstract

매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제는 포유 동물의 심기능부전 및 심실 확장의 치료 및 예방 방법에 유용하다.

Description

심기능부전 및 심실 확장의 치료 및 예방 방법{Method for Treating and Preventing Heart Failure and Ventricular Dilatation}

〈발명의 분야〉

본 발명은 하나 이상의 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소를 억제하는 화합물을 투여함으로써 울혈성 심기능부전 및 심실 확장의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.

〈발명의 배경〉

울혈성 심기능부전(CHF)은 현재 미국에서 총 건강 관리 지출의 7 %에 달하는 심각한 건강 보호 문제이다. 매년 약 400,000명 정도의 새로운 심기능부전의 발생한다. 심기능부전 발생의 주요 원인은 허혈성 심장병이고, 대부분의 발생은 심근 경색 후에 발생한다. 병원의 심기능부전 환자의 수는 1979년 377,000건에서 1993년 875,000건으로 증가하였고, 동일한 기간 동안의 사망율은 82.5 % 증가하였다. 초기 진단 8년 후의 평균 사망률은 남자의 경우 85 %, 여자의 경우 65 %이다.

CHF의 발생은 특정 부위 또는 전체 범위(즉, 전부분)의 심근에 상처를 주어 심장 기능(특히, 수축 또는 펌프 기능)이 감소됨으로써 시작된다. 심기능부전은 휴식 또는 운동하는 동안 체조직의 요구를 충족시키는 적당한 혈액량을 펌프시키는 심장의 작용을 감소시키기에 충분할 정도로 심근의 상처가 심한 경우에 발생한다고전해진다. 심기능부전의 병상태는 정지 상태가 아니라, 그 자체의 펌프 기능의 고장으로부터 갑자기(예를 들어, 심장 부정맥, 또는 뇌 또는 허파에 대한 색전증) 또는 점차적으로 죽을 때까지 계속 악화된다. CHF 환자의 심장 기능이 계속 악화되면 심실의 점진적인 확장(즉, 심실 확장) 및 심근의 박화(thining) 및 섬유증을 일으키는 것을 특징으로 한다. 계속적인 심실 확장 및 이에 수반된 심실 근육의 조직학적 변화를 "리모델링(remodeling)"이라고 하고, 이 과정은 심근세포 구조의 변화 뿐 아니라 주위 간질성 결합 조직의 양과 조성 변화를 포함한다. 간질성 결합 조직의 중요한 구성분은 섬유 콜라겐의 매트릭스, 즉, 적당한 심실 기하학 및 그 내부 심근 세포의 구조적 배열 유지에 기여하는 "조직 스카프폴딩(scaffolding)"이다. 간질성 콜라겐 매트릭스는 심실 확대 및 점진적인 심기능부전을 초래하는 "리모델링" 동안 분해가 증가되어 수선된다. 콜라겐 매트릭스의 붕괴는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 활성 증가에 의해 영향을 받으며, 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제는 심기능부전 및 심실 확장에 대한 새로운 치료법이다. 말단-확장 및 말단-수축 부피에 의해서 측정되는 심실 확대의 심각도는 후속되는 병적 상태의 가능성 및 사망율의 진단 표지가 된다. 심실의 크기가 커지면 커질수록 후속되는 사망 사건의 가능성은 더 커진다. 리모델링 및 심실 확장에 의해 펌프 기능이 손상될 뿐 아니라 확장된 심실은 다른 주요 기관(예를 들어, 신장, 다리, 내장계)에 졸중 또는 색전증을 초래할 수 있는 혈병을 형성하기 쉽다.

심기능부전의 표준 치료법은 이뇨제를 이용하여 유체 보유를 줄이고, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE-Is)를 사용하여 혈관확장을 통하여 부실한 심장에 대한 심장 작업부하를 줄이며, 병의 마지막 단계에서는 근변력작용양성 디지탈리스를 사용하여 심장의 방출량을 유지한다. ACE-Is가 이뇨제 또는 근변력작용양성과는 달리 수명을 증가시키는 효과가 있지만, ACE-Is의 혜택 효과는 단지 약 18 개월 정도 죽음을 지연시키는 것으로 제한된다. 최근, 교감신경 충동의 감소가 심근 세포에 대한 대사상 부하를 감소시킬 것이라는 가정하에 β-아드레날린 작동성 억제제를 사용한 임상적 시도가 수행되었다. 불행히도, 이러한 종류의 화합물은 심기능부전의 진전에 대한 실질적인 효과를 갖지 않는 것으로 밝혀졌다. 상기 심기능부전 치료의 실패 및 제한적인 성공은, 명백하게는 심기능부전을 중재하는 조절 기작이 표적겨냥되지 않았던 것으로 보인다.

1960년부터 심기능부전 치료제의 발달은 심근 세포에 촛점을 두고 있다. 목표는 다양한 방법에 의해서 심근 세포에 대한 작업부하를 감소시키고, 세포에 대한 혈류를 개선하고, 근육의 수축을 증가시키며, 심근 세포에 대한 대사상 요구를 감소시키는 것이거나 이들 중 몇몇의 복합적인 것이다. 심근 세포에 대하여 촛점을 둠으로써 보다 멀리 관심을 집중시키게 할 수 있다. 오버트(overt) 심기능부전은 심장 결합 조직의 붕괴에 의해서 유발될 수도 있다. 따라서, 심장 결합 조직 단백질의 붕괴는 심기능부전의 가장 초기 특성들 중 하나로, 심장 확장을 일으킨다.

본 발명자들은, 결합 조직의 붕괴를 일으키는 효소를 억제하는 화합물이 심기능부전 및 관련된 심실 확장을 치료하는데 유용하다는 것을 알아내었다. 그러한 효소는 천연 매트릭스 메탈로프로테이나제로서 공지되어 있고, 이는 대부분의 포유동물에서 발견되는 천연 발생 효소 종류이다. 이들은 콜라겐, 프로테오글리칸 및 당단백질을 가수분해하는 아연 프로테아제이다. 이 종류에는 젤라티나제 A 및 B, 스트로멜리신-1 및 -2, 섬유아세포 콜라게나제, 호중구 콜라게나제, 마트릴리신, 메탈로엘라스타제 및 간질성 콜라게나제가 있다. 이들 효소는 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 다발성 경화증 및 암 전이증과 같은 결합 조직의 붕괴로 인한 수많은 질병과 관련되어 있다. 지금까지, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제는 심기능부전을 치료하거나 심실 확장을 억제하는데 이용되지 않았었다. 본 발명의 목적은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제를 투여함으로써 심기능부전 및 심실 확장을 치료하고 예방하는 방법을 제공하는 것이다.

〈발명의 요약〉

본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 심기능부전의 치료 및 예방 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심실 확장의 치료 및 예방 방법을 제공한다.

이 방법은 콜라게나제, 스트로멜리신, 젤라티나제 또는 엘라스타제와 같은 매트릭스 메탈로프로테이나제의 생물학적 활성을 억제하는데 효과적인 임의의 화합물을 투여함으로써 수행할 수 있다. 수많은 화합물이 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제인 것으로 공지되어 있고, 본 발명의 방법에서 임의의 그러한 화합물을 이용할 수 있다.

바람직한 실시태양에서 이용되는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제는 하기 화학식의 치환된 비시클로 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

식 중, A는 페닐 또는(여기서, Y는 CH 또는 N임)이고;

R¹은 알킬, 아릴, 할로, 아미노, 치환 또는 이치환된 아미노, 또는 알콕시이고;

R²는 카르복시알킬 케톤 또는 옥심, 카르복시알킬술폰아미드 또는이고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 치환 또는 이치환된 아미노, 또는 아릴이다. 바람직한 알킬 및 알콕시기는 C₁-C₁₀알킬 및 C₁-C₁₀알콕시이며, 이들은 직쇄 또는 분지쇄이고, 임의로 할로, 아미노, 니트로, 카르복시, 히드록시, 아릴 및 헤테로아릴에 의해서 치환된다.

특히, 바람직한 실시태양은 하기와 같은 비페닐술폰아미드(A가 페닐일 때의 상기 화학식의 화합물)을 투여하는, 심기능부전 및 심실 확장의 치료 및 예방 방법이다.

또다른 실시태양에서는, 하기와 같은 화학식의 치환 융합된 트리시클릭 화합물인 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제를 투여함으로써 CHF 및 심실 확장을 치료하고 예방한다.

식 중, R¹및 R²는 상기 정의한 바와 같고, T는 0, CH₂, SQ(O)_{0, 1 또는 2}, C=O, NR³또는이고, W, W¹, Z 및 Z¹는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 CR³(여기서, R³은 알킬, 할로, 알콕시, 아실 및 아릴임)이다. 바람직한 방법은 상기 화학식의 디 벤조푸란 및 플루오렌, 예를 들어, 하기와 같은 화합물을 사용한다.

및

식 중, R²는또는이다.

본 발명의 방법에서 사용되는 모든 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제는 공지되어 있거나, 통상적인 합성법에 의해서 쉽게 얻을 수 있다.

본 발명을 수행하는데 요구되는 모든 것은 심기능부전을 앓고 있거나 심기능부전 발생 위험에 있는(예를 들어, 심근 경색 후) 포유 동물에 투여하는 것이다.

본 발명에서 사용되는 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제"는 포유동물에서 천연 발생하는, 하나 이상의 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 가수분해 활성을 5 % 이상 억제하는 임의의 화합물이다. 또한, 그러한 화합물을 "MMP-억제제"라고 부른다. 수많은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 공지되어 있고, 이들 모두 본 발명의 방법에서 유용하다. 예를 들어, 4-비아릴부티르산 및 5-비아릴펜타노산 유도체는 WO 96/15096에 기재되어 있고, 이는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있다. 화합물은 통상적으로 (T)_XA-B-D-E-G로 정의된다. 400 개가 넘는 특정 화합물이 명명되어 있고, 모두 본 명세서에 인용되어 있으며, 본 발명에서 사용할 수 있다. 특히, 사용되는 바람직한 화합물은 하기와 같다:

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-, (S)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-, (R)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-β-(2-메틸프로필)-γ-옥소-, (S)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-β-(2-메틸프로필)-γ-옥소-, (R)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-브로모-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-플루오로-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 2'-플루오로-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 2'-클로로-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 2',4'-디플루오로-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 3'-클로로-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-브로모-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-플루오로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-에틸-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 2'-플루오로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 2'-클로로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-메톡시-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 2',4'-디플루오로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-메틸-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-4'-펜틸;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-메틸렌-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 2'-클로로-α-메틸렌-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-메틸-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-γ-옥소-α-펜틸-;

벤젠부타노산, 4-클로로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;

벤젠부타노산, 4-메틸-α-메틸렌-γ-옥소-;

2-부테노산, 4-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-4-옥소, (E)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-히드록시-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-β-메틸렌-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-γ-히드록시-α-(2-메틸프로필);

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-γ-히드록시-α-(2-메틸프로필);

2(3H)-푸라논, 5-(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)디히드로-3-(2-메틸프로필)-;

2(3H)-푸라논, 5-(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)디히드로-3-(2-메틸프로필)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 3',4'-디클로로-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 3',5'-디클로로-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-(아세틸옥시)-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

벤젠펜타노산, α-[2-[4-(5-클로로-2-디에닐)페닐]-2-옥소에틸]-;

2-푸란카르복실산, S-[4-(3-카르복시-1-옥소-6-페닐헥실)페닐]-;

벤젠펜타노산, α-[2-옥소-2-[4-(3-피리디닐)페닐]에틸]-;

벤젠펜타노산, α-[2-옥소-2-[4-[6-(펜틸옥시)-3-피리디닐]페닐]에틸]-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-4'-(펜틸티오)-α-(3-페닐프로필)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-메톡시-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 3'-클로로-4'-플루오로-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-에톡시-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

벤젠펜타노산, α-[2-옥소-2-[4-(3-티에닐)페닐]에틸]-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 2',4'-디클로로-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-포르밀-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-3',5'-비스(트리플루오로메틸)-;

벤젠펜타노산, α-[2-옥소-2-[4-(2-티에닐)페닐]에틸]-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-3'-(트리플루오로메틸)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 2'-포르밀-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4-히드록시-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-4'-프로폭시-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-4'-(펜틸옥시)-α-(3-페닐프로필)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-4'-(펜틸옥시)-α-(3-페닐프로필)-, (S)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-4'-(펜틸옥시)-α-(3-페닐프로필)-, (R)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-(헥실옥시)--옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-부톡시-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-4'-(3-페닐프로폭시)-α-(3-페닐프로필) -;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-(1-메틸에톡시)-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-(4-헥실옥시)-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-(시클로헥실-메톡시)-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-(2-메틸-프로폭시)-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-4'-(2-프로페닐옥시) -;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-헵틸-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-데실-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-니트로-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-시아노-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-(2-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-(3-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-(4-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-(3,5-메톡시페닐)에틸]-γ-옥소 -;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-γ-옥소-α-페닐-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-γ-옥소-α-(페닐메틸)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-γ-옥소-α-[(트리메틸실릴)메틸]-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-브로모-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, -γ-옥소-α-(3- 페닐프로필)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-아미노-1-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-4'-[[(페닐메톡시)카르보닐아미노]-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-(((1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-(아세틸아미노) γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-4'-[(1-옥소펜틸)아미노]-α-(2-페닐에틸)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-[(3,3-디메틸-1-옥소부틸)아미노]-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-[2-(메톡시카르보닐)페닐]에틸] -γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, α-[2-(2-카르복시페닐)에틸]-4'-클로로-γ-옥소 -;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-(2-[(디에틸아미노)카르보닐페닐]에틸]-γ-옥소-;

(1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-(3-[(디에틸아미노)카르보닐페닐]에틸]--γ-옥소-, (S)-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-[3-[(디에틸아미노)카르보닐페닐]에틸]-γ-옥소-, (R)-;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-S-[(페닐메톡시)메틸]-, (1α, 2β, 5β) -;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-S-(페녹시메틸)-, (1α, 2β, 5β) -;;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(벤졸일옥시)-메틸]-S-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-, (1α, 2β, 5β)-;

1,2-벤젠디카르복실산, 1-[[2-카르복시-3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]시클로펜틸]메틸]-2-메틸 에스테르, (1α, 2β, 3β)-;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-S-[(2-티에닐티오)메틸]-, (1α, 2β, 5β)-;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(벤조일아미노)-메틸]-5-((4'-클로로(1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-, (1α, 2β, 5β)-;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로(1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-5-[[(2-메톡시에톡시)메톡시]-메틸]-, (1α, 2β, 5β)-;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-5-[[(페닐메틸)티오]-메틸]-, (1α, 2β, 5β)-;

시클로펜탄카르복시산, 2-((4'-클로로(1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-5-[(페닐티오)메틸]-, (1α, 2β, 5β)-;

시클로펜탄카르복시산, 2-((4'-클로로(1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-5-[(프로필티오)메틸)-,(1α, 2β, 5β)-;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(2-벤조티아졸릴티오)메틸]-5-[(4'-클로로(1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-, (1α, 2β, 5β)-;

벤조산, 2-[[[2-카르복시-3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]시클로펜틸]메틸]티오]-, 1-메틸 에스테르, (1α, 2β, 3α)-;

시클로펜탄카르복실산, 2-((4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-5-[[[(페닐메톡시)카르보닐)-아미노]메틸]-, (1α, 2β, 5β)-;

벤조산, 2-메틸-, [2-카르복시-3-((4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐시클로펜틸]메틸 에스테르, (1α, 2β, 3α)-;

벤조산, 3-메틸-, (2-카르복시-3-[(4'-클로로(1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐시클로펜틸]메틸 에스테르, (1α, 2β, 3α)-;

벤조산, 4-메틸-, [2-카르복시-3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐시클로펜틸]메틸 에스테르, (1α, 2β, 3α)-;

벤조산, 2-메톡시-, (2-카르복시-3-((4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐시클로펜틸]메틸 에스테르, (1α, 2β, 3α)-;

벤조산, 3-메톡시-, [2-카르복시-3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]시클로펜틸]메틸 에스테르, (1α, 2β, 3α)-;

벤조산, 4-메톡시-, [2-카르복시-3-[(4-클로로(1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]시클로펜틸]메틸 에스테르, (1α, 2β, 3α)-;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(2-벤족사졸릴-티오)메틸l-5-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-, (1α, 2β, 5α)-;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-5-[(1,3-디히드로-4-니트로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-,(1α, 2β, 5α)-;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로(1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-5-((1,3-디히드로-5-니트로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-, (1α, 2β, 5α)-;

2H-벤즈[f]이소인돌-2-부타노산, α-[2-(4'-에톡시(1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소에틸]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, α-(아세틸아미노)-4'-클로로-γ-옥소-;

2H-이소인돌-2-헥사노산, α-[2-(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소에틸] -1,3-디히드로-1,3-디옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[[[3-(메톡시카르보닐)페닐]티오]메틸]-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[[(2,6-(디메틸페닐)티오]메틸]-γ -옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[[[4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페닐]티오]메틸]-γ-옥소-;

[1,1,-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[[[3-[(디에틸아미노)카르보닐페닐]티오]메틸]-γ-옥소-;

[1,1,-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[[[2-[(디메틸아미노)카르보닐페닐]티오]메틸]-γ-옥소-;

[1,11-비페닐]-4-부타노산, 41-클로로-α-[[[3-((디메틸아미노)카르보닐페닐]티오]메틸-γ-옥소-;

비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실산, 3-[[4'-(펜틸옥시)[1,11-비페닐]-4-일]카르보닐]-, (2-엔도, 3-엑소)-;

1-시클로펜텐-1-카르복실산, 5-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐)-;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-5-[(페닐메틸)티오]-, (1α, 2β, 5α)-;

시클로펜탄카르복실산, 2-[(41-클로로[1,1'-비페닐-4-일)카르보닐-5-[(페닐메틸)티오]-, (1α, 2β, 5α)-;

1-시클로펜텐-l-카르복실산, 5-[[4'-(펜틸옥시)[1,11-비페닐]-4-일]카르보닐 -;

1-시클로펜텐-l-카르복실산, 5-[[4'-(헥실옥시)[1,11-비페닐]-4-일)]카르보닐-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-히드록시-γ-옥소-α-[(페닐티오)메틸]-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, α-[2-[2-[(부틸아미노)카르보닐]페닐]에틸-4'-클로로-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, α-[2-(3-카르복시페닐)에틸]-4'-클로로-γ-옥소 -;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-[3-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]에틸]-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, α-[2-[3-[(부틸아미노)카르보닐]페닐]에틸]-4'--클로로-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-[4-[(디에틸아미노)카르보닐페닐]에틸]-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, α-[2-[4-[(부틸아미노)카르보닐페닐]에틸]-4'-클로로-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, α-[2-(4-카르복시페닐)에틸]-4'-클로로-γ-옥소 -;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-메톡시-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-히드록시-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-에톡시-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-4'-프로폭시-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-4'-(펜틸옥시)-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-(헥실옥시)-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-부톡시-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1,-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-4'-(페닐메톡시)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, α-[2-(3-요오도페닐)에틸]--γ-옥소-4'-(펜틸옥시)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, α-[2-(3-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-4'-(페닐메톡시)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, α-[2-(3-[(디에틸아미노)카르보닐페닐]에틸]- γ-옥소-4'-(펜틸옥시)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, α-[2-(3-[(디에틸아미노)카르보닐페닐]에틸]-γ -옥소-4'-(페닐메톡시)-;

1,2-피롤리딘디카르복실산, 3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-, 1-(페닐메틸) 에스테르, (2S-트랜스)-;

1,2-피롤리딘디카르복실산, 3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-, 1-(페닐메틸) 에스테르, (2'R-트랜스)-;

L-프롤린, 3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-1-[[(페닐메틸)아미노]카르보닐]-트랜스-;

L-프롤린, 3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-1-(1-옥소-3-페닐프로필)-, 트랜스-;

L-프롤린, 3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-1-(페닐아세틸)-, 트랜스-;

L-프롤린, 3'-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-1-(3,3-디메틸-1- 옥소부틸)- , 트랜스;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-헵틸-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-데실-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-니트로-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-시아노-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-(2-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-(3-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-(4-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-γ-옥소-α-페닐-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-γ-옥소-α-(페닐메틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-γ-옥소-α-[(트리메틸실릴)메틸]-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-브로모-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-아미노-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-4'-(페닐메톡시)카르보닐 아미노]-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-(아세틸아미노)-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, γ-옥소-4'-[(1-옥소펜틸)아미노]-α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐)-4-부타노산, 4'-[(3,3-디메틸-1-옥소부틸)아미노]-γ-옥소- α-(2-페닐에틸)-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-[2-메톡시카르보닐)페닐]에틸]--γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, α-[2-(2-카르복시페닐)에틸]-4'-클로로-γ-옥소 -;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2-(2-[(디에틸아미노)카르보닐)페닐]에틸]-γ-옥소-;

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2[3-[(디에틸아미노)카르보닐)페닐]에틸]-γ-옥소-, (S)-; 및

[1,1'-비페닐]-4-부타노산, 4'-클로로-α-[2[3-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]에틸]-γ-옥소-, (R)-.

펜부펜(Fenbufen) 및 펜부펜과 관련된 화합물을 이용할 수 있다. 그러한 화합물은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용하고 있는 차일드(Child) 등의 미국 특허 제3,784,701호 및 문헌[J.Pharm. Sci. 1977:66:466-476; Arxneim-Forsch 1980;30(4A); 695-702]에 기재되어 있다. 본 발명에서 이용할 수 있는 펜부펜 계열의 바람직한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.

(식 중, R은(펜부펜(fenbufen)), COCH=CHCOOH, SO₂NH₂,,, COCH₂CH₂SO₃Na, CH(OH)CH₂CH₂COOH,, COCH₂CH₂CONHOH, C(=NOH)CH₂CH₂COOH 및 COCH₂SCH₂COOH임).

수많은 펩티드는 공지된 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제이다. 전형적인 이러한 펩티드는 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용하고 있는 미국 특허 제5,300,501호, 제5,530,128호, 제5,455,258호, 제5,552,419호, 국제 공개 95/13289호에 기재되어 있다. 이러한 화합물은 하기 일반식으로 나타내진다.

