KR20040019106A - 변형성 관절증 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 매트릭스 메탈로프로티나제 억제 작용을 갖는, 하기 화학식 (I)의 히드록삼산 유도체 화합물, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 변형성 관절증 치료제 및/또는 예방제에 관한 것이다:

화학식 I

(식 중, R¹은 수소 원자, C1∼8 알킬, -OR²가 치환한 C1∼8 알킬을 나타내고, R²는 H, C1∼8 알킬, 벤질, C1∼8 알콕시 C1∼8 알킬을 나타낸다.)

Description

변형성 관절증 치료제{REMEDIAL AGENT FOR ARTHROSIS DEFORMANS}

매트릭스 메탈로프로티나제(이하, MMP라 약기함)는 활성 중심에 아연(이하, Zn²⁺라 약기한다.)을 갖는 중성 메탈로프로티나제이며, 현재까지 일차 구조가 다른 20종류 이상의 분자종이 확인되어 있다. 구체적으로는, 간질성 콜라게나제(MMP-1), 백혈구 콜라게나제(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 젤라티나제 A(MMP-2), 젤라티나제 B(MMP-9), 스트롬리신 1(MMP-3), 스트롬리신 2(MMP-10), 매트리리신(MMP-7), 메탈로엘라스타제(MMP-12) 등을 들 수 있다.

MMP는 생리적 상황하에서는 콜라겐, 라미닌, 프로테오글리칸, 피브로넥틴, 엘라스틴, 젤라틴 등을 분해함으로써 관절 조직, 골 조직, 결합 조직 등의 성장 및 조직 개축 등에 작용하고 있다. 그러나, 병태에 있어서의 각종 조직의 파괴는 MMP의 조절 기능의 혼란으로부터, MMP의 발현 또는 활성이 상승하는 것에 의한다고 생각된다. 예컨대, MMP-1, 2, 3, 8, 9, 13이 변형성 관절증 환자의 연골 파괴 부위에서 고발현하고 있는 것, 또한, 이들 MMP가 연골 기질의 분해에 강하게 관여하고 있는 것이 보고되어 있다[의학의 진행, 182, 549-553(1997); J. Clin. Invest., 84 , 678-685 (1989)].

한편, 변형성 관절증(osteoarthritis; OA)은 중노년자에서 볼 수 있는 관절통의 대부분을 차지하는 질환이며, 관절 연골의 퇴행성 변성 때문에 탄력성의 저하, 마멸, 균열 등이 발생하여, 연골의 화골 증식이나 관절 주연부에 있어서의 신골 형성이 촉진되고, 결국 관절 연골이 소실하여 뼈가 관절면에 노출하여, 관절통이나 관절액 저류 등의 증상을 나타낸다. 호발 이환 관절로서는 무릎, 가랑이, 척수, 팔꿈치, 어깨, 손가락 등이 있다. 또한 그 원인은 명확하지 않은 것이 많다. 그 치료의 제1 선택약으로서는 비스테로이드계 진통제, 항염증제가 이용되고 있고, 또한, 관절의 윤활 기능을 높이고, 항염증 작용도 있는 히알루론산 제제의 관절 주입 요법도 행해지고 있다. 그러나, 이들은 어디까지나 대증요법(對症療法)에 지나지 않고, 근본적 치료법은 확립되어 있지 않다.

MMP 억제 작용을 갖는 화합물의 적응 질환에 변형성 관절증을 예를 들고 있는 특허 출원으로서, 예컨대, GB2268934호 명세서, EP606046호 명세서가 있다. 또한, MMP 억제제인 CGS-27023A(2(R)-[N-(4-메톡시페닐술포닐)-N-(3-피리딜메틸)아미노]-3-메틸부타노히드록삼산·염산염)가 토끼 OA 모델에서 유효하다는 취지의 보고가 있다[Inflamm Res 44, Supplement 2, S117-S118, (1995)]. 그러나 현재, MMP 억제 작용을 갖는 화합물로서의 변형성 관절증의 치료제 및/또는 예방제는 존재하지 않고, 그것을 대상으로 개발이 진행되고 있는 MMP 억제 작용을 갖는 화합물은 아주 적다.

