JP3098544B2 - サイトカイン活性増強剤およびサイトカインの働きが低下した疾病の治療剤 - Google Patents
サイトカイン活性増強剤およびサイトカインの働きが低下した疾病の治療剤Info
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Description
ンの働きが低下した疾病の治療剤に関する。本発明は、
特に、サイトカインの応答性を高めることによって、老
化等により低下したサイトカインの反応性を賦活し、ま
たはサイトカインの減少により起こる異常を治療でき
る、サイトカイン活性増強剤およびサイトカインの働き
が低下した疾病(臓器線維症を除く)の治療剤に関す
る。
接に関わりをもっていることが知られている。また、サ
イトカインは疾病にも大きく関わっていることが明らか
となり、サイトカインを治療に用いる試みが盛んに行わ
れている。
たは注射、経皮等の非経口でヒトに投与する方法等が挙
げられる。しかし、完全治癒までの間、高価なサイトカ
インを大量に用いることが必要であり、治療薬として患
者への経済的負担は大きい。
用いる場合も、同様に経口または注射、経皮等の非経口
でヒトに投与される。しかし、やはりこのサイトカイン
産生促進物質であっても、サイトカイン使用と同様に、
患者への経済的負担は大きい。
ンスを崩す場合があり、また外用での使用には、分解や
吸収性等の点で局所での効果が期待できない場合がある
等の問題があり、より安全な皮膚代謝の賦活方法が望ま
れていた。
よって生体中に存在するサイトカインの応答性を高める
ことのできるか、あるいはサイトカインを治療薬として
投与する際にその投与量を少なくとすることのできる、
サイトカイン活性増強剤およびサイトカインの働きが低
下した疾病の治療剤を提供することを目的とする。
(I)で表されるエタノールアミン誘導体またはその塩
を含有するサイトカイン活性増強剤を提供する。
CH2OHであり、R2はH、−CH3、−CH2CH3または−COOHで
あり、R3はH、−CH3、−CH2CH3または−CH2NH2であ
る) 本発明は、また、上記サイトカイン活性増強剤を含有
する、サイトカイン活性増強剤の働きが低下した疾病の
治療剤を提供する。
示す図である。
ンの皮膚透過性試験を行った結果を表す図である。
ノールアミン誘導体は、R1がHである場合、R2はH、−
CH3または−CH2CH3であるのが好ましく、このときR3は
H、−CH3、−CH2CH3または−CH2NH2であるのがよい。R
1が−CH3である場合、R2は−COOHであるのが好ましく、
このときR3はH、−CH3、−CH2CH3または−CH2NH2であ
るのがよい。さらに、R1が−CH3、−CH2CH(CH3)OHま
たは−CH2CH2OHである場合、R2はHであるのが好まし
く、このときR3はH、−CH3、−CH2CH3または−CH2NH2
であるのがよい。
体例としては、N−メチル−L−セリン、ジエタノール
アミン、エタノールアミン、N−メチルエタノールアミ
ン、N−イソプロパノイル−2−メチル−エタノールア
ミン、D,L−2−アミノ−1−プロパノール、2−アミ
ノ−1−ブタノール、1,3−ジアミノ−2−プロパノー
ル、1−アミノ−2−ブタノール等を挙げることができ
る。
体の塩としては、特に限定されないが、特に薬学的に許
容される塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸塩および酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等の
有機酸塩を挙げることができる。
来成長因子(Platelet−Derived Growth Factor、以
下PDGFと略記する)、線維芽細胞成長因子(Fibroblast
Growth Factor、以下FGFと略記する)、上皮成長因
子(Epidermal Growth Factor、以下EGFと略記す
る)、形質転換成長因子(Transforming Growth Fact
or、以下TGFと略記する)、骨形成因子(Bone Morphog
enetic Protein、以下BMPと略記する)、インターフェ
ロン(Interferon、以下IFNと略記する)、顆粒球コロ
ニー刺激因子(Granulocyte Colony−Stimulating Fa
ctor、以下G−CSFと略記する)、マクロファージコロ
ニー刺激因子(Macrophage Colony−Stimulating Fac
tor、以下M−CSFと略記する)、インシュリン様成長因
子(Insulin−Like Growth Factor、以下IGFと略記す
る)、肝細胞成長因子(Hepatocyte Growth Factor、
以下HGFと略記する)、骨髄幹細胞成長因子(Stem Cel
l Factor、以下SCFと略記する)、神経成長因子(Nerv