식 중, 각 변화가능한 기는 수소, 수소 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 카르복시 등을 포함할 수 있다. 본 발명에서 이용할 수 있는 이러한 계열 내의 바람직한 화합물은 하기와 같다:

N-[2,3-비스-아세틸메르캅토프로파놀일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-3-메톡시카르보닐프로파노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-4-메톡시카르보닐부타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-4-프탈이미도부타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-6-프탈이미도헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2,3-비스-메르캅토프로파노일)-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-3-메톡시카르보닐프로파노일)-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-(2-메르캅토-4-메톡시카르보닐부타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-4-메톡시카르보닐펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-4-프탈이미도부타노일]-L-루실-페닐-알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-페닐-알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-6-프탈이미도헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-(2-아세틸메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-발리닐-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-루실-L-트립토판 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도]-L-발리닐-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-트립토판 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-[β-(4-티아졸릴)알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-(β-(2-피리딜)알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-5-메틸-L-글루탐산 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-6-프탈이미도헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-2-(3-프탈이미도)페닐아세틸]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-루실-L-트립토판 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-트립토판 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-[β-(4-티아졸릴)알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-[β-(2-피리딜)]알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-5-메틸-L-글루탐산 N-메틸아미드;

N-[2--메르캅토-6-프탈이미도헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[N-메르캅토아세틸)-L-루실]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[아세토메르캅토아실)-L-루실-L-페닐알라닌 메틸아미드;

(RS)-2-(아세틸티오)펜타노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-(아세틸티오)프로파노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-(아세틸티오)-3-메틸부타노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-(아세틸티오)-2-페닐아세틸-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-(아세틸티오)-3-페닐프로파노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-(아세틸티오)-4-페닐부타노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-(아세틸메르캅토아실)-L-트레오닐-L-페닐알라닌 메틸아미드;

(아세틸메르캅토아실)-L-루실-L-트립토판 메틸아미드;

(RS)-2-메르캅토펜타노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-메르캅토프로파노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-메르캅토-3-메틸부타노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-메르캅토-2-페닐아세틸-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-메르캅토-3-페닐프로파노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-메르캅토-4-페닐부타노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[N-(메르캅토아세틸)-L-트레오닐]-L-페닐알라닌 메틸아미드; 및

N-[N-(메르캅토아세틸)-L-루실]-L-트립토판메틸아미드.

심기능부전 및 심실 확장을 치료하고 예방하는데 사용될 수 있는 부가적인 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 억제제는 하기와 같다:

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-시클로헥실메틸-숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

(4-N-(히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-[2-(p-술폰아미도페닐)-에틸)아미드;

(4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-(p-술포닐페닐)에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-(2-피리딜)에틸]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-펜틸숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소아밀숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐부틸숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-[β-알라닌]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-(3-페닐프로필)숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-(3-페닐부틸)숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌 아미드;

[4-N-(히드록시아미노)-2R-페닐에틸숙시닐]-L-루신-N-(2-페닐에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-루신-N-(2-페닐에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-L-트립토판 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-L-발린 아미드;

[3-포스포노-2R,S-페닐프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드, 디메틸에스테르;

[3-포스포노-2R-페닐프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

[3-포스포노-2S-페닐프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-β-알라닌;

[3-포스포노-2R-페닐프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌;

[3-포스포노-2S-페닐프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-β-알라닌, 메틸 에스테르;

(3-포스포노-2R,S-페닐프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-N-[4(3-아미노프로필)모르폴린]아미드, 브롬염;

[3-포스포노-2R,S-(4-메틸페닐)프로필]-L-β-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)-아미드, 디에틸에스테르;

[3-포스포노-2R,S-(4-메틸페닐)프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)-아미드;

4-t-부톡시-2(R)-[3-(2-페녹시에틸)숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

4-히드록시-2(R)-[3-(2-페녹시에틸)숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

4- (N-히드록시아미노-2(R)-[3-(2-페녹시에틸)-숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

{4-히드록시-2(R)-[3-(4-피리디늄)프로필]숙시닐}-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

{4-(N-히드록시아미노)-2(R)-(3-(4-피리디늄)프로필]-숙시닐}-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

{4-(N-히드록시아미노)-2(R)-(3-(N-메틸-4-피리디늄)프로필]숙시닐}-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;

{4-히드록시-2-(R)-[3-(4-메틸페닐)프로필-숙시닐}-L-β-시클로헥실알라닌-N-[(2-모르폴린-술포닐아미노)에틸]아미드;

{4-(N-히드록시아미노)-2-(R)-[3-(4-메틸페닐)-프로필]숙시닐}-L-β-시클로헥실알라닌-N-[(2-모르폴린술포닐아미노)에틸]아미드;

{4-(N-히드록시아미노)-2-(R)-[3-(4-클로로페닐)-프로필]숙시닐-1-β-시클로헥실알라닌-N-[(2-모르폴린술포닐아미노)에틸]아미드;

{4-(N-히드록시아미노)-2-(R)-[3-(4-메틸페닐)-프로필]숙시닐-1-β-시클로헥실알라닌-N-[(2-디메틸술포닐아미노)프로필]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(4-클로로페닐)-프로필]숙시닐]-L-[S-(메틸)페니실라민]-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(4-클로로페닐)-프로필]숙시닐]-L-[S-(메틸)페니실라민]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(4-클로로페닐)-프로필]숙시닐]-L-페니실라민]아미드;

{4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(4-클로로페닐)-프로필]숙시닐)-L-[S-(메틸)페니실라민술폰]-N-메틸아미드;

{4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(4-클로로페닐)-프로필]숙시닐)-L-[S-(메틸)페니실라민술폭시드]-N-메틸아미드;

{4-(N-히드록시아미노)-2(R)-(3-(4-클로로페닐)-프로필]숙시닐)-L-페니실라민-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-3-(2-메틸프로필)-숙시닐]-L-[S-메틸)페니실라민]-N-메틸아미드;

N⁴-히드록시-N¹-(1-(S)-카르바모일-2,2-디메틸프로필)-2-(R)-4-(클로로페닐프로필)-숙신아미드;

N⁴-히드록시-N¹-(1-(S)-카르바모일-2,2-디메틸프로필)-2-(R)-(4-메틸페닐프로필)-숙신아미드;

N⁴-히드록시-N¹-(1-(S)-카르바모일-2,2-디메틸프로필)-2-(R)-(4-메톡시페닐프로필)-숙신아미드;

N⁴-히드록시-N¹-(1-(S)-카르바모일-2,2-디메틸프로필)-2-(R)-(4-트리플루오로메틸페닐프로필)-숙신아미드;

N⁴-히드록시-N¹-(1-(S)-카르바모일-2,2-디메틸프로필)-2-(R)-(4-클로로메틸페닐프로필)-숙신아미드;

N-[N-(메르캅토아세틸)-L-루실]-L-페닐알라닌 메틸아미드;

N-(아세토메르캅토아실)-L-루실]-L-페닐알라닌 메틸아미드;

(RS)-2-(아세틸티오)펜타노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-(아세틸티오)프로파노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-(아세틸티오)-3-메틸부티노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-(아세틸티오)-2-페닐아세틸-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-(아세틸티오)-3-페닐프로파노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-(아세틸티오)-4-페닐부타노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-(아세틸메르캅토아실)-L-트레오닐-L-페닐알라닌 메틸아미드;

N-(아세틸메르캅토아실)-L-루실-L-트립토판 메틸아미드;

(RS)-2-메르캅토펜타노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-메르캅토프로파노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-메르캅토-3-메틸부타노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-메르캅토-2-페닐아세틸-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-메르캅토-3-페닐프로파노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(RS)-2-메르캅토-4-페닐부타노일-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[N-(메르캅토아세틸)-L-트레오닐]-L-페닐알라닌 메틸아미드;

N-[N-(메르캅토아세틸)-L-루실]-L-트립토판메틸아미드;

N-[2,3-비스-아세틸메르캅토프로파노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-3-메톡시카르보닐프로파노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-4-메톡시카르보닐부타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-4-프탈이미도부타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-6-프탈이미도헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2,3-비스-메르캅토프로파노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-3-메톡시카르보닐프로파노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N--메틸아미드;

N-[2-메르캅토-4-메톡시카르보닐부타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N--메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N--메틸아미드;

N-[2-메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N--메틸아미드;

N-[2-메르캅토-4-프탈이미도부타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N--메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-6-프탈이미도헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-발리닐-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-루실-L-트립토판 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-1-발리닐-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-트립토판 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-[β-(4-티아졸릴)알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-[β-(2-피리딜)알라닌 N-메틸아미드;

N-(2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일)-L-루실-5-메틸-L-글루탐산 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-6-프탈이미도헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-아세틸메르캅토-2-(3-프탈이미도)-페닐아세틸]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-루실-L-트립토판 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-트립토판 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-[β-(4-티아졸릴)알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-L-[β-(2-피리딜)알라닌 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-5-프탈이미도펜타노일]-L-루실-5-메틸-L-글루탐산 N-메틸아미드;

N-[2-메르캅토-6-프탈이미도헥사노일]-L-루실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드;

N-히드록시-2(R)-[[4,-메톡시벤젠술포닐]-3-피콜릴)아미노]-2-시클로헥실아세트아미드;

N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(벤질)아미노]-4-메틸펜탄아미드;

N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐)-(벤질)아미노]-6-[(N,N-디메틸글리실)아미노]헥산아미드 히드로클로라이드;

N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드;

N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(4-피콜릴)아미노]-2-시클로헥실아세트아미드;

N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐]-(4-피콜릴)아미노)-2-(2-테트라히드로푸란일)아세트아미드;

N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-벤질-숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메톡시-페닐숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메톡시-벤질숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

(4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-티오페닐숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-티오벤질숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(메틸티오-2-티에닐)숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸아세테이트]-2-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸이소프로파노에이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-tert-부타노에이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸티오아세테이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸티오이소프로파노에이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-(2-피리딜))-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

(4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-(3-피리딜))-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-(4-피리딜))-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸티오-tert-부타노에이트]-N²- (S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-벤질숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메톡시페닐숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메톡시벤질숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸티오벤질숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-(메틸티오-2-티에닐)숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-벤질숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸 아세테이트]-메틸 아미드-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸-이소프로파노에이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸 tert-부타노에이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸티오 아세테이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸티오 이소프로파노에이트)-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸티오-tert-부타노에이트)-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸-(2-피리딜)-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸-(3-피리딜)-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸-(4-피리딜)-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-벤질숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메톡시페닐숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메톡시벤질숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸티오페닐숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸티오벤질숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-(메틸티오-2-티에닐)숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-벤질-숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸아세테이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸-이소프로파노에이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸-tert-부타노에이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸티오아세테이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

(4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸티오이소프로파노에이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸티오-tert-부타노에이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸티오페닐숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸티오벤질-숙시닐]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸티오-2-티에닐)숙시닐]-N¹-(S)-피페리즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸아세테이트]-N²-(S)-피페리즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸이소프로파노에이트]-N²-(S)-피페리즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-tert부타노에이트]-N²-(S)-피페리즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸티오아세테이트]-N²-(S)-피페리즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸티오이소프로파노에이트]-N²-(S)-피페리즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸티오-tert-부타노에이트]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸-(2-피리딜)]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸-(3-피리딜)]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸-(4-피리딜)]-N²-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-숙시닐]-N²-(S)-4'(S/R)-벤질피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-숙시닐]-N²-(S)-5'(S/R)-벤질피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-숙시닐)-N²-(S)-6'(S/R)-벤질피페라즈산 N-메틸 아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-숙시닐]-N²-(S)-[5',6']벤조피페라즈산 N-메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-이소부틸글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-헥실글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-헵트글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸)-α-(S)-옥틸글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸)-α-(S)-에틸페닐글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-프로필페닐글리신(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸티오벤질]-α-(S)-이소부틸글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸티오벤질]-α-(S)-헥실글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸티오벤질]-α-(S)-에틸페닐글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸티오벤질]-α-(S)-프로필페닐글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸티오벤질]-α-(S)-이소부틸-글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸옥시벤질]-α-(S)-헥실-글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸옥시벤질]-α-(S)-에틸-페닐글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸옥시벤질]-α-(S)-프로필-페닐글리신-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시-4-(p-톨루엔술포닐)부틸]-α-(S)-페네틸글리실-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

N-[1(R)-카르복시에틸]-α-[2-(4-페닐페녹시)-에틸]-글리실-(S)-N²-피페라즈산 메틸 아미드;

2-[2(R)-[2-[1,1-비페닐)일]에틸]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[1,1-비페닐)일]에틸]-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[1,1-비페닐)일]프로필]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-(4-프로필페닐)에틸]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-(4-부틸페닐)에틸]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-(4-t-부틸페닐)에틸]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[4-(4-플루오로페닐)페닐]에틸)-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노-카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[4-(4-플루오로페닐)페닐]에틸]-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노-카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-n-옥틸-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[(4-티아졸릴)페닐]에틸]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[(4-티아졸릴)페닐]에틸]-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[(4-티아졸릴)페닐)에틸]-4-[3-(페닐술포닐)프로필-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[(4-티아졸릴)페닐)에틸1-4-(3-페닐프로필)-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[(4-옥사졸릴)페닐]에틸)-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[(4-옥사졸릴)페닐)에틸]-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[(4-옥사졸릴)페닐)에틸]-4-[3-(페닐술포닐)프로필-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-((4-옥사졸릴)페닐]에틸]-4-(3-페닐프로필)-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[4-(디메틸아미노)메틸페닐]에틸]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸)-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[4-(디메틸아미노)메틸페닐]에틸]-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[4-(디메틸아미노)메틸페닐]에틸]-4-[3-(페닐술포닐)프로필-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[4-(디메틸아미노)메틸페닐]에틸]-4-(3-페닐프로필)-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[(4-이미다졸릴)페닐]에틸)-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[(4-이미다졸릴)페닐]에틸]-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[(4-이미다졸릴)페닐]에틸)-4-[3-(페닐술포닐)프로필-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

2-[2(R)-[2-[(4-이미다졸릴)페닐]에틸]-4-(3-(페닐iDrop일)-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;

HS(CH₂)₂-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;

HS(S)CHMeCH₂-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;

HS(S)CH(PhtNBu)CH₂-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;

HS(S)CH(PhtNEt)CH₂-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;

HS(1,2-시클로펜틸)(S-D-Leu)-Phe-NHMe

Me-S(NH)₂-(CH₂-DLLeu)-Trp-NHBn;

n-BU-S(NH)₂-(CH₂-DL-TyrOCH3)-Trp-NHBn;

Me-RS-SO(NH)-(CH₂2-1-Leu)-Phe-Ala-NH₂;

n-Bu-RS-SO(NH)-(CH₂-1-Leu)-Phe-Ala-NH₂;

HO-NH-CO-CH₂-CH-(CH₂-CH(CH₃)₂-CO-Nal-Pro-N₂;

HO-NH-CO-CH(CH₃-CH(CH₂)-CH(CH₃)₂)-CO-Nal-Ala-NH₂;

(식 중, Pal은 3-피리딜알라닌임);

;

;

;

;

;

.

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[((2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[(3-메틸-1-(S)-([[메틸아미노]카르보닐부틸]-아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[(3-메틸-1-(S)-[[(lH-테트라졸-5-일메틸)-아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[(2-(페닐)에틸)아미노]-카르보닐)부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(피리딘-3-일메틸)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2-메틸-2H-테트라조-5-일메틸)아미노)카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(4-히드록시-2-메틸-피리미딘-5-일메틸)아미노]카르보닐부틸)아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2-(2-피리딘-3-일)에틸]-아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(5-아미노-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일메틸)아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[l-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)에틸]아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(페닐)아미노]카르보닐부틸]-아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(벤질)아미노)카르보닐부틸]-아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[((피리딘-4-일메틸)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2E-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-아미노카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(피리딘-2-일메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[(3-메틸-1-(S)-[[(4-술파모일-페닐)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[((3-술파모일-페닐)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-([(4-디메틸아미노-벤질)-아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[1-(S)-페닐-에틸]아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)0-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(4-술파모일-벤질)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[1-(R)-페닐-에틸]아미노]-카르보닐부틸)아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-플루오로벤질)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(푸란-2-일메틸)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2,4-디플루오로-벤질)아미노]-카르보닐부틸아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-니트로벤질)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(4-니트로벤질)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로)-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(4-메탄술포닐아미노-벤질)아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-메탄술포닐아미노-벤질)아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[((3,4-디플루오로-벤질)아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-트리플루오로메틸-벤질)-아미노)카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-[2-(S)-(1-(R)-카르복시-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-프로필아미노)-4-메틸-펜타노일아미노-메틸)-벤조산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2-히드록시-1,1-비스-히드록시메틸-에틸)아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3,5-디플루오로-벤질)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[벤질메틸-아미노)카르보닐-부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-([(1-아자비시클로[2.2.2]-옥트-3-(R)-아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-([3-메틸-1-(S)-([(1-아자비시클로[2.2.2]-옥트-3-(S)-일)아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-(R)-4-(S)-S-(R)-6-테트라히드록스-테트라히드라-피란-2-(R)-일메틸)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(N,N'-디메틸-히드라지노)-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(메틸메톡시)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(디메틸)아미노]카르보닐]-부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[(3-메틸-1-(S)-[[(2-옥소-테트라히드로-티오펜-3-(R)-일)아미노)카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-([(2-옥소-테트라히드로-티오펜-3-(S)-일)아미노)카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-(R)-아세틸아미노-4-(S)-5-(S)-디히드록시-6-(R)-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)아미노)카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[벤질(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-2-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[4-메틸피페라진-1-카르보닐-부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-(1-옥소-[1,4]티아지난-4-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[모르폴린-4-카르보닐부틸]-아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[4-(2-3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[3,4,5,6-테트라히드로-H-[2,3]비피리디닐-il카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[((1-메틸-8-옥소-1,7-디아자시클로트리덱-9-일)아미노)카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[메틸-1-메틸-피페리딘-4-일)아미노]카르보닐부틸]아미노]부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-([3-메틸-1-(S)-[((4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-(4-에톡시카르보닐메틸-피페라딘-1-카르보닐)부틸)아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-메틸-아미노)카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[2-(R)-(피리딘-3-일)-피롤리딘카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[2-(S)-(피리딘-3-일)-피롤리딘카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[3-옥소-2-(R)-페닐-피페라진-1-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[3-옥소-2-(S)-페닐-피페라진-1-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[(3-메틸-1-(S)-[(피리딘-3-카르보닐-히드라지노)카르보닐부틸)아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(벤젠술포닐)아미노]-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-아미노벤질)아미노)-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[([4-(트리플루오로-메탄술포닐-아미노)벤질]아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-3-메틸-1-(S)-2-히드록시-(R)-비시클로[4,3,0]-노나-3,6(1)-디엔]아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[([2-히드록시-(S)-비시클로[4.3.0]--노나-3,6(1)-디엔]아미노]카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[(3-메틸-1-(S)-[((N-메틸-피롤리딘)-메틸-아미노]카르보닐)부틸]아미노]-부타노산;

4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[(3-메틸-1-(S)-[(N-에톡시카르보닐메틸-피페라진)-1-카르보닐부틸]아미노]-부타노산;

2-(R)-(1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸-부틸아미노]-4-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부타노산;

2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸-부틸아미노]-4-(5-프로폭시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부타노산;

2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸-부틸아미노]-4-(5-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부타노산;-

2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸-부틸아미노]-4-(5-아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부타노산;

2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸-부틸아미노]-4-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부타노산;

2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸-부틸아미노]-4-(5-메톡시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부타노산;

2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸-부틸아미노]-4-(5-벤질옥시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부타노산;

2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸-부틸아미노]-4-(5-페닐-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부타노산;

2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸-부틸아미노]-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부타노산;

2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸-부틸아미노]-4-(5-메탄술포닐아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부타노산;

2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸-부틸아미노]-4-(5-벤젠술포닐아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부타노산;

2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸-부틸아미노]-4-(5-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부타노산;

2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(피리딘-3-일메틸)-아미노]카르보닐부틸]아미노]-4-(1,3,5,7-테트라옥소-3,5,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-f]이소인돌-2-일)부타노산;

EtONHCONMe-CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;

EtCONOH-CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;

n-PrCONOEt-CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;

EtNHCONOMe-CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;

MeNHCONOH-CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;

EtONHCONMe-CH₂CH(iBu)-CO-L-Ala(2-나프틸)-NHEt;

EtCONOH-CH₂Cn(iBu)-CO-L-Ala(2-나프틸)-NHEt;

n-PrCONOEt-CH₂CH(iBu)-CO-L-Ala(2-나프틸)-NHEt;

EtNHCONOMe-CH₂CH(iBu)-CO-L-Ala(2-나프틸)-NHEt;

MeNHCONOH-CH₂CH(iBu)-CO-L-Ala(2-나프틸)-NHEt;

HONHCONHCH₂CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;

HONHCONHCH₂CH₂CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;

HONHCONHCH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;

H₂NCON(OH)CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;

N(OH)CH₂CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;

H₂NCON(OH)CH₂CH₂CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;

CH₃CON(OH)CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;

CH₃CON(OH)CH₂CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;

CH₃CON(OH)CH₂CHCH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;

NHOHCOCH₂CH(i-Bu)CO-L-Trp-NHMe;

;

;

N-{D,L-2-(히드록시아미노카르보닐)메틸-4-메틸펜타노일)-1-3-(2'-나프틸)알라닐-L-알라닌, 2-(아미노)에틸 아미드;

N-{D,L-2-(히드록시아미노카르보닐)메틸-4-메틸펜타노일)-1-3-아미노-2-디메틸부타노일-L-알라닌, 2-(아미노)에틸 아미드;

4(S)-[3-히드록시아미노카르보닐-2(R)-(2-메틸프로필)프로파노일]아미노-1,2,3,4,5-테트라히드로-3H-2-벤즈아제핀-3-온;

(4-(N-히드록시아미노)-(2R)-이소부틸-3-메틸숙시닐]-1-페닐글리신-N-메틸아미드;

4(S)-[2(R)-[1(R)-히드록시카르바모일-2-모르폴리노에틸]-4-메틸발레릴]아미노-1,2,4,5-테트라히드로-3H-2-벤즈아제핀-3-온;

(lR,4S)-4-[(2R)-히드록시카르바모일메틸-4-메틸발레릴]아미노-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-2-벤즈아제핀-1-카르복실산;

3-(2-(N-메틸카르바모일)에틸술피닐]-S-메틸헥사노히드록삼산;

N-[(2-테노일메르캅토-3-메틸)-부타노일]-호모시스테인 티오락톤;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-루신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-이소루신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸)-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-알라닌, N-페닐아미드;

N-(1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-페닐알라닌, N-페닐아미드;

N-(1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-세린-O-벤질 에테르, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-트립토판, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-놀루신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-발린, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-세린, N-페닐아미드 히드로클로라이드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-아스파라긴, N-vhen일아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-트레오닌, N-페닐아미드 히드로클로라이드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-리신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-글루탐산, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-트로신, N-페닐아미드 히드로클로라이드;

N-[1(R)-카르복시-5-(1,3-디옥소-이소인돌린-2-일)펜틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-루신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-5-(1-옥소-이소인돌린-2-일)펜틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(S)-루신,N-페닐아미드 히드로클로라이드;

