JPH03294222A - コラーゲンの異常蓄積を伴う疾病の治療剤 - Google Patents
コラーゲンの異常蓄積を伴う疾病の治療剤Info
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
関する。さらに詳しくは一般式(I)(式中、R+Ji
sよびR2はそれぞれ水素原子またはメチル基を示し、
R5は水素原子、メチル基またはエチル基を示す、但し
、R1%R2およびRsは 同時に水素原子ではない、
) で表わされるエタノールアミン誘導体またはその薬学的
に許容される塩を有効成分とするコラーゲンの異常蓄積
を伴う疾病の治療剤に関する。
変症、慢性肝炎を含む広義の肝線維症を意味する)、肺
線維症、ケロイド、肥厚性壕痕ならびに強皮症等の疾病
が挙げられる(最新医学、42巻、10号、2075〜
2139頁、1987年参照)、これら疾病は治療困難
であり、これに対する治療剤は現在のところ未だ確立さ
れていないと冨える。
ンの合成と分解のバランスが失われていることが示唆さ
れており、例えば肝硬変症に伴う肝線維化はコラーゲン
生合成増加(5cience、176壱、795頁、1
972年参照)やコラーゲン分解能の低下(Bioch
emical Journal、118巻、229頁、
1970年およびLife 5ciences、30巻
、16号、1379頁、1982年参照)により生ずる
と考えられている。
律速酵素であるコラゲナーゼ活性の低下によると考えら
れる。例えば、プレオマイシンにより誘発された線維症
マウス由来の皮膚線維芽細胞(皮膚、14巻、4号、2
17頁、1972年参照)、強皮症患者の皮膚 (Jo
urnal of C11nical Inves−t
igation、56巻、1175頁、1975年参照
)およびアルコール性肝硬変症患者の肝組織内(Lif
e 5cie−nces、30壱、18号、1379頁
、1982年参照)ではコラゲナーゼが低下していると
いう。
異常蓄積したコラーゲンを分解させる必要があり、この
ためにコラゲナーゼの産生促進が必要である。このこと
は、すでに例えば肝硬変症の治療に於いて指摘されてい
る(医学のあゆみ、1364!、13号、1027頁、
1986年参照)。
胞より分泌され、生体内ではその後プラスミンやストロ
メライシン等のタンパク分解酵素によってコラゲナーゼ
に活性化される(Bioche@1−cal Jour
nal、188@、21頁、1977年およびProc
−eedings of the Nation
al Academy of 5ciences
of the [1,5,^0.86巻、2632頁、
1989年参照)ので、コラゲナーゼの産生促進には、
プロコラゲナーゼ産生促進作用を有する化合物が有効と
考えられる。
ラーゲンの異常蓄積を伴う疾病の治療剤を得るべく種々
検討した。
れた治療剤を提供することにある。
、前記一般式(1)で表わされるエタノールアミン絖導
体またはその薬学的に許容される塩がプロコラゲナーゼ
産生を促進することを見出し、この知見をもとに本発明
を完成した。
えばN−メチルエタノールアミン、N。
バノール及び2−アミノ−1−ブタノール等を挙げるこ
とが出来る。
れる塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、フマール酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、l)−トルエンスル
ホン酸塩等の有機酸塩を挙げることが出来る。
ヒトに投与される。
、硬カプセル剤等の固形製剤のほか、シロップ剤、エリ
キシル剤、軟カプセル剤等の液剤が含まれる。かかる製
剤は常法によって製造され、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒
剤ンよ、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容
される塩と、例えば、乳糖、でんぷん、結晶セルロース
、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシブ口ビルセル
ロース、タルク等の通常の医薬添加物とを混合して製造
され、硬カプセル剤は上記の細粒剤、散剤を適宜カプセ
ルに充填して製造される。
キシメチルセルロース等を含む水溶液にバラオキシ安息
香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロピル等の防腐剤と
共に一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容され
る塩を溶解または懸濁して製造され、エリキシル剤は一
般式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩の
エタノール溶液にグリセリン、オレンジ油、レモン油、
コリアンター油、アニス油、タルク等を混合して製造さ
れる。
マルジョン、グリコール類等に一般式(1)の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁し、軟