e Growth Factor、以下NGFと略記する)、血管内皮成
長因子(Vascular Endothelial Cell Growth Facto
r、以下VEGFと略記する)、インターロイキン(インタ
ーロイキン・ネットワーク、講談社、1992年)等が挙げ
られる。それらのうちでも、特に、レセプターのサブユ
ニットにチロシンキナーゼ、セリンもしくはスレオニン
リン酸化またはキナーゼ活性を有するサイトカインに高
い効果が見られるので好ましい。
ンもしくはスレオニンリン酸化またはキナーゼ活性を有
するサイトカインとしては、上記サイトカインのうち、
EGF,IGF,KGF,FGF,PDGF,M−CSF,SCF,VEGF,NGF,HGF,IL−
2,TGFなどが挙げられる。
(現代化学増刊16、東京化学同人社、131頁)、PDGF
(現代化学増刊4、東京化学同人社、114頁、1985年)
またはEGFレセプターに結合するTGFアルファ(TGFα、
サイトカイン、メジカルビュー社、10頁、1991年)、酸
性FGF(acidic FGF、Molecular Medicine、30巻、986
頁、1993年)は、脳卒中や、褥創、創傷、潰瘍の治療薬
として、抗胃潰瘍剤として、また心筋梗塞の改善に用い
られている例もある。
加する骨粗鬆症の治療薬として期待されている(実験医
学10巻、15号、2012頁、1992年)。
折治癒剤の他、プロゼラチナーゼA以外のマトリックス
・メタロプロテアーゼ産生抑制、またティッシュー・イ
ンヒビター・オブ・メタロプロテイナーゼス(Tissue
Inhibitor of Metalloproteinases、以下TIMPと略記
する)の産生を促進する(実験医学、10巻、15号、1860
頁、1992年)ので、リウマチ治療薬として、さらにI型
コラーゲン合成を促進することから、創傷治癒剤として
期待されている。
HGFと略記する)は、最近行われている臓器移植の際の
臓器再生剤として、また腫瘍細胞の増殖抑制をする(FE
BS Letters、2巻、229頁、1991年)ことから、日本人
の死亡率1位である癌の治療薬としても期待されてい
る。
することから、腫瘍治療薬として使用されている。
の治療薬として報告例があるほか、LAK療法に使用され
ている。LAK療法は、体外で患者のリンパ球をIL−2を
添加して培養し、細胞障害性T細胞(CTL)およびナチ
ュラルキラー細胞(NK細胞)の数を増加させて体内に戻
し、免疫増強により癌を治療する免疫賦活癌治療法の1
種である(岩波新書出版「がんの治療」、小林博著、29
2、151頁〜154頁、1993年)。
ものとして、インターロイキン−12(IL−12)がある
(実験医学、10巻、3号、395頁〜399頁、1992年)。こ
のサイトカインについても、抗癌剤やLAK療法等への応
用が検討されている(日経バイオテク、277号、2頁〜
3頁、1993年)。
は、例えば、溶連菌Streptococcus pyogenesをペニシ
リンで殺した製剤(OK−432)、グリチルリチン酸、グ
リチルレチン酸などが挙げられる。OK−432は、腫瘍治
療剤として使用されており、腹腔内投与したマウスの脾
臓細胞においてIFNを産生することが確認されている。
また、グリチルリチン酸は、肝炎治療剤として使用され
ている他、IFN産生作用を有する。
とは、サイトカインの量が低下したか、あるいはサイト
カイン自体の反応性(応答性)が低下した疾病を意味す
る。
にはガン等の免疫系が低下した疾病等が挙げられる。
の働きが低下した疾病の治療剤は、その使用目的に応じ
て、通常用いられる公知の成分を配合することによっ
て、固形剤、半固形剤、液剤等の各種剤形の組成物に調
製することが可能である。具体的には、固形剤として
は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、粉末剤、硬カプセル
剤等が挙げられ、半固形剤としては、軟膏、ゲル、クリ
ーム等が挙げられ、液剤としては、シロップ剤、エリキ
シル剤、軟カプセル剤、ローション、スプレー剤、貼付
剤等が挙げられる。
ン,スクワラン,流動パラフィン等の炭化水素、ステア
リルアルコール、セタノール等の高級アルコール、ミリ
スチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等の
高級脂肪酸の低級アルキルエステル、ラノリン等の動物
性油脂、グリセリン、プロピレングリコール等の多価ア
ルコール、マクロゴール400、マクロゴール4000等のポ
リエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン等
のグリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレンアルキルエーテルリン酸(商品名NIKKOL
DDP−2、日本サーファクタント工業株式会社)などの
界面活性剤、蝋、樹脂、水および要すればパラオキシ安
