KR20040027920A

KR20040027920A - 심부전 치료제

Info

Publication number: KR20040027920A
Application number: KR10-2004-7002422A
Authority: KR
Inventors: 키하라야스키
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2001-08-20
Filing date: 2002-08-19
Publication date: 2004-04-01
Also published as: JPWO2003015762A1; EP1419767A1; EP1419767A4; CA2457033A1; WO2003015762A1; US20040242694A1

Abstract

하기 화학식(I)으로 표시되는 히드록삼산 화합물 또는 그 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 심부전 및/또는 심비대 치료 및/또는 예방제:

화학식 I

(상기 식에서, R¹은 H, C1∼8 알킬, 또는 -OR²가 치환된 C1∼8 알킬을 나타내고, R²는 H, C1∼8 알킬, 벤질, 또는 C1∼8 알콕시가 치환된 C1∼8 알킬을 나타냄)

화학식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해 작용을 지니며, 심부전 및 심비대에 유효하다.

Description

심부전 치료제{REMEDIAL AGENT FOR CARDIAC FAILURE}

매트릭스 메탈로프로테이나제(이하, MMP라 약기함)는 활성 중심으로 아연(이하, Zn²⁺라 약기함)을 갖는 중성 메탈로프로테이나제이며, 현재까지 1차 구조가 다른 10종류 이상의 분자종이 확인되어 있다. 구체적으로는 간질성 콜라게나아제(MMP-1), 백혈구 콜라게나아제(MMP-8), 콜라게나아제3(MMP-13), 젤라티나아제A(MMP-2), 젤라티나아제B(MMP-9), 스트롬라이신1(MMP-3), 스트롬라이신2(MMP-10), 마트릴리신(MMP-7), 메탈로엘라스타제(MMP-12) 등을 들 수있다.

MMP는 생리적 상황하에 있어서는 콜라겐, 라미닌, 프로테오글리칸, 피브로넥틴, 엘라스틴, 젤라틴 등을 분해함으로써 관절 조직, 골 조직, 결합 조직 등의 성장 및 조직 개축 등에 작용하고 있다. 그러나, 병의 용태에 있어서의 각종 조직의 파괴는 MMP의 조절 기능의 혼란으로부터, MMP의 발현 또는 활성이 상승함에 의한다고 생각된다. 예컨대, 확장형심근증에 있어서, 좌심실 근육의 MMP 활성의 증가가 확인되고 있다[Circulation, 97(17), 1708-15(1998)]. 또, 울혈성심부전 모델에 있어서, 좌심실 MMP의 효소 활성과 단백량의 변화가 좌심실 확장과 기능 부전의 시작과 그 진행을 야기하는 것이 증명되고 있다[Circ Res, 82(4), 482-95(1998)].

한편, 심부전은 심기능 장해의 존재에 의해서, 정상적인 심박출량을 유지할 수 없는 상태이며, 그 원인 질환은 심근경색, 고혈압성심질환, 확장형심근증 등 여러 가지이다.

심장에 만성적인 기계적 부하가 가해짐으로써 일어나는 심박출량의 저하에 대하여, 심장은 급성기에 수축기 응력을 정상적으로 유지하기 위해서 형태학적으로 심실의 확대, 비대라는 변화를 일으키는 것과, 또 교감 신경 활성의 항진 등의 대상 기전으로 순응한다. 자세히 말하면, 기계적 부하에 대하여 여러 가지 신경·액성 인자가 동원되고, 심근 세포의 단백 합성이 항진된다. 또, 여러 가지 유전자의 발현의 변화나 비심근 세포의 질적인 변화, 예컨대 세포밖 매트릭스의 합성 항진 등도 인정되고 있다. 그러나, 부하에 대한 대상 기전이 길게 계속되면, 심장에 부담을 준다고 하는 마이너스적인 면이 있다. 또한, 대상 기전의 혼란에 의해, 비대심장의 심실은 확대되고, 심기능이 저하되어 심부전으로 이행된다. 이와 같이 심비대는 부하에 대한 적응 현상인 동시에, 심부전의 전단계로도 간주된다. 따라서, 심비대에서 심부전으로의 대상 혼란과 그 세포 레벨에서의 인자를 해명하여, 그것을 약품학적으로 제어할 수 있으면, 심부전의 내과적 치료로서 활용하는 것이 가능하다.