N-[1(R)-카르복시-5-(1-옥소-이소인돌린-2-일)펜틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(S)-아르기닌, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(3-히드록시페닐)-에틸)글리신-(S)-루신, N-페닐아미드 히드로클로라이드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(4-메틸페닐)-에틸)글리신-(S)-루신, N-페닐아미드 히드로클로라이드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(2'-티에닐)에틸)글리신-(L)-루신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(4-에틸페닐)-에틸)글리신-(L)-루신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-5-(1-옥소-이소인돌린-2-일)펜틸]-α-(S)-(2-(4-프로필페닐)에틸)글리신-(L)-루신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(4-클로로페닐)-에틸)글리신-(L)-루신, N-페닐아미드;

N-(1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-α-(S)-(2-시클로헥실-에틸)글리신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-α-(S)-(시클로헥실)글리신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-α-(S)-(시클로헥실메틸)글리신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-β-나프틸알라닌, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-α-나프틸알라닌, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-[(L)-글루탐산, α,δ-비스-N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-루신, N-시클로헥실아미드;

N-[(1(R)-카르복시-에틸)]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-α-(S)-(4-히드록시페닐-에틸)글리신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-페닐글리신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-글루타민산, N_δ-벤질아미드, N_α-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-오르니틴, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-아르기닌, N-페닐아미드;

N-(1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-α-(S)-(3-페닐프로필)글리신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-α-(S)-n-옥틸글리신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-루신, N-(4-카르복시페닐)아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-루신, N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-루신, N-(3-피리딜)아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(L)-루신, N-(벤조티아졸-2-일)아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(4-n-프로필페닐)에틸)글리신-(L)-루신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-4-프로필페닐)-에틸)글리신-(L)-아르기닌, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(3,4-디메틸페닐-에틸)글리신-(L)-루신, N-페닐아미드;

(2-(((4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-부틸)히드록시포스피닐)메틸)-4-페닐부타노일)-L-루신, N-페닐아미드;

(2-(((4-(1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-부틸)히드록시포스피닐)메틸)-4-페닐부타노일)-L-루신, N-페닐아미드;

(2-(((4-(1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-부틸)(2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)프로폭시)포스피닐)-메틸)-4-페닐부타노일)-L-루신, N-페닐아미드;

(2-((히드록시(메틸)포스피닐)메틸)-4-페닐부타노일)-L-루신, N-페닐아미드;

[[히드록시[1(R)-[N-(N-아세틸-1-프로필-1-알라닐)-아미노]-에틸]-포스피닐]-메틸]-4-페닐-부타노일-L-루실, N-페닐아미드;

[히드록시-[N-(N-(벤조일)-1-프로필)아미노부틸]-포스피닐]메틸]-4-페닐-부타노일-L-루신, N-페닐아미드;

[히드록시-[2-메틸프로필옥시카르보닐-아미노부틸]-포스피닐]메틸]-4-페닐부타노일-L-루신, N-페닐아미드;

[히드록시-[1-메틸에틸아미노카르보닐-아미노부틸]-포스피닐]메틸]-4-페닐부타노일-L-루신, N-페닐아미드;

N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-루신아미드;

N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-루신, N-페닐아미드;

N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-루신, N-벤질아미드;

N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-루신, N-(2-페닐에틸)아미드;

N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-페닐알라닌아미드;

N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-페닐알라닌 N-페닐아미드;

N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-페닐알라닌 N-벤질아미드;

N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-페닐알라닌-b-알라닌;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-t-부틸)글리신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-t-부틸)글리신, N-(4-피리딜아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-아르기닌, N-메틸아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)-페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-t-부틸)글리신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-(4-티아졸릴메틸)글리신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-(3-피리딜메틸)글리신,N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-(4-피리딜)아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-(2-피ㄷ리딜메틸)글리신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-아르기닌, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-페닐알라닌, N-4-피리딜아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(1-(4-(N-(2-옥소이소인돌린일))-부틸))-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(1-(4-(N-(2-옥소이소인돌린일))-부트-2-에닐))-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(4-플루오로페닐)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)-아미드;

2(R)-(2-(4-(페닐)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(4-메톡시페닐)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신,페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(4-메틸페닐)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, 페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(4-히드록시-n-부틸)-페닐)-에틸)-4-메틸펜탄디오산 1-(S-루신, 페닐아미드)-아미드;

2(R),4(S)-(2-(4-(3-히드록시-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신,N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-페닐에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-에틸아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-이소프로필아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)프로필)-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-tert-부틸-글리신, N-4-피리딜)아미드)아미드;

2(R)-(3-(4-(1-n-프로필)페닐)프로필)-1,3-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-헥실-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-부틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-1-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(3-메틸벤질)-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-(2-벤즈이미다졸릴)부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-(2-벤즈티아졸릴)부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-(2-벤족사졸릴)부틸)-1,5-펜탄디오 1-(L-루신,N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노난디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드 9--피페리딘아미드;

2(R)-(2-(4-(1-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노난디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드 9-페닐아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노난디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드 9-tert-부틸아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노난디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드 9-벤질아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노난디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드 9-모르폴린아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노난디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드 9-(1(R)-페닐에틸)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노난디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드 9-(1(S)-페닐에틸)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노난디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드 9-(N-메틸-N-페닐)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노난디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드 9-(N'-메틸피페라진)아미드 트리플루오로아세트산 염;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노난디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드 9-(3-피리딜)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노난디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-((R)-(S-p-메톡시벤질)페니실라민, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-((R)-(S-p-메톡시벤질)페니실라민 술폰, N-페닐아미드)아미드;

2-(2-(4-(1-프로필)페닐)에틸)-4-(1-(4-(2-프탈이미도))부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-벤조일아미노-1-부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-피발로일아미노-1-부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-페닐술포닐아미노-1-부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-(N'-페닐우레이도)-1-부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-페닐옥시카르보닐아미노-1-부틸)-l,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-N'-벤질옥시카르보닐아미노-1-프로필아미노)-l,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-시클로펜틸아미노-1-부틸)-l,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-(2-카르복시벤조일아미노)-1-부틸)-l,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-메틸아미드)아미드;

2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-시아노-1-부틸)-l,5-펜탄디오산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

N-[1(R)-카르복시에틸]-α-(S)-(9-아미노-n-노닐)]글리신-(L)-루신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시에틸)-α-(S)-(n-옥틸)]글리신-(L)-루신, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시에틸]-α-(S)-(n-옥틸))글리신-(L)-아르기닌, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시에틸]-α-(S)-(9-아미노노닐))-글리신-(L)-아르기닌, N-페닐아미드;

N-[1(R)-카르복시에틸]-α-(S)-(n-데실)]글리신-(L)-루신, N-페닐아미드;

1-(2-(4-프로필페닐)에틸)시클로펜탄-1,3-디카르복실산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

1-(2-(4-프로필페닐)에틸)시클로헥산-1,3-디카르복실산 1-(L-루신, N-페닐아미드)아미드;

N-[1(R)-카르복시에틸]-α-(S)-2-(4-플루오로비페닐)-글리실-(S)-2-(tert-부틸)글리신, N-페닐아미드;

3S-(4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]아미노-1-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴;

3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-아세틸티오-메틸숙시닐]아미노-3,4-디히드로카르보스티릴;

3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]아미노-1-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴;

3S-(4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]아미노-1-메톡시메틸-3,4-디히드로카르보스티릴;

1-카르복시메틸-3S-[4-N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]아미노-3,4-디히드로카르보스티릴;

3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]아미노-1-메톡시에톡시메틸-3,4-디히드로카르보스티릴;

3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-헵틸숙시닐]아미노-1-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴;

7-클로로-3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-숙시닐]아미노-1-메톡시메틸-3,4-디히드로카르보스티릴;

3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]아미노-1-메톡시에틸-3,4-디히드로카르보스티릴;

3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐)-아미노-1-메톡시에틸-6,7-메틸렌디옥시-3,4-디히드로카르보스티릴;

3R-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]아미노-1-메톡시에틸-6,7-메틸렌디옥시-3,4-디히드로카르보스티릴;

2-(R)-N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)아미노]-3-메틸-부티르아미드;

2-(R)-2-((2-벤질카르바모일에틸)(4-메톡시-벤젠술포닐)아미노]-N-히드록시-3-메틸부티르아미드;

2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐)(2-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]에틸)아미노)-3-메틸부티르아미드;

2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐]-[2-(메틸피리딘-3-일메틸카르바모일)에틸]아미노)-3-메틸부티르아미드;

4-(3-[1-(R)-1-히드록시카르바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]프로피오닐)피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르;

2-(R)-N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)-(3-옥소-3-피페라진-1-일프로필)아미노)-3-메틸부티르아미드 히드로클로라이드;

2-(R)-2-[(벤질카르바모일에틸)(4-메톡시-벤젠술포닐)아미노]-N-히드록시-3-메틸부티르아미드;

2-(R)-N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐]-((2-모르폴린-4-일에틸카르바모일)메틸]아미노]-3-메틸부티르아미드;

2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐)([(피리딘-3-일메틸)카르바모일]메틸)아미노)-3-메틸부티르아미드;

2-(R)-3,3,3-트리플루오로-N-히드록시-2-[(메톡시-벤젠술포닐)(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)아미노]-프로피온아미드;

2-(R)-N-히드록시-2-((4-페녹시벤젠술포닐)-[2-메틸피리딘-4-일메틸카르바모일)에테르l아미노)-3-메틸부티르아미드;

4-(4-메톡시벤젠술포닐)(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)아미노]-1-메틸피페리덴-4-카르복실산 히드록시아미드;

2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐)-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필l아미노)-3-메틸부티르아미드;

2-(R)-2-((2-카르복시에틸)(4-메톡시벤젠-술포닐)아미노]-N-히드록시-3-메틸부티르아미드;

[(2-카르복시에틸)(3,4-디메톡시벤젠-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;

2-(R)-2-[(2-카르바모일에틸)(4-메톡시벤젠-술포닐)아미노]-N-히드록시-3-메틸부티르아미드;

2-(R), 3-(R)-3, N-디히드록시-2-[(4-메톡시벤젠-술포닐) (3-옥소-3-피페리딘-1-일프로필)아미노]-부티르아미드;

2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐)-[3-(메틸피리딘-3-일메틸카르바모일)프로필]아미노)-3-메틸부티르아미드;

2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐)-[2-(메틸카르복시메틸카르바모일)에틸]아미노)-3-메틸-부티르아미드;

2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐)-[(1-메틸피페리딘-4-일카르바모일)메틸]아미노)-3-메틸부티르아미드;

2-(R)-N-시클로헥실-N-히드록시-2-((4-메톡시-벤젠술포닐)-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]아미노)-아세트아미드;

2-(R)-N-히드록시-2-[(메톡시벤젠술포닐)(3-모르폴린-4-일-[3-옥소프로필)아미노]-4-(모르폴린--4-일)부티르아미드;

(4-N-벤질옥시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐)-L-루실-L-알라닌 에틸 에스테르;

[4-N-벤질옥시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-3(RS)-아미노라우롤락탐;

N^a-(4-(N-벤질옥시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-N^e-(N-벤질옥시카르보닐글리실)-L-리실-L-알라닌 에틸에스테르;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-루실글리신 에틸 에스테르;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-루실글리신 이소펜틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸]-L-발릴글리신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐)-L-루실글리신 에틸아미드;

N^a-[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-N^e-tert-부톡시카르보닐-L-리실글리신 에틸아미드;

(4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-0-메틸-1-티로시닐글리신 에틸 에스테르;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-0-메틸-1-티로시닐글리신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-루실-L-알라닌 에틸 에스테르;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-루실글리신 이소펜틸 에스테르;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-프로필숙시닐]-L-루실글리신 에틸 에스테르;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-sec-부틸숙시닐]-L-루실글리신 에틸 에스테르;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-L-루실-L-알라닌;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-루실글리신 메틸 에스테르;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-루실사르코신 에틸 에스테르;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-루실-L-프롤린 에틸 에스테르;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-루신-L-알라닌 이소프로필 에스테르;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-루신-2-옥소프로필아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-루신-2-메톡시에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-루신-2,2-디메톡시에틸아미드;

N^a-[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-N^e-글리실-L-리신 메틸아미드;

N^a-[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-N^e-(4-카르복시벤조일)-L-리실-L-알라닌 에틸 에스테르;

N^a-α-(4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-N^e-(4-카르복시벤조일)-L-리실-L-알린;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-3(RS)-아미노옥타히드로-2H-아조닌-2-온;

[4-(N-히드록시아미노)-3(S)-메틸-2(R)-이소부틸-숙시닐]-L-루실글리신 에틸 에스테르;

[(3-아미노프탈이미도)메틸][(RS)-4-메틸-2-[[(S)3-메틸-1-(메틸카르바모일)부틸)카르바모일]-펜틸]포스핀산;

((RS)-4-메틸-2-[[(S)-3-메틸-1-(메틸-카르바모일)부틸]카르바모일)펜틸)(1,8-나프탈렌디카르복스이미도메틸)포스핀산;

[(R 또는 S)-4-메틸-2-[[(R 또는 모일]펜틸](1.8-나프탈렌디카르복스이미도메틸)포스핀산;

N-[N-[(R 또는 S)-2[[[[(N-[1-(벤질옥시)카르보닐-1-프롤릴]-L-루실]아미노]메틸]히드록시포스피닐]-메틸]-4-메틸발레릴]-L-루실]-L-알라닌;

[[1,4-디히드로-2,4-디옥소-3(2H)-퀴나졸리닐]-메틸][[(R 또는 S)-4-메틸-2-([(R 또는 S)-2-옥소-3-아자시클로트리데실]카르바모일]펜틸]포스핀산;

N²-[(R)-히드록시카르바모일메틸]-4-메틸발레릴]-1-디메틸-L-발린아미드;

N²-[2(R 또는 S)-[[[(5-브로모-2,3-디히드로-6-히드록시)-1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀-2-일)메틸]-[(히드록시)포스피닐]메틸]-4-메틸발레릴]-N³,1-디메틸-L-발린아미드;

N²-[(R 또는 S)-[[(R)-(아미노)[(S-브로모-2,3-디히드로-6-히드록시-1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀-2-일)메틸]-(히드록시)포스피닐]메틸]-4-메틸발레릴]-N¹,3-디메틸-L-발린아미드 히드로브로마이드;

N²-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)에틸-4-디메틸발레릴]-N¹, 3-디메틸발린아미드;

N²-[2(R)-2(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-프탈이미도에틸-4-디메틸발레릴]-N¹, 3-디메틸발린아미드;

N²-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-4-(메톡시-카르보닐)부틸]-4-메틸발레릴)-N¹, 3-디메틸-L-발린아미드;

M²-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-4-페닐-부틸]-4-메틸발레릴]-N¹, 3-디메틸-L-발린아미드;

N²-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-숙신이미도에틸]-4-메틸발레릴]-N¹, 3-L-발린아미드;

4-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-프탈이미도에틸]-4-메틸발레릴]모르폴린;

4-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-프탈이미도에틸]-4-메틸발레릴]테트라히드로-1,4-티아진;

1-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-프탈이미도에틸]-4-메틸발레릴]-4-피페리디놀;

1-(2(R)-(1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(1,2-디메틸-3,5-디옥소-1,2,4-트리아졸리딘-4-일)에틸]-4-메틸발레릴]피페리딘;

4-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-4-메틸발레릴]테트라히드로-1,4-티아진;

헥사히드로-2-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-프탈이미도에틸]-4-메틸발레릴]-N-메틸-3(S)-피리다진카르복스아미드;

1-[2(R)-(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-i-이미다졸라디닐)에틸]-4-메틸발레릴]-4-피페리디놀;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R 또는 S)-헵틸숙시닐]-1-루실-L-루신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R 또는 S)-노닐숙시닐)-1-루실-L-루신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R 또는 S)-헵틸-3(S)-메틸숙시닐]-L-루실-L-루신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸-3(R 또는 S)-(프탈이미도메틸)숙시닐]-L-루실-L-루신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-노닐숙시닐]-L-tert-부틸글리신 메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-페닐알라닌 메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸-3(R 또는 S)-프탈이미도메틸)숙시닐]-L-tert-부틸글리신 메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸-3(R 또는 S)-(3-페닐프로필)-숙시닐]-L-루실-L-루신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-루신 메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-루신 네오펜틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-알라닐-L-루신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-(N^e-프탈로일)-리실-L-루신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-운데실숙시닐]-L-루실-L-루신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-페닐알라닐-L-루신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-노나릴-L-루신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-페닐알라닌 tert-부틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-tert부틸글리신 메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-네오펜틸글리신 메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(P,S)-헵틸숙시닐]-L-호모페닐알라닐-L-루신 에틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-시클로헥실알라닌 메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소옥틸숙시닐]-L-페닐알라닌 메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸숙시닐]-L-네오펜틸글리신 메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸숙시닐]-(D 또는 L)-β,β-디메틸페닐알라닌 메틸아미드;

4-(N-히드록시아미nc)-2(R)-헵틸숙시닐]-(D 또는 L)-트레오-β-메틸페닐알라닌 메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸숙시닐]-DL-에르트로-β-메틸페닐알라닌 메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸-3(R 또는 S)-[(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]숙시닐]-L-루실-L-루신 에틸아미드;

N2-[3-시클로부틸-2(R 또는 S)-((히드록시카르바모일)-메틸]-프로피오닐]-Nl,3-디메틸-L-발린아미드;

N2-[3-시클로프로필-2(R 또는 S)-[(히드록시카르바모일)-메틸]-프로피오닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;

N2-[3-시클로펜틸-2(R 또는 S)-[(히드록시카르바모일)-메틸]-프로피오닐]-N13-디메틸-L-발린아미드;

N2-[3-시클로프로필-2(R)-[1(R 또는 S)-[(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;

N2-[3-시클로프로필-2(R)-[1(R 또는 S)-[(히드록시-카르바모일)-4-페닐부틸) ]프로피오닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;

N2-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-4-페닐부틸]프로피오닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;

N2-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-4-페닐부틸]프로피오닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;

1-[3-시클로프로필-2(R)-(1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸)프로피오닐]피페리딘;

1-[3-시클로프로필-2(R)-(1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-4-피페리디놀;

[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸 -2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]피페리딘;

1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-4-피페리디놀;

1-[3-시클로펜틸-2(R)-(1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-4-피페리디놀;

1-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]페리딘;

1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-3-아자비시클로[3.2.2]-노난;

3-[3-시클로프로필-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-3-아자비시클로[3.2.2]-노난;

3-[3-시클로펜틸-2(R)-(1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-3-아자비시클로[3.2.2]-노난;

3-[3-시클로헥실-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]피페리딘;

4-[3-시클로펜틸-2 (R)-(1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]테트라히드로-1,4-티아진;

4-[3-시클로펜틸-2(R)-(1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]테트라히드로-1,4-티아진-S,S-디옥시드;

4-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]테트라히드로-1,4-티아진;

3-[3-시클로펜틸-2(R)-[I(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-5,5-디메틸-N-프로필-[4(R)-티아졸리딘카르복스아미드;

4-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]모르폴린;

3-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-N,5,5-트리메틸-4(R)-티아졸리딘카르복스아미드;

4-(3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-4-페닐피페라진;

4-[3-시클로부틸-2(R)-(!(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]모르폴린;

1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸)프로피오닐]피롤리딘;

8-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-1,4-디옥소-8-아자스피로[4,5]데칸;

1-[3-시클로부틸-2(R)7[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-4-메톡시피페리딘;

1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐)옥타히드로아조신;

1-[-3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)-에틸]프로피오닐]피페리딘;

1-[3-시클로부틸-2(R)-(1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]헥사히드로아제핀;

1-[3-시클로부틸-2(R)-[2-(헥사히드로-1,3-디옥소-피자놀로[1,2-a)[1,2,4]트리아졸-2-일)-1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)에틸]프로피오닐)피페리딘;

1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-프탈이미도에틸]프로피오닐]피페리딘;

2-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]노나노일]헥사히드로-N-메틸-3(S)-피리다진카르복스아미드;

N-시클로헥실-헥사히드로-2-[2(R)-[1(RS)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]노나노일]-3(S)-피리다진카르복스아미드;

헥사히드로-2-[2(R)-[1(RS)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]노나노일]-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘일)-3(S)-피리다진카르복스아미드;

1-[2(R)-(1(R 또는 S)-히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]노나노일]피페리딘;

N2-[2(R)-[1(RS)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]노나노일]-N1-메틸-1-프롤린아미드;

1-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]노나노일]-피페리딘;

헥사히드로-2-[2(R)-1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-노나노일]-N-메틸-3(S)-피리다진카르복스아미드;

헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-3-페닐프로필]운데카노일]-N-메틸-3(S)-피리다진카르복스아미드;

헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-3-페닐프로필]운데카노일)-N-메톡시-N-메틸-3(S)-피리다진카르복스아미드;

헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[(1(S)-(히드록시카르바모일)-3-페닐프로필)운데카노일]-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딘일)-3(S)-피리다진카르복스아미드;

헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-에틸]운데카노일)-N-메틸-3(S)-피리다진카르복스아미드;

헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-3-페닐프로필l노나노일]-N-메틸-3(S)-피리다진-카르복스아미드;

헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-에틸]노나노일]-N-메틸-3(S)-피리다진카르복스아미드;

1-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)에틸]-운데카노일]피페리딘;]

1-[2-(R 또는 S)-[l(S)-(히드록시카르바모일)-3-페닐프로필]운데카노일]피페리딘;

헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-3-페닐프로필]운데카노일]-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘일)-3(S)-피리다진카르복스아미드;

헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-에틸]운데카노일]-N(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)-3(S)-피리다진카르복스아미드;

1-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]운데카노일]-피페리딘;

4-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]운데카노일]모르폴린;

1-(벤질옥시카르보닐)-헥사히드로-2-[2(R)-[(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]노나노일]-N-(α(S)-메틸벤질)-3(S)-피리다진카르복스아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-5-(카르복시)펜타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(프로필아미노)-6-(옥소)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-(6RS)-6-(히드록시)헵타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-[히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(히드록시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

N-[(2'R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(4,옥소부틸아미노)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

2(S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(옥소)-6'-(프로필아미노)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[(1'S)-1'-(메틸)-2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]-L-페닐알라닌N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[(l'S)-1'-(메틸)-2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(옥소)-6-(프로필아미노)헥사노일]-1-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(2S)-N-2[(2'R)-[(l"R)-1"-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(옥소)-6-(프로필아미노)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-2-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(메틸)-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)-헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(옥소)-6'-(프로필아미노)-헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-l"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(옥소)-6'-(프로필아미노)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;

(2S)-N-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3-시클로헥실-프로피온산 N-2-(4'-술파모일)-페닐에틸아미드;

