JPH0768122B2 - コラーゲンの異常蓄積を伴う疾病の治療剤 - Google Patents
コラーゲンの異常蓄積を伴う疾病の治療剤Info
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- JPH0768122B2 JPH0768122B2 JP2097071A JP9707190A JPH0768122B2 JP H0768122 B2 JPH0768122 B2 JP H0768122B2 JP 2097071 A JP2097071 A JP 2097071A JP 9707190 A JP9707190 A JP 9707190A JP H0768122 B2 JPH0768122 B2 JP H0768122B2
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Description
関する。さらに詳しくは一般式(I) (式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子またはメチル基
を示し、R3は水素原子、メチル基またはエチル基を示
す。但し、R1およびR2が同時に水素原子であるか、また
は、同時にメチル基であるときは、R3は水素原子ではな
い。) で表わされるエタノールアミン誘導体またはその薬学的
に許容される塩を有効成分とするコラーゲンの異常蓄積
を伴う疾病の治療剤に関する。
変症、慢性肝炎を含む広義の肝腺維症を意味する)、肺
線維症、ケロイド、肥厚性瘢痕ならびに強皮症等の疾病
が挙げられる(最新医学、42巻、10号、2075〜2139頁、
1987年参照)。これら疾病は治療困難であり、これに対
する治療剤は現在のところ未だ確立されていないと言え
る。
ンの合成と分解のバランスが失われていることが示唆さ
れており、例えば肝硬変症に伴う肝線維化はコラーゲン
生合成増加(Science、176巻、795頁、1972年参照)や
コラーゲン分解能の低下(Biochemical Journal、118
巻、229頁、1970年およびLife Sciences、30巻、16号、
1379頁、1982年参照)により生ずると考えられている。
律速酵素であるコラゲナーゼ活性の低下によると考えら
れる。例えば、ブレオマイシンにより誘発された線維症
マウス由来の皮膚線維芽細胞(皮膚、14巻、4号、217
頁、1972年参照)、強皮症患者の皮膚(Journal of Cli
nical Investigation、56巻、1175頁、1975年参照)お
よびアルコール性肝硬変症患者の肝組織内(Life Scien
ces、30巻、16号、1379頁、1982年参照)ではコラゲナ
ーゼ活性が低下しているという。
常蓄積したコラーゲンを分解させる必要があり、このた
めにコラゲナーゼの産生促進が必要である。このこと
は、すでに例えば肝硬変症の治療に於いて指摘さている
(医学のあゆみ、136巻、13号、1027頁、1986年参
照)。
胞より分泌され、生体内ではその後プラスミンやストロ
メライシン等のタンパク分解酵素によってコラゲナーゼ
に活性化される(Biochemical Journal、166巻、21頁、
1977年およびProceedings of the National Academy of
Sciences of the U.S.A.、86巻、2632頁、1989年参
照)ので、コラゲナーゼの産生促進には、プロコラゲナ
ーゼ産生促進作用を有する化合物が有効と考えられる。
ラーゲンの異常蓄積を伴う疾病の治療剤を得るべく種々
検討した。
れた治療剤を提供することにある。
果、前記一般式(I)で表わされるエタノールアミン誘
導体またはその薬学的に許容される塩がプロコラゲナー
ゼ産生を促進することを見出し、この知見をもとに本発
明を完成した。
えばN−メチルエタノールアミン、2−アミノ−1−プ
ロパノール及び2−アミノ−1−ブタノール等を挙げる
ことが出来る。
れる塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、p−トルエンスルホン
酸塩等の有機酸塩を挙げることが出来る。
ヒトに投与される。
剤、硬カプセル剤等の固形製剤のほか、シロップ剤、エ
リキシル剤、軟カプセル剤等の液剤が含まれる。かかる
製剤は常法によって製造され、錠剤、顆粒剤、散剤、細
粒剤は、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容
される塩と、例えば、乳糖、でんぷん、結晶セルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、タルク等の通常の医薬添加物とを混合して製
造され、硬カプセル剤は上記の細粒剤、散剤を適宜カプ
セルに充填して製造される。
キシメチルセルロース等を含む水溶液にパラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等の防腐剤と
共に一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容され
る塩を溶解または懸濁して製造され、エリキシル剤は一
般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の
エタノール溶液にグリセリン、オレンジ油、レモン油、
コリアンター油、アニス油、タルク等を混合して製造さ
れる。
マルジョン、グリコール類等に一般式(I)の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁し、軟
カプセルに充填して製造される。
容される塩を生理食塩水あるいは例えば、植物油、油性
エマルジョン、グリコール等の脂質賦形剤に溶解または