현재, 심부전의 치료는 펌프 작용의 개선, 부하의 경감, 부종의 개선으로 나누어지며, 각각 강심약, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 이뇨약 등이 이용되고 있다. 그러나 이들도, 안전역이나 부작용의 문제가 있고, 그 효과를 공수(供受)할 수 있는 환자수도 통계학적으로는 일부에 지나지 않아, 아직 충분히 만족할 만한 것은 아니다.

MMP 저해 작용을 갖는 화합물의 적응 질환에 심부전을 예로 들고 있는 특허 출원으로서, 예컨대, WO99/32150호 명세서가 있다.

또, MMP 저해제인 PD166793이 심부전 동물 실험 모델에서 유효하다는 취지의 보고가 있다[J Pharmacol Exp Ther, 291(2), 799-811(1999), Circ Res., 85(4), 364-376(1999)]. 그러나 현재, MMP 저해 작용을 갖는 화합물로 이루어지는 심부전 및 심비대의 치료 및/또는 예방제는 존재하지 않는다.

본 발명은 심부전 및 심비대 치료제에 관한 것이다.

더욱 자세히 말하면, 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해 활성을 갖는 하기 화학식(I)으로 표시되는 히드록삼산 화합물 또는 그 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 심부전 및/또는 심비대 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.

(상기 식에서, 모든 기호는 후기하는 것과 동일한 의미를 나타냄)

도 1은 달(Dahl) 식염 감수성 래트에 N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드(화합물(II))의 투여를 심비대 발증후사망할 때까지 계속했을 때의 래트의 누적 생존율을 나타낸다.

도 2∼5는 화합물(II)을 달 식염 감수성 래트에 심비대 발증 11주령 또는 15주령부터 사망할 때까지 투여했을 때의 경흉벽 심에코법에 의한 11, 15 및 17주령의 좌실 확장 말기 직경(LVDD)(도 2), 좌실 수축 말기 직경(LVDS)(도 3), 좌실 후벽 두께(PWT)(도 4) 및 벽 응력(Wall Stress)(도 5)을 나타내는 그래프이다.

도 6은 화합물(II)을 심비대 발증 11주령 또는 15주령부터 사망할 때까지 투여한 달 식염 감수성 래트 심장의 좌실 내압(mmH₂O)과 좌실(LV) 용적을 측정한 결과를 나타낸다.

상기한 바와 같이, 강력한 심부전 및 심비대의 치료 및/또는 예방제의 제공이 요망되고 있으며, MMP 저해제가 그 치료 및/또는 예방제로 될 것으로 기대되고 있다.

그러나, 이미 알려져 있는 MMP 저해제의 전부가 심부전 및 심비대에 유효하다는 것이 아님은 당연하며, 아직 그 실현에는 이르지 못하고 있는 실정이다.

이상과 같은 상황하에서, 본 발명자들은 예의 검토를 거듭한 결과, 화학식(I)으로 표시되는 히드록삼산 화합물, 또는 그 비독성 염이 심부전 및 심비대에 유효하다는 것을 처음으로 증명하여, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기 화학식(I)으로 표시되는 히드록산삼 화합물, 또는 그 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 심부전 및/또는 심비대 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.

화학식 I

(상기 식에서, R¹은 수소 원자, C1∼8 알킬, 또는 -OR²가 치환된 C1∼8 알킬을 나타내고, R²는 수소 원자, C1∼8 알킬, 벤질, 또는 C1∼8 알콕시가 치환된 C1∼8 알킬을 나타냄)

화학식(I)으로 표시되는 히드록산삼 화합물은 MMP 저해 작용을 갖는 화합물로서, WO99/19296호 명세서에 기재되어 있다.