息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸メチル等の防腐剤と
を混合し、常法により製造することができる。
(I)で表されるエタノールアミン誘導体またはその塩
と、サイトカインまたはサイトカイン産生促進物質を分
けて2剤形とすることもできる。2剤形とした場合は、
使用時に併用すればよい。その際、2剤形の投与経路は
異なっていてもよい。
有量は、剤形により異なるが、適用する組成物全量を基
準として、好ましくは0.0001〜2重量%、さらに好まし
くは0.001〜1重量%である。ただし、入浴剤のように
使用時に希釈されるものはさらに含有量を増やすことが
できる。
球にサイトカインを添加培養する場合に、本発明の一般
式(I)で表されるエタノールアミン誘導体を含有する
サイトカイン活性増強剤を培地中に添加して、補助剤と
して使用することもできる。この場合の添加量は、一般
式(I)で表されるエタノールアミン誘導体量として、
培地全量を基準として、好ましくは0.0001〜2重量%,
さらに好ましくは0.001〜0.5重量%である。
の働きが低下した疾病の治療剤は、研究・試験用試薬と
して培養細胞系に添加して用いることができるほか、通
常の医薬品および化粧品の有効成分として用いることも
できる。
て培養リンパ球系に添加して用いるほか、経口投与、注
射、経皮投与等の方法で用いることができる。
剤、細粒剤、硬カプセル剤等の固形剤のほか、シロップ
剤、エリキシル剤、軟カプセル剤等の液剤が含まれる。
化合物またはその薬学的に許容される塩と、例えば、乳
糖、でんぷん、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク等の通常
の医薬添加物とを混合して製造される。
に充填して製造される。
メチルセルロース糖を含む水溶液に、パラオキシ安息香
酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等の防腐剤とと
もに一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容され
る塩を溶解または懸濁して製造される。
学的に許容される塩のエタノール溶液に、グリセリン、
オレンジ油、レモン油、コリアンダー油、アニス油、タ
ルク等を混合して製造される。
エマルジョン、グリコール類等に、一般式(I)の化合
物またはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁
し、軟カプセルに充填して製造される。
許容される塩を生理食塩水または、例えば、植物油、油
性エマルジョン、グリコール等の脂質賦形剤に溶解また
は乳化させ、無菌的にアンプルまたはバイヤルに封入す
ることによって製造される。バイヤルを用いる場合に
は、封入する際に、サイトカインまたはサイトカイン産
生を促進する薬剤を同時に添加後、凍結乾燥して製造す
ることも可能である。
リーム等の半固形剤、ローション剤、パップ剤、スプレ
ー剤および粘付剤等の液剤等が含まれる。
口で投与される。例えば、臓器腫瘍、心臓病等の臓器の
疾病には経口、経皮または注射により、乾癬、ケロイド
等の上皮の疾病には経皮または局所注射により、本発明
のサイトカイン活性増強剤を投与するのが好ましい。
共に投与するサイトカインまたはサイトカイン産生促進
物質の量により異なるが、成人に投与する場合、一般に
は、1回当り化合物(I)として0.5〜1000mgの量を、
1日1〜3回投与する。そして、例えば、臓器腫瘍、心
臓病等の臓器の疾病に対して経口または注射により全身
投与する場合には1回当り30〜1000mgの投与量が適当で
あり、臓器の疾病、乾癬、ケロイド等の上皮の疾病に対
して経皮により局所投与する場合には1回当り1〜50mg
の投与量が適当である。これらの場合、共に使用するサ
イトカインまたはサイトカイン産生促進物質の治療薬と
しての量は通常より20〜90%減らして使用できる。
記載する。ただし、本発明は、試験例中に記された原料
および配合比に限定されるものではない。なお、各試験
例中に用いる語句の定義を下記に記載する。
101)10.6gに1.2g炭酸水素ナトリウムを添加し、蒸留水
を加えて11とした後、炭酸ガスを吹き込んでpHを約7に
した(以下、MEM培地と略記する)。
%(W/V)ブリッジ−35(商標、ナカライテスク(株)
製、ポリオキシエチレン(23E.O.ラウリルエーテル)を
含有する50mMトリス水溶液を塩酸にて室温でpH7.5に調
整した緩衝液。
非依存性細胞に、無血清無タンパク質培地中で産生させ
たヒトプロコラゲナーゼをCM−セファロース(商標、フ
ァルマシア社製)および亜鉛キレーティングセファロー
ス(商標、ファルマシア社製)により精製して測定用緩
衝液に溶解し、これに活性化剤としてトリプシン(シグ
マ社製、Type12)を添加して、35℃にて5分間インキュ