乳化させ無菌的にアンプルあるいはバイヤルに封入する
ことによって製造される。
剤、クリーム剤、液剤、スプレー剤および貼付剤等が含
まれる。かかる製剤は、一般式(I)の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩と、通常の医薬添加物、例えば
ワセリン、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素、
ステアリルアルコール、セタノール等の高級アルコー
ル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル等の高級脂肪酸の低級アルキルエステル、ラノリン
等の動物性油脂、グリセリン、プロピレングリコール、
等の多価アルコール、マクロゴール400、マクロゴール4
000等のポリエチレングリコール、モノステアリン酸グ
リセリン等のグリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸
ナトリウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコー
ル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸(商品
名、NIKKOL,DDP−2,日本サーファクタント工業株式会
社)などの界面活性剤、蝋、樹脂、水および要すればパ
ラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸メチル等
の防腐剤とを混合し、常法により製造することが出来
る。
ば、肝線維症、肺線維症等、臓器にコラーゲンが異常蓄
積した疾病には経口または注射により、ケロイド、肥厚
性瘢痕等、上皮にコラーゲンが異常蓄積した疾病には経
皮または局所注射により本発明治療剤を投与するのが好
ましい。投与量は、患者の年齢、体重、症状あるいは投
与方法等により異なるが、成人に投与する場合、一般に
は1回当り化合物(I)として0.5〜1000mgの量を1
日、1〜3回投与する。そして例えば、肝線維症、肺線
維症等の臓器にコラーゲンが異常蓄積した疾病に対し、
経口または注射により全身投与する場合には1回当り30
〜1000mgの投与量が適当であり、ケロイド、肥厚性瘢痕
等の上皮にコラーゲンが異常蓄積した疾病に対し、経皮
により局所投与する場合には一回当り1〜50mgの投与量
が適当である。
はプロコラゲナーゼの産生を促進させた(後記試験例1
参照)。そして、動物を用いた試験においても、コラー
ゲンの異常蓄積に伴う疾病、例えば肝線維症の治療に有
効である事が確かめられた(後記試験例2参照)。
れる塩の毒性は含く(後記試験例3参照)、また皮膚刺
激性も低い(後記試験例4参照)。
に許容される塩がコラーゲンの異常蓄積に伴う各種疾病
の治療および予防剤として有用であることを示すもので
ある。
試験例中に用いる下記略語はつぎの意味を有する。
蒸留水11に溶解して調製した培地。
タミン培地(日水製薬社製)1.76g、炭酸水素ナトリウ
ム1.6g、硫酸ストレプトマイシン50mgおよび硫酸カナマ
イシン60mgを加えた後、炭酸ガスを吹き込んでpHを約7
に調整した培地。
j−35(ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテ
ルの商品名)を含む50mM2−(N−モルホリノ)エタン
スルホン酸モノハイドレート水溶液をトリス水溶液にて
4℃でpH6.5に調整した緩衝液。
−35を含む25mM酢酸水溶液をトリス水溶液にて4℃でpH
4.5に調整した緩衝液。
に調整した緩衝液。
4℃にてpH6.2に調整した緩衝液。
4℃にてpH5.2に調整した緩衝液。
および0.02w/v%NaN3を含有する50mMトリス水溶液を塩
酸にて室温でpH7.5に調整した緩衝液。
無蛋白培地に於いて生育可能な足場非依存性細胞(ヒト
線維肉腫HT−P11と呼ぶ、鐘紡株式会社、生化学研究所
保有)を用いて試験した。この細胞を、以下の通り前培
養し、細胞懸濁液を調整して試験した。
に懸濁し、この懸濁液をフラスコ(底面積それぞれ75cm
2)に20mlずつ加え、95%空気−5%炭酸ガスの雰囲気
下に37℃で3日間静置培養した。
胞を集めた。得られた細胞を、HF−AV培地に懸濁し、密
度7×104/mlの細胞懸濁液を調製した。
2)に加え、95%空気−5%炭酸ガスの雰囲気下に37℃
で1日培養した。その後、10mM濃度の各試験化合物水溶
液(塩酸にてpH7に調整)をHF−AV培地で600μM濃度に
希釈し、この溶液0.4mlずつを培養液に加え、95%空気
−5%炭酸ガスの雰囲気下、13日間培養した。培養終了
後、培養液に対し1/200容の10v/v%Brij−35水溶液を加
え、遠心分離(600rpm、10分間)により細胞を除去し培
養上清液を得た。
ES−A緩衝液で平衡化した亜鉛キレーティングセファロ
ース6B (ファルマシア製)0.5mlを充填したカラムに
供した。カラムにMES−B緩衝液の1mlずつを4回流し、
コラゲナーゼ阻害物質をカラムより溶出し除去した。次
に、MES−C緩衝液の1mlずつを2回流し、溶出液を集め
プロコラゲナーゼ溶液2mlを得た。
調整した後、MES−A緩衝液を加え2.5mlとし、次いで測
定用緩衝液にてプロコラゲナーゼとして約0.1〜0.7単位
/mlの溶液を調製し、これを試験液とした。
pe 12を測定用緩衝液にて濃度1mg/mlに調整)20μを
添加し、35℃にて5分間インキュベートした後、ダイズ
トリプシンインヒビター溶液(メルク社製No.24020を測
定用緩衝液にて濃度3mg/mlに調整)30μを添加してト
リプシンを失活させ、コラゲナーゼ溶液を得た。
ラーゲン(FITC−コラーゲン、コスモバイオ社製)の0.