상기 명세서에는, 화학식(I)으로 표시되는 화합물을 포함하는 아미노부탄산 유도체는 MMP 저해 활성을 갖기 때문에, 류마티즘, 골관절염, 병적골흡수, 골다공증, 치주병, 간질성신장염, 동맥경화, 폐기종, 간경변, 각막손상, 암 세포의 전이 침윤이나 증식의 질환, 자기면역질환(크론병, 셰그렌병 등), 백혈구계 세포의 혈관 유출이나 침윤에 의한 질환, 혈관신생, 다발성경화증, 대동맥류, 자궁내막증 등에 유효하다고 기재되어 있다. 그러나, 화학식(I)으로 표시되는 화합물이, 심부전 및 심비대에 유효하다는 취지의 기재는 존재하지 않는다.

이와 같이 어떠한 관계는 있지만, 실제로 심부전 및 심비대에 유효하다는 것은 알려져 있지 않는 MMP 저해제 몇 가지를 실제의 심부전 모델에 적용시켜 본 바, 본 발명자들은 화학식(I)으로 표시되는 화합물이 유효하다는 것을 이번에 처음으로 알아냈다.

본 발명에서 사용하는 히드록산삼 화합물을 나타내는 화학식(I)에 있어서, C1∼8 알킬이란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.

화학식(I)에 있어서, -OR²가 치환된 C1∼8 알킬이란, 1개의 -OR²가 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.

화학식(I)에 있어서, C1∼8 알콕시기가 치환된 C1∼8 알킬이란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시기 및 이들의 이성체에서 선택되는 1개의 기가 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.

화학식(I)에 있어서,는 비대칭 탄소의 존재에 의한 이성체 또는 그 혼합물을 나타내는 결합이며, 구체적으로는 지면(紙面) 바로 앞에 결합하고 있음을나타내는, 지면의 뒤쪽에 결합하고 있음을 나타내는, 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.

본 발명에서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 및 알콕시기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 에난티오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.

화학식(I)에 있어서, R¹이 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는 수소 원자, C1∼4 알킬, 또는 -OR²가 1개 치환된 C1∼4 알킬이다.

화학식(I)에 있어서, R²가 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는 수소 원자, C1∼4 알킬, 벤질, 또는 C1∼4 알콕시가 1개 치환된 C1∼4 알킬이다.

본 발명에 이용되는 구체적인 화합물로서는,

N-히드록시-5-히드록시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

N-히드록시-5-메톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(R)-메틸-4(R)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,

N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(R)-메틸-4(S)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,

N-히드록시-5-벤질옥시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드, 또는

N-히드록시-5-(2-메톡시에톡시)메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드 또는 그 비독성 염을 들 수 있다.

본 발명에 이용되는 화합물은 이하의 비독성 염의 형태로 사용하더라도 좋다. 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다.

적당한 염으로서는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.

본 발명에 사용되는 화합물 또는 그 비독성 염은 공지의 방법에 의해, 수화물로 변환할 수도 있다.

본 발명 화합물의 심부전 및 심비대에 있어서의 유효성은 다음의 실험에 의해서 증명되었다.

달 식염 감수성 래트의 심부전 모델:

피검약으로서 화학식(II)

으로 표시되는 N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드(이하, 화합물(II)로 함)를 사용하였다.

실험 방법

(1) 연명 효과

고식염식으로 사육한 달 식염 감수성 래트(각 군 10예)에, 심비대 발증 11주령 및 15주령에서부터, 피검약(100 mg/kg)을 1일 2회 투여하였다. 투여는 심비대 발증후 사망할 때까지 계속했다. 투여 동안과 그 후의, 대조군(Vehicle)(0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 투여군) 및 피검약 투여군의 래트의 생존을 각각 확인하여, Kaplan-Meier법에 의해 해석하여 누적 생존율을 산출하였다. 결과를 도 1에 나타낸다.