N-[2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]-1-(3,5-디메틸)페닐알라닌 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-메톡시)페녹시]헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-(4'-술파모일)-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2'-((2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-메틸)페녹시]헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-(4'-술파모일)-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(1-옥소)부틸아미노]헥사노일]아미노-3-시클로헥실프로피온산 N-2-(4'-술파모일)-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)-헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(2-메틸프로필)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)-헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸-6-(페녹시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-7-(페녹시)헵타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-(4'-술파모일)-페닐에틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-5-(페닐메톡시)펜타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-7-(페닐메톡시)헵타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페닐옥시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-7-[(페닐옥시)헵타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2l'-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸)-6'-[(2-페네틸아미노)-G'-(옥소)헥사노일]-아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-메틸페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-클로로페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(3-메틸페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-(카르복시메틸)-6'-(3-메틸페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-5-(카르복시)펜타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-((2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(프로필아미노)-6-(옥소)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-(6RS)-6-(히드록시)헵타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(히드록시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

N-[(2'R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(4'-옥소부틸아미노)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

2(S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(옥소)-6'-(프로필아미노)헥사노일)아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[(1'S)-1'-(메틸)-2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[(1'S)-1'-(메틸)-2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(옥소)-6-(프로필아미노)헥사노일]-1-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(2S)-N-2[(2'R)-[(1"R)-1"-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(옥소)-6-(프로필아미노)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-2-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)-헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(옥소)-6'-(프로필아미노)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(옥소)-6'-(프로필아미노)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;

(2S)-N-[(2'R)-2'-(2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3-시클로헥실프로피온산 N-2-(4'-술파모일)-페닐에틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]-1-(3,5-디메틸)페닐알라닌 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸)-6'-[(4-메톡시)페녹시l헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-(4'-술파모일)-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2'-((2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-메틸)페녹시]헥사노일)아미노 3,3-디메틸부타노산 N-2-(4'-술파모일)-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(1-옥소)부틸아미노]헥사노일]아미노-3-시클로헥실프로피온산 N-2-(4'-술파모일)-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)-헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(2-메틸프로필)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)-헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페녹시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-7-(페녹시)헵타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥산c일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-페닐에틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥산c일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-2-(4'-술파모일)-페닐에틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-5-(페닐메톡시)펜타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-7-(페닐메톡시)헵타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6'(페닐옥시)헥사노일]-1-페닐알라닌 N-메틸아미드;

N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸)-7-[(페닐옥시)헵타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(2-페닐에틸아미노)-6'-(옥소)헥사노일]-아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-메틸페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-클로로페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(3-메틸페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-(카르복시메틸)-6'-(3-메틸페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부타노산 N-메틸아미드;

(3R,10S)-5-메틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로-[10.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥사노산;

(3R,1OS)-N-히드록시-5-메틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산아미드;

(3R,11S)-N-히드록시-5-메틸-3-(10-옥소-1,9-디아자트리시클로[11.6.1.0]에이코사-13(20),14(19),15,17-테트라엔-11-일카르바모일)헥산아미드;

(3R,9S)-5-메틸-3-(8-옥소-1,7-디아자트리시클로-[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12(17),l3,15-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-N-히드록시-5-메틸-3-(8-옥소-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12(17),13,15-테트라엔-9-일카르바모일)헥산아미드;

(10S)-[4-메틸-2-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로-[10.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)펜틸]-(퀴놀린-2-일티오메틸)포스핀산;

(3R,10S)-N-히드록시-5-메틸-2-메톡시카르보닐-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로ClO.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산아미드;

N-(4-메틸-2-카르복시메틸펜타노일)-L-루신-N'-(4-메톡시카르보닐페닐)카르복스아미드;

N-(4-메틸-2-(N"-히드록시카르바모일)메틸-펜타노일)-L-루신-N'-(4-메톡시카르보닐페닐)-카르복스아미드;

N-(4-메틸-2-(N"-히드록시카르바모일)메틸-펜타노일)-L-루신-N'-(4-카르복시페닐)카르복스아미드;

N-(4-메틸-2-(N"-히드록시카르바모일)메틸-펜타노일)-L-트립토판-N'-(4-카르복시페닐)-카르복스아미드;

N-(4-메틸-2-(N"-히드록시카르바모일)메틸-펜타노일)-L-시클로헥실글리신-N'-(4-메톡시-카르보닐페닐)카르복스아미드;

N-(4-메틸-2-(N"-히드록시카르바모일)메틸-펜타노일)-L-t-루신-N'-(4-메톡시카르보닐-페닐)카르복스아미드;

(3R,1OS)-6-비페닐-4-일)-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥사노산;

(3R,1OS)-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[1O.6.1.0]-노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)-5-(티오펜-2-일)펜타노산;

(3R,10S)-3-시클로펜틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.O]노나데카-12(19),I3(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)프로피온산;

(3R,10S)-4-시클로펜틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.0]노나데카-12(19),I3(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)부타노산;

(3R,10S)-4-시클로프로필-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.O]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)부타노산;

(3R,10S)-5-메틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.O]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥사노산;

(3R,10S)-N-히드록시-5-메틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.0]노나데카-12(l9),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산아미드;

(3R,11S)-N-히드록시-5-메틸-3-(10-옥소-1,9-디아자트리시클로[11.6.1.0]에이코사-13(20),14(19),15,17-테트라엔-11-일카르바모일)헥산아미드;

(3R,9S)-N-5-메틸-3-(8-옥소-1,7-디아자트리시클로-[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12(17),13,15-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-N-히드록시-5-메틸-3-(8-옥소-1,7-디아자트리 시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12(17),13,15-테트라엔-9-일카르바모일)헥산아미드;

(10S)-2-메트캅터메틸-4-메틸-N-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)펜탄아미드;

(10S)-2-아세틸티오methy-1-4-메틸-N-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)펜탄아미드;

(3R,10S)-2-(메탄술폰아미도메틸)-5-메틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥사노산;

(3R,10S)-2-(3-에틸우레이도메틸)-5-메틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[1O.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-N-히드록시-2-히드록시-5-메틸-3-(8-옥소-1,7-디아자트리시클로(9.6.1.0]옥타데카-11(18),12(17),14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산아미드 또는 그의 (2S,3R,9S) 입체이성질체;

(3R,10S)-N-히드록시-5-메틸-2-메톡시카르보닐-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.O]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산아미드;

(3R,9S)-S-메틸-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로-[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-3-시클로부틸메틸-N-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0)옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)숙신아민산;

(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]-옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-5-페녹시-펜타노산;

(3R,9S)-S-(4-클로로페녹시)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)펜타노산;

(3R,9S)-5-(4-클로로페녹시)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)펜타노산 에틸 에스테르;

(3R,9S)-3-(8-옥소-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]-옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-펜타노산 에틸 에스테르;

(3R,9S)-6-(4-히드록시-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-6-피리딘-4-일-헥사노산;

(3R,9S)-6-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]-옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-5-(4-페녹시-페닐)펜타노산;

(3R,9S)-6-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]-옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시페닐]헥사노산;

(3R,9S)-6-(4-메톡시-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-6-(4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.l.O]옥타데카-11(18),12,14-16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]-옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-5-페닐-펜타노산;

(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]-옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-6-페닐-헥사노산;

(3R,9S)-6-(3-히드록시-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]-옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)페닐]헥사노산;

(3R,9S)-6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-6-(4-시아노페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-6-나프탈렌-2-일-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테르라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]-옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-6-(4-피롤-1-일)헥사노산;

(3R,9S)-6-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-6-(4-벤질옥시-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-6-[4-(4-아미노부톡시-페닐)]-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0l옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-S-(4'-메톡시-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)펜타노산;

(3R,9S)-6-(4-아미노-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0)옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]-옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-6-[4-(피리딘-4-일메톡시)페닐]헥사노산;

(3R,9S)-6-(4-아세틸아미노-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]-옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥사노산;

N^α-[(3-(N-히드록시카르바모일)-4-메틸티오-2-프로폭시메틸]부틸릴]-N,O-디메틸티로신 아미드;

N^α-[[3-(N-히드록시-카르바모일)-4-이소프로필티오-2-프로폭시메틸]부틸릴]-N,O-디메틸티로신 아미드;

N^α-[[3-(N-히드록시카르바모일)-2-프로필티오l부틸릴]-N,O-디메틸티로신 아미드;

N-[N-(1-포스포노-3-페닐]프로필)-(S)-루실]-(S)-페닐알라닌-N-메틸아미드;

N-[N-(1-포스포노-3-(4-브로모-1,8-나프탈렌-디카르복스이미도)프로필)-(S)-루실]-(S)-페닐알라닌메틸아미드;

N-[N-(1-포스포노-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-프로필)-(S)-루실)-(S)-페닐알라닌 메틸아미드;

N-[N-(1-포스포노-3-(2-히드록시페닐)프로필)-(S)-루실]-(S)-페닐알라닌 메틸아미드;

N-(N-(1-포스포노-3-(메틸메르캅토)프로필)-(S)-루실]-(S)-페닐알라닌-N-메틸아미드;

N-[N-(1-포스포노-3-(메틸술피닐)프로필)-(S)-루실]-(S)-페닐알라닌-N-메틸아미드;

N-(N-(1-포스포노-3-(메틸술포닐)프로필)-(S)-루실]-(S)-페닐알라닌-N-메틸아미드;

N-[N-(1-포스포노-3-(1,8-나프탈렌-디카르복스이미도)프로필)-(S)-루실]-(S)-트립토판-N-메틸아미드;

N-(N-(1-포스포노-3-(1,8-나프탈렌-디카르복스이미도)프로필)-(S)-루실]-(S)-리신-N-메틸아미드;

N-[N-(1-포스포노-3-(1,8-나프탈렌-디카르복스이미도)프로필)-(S)-루실]-(-)아미노아자시클로트리데칸-2-온;

N-[N-(1-포스포노-3-(1,8-나프탈렌-디카르복스이미도)프로필)-(S)-루실]-(S)-리신-N-(아미노에틸)아미드;

N-[N-(1-포스포노-3-(1,8-나프탈렌-디카르복스이미도)프로필)-(S)-루실]-(S)-리신-N-(에틸피롤리딘)아미드;

N-[N-(1-포스포노-3-(1,8-나프탈렌-디카르복스이미도)프로필)-(S)-루실]-(S)-리신-N-(에틸-N-메틸피페라진)아미드;

N-[N-(l-포스포노-3-(8-(7,9-디옥소-8-아자스피로[4,5]데실)]프로필)-(S)-루실]-(S)-페닐알라닌-N-메틸아미드; 및

N-[N-(l-포스포노-3-[8-(7,9-디옥소-8-아자스피로-(4,5]데실)]프로필)-(S)-루실]-(S)-리신-N-메틸아미드.

상기 나타낸 바와 같이, 수많은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 공지되어 있다. 많은 억제제가 히드록삼산 기재 화합물 및(또는) 카르복실산 기재 화합물인 것을 특징으로 한다. 전형적인 그러한 화합물이 하기 참고 문헌에 기재되어 있고, 이들은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용하고 있으며, 기재된 모든 화합물은 본 발명의 방법에서 사용할 수 있다.

U8 4599361(Searle)

EP-α-2321081(ICI)

EP-α-0236872(Roche)

EP-α-0274453(Bellon)

WO 90/05716(British Biotechnology)

WO 90/05719(British Biotechnology)

Wo 91/02716(British Biotechnology)

Wo 92/09563(Glycomed)

US 5183900(Glycomed)

US 5270326(Glycomed)

WO 92/17460(Smith-Kline Beecham)

EP-α-0489577(Celltech)

EP-α-0489579(Celltech)

EP-α-0497192(Roche)

US 5256657(Sterling Winthrop)

WO 92/13831(British Biotechnology)

WO 92/22523(Research Corporation Technologies)

WO 93/09090(Yamanouchi)

WO 93/09097(Sankyo)

WO 93/20047(British Biotechnology)

WO 93/24449(Celltech)

WO 93/24475(Celltech)

EP-A-0574758(Roche)

WO 94/02447(British Biotechnology)

WO 94/02446(British Biotechnology)

WO 97/27174(Shionogi)

본 발명에서 사용되는 특히 바람직한 화합물군은 WO 95/35275 및 WO 95/35276에 기재된 화합물이며, 이들 둘 모두 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용하고 있다. 사용되는 이러한 화합물군의 범위내 전형적인 화합물은 하기와 같다:

N-히드록시-2-[[(2-(4-메톡시-페녹시)-에틸-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-아세트아미드;

N-히드록시-2-[(4-페녹시-에틸)-톨루엔-4-술포닐)아미노]-아세트아미드;

N-히드록시-2-[(4-메톡시-벤젠술포닐)-노닐-아미노]-아세트아미드;

2-[-데실-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;

2-벤질-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;

N-히드록시-2-[(2-메톡시-벤질)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-아세트아미드;

2-[(2-에톡시-벤질)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;

N-히드록시-2-[(나프탈렌-2-일-메틸)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-아세트아미드;

2-[(4-클로로-벤질)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드 및 그의 염, 용매화물 또는 수화물.

또다른 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 종류는 하기 화학식과 같은 아릴 술폰아미드이다:

식 중, Ar은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴이고, R, R¹및 R²는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 치환 및 이치환된 아미노이다. 이러한 화합물은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있는 유럽 특허 제0606046호에 기재되어 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 특정 화합물은 하기와 같다:

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](시클로헥실메틸)아미노]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](시클로헥실)아미노]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](페네틸)아미노]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](3-메틸부틸)아미노]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](sec-부틸)아미노]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](tert-부틸)아미노]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](4-플루오로벤질)아미노]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](4-클로로벤질)아미노]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](이소프로필)-아미노]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](4-메틸벤질)아미노]아세트아미드;

4-N-히드록시-카르바모일]-4-[(4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-[디메틸아미노아세틸)-피페리딘 히드로클로라이드;

4-N-히드록시-카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아마노]-1-[3-피콜릴]-피페리딘 디히드로클로라이드;

4-N-히드록시-카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-[카르보메톡시메틸]-피페리딘 히드로클로라이드;

4-N-히드록시-카르바모일]-4-([4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-피페리딘 트리플루오로아세테이트;

4-N-히드록시-카르바모일]-4-([4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-[t-부톡시카르보닐)-피페리딘;

4-N-히드록시카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-[메틸술포닐]-피페리딘;

N-히드록시카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-[4-피콜릴-피페리딘 히드로클로라이드;

N-히드록시카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)아미노]-모르폴리노카르보닐]-피페리딘 히드로클로라이드; 및

N-(t-부틸옥시)-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(벤질)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드.

하기 화합물은 실시예 7과 유사하게 제조된다:

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](이소부틸)-아미노-2-(2-(4-모르폴리노)에틸l아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](2-피콜릴)-아미노-2-(2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드 디히드로-클로라이드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](3-피콜릴)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드 디히드로클로라이드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](2-메틸-티아졸-4-일메틸)아미노]-2-(2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드 디히드로클로라이드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐]벤질)아미노]-2-[2-(4-티오모르폴리노)에틸]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](벤질)아미노]-2-[2-(4-메틸티아졸-4-일메틸]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(벤질)아미노]-2-[(6-클로로피페로닐]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(벤질)아미노]-2-[(1-피라졸릴)메틸]아세트아미드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(3-피콜릴)아미노]-2-[3-피콜릴]아세트아미드;

N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐(벤질)-아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 히드로클로라이드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(이소부틸)아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 히드로클로라이드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](3-피콜릴)아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴) 메틸]아세트아미드 히드로클로라이드;

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(2-피콜릴)아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 히드로클로라이드; 및

N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](2-메틸티아졸-4-일메틸)아미노-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 히드로클로라이드.

작은 펩티드 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 또다른 군은 미국 특허 제5,270,326호, 제5,530,161호, 제5,525,629호 및 제5,304,604호(본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있음)에 기재되어 있다. 이러한 화합물은 하기 화학식으로 정의된 히드록삼산이다.

식 중, R¹, R², R³및 R⁴는 수소 또는 알킬일 수 있고, X는 OR⁵또는 NHR⁵(여기서, R⁵는 수소, 알킬 및 아릴임)이고, A는 알킬이고, n은 0 내지 2이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 전형적인 화합물은 하기와 같다:

N-(2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-D-트립토판 메틸아미드;

N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-N-메틸-L-트립토판 메틸아미드;

N-[2-이소부틸-3-(N-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-L-3-(2-나프틸)-알라닌 메틸아미드;

N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-L-트립토판 2-히드록시에틸아미드;

N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-L-트립토판 아밀아미드;

N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-L-트립토판 피페리딘아미드;

N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일-L-트립토판 도데실아미드;

N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-L-트립토판(S)-메틸벤질아미드;

N-[L-2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-L-트립토판(6-페닐메톡시카르보닐-아미노-헥실-l)아미드;

2S-히드록시-3R-[1S-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-6-(4-클로로)페닐-헥사노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]옥타노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(피리딘-2-일메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-S-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-(1S-(피리딘-3-일메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(피리딘-4-일메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-4-메톡시-부타노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-4-벤질옥시-부타노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-4-벤질티오-부타노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-부텐-3-일카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(N,N-디메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-6-페닐-헥사노히드록삼산;

2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-부틸카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-히드록시에틸)-아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라니닐-프롤린;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라니닐-D-프롤리놀;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라니닐-L-프롤리놀;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(S-N-메틸-펜틸카르복스아미드)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-에틸티오에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-메톡시에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-N-아세틸에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-(2-피롤리돈)프로필)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-(2-피롤리돈)프로필)아미드 나트륨염;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-아세톡시에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-(2-피롤리돈)프로필)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-히드록시에틸)아미드;

(4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라니닐-D-프롤리놀;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-(2-피롤리돈)프로필)아미드 나트륨염;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-(2-피롤리돈)프로필)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-(2-피롤리돈)프로필)아미드 또는 그의 염;

N²-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(4-히드록시페닐-티오메틸)-2R-이소부틸숙시닐-N⁶-tert-부틸옥시카르보닐-L-리신-N¹-메틸아미드;

N²-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(4-히드록시페닐-티오메틸)-2R-이소부틸숙시닐-N⁶-tert-부틸옥시카르보닐-N⁶-(4-히드록시페닐티오메틸)-L-리신-N¹-메틸아미드;

N²-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-티에닐티오메틸)-2R-이소부틸숙시닐]-N⁶-tert-부틸옥시카르보닐-L-리신-N-메틸아미드;

N²-(4-(N-히드록시아미노)-3S-(4-히드록시페닐-티오메틸)-2R-이소부틸숙시닐-0-tert-부틸-L-트레오닌-N¹-메틸아미드;

N²-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(4-히드록시페닐-티오메틸)-2R-이소부틸숙시닐-L-글루타민-N¹,N⁵-디메틸아미드;

N²-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(4-히드록시페닐-술포닐메틸)-2R-이소부틸숙시닐-N⁶-아세틸-L-리신-N¹-메틸아미드;

3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-2S-2-프로페닐-헥사노히드록삼산;

3R-(1S-메틸카르바모일-2-티엔-2-일-에틸-카르바모일)-5-메틸-2S-2-프로페닐-헥사노히드록삼산;

3R-(3-메틸-1S-메틸카르바모일-부틸카르바모일)-S-메틸-2S-2-프로페닐-헥사노히드록삼산;

2S-[1S-메틸카르바모일-2-옥사디아졸-5-일-에틸카르바모일)-5-메틸-2S-2-프로페닐-헥사노히드록삼산;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복실산)페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복시-N-메틸아미드)페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복시-베타-알라닌)페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복시글리신)페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐)-L-(4-옥시메틸카르복시-N-벤질아미드)페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-시아노)페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐)-L-(4-아세트아미도)페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복스아미드)-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2-티에닐티오-메틸숙시닐]-L-(4-N-아세틸아미노)-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2-티에닐티오-메틸숙시닐]-L-(4-N-메틸숙시닐아미드)-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-아미노페닐티오메틸)-숙시닐]-L-(4-N-(메틸숙시닐아미드) 페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-아미노페닐티오메틸숙시닐]-L-(4-N-(4-(4-옥소부타노산)아미노페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-히드록시페닐티오메틸)-숙시닐]-L-(4-N-메틸숙시닐아미도)페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-히드록시페닐티오메틸)-숙시닐]-L-(4-N-(4-(4-옥소부타노산)아미노페닐알라닌-N-메틸아미드;

(4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2-티에닐티오-메틸)-숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복시메틸)-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2-티에닐티오-메틸)-숙시닐]-L-(4-N-(옥시메틸카르복실산)-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2-티에닐티오-메틸)-숙시닐]-L-4-옥시메틸카르복시글리실 메틸에스테르)페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2-티에닐티오메틸)-숙시닐]-L-4-옥시메틸카르복시-글리신)페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-숙시닐]-L-4-(옥시메틸카르복시글리신)-메틸에스테르)-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸)-숙시닐]-L-4-(옥시메틸카르복시글리신)-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-4-옥시메틸니트릴)-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-3-(1-(2-메틸옥시카르보닐)-에틸)-4-메톡시메틸페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-3-(히드록시메틸)-4-메톡시페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-3-메틸-4-메톡시페닐알라닌-N-메틸아미드;

2-[벤질-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;

N-히드록시-2-[(2-메톡시-벤질)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-아세트아미드;

2-[(2-에톡시-벤질)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;

N-히드록시-2-[(나프탈렌-2-일-메틸)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-아세트아미드;

2-[(4-클로로-벤질)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;

N²-[3S-히드록시-4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-루신-N¹-메틸아미드;

N²-[3S-히드록시-4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐)]-S-메틸-L-글루탐산-N¹-메틸아미드;

N²-[3S-히드록시-4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐)]-L-페닐알라닌-N¹-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(티에닐티오메틸)숙시닐)-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-페닐티오메틸)숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;

2S-(4-메톡시페닐술파닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(3-클로로페닐술파닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-S-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(페닐술파닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-(피리드-3-일메틸카르바모일)-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(3-메틸페닐술파닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(티엔-2-일술파닐메틸)-3R-(2-(4-카르복시메톡시페닐)-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(티엔-2-일술파닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-(피리드-3-일메틸카르바모일)-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(4-히드록시페닐술파닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-(피리드-3-일메틸카르바모일)-에틸카르바모일)-S-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(티엔-2-일술파닐메틸)-3R-(2-나프-2-일-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(4-히드록시페닐술파닐메틸)-3R-(2R-히드록시-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(4-히드록시페닐술파닐메틸)-3R-(5-아세트아미도-1S-메틸카르바모일-펜틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(4-히드록시페닐술파닐메틸)-3R-(3-[1,1-디메틸에톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(티엔-2-일술포닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-메틸:카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

3S-(2-[4-아세트아미도-페닐]-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(4-프탈이미도-부틸)-3R-(3-메틸-1S-에톡시카르보닐메틸카르바모일-부틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

3R-(2-[4-메톡시-페닐]-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-2S,5-디메틸-헥사노히드록삼산;

3R-(2-페닐-1S-[2-옥소-피롤리드-1-일]-프로필카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

3R-(2-[4-메톡시-페닐]-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-S-메틸-헥사노히드록삼산;

3R-(2-페닐-1S-[피리드-3-일메틸카르바모일]-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

3R-(2,2-디메틸-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

이소부틸말로노일-L-알라닌-푸르푸릴아미드히드록사메이트;

2-이소부틸-3-카르보닐-3'-(4-아세틸아닐린)-프로피온산;

N-벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리실-L-알라닌푸르푸릴아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(페닐티오메틸)숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-메톡시페닐티오메틸)숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-히드록시페닐티오메틸)술시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2,4-디메틸페닐티오메틸)숙시닐]-L-c)페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(3-브로모페닐티오메틸)숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(3-클로로페닐티오메틸)숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(3-메틸페닐티오메틸)숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-(N-아세틸)-아미노-페닐티오메틸)숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-페닐술피닐메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;

3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-S-메틸-2S-페닐술파닐메틸-헥사노히드록삼산;

3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-2S-(티엔-2-일술파닐메틸)-헥사노히드록삼산;

2S-(4-메톡시-페닐술파닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(4-아미노-페닐술파닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(에틸술파닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸-카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(아세틸술파닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸-카르바모일-프로필카르바모일)-S-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(벤질술파닐메틸-)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(tert-부틸술파닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-티오메틸-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-S-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(4-히드록시-페닐술파닐메틸)-3R-(2-tert-부톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(4-히드록시-페닐술피닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

2S-(4-히드록시-페닐술포닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-[1-(2-아미노에틸)-피롤리딘]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-[l-(3-아미노프로필)-2(RS)-메틸-피롤리딘]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-[2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-아미노메틸피리딘)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-아미노메틸피리딘)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(4-아미노메틸피리딘)아미드;

(4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(l-(3-아미노프로필)-이미다졸)아미드;

(4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-아미노메틸벤즈이미다졸)아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-[4-(2-아미노에틸)-모르폴리노]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-[4-(2-아미노에틸)-모르폴린]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R,S)-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-[2-(2-아미노에틸)-피리딘]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2(R,S)-이소부틸숙시닐)-L-페닐알라닌-N-[4-(2-아미노프로필)-모르폴린]아미드;

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-아미노메틸피리딘)아미드 히드로클로라이드; 및

[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-[4-(2-아미노에틸)-모르폴린]아미드 히드로클로라이드.