ベートした後、ダイズトリプシンインヒビター(メルク
社製)を添加してトリプシンを失活させたものを用いた
(特願平1−238941号公報参照)。
で活性化して得られるコラゲナーゼ活性として定量し
た。
として定量した。
ることが知られているので、化合物のbFGF活性増強率
は、プロコラゲナーゼ産生量を精製水添加と比較して算
出した。
が知られているので、化合物のTGF−β1活性増強率
は、TIMP産生量を精製水添加と比較して算出した。
ることが知られているので、化合物のPDGF活性増強率
は、プロコラゲナーゼ産生量を精製水添加と比較して算
出した。
ているので、化合物のbFGF活性増強率は、ラット腹部皮
下に注入したマトリジェル中のヘモグロビン量を無添加
と比較して産出した。
たCCD45SK(ATCC CRL 1506)〕の細胞密度を10%(V/
V)FBSおよび1%(V/V)非必須アミノ酸(大日本製薬
社製)を含むMEM培地にて1×105個/mlに調製し、12穴
プレートにそれぞれ0.8mlずつ播種(8×104個/穴)し
て、5%炭酸ガス、飽和水蒸気下、37℃で培養した。
(N−メチル−L−セリン)を0.6%(V/V)FBSを添加
したMEM培地で希釈して1mMとし、添加溶液とした。
Sを添加したMEM培地で細胞を2回洗浄した後、添加溶液
0.8mlを加え、2日間培養した。
え、2日間培養した。この操作をさらにもう一度繰り返
し、サイトカイン活性増強剤を含む培地で細胞を計6日
間処理した。
(ベーリンガー・マンハイム社製)および0.6%(V/V)
FBSを含むMEM培地を0.8ml添加し、3日間培養して培養
上清を得た。
〔4℃でpH7.8に調整、1mM塩化カルシウム、0.05%(W/
V)ブリッジ−35を含む〕を3.5ml加え、同緩衝液で平衡
化したCM−セファロースCL−6B(商標、ファルマシア社
製、ベッド容量0.5ml)に供した。
0.5mlにてインヒビターを除去(計4回、総量2ml)し、
500mM塩化ナトリウムを含む同緩衝液0.5mlにてプロコラ
ゲナーゼを回収(計4回、総量2ml)し、試験液とし
た。
緩衝液25μlと混合してトリプシン溶液(シグマ社、Ty
pe12を測定用緩衝液にて濃度1mg/mlに調整)20μlを添
加し、35℃にて5分間インキュベートした後、ダイズト
リプシンインヒビター溶液(測定用緩衝液にて濃度3mg/
mlに調整)30μlを添加してトリプシンを失活させ、コ
ラゲナーゼ溶液を得た。
記する)で標識されたI型コラーゲン(濃度1mg/mlのFI
TC−コラーゲン酢酸溶液、コスモバイオ社製)を基質溶
液として用い、永井等の方法(炎症、4巻、2号、123
頁、1984年参照)に準じて上記コラゲナーゼの活性(単
位/ml)を測定した。そして、上記のトリプシン処理に
よりプロコラゲナーゼから生じるコラゲナーゼが、35℃
にて1分間当り1μgのI型コラーゲン(FITC−コラー
ゲン)を分解する量をプロコラゲナーゼの1単位とし、
プロコラゲナーゼ産生量(単位/培養液ml)を求めた
(この値をX1とする)。
わりに精製水を加え、上記と同様の操作によりサイトカ
イン活性増強剤(N−メチル−L−セリン)を添加しな
い場合のプロコラゲナーゼ産生量(単位/培養液ml)を
求めた(この値をY1とする)。
GF)活性増強率を算出した。結果を下記表1に示す。
ーゼ産生量を増加させており、サイトカイン(bFGF)活
性を増強していた。
(N−メチル−L−セリン)を0.6%(V/V)FBSを添加
したMEM培地で希釈して0.01〜10mMとし、添加溶液とし
た。
した。結果を下記表2に示す。
を増加させており、サイトカイン(bFGF)活性を濃度依
存的に増強していた。
た。
(ジエタノールアミン)を0.6%(V/V)FBSを添加したM
EM培地で1mMに希釈して添加溶液とした。
だし、ここでは、bFGFの添加量を10ng/mlとした。測定
の結果を下記表3に示す。
ーゼ産生量を増加させており、サイトカイン(bFGF)活
性を増強していた。
たDetroit−551(ATCC CCL 110)〕の細胞密度を10%
(V/V)FBS、終濃度0.1%(W/V)ラクトアルブミン酵素
水解物(シグマ社製)、1%(V/V)非必須アミノ酸お
よび1mMピルビン酸ナトリウム(以上いずれも大日本製
薬社製)を含むMEM培地にて1×105個/mlに調整し、12
穴プレートにそれぞれ0.8mlずつ播種(8×104個/穴)
して、5%炭酸ガス、飽和水蒸気下、37℃で培養した。
(エタノールアミン)を0.6%(V/V)FBS、終濃度0.1%
(W/V)ラクトアルブミン酵素水解物、1%(V/V)非必
須アミノ酸および1mMピルビン酸ナトリウムを添加したM
EM培地で希釈して1mMとし、添加溶液とした。
Sを添加したMEM培地で細胞を2回洗浄した後、添加溶液
0.8mlを加え、4日間培養した。
/V)FBS、終濃度0.1%(W/V)ラクトアルブミン酵素水