본 발명은 변형성 관절증의 치료제에 관한 것이다.

구체적으로 본 발명은 매트릭스 메탈로프로티나제 억제 활성을 갖는 하기 화학식 (I)의 히드록삼산 유도체 화합물, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 변형성 관절증의 치료제 및/또는 예방제에 관한 것이다:

(식 중, 모든 기호는 후술하는 바와 동일한 의미를 나타낸다.)

도 1은 N-히드록시-5-히드록시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드(화합물 (II))의 여러가지 용량을 하루 2회 투여했을 때의 대퇴골의 침식 면적 억제 효과를 나타내는 그래프이다.

발명의 개시

상기한 바와 같이 변형성 관절증의 치료제 및/또는 예방제의 제공이 갈망되고 있고, MMP 억제제를 그 치료제 및/또는 예방제로서 사용하는 것이 기대되고 있다. 그러나, 이미 알려져 있는 MMP 억제제의 전부가 변형성 관절증에 유효한 것이 아닌 것은 당연한 일로, 아직 그 사실은 실제에는 이르고 있지 않은 것이 현재의 상황이다.

이상과 같은 상황하에서 본 발명자들은 예의 검토를 행한 결과, 하기 화학식 (I)의 히드록삼산 유도체 화합물, 또는 그 비독성염이 변형성 관절증에 유효하다는 것을 처음으로 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 히드록삼산 유도체 화합물, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 변형성 관절증 치료제 및/또는 예방제에 관한 것이다:

화학식 I

(식 중, R¹은 수소 원자, C1∼8 알킬, 또는 -OR²가 치환한 C1∼8 알킬을 나타내고, R²는 수소 원자, C1∼8 알킬, 벤질, 또는 C1∼8 알콕시가 치환한 C1∼8 알킬을 나타낸다. 단, N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드를 제외한다.)

화학식 (I)의 히드록삼산 유도체는 MMP 억제 작용을 갖는 화합물로서, WO99/19296호 명세서에 기재된 화합물이다.

해당 명세서에 기재된 바에 따르면, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 아미노부탄산 유도체는 MMP 억제 작용을 갖기 때문에, 류머티즘, 골관절염, 병적 골흡수, 골조송증, 치주병, 간질성 신장염, 동맥경화, 폐기종, 간경변, 각막 손상, 암세포의 전이 침윤이나 증식의 질환, 자기면역질환(크론병, 쉐그렌병 등), 백혈구계의 세포의 혈관 유출이나 침윤에 의한 질환, 혈관 신생, 다발성 경화증, 대동맥류, 자궁내막증 등에 유효하다고 기재되어 있다. 그러나, 화학식 (I)의 화합물이 변형성 관절증에 유효하다는 취지의 기재는 존재하지 않는다.

MMP와 변형성 관절증(OA)에 어떠한 관계가 있다는 것은 알려져 있다. 그러나, 본 발명자들이 몇 개의 MMP 억제제를 실제의 OA 병태 모델로서 평가되고 있는 토끼 외측 반월 부분 절제 모델에 적요하여 확인해 본 바에 따르면, 화학식 (I)의화합물이 유효성을 나타냈다.

상세한 설명

본 발명에서 사용하는 화합물을 나타내는 화학식 (I)에 있어서, C1∼8 알킬이란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.

화학식 (I)에 있어서, -OR²가 치환한 C1∼8 알킬이란 하나의 -OR²가 치환한 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.

화학식 (I)에 있어서, C1∼8 알콕시기가 치환한 C1∼8 알킬이란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시기 및 이들의 이성체로부터 선택되는 하나의 기가 치환한 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.

화학식 (I)에 있어서, 기호

는 비대칭 탄소의 존재에 의한 이성체 또는 그 혼합물을 나타내는 결합이며, 구체적으로는 지면의 앞쪽에 결합하고 있는 것을 나타내는 기호

지면의 뒤쪽편에 결합하고 있는 것을 나타내는 기호

또는 이들의 혼합물을 나타낸다.

본 발명에 있어서는 특별히 언급하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 및 알콕시기에는 직쇄의 것 및 분지쇄의 것이 포함된다. 또한, 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형화합물, 이들의 임의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.