カプセルに充填して製造される。
容される塩を生理食塩水あるいは例えば、植物油、油性
エマルシヨン、グリコール等の脂質賦形剤に溶解または
乳化させ無菌的にアンプルあるいはバイヤルに封入する
ことによって製造される。
、クリーム剤、液剤、スプレー剤および貼付剤等が含ま
れる。かかる製剤は、一般式(I)の化合物またはその
薬学的に許容される塩と、通常の医薬添加物、例えばワ
セリン、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素、ス
テアリルアルコール、セタノール等の高級アルコール、
ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル
等の高級脂肪酸の低級アルキルエステル、ラノリン等の
動物性油脂、グリセリン、プロピレングリコール等の多
価アルコール、マクロゴール400、マクロゴール40
00等のポリエチレングリコール、モノステアリン酸グ
リセリン等のグリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸
ナトリウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸(商品名
、NIにKOL、DDP−2,日本サーファクタント工
業株式会社)などの界面活性剤、蝋、樹脂、水および要
すればバラオキシ安息香酸ブチル、バラオキシ安息香酸
メチル等の防腐剤とを混合し腎常法により製造すること
が出来る。
ば、肝線維症、肺線維症等、臓器にコラーゲンが異常蓄
積した疾病には経口または注射により、ケロイド、肥厚
性壊痕等、上皮にコラーゲンが異常蓄積した疾病には経
皮または局所注射により本発明治療剤を投与するのが好
ましい、投与量は、患者の年齢、体重、症状あるいは投
与方法等により異なるが、成人に投与する場合、一般に
は1回当り化合物(I)として0.5〜100OHの量
を1日、1〜3回投与する。そして例えば、肝線維症、
肺線維症等の臓器にコラーゲンが異常蓄積した疾病に対
し、経口または注射により全身投与する場合には1回当
り30〜100OHの投与量が適当であり、ケロイド、
肥厚性瘉痕等の上皮にコラーゲンが異常蓄積した疾病に
対し、経皮により局所投与する場合には一回当り1〜5
01gの投与量が適当である。
はプロコラ−ゲナーゼの産生を促進させた(後記試験例
1参照)、そして、動物を用いた試験においても、コラ
ーゲンの異常蓄積に伴う疾病、例えば肝線維症の治療に
有効である事が確かめられた(後記試験例2参照)。
れる塩の毒性は低く(後記試験例3参照)、また皮膚刺
激性も低い(後記試験例4参照)。
に許容される塩がコラーゲンの異常蓄積に伴う各種疾病
の治療および予防剤として有用であることを示すもので
ある。
試験例中に用いる下記略号はつぎの意味を有する。
0.6gを蒸留水11に溶解して調製した培地。
ルアミノ酸ビタミン培地(日永製薬社製)1.78g
、炭酸水素ナトリウム1.8g、硫酸ストレプトマイシ
ン50mgおよび硫酸カナマイシン6Gmgを加えた後
、炭酸ガスを吹1込んでpl+を約7に調整した培地。
Ca(12、および0.05v/vt Br1J−3
5(ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルの
商品名)を含む50mM2−(N−モルホリノ)エタン
スルホン酸モノハイドレート水溶液をトリス水溶液にて
4℃でpH6,5に調整した緩衝液。
および0.05v/v駕Br1j−35を含む25−M
酢酸水溶液をトリス水溶液にて4℃でpH4,5に調整
した緩衝液。
水溶液にて4℃でpH7に調整した緩衝液。
とを混合し、4℃にてpH6,2に調整した緩衝液。
a含液とを混合し、 4℃にてpH5,2に調整した緩
衝液。
v/vtBriJ−35および0.[+21!/v%N
aN3を含有する505M トリス水溶液を塩酸にて室
温でpH7,5に調整した緩衝液。
合物 ・N−メチルエタノールアミン ・N、N−ジメチルエタノールアミン ・2−アミノ−1−プロパノール ・2−アミノ−1−ブタノール 2)使用細胞 ヒト線維肉腫細胞HT1080 (ATCCI、CL1
21)由来で無血清無蛋白培地に於いて生育可能な足場
非依存性細胞(ヒト線維肉腫HT−P 11と呼ぶ、鐘
紡株式会社、生化学研究所保有)を用いて試験した。こ
の細胞を、以下の通り前培養し、細胞懸濁液を調整して
試験した。
X 10’/’11に懸濁し、この懸濁液をフラスコ(
底面積それぞれ75cm”)に20■1ずつ加え、95
%空気−5%炭酸ガスの雰囲気下に37℃で3日間静置
培養した。
)により細胞を集めた。得られた細胞を、HF−AV培
地に懸濁し、密度7XIO’/■1の細胞懸濁液を調製
した。
.4C■2)に加え、95%空気−5%炭酸ガスの雰囲
気下に37℃で1日培養した。その後、10■M濃度の
各試験化合物水溶液(塩酸にてpH7に調整)をHF−
AV培地で600MM濃度に希釈し、この溶液0.41
ずつを培養液に加え、95%空気−5%炭酸ガスの雰囲
気下、13日間培養した。培養終了後、培養液に対し!