解物、1%(V/V)非必須アミノ酸および1mMピルビン酸
ナトリウムを含むMEM培地を0.8ml添加し、3日間培養し
て培養上清を得た。
〔4℃でpH7.8に調整、1mM塩化カルシウム、0.05%(W/
V)ブリッジ−35を含む〕を1.5ml加え、同緩衝液で平衡
化したCM−セファロースCL−6B(商標、ベッド容量0.5m
l)に供した。
ーゼの回収およびプロコラゲナーゼ量の測定を、試験例
−1と同様にして行った。結果を下記表4に示す。
ーゼ産生量を増加させており、サイトカイン(bFGF)活
性を増強していた。
(N−メチルエタノールアミン)について、試験例−4
と同様にしてbFGF活性増強を調べた。測定の結果を下記
表5に示す。
ーゼ産生量を増加させており、サイトカイン(bFGF)活
性を増強していた。
たDetroit−551(ATCC CCL 110〕の細胞密度を10%
(V/V)FBS、終濃度1%(V/V)非必須アミノ酸および1
mMピルビン酸ナトリウム(以上いずれも大日本製薬社
製)を含むMEM培地(以下、MEM2培地と呼ぶ)にて1×1
05個/mlに調整し、12穴プレートにそれぞれ0.8mlずつ播
種(8×104個/穴)して、5%炭酸ガス、飽和水蒸気
下、37℃で培養した。
−イソプロパイル−2−メチル−エタノールアミン)を
0.6%(V/V)FBSを含むMEM2培地で希釈して3mMとし、添
加溶液とした。
Sを添加したMEM2培地で細胞を2回洗浄した後、添加溶
液0.8mlを加え、2日間培養した。
加えて2日間培養し、計4日間培養した。
/V)FBSを含むMEM2培地を0.8ml添加し、3日間培養して
培養上清を得た。
ーゼの回収およびプロコラゲナーゼの測定を、試験例−
1と同様にして行った。
した。結果を下記表6に示す。
ンは、プロコラゲナーゼ産生量を増加させており、サイ
トカイン(bFGF)活性を増強していた。
た。
(D,L−2−アミノ−1−プロパノール)を0.6%(V/
V)FBSを含むMEM2培地で希釈して3mMとし、添加溶液と
した。
した。結果を下記表7に示す。
ナーゼ産生量を増加させており、サイトカイン(bFGF)
活性を増強していた。
た。
(2−アミノ−1−ブタノール)を0.6%(V/V)FBSを
含むMEM2培地で希釈して3mMとし、添加溶液とした。
した。結果を下記表8に示す。
生量を増加させており、サイトカイン(bFGF)活性を増
強していた。
た。
(1,3−ジアミノ−2−プロパノール)を0.6%(V/V)F
BSを含むMEM2培地で希釈して3mMとし、添加溶液とし
た。
した。結果を下記表9に示す。
ーゼ産生量を増加させており、サイトカイン(bFGF)活
性を増強していた。
た。
(1−アミノ−2−ブタノール)を0.6%(V/V)FBSを
含むMEM2培地で希釈して3mMとし、添加溶液とした。
した。結果を下記表10に示す。
生量を増加させており、サイトカイン(bFGF)活性を増
強していた。
(N−メチル−L−セリン)を0.6%(V/V)FBSを添加
したMEM培地で希釈して1mMとし、添加溶液とした。
6日後、30ng/mlPDGF−BB(オーストラル・バイオロジ
カルズ社製)および0.6%(V/V)FBSを含むMEM培地を0.
8ml添加し、3日間培養して培養上清を得た。
様に、サイトカイン活性増強剤を添加した培養上清中の
プロコラゲナーゼ産生量をX2とし、比較例1として精製
水を添加した培養上清中のプロコラゲナーゼ産生量をY2
として下式により算出した。
した。結果を下記表11に示す。
ーゼ産生量を増加させており、サイトカイン(PDGF)活
性を増強していた。
(N−メチル−L−セリン)を0.6%(V/V)FBSを添加
したMEM培地で希釈して1mMとし、添加溶液とした。
た。培養後、培地を除去し、3ng/mlTGF−β1(オース
トラル・バイオロジカルズ社製)および0.6%(V/V)FB
Sを含むMEM培地を0.8ml添加し、3日間培養して培養上
清を得た。
うにして行った。
する。各希釈液と既知量(0.24単位)のコラゲナーゼ溶
液とを等量混合し、FITC−コラーゲンを基質として、試
験例−1と同様にコラゲナーゼ活性を測定する。この測
定結果から阻害曲線を求め、この阻害曲線から50%阻害
する培養上清の希釈倍率を求め、この希釈倍率を単位と
した。
った。また、サイトカイン(TGF−β1)活性増強率
は、サイトカイン活性増強剤を添加した培養上清中のTI
MP産生量をX3とし、比較例1として精製水を添加した培
養上清中のTIMP産生量をY3として下式により算出した。
下記表12に示す。
増加させており、サイトカイン(TGF−β1)活性を増
強していた。
(エタノールアミン)を0.6%FBSを含むMEM培地で1mMに
希釈して添加溶液とし、試験例−12と同様に培養上清を
得た。ただし、サイトカイン活性増強剤添加での培養期
間を4日間とし、またTGF−β1添加6日後の培養上清
のTIMP産生量を測定した。
記表13に示す。