화학식 (I)에 있어서, R¹이 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는 수소 원자, C1∼4 알킬, 또는 -OR²가 하나 치환한 C1∼4 알킬이다.

화학식 (I)에 있어서, R²가 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는 수소 원자, C1∼4 알킬, 벤질, 또는 C1∼4 알콕시가 하나 치환한 C1∼4 알킬이다.

본 명세서 중, 특히 바람직한 R¹로서는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 벤질옥시메틸, 메톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸을 들 수 있다.

본 발명에 이용되는 구체적인 화합물로서는,

N-히드록시-5-히드록시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

N-히드록시-5-메톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(R)-메틸-4(R)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(R)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

N-히드록시-5-벤질옥시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드, 또는

N-히드록시-5-(2-메톡시에톡시)메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드, 및 그 비독성염을 들 수 있다.

본 발명에 이용되는 화합물은 이하의 비독성염의 형태로 이용하더라도 좋다. 염은 독성이 없는 수용성 염이 바람직하다.

적당한 염으로서는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다. 본 발명에 이용되는 화합물 또는 그 비독성염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환하더라도 좋다.

화학식 (I)의 화합물은 WO99/19296호 명세서에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명 화합물의 변형성 관절증에 대한 유효성은, 예컨대, 이하의 토끼 외측 반월 부분 절제 모델 실험에 의해서 증명되었다.

[실험 방법]

토끼(자성 Kbs: NZW(Healthy)계 토끼)를 1주간 예비 사육한 후, 이하의 방법에 의해서 반월판 절제 수술을 했다.

토끼에게 세락탈 2% 주사액(0.05 ml/kg)을 경배부 피하에 투여하고, 넴부탈 주사액(20 mg/kg)을 이개 변연 정맥내에 투여하여, 마취를 했다. 우측 무릎을 증류수로 5배 희석한 요오드팅크로 소독했다. 필요에 따라서, 절개 부분에 크실로카인 주사액 2%을 적하하여, 국소 마취를 했다.

다음에, 우측 후지의 무릎 외측의 상피 및 관절포를 슬개 인대에 대하여 90°로 절개하고, 외측 측부 인대를 잘라 버리고, 다음에, 종자골 인대를 잘라 버렸다. 이때, 보스민 주사액을 적하하여 지혈했다. 외측 반월판 전방의 조직과 결합한 조직을 겸자로 잡고, 반월판을 앞으로 끌어내, 중앙 1/3을 절제했다. 생리 식염 주사액으로 술부를 세정하고, 활막 및 관절포를 봉합했다. 또한, 근층 및 외피도 각각 봉합했다.

수술후, 감염을 예방하기 위해서 결정 페니실린 G 칼륨(5000 U/동물) 및 황산스트렙토마이신(100 mg/동물)을 좌측 후지에 근육내 주사했다. 수술후 7일째에 해부할 때까지 사육하고, 그동안, 피검 화합물로서 하기 화학식 (II)의 N-히드록시-5-히드록시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드(이하,화합물 (II))를 1회당 투여량을 각각 1, 3 및 10 mg/kg으로서 하루 2회 투여했다:

넴부탈 주사액(40 mg/kg)을 이개 변연 정맥내에 투여하여 마취를 했다. 그 후, 동물을 방혈 치사시켜, 우측의 무릎 관절 부분을 채취했다. 무릎 관절을 절개하여, 대퇴골 및 경골두를 채취했다. 대퇴골 및 경골두는 10% 중성 완충 포르말린 중, 실온에서 보존했다. 전샘플의 채취가 종료한 후, 대퇴골 및 경골두를 마스크화했다. 실체 현미경을 이용하여 침식 면적을 측정하였다.

통계 처리 방법은 대조군(vehicle)과 피검 화합물 투여군의 연골 침식 면적의 비교를 윌리암스(Williams)의 다중비교(EXSAS, Ver 5.00)로 행했다. 그 결과를 도 1에 도시한다.