(2) 좌심 기능·형태의 측정

상기 달 식염 감수성 래트의 심부전 모델에 있어서, 경흉벽 심에코법에 의해, 11, 15 및 17주령 래트의 좌실 확장 말기 직경(LVDD), 좌실 수축 말기 직경(LVDS), 좌실 후벽 두께(PWT), 벽 응력(Wall Stress)을 측정하였다. 결과를 도 2∼5에 나타낸다.

(3) P-V 커브

상기 달 식염 감수성 래트의 심부전 모델에 있어서, 11, 15 및 17주령의 래트로부터 심장을 추출하여, 란겐도르프(Langendorf)법으로 관환류하에 좌실 내압 및 좌실 용적을 측정하였다. 결과를 도 6에 나타낸다.

발명의 효과

본 모델에 있어서, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 대조군에 비하여, 래트의 생존 연명에 효과를 보였다.

또, 17주령에 있어서 LVDD 및 LVDS가 저하되었다. 이들로부터 좌실 내강의 협소화가 일어나고 있음을 알 수 있다. 또한, LVDD의 저하와 함께, PWT가 상승한점으로부터, 좌실 내강이 협소화하는 동시에, 벽이 비후(肥厚)화되었음을 알 수 있다. 또, 벽 응력(Wall Stress)도 작아졌다. 이들 결과로부터, 심부전기에 보이는 좌실의 신전(伸展)을, 화학식(I)으로 표시되는 화합물이 억제했다고 판단할 수 있다.

피검약 투여군의 P-V 커브는 대조군보다도 좌측으로 이동하여, 기울기가 가파르게 되어 있다. 이것은 좌실 직경이 작아져, 경화되었다고 판단할 수 있다. 또한, 좌실 용적도 감소하고 있으며, 이것은 상기한 LVDD 및 LVDS가 저하된 결과와 상관이 있다.

따라서, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 심부전 또는 심비대에 대하여 유효하다고 판단할 수 있다.

독성

본 발명 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로, 의약으로서 사용하기에 충분히 안전하다고 판단할 수 있다. 예컨대, 마우스를 이용한 경구 투여에서의 화합물(II)의 최저 치사량은 2000 mg/kg이었다.

의약품에의 적용

본 발명에 사용되는, 매트릭스 메탈로프로테이나제, 예컨대 젤라티나아제, 스트롬라이신 또는 콜라게나아제 등에 대하여 저해 작용을 갖는 화학식(I)으로 표시되는 히드록산삼 화합물 또는 그 비독성 염은 인간을 포함한 동물, 특히 인간에 있어서, 심부전 또는 심비대의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

화학식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이들의 비독성 염은

1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,

2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는

3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여하더라도 좋다.

화학식(I)으로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제는 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하더라도 좋고, 또 별도의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하더라도 좋다. 별도의 제제로 하여 투여하는 경우에는 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또, 시간차에 의한 투여는 화학식(I)으로 표시되는 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 뒤에 투여하더라도 좋고, 다른 약제를 먼저 투여하고, 화학식(I)으로 표시되는 화합물을 뒤에 투여하더라도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일하더라도 좋고 다르더라도 좋다.

상기 병용제에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 보이는 질환은 특별히 한정되지 않으며, 화학식(I)으로 표시되는 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 된다.

화학식(I)으로 표시되는 화합물의 심부전 또는 심비대에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는 예컨대, 이뇨약, 강심배당체, 칼슘대항약, 말초혈관확장약, α차단약, 아질산약, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 자립신경절 차단약, 카테코라민류 등을 들 수 있다.

이뇨제로서는 예컨대, 만니톨, 프로세미드(furosemide),아세타졸라미드(acetazolamide), 디크롤페나미드(dichlorphenamide), 메타졸라미드(methazolamide), 트리클로로메타지드(trichlormethazide), 메프루시드(mefruside), 스피로놀락톤(spironolactone), 아미노필린(aminophylline) 등을 들 수 있다.