01N酢酸溶液(濃度1mg/ml)を基質溶液として用い、永
井等の方法(炎症、4巻、2号、123頁、1984年参照)
に準じて上記コラゲナーゼ溶液の活性(単位/ml)を測
定した。そして、上記のトリプシン処理によりプロコラ
ゲナーゼから生じるコラゲナーゼが、35℃にて1分間当
り1μgのI型コラーゲン(FITC−コラーゲン)を分解
する量をプロコラゲナーゼの1単位とし、プロコラゲナ
ーゼ産生量(単位/培養液ml)を求めた(こと値をAと
する)。
水を加え、上記と同様の操作により試験化合物を添加し
ない場合のプロコラゲナーゼ産生量(単位/培養液ml)
を求めた(この値をBとする)。
促進率(%)を算出した。
生を促進させる。
群5匹)。
新薬開発のための薬効スクリーニング法、75頁、丸善、
1984年発行)に準じ、四塩化炭素(以下CCl4を略記す
る)とオリーブ油との等量混合物を1回につき2ml/kg、
週2回(月曜、木曜)の割合でラット背部皮下に10週間
投与して肝線維症ラットを作成した。
pH7に調整した溶液(N−メチルエタノールアミンとし
て濃度66.6mg/m)を1回当り、3ml/kgの割合でCCl4投与
開始から4週目より1日1回ずつ7週間(但し日曜日は
除く)ラットに経口投与した。
に採取した。これを遠心分離して血漿を得、後記の生化
学検査を行うまで−80℃に凍結保存した。
その重量を測定し、氷冷下にて2分割した。そして半分
を肝臓中にヒドロキシプロリンの定量用として−80℃に
凍結し、残り半分を組織学的検査用として10%ホルマリ
ン液で固定した。
水を3ml/kgの割合で肝線維症ラットに同上スケジュール
にて投与する群を設け、同様に採血および肝臓摘出を行
なった。
投与しない群をもうけ、同様に採血および肝臓摘出を行
った。
び血中のヒドロキシプロリンを定量した。なお、ヒドロ
キシプロリンはコラーゲン量の指標である(Methods of
Biochemical Analysis、15巻、25頁、1967年参照)。
また、肝障害の指標となる下記の、血漿の生化学的検査
[下記(b)〜(h)参照]および肝臓の組織学的検査
(i)も行った。
る。
Hypと略記する)量 (a−1)肝臓中のHypの定量法 約100mgの肝臓をとり、その重量を精密に秤量し、これ
に生理食塩水250μを加えたのちにヒスコトロンホモ
ジナイザー(日本医理科器械製作所製)にて激しく撹拌
(28000rpm、30秒間)して粉砕した。得られた懸濁液を
遠心分離(15000rpm、10分間)し、上清試料と沈澱試料
に分けた。それぞれの試料に6N塩酸を加え2mlとし、110
℃で24時間加水分解した。加水分解液を遠心濃縮によっ
て塩酸を除去し、濃縮物を0.01N塩酸に溶解した。この
溶液を高速液体クロマトグラフィーを用いたポストカラ
ムアミノ酸分析法(Proceedings of the National Acad
emy of Sciences of the U.S.A.、72巻、2号、619頁、
1975年参照)にて定量することにより、上清試料と沈殿
試料のHyp量をそれぞれ求めた。そして、上清試料と沈
殿試料のHyp量とを合計し、この値と肝臓重量から単位
肝臓重量当りのHyp量(μmol/g肝臓)を求めた。
氷冷下で添加し、遠心分離(10000rpm、3分間)して上
清を得、上清中のHypを(a−1)と同様にして高速液
体クロマトグラフィーを用いたポスロカラムアミノ酸分
析法にて定量した。
下、GPTと略記)量 Karmen法(金井 泉、臨床検査法提要、改訂第29版、51
4頁、金原出版株式会社、1983年参照)にて測定した。
(以下、GOTと略記)量 Karmen法(金井 泉、臨床検査法提要、改訂第29版、51
4頁、金原出版株式会社、1983年参照)にて測定した。
GTPと略記)量 L−γ−グルタミル−p−ニトロアニリドを基質とする
方法(金井 泉、臨床検査法提要、改訂第29版、532
頁、金原出版株式会社、1983年参照)にて測定した。
29版、724頁、金原出版株式会社、1983年参照)にて測
定した。
版、496頁、金原出版株式会社、1983年参照)にて測定
した。
床検査法提要、改訂第29版、711頁、金原出版株式会
社、1983年参照)にて測定した。
床検査法提要、改訂第29版、710頁、金原出版株式会
社、1983年参照)にて測定した。
に顕微鏡下に観察した。
る、血漿の生化学的検査値を第2表に示す。
Hyp量は有意に低く、血中Hyp量は有意に高かった。この
ことは本発明の治療剤がプロコゲナーゼ産生を促進し、
その結果、線維化した肝臓組織のコラーゲンの分解を促
進して血中にHypが遊離したことを示している。