바람직한 실시태양에서는, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제인 트리시클릭 부티르산 유도체가 본 발명에 따라서 심기능부전 및 심실 확장을 치료하고 예방하는데 사용된다. 바람직한 트리시클릭 부티르산 유도체, 그의 상응하는 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 군은 하기 화학식으로 정의된다.

식 중, R¹또는 R²중의 하나는

[식 중, X는 0,

N-OR⁶{여기서, R⁶은 수소,

(CH₂)_n-아릴(여기서, n은 0 또는 1 내지 5의 정수임), 알킬,

(CH₂)_n-시클로알킬(여기서, n은 상기 정의한 바와 같음)임}

(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며, 각각은 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

R 및 R은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소,

-(CH₂)_n-아릴(여기서, n은 상기 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_n-시클로알킬(여기서, n은 상기 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-아릴(여기서, R⁷은 0 또는 S이고, p 또는 q는 각각 0 또는 1 내지 5의 정수이고, p + q의 총합은 5의 정수임),

-(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-헤테로아릴(여기서, p, q 및 R⁷은 상기 정의한 바와 같음), 알킬,

-(CH₂)_n-시클로알킬(여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), 또는

-(CH₂)_r-NH₂(여기서, r은 1 내지 9의 정수임)이고,

a는 0 또는 1 내지 3의 정수이며;

R⁵는 OH,

OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각은 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음) 또는

NH-OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음)임]이고,

R³및 R⁴는 각각 동일하거나 상이하며, 각각은 수소, 알킬, N0₂, 할로겐,

OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CN,

CO₂R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

SO₃R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CHO,

(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 정의한 바와 같음) 또는

(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)이고;

W, W¹, Z 및 Z¹은 각각 동일하거나 상이하며, 각각은 CR³(여기서, R³은 상기 정의한 바와 같음) 또는 N(단, W 또는 W¹중 단지 하나만이 N이고(거나) Z 및 Z¹중 단지 하나만이 N임)이고;

Y는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음), -O-,

-S-(O)_m-(여기서, m은 0 또는 1 또는 2의 정수임), -CH₂-,,

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며, 각각은 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

-CH₂-0-, -0-CH₂-,

-CH₂-S(O)_m(여기서, m은 상기 정의한 바와 같음),

-S(O)_m-CH₂-(여기서, m은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), -CH=N- 또는 -N=CH-이고,

단, X가 0이고, R⁵가 NH-OR⁶이 아닌 경우, R 및 R중 적어도 하나는 수소가 아니다.

이러한 종류의 전형적인 화합물은 하기와 같다:

4-디벤조푸란-2-일-4-히드록시이미노-부티르산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-4-메틸-펜타노산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-페닐-펜타노산;

4-디벤조푸란-2-일-4-히드록시이미노-2-페네틸-부티르산;

5-(4-클로로-페닐)-2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-펜타노산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-펜타노산;

2-(2-디벤조-푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-펜타노산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-p-톨릴-펜타노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-5-메틸-헥사노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-페닐-헥사노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-5-페닐-펜타노산;

6-(4-클로로-페닐)-3-(디벤조푸란-2-일히드록시이미노-메틸)-헥사노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-(4-플루오로-페닐)-헥사노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-(4-메톡시페닐)-헥사노산; 및

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-p-톨릴-헥사노산; 및

그의 상응하는 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.

α-아미노 치환체를 갖는 트리시클릭 부티르산, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체 이성질체 및 용매화물은 하기 화학식으로 정의된다.

식 중, X는 O, NOR₉, S, OH, SH 또는이고,

R₇및 R_7a는 독립적으로 수소, C₁-C₂₀알킬 또는 치환된 C₁-C₂₀알킬, (CH₂)_0-6-아릴, (CH₂)_0-6-헤테로아릴 또는 (CH₂)_0-6-시클로알킬이고,

R₁및 R₂는 독립적으로 수소, C₁-C₂₀알킬 또는 치환된 C₁-C₂₀알킬, 할로, N0₂,

CN, CHO, COR₆, COOR₆, S0₃R₆, OR₆, CONR₄R₅, (CH₂)_0-6-아릴, (CH₂)_0-6-헤테로아릴 또는 (CH₂)_0-6-시클로알킬이고,

R₆은 수소, C₁-C₂₀알킬 또는 치환된 C₁-C₂₀알킬이고,

아릴은 페닐 또는 치환된 페닐이며;

R₃은 히드록시, O-C₁-C₂₀알킬 또는 치환된 O-C₁-C₂₀알킬, O-(CH₂)_1-3아릴 또는 NHOR₆이고;

R₄및 R₄는 독립적으로 수소, C₁-C₂₀알킬 또는 치환된 C₁-C₂₀알킬, (CH₂)_0-6-아릴, (CH₂)_0-6-헤테로아릴이거나, R₄및 R₄중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 COR₈, CSR₈, CONR₈R₉, CSNR₈R₉, COOR₈, COSR₈,,,,,,이고;

Y는(101-5), -O-, -S(O)_{0, 1 또는 2}, -CH₂-, -CO-,

,,,

,,,

-CH₂-0-, -0-CH₂-, -CH₂S(O)_{0, 1 또는 2}, -S(O)_{0, 1 또는 2}-CH₂-,

,, -CH=N 또는 -N=CH-이고;

R₈및 R₉는 독립적으로 수소, C₁-C₂₀알킬 또는 치환된 C₁-C₂₀알킬, (CH₂)_0-6-아릴, (CH₂)_0-6-헤테로아릴 또는 (CH₂)_0-6-시클로알킬이고;

W, W¹, Z 및 Z¹는 독립적으로 CR₁또는 N이다.

(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-부티르산;

(R)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-부티르산;

(S)-2-아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;

(S)-2-아세틸아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;

(S)-4-디벤조푸란-2-일-2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-4-옥소-부티르산;

(S)-2-벤조일아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;

(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-페닐아세틸아미노-부티르산;

(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티르산;

(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(7-페닐-헵타노일아미노)-부티르산;

(S)-2-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;

(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(도데카노일아미노)-부티르산;

(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(도데카노일-아미노)-부티르산;

(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-부티르산;

(R)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-부티르산;

(S)-2-아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;

(S)-2-아세틸아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;

(S)-4-디벤조푸란-2-일-2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-4-옥소-부티르산;

(S)-2-벤조일아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;

(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-페닐아세틸아미노-부티르산;

(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티르산;

(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(7-페닐-헵타노일아미노)-부티르산;

(S)-2-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-4-디-벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;

(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(옥타노일아미노)-부티르산; 및

(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(도데카노일아미노)-부티르산.

트리시클릭 술폰아미드 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제는 하기 화학식의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 포함한다.

식 중, M은 하기 구조식을 갖는 천연(L) 알파 아미노산 유도체이고;

X는 0, S, S(O)_n, CH₂, CO 또는 NH이며;

R은 천연 알파 아미노산의 측쇄이고;

R¹은 C₁-C₅알콕시, 히드록시 또는 -NHOR⁵이고;

R²및 R⁴는 독립적으로 수소, C₁-C₅알킬, -NO₂, 할로겐, -OR⁵, -CN, -CO₂R⁵, SO₃R⁵, -CHO, -COR⁵, -CONR⁵R⁶, -(CH₂)_nNR⁵R⁶, -CF₃또는 -NHCOR⁵이고;

R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₅알킬이고;

n은 0 내지 2이다.

사용할 수 있는 이러한 종류의 특정 화합물은 하기와 같다:

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-메틸-펜타노산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-펜타노산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-프로피온산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산;

(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-아세트산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-숙신산;

(L)-2-(디벤조푸란--2-술포닐아미노)-3-트리틸술파닐-프로피온산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메르캅토-프로피온산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-펜타노산 히드록시아미드;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-메틸-펜타노산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-펜타노산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산;

(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-아세트산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-숙신산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-트리틸술파닐-프로피온산;

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메르캅토-프로피온산; 및

(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-펜타노산 히드록시아미드.

부가적인 트리시클릭 술폰아미드, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그는 하기 화학식으로 정의된다.

식 중, Q는 비천연 아미노산이고;

X는 0, S, S(O)_n, CH₂, CO 또는 NH이고;

R²및 R⁴는 독립적으로 수소, C₁-C₅알킬, -NO₂, 할로겐, -OR⁵, -CN, -CO₂R⁵, SO₃R⁵, -CHO, -COR⁵, -CONR⁵R⁶, -(CH₂)_nNR⁵R⁶, -CF₃또는 -NHCOR⁵이고;

R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₅알킬이고;

n은 0 내지 2이다.

그러한 화합물의 특정예는 하기와 같다:

(S)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-페닐부티르산;

2 (S)-3-[(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-메틸]-5-메틸-헥사노산;

(S)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-페닐부티르산; 및

2 (S)-3-[(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-메틸]-5-메틸-헥사노산.

심기능부전 및 심실 확장을 치료하고 예방하는데 유용한 또다른 일반적인 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 종류로는 하기 화학식의 화합물을 포함하는 비페닐 부티르산 유도체, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 있다.

식 중, R 및 R¹은 동일하거나 상이하며,

수소, 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸,

-OR⁶(여기서, R⁶은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 시클로알킬임),

(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

-SR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

-CH₂-OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

시클로알킬 또는

헤테로아릴이며, 단, R 및 R¹가 둘다 수소는 아니고;

R²는 -OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 또는

(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)이고;

R³, R^3a, R⁴및 R^4a는 동일하거나 상이하며 수소, 불소, 알킬,

-(CH₂)_n-아릴(여기서, n은 1 내지 6의 정수임),

-(CH₂)_n-헤테로아릴(여기서, n은 상기 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_n-시클로아릴(여기서, n은 상기 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_p- X-(CH₂)_q-아릴(여기서, X는 0, S, SO, S0₂또는 NH이고, p 및 q는 각각 0이거나 1 내지 6의 정수이고, p + q은 6을 넘지 않음),

-(CH₂)_p- X-(CH₂)_q-헤테로아릴(여기서, X, p 및 q는 상기 정의한 바와 같음) 또는

-(CH₂)_n-R⁷[여기서, R⁷은 N-프탈이미도, N-2,3-나프티이미도,

-OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

-SR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

-COOR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)이고, n은 상기 정의한 바와 같음];

R⁵는 OH 또는 SH이고; 단, R³, R^3a, R⁴및 R^4a는 수소이거나, R³, R^3a, R⁴및 R^6a중 적어도 하나는 불소이다.

심기능부전을 치료하고 예방하는데 통상적으로 사용되는 이러한 종류의 전형적인 화합물은 하기와 같다:

4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

4-(4'-브로모-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-(디메틸히드라조노)-부티르산;

4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시-부티르산;

4-(4'-브로모-2'-플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-3-플루오로-4-옥소-부티르산;

4-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

4-(2',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-디페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(3-페닐프로필)-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-디페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(2-페닐에틸)-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4'-히드록시이미노-2-플루오로-2-(3-프탈이미도프로필)-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(페닐티오메틸)-부티르산;

4-(4'-클로로-2'-플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

4-히드록시이미노-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부티르산;

4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-메톡시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(1H-인돌-3-일)메틸-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-메틸-부티르산;

(±)-2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시이미노에틸)-2-플루오로-6-페닐-헥사노산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[F]이소인돌-2-일)-에틸]-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시이미노에틸]-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-플루오로-헥사노산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(2-(페닐-에틸카르바모일)-에틸]-부티르산;

4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-3,3-디플루오로-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-3,3-디메틸-2-플루오로-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-3-플루오로-4-히드록시이미노-부티르산;

4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2,2-디플루오로-4-히드록시이미노-부티르산; 및

4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2,2,3,3-테트라플루오로-4-히드록시이미노-부티르산.

하기로부터 선택된 화합물:

4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

4-(4'-브로모-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-(디메틸히드라조노)-부티르산;

4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시-부티르산;

4-(4'-브로모-2'-플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-3-플루오로-4-옥소-부티르산;

4-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

4-(2',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(3-페닐프로필)-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(2-페닐에틸)-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(3-프탈이미도프로필)-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(페닐티오메틸)-부티르산;

4-(4'-클로로-2'-플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;

4-히드록시이미노-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부티르산;

4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-메톡시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일-2-플루오로-2-(2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로 -이소인돌-2-일)-에틸]-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(1H-인돌-3-일)메틸-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-메틸-부티르산;

(±)-2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시이미노에틸]-2-플루오로-6-페닐-헥사노산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[F]이소인돌-2-일)-에틸)-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시이미노에틸]-6-(I,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-플루오로-헥사노산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-[2-(페닐-에틸카르바모일)-에틸]-부티르산;

4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-3,3-디플루오로-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-3,3-디메틸-2-플루오로-4-히드록시이미노-부티르산;

(±)-4'-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-3-플루오로-4-히드록시이미노-부티르산;

4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2,2-디플루오로-4-히드록시이미노-부티르산; 및

4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2,2,3,3-테트라플루오로-4-히드록시이미노-부티르산.

또한, 본 발명에서 비페닐 술폰아미드도 특히 우수하다. 이러한 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:

식 중, R¹은 C₁-C₆알킬, 할로, 니트로, NR⁴R⁵, 시아노, OR⁴및 COOR⁴이고;

R²는 C₁-C₆알킬(이는 임의로 페닐, 치환된 페닐, NR⁴R⁵, OR⁶, 카르복시, 카르복스아미도,, 티오, 메틸티오, 인돌, 이미다졸, 프탈이미도로 치환됨), 페닐 및 치환된 페닐이고;

R³은 OH, OC₁-C₆알킬 또는 NHOH이고;

R⁴는 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆알카노일이고;

R⁵는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;

R⁶은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알카노일, 페닐 또는 치환된 페닐이다.

사용될 수 있는 특정 화합물은 R¹이 4'의 위치에 있는 상기 화학식의 화합물을 포함한다.

본 발명의 방법에서 유용한 또다른 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 종류는 헤테로시클릭 치환된 페닐 부티르산 유도체, 예를 들어, 하기 화학식으로 정의된 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

식 중, Ar은 페닐, 치환된 페닐[여기서, 치환체는 알킬, N0₂, 할로겐,

-OR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음), -CN,

-CO₂R⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음),

SO₃R⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음), -CHO,

-COR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음),

-CONHR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음) 또는

-NHCOR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음)임],

2-나프틸 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R¹은 수소, 메틸, 에틸, N0₂, 할로겐,

-OR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음), -CN,

-CO₂R⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음),

SO₃R⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음), -CHO 또는

-COR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택되고;

R²및 R³은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬,

-(CH₂)_v-아릴(여기서, v는 1 내지 5의 정수임),

-(CH₂)_v-헤테로아릴(여기서, v는 상기 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_v-시클로아릴(여기서, v는 상기 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-아릴(여기서, X는 0 또는 S이고, p 및 q는 각각 0이거나 1 내지 5의 정수이고, p + q은 정수 5을 넘지 않음),

-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-헤테로아릴(여기서, X, p 및 q는 상기 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_tNR⁶R^6a(여기서, t는 0이거나 1 내지 9의 정수이고, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁵에 대하여 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_vSR⁵(여기서, v 및 R⁵는 상기 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_vCO₂R⁵(여기서, v 및 R⁵는 상기 정의한 바와 같음) 또는

-(CH₂)_vCONR⁶R^6a(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며, v 및 R⁵에 대하여 정의한 바와 같음)이고;

R³은 부가적으로 -(CH₂)_rR⁷(여기서, r은 1 내지 5의 정수이고, R⁷은 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일 또는 1,3-디히드로-1,3-디옥소벤조[f]-이소인돌 -2-일임)이고;

Y는 CH 또는 N이며;

Z는(식 중, R¹⁰은 R²및 R³에 대하여 정의한 바와 같고, 이는 R²및 R³과는 독립적으로 동일하거나 상이하며, 단, Z가인 경우, R⁴는 OH이어야 함),

C=O,

C=NOR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음), 또는

C=N-NR⁶R^6a(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁵에 대하여 정의한 바와 같음)이고;

W는 -CHR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음)이고;

n은 0 또는 1의 정수이고;

R⁴는 OH, NR⁶R^6a(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며, R⁵에 대하여 정의한 바와 같고, R⁴가 NR⁶R^6a인 경우, Z는 C=O이어야 함) 또는 NHOR⁹(여기서, R⁹는 수소, 알킬 또는 벤질임)이다.

특히 바람직한 MMP 억제제는 하기 화학식의 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다.

식 중, Ar은 페닐, 치환된 페닐[여기서, 치환체는 알킬, N0₂, 할로겐,

-OR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음), -CN,

-CO₂R⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음),

SO₃R⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음), -CHO,

-COR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음),

-CONHR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음) 또는

-NHCOR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음)임],

2-나프틸 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R¹은 수소, 메틸, 에틸, N0₂, 할로겐,

-OR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음), -CN,

-CO₂R⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음),

SO₃R⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음), -CHO 또는

-COR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택되고;

R²및 R³은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬,

-(CH₂)_v-아릴(여기서, v는 1 내지 5의 정수임),

-(CH₂)_v-헤테로아릴(여기서, v는 상기 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_v-시클로아릴(여기서, v는 상기 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-아릴(여기서, X는 0 또는 S이고, p 및 q는 각각 0이거나 1 내지 5의 정수이고, p + q은 정수 5을 넘지 않음),

-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-헤테로아릴(여기서, X, p 및 q는 상기 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_tNR⁶R^6a(여기서, t는 0이거나 1 내지 9의 정수이고, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁵에 대하여 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_vSR⁵(여기서, v 및 R⁵는 상기 정의한 바와 같음),

-(CH₂)_vCO₂R⁵(여기서, v 및 R⁵는 상기 정의한 바와 같음) 또는

-(CH₂)_vCONR⁶R^6a(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며, v 및 R⁵에 대하여 정의한 바와 같음)이고;

R³은 부가적으로 -(CH₂)_rR⁷(여기서, r은 1 내지 5의 정수이고, R⁷은 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일 또는 1,3-디히드로-1,3-디옥소벤조[f]-이소인돌 -2-일임)이고;

Y는 CH 또는 N이며;

Z는(식 중, R¹⁰은 R²및 R³에 대하여 정의한 바와 같고, 이는 R²및 R³과는 독립적으로 동일하거나 상이하며, 단, Z가인 경우, R⁴는 OH이어야 함),

C=O,

C=NOR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음), 또는

C=N-NR⁶R^6a(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁵에 대하여 정의한 바와 같음)이고;

W는 -CHR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음)이고;

n은 0 또는 1의 정수이고;

R⁴는 OH, NR⁶R^6a(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며, R⁵에 대하여 정의한 바와 같고, R⁴가 NR⁶R^6a인 경우, Z는 C=O이어야 함) 또는 NHOR⁹(여기서, R⁹는 수소, 알킬 또는 벤질임)이다.

사용될 수 있는 바람직한 화합물은 하기와 같다:

4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산;

4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산, 칼륨염;

N-히드록시-4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르아미드;

E/Z-4-히드록시이미노-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산;

E/Z-4-벤질옥시이미노-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산;

4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-페닐]-부티르산;

(±)3-메틸-5-옥소-5-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-펜타노산;

4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산;

4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산, 칼륨염;

N-히드록시-4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르아미드;

E/Z-4-히드록시이미노-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산;

E/Z-4-벤질옥시이미노-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산;

4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-페닐]-부티르산; 및

(±)3-메틸-5-옥소-5-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-펜타노산.

4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산인 화합물.

술폰아미드 유도체인 유사 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식을 갖는다.

식 중, Ar은 페닐,

치환된 페닐(여기서, 치환체는 알킬, N0₂, 할로겐, -OR⁵, -CN, -CO₂R⁵, SO₃R⁵, -CHO, -COR⁵, -CONHR⁵, -NHR⁵또는 -NHCOR⁵임), 헤테로아릴 또는 2-나프틸로부터 선택되고;

R¹은 수소, 메틸, N0₂, -Cl, NH₂, NHCO₂CH₃, -OH 또는 CO₂H이고;

R²및 R³은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬,

-(CH₂)_v-아릴, -(CH₂)_v-헤테로아릴, -(CH₂)_v-시클로아릴, -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-아릴, -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-헤테로아릴, -(CH₂)_tNR⁶R^6a, -(CH₂)_vR⁷, -(CH₂)_vCO₂R⁵, -(CH₂)_vCONR⁶R^6a또는 -(CH₂)_vSR⁵로부터 선택되고;

m은 0 또는 1이며;

Y는 CH 또는 N이고, 단, m=1일 때, Y는 N이 아니며;

z는 0 또는 1이고;

W는 -CHR₈이고;

n는 0 또는 1이며;

R⁴는 -OH, -NR⁶R^6a또는 -NHOR⁹이고;

v는 1 내지 5이고;

X는 0 또는 5이고;

p 및 q는 독립적으로 1 내지 5이고, 단, p+q가 5를 넘지 않으며;

t는 1 내지 9이고;

R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며 수소 또는 알킬이고;

R⁷은 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일 또는 1,3-디히드로-1,3-디옥소-벤조[f]이소인돌-2-일이고;

R⁸은 수소 또는 알킬이며;

R⁹는 수소, 알킬 또는 벤질이다.