増加させており、サイトカイン(TGF−β1)活性を増
強していた。
ン〕または実施例11〔75mM(1重量%)N−イソプロパ
ノイル−2−メチル−エタノールアミン〕のクリーム
を、腹部毛剃したSD系雄性ラット(7週齢、体重210〜2
30g、1群18〜24匹、日本クレア社より入手)に21日間
にわたり毎日塗布後、1ng/mlbFGF(大日本製薬社製)お
よびヘパリン(Gibco BRL社製)を含むマトリジェル
〔MATRIGEL(商標)、基底膜マトリックス・フェノール
レッドフリー、カタログナンバー40234C〕を腹部皮下に
1mlずつ注入し、8日後に腹部から採取した。
含)中でヒスコトロン(商標、日音医理科器械製作所
(株))にてホモゲナイズ後、遠心し、上清中のヘモグ
ロビン量をヘモグロビン−テストワコー(和光純薬社
製)を用いて測定した(この値をX4とする)。
様の操作を行った後、サイトカイン活性増強剤(N−メ
チル−L−セリン)を添加しない場合のヘモグロビン量
を測定した(この値をY4とする。)。
GF)活性増強率を算出した。
た。結果を下記表15に示す。
−2−メチル−エタノールアミンは、それぞれヘモグロ
ビン量を増加させており、サイトカイン(bFGF)活性を
増強していた。
屠殺後、すみやかに腹部皮膚を剥離した。
に示す垂直型拡散セル装置(ケルコソ・エンジニアリン
グ社製、有効面積8cm2)を用いた。図1において、1は
テトラフルオロエチレン製ふた部、2はサンプリング
口、3は薬物試料、4は皮膚、5はO−リング、6はレ
セプター相、7は攪拌子である。
恒温槽中に置き、レセプター側には等張リン酸緩衝液
(1.44%炭酸水素ナトリウムと2.33%リン酸二水素カリ
ウムで調製)45mlを入れ、ドナー側のラット腹部剥離皮
膚に試料1gを塗布し(n=3)、1、2、4および6時
間後にレセプター槽の緩衝液を0.2mlずつ採取し、直ち
に−20℃で冷凍保存した。
アスパラチルグリシン(終濃度40μM)を内部標準とし
て加えた。外部標準にはアミノ酸分析標準液(AN型)
に、同濃度のアスパラチルグリシンおよびN−メチル−
L−セリン、エタノールアミンおよびN−メチルエタノ
ールアミン(終濃度10μM)を添加して用いた。これら
の検体の定量を、o−フタルアルデヒド法を用いたポス
トカラム・アミノ酸分析法(リチウム法)(Analytical
Biochemistry、96巻、298頁、1979年)により行っ
た。
N−メチル−L−セリン(応用例28)はラット皮膚を透
過し、クリーム塗布後2〜6時間の透過速度は約0.12μ
mol/cm2/時間であった(図2)。また、エタノールアミ
ン(応用例29)およびN−メチルエタノールアミン(応
用例30)も皮膚を透過することが分かった(表16)。
して5g/kg体重となるように調製)を0.2ml/kg体重の割
合でICR系雄性マウス(5週齢、体重24〜28g、一群5
匹)に経口投与し、その後7日間マウスを観察した。
を投与)と同様に、全く死亡例は認められなかった。
−メチルエタノールアミンを、それぞれ、塩酸にてpH7
に調整した水溶液を試験試料とした。
法(Appraisal of the Safety of Chemicals in
Foods,Drags and Cosmetics、46頁、1959年、edite
d and published by the Deitorial Committee,A
ssociation of Food and Drug Officials of U.
S.A.)に準じて試験した。
試験化合物の0.1%(W/V)水溶液0.1mlを開放適用にて
1日1回ずつ4日間塗布した。24時間後、塗布の紅斑、
浮腫、痂皮および亀裂スコアを付けた。
よび亀裂スコアを合計して累積刺激スコアとした。
づき、N−メチル−L−セリン、エタノールアミンおよ
びN−メチルエタノールアミンの刺激度を判定した。結
果を下記表19に示す。
−メチルエタノールアミンの皮膚に対する累積刺激性は
低いことが認められた。
参照) N−メチル−L−セリン、エタノールアミンおよびN
−メチルエタノールアミンを、それぞれ、塩酸にてpH7
に調整した水溶液を試験試料とした。
レイツ法に準じて試験した。
皮膚)を作成し、損傷皮膚と正常皮膚のそれぞれに、水
0.1ml、または試験化合物の1%(W/V)水溶液0.1ml
を、パッチテスト用絆創膏(1.2x1.6cm、リボンエイド
登録商標、リバーテープ製薬製)に浸潤させて貼付し
た。24時間後、絆創膏を剥離し、皮膚の紅斑および浮腫
状態を観察し、さらに絆創膏剥離の48時間後にも同様に
観察した。そして、表20の評価基準にてそれぞれ紅斑お
よび浮腫スコアを付けた。
スコアを計算した。
N−メチル−L−セリンの刺激度を判定した。結果を下
記表23に示す。
−メチルエタノールアミンの皮膚刺激性は低いことが認
められた(特開平4−1130号公報参照)。
−メチルエタノールアミンを、それぞれ、塩酸にてpH7