/200容ノ10v/鵠Br1j−35水溶液を加え、
遠心分1[(600rpm、1o分間)により細胞を除
去し培養上溝液を得た。
l ’r加え、MEs−All?#液で平衡化した亜鉛
キレ−ティングセファロース6B■ (ファルマシア製
) 0.5mlを充填したカラムに供した。カラムにM
ES−Bl衝含液Dlmlずつを4回流し、コラゲナー
ゼ阻害物質をカラムより溶出し除去した。次にMES−
C緩衝液の11ずつを2回流し、溶出液を集めプロコラ
ゲナーゼ溶液21を得た。
を約7に調整した後、MES−Allll含液え2.5
ml とし、次いで測定用M!衝含液てコラゲナーゼ活
性が約0.1〜0.7 g位/mlの溶液を調製し、こ
れを試験液とした。
Type 12を測定用aiz液にて濃度1mg/ml
に調整)20μ口を添加し、35℃にて5分間インキュ
ベートした後、ダイズトリブシンインヒビター溶液(メ
ルク社製No、24020を測定用緩衝液にて濃度3m
g/miに調整)30μQを添加してトリプシンを失活
させ、コラゲナーゼ溶液を得た。
ラーゲン(FIT(ニーコラーゲン、コスモバイオ社製
)の0.01N酢酸溶液(濃度lag/ml)を基買溶
液として用い、未井等の方法(炎症、4巻、2号、12
3頁、1984年参照)に準じて上記コラゲナーゼ溶液
の活性(単位/■l)を測定した。そして、上記のトリ
プシン処理によりプロコラゲナーゼから生じるコラゲナ
ーゼが、35℃にて1分間当り1gのI型コラーゲン(
FITC−コラーゲン)を分解する量をプロコラゲナー
ゼの1単位とし、プロコラゲナーゼ産生量(単位/■i
@1液)を求めた(この値をAとする)。
水を加え、上記と同様の操作により試験化合物を添加し
ない場合のプロコラゲナーゼ産生量(単位/1)を求め
た(この値をBとする)。
促進率(%)を算出した。
音(Duncan法)上記の通り一般式(I)の化合物
はプロコラゲナーゼ産生を促進させる。
動物を作成し試験した。
4 g、 1群5匹)。
新薬開発のための薬効スクリーニング法、75頁、丸善
、1984年発行)に準じ、四塩化炭素(以下CCl4
と略記する)とオリーブ油との等量混合物を1回につき
2ml/kg、週2回(月曜、木曜)の割合でラット背
部皮下に10週間投与して肝線維症ラットを作成した。
CIでpH7に調整した溶液(N−メチルエタノールア
ミンとして濃度66.6■g/ml )を1回当り、3
+al/kgの割合でCCl4投与開始から4週目より
1日1回ずつ7週間(但し日曜日は除く)ラットに経口
投与した。
に採取した。これを遠心分離して血漿を得、後記の生化
学検査を行うまで一80℃に凍結保存した。
その重量を測定し、水冷下にて2分割した。そして半分
を肝臓中ヒドロキシプロリンの定量用として一80℃に
凍結し、残り半分を組織学的検査用として10%ホルマ
リン液で固定した。
水を3ml/kgの割合で肝線維症ラットに同上スケジ
ュールにて投与する群を設け、同様に採血および肝臓摘
出を行なった。
液も投与しない群をもうけ、同様に採血および肝臓摘出
を行った。
び血中のヒドロキシプロリンを定量した。なお、ヒドロ
キシプロリンはコラーゲン量の指標である(Metho
ds of Biochemical Analysi
s、15巻、25頁、1967年参照)。また、肝障害
の指標となる下記の、血漿の生化学的検査[下記(b)
(h)参照]および肝臓の組織学的検査(i)も行・た
。
。
)lypと略記する)量 (a−1)肝臓中のHypの定量法 的100−gの肝臓をとり、その重量を精密に重量し、
これに生理食塩水250μQを加えたのち龜ヒスコトロ
ンホモジナイザー(日本医理科器拳製作所製)にて激し
く攪拌(28000rp厘、30手間)して粉砕した。