상기 실험 모델은 인간의 변형성 관절증에 혹사한 연골 파괴를 유도할 수 있고, OA 모델로서 일반적으로 인지된 것이다. 본 모델에서, 화학식 (I)의 화합물은 높은 유효성을 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 변형성 관절증에 유효하다고 판단할 수 있다.

[독성]

화학식 (I)의 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로, 의약으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다고 판단할 수 있다. 예컨대, 래트에 대한 화합물 (II)의 단회 경구 투여에서의 최저 치사량은 2000 mg/kg 이상이었다.

[의약품에의 적용]

본 발명에 이용되는 매트릭스 메탈로프로티나제, 예컨대 젤라티나제, 스트롬리신 또는 콜라게나제 등에 대하여 억제 작용을 갖는 화학식 (I)의 히드록삼산 유도체, 또는 그 비독성염은 인간을 포함한 동물, 특히 인간에 있어서 변형성 관절증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 비독성염은,

1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,

2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감,

및/또는

3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여하더라도 좋다.

화학식 (I)의 화합물과 다른 약제의 병용제는 하나의 제제중에 양성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하더라도 좋고, 또한 별개의 제제로 하여 투여하는 형태를 취해도 좋다. 이 별개의 제제로 하여 투여하는 경우에는 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는 화학식 (I)의 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 후에 투여하더라도 좋고, 다른 약제를 먼저 투여하고, 화학식 (I)의 화합물을 후에 투여하더라도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일하더라도 좋고 다르더라도 좋다.

상기 병용제에 의해 예방 및/또는 치료 효과를 나타내는 질환은 특별히 한정되지 않고, 화학식 (I)의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 좋다.

화학식 (I)의 화합물의 변형성 관절증에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 비스테로이드계 항염증약, 스테로이드제, 면역억제제, 소염효소제, 연골보호제, T세포 억제제, TNFα억제제, 프로스타글란딘 합성 효소 억제제, IL-6 억제제, 인터페론 γ작동약, IL-1 억제제, 프로스타글란딘류, 포스포디에스테라제4 억제제 등을 들 수 있다.

비스테로이드계 항염증약으로서는, 예컨대, 사자피린, 살리실산나트륨, 아스피린, 아스피린·다이알루미네이트 배합, 디플루니살, 인도메타신, 슈프로펜, 우페나메이트, 디메틸이소프로필아줄렌, 부펙사막, 펠비낙, 디클로페낙, 톨메틴나트륨, 클리노릴, 펜부펜, 나프메톤, 프로글루메타신, 인도메타신파네실, 아세메타신, 말레산프로글루메타신, 안페낙나트륨, 모페졸락, 에토돌락, 이부프로펜, 이부프로펜피코놀, 나프록센, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜악세틸, 케토프로펜, 페노프로펜칼슘, 티아프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 록소프로펜나트륨, 알루미노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 메페남산알루미늄, 톨페남산, 플록타페닌, 케토페닐부타존, 옥시펜부타존, 피록시캄, 테녹시캄, 안피록시캄, 나파겔른 연고, 에피리졸, 염산티아라미드, 염산티놀리딘, 에모르파존, 술피린, 미그레닌, 사리돈, 세데스G, 아미필로N, 솔본, 피린계 감기약, 아세트아미노펜, 페나세틴, 메실산디메트티아진, 시메트리드 배합제, 비피린계 감기약 등을 들 수 있다.

스테로이드제로서는, 예컨대, 외용약으로서는 프로피온산클로베타졸, 초산티플로라존, 플루오시노니드, 푸란카르복실산모메타존, 디프로피온산베타메타존, 부티르산프로피온산베타메타존, 발레르산베타메타존, 디플루플레드네이트, 프데소니드, 발레르산디플루콜트론, 암시노니드, 할시노니드, 덱사메타존, 프로피온산덱사메타존, 발레르산덱사메타존, 초산덱사메타존, 초산히드로콜티존, 부티르산히드로콜티존, 부티르산프로피온산히드로콜티존, 프로피온산데푸로돈, 발레르산초산플레도니졸론, 플루오시놀론아세토니드, 프로피온산베클로메타존, 트리암시놀론아세토니드, 피발산플루메타존, 프로피온산알클로메타존, 부티르산클로베타존, 플레도니졸론, 프로피온산페클로메타존, 플루드록시콜티드 등을 들 수 있다.