化学的検査値(GPT、GOT、γ−GPT、総ビリルビン、ア
ルカリホスファターゼ、TTTおよびZTTの各量)が有意に
低いことより、試験化合物が肝線維症に伴う肝障害を改
善したと言える。
では、未処理群に比べて肝障害に基く、びまん性肝細胞
空胞形成、細胆管増生および総胆管上皮細胞増生をそれ
ぞれ軽減していることが観察された。この事も試験化合
物が肝線維症に伴う肝障害の改善に有効であることを示
している。
本発明治療剤が肝線維症に伴う肝障害の改善に有効であ
る事を示している。
体重(検体として2g/kg体重)の割合でICR系雄性マウス
(5週齢、体重24〜28g、一群5匹)に経口投与した。
その後7日間マウスを観察したがいずれの検体投与群に
おいても全く死亡例は認められなかった。
(APPRAISAL OF THE SAFETY OF CHEMICALS IN FOODS,DR
AGS AND COSMETICS,p.46,1959,Edited and Pudlished b
y THE EDITORIAL COMMITTEE,ASSOCIATION OF FOOD & D
RUG OFFICIALS OF U.S.A.)に準じて試験した。すなわ
ち、毛を刈り取った家兎背部に擦傷部位(損傷皮膚)を
作成し、損傷皮膚と正常皮膚のそれぞれに、塩酸にてpH
7に調整した試験化合物の1w/v%水溶液0.1mlをパッチテ
スト用絆創膏(1.2×1.6cm、リボンエイド 、リバーテ
ープ製薬株式会社製)に浸潤させて貼付した。24時間
後、絆創膏を剥離し、皮膚の紅斑および浮腫状態を観察
し、さらに絆創膏剥離の48時間後も同様に観察した。
腫スコアを付けた。
た。
ア B24・・・損傷皮膚に絆創膏貼付24時間後の紅斑スコア B48・・・損傷皮膚から絆創膏剥離48時間後の紅斑スコ
ア X24・・・正常皮膚に絆創膏貼付24時間後の浮腫スコア X48・・・正常皮膚から絆創膏剥離48時間後の浮腫スコ
ア Y24・・・損傷皮膚に絆創膏貼付24時間後の浮腫スコア Y48・・・損傷皮膚から絆創膏剥離48時間後の浮腫スコ
ア 次に、一次刺激スコアと下記の基準に基づき、試験化合
物の刺激度を判定した。
示す。
酸塩100mgを含有する錠剤を以下の通り調製した。
シデンプンおよび結晶セルロースの混合物に、ヒドロキ
シプロピルセルロースを30gの水に溶解して加え、充分
練合した。この練合物を20メッシュの篩に通して顆粒状
に造粒し乾燥した後、得られた顆粒にステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、1錠200mgに打錠した。
酸塩100mgを含有する顆粒剤を以下の通り調製した。
モロコシデンプンの混合物に、水1000gに溶解したヒド
ロキシプロピルセルロースを加え充分練合した。この練
合物を20メッシュの篩に通して造粒し乾燥し、整粒を行
って顆粒剤を得た。
酸塩100mgを含有するシロップ剤を以下の通り調製し
た。
解し、次いで上記成分(e)を同温で加え充分混合して
から30℃まで冷却した。この混合物へN−メチルエタノ
ールアミン塩酸塩100gを精製水100mlに溶解して加え、3
0℃で30分間撹拌した。次に上記成分(f)および
(g)を加え20分撹拌し、精製水を加えて全量1000mlと
し、無菌濾過を行いシロップ剤を得た。
塩水に溶解し200mlの溶液とし、無菌濾過による除菌を
行った。除菌した溶液を3ml容量の褐色アンプルに2mlず
つ分注した。アンプル内を無菌的に窒素置換し、アンプ
ルを溶封して1アンプル中に有効成分として2−アミノ
−1−ブタノール塩酸塩100mgを含有する注射剤を得
た。
酸塩500mgを含有する軟膏を以下の通り調製した。
名NIKKOL MYS−45、日本サーファクタント工業株式会社
製) 1.3 (j)ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸(商
品名NIKKOL DDP−2、日本サーファクタント工業株式会
社製) 2.3 (k)モノステアリン酸グリセリン 2.0 (l)パラオキシ安息香酸ブチル 0.1 (操作) 上記(a)〜(d)の成分を湯浴で80℃にて加温して混
合し、この混合物を、80℃に加温した上記(e)〜
(l)の成分混合物中に撹拌しながら、徐々に加えた。
次に、ホモジナイザー(TOKUSHUKIKA KOGYO製)で2.5分
間激しく撹拌(2500rpm)し各成分を充分乳化分散させ
た後、撹拌しながら徐々に冷却して軟膏を得た。
ミン塩酸塩100mgを含むローションを以下の通り調製し