강심배당체로서는 디기톡신(digitoxin), 디곡신(digoxin), 데스라노시드(deslanoside), 메틸디곡신, 프로스실라리딘(proscillaridin), 스트로판틴(strophantin), 라나토시드(lanatoside) C 등을 들 수 있다.

칼슘대항제로서는 니페디핀, 염산베니디핀, 염산딜티아젬, 염산베라파밀, 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 염산베프리딜, 베실산암로디핀, 염산로메리딘 등을 들 수 있다.

안지오텐신 변환 효소 저해제로서는, 알라세프릴(alacepril), 염산이미다프릴, 염산퀴나프릴, 염산테모카프릴, 염산데라프릴, 염산베나제프릴, 캅토프릴(captopril), 트란도라프릴(trandolapril), 페린도프릴앨부민, 말레산에날라프릴(enalapril maleate), 리시노프릴(lisinopril) 등을 들 수 있다.

카테코라민류로서는, 노르에피네프린(norepinephrine), 이소프로테레놀(isoproterenol), 도파민, 데노파민(denopamine), 칼구트(Kalgut)를 들 수 있다.

화학식(I)으로 표시되는 화합물과 그 밖의 약제의 중량비는 특별히 한정되지 않는다. 그 밖의 약제는 임의의 2종 이상을 조합하여 투여하더라도 좋다.

또, 화학식(I)으로 표시되는 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 그 밖의 약제에는, 상기한 메카니즘에 기초하여, 현재까지 발견된 것뿐만 아니라 앞으로 발견되는 것도 포함된다.

화학식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 화학식(I)으로 표시되는 화합물과 그 밖의 약제의 병용제를 상기한 목적으로 사용하기 위해서는, 통상, 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.

투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 한 사람당, 한번에, 1 mg에서 1000 mg의 범위에서 하루에 1회에서 수회 경구 투여하거나, 또는 성인 한 사람당, 한번에, 0.1 mg에서 100 mg의 범위에서 하루에 1회에서 수회 비경구 투여하거나, 또는 하루에 1시간에서 24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여한다.

물론, 상기한 것과 같이 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동되기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 그 범위를 넘어서 투여가 필요한 경우도 있다.

화학식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 화학식(I)으로 표시되는 화합물과 그 밖의 약제의 병용제를 투여할 때에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제, 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제, 점안제, 흡입제 등으로서 사용된다.

경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 하드캡슐 및 소프트캡슐이 포함된다.

이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로, 또는 부형제(락토스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되고, 통상의 방법에 따라서 제제화되어 사용된다. 또, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)으로 피복되어 있더라도 좋고, 또 둘 이상의 층으로 피복되어 있더라도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.

경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제(水劑), 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 사용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있더라도 좋다.

비경구 투여를 위한 외용제의 제형에는 예컨대, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 리니멘트(Liniment)제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 에어졸제 및 점비제 등이 포함된다. 이들은 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 공지의 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 조제된다.

연고제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 연화(硏和), 또는 용융시켜 조제된다. 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급 지방산또는 고급 지방산에스테르(아디프산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 아디프산에스테르, 미리스틴산에스테르, 팔미틴산에스테르, 스테아린산에스테르, 올레인산에스테르 등), 왁스류(밀납, 고래왁스, 세레신 등), 계면활성제(폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급 알콜(세타놀, 스테아릴알콜, 세트스테아릴알콜 등), 실리콘유(디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골(Macrogol) 등), 식물유(피마자유, 올리브유, 참깨유, 테레핀유 등), 동물유(밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수 촉진제, 독오름 방지제에서 선택되는 것을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있더라도 좋다.

겔제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜 조제된다. 겔 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 저급 알콜(에탄올, 이소프로필알콜 등), 겔화제(카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등), 중화제(트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 등), 계면활성제(모노스테아린산폴리에틸렌글리콜 등), 검류, 물, 흡수촉진제, 독오름 방지제에서 선택되는 것을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있더라도 좋다.