내복약, 주사제로서는, 초산콜티존, 히드로콜티존, 인산히드로콜티존나트륨, 호박산히드로콜티존나트륨, 초산플루드로콜티존, 플레도니졸론, 초산플레도니졸론, 호박산플레도니졸론나트륨, 부틸초산플레도니졸론, 인산플레도니졸론나트륨, 초산할로플레돈, 메틸플레도니졸론, 초산메틸플레도니졸론, 호박산메틸플레도니졸론나트륨, 트리암시놀론, 초산트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 덱사메사존, 초산덱사메타존, 인산덱사메타존나트륨, 팔미틴산덱사메타존, 초산파라메사존, 베타메타존 등을 들 수 있다.

흡입제로서는, 프로피온산베클로메타존, 프로피온산플루티카존, 부데소니드, 플루니소리드, 트리암시놀론, ST-126P, 시클레소니드, 덱사메타존팔로미티오네이트, 모메타존프란카르보네이트, 플라스테론술포네이트, 데플라자코트, 메틸플레도니졸론스레푸타네이트, 메틸플레도니졸론나트륨숙시네이트 등을 들 수 있다.

연골 보호제로서는, 예컨대, 히알루론산나트륨, 글루코사민, 콘드로이친황산, 다황산글루코사미노글리칸 등을 들 수 있다.

화학식 (I)의 화합물과 다른 약제의 질량비는 특별히 한정되지 않는다. 다른 약제는 임의의 2종 이상을 조합시켜 투여하더라도 좋다.

또한, 화학식 (I)의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는 상기한 메카니즘에 기초하여 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.

투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 의해 다르지만, 통상, 성인 한 사람당, 일회에 1 ng 내지 100 mg의 범위에서 하루 일회로부터 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 한 사람당, 일회에 0.1 ng 내지 10 mg의 범위에서 하루 일회로부터 수회 비경구 투여되거나, 또는 하루 1시간 내지 24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여한다.

물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지의 조건에 의해 변동하기 때문에 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 투여가 필요한 경우도 있다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제, 점안제, 흡입제 등으로서 이용된다.

경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 하드캡슐 및 소프트캡슐이 포함된다.

이러한 내복용 고형제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로나, 또는 부형제(락토즈, 만니톨, 글루코즈, 미결정셀룰로즈, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되고, 통상법에 따라서 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 등)로 피복하고 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복하고 있어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.

경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 그들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.

비경구 투여를 위한 외용제의 제형태에는 예컨대, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 리니멘트제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 및 점비제 등이 포함된다. 이들은 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 공지의 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다.

연고제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 연화, 또는 용융시켜 조제된다. 연고기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급지방산 또는 고급지방산에스테르(아디프산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 아디프산에스테르, 미리스틴산에스테르, 팔미틴산에스테르, 스테아린산에스테르, 올레인산에스테르 등), 왁스류(밀랍, 고래 왁스, 세레신 등), 계면활성제(폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급알콜(세타놀, 스테아릴알콜, 세토스테아릴알콜 등), 실리콘유(디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(친수바셀린, 백색바셀린, 정제라놀린, 유동파라핀 등), 글리콜류(에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 매크로골 등), 식물유(피마자기름, 올리브유, 참깨유, 텔레핀유 등), 동물유(밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수촉진제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

겔제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜 조제된다. 겔기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 저급알콜(에탄올, 이소프로필알콜 등), 겔화제(카르복시메틸셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 에틸셀룰로즈 등), 중화제(트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 등), 계면활성제(모노스테아린산폴리에틸렌글리콜 등), 검류, 물, 흡수촉진제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

크림제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융 또는 유화시켜 조제된다. 크림기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급지방산에스테르, 저급알콜, 탄화수소류, 다가알콜(프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등), 고급알콜(2-헥실데칸올, 세타놀 등), 유화제(폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 지방산에스테르류등), 물, 흡수촉진제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