分間)し、上溝試料と沈殿す料に分けた。それぞれの試
料に6N塩酸を加22閣lとし、110℃で24時間加
水分解した。加A分解液を遠心濃縮によって塩酸を除去
し、濃嗣物を0.0IN塩酸に溶解した。この溶液を高
速袢体クロマトグラフィーを用いたポストカラムアミノ
酸分析法(Proceedings of the N
ational^cademy of 5cien
ces of the tl、s、^9.72
壱、2号、619頁、1975年参照)にて定量するこ
とにより、上清試料と沈殿試料のHyp量をそれぞれ求
めた。そして、上清試料と沈殿試料のHYD量とを合計
し、この値と肝臓重量から単位肝臓重量当りのH1量(
μ■017g肝臓)を求めた。
00μQを水冷下で添加し、遠心分@ (10000r
pm、3分間)して上滑を得、上清中の)lypを(a
−1) と同様にして高速液体クロマトグラフィーを用
いたポストカラムアミノ酸分析法にて定量した。
下、6P丁と略記)量 Karmen法(全弁 泉、臨床検査法提要、改訂第2
9版、514頁、金原出版株式会社、 1983年参照
)にて測定した。
以下、GOTと略記)量 Mar+aen法(全弁 泉、臨床検査法提要、改訂第
29版、514頁、金原出版株式会社、 1983年参
照)にて測定した。
GTPと略記)量 L−γ−グルタミルーp−ニトロアニリドを基買とする
方法(全弁 泉、臨床検査法提要、改訂第29版、53
2頁、金原出版株式会社、1983年参照)にて測定し
た。
提要、改訂第29版、724頁、金原出版株式会社、l
583年参照)にて測定した。
要、改訂第29版、496頁、金原出版株式会社、19
83年参!りにて測定した。
器病学会肝機能研究班の標準操作法(全弁 泉、臨床検
査法提要、改訂第29版、711頁、金原出版株式会社
、1983年参照)にて測定した。
器病学会肝機能研究班のm準操作法(全弁 泉、臨床検
査法提要、改訂第29版、71O頁、金原出版株式会社
、 1983年参照)にて測定した。
に顕微鏡下に観察した。
なる、血漿の生化学的検査値を第2表二のように未処置
群に比べ、試験化合物投与群の肝臓中H1量は有意に低
く、血中)Iyp量は有意に高かった。このことは本発
明の治療剤がプロコラゲナーゼ産生を促進し、その結果
、線維化した肝臓組織のコラーゲンの分解を促進して血
中に1(ypが遊離したことを示している。
化学的検査値(GPT、 GOT、γ−GTP、総ビリ
ルビン、アルカリホスファターゼ、TTTおよびZTT
の多量)が有意に低いことより、試験化合物が肝線維症
に伴う肝障害を改善したと言える。
では、未処置群に比べて肝障害に基く、びまん性肝細胞
空胞形成、細胆管増生および総胆管上皮細胞造成をそれ
ぞれ軽減していることが観察された。この事も試験化合
物が肝線維症に伴う肝障害の改善に有効であることを示
している。
本発明治療剤が肝線維症に伴う肝障害の改善に有効であ
る事を示している。
11/kg体重(検体として2g/kg体重)の割合で
ICR系雄性マウス(5適齢、体重24〜28g。
たがいずれの検体投与群においても全く死亡例は認めら
れなかった。
ツ法(^PPR^l5AL OF THE 5AFET
Y OFC)IEMICALS IN FOODS
、DRAGS AND CO5ME丁IC5,p、
46゜1959、 Edited and Publi
shed by T)IE EDITORI^LCOM
MITTEE、^5SOCIATION OF FOO
D & DRUG 0FFICI−ALS OF U、
S、^、)に準じて試験した。すなわち、毛を刈り取っ
た家兎背部に擦傷部位(損傷皮膚)を作成し、損傷皮膚
と正常皮膚のそれぞれに、塩酸にてpH7に調整した試