た。成分 配合量(g) (a)2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩 0.1 (b)ラウリル硫酸ナトリウム 0.5 (c)精製水 92.8 (d)サラシミツロウ 0.1 (e)セタノール(商品名ビナソールNAA 48、日本油脂
株式会社製) 1.5 (f)濃グリセリン 5.0 (操作) 上記(a)〜(c)の成分を湯浴で80℃に加温して混合
した。一方(d)〜(f)の成分も同様にして混合し、
この混合物へ(a)〜(c)の混合物を撹拌しながら徐
々に加え、ホモジナイザー(TOKUSHUKIKAKO KOGYO製)
で2.5分間激しく撹拌(2500rpm)した。撹拌しながら徐
々に室温まで冷却してローションを得た。
ノ−1−プロパノール塩酸塩を用いる他は、実施例6と
同様にして2−アミノ−1−プロパノール塩酸塩を含有
する軟膏を得た。
Claims (4)
- 【請求項1】一般式(I) (式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子またはメチル基
を示し、R3は水素原子、メチル基またはエチル基を示
す。但し、R1およびR2が同時に水素原子であるか、また
は、同時にメチル基であるときは、R3は水素原子ではな
い。) で表わされるエタノールアミン誘導体またはその薬学的
に許容される塩を有効成分とするコラーゲンの異常蓄積
を伴う疾病の治療剤。 - 【請求項2】N−メチルエタノールアミンまたはその薬
学的に許容される塩を有効成分とする特許請求の範囲第
(1)項記載の治療剤。 - 【請求項3】2−アミノ−1−ブタノールまたはその薬
学的に許容される塩を有効成分とする特許請求の範囲第
(1)項記載の治療剤。 - 【請求項4】2−アミノ−1−プロパノールまたはその
薬学的に許容される塩を有効成分とする特許請求の範囲
第(1)項記載の治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2097071A JPH0768122B2 (ja) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | コラーゲンの異常蓄積を伴う疾病の治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2097071A JPH0768122B2 (ja) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | コラーゲンの異常蓄積を伴う疾病の治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03294222A JPH03294222A (ja) | 1991-12-25 |
JPH0768122B2 true JPH0768122B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=14182412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2097071A Expired - Fee Related JPH0768122B2 (ja) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | コラーゲンの異常蓄積を伴う疾病の治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0768122B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3098544B2 (ja) * | 1994-05-06 | 2000-10-16 | 鐘紡株式会社 | サイトカイン活性増強剤およびサイトカインの働きが低下した疾病の治療剤 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3912477A1 (de) * | 1989-04-15 | 1990-10-18 | Mueller Robert Dr | Aeusserlich anzuwendendes praeparat und seine verwendung |
-
1990
- 1990-04-11 JP JP2097071A patent/JPH0768122B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH03294222A (ja) | 1991-12-25 |
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