습포제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜, 연합물로 하여 지지체상에 전연 도포하여 제조된다. 습포기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 증점제(폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 검, 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로즈 등), 습윤제(요소, 글리세린, 프로필렌글리콜 등), 충전제(카올린, 산화아연, 탈크, 칼슘, 마그네슘 등), 물, 용해보조제, 점착부여제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

첩부제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜, 지지체상에 전연(展延) 도포하여 제조된다. 첩부제용 기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다.예컨대, 고분자기제, 유지, 고급지방산, 점착부여제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

리니멘트제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성물을 물, 알콜(에탄올, 폴리에틸렌글리콜 등), 고급지방산, 글리세린, 비누, 유화제, 현탁화제 등으로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상으로 용해, 현탁 또는 유화시켜 조제된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

분무제, 흡입제, 및 스프레이제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 제3,095,355호에 자세히 기재되어 있다.

비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 또한 이 주사제는 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해서 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하여, 그 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.

비경구 투여를 위한 흡입제로서는 에어로졸제, 흡입용 분말제, 또는 흡입용 액제가 포함되고, 해당 흡입용 액제는 용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태라도 좋다.

이들 흡입제는 공지의 방법에 준하여 제조된다.

예컨대, 흡입용 액제의 경우에는 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색제, 완충화제(인산나트륨, 초산나트륨 등), 등장화제(염화나트륨, 농글리세린 등), 증점제(카르복시비닐폴리머 등), 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다.

흡입용 분말제의 경우에는 활택제(스테아린산 및 그 염 등), 결합제(전분, 덱스트린 등), 부형제(젖당, 셀룰로즈 등), 착색제, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다.

흡입용 액제를 투여할 때는 통상 분무기(아토마이저, 네뷸라이저)가 사용되고, 흡입용 분말제를 투여할 때는 통상 분말약제용 흡입 투여기가 사용된다.

비경구 투여를 위해 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상법에 의해 처방되는 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

제제예 1

이하의 각 성분을 통상적인 방법으로 혼합한 후, 타정하여 1정 중에 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.

·N-히드록시-5-히드록시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)

아미노펜탄아미드 ······5.0 g

·카르복시메틸셀룰로즈칼슘(붕괴제) ······0.2 g

·스테아린산마그네슘(윤활제) ······0.1 g

·미결정셀룰로즈 ······0.1 g

제제예 2

이하의 각 성분을 통상적인 방법으로 혼합한 후, 용액을 통상법에 의해 멸균하고, 5 ml씩 앰플에 충전하며, 통상법에 의해 동결 건조하여, 하나의 앰플내에 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.

·N-히드록시-5-히드록시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)

아미노펜탄아미드 ······2.0 g

·만니톨 ······20 g

·증류수 ······500 ml

Claims (4)

1. 하기 화학식 (I)의 히드록삼산 유도체 화합물, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 변형성 관절증 치료제 및/또는 예방제:

   화학식 I

   (식 중, R¹은 수소 원자, C1∼8 알킬, 또는 -OR²가 치환한 C1∼8 알킬을 나타내고, R²는 수소 원자, C1∼8 알킬, 벤질, 또는 C1∼8 알콕시가 치환한 C1∼8 알킬을 나타낸다. 단, N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드를 제외한다.)
2. 제1항에 있어서, R¹은 수소 원자, C1∼4 알킬, 또는 -OR²가 하나 치환한 C1∼4 알킬이며, R²는 수소 원자, C1∼4 알킬, 벤질, 또는 C1∼4 알콕시가 하나 치환한 C1∼4 알킬인 히드록삼산 유도체 화합물, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 변형성 관절증 치료제 및/또는 예방제.
3. 제2항에 있어서, R¹은 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 벤질옥시메틸, 메톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸인 히드록삼산 유도체 화합물, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 변형성 관절증 치료제 및/또는 예방제.
4. 제1항에 있어서, 화합물이,

   (1) N-히드록시-5-히드록시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

   (2) N-히드록시-5-메톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

   (3) N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(R)-메틸-4(R)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

   (4) N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(R)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,

   (5) N-히드록시-5-벤질옥시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드, 또는

   (6) N-히드록시-5-(2-메톡시에톡시)메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드, 또는 이들의 비독성염인 변형성 관절증 치료제 및/또는 예방제.