験化合物の1w/v零水溶汲水溶液0lをバッチテスト
用絆創膏(1,2X 1.6cm、リボンエイド[F]
リバーテープ製薬株式会社製)に浸潤させて貼付した
。24時間後、絆創膏を剥離し、皮膚の紅斑および浮腫
状態を観察し、さらに絆創膏剥離の48時間後も同様に
観察した。
腫スコアを付けた。
。
激度を判定した。
示す。
ン塩酸塩100Bを含有する錠剤を以下の通り調製した
。
タノールアミン塩酸塩 50乳 1110 トウモロコシデンプン 30結晶セルロー
ス 8ヒドロキシプロピルセル
ロース 1ステアリン酸マグネシウム
1(操作) N−メチルエタノールアミン塩酸塩、乳糖、トウモロコ
シデンプンおよび結晶セルロースの混合物に、ヒドロキ
シプロピルセルロースを30gの水に溶解して加え、充
分練合した。この練合物を20メツシユの篩に通して顆
粒状に造粒し乾燥した後、得られた顆粒にステアリン酸
マグネシウムを混合し、1錠200I1gに打錠した。
ールアミン塩酸塩100mgを含有するカプセル剤を以
下の通り調製した。
、N−ジメチルエタノールアミン塩酸塩 100乳
糖 1
00トウモロコシデンプン 50結
晶セルロース 4フステアリン
酸マグネシウム 3(操作) 上記の各成分を充分混合し、混合物の300tagずつ
を2号カプセルに充填してカプセル剤を得た。
塩酸塩100mgを含有する顆粒剤を以下の通り調製し
た。
ミノ−1−プロパノール塩酸塩 100乳 糖
470ト
ウモロコシデンプン 400ヒドロキシ
プロピルセルロース 30(操作) 2−アミノ−1−プロパノール塩酸塩、乳糖およびトウ
モロコシデンプンの混合物に、水1000gに溶解した
ヒドロキシプロピルセルロースを加え充分練合した。こ
の練合物を20メツシユの篩に通して造粒し乾燥し、整
粒を行って顆粒剤を得た。
塩酸塩100鳳gを含有するシロップ剤を以下の通り調
製した。
N−メチルエタノールアミン塩酸塩 100(b バ
ラオキシ安息香酸メチル 0,3(Cバラオキ
シ安息香酸プロピル 0.15(d 白糖
300(e 70W/V零
D−ソルビトール水溶液 250(f クエン酸ナト
リウム 10(g クエン酸
1.5(h) !!製氷を加えて全量
1000i1とする(操作) 精製水400■lに90℃で上記(b)〜(d)の成分
を加え溶解し、次いで上記成分(e)を同温で加え充分
混合してから30℃まで冷却した。この混合物へN−メ
チルエタノールアミン塩酸塩100gを精製水100+
++1に溶解して加え、30℃で30分間攪拌した。次
に上記成分(f)および(g)を加え20分攪拌し、精
製水を加えて全量10100Oとし、無菌濾過を行いシ
ロップ剤を得た。
食塩水に溶解し20011の溶液とし、無菌濾過による
除菌を行った。除菌した溶液を3鳳l容量の褐色アンプ
ルに2Ilずつ分注した。アンプル内を無菌的に窒素置
換し、アンプルを溶封して1アンプル中に有効成分とし
て2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩1001gを含有
する注射剤を得た。
ン塩酸塩500mgを含有する軟膏を以下の通り調製し
た。
(a)N−メチルエタノールアミン塩酸塩 0.1(
b)バラオキシ安息香酸メチル 0.1(c)
プロピレングリコール 6.7(d)精製
水 44.0(e)スクワ
ラン 4・7(f)白色ワセリ
ン 24.0 (g’)ステアリルアルコール 8.7 (h)ミリスチン酸イソプロピル 6.0サー
ファクタント工業株式会社製)1.3(j)ポリオキシ
エチレンアルキルエーテルリン酸(商品名NIにKOL
DDP−2、日本サーファクタント工業株式会社製)
2.3(k)モノステアリン酸グリセリン 2.