본 방법에서 사용할 수 있는 특정 술폰아미드 유도체는 하기와 같다:

[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-아세트산;

N-히드록시-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-아세트아미드;

3-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(R)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜타노산;

(S)-4-메틸-2-(4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜타노산;

(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]프로피온산;

(R)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(±)-5-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜타노산;

(4-(4-페닐-피페라진-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-아세트산;

{이소부틸-(4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐]아미노]-아세트산;

(S)-4-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-부티르산;

(R)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-3-트리틸술파닐-프로피온산, 나트륨염;

(R)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산, 이나트륨염, 모노히드레이트;

(S)-2-(4-[-4-(4-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산;

(S)-2-(4-[-4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산,히드로클로라이드;

(R)-3-메르캅토-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산,트리플루오르아세트산염;

(S)-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-3-페닐-프로피온산;

(S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(S)-2-{4-[-4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산;

(S)-2-{4-[-4-(3-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노}-3-페닐-프로피온산 히드로-브로마이드;

(S)-2-(4-[-4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산;

(R)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜타노산;

(S)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜타노산;

(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(R)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-아세트산;

N-히드록시-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-아세트아미드;

3-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(R)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜타노산;

(S)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜타노산;

(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(R)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(±)-5-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜타노산;

[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-아세트산;

{이소부틸-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐]아미노)-아세트산;

(S)-4-페닐-2-(4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-부티르산;

(R)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-3-트리틸술파닐-프로피온산, 나트륨염;

(R)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산, 이나트륨염, 모노히드레이트;

(S)-2-{4-[-4-(4-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노}-3-페닐-프로피온산;

(S)-2-{4-[-4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노]-3-페닐-프로피온산,히드로클로라이드;

(R)-3-메르캅토-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산, 트리플루오르아세트산염;

(S)-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-3-페닐-프로피온산;

(S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(S)-2-{4-[-4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산;

(S)-2-{4-[-4-(3-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산 히드로-브로마이드;

(S)-2-{4-(-4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노]-3-페닐-프로피온산;

(R)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜타노산;

(S)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜타노산;

(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;

(R)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산; 및

(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산.

사용될 수 있는 부가적인 특정 화합물은 하기와 같다:

2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산;

2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산;

3-(4-tert-부톡시-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;

(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-페닐-아세트산;

3-tert-부톡시-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;

2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산;

2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-히드록시-프로피온산;

3-벤질옥시-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;

6-벤질옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;

5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜타노산;

(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-(4-메톡시-페닐)-아세트산;

3-클로로-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;

3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;

2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-p-톨릴-술파닐아미노-펜타노산;

2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-메르캅토-부티르산;

3-(4-브로모-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐-아미노)-프로피온산;

2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산;

1-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-시클로프로판-카르복실산;

3-(4-클로로-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐-아미노)-프로피온산;

2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(4-플루오로-벤젠술포닐아미노)헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-헥사노산;

6-(4-브로모-벤젠술포닐아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥사노산;

6-(2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥사노산;

6-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥사노산;

6-벤젠술포닐아미노-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(펜탄-1-술포닐아미노)-헥사노산;

2-(41-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-페닐-에텐술포닐아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-페닐-아세틸아미노-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-7-술포닐아미노)-6-[2-(피리딘-4-일술파닐)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(3-페닐-아세틸아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(7-페닐-헵타노일아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-페녹시-부티릴아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-페닐-술파닐-아세틸아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-페녹시-아세틸아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-tert-부틸-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-시클로펜트-1-에닐-아세틸아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-메톡시-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(나프탈렌-1-일옥시)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-니트로-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[4-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-부티릴아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-3-일-아세틸아미노)-헥사노산;

6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세틸아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-2-일-아세틸아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-tert-부틸-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-시클로펜트-1-에닐-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-메톡시-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-나프탈렌-1-일옥시)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-니트로-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[4-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-부티릴아미노]-헥산노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-3-일-아세틸아미노)-헥사노산;

6-(2-벤조[l,3]디옥솔-5-일-아세틸아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-2-일-아세틸아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[4-(4-니트로-페닐)-부티릴아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-tert-부틸-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-시클로펜트-1-에닐-아세틸아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-I술포닐아미노)-6-[2-(4-메톡시-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(4-페닐-부티릴아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[4-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-부티릴아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-3-일-아세틸아미노)-헥사노산;

6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세틸아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-나프탈렌-1-일-아세틸아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(4-클로로-페녹시)-프로피오닐아미노]-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(6-페닐-헥사노일아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2,4,6-트리이소프로필-벤조일아미노)-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-이소부톡시카르보닐아미노-헥사노산;

2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-헥사노산;

6-(아다만탄-1-일옥시카르보닐아미노)-2(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥사노산; 및 6-알릴옥시카르보닐아미노-2-(4'-브로모-비페닐4-술포닐아미노)-헥사노산.

많은 숙신아미드 MMP 억제제가 공지되어 있고, 이는 본 발명의 방법에서 이용할 수 있다. 전형적인 숙신아미드는 하기와 같다:

2S,N¹-디히드록시-3R-이소부틸-N⁴-{1S-[2-(2-메톡시-에톡시메톡시)에틸카르바모일]-2,2-디메틸-프로필}-숙신아미드;

2S-알릴-N¹-히드록시-3R-이소부틸-N⁴-{1S-[2-(2-메톡시-에톡시메톡시)에틸카르바모일]-2-페닐-에틸)-숙신아미드;

2S-알릴-N¹-히드록시-3R-이소부틸-N⁴-{1S-[2-(2-메톡시-에톡시메톡시)에틸카르바모일]-2,2-디메틸-프로필)-숙신아미드;

2S-알릴-N¹-히드록시-3R-이소부틸-N⁴-(1S-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸카르바모일]-2,2-디메틸-프로필)-숙신아미드;

2S-알릴-N⁴-{1S-[2,2-디-(메톡시메틸)-프로필카르바모일)-2,2-디메틸-프로필}-N¹-히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;

2S-알릴--N⁴-{1S-[2,2-디-(메톡시메틸)-부틸카르바모일]-2,2-디메틸-프로필}-N¹-히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;

N⁴-히드록시-2R-이소부틸-N¹-{1S-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸카르바모일]-2,2-디메틸-프로필}-3S-(티오펜-2-일-술파닐메틸)-숙신아미드;

N⁴-히드록시-2R-이소부틸-N¹-(1S-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸카르바모일]-2,2-디메틸-프로필)-3S-(티오펜-2-일-술파닐메틸)-숙신아미드;

N¹-{1S-[2,2-디-(메톡시메틸)-프로필카르바모일]-2,2-디메틸-프로필}-N⁴-히드록시-3R-이소부틸-3S-(티오펜-2-일-술파닐메틸)-숙신아미드;

N⁴-히드록시-2R-이소부틸-N¹-{1S-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸카르바모일]-2,2-디메틸-프로필}-3S-프로필-숙신아미드;

N⁴-(1S-시클로부틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N¹-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;

N⁴-(1S-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N¹-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;

N⁴-(1S-시클로펜틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N¹-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;

N⁴-(1S-시클로헥실카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N¹-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;

N⁴-(1S-시클로헵틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N¹-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;

N⁴-(1S-시클로프로필카르바모일-2-메르캅토-2-메틸-프로필)-2S,N¹-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;

N⁴-(1S-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N¹-디히드록시-3R-(3-페닐-프로페닐)-숙신아미드;

N⁴-(1S-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N¹-디히드록시-3R-(3-페닐-프로필)-숙신아미드;

N⁴-[2,2-디메틸-1S-(2-페닐-시클로프로필카르바모일)-프로필]-2S,N¹-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;

2S-알릴-N⁴-(1-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-N¹-히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;

2S-알릴-N⁴-(1S-시클로프로필카르바모일-2-메르캅토-2-메틸-프로필)-N¹-히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;

N⁴-(1S-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-N¹-히드록시-3R-이소부틸-2S-(티오펜-2-일술파닐-메틸)-숙신아미드;

4-(1S-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-N¹-히드록시-2S-(4-히드록시-페닐술파닐메틸)-3R-이소부틸-숙신아미드; 및

N⁴-(1S-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-N¹-히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드.

본 발명의 방법에서 이용할 수 있는 또다른 특히 바람직한 MMP 억제제군은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있는 WO 97/27174에 기재되어 있다. 이러한 화합물은 하기 구조식을 갖는다.

식 중, R¹¹은 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 알킬이고;

R¹²는 수소 또는 R¹¹에 대해서 정의된 기이고;

R¹³은 단일 결합의 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이며;

R¹⁴는 단일 결합의 -(CH₂)_{1 또는 2}, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CONH-, -N=N-, NH, N-알킬, -NHCONH-, -NHCO-, -O-, -S-, -SO₂NH-, -SO₂NH-N=CH- 또는 테트라졸디일이고;

R¹⁵는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로시클릭기이고;

Y는 NHOH 또는 OH이다.

본 발명의 방법에서 이용할 수 있는 특히 바람직한 화합물은 R¹³이 페닐렌 비치환된 헤테로아릴렌 상기 화학식을 갖는다.

사용될 수 있는 전형적인 그러한 화합물은 하기 식을 갖는다.

식 중, R¹¹및 R¹²는 상기 정의한 바와 같고, R¹⁷은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

R¹¹및 R¹⁸이 하기와 같은 상기 화학식의 화합물이 특히 바람직하다.

현재 임상적 진전을 보이는, 예를 들어, 바티마스타트(batimastat)(2)와 같은 MMP 억제제가 특히 바람직하다.

현재 임상적으로 진전이 있는 MMP 화합물은 악성 흉막 삼출의 치료를 위한 바티마스타트(2) 및 암치료를 위한 마리마스타트(marimastat)(1)를 포함한다. 갈라르딘(3)은 각막 궤양 치료를 위한 화합물이고, 특이 MMP-1 억제제는 RO 31-9790(4)이다.

〈임상적으로 진전이 있는 화합물〉

본 발명을 수행하는데 요구되는 모든 것은 심기능부전 또는 심실 확장을 앓고 있거나 심기능부전 또는 심실 확장이 발생할 위험이 있는 포유 동물에게 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 유효량을 투여하는 것이다. 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 작용을 억제할 수 있는 화합물은 시험관내 또는 생체내 분석 경로를 사용하여 확인될 수 있다. 상기 종류 범위내 몇몇 화합물은 이러한 표준 분석에서 평가하여 유력한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제인 것으로 결정되었다. 시험 화합물이 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소에 의해서 유발된 티오펩톨리드 기질의 가수분해를 감소시키는 양을 분석 측정한다. 그러한 분석은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있는 예(Ye) 등의 문헌[Biochemistry, Vol. 31, No 34, 1992(11231-11235)]에 상세히 기재되어 있다.

티오펩톨리드 기질은 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 부재에서는 어떠한 분해 또는 가수분해도 나타내지 않는다. 통상적으로, 분석용으로 이용되는 전형적인 티오펩톨리드 기질은 Ac-Pro-Leu-Gly-티오에스테르-Leu-Leu-Gly-O Et 기질이다. 분석용 혼합물 100 ㎕는 50 mM의 2-모르폴리노에탄 술폰산 모노히드레이트(MES, pH 6.0), 10 mM CaCl₂, 100 μM 티오펩톨리드 기질 및 1 mM 5,5'-디티오-비스-(2-니트로-벤노산)(DTNB)를 함유할 것이다. Km 및 Kcat값을 얻기 위해서 티오펩톨리드 기질 농도는 10 내지 800 μM으로 변화시킨다. 실온(22 ℃), 덜모 맥스(Thermo Max) 미세플레이트 리더(캘리포니아주 멘로 파스 소재, 몰레큘라 디바이스사)상에서 405 nm에서의 흡광도의 변화를 모니터하였다. 티오펩톨리드 기질의 가수분해량의 계산은 DTNB-유도된 생성물 3-카르복시-4-니트로티오페녹시드에 대하여 E₄₁₂=13600 m^-1cm^-1를 기초로 한다. 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 존재 또는 부재하에서 분석을 수행하고, 시험 화합물의 억제 활성 결정을 위해서 가수분해의 양을 비교한다.

다양한 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소를 억제하는 활성에 대하여 몇몇 대표적인 화합물을 평가하였다. 하기 표 I은 다양한 종류의 화합물에 대한 억제 활성을 나타낸다. 표에서 MMP-1은 간질성 콜라게나제이고, MMP-2는 젤라티나제 A이고, MMP-3은 스트로멜리신이고, MMP-7은 마트릴리신이고, MMP-9는 젤라티나제 B이다. 시험 화합물 각각의 IC₅₀값, 즉, 각 효소의 가수분해 활성의 50 % 억제를 일으키는데 요구되는 화합물의 마이크로몰 농도를 결정하기 위해서 다양한 농도에서 평가하였다.

(IC₅₀μM )

	MMP1	MMP2	MMP3	MMP7	MMP9
바티마스타트는 N4-히드록시-N1-[2-(메틸아민)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-2-(2-메틸프로필)-3-[(2-티에닐티오)메틸]-부탄디아민	0.005	0.004	0.02
CDP-845(Celltech)	0.303	0.0015	0.01		0.008
CGS 27023A(Ciba-Giegy)	0.033	0.01	0.01		0.0002
갈라르딘은 N4-히드록시-N1-[2-(메틸아민)-2-옥소-1-(3-인돌릴메틸)에틸]-2-(2-메틸프로필)-3-부탄디아민	0.0004	0.0005	27
U24522(Merck)		0.05	0.02
RO-31-9790(Roche)	0.0055	0.006	0.47
4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산		1.3	0.14
N-히드록시-4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르아미드		0.04	0.02
4-옥소-4-[4-페닐-피페라진-1-일)-페닐]-부티르산		1.6	0.25
[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-아세트산		0.21	0.02
N-히드록시-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]아세트아미드		0.81	0.019
(S)-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]아세트아미드		0.22	0.014

(IC₅₀μM )

	MMP1	MMP2	MMP3	MMP7	MMP9
(S)-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)벤젠술포닐-아미노]-3-페닐-프로피온산		0.088	0.021
(S)-2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일)-벤젠술포닐아미노]-3-페닐-프로피온산		0.033	0.014
(S)-2-[4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노]-3-메틸-부티르산	3.24	0.025	0.012
(S)-3-메틸-2-(4'-니트로-비페닐-4-술포닐아미노]-부티르산		0.013	0.10
(S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-술포닐아미노]-3-메닐-부티르산		0.044	0.067
(S)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노]-3-페닐-부티르산		0.026	0.026
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시아미노]-부티르산		0.039	0.12
4-(4'-브로모-비페닐-4-일)-4-히드록시아미노]-부티르산		0.058	0.11
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-(디메틸히드라조노)-부티르산		0.73	0.93
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시-부티르산		0.15	0.28
(S)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-페닐 부티르산		0.265	0.46

(IC₅₀μM )

	MMP1	MMP2	MMP3	MMP7	MMP9
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노]-4-페닐-펜타노산		0.32	1.18
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노]-3-페닐-펜타노산		0.89	0.72
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노]-3-메틸-펜타노산		0.084	0.23
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노]-3-트리틸술파닐-프로피온산		9.4	14.4
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노]-3-메르캅토-프로피온산		4.45	0.69
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-부티르산		0.72	1.33
(S)-2-아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산		3.8	33.0
(S)-2-아세틸아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산		0.16	1.55
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-페닐아세틸 아미노-부티르산		0.084	0.33
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(3-페닐프로피오닐 아미노)-부티르산		0.096	0.28

상기에서 나타낸 바와 같이, 울혈성 심기능부전 및 심실 확장을 치료하는데 본 발명에 따른 심실 임의의 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제를 사용할 수 있다. 3 개의 심기능부전 모델, 즉, 자연발생 고혈압성 심기능부전(SHHF) 모델, 페이싱(pacing)-유도된 심기능부전 모델 및 관상동맥 결착 모델(MI-래트(rat))에서 전형적인 억제제를 평가하였다.

SHHF 래트는 사람 심기능부전 환자와 동일한 병적 상태(예를 들어, 심방 혈전, 시아노시스, 심기능 손실, 심실 확장, 호흡곤란, 흉막의 삼출, 사망)을 나타내는 근친교배종이다. 이들 동물은 고혈압, 고지방혈증이고, 비인슐린 의존성 당뇨병을 가지고 비만이다. 이러한 모든 특징은 사람의 심기능부전에 있어서 확인된 위험 인자이다. SHHF 래트의 100 %가 심기능부전을 일으킨다. 또한, 비만 수컷 SHHF 래트의 무병후성에서 오버트 심기능부전으로의 전이는 나이가 8 내지 9 개월(무병후성) 및 12 내지 13 개월(오버트 심기능부전)의 좁은 시간대로 뚜렷하게 한정된다. 그러므로, 무병후성에서 오버트 심기능부전으로의 전이로 스패닝하는(spanning) SHHF 래트에 대하여 4 개월 동안 약물 치료 연구는 심기능부전의 발달에 대한 약의 효능을 결정할 수 있을 것이다.

페이싱-유도된 심기능부전 모델은, 만성 급속 페이싱(chronic rapid pacing)이 개, 돼지, 토끼 및 래트에서 명백하고 예측가능하며 점진적인 심실 확장, 수축성 기능부전 및 신경액계의 활성화를 유발시킨다는 사실에 근거를 두고 있다. 또한, 페이싱 유도된 CHF의 발생과 함께 인접한 심근 세포를 지지하는 섬유 콜라겐 웨이브는 감소된다. 이러한 기능적 변화 및 신경액의 변화는 사람의 심실 확장 및 심기능부전의 임상적 스펙트럼과 유사하다. 3-주 기간내에 오버트 심기능부전이 유발된다. 또한, 심실 확장이 좌심실 기능부전의 발달을 진행시키는 것으로 밝혀졌고, 이러한 동물 모델에 있어서 심장의 리모델링이 중요한 인자라는 것을 나타낸다. 동물의 페이싱-유도된 빈맥은 사람의 심기능부전과 유사한 징후를 발생시키는 신속한 방법을 제공한다.

심방의 심박보조 조정기가 이식된 4 마리의 돼지에서 연구를 수행하였다. 만성 급속 페이싱(즉, 분당 240 박동의 심박동수로 증가시킴)에 의해서 심기능부전을 유발시켰다. 페이싱 개시 전에 심장 기능, 챔버 크기 및 구조의 초음파심장촬영 평가를 수행한 후, 1 주 및 3 주의 급속 페이싱을 수행하였다. 상기 연구 결과, 1주의 급속 심방 페이싱은, 심장 확장은 명백하지만 좌심실(LV) 수축 기상에 큰 영향이 없는 심기능부전 발생의 초기 시점을 나타낸다는 것을 보였다. 2 마리의 돼지에 MMP-억제제 2-(4'-브모로비페닐-4-술포닐아미노)-3-메틸부티르산(화합물 A)(20 mg/kg/일)을 투여하였다. 이 투여량은 약물역학적 데이터를 기준으로 선택되었고, 이러한 투여량 규정은 10 μM 화합물 A의 최소 일정 상태의 혈장 농도를 제공할 것이다. 화합물 A를 투여한 1 마리의 돼지는 1 주일의 페이싱 후반부에 희생되었고, 3 주 동안 제2의 돼지를 페이싱하였다. 3 주 후반부에 돼지를 죽이고 심장을 제거하였다. 세포 길이의 변화를 측정하기 위해서 좌심실 부분으로부터 심근 세포를 분리하였다. 상기 연구 결과, 심기능부전 사람 환자 뿐 아니라 페이싱-유도된 심기능부전 돼지 모두 심근 세포의 길이가 크게 늘어난 것으로 나타났다.

심기능부전 치료에 있어서 MMP-억제제 효능은, 심장 확장을 중단시키고, 심기능을 보존하며, 심근 세포의 길이가 늘어나는 것을 감소시키는 것으로서 정의되었다. 좌심실 유리 벽(free wall) 및 좌심실 격막 사이의 말단-확장 크기의 변화를 측정함으로써 심장 확장을 평가하였다. 또한, 심장 기능은 쇼트닝(shortening) 백분율을 계산함으로써, 또는 다시 말해서 심장의 좌심실이 혈액을 얼마나 잘 펌프하여 순환시키는지 m-형식 초음파심장촬영술을 사용하여 측정하였다. 표준 콜라게나제 분해법을 사용하여 심근 세포를 단리하고, 디지탈 광현미경을 사용하여 세포 길이를 측정함으로써 세포 리모델링을 측정하였다. MMP-억제제의 혈장 약물 농도를 확인하기 위해서, 페이싱 프로토콜 수행일 마다 투여전에 혈장을 수집하였다.

치료 기간 동안, 화합물 A의 약물 농도는 시험된 모든 MMP를 억제하기에 충분히 높은 농도, 10.5 내지 2.2 μM였다. 결과는 하기 표에 나타내었다.

	기준	페이싱 7 일	페이싱 21 일
심박동수(BPM)
페이싱	108 ± 3	132 ± 2
페이싱 + 화합물 A	105 ± 4	120 ± 3
말단-확장 크기(cm)
페이싱	3.3 ± 0.2	4.6 ± 0.3	6.0 ± 0.2
페이싱 + 화합물 A	3.4 ± 0.2	3.6 ± 0.2	4.3
분획별 쇼트닝(%)
페이싱	38 ± 2	30 ± 3	14 ± 3
페이싱 + 화합물 A	36 ± 3	33 ± 3	22
LV 스트레스(g/cm2)
페이싱	42 ± 4	76 ± 6
페이싱 + 화합물 A	46 ± 3	50 ± 4
심근육 시포 길이(μms)
SHAM			130
페이싱 + 화합물 A			170
페이싱			155

페이싱 1 주 후, 약물을 받지 않은 페이싱 유일군은 좌심실 말단-확장 크기가 대조값보다 40 % 증가되었고, 피크 좌심실벽 응력은 81 % 증가되었음을 관찰하였다. MMP-억제제를 받은 군에서, 좌심실 말단-확장 부피 및 좌심실벽 응력은 대조값에서 변하지 않았다. 분획별 쇼트닝에 의해서 측정된 심장 기능은 이들 초기 시점에서 예상된 바와 같이 페이싱 1 주의 군에서도 변하지 않았다. 이러한 결과는 MMP-억제가 심기능부전 발달 동안 초기 시점에서 심장 확장을 차단하고, 말단-확장 벽 응력을 크게 감소시킨다는 것을 보였다. 페이싱 3 주 후, 심장 확장은 페이싱 유일군에서(좌심실 말단-확장 크기가 82 % 증가) 증가되었지만 MMP-억제제로 처리된 돼지에서는 단지 26 %가 증가하였다. MMP-억제제 처리된 군에서 심기능은 보존되었고, 페이싱 유일군에서는 39 % 감소 대 63 % 감소를 보였다. 심근 세포 길이의 측정 결과, 세포 길이가 페이싱 유일군에서는 31 % 증가했지만, MMP-억제제 처리된 군에서는 단지 19 % 증가를 보였다. 이러한 결과는 MMP-억제가 심실 확장을 감소시키고, 심장 기능을 개선하고, 울혈성 심기능부전의 페이싱-유도된 모델에서 세포의 리모델링을 나타내었음을 보여주었다.