크림제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융 또는 유화시켜 제조된다. 크림 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 고급 지방산에스테르, 저급 알콜, 탄화수소류, 다가 알콜(프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등), 고급 알콜(2-헥실데칸올, 세타놀 등), 유화제(폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 지방산에스테르류 등), 물, 흡수촉진제, 독오름 방지제에서 선택되는 것을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있더라도 좋다.

습포제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시키고, 반죽물로 하여 지지체 상에 전연(展延) 도포하여 제조된다. 습포 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 증점제(폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 아라비안 고무, 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 등), 습윤제(요소, 글리세린, 프로필렌글리콜 등), 충전제(카올린, 산화아연, 탈크, 칼슘, 마그네슘 등), 물, 용해 보조제, 점착 부여제, 독오름 방지제에서 선택되는 것을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있더라도 좋다.

첩부제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜, 지지체 상에 전연 도포하여 제조된다. 첩부제용 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고분자 기제, 유지, 고급 지방산, 점착 부여제, 독오름 방지제에서 선택되는 것을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있더라도 좋다.

리니멘트제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성물을 물, 알콜(에탄올, 폴리에틸렌글리콜 등), 고급 지방산, 글리세린, 비누, 유화제, 현탁화제 등으로부터 선택되는 것을 단독 또는 2종 이상 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있더라도 좋다.

분무제, 흡입제 및 스프레이제는 일반적으로 사용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있더라도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 미국 특허 제3,095,355호에 자세히 기재되어 있다.

비경구 투여를 위한 주사제로서는 용액, 현탁액, 유탁액 및 그 때마다 용제에 용해 또는 현탁하여 사용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서는 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 조합물이 사용된다. 또한 이 주사제는 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있더라도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해서 제조된다. 또 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하여, 그 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른용제에 용해하여 사용할 수도 있다.

비경구 투여를 위한 흡입제로서는 에어로졸제, 흡입용 분말제 또는 흡입용 액제가 포함되며, 이 흡입용 액제는 그 때마다 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태라도 좋다.

이들 흡입제는 공지의 방법에 준하여 제조된다.

예컨대, 흡입용 액제의 경우에는 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색제, 완충화제(인산나트륨, 초산나트륨 등), 등장화제(염화나트륨, 진한 글리세린 등), 증점제(카르복시비닐폴리머 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제한다.

흡입용 분말제의 경우에는 활택제(스테아린산 및 그의 염 등), 결합제(전분, 덱스트린 등), 부형제(젖당, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제한다.

흡입용 액제를 투여할 때에는 통상 분무기(애토마이저(atomizer), 네부라이저(nebulizer))가 사용되며, 흡입용 분말제를 투여할 때에는 통상 분말 약제용 흡입 투여기가 사용된다.

비경구 투여를 위해 그 밖의 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 통상의 방법에 의해 처방되는 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

제제예 1

이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1정 중에 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.

·N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드5.0 g

·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제)0.2 g

·스테아린산마그네슘(윤활제)0.1 g

·미결정셀룰로오스4.7 g

제제예 2

이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상의 방법에 의해 멸균하여 5 ml씩 앰플에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조시켜, 1 앰플 중 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.

·N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드2.0 g

·만니톨20 g

·증류수500 ml

Claims

하기 화학식(I)으로 표시되는 히드록삼산 화합물, 또는 그 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 심부전 및/또는 심비대의 치료 및/또는 예방제:

화학식 I

상기 식에서, R¹은 수소 원자, C1∼8 알킬, 또는 -OR²가 치환된 C1∼8 알킬을 나타내고, R²는 수소 원자, C1∼8 알킬, 벤질, 또는 C1∼8 알콕시가 치환된 C1∼8 알킬을 나타낸다.
제1항에 있어서, 화합물이,

N-히드록시-5-히드록시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

N-히드록시-5-메톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(R)-메틸-4(R)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,

N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(R)-메틸-4(S)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,

N-히드록시-5-벤질옥시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드, 또는

N-히드록시-5-(2-메톡시에톡시)메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드, 또는 그 비독성 염인 심부전 및/또는 심비대의 치료 및/또는 예방제.