0(1)バラオキシ安息香酸ブチル 0.1(
操作) 上記(a)〜(d)の成分を湯浴で80℃に加温して混
合し、この混合物を、80℃に加温した上記(e)〜(
1)の成分混合物中に攪拌しながら徐々に加えた。次に
、ホモジナイザー(TOKUSHtlKIKA KOG
YO製)で2.5分間激しく攪拌(2500rpm)
シ各成分を充分乳化分散させた後、攪拌しながら徐々
に冷却して軟膏を得た。
ルアミン塩酸塩100Bを含むローションを以下の通り
調製した。
a)2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩 0.1b)ラ
ウリル硫酸ナトリウム 0゜5C)精製水
92.8d)サラシミツロ
ウ 0.1e)セタノール(商品名
ビナソールNA^48、日本油脂株式会社製)1.5 (f)濃グリセリン 5.0(操
作) 上記(a)〜(c)の成分を湯浴で80℃に加温して混
合した。一方(d)〜(f)の成分も同様にして混合し
、この混合物へ(a)〜(C)の混合物を攪拌しながら
徐々に加え、ホモジナイザー(TOKUSHIIKIK
AKOGYO製)で2.5分間激しく攪拌(250Or
pm) シた。攪拌しながら徐々に室温まで冷却してロ
ーションを得た。
ノ−1−プロパノール塩酸塩を用いる他は、実施例6と
同様にして2−アミノ−1−プロパノール塩酸塩を含有
する軟膏を得た。
ジメチルエタノールアミン塩酸塩を用いる他は実施例7
と同様にしてN、N−ジメチルエタノールアミン塩酸塩
を含有するローションを得た。
る者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都墨田区墨田五丁目17番4号〒534
大阪市部島区友渕町1丁目鐘紡株式会社特許部 電話(06) 921−1251 5番90号 6、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 7、補正の内容 (1)明細書′i44頁10行目〜11行目の「コラゲ
ナーゼ」を、「コラゲナーゼ活性1と訂正する。
ゼ活性が」を、rプロコラゲナーゼとして1と訂正する
。
を、r単位/培養液111Jと訂正する。
位/培養液11Jと訂正する。
る者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都墨田区墨田五丁目17番4号連絡先 〒534 大阪市部島区友渕町1丁目鐘紡株式会社特
許部 電話(0δ) 921−1251 4、補正命令の日付 (自発 ) 5、補正により増加する請求項の数 5番90号 なし、〆−N 6、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 7、補正の内容 (1)明細書第4頁12行目の「コラゲナーゼ」を、「
コラーゲン」と訂正する。
Claims (5)
- (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・( I ) (式中、R_1およびR_2はそれぞれ水素原子または
メチル基を示し、R_3は水素原子、メチル基またはエ
チル基を示す。但し、R_1、R_2およびR_3は同
時に水素原子ではない。) で表わされるエタノールアミン誘導体またはその薬学的
に許容される塩を有効成分とするコラーゲンの異常蓄積
を伴う疾病の治療剤。 - (2)N−メチルエタノールアミンまたはその薬学的に
許容される塩を有効成分とする特許請求の範囲第(1)
項記載の治療剤。 - (3)N,N−ジメチルエタノールアミンまたはその薬
学的に許容される塩を有効成分とする特許請求の範囲第
(1)項記載の治療剤。 - (4)2−アミノ−1−ブタノールまたはその薬学的に
許容される塩を有効成分とする特許請求の範囲第(1)
項記載の治療剤。 - (5)2−アミノ−1−プロパノールまたはその薬学的
に許容される塩を有効成分とする特許請求の範囲第(1
)項記載の治療剤。
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
JP2097071A JPH0768122B2 (ja) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | コラーゲンの異常蓄積を伴う疾病の治療剤 |
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---|---|---|---|
JP2097071A JPH0768122B2 (ja) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | コラーゲンの異常蓄積を伴う疾病の治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03294222A true JPH03294222A (ja) | 1991-12-25 |
JPH0768122B2 JPH0768122B2 (ja) | 1995-07-26 |
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---|---|---|---|
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JP (1) | JPH0768122B2 (ja) |
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JPH02292215A (ja) * | 1989-04-15 | 1990-12-03 | Azuche Dr Med R Mueller Gmbh | 外用薬剤およびその使用方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0774252A4 (en) * | 1994-05-06 | 2000-04-26 | Kanebo Ltd | CYTOKIN POTENTIATOR AND MEDICINE AGAINST DISEAS IN WHICH THE CYTOKIN ACTIVITY IS REDUCED |
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JPH0768122B2 (ja) | 1995-07-26 |
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