유사한 연구에서, 의식적인 상태에서 동맥 혈압을 측정하기 위해서 3 마리의 요크셔(Yorkshire) 돼지(22 내지 25 kg, 숫컷, Hambone Farms, SC)를 장기적으로 사용하였다. 돼지를 이소플루란(3 %/1.5 L/분) 및 질소성 산화물과 산소(50:50)의 혼합물로 마취시키고, 커핑된(cuffed) 기관내 튜브를 도입하여 22 mL/kg/분의 유속과 15/분의 호흡 속도로 공기를 유통시켰다. 좌측 흉부의 절개를 수행하고, 절반-비접합성 교차 부위에서 흉부 대동맥이 노출되었다. 혈관 공정 포트에 연결시킨 카테터(모델 GPV, 9F, Access Technologies, Skokie, IL)를 대동맥 내에 위치시키고, 그 위치를 봉합하였다. 접근 포트(access port)를 흉요부 근막상의 피하 포켓내에 묻었다. 7 내지 10 일의 회복 기간 후, 기초 연구를 위해서 그 동물을 다시 실험실로 옮겼다. 이 연구에서는 동물을 디아제팜(20 mg, PO, Valium, Hoffmann-La Roche, Nutly, NJ)으로 진정시키고, 동물이 편하게 쉴 수 있도록 통상적으로 고안된 슬링 중에 넣었다. 모든 연구는 부가적인 진정제의 사용없이 의식이 있는 상태에서 수행하였다. 12-게이지 휴버(Huber) 니들(Access Technologies, Stokie, IL) 및 바살(basal)을 사용하여 혈관 접근 포트를 넣고, 휴식기 동맥압 및 심박동수를 기록하였다. 외부적으로 보정된 트랜스듀서(Statham P23ID, Gould, Oxnard, CA)를 사용하여 액체 충전된 대동맥 카테터로부터의 압력을 얻었다. 기초 연구 후, 돼지를 초기 MMP-억제 투여량 연구를 위하여 사용하였다.

이러한 연구를 위하여 선택된 MMP-억제제는 상기한 바와 같은 화합물 A였다. 한 마리의 돼지에 화합물 A 10 mg/kg을 경구로 1 회 투여하였고, 동시에 제2의 돼지는 화합물 A 10 mg/kg을 정맥내로 1 회 투여하였다. 장기적으로 넣여진 동맥 접근 포트로부터 혈장 시료를 계속해서 수집하였다. MMP-억제제의 혈장 농도는 MMP 기질 티오펩톨리드 Ac-Pro-Leu-Gly-티오에스테르-Leu-Leu-Gly=OEt의 가수분해도에 의해서 결정하였다. 화합물 A의 경구 투여는 4 시간 만에 생물이용도가 거의 100 %에 달하였고, 젤라티나제 및 스트로멜리신의 촉매 도메인에 대한 활성의 약 50 %의 감소로 증명된 바와 같이 강력한 MMP-억제 활성을 나타내었다. 이러한 초기 데이터를 사용하여 약물운동성 프로파일을 제작하였고, 이는 화합물 A의 20 mg/kg/일의 경구 투여는 매우 큰 MMP-혈장 억제 활성을 높은 수준으로 제공하는 것으로 예측되었다. 따라서, 3 마리의 돼지는 5 일 동안 20 mg/kg QD-AM의 화합물 A로 치료하였다. 적당한 MMP-억제 활성을 확인하기 위해서, 치료하는 날 마다 AM 투여 전에 혈장을 수집하였다. 이 치료 기간 동안, 상당한 혈장 MMP 억제 활성이 관찰되었다. 특히, 인공 MMP 기질을 기재로 한 MMP-억제 치료 3 일 후에 수집한 혈장은 시험관내 MMP 활성이 거의 100 % 감소하였다. MMP-억제의 이러한 시간을 경험한 임의의 돼지의 심박동수, 혈압 또는 물리적 시험에서 유의한 비정상성에 있어서 큰 변화는 없었다. 따라서, 화합물 A의 실제 규정 투여량은 본 연구에서 사용될 동물 모델내 안정한 혈장 MMP-억제 활성을 제공하도록 확립되었다.

〈실험 프로토콜 및 동물 모델 제조〉

MMP-억제 투여량 선택 연구 후, 만성 급속 페이싱과 동시적인 MMP-억제 치료의 효과를 조사하였다. 20 마리의 일정 체중의 돼지(22 내지 23 kg)를 램덤하게 3 그룹으로 나누었다: (1) 3 주 동안 급속 동맥 페이싱(240 bpm)(n=8), (2) 동시적인 MMP-억제(화합물 A 20 mg/kg/일) 및 급속 페이싱(n=7), 및 (3)과 (5) 모의 대조(n=5). 페이싱 개시전 3 일에 약물 치료를 시작하여 전체 21-일 페이싱 프로토콜 동안 계속하였다.

상기에서 서술된 바와 같이 마취시킨 동물에 심박보조 조정기를 이식하거나 모의 방법을 수행하였다. 대동맥 접근 포트를 넣는 것 이외에 차단된 자극성 전극을 좌측 심방위에 봉하고, 변형된 조절성 심박보조 조정기(8329, Medronic, Inc., Minneapolis, MN)에 연결시키고, 피하 포켓에 묻었다. 심막이 근접하였고, 흉부 절개를 닫고, 흉막 공간에서 공기를 배제시켰다. 외과 수술로부터 회복 후 10 내지 14 일에 기초 연구를 수행하고, 상기 서술한 프로토콜을 개시하였다. 심박보조 조정기의 적당한 작동 및 1:1 전도율의 수행을 확실히 하기 위해서 페이싱 프로토콜 동안 심장 청진법 및 심전도를 자주 수행하였다. 이러한 돼지의 제조에서, 심방-심실 전도율은 이러한 페이싱 속도로 계속 유지할 수 있고, 따라서 심실 심근 전기적 활성화의 균일한 패턴을 제공한다. 모의 처리된 대조군은 페이싱 프로토콜을 제외하고는 동일한 방식으로 관리하였다. 모든 동물은 내셔날 인스티튜트 오브 헬쓰 "실험실 동물의 관리 및 사용을 위한 안내서(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)"(National Research Council, Washington, 1996)에 따라서 다루고 관리하였다.

〈LV 기능 및 혈역학 측정〉

급속 페이싱을 받은 모든 돼지의 LV 크기 및 기능을 1 주 간격으로 측정하였다. 이러한 연구에서, 동물을 실험실로 옮겨서 심박보조 조정기를 불활성화시켰다. 모든 측정은 심박보조 조정기 불활성화 후 30 내지 40 분내 순환적 휴식기의 심박동수에서 수행하였다. 2 차원 및 M-양식 초음파심장촬영 연구(ATL Ultramark VI, 2.25 MHz 트랜스듀서, Bothell, WA)를 사용하여 우측 흉골방 입구로부터 LV를 영상화하였다. LV 분획 쇼트닝을 (말단-확장 크기/말단-수축 크기)/말단 확장 크기로 계산하였고, 이를 백분율로 나타내었다. 구형(spherical)의 참조 모델을 사용하여 피크 주변의 전체 평균 벽 응력을 계산하였다: σ(gm/cm²)=(PD/4h(1+h/D) x 1.36 (여기서, P=접근 포트로부터 측정된 대동맥 수축압. D= 말단-확장에서의 최소 축 크기 및 h= 벽두께). 주변 섬유 쇼트닝의 평균 속도(Vcf)는 LV 초음파심장촬영의 크기 측정법 및 동맥압 트레이스(trace)를 사용하여 계산하였다. Vcf의 계산에서 사용된 LV 방출 시간은, PR 간격의 제곱근을 곱함으로써 60 bpm의 심박동수로 보정된 속도였다.

〈최종 연구: 심근 샘플링 및 근세포 분리〉

21 일 프로토콜을 완수한 후, LV 기능 측정의 최종 세트를 수행하고, 혈장을 수집하였다. 일정 상태의 LV 기능 측정 후, 혈액 35 cc를 동맥 접근 포트로부터 EDTA(1.5 mg/ml)를 포함하는 냉각 튜브 중으로 유출시켰다. 혈액 시료를 즉시 원심분리(2000 g, 10 분, 4 ℃)하고, 혈장을 별도의 튜브 중으로 경사시켜 따르고, 드라이아이스/메탄올 욕 중에서 동결시키고, 분석 시간까지 - 80 ℃에서 보관하였다. 그 후, 동물을 상기에서 설명한 바와 같이 마취시키고, 흉부 절개를 수행하고, 심장을 재빨리 들어내어 인산염으로 완충된 얼음 슬래쉬 중에 넣었다. 큰 혈관, 심방 및 우심실을 조심스럽게 절단하고, LV를 칭량하였다. 회선 동맥을 갖는 LV 유리벽 부위(5 x 5 cm)를 절단하여 근세포 분리용으로 제조하였다. 좌측 전방 하향 동맥을 포함하는 좌심실 유리 벽 부위(3 x 5 cm)를 캐뉼레이팅하여 관류 고정화용으로 제조하였다.

〈신경호르몬 측정〉

혈장 시료를 레닌 활성, 카테콜아민 수준 및 혈장 MMP 억제 수준에 대하여 분석하였다. 방사면역분석법(NEA-026, New England Nuclear, Boston, MA)을 사용하여 안지오텐신 I 생성을 컴퓨팅하여 혈장 레닌 활성(PRA)을 측정하였다. 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 혈장 노레피네프린(norepinephrine)을 측정하였고, pg/혈장 mL로 표준화하였다. 모든 분석은 2 회 반복으로 수행하였다.

〈LV 근세포 수축 기능〉

LV 유리 벽으로부터 근세포를 하기와 같이 분리하였다. 좌측 회선 관상동맥을 콜라게나제 용액(0.5 mg/ml, Worthington, type II 146 U/mg)으로 관류시켰다. 그 후, 조직을 2 mm씩 얇게 저며서 온건하게 저어주었다. 15 분 후, 상징액을 제거하고, 여과하고, 세포를 고정시켰다. 그 후, 근세포 펠렛(5 X 10⁴세포/ml)을 표준 세포 배양 배지(M199, Gibco Laboratories, Grand Island, NY) 중에 재현탁시켰다. 이러한 근세포 분리법를 사용하여 본 연구에서 사용되는 모든 LV 제조물에서 고수율(85±5 %)의 살아있는 근세포를 얻었다. 살아있는 근세포는 막대형을 보유하고, 칼슘 내성이 있고, 전기 자극에 대하여 반응하며, 트립판 블루를 배제한 그러한 세포로서 정의되었다. 역 현미경(Axiovert IM35, Zeiss Inc., Germany)상에서 분리된 근세포를 영상화하기 위하여 2 개의 자극성 백금 전극 및 2.5 ml 부피를 포함하는 항온조(37 ℃)를 사용하여 분리된 근세포 기능을 조사하였다. 20 배 길이 작동 거리의 호프만 모듈레이션 콘트라스트 물체(Hoffmann Modulation Contrast objective)(Modulation Optics Inc., Greenvale, NY)를 사용하여 근세포를 영상화하였다. 근세포 수축은 지속 시간 5 msec의 전류 펄스 및 10 % 이상 수축 생성의 전압을 사용하여 1 Hz(S11, Grass Instruments, Quincy, MA)에서 조직 챔버를 자극하는 필드에 의해서 입증되었다. 근세포 운동 신호를 포착하여 가장자리 검출기 시스템(Crescent Electronics, Sandy, UT)을 통하여 입력하였다. 좌우 근세포 가장자리 사이의 거리를 전압 신호로 전환시키고, 디지탈화하여 분석용으로 컴퓨터(80386; ZBV2526, Zenith Data Systems, St. Joseph, MI)에 입력하였다. 디지탈화된 수축 프로파일로부터 계산된 파라미터는 쇼트닝 백분율, 쇼트닝 속도, 재연장 속도, 피크 수축에 대한 시간 및 수축 지속 시간을 포함한다. 수축성의 기본적인 측정 이외에도, 25 nM 이소프로테레놀로 β-아드레날린 작동성 수용체 자극 수행 후 근세포 기능을 측정하거나, 8 mM 외세포 Ca⁺²존재하에 정상 돼지 근세포 제조에서 거의 최대 수축 반응을 얻었다.

〈LV 심근 섬유 콜라겐 구조〉

캐뉼레이팅된 좌측 전방 하향 동맥을 관류압 75 mmHg에서 10 % 완충된 포르말린 150 cc로 관류시켰다. 그 후, 관류된 LV 심근의 충분히 두꺼운 부분을 신선한 고정액 중에 밤새 침지시켰다. 그 후, 그 표본을 일련의 등급화된 에탄올을 통하여 탈수시키고, 크실렌 중에서 청징화시켜 부형질 중에 임베딩하였다. 두께 4 ㎛의 슬라이스를 블록들로부터 잘라내어 유리 슬라이스 위에 놓았다. 그 후, 그 부분을 재탈수시키고, 피크로-시리우스(picro-sirius) 조직화학 기술을 사용하여 염색하였다. 통상적으로 이 방법을 사용하여 LV 심근 콜라겐 매트릭스에 대한 강한 조직화학적 신호를 제공한다. 그 후, 그 부분들을 320 배 최종 배율로 디지탈화하고, 영상 분석계(Sigma Scan/Image, Jandel, San Rafael, CA)를 사용하여 분석하였다. 많은 심외막의 동맥 및 정맥, 그리고 임의의 컷팅 또는 압착 산물을 배제하기 위해서, 외세포 염색 면적의 백분율을 중간 부위 심근 범위내 15 랜덤 필드로부터 계산하였다.

〈데이타 분석〉

변이 분석(ANOVA)의 여러 방법을 사용하여 LV 및 근세포 기능의 데이타를 3개의 처리군 간에 비교하였다. 페이싱하는 각 주마다 LV 기능을 비교하기 위해서, 반복 측정영 ANOVA를 사용하였다. ANOVA가 심한 차이를 나타낼 경우, 본펄로니(Bonferroni) 가능성을 사용하여 각 군 평균의 페어와이즈(pairwise) 시험을 비교하였다. 신경호르몬 프로파일의 비교를 위하여, 스튜던트-뉴만-켈스 (Student-Neuman-Kuells) 시험을 수행하였다. 키-스퀘어(Chi-Square) 분석을 사용하여 조직형태계측 연구로부터 얻은 카테고리의 점수를 각 군들 사이에 비교하였다. BMDP 통계 소프트웨어 패키지(BMDP Statistical Software Inc., Los Angeles, CA)를 사용하여 모든 분석 과정을 수행하였다. 평균 ± 평균 표준 에러(SEM)로서 결과를 나타내었다. p 〈 0.05의 값이 통계상 유의한 것으로 고려되었다. 상기 실험으로부터의 데이터를 표 III 및 IV에 나타내었다.

만성 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제의 만성 급속 페이싱 효과에 따른 LV 기하학, LV 기능, 전신 혈역학 및 혈장 신경 호르몬

	기준	급속 페이싱a	급속 페이싱a+ MMPib
심박동수(BPM)	113 ± 3	176 ± 5*	149 ± 3*+
평균 동맥압(mmHg)	94 ± 1	81 ± 3*	83 ± 2*
LV 크기 및 기능
말단-확장 크기(cm)	3.6 ± 0.1	5.7 ± 0.1*	4.7 ± 0.2*+
벽두께(CM)	0.86 ± 0.01	0.49 ± 0.02*	0.80 ± 0.22*+
피크벽 응력(g/cm2)	138 ± 3	373 ± 13*	185 ± 11*+
분획별 쇼트닝(%)	46 ± 1	18 ± 3*	26 ± 3*+
Vcf(s-1)C	2.1 ± 0.1	1.1 ± 0.2*	1.4 ± 0.2*+
VcfC(s-1)d	2.9 ± 0.2	1.9 ± 0.3*	2.3 ± 0.2*+
혈장 신경호르몬
수지 활성(ng/mL/시)	4.8 ± 0.6	15.6 ± 5.2*	10.4 ± 1.1*
시료수(n)	288 ± 45	1091 ± 248*	1073 ± 241*
평균 ± SEMp 〈 0.05 대 기준;+ p 〈 0.05 대 급속 페이싱 단독a급속 페이싱: 240 bpm에서 상부심실 페이싱 3 주b급속 페이싱+ MMPi: 화합물 A(20 mg/kg QD)로 동시 처리와 함께 급속 페이싱CVcf(s-1): 주변 섬유 쇼트닝 속도dVcfC(s-1); 심박동수에 대하여 보정된 주변 섬유 쇼트닝 속도

만성 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제의 페이싱 유도된 울혈성 심기능부전 영향에 따른 분리된 근세포 수축 기능

휴지시 길이(μm)	기준	25 nM 이소프로테레놀	7 mM 칼슘
대조	125 ± 4	120 ± 4	118 ± 5
급속 페이싱a	180 ± 3*	169 ± 2**	165 ± 7**
급속 페이싱+ MMPib	169± 4*	161 ± 3**	156 ± 5**
쇼트닝 백분율(%)
대조	5.8 ± 0.2	11.7 ± 0.9**	9.5 ± 0.4**
급속 페이싱a	2.3 ± 0.1*	4.7 ± 0.3*,**	4.9 ± 0.8**
급속 페이싱+ MMPib	2.2± 0.1*	5.1 ± 0.5*,**	5.6 ± 0.5**
쇼트닝 속도
대조	66 ± 1	204 ± 17*	119 ± 9**
급속 페이싱a	33 ± 2*	94± 9*,**	69 ± 10*,**
급속 페이싱+ MMPib	31 ± 2*	108 ± 11*,**	84 ± 7*,**
재연장 속도
대조	67 ± 4	169 ± 15**	124 ± 11**
급속 페이싱a	29 ± 2*	62± 5*,**	64 ± 9*,**
급속 페이싱+ MMPib	26 ± 2*	80± 11*,**	78 ± 5*,**
피크 수축에 대한 시간
대조	235 ± 10	183 ± 4**	262 ± 13
급속 페이싱a	267 ± 8*	198 ± 4*,**	274 ± 10
급속 페이싱+ MMPib	244 ± 7*	175 ± 2*,**	240 ± 3*
50 % 이완 시간
대조	90 ± 4	71 ± 5**	86 ± 7
급속 페이싱a	134 ± 5*	124 ± 5*	127 ± 14*
급속 페이싱+ MMPib	131 ± 5*	104 ± 6*,**,*	102 ± 5*,**
총 지속시간
대조	501 ± 17	380 ± 15**	472 ± 18
급속 페이싱a	533 ± 13	488 ± 15*,**	556 ± 28*
급속 페이싱+ MMPib	498 ± 9	433 ± 12*,**,*	476 ± 10*
평균 ± SEMp 〈 0.05 대 기준;+ p 〈 0.05 대 급속 페이싱 단독a급속 페이싱: 240 bpm에서 상부심실 페이싱 3 주b급속 페이싱+ MMPi: 화합물 A(20 mg/kg QD)로 동시 처리와 함께 급속 페이싱CVcf(s-1): 주변 섬유 쇼트닝 속도dVcfC(s-1); 심박동수에 대하여 보정된 주변 섬유 쇼트닝 속도

심기능부전의 다른 가능한 모델은 (1) 관상동맥 결착, (2) 미세색전형성, (3) 아드리아마이신-유도, (4) 심근증 햄스터 및 (5) 형질전환 마우스이다. 처음 3 개의 모델은 심장 괴사 및 가능하다면 세포소멸(즉, 조절가능한 세포 치사)을 일으키는 심기능부전을 발생시킨다. 관상동맥 결착 및 미세 색전형성은 잘 확립된 촉진성 심근 허혈증을 유리하게 갖도록 하고, 이들은 발달적 및 퇴행적 연구 모두에서 검사가능한 좌심실의 기능을 점진적으로 쇠퇴시킨다. 관상동맥 결착의 단점은 약물 처리 전에 경색의 정도가 커야한다는 것이다. 미세색전형성 유도 심기능부전은 몇 개월에 걸쳐서 일련의 심장허혈 에피소드를 생성하는데 의존한다. 이러한 기술은 시간과 노동이 많이 들 뿐 아니라 큰 동물에만 제한된다는 단점을 갖는다. 아드리아마이신는 심근 괴사를 유도하고, MMP를 상향조절하고, 심장 확장 및 좌심실 기능부전을 유발시킨다. 괴사 및 심기능부전은 심장내에 연속적인 산소 라디칼 생성에 의해서 발생하는 것으로 보인다. 이 기술은 비교적 쉽고 믿을만 하고, 약 한달 안에 오버트 심기능부전을 일으키고, 다양한 종에서 수행될 수 있다.

심근증 햄스터는 매우 특징적인 심기능부전 동물 모델이다. 이 햄스터 계통은 모두 심기능부전을 발생하고 결국 죽는다. 그러나, 오버트 심기능부전으로의 전이는 동물들 간에 크게 다르다. 또한, 무병후증 및 오버트 심기능부전 사이의 시간이 6 개월로 비교적 길어서 약물 연구를 어렵게 만든다. 이 모델은 치사율에 대한 약물 효과를 위한 3 차 스크린으로서 유용성을 가질 수 있다.

심기능부전의 매우 특징적인 형질전환 마우스 모델은 현재 이용할 수 없다. 모든 모델은 단지 좌심실 기능이 쇠퇴되는 것을 포함하는 대신에 사람 심기능부전에서 두 개의 심실 구조 및 기능상 변화를 설명해야 한다.

또한, 마우스는 궁극적으로, 사람 심기능부전 환자와 동일한 임상적 현상(예를 들어, 유체 보유, 호흡 곤란, 심방 혈전 등)을 나타내야 한다. 대부분의 연구는 녹아우트(knockout) 마우스에 촛점을 두었지만, 과도발현자 마우스가 스트로멜리신 또는 콜라게나제와 같이 보다 성공적이었다. 또한, 과도발현이 선택적으로 가능한 크레-록스(Cre-Lox)계는 발달적인 비정상성을 피할 것이고, 보다 뚜렷한 병적 상태를 제공할 것이다.