に調整した水溶液を試験試料とした。また、健常人19名
を被検者とした。
ety of Cosmetic Chemist、31巻、97頁、1980年)に
より、被検者の前腕部にKIチャンバーを用いて、試験化
合物の1%(W/V)水溶液0.05mlを24時間閉塞貼付し、
パッチ除去1時間後および24時間後の皮膚反応を観察し
た。
−メチルエタノールアミンのいずれのパッチテストにお
いても、パッチ除去1時間後および24時間後の両時点で
1名の被検者に軽微な紅斑が認められただけで、皮膚刺
激性はほとんどないと判断された。
0.2μmのニトロセルロース膜(アドヴァンテック東洋
社製、DISMIC−25)で濾過滅菌し、サイトカイン活性増
強剤を得た。
N−メチルエタノールアミン) 塩酸でpH7.5に調整したジエタノールアミン、エタノ
ールアミンまたはN−メチルエタノールアミン1M溶液を
用い、氷冷下にて行う以外は、実施例1と同様にして、
サイトカイン活性増強剤を得た。
タノールアミン、D,L−2−アミノ−1−プロパノー
ル、2−アミノ−1−ブタノール、1,3−ジアミノ−2
−プロパノールおよび1−アミノ−2−ブタノール) 氷冷下に、N−イソプロパノイル−2−メチル−エタ
ノールアミ、D,L−2−アミノ−1−プロパノール、2
−アミノ−1−ブタノール、1,3−ジアミノ−2−プロ
パノールおよび1−アミノ−2−ブタノールを、それぞ
れ、pH7.5に塩酸で調整して1M溶液とし、ポアーサイズ
が0.2μmのニトロセルロース膜(アトヴァンテック東
洋社製、DISMIC−25)で濾過滅菌し、サイトカイン活性
増強剤を得た。
施例1)またはN−イソプロパノイル−2−メチル−エ
タノールアミン(実施例5)1000mgを含有するクリーム
を表24の通りに調製した。
−2−メチル−エタノールアミンと、パラオキシ安息香
酸メチル、水酸化カリウム、濃グリセリン、1,3−ブチ
レングリコール、セチル硫酸ナトリウムおよび精製水と
を湯浴で80℃に加温して混合し、この混合物を、80℃に
加温したステアリン酸、セタノール、親油型モノステア
リン酸グリセリン、ラノリン、流動パラフィン、メチル
ポリシロキサンおよびパラオキシ安息香酸ブチルの混合
物中に攪拌しながら徐々に加えた。次に、ホモジナイザ
ー(TOKUSHUKIKAIKOGYO製)で2.5分間激しく攪拌し(25
00rpm)、各成分を十分乳化分散させた後、攪拌しなが
ら徐々に冷却してクリームを得た。
−2−メチル−エタノールアミンを加えず、精製水を6
6.38gとする以外は、実施例10〜11と同様にして、比較
例2のクリームを得た。
に溶解して加え、十分練合した。この練合物を20メッシ
ュの篩に通して顆粒状に造粒粒し、乾燥した後、得られ
た顆粒に成分(C)を混合し、1錠200mgに打錠するこ
とによって、1錠中に有効成分を100mg含有する錠剤を
調製した。
号カプセルに充填して、1カプセル中に有効成分を100m
g(実施例15〜17)または200mg(実施例18〜20)含有す
るカプセル剤を調製した。
分(B)を加え、十分練合した。この練合物を20メッシ
ュの篩に通して造粒し、乾燥し、整粒を行うことによっ
て、1g中に有効成分を30mg(実施例21〜23)または300m
g(実施例24〜26)含有する顆粒剤を調製した。
解し、次いで成分(C)を同温で加え、十分混合してか
ら30℃まで冷却した。この混合物に成分(A)を精製水
100mlに溶解して加え、30℃で30分間攪拌した。次に、
成分(D)を加え、20分間攪拌し、精製水を加えて全量
1000mlとし、無菌濾過を行うことによって、1ml中に有
効成分を100mg含有するシロップ剤を調製した。
射用精製水(10%ヒト血清アルブミンおよび20%マンニ
トールを含む)に溶解して200mlの溶液とし、無菌濾過
による除菌を行った。N−メチル−L−セリン、エタノ
ールアミンおよびジエタノールアミンの場合は、除菌し
た溶液10ml容量のバイヤル瓶に2mlずつ分注した。無菌
的に窒素置換し、打栓し、注射剤を得た。N−メチルエ
タノールアミン、N−イソプロパノイル−2−メチル−
エタノールアミン、D,L−2−アミノ−1−プロパノー
ル、2−アミノ−1−ブタノール、1,3−ジアミノ−2
−プロパノールおよび1−アミノ−2−ブタノールの場
合は、除菌した溶液を3ml容量の褐色アンプルに2mlずつ
分注し、アンプルを溶封して注射剤を得た。尚、表中の
有効成分量は、1バイヤル中または1アンプル中のN−
メチル−L−セリン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、N−メチルエタノールアミ、N−イソプロパノ
イル−2−メチル−エタノールアミン、D,L−2−アミ
ノ−1−プロパノール、2−アミノ−1−ブタノール、
1,3−ジアミノ−2−プロパノールまたは1−アミノ−
2−ブタノールとしての量を表す。
混合し、この混合物を、80℃に加温した成分(B)中に