심기능부전의 허혈성 모델(MI-래트)의 MMP-억제를 평가하기 위해서 두 개의 연구를 수행하였다. 제1 연구에서, 화합물 A에 대하여 투여-반응 관계를 얻었다. 제2 연구에서, 화합물 B(S-2-(9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산)를 1 회 투여로 시험하였다.

방법: 찰스 리버(Charles River)로부터 수컷 래트를 얻었다. 그 래트는 찰스 리버에서 6 주의 나이에 경색시켰다.

군: 화합물 A의 투여-반응 연구에서 6 개의 래트군(각 군마다 N=18)을 시험하였다: (1) 모의 대조군, (2) 약물 처리되지 않은 군 및 (3) 내지 (6) 시험 화합물 A를 0.1, 1, 10 및 100 μM 혈장 농도의 투여량으로 투여하였다. 조사자들이 군 할당을 알지 못하도록 약물을 식이중에 투여하였다. 2 주간 동안 건강 상태, 체중 및 음식 소비를 계속 기록하였다.

화합물 B 효능 연구에서, 래트 3 군(군마다 N=20)을 시험하였다: (1) 모의 대조군, (2) 약물 처리되지 않은 군 및 (3) 화합물 B를 처리한 군.

약물 투여 연구: 화합물 A의 투여-반응 연구에서, 0.005, 0.05, 0.5 및 5 mg/kg/일의 투여량을 뒤섞어서 래트에 투여하였다. 투여는 MI후 2 주에 시작하여 6 주 동안 계속하였다.

화합물 B의 효능 연구에서는, 약물을 2.5 mg/kg/일의 투여량으로 식이중에 투여하였고, 이 투여량은 100 μM 혈장 농도를 생산하는 것으로 예측되었다. 이 투여량은 래트에 시험된 모든 MMP를 억제하는 것을 보였다. 투여는 MI후 2 주에 시작하여 6 주 동안 계속하였다.

〈최종 심장 혈관 시험〉

심장혈관 기능을 평가하기 위해서 래트를 이소플루란(3 내지 4 %)로 마취시켰다. 래트가 마취될 때까지 마스크를 사용하여 이소플루란을 투여하고, 기관절개술을 수행하였다. 그 후, 통기 장치(ADS 1000, Engler Engineering Corp., Hialeah, FL)를 사용하여 래트를 호흡시켰다. 좌심실 말단-확장 압력(EDP) 및 좌심실 말단-수축 압력(ESP), 및 심박동수(HR)를 측정하기 위해서 밀러(Millar) 압력 트랜스듀서가 우측 경동맥을 통하여 좌심실(LV)에 공급하였다. 디지탈 데이타 인식 시스템(Gould Instrument Systems, Inc., Valley View, OH)을 사용하여 데이타를 기록하였다. 또한, 횡경막 바로 아래 복부 대동맥 및 좌측 경동맥은 등부피 비트(beat)를 생성하도록 분리되었다. 평균 10 초를 취하여 LVESP가 약 120 mmHg일 때까지 이소플루란의 양을 1 % 내지 2 % 감소시킴으로써 심장혈관 기능의 기본적인 측정을 측정하였다. 추가의 LV 수축 기능의 측정으로서 2 또는 3 시리즈의 등부피 비트를 생성하였다. 교감신경 충동을 증가시키기 위해서 이소플루란 수준을 0.5 %로 감소시키고, 평균 10 초를 기준으로 LVESP 145 mmH에서 LV 기능을 평가하였다.

그 후, 이소플루란 수준을 2 % 증가시키고, 경동맥으로부터 밀러를 제거하고, PE-50 캐뉼라로 대체하였다. PE-50 캐뉼라 및 얼음 냉각 시린지를 사용하여 5 ml 혈액 시료를 취하였다. 그 후, 혈액을 얼음-냉각 EDTA 튜브 중에 넣고 4 ℃에서 10 분 동안 5000 RPM에서 원심분리하였다. 혈장 약물 수준 및 다른 인자를 평가하기 위해서, 분석을 수행할 때까지 혈장을 분주하여 -80 ℃에서 보관하였다.

심장을 KCl로 멈추게 하였다. 폐 중 하나의 로브(lobe)를 절단하고 블롯팅 건조시키고, 액체 N₂중에 급속 동결시켰다. 심장을 절단하고, 유리 캐뉼라를 대동맥을 통하여 LV 중에 삽입하였다. LV를 봉한 심방-심실 그루브(groove) 주위에 결착계를 단단히 매었다. 심장을 캐뉼라 아래 공기 중에 현탁시키고, LV 압력-부피(PV) 곡선을 생성함으로써 심장 확장을 측정하였다. 염수의 LV를 옮기고 나서, 1 ml/분의 유속으로 세팅된 조절가능한 펌프를 사용하여 고정 속도로 LV를 충진시키고, 디지탈 데이타 인식 시스템을 사용하여 LV 압력을 기록함으로써 2 또는 3 개의 PV 곡선을 생성하였다.

심장에서 캐뉼러를 제거하고, 심방을 재빨리 제거하였다. 우심실을 절단하고 액체 N₂중에 급속 동결시켰다. 심장의 2 내지 3 mm 교차 부분(좌심실 유두상 근육의 수준에서)을 취하고, 완충된 포르말린 중에서 침지 고정시켰다. 남은 LV 조직을 액체 N₂중에서 급속 동결시켰다. 포르말린 고정시킨 LV 표본은 조직성 및 경색 크기 정량화를 위하여 사용되었다. 챔버 중량을 얻기 위해서, 동결 고정시킨 LV 및 RV 조직을 포장 무게가 미리 표시된 용기 중에서 칭량하였다.

화합물 A의 투여

(mg/kg/일, 식이중)

	SHAM	비히클	0.005	0.005	0.5	5
혈장 수준(μM)			2±1	16±4	55±3	201±7
LVEDP에서 LVV	224±22	1038±69*	650±96*,H	622±72*,H	751±65*,H	647±66*,H
dP/dt MAX(mm Hg/sec)	8452±197*	4966±197*	5900±474*	6553±331*,H	5997±351*,H	6357±237*,H
LVEDP(mm Hg)	4±1	24±3*	20±4*	16±3*	20±3*	16±3*
N	14	15	13	15	16	18
* p〈0.05 SHAMH p〈0.05 비히클

4 개의 투여 군에 있어서 혈장 약물 농도의 단계적인 증가가 있었다. 화합물 A는 매 투여마다 LV 확장을 크게 감소시켰고, 3 개의 가장 높은 투여량에서 dP/dt MAX에 의해 측정된 바와 같이 LV 기능을 크게 향상시켰다. 이러한 결과는 사람 HF와 동일한 병인을 공유하는 1차 HF의 모델에서 화합물 A의 효능을 입증할 수 있게 하였다.

또다른 MMP-억제제, 화합물 B의 효능을 상기 설명한 바와 동일한 MI-래트 모델에서 평가하였다. 화합물 B(2.5 mg/kg/일, 식이중) 투여는 MI후 2 주에 시작하였고, 래트는 6 주 동안 투여하였다. 화합물 B는 MMP-억제제로서 효과적인 이러한 투여량으로 충분한 혈액 농도 중에 존재하였다. LV 확장의 감소 및 LV 수축 기능의 정상화에서 볼 때, MI후 8 주에 심기능부전에 대한 효능을 평가하였다. 그 결과를 하기에 나타내었다.

	SHAM	비히클	화합물 B
LVEDP에서 LVV	207±23	1038±69*	555±103*H
dP/dt MAX(mm Hg/sec)	8330±173	4966±197*H	6939±314*H
LVEDP(mm Hg)	4.1±0.6	24.4±2.8*	11.5±2.6*H
N	18	15	11
* p〈0.05 SHAMH p〈0.05 비히클

또한, 화합물 B는 비히클 대조와 비교하여 심장 확장을 감소(52 %)시키는데 효과적이었고, dP/dt MAX에 의해서 측정된 바와 같이 LV 기능을 크게 향상시켰다. 이러한 데이터는 MMP-억제가 심기능부전의 진행을 제한한다는 것을 입증하였다.

본 발명에서 사용될 수 있는 화합물은 심기능부전 치료 및 예방를 위하여 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조되어 투여될 수 있다. 화합물은 주사, 즉 정맥내, 근육내, 피부내, 피하, 십이지장내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 흡입, 예를 들어, 코로 투여될 수 있다. 부가적으로, 화합물은 피부로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태는 활성 성분으로서 유리 염기로서의 화합물 또는 이러한 화합물의 상응하는, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 통상적으로 활성 화합물은 제제의 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 농도로 존재한다.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 고상 또는 액상일 수 있다. 고상 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 사쉐, 좌제 및 분산가능한 입제일 수 있다. 고상 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.

분말제의 담체는 미세하게 분세된 활성 성분과 혼합물 상태인 미세하게 분세된 고체이다.

정제의 활성 성분은 적당한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되고, 모양 및 바람직한 크기로 압축된다.

분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물 약 5 중량% 또는 10 중량% 내지 약 7 중량%을 포함한다. 적당한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 슈가, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어"제제"는, 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이 활성 성분이 담체에 의해서 둘러싸이고, 따라서 이와 결합하는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제제를 포함하는 것을 말한다. 유사하게, 사쉐 및 로젠지를 포함한다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 사쉐 및 로젠지를 경구 투여에 적합한 고상 투여 형태로서 사용할 수 있다.

좌제를 제조하기 위해서, 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 거기에 활성 성분을 균질하게 분산시키고 교반한다. 그 후, 균질한 용융 혼합물을 적당한 크기의 모울드에 붓고, 냉각시켜 고상화시킨다.

액상 제제는 용액제, 현탁제 및 유화제를 포함하며, 예를 들어, 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액제를 포함한다. 비경구 주사의 경우, 액상 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액제로 제제화될 수 있다.

경구용으로 적합한 수성 용액제는 물 중에 활성 성분을 용해시키고, 필요하다면, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조할 수 있다.

경구용으로 적합한 수성 현탁제는 점성 물질, 예를 들어, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 다른 공지된 현탁제와 함께 미세 분쇄된 활성 성분을 물 중에 현탁시킴으로써 제조할 수 있다.

또한, 사용전에 곧 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 고안된 고체 형태 제제를 포함한다. 그러한 액체 형태로는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해화제 등을 포함할 수 있다.

약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 그러한 형태에서 제제는 활성 성분의 적당한 양을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 포장 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플내 분말과 같이, 제제를 별도의 양으로 포함하는 포장 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 적당한 수의 임의의 이러한 포장 형태일 수도 있다.

단위-투여 제제중 활성 성분의 양은 다양하거나, 특정 용도 및 활성 성분의 활성에 따라서 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 10내지 100 mg로 조절할 수 있다. 필요하다면, 조성물에는 다른 상용가능한 치료제를 포함할 수도 있다.

본 발명의 약제학적 방법에 이용되는 화합물은 하나 이상의 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 가수분해 활성을 억제하는데 효과적인 투여량으로 투여된다. 따라서, 그러한 유효량은 CHF 및 심실 확장을 예방하거나 치료하는 그러한 양이다. 또한, 화합물은 동일한 투여 수준에서 예방학적으로 사용될 수 있다. 1 일 킬로그람 당 약 1 mg 내지 약 100 mg 초기 투여량이 심기능부전을 치료하고 예방하는데 효과적일 것이다. 1 일 투여량으로 약 5 내지 약 75 mg이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 필요, 치료될 상태의 심도 및 사용될 화합물에 따라서 다를 수 있다. 특별한 상태를 위한 적당한 투여량의 결정은 당업계 숙련자에게 의존한다. 통상적으로, 화합물의 최적 투여량보다 보다 적은 소량의 투여량으로 치료를 개시한다. 그 후, 그 상태하에서 최적 효과에 달할 때까지 투여량을 조금씩 늘여간다. 편리함을 위해서, 필요하다면 그날 동안 총 1 일 투여량을 세분하여 조금씩 투여할 수 있다. 전형적인 1 회 투여량은 약 0.1 내지 약 500 mg/kg, 및 이상적으로는 약 25 내지 약 250 mg/kg일 것이다.

하기 실시예는 본 발명에서 이용할 수 있는 전형적인 제제를 예시한다.

정제 제제

성분	양(mg)
2-(4'-브로모비페닐-4-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산	25
락토스	50
옥수수 전분(혼합용)	10
옥수수 전분(페이스트)	10
마그네슘 스테아레이트	5
총	100

비페닐술폰아미드, 락토스 및 옥수수 전분(혼합용)을 균질하게 혼합하였다. 옥수수 전분(페이스트용)을 200 ml의 물 중에 현탁시키고, 교반하면서 가열하여 페이스트를 형성하였다. 페이스트는 혼합된 분말을 과립화하는데 사용되었다. 습윤 페이스트를 번호 8 핸드 스크린을 통과시키고, 80 ℃에서 건조시켰다. 건조 과립을 1 % 마그네슘 스테아레이트로 윤활시키고 정제로 압착시켰다. 아테롬성 동맥경화증 및 관절염의 치료를 위하여 이러한 정제를 1 일 1 내지 4 회 사람에게 투여할 수 있다.

경구 용액제의 제조

성분	양(mg)
(R)-2-(4'-시아노비페닐-4-술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산 나트륨염	400 mg
솔비톨 용액(70 % N.F.)	40 ml
벤조산나트륨	20 mg
사카린	5 mg
적색 염료	10 mg
체리 향미제	20 mg
증류수 q.s.	100 ml

솔비톨 용액을 40 ml의 증류수에 가하고, 비페닐술폰아미드를 그 안에 용해시켰다. 사카린, 벤조산나트륨, 향미제 및 염료를 가하여 용해시켰다. 증류수를 가하여 부피를 100 ml로 조절하였다. 각 시럽의 밀리리터는 본 발명의 화합물 4 mg을 함유하였다.

비경구 용액제

주사용으로 프로필렌 글리콜 700 ml 및 물 200 ml의 용액에 20 g의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-술포닐아미노)-3-(3-에톡시페닐)-프로피온산을 현탁시켰다. 모두 현탁시킨 후, 1 N 수산화나트륨을 가하여 pH를 6.5로 조절하고, 주사용으로 사용하기 위하여 물을 가하여 부피를 1000 ml로 만들었다. 제제를 살균시키고, 각각 2.0 ml을 포함하는 5.0 ml 앰플중에 충진시키고, 질소하에 밀봉하였다.

Claims (21)

1. 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 울혈성 심기능부전 및 심실 확장의 치료 및 예방 방법.
2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법.

   식 중, A는 페닐 또는(여기서, Y는 CH 또는 N임)이고;

   R¹은 알킬, 아릴, 할로, 아미노, 치환 또는 이치환된 아미노, 또는 알콕시이고;

   R²는 카르복시알킬 케톤 또는 옥심, 카르복시알킬술폰아미드 또는이고;

   R³은 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 치환 또는 이치환된 아미노, 또는 아릴이다.
3. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 사용하는 방법.
4. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 사용하는 방법.
5. 제4항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 사용하는 방법.

   식 중, R¹은 C₁-C₆알킬, 할로, 니트로, NR⁴R⁵, 시아노, OR⁴및 COOR⁴이고;

   R²는 C₁-C₆알킬(이는 임의로 페닐, 치환된 페닐, NR⁴R⁵, OR⁶, 카르복시, 카르복스아미도,, 티오, 메틸티오, 인돌, 이미다졸, 프탈이미도로 치환됨), 페닐 및 치환된 페닐이고;

   R³은 OH, OC₁-C₆알킬 또는 NHOH이고;

   R⁴는 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆알카노일이고;

   R⁵는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;

   R⁶은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알카노일, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
6. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 사용하는 방법.
7. 제6항에 있어서, 2-(4'-브로모비페닐-4-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 사용하는 방법.
8. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법.

   식 중, R 및 R¹은 동일하거나 상이하며,

   수소, 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸,

   -OR⁶(여기서, R⁶은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 시클로알킬임),

   (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   -SR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   -CH₂-OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   시클로알킬 또는

   헤테로아릴이며, 단, R 및 R¹가 둘다 수소는 아니고;

   R²는 -OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 또는

   (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)이고;

   R³, R^3a, R⁴및 R^4a는 동일하거나 상이하며 수소, 불소, 알킬,

   -(CH₂)_n-아릴(여기서, n은 1 내지 6의 정수임),

   -(CH₂)_n-헤테로아릴(여기서, n은 상기 정의한 바와 같음),

   -(CH₂)_n-시클로아릴(여기서, n은 상기 정의한 바와 같음),

   -(CH₂)_p- X-(CH₂)_q-아릴(여기서, X는 0, S, SO, S0₂또는 NH이고, p 및 q는 각각 0이거나 1 내지 6의 정수이고, p + q은 6을 넘지 않음),

   -(CH₂)_p- X-(CH₂)_q-헤테로아릴(여기서, X, p 및 q는 상기 정의한 바와 같음) 또는

   -(CH₂)_n-R⁷[여기서, R⁷은 N-프탈이미도, N-2,3-나프티이미도,

   -OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

   -SR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)

   (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   -COOR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

   (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)이고, n은 상기 정의한 바와 같음];

   R⁵는 OH 또는 SH이고; 단, R³, R^3a, R⁴및 R^4a는 수소이거나, R³, R^3a, R⁴및 R^6a중 적어도 하나는 불소이다.
9. 제8항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 사용하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 4-(4'-클로로비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산을 사용하는 방법.
11. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 사용하는 방법.

    및

    식 중, R²는또는이고,

    R³은 알킬, 할로, 알콕시, 아실 또는 아릴이다.
12. 제11항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 사용하는 방법.
13. 제12항에 있어서, (S)-2-(9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산을 사용하는 방법.
14. 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 심실 확장의 치료 및 예방 방법.
15. 제14항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 사용하는 방법.

    R¹은 C₁-C₆알킬, 할로, 니트로, NR⁴R⁵, 시아노, OR⁶및 COOR⁴이고;

    R²는 C₁-C₆알킬(이는 임의로, 페닐, 치환된 페닐, NR⁴R⁵, OR⁶, 카르복시, 카르복스아미도, (166-3), 티오, 메틸티오, 인돌, 이미다졸, 프탈이미도로 치환됨), 페닐 및 치환된 페닐이고;

    R³은 OH, OC₁-C₆알킬 또는 NHOH이고;

    R⁴는 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆알카노일이고;

    R⁵는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;

    R⁶은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알카노일, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
16. 제15항에 있어서, 2-(4'-브로모비페닐-4-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 사용하는 방법.
17. 제14항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법.

    식 중, R 및 R¹은 동일하거나 상이하며,

    수소, 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸,

    -OR⁶(여기서, R⁶은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 시클로알킬임),

    (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    -SR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    -CH₂-OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    시클로알킬 또는

    헤테로아릴이며, 단, R 및 R¹가 둘다 수소는 아니고;

    R²는 -OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 또는

    (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)이고;

    R³, R^3a, R⁴및 R^4a는 동일하거나 상이하며 수소, 불소, 알킬,

    -(CH₂)_n-아릴(여기서, n은 1 내지 6의 정수임),

    -(CH₂)_n-헤테로아릴(여기서, n은 상기 정의한 바와 같음),

    -(CH₂)_n-시클로아릴(여기서, n은 상기 정의한 바와 같음),

    -(CH₂)_p- X-(CH₂)_q-아릴(여기서, X는 0, S, SO, S0₂또는 NH이고, p 및 q는 각각 0이거나 1 내지 6의 정수이고, p + q은 6을 넘지 않음),

    -(CH₂)_p- X-(CH₂)_q-헤테로아릴(여기서, X, p 및 q는 상기 정의한 바와 같음) 또는

    -(CH₂)_n-R⁷[여기서, R⁷은 N-프탈이미도, N-2,3-나프티이미도,

    -OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

    -SR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)

    (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    -COOR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)이고, n은 상기 정의한 바와 같음];

    R⁵는 OH 또는 SH이고; 단, R³, R^3a, R⁴및 R^4a는 수소이거나, R³, R^3a, R⁴및 R^6a중 적어도 하나는 불소이다. (172)

    식 중, R 및 R¹은 동일하거나 상이하며,

    수소, 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸,

    -OR⁶(여기서, R⁶은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 시클로알킬임),

    (167-2)(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

    (167-3)(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (167-4)(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (167-5)(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    -SR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (168-1)(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    -CH₂-OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (168-2)(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

    (168-3)(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

    (168-4)(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    시클로알킬 또는

    헤테로아릴이며, 단, R 및 R¹가 둘다 수소는 아니고;

    R²는 -OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 또는

    (168-5)(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)이고;

    R³, R^3a, R⁴및 R^4a는 동일하거나 상이하며 수소, 불소, 알킬,

    -(CH₂)_n-아릴(여기서, n은 1 내지 6의 정수임),

    -(CH₂)_n-헤테로아릴(여기서, n은 상기 정의한 바와 같음),

    -(CH₂)_n-시클로아릴(여기서, n은 상기 정의한 바와 같음),

    -(CH₂)_p- X-(CH₂)_q-아릴(여기서, X는 0, S, SO, S0₂또는 NH이고, p 및 q는 각각 0이거나 1 내지 6의 정수이고, p + q은 6을 넘지 않음),

    -(CH₂)_p- X-(CH₂)_q-헤테로아릴(여기서, X, p 및 q는 상기 정의한 바와 같음) 또는

    -(CH₂)_n-R⁷[여기서, R⁷은 N-프탈이미도, N-2,3-나프티이미도,

    -OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (169-1)(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음),

    -SR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (169-2)(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (169-3)(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (169-4)(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (169-5)(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)

    (169-6)(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (169-7)(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (170-1)(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),

    (170-2)(여기서, R⁶및 R^6a는 동일하거나 상이하며 R⁶에 대하여 정의한 바와 같음)이고, n은 상기 정의한 바와 같음];

    R⁵는 OH 또는 SH이고; 단, R³, R^3a, R⁴및 R^4a는 수소이거나, R³, R^3a, R⁴및 R^6a중 적어도 하나는 불소이다.
18. 제17항에 있어서, 4-(4'-클로로비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산을 사용하는 방법.
19. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 사용하는 방법.

    및

    식 중, R²는또는이고,

    R³은 알킬, 할로, 알콕시, 아실 또는 아릴이다.
20. 제19항에 있어서, (S)-2-(9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산을 사용하는 방법.
21. 바티마스타트(batimastat), 마리마스타트(marimastat), 갈라르딘(galardin), RO 31-9790, CDP-845, CGS 27023A 또는 U24522로부터 선택된 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 울혈성 심기능부전 및 심실 확장의 치료 및 예방 방법.