攪拌しながら徐々に加えた。次に、ホモジナイザー(TO
KUSHUKIKAKOGYO製)で2.5分間激しく攪拌し(2500rp
m)、各成分を十分乳化分散させた後、攪拌しながら徐
々に冷却し、最後にエタノールアミン誘導体とbFGFまた
はaFGFとを添加することによって、100g中に有効成分50
0mgとbFGF2mgとを(実施例54〜62)、または有効成分10
00mgとaFGF0.2mgとを(実施例63〜71)含有する軟膏を
調製した。
り、重量%を表す。
用例1、10および19)、ジエタノールアミン(応用例
2、11および20)、エタノールアミン(応用例3、12お
よび21)、N−メチルエタノールアミン(応用例4、13
および22)、N−イソプロパノイル−2−メチル−エタ
ノールアミン(応用例5、14および23)またはD,L−2
−アミノ−1−プロパノール(応用例6、15および2
4)、2−アミノ−1−ブタノール(応用例7、16およ
び25)、1,3−ジアミノ−2−プロパノール(応用例
8、17および26)または1−アミノ−2−ブタノール
(応用例9、18および27)を100、200または400mg含有
するローションを表32および33の通りに調製した。
て混合した。一方、成分(B)も同様に80℃に加温して
混合し、この混合物へ前者の混合物を攪拌しながら徐々
に加え、ホモジナイザー(TOKUSHUKIKAIKOGYO製)で2.5
分間激しく攪拌した(2500rpm)。攪拌しながら徐々に
室温まで冷却してローションを得た。
分(B)を混合溶解した(混合液I)。これとは別に、
成分(D)を80℃で均一に混合溶解後、それに成分
(C)を混合溶解した(混合液II)。次に、混合液I
に、徐々に混合液IIを加え、十分攪拌しながら30℃まで
冷却し、クリームを得た。
浴剤100gを得た。
して、サイトカインに対する応答性を高め、皮膚代謝を
賦活することができる。また、一般式(I)で表される
エタノールアミン誘導体またはその塩は、皮膚を透過し
うるので、局所的にサイトカインの作用を増強すること
ができる。さらに、エタノールアミン誘導体またはその
塩は、毒性は低く、全身投与においてもサイトカインの
作用を増強することができる。従って、一般式(I)の
エタノールアミン誘導体およびその塩は、サイトカイン
活性増強剤として有用である。
Claims (8)
- 【請求項1】下記一般式(I)で表されるエタノールア
ミン誘導体またはその塩を含有するサイトカイン活性増
強剤。 (式中、R1はH、−CH3、CH2CH(CH3)OHまたは−CH2CH
2OHであり、R2はH、−CH3、−CH2CH3または−COOHであ
り、R3はH、−CH3、−CH2CH3または−CH2NH2である) - 【請求項2】一般式(I)において、R1がHであり、R2
がH、−CH3または−CH2CH3であり、R3がH、−CH3、−
CH2CH3または−CH2NH2である、請求項1記載のサイトカ
イン活性増強剤。 - 【請求項3】一般式(I)において、R1が−CH3であ
り、R2が−COOHであり、R3がH、−CH3、−CH2CH3また
は−CH2NH2である、請求項1記載のサイトカイン活性増
強剤。 - 【請求項4】一般式(I)において、R1が−CH3、−CH2
CH(CH3)OHまたは−CH2CH2OHであり、R2がHであり、R
3がH、−CH3、−CH2CH3または−CH2NH2である、請求項
1記載のサイトカイン活性増強剤。 - 【請求項5】下記一般式(I)で表されるエタノールア
ミン誘導体またはその塩と、サイトカインまたはサイト
カイン産生促進物質とを含有するサイトカイン活性増強
剤。 (式中、R1はH、−CH3、CH2CH(CH3)OHまたは−CH2CH
2OHであり、R2はH、−CH3、−CH2CH3または−COOHであ
り、R3はH、−CH3、−CH2CH3または−CH2NH2である) - 【請求項6】一般式(I)で表されるエタノールアミン
誘導体が、N−メチル−L−セリ、ジエタノールアミ
ン、エタノールアミン、N−メチルエタノールアミン、
N−イソプロパノイル−2−メチル−エタノールアミ
ン、D,L−2−アミノ−1−プロパノール、2−アミノ
−1−ブタノール、1,3−ジアミノ−2−プロパノール
および1−アミノ−2−ブタノールからなる群から選ば
れる、請求項1〜5のいずれかに記載のサイトカイン活
性増強剤。 - 【請求項7】請求項1〜6のいずれかに記載のサイトカ
イン活性増強剤を有効成分として含有する、サイトカイ
ンの働きが低下した疾病(臓器線維症を除く)の治療
剤。 - 【請求項8】サイトカインが、レセプターの少なくとも
1つのサブユニットにチロシンキナーゼ、またはセリン
もしくはスレオニンリン酸化またはキナーゼ活性を有す
るものである、請求項7記載のサイトカインの働きが低
下した疾病の治療剤。
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