CZ446099A3 - Použití inhibitoru faktoru Xa, samotného nebo v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček a farmaceutické prostředky, které obsahují tyto složky - Google Patents
Použití inhibitoru faktoru Xa, samotného nebo v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček a farmaceutické prostředky, které obsahují tyto složky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ446099A3 CZ446099A3 CZ19994460A CZ446099A CZ446099A3 CZ 446099 A3 CZ446099 A3 CZ 446099A3 CZ 19994460 A CZ19994460 A CZ 19994460A CZ 446099 A CZ446099 A CZ 446099A CZ 446099 A3 CZ446099 A3 CZ 446099A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- atom
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 title 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 title 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 claims description 23
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 19
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 claims description 18
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 17
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 10
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 6
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N beta-D-glucuronic acid Chemical class O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 4
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 claims description 4
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 claims description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 2
- LYIQNVKSTSEEEG-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-[1-(carboxymethyl)piperidin-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CSC(N(CCC(O)=O)C2CCN(CC(O)=O)CC2)=N1 LYIQNVKSTSEEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940122093 Indirect Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims 1
- VNVRVVDSUWJFMQ-UHFFFAOYSA-N C(N)(=N)C1=CC=C2C=CC(=CC2=C1)C(C(=O)O)C Chemical compound C(N)(=N)C1=CC=C2C=CC(=CC2=C1)C(C(=O)O)C VNVRVVDSUWJFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims 1
- DQTRACMFIGDHSN-UKFBFLRUSA-N [(2s,3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(sulfooxymethyl)oxan-3-yl]sulfamic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NS(O)(=O)=O DQTRACMFIGDHSN-UKFBFLRUSA-N 0.000 claims 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 abstract 2
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 259
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 200
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 108
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 107
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 77
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 75
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 74
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 67
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 57
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 49
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 44
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 41
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 37
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 35
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 33
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 31
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 30
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 23
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 17
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 13
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 12
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 10
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D decasodium;(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4-hydroxy-6-methoxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-sulfonatooxyoxan-3-yl]oxy-5-(sulfonatoamino)-4-sulfonatooxy-2-(sul Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C([O-])=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D 0.000 description 10
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 7
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N (2s)-3-(7-carbamimidoylnaphthalen-2-yl)-2-[4-[(3s)-1-ethanimidoylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]propanoic acid;hydron;chloride;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.Cl.C1N(C(=N)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C([C@H](CC=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)C=C1 LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N 0.000 description 6
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 5
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 4
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005576 pyrimidinylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 125000005558 triazinylene group Chemical group 0.000 description 4
- WJZSSELFQGEYCL-ZFRMUUBTSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 WJZSSELFQGEYCL-ZFRMUUBTSA-N 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 3
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000005550 pyrazinylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- DKLGLHQHLFISGJ-YLBFUXKPSA-N (5e)-5-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-3-cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-enyl]-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]pentanoic acid Chemical compound C1([C@@H](\C=C\[C@@H]2[C@H]3CC(/C[C@H]3C[C@H]2O)=C/CCCC(O)=O)O)CCCC1 DKLGLHQHLFISGJ-YLBFUXKPSA-N 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWPBQLKEHGGKKD-GZTJUZNOSA-N (e)-7-phenyl-7-pyridin-3-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CCCCC(=O)O)/C1=CC=CC=C1 UWPBQLKEHGGKKD-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 2
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 2
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006356 alkylene carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004467 aryl imino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229950001358 ataprost Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- RNLKLYQQDLHHBH-ABDBJYMXSA-N chembl2103845 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1.C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 RNLKLYQQDLHHBH-ABDBJYMXSA-N 0.000 description 2
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 2
- 229950009522 ciprostene Drugs 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 2
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229950002383 orbofiban Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphane group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N ridogrel Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=N/OCCCCC(=O)O)\C1=CC=CN=C1 GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N 0.000 description 2
- 229950006674 ridogrel Drugs 0.000 description 2
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HRUWEADDSLYBSH-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[hydroxy-(5-imidazol-1-yl-2-methylphenyl)methyl]-3,5-dimethylbenzoate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(N2C=NC=C2)C=C1C(O)C1=C(C)C=C(C([O-])=O)C=C1C HRUWEADDSLYBSH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- JFCXCBBSUORTNS-YOEHRIQHSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[4-(4-carbamimidoylphenoxy)butanoylamino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 JFCXCBBSUORTNS-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- CEYGRENFNCKRRG-LJQANCHMSA-N (3r)-5-(1h-indol-3-yl)-3-[[2-(4-piperidin-4-ylbutanoylamino)acetyl]amino]pentanoic acid Chemical compound N([C@H](CCC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CC(=O)O)C(=O)CNC(=O)CCCC1CCNCC1 CEYGRENFNCKRRG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- DYJVZTAMQYDCLP-VCSAJMHUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-hydroxybutan-2-yl (6ar,9r,10ar)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)OC(C)C(O)C)=C3C2=CN(C(C)C)C3=C1 DYJVZTAMQYDCLP-VCSAJMHUSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJMFENFEJTHDG-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-1,3-dioxane Chemical class O1CCC(C=2C=CC=CC=2)OC1C1=CC=CC=C1 TUJMFENFEJTHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005662 2,5-pyridylene group Chemical group [H]C1=NC([*:1])=C([H])C([H])=C1[*:2] 0.000 description 1
- 125000003602 2-(3-thienyl)ethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])S1)C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRPUNOOJZOAZNU-ALERXTORSA-N 2-[(3s,6r,11r,14s,17s,20s,26s,29s)-6-acetamido-3-(2-amino-2-oxoethyl)-11-carbamoyl-14,26-bis[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-17-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,5,13,16,19,22,25,28-octaoxo-8,9-dithia-1,4,12,15,18,21,24,27-octazabicyclo[27.3.0]dotriacontan-2 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](C(N)=O)CSSC[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1 RRPUNOOJZOAZNU-ALERXTORSA-N 0.000 description 1
- ISSKMEQROMFEHL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]thiophen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound S1C(OCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ISSKMEQROMFEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPYBWIUHRDUTMH-UHFFFAOYSA-N 2-[6,8-difluoro-9-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC(C2=CC(F)=CC(F)=C22)=C1N2CC1=CC=C(F)C=C1 SPYBWIUHRDUTMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNOPOKLOMDFR-UHFFFAOYSA-N 2-[6,8-difluoro-9-[(4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=C(F)C=C(F)C=C2C2=C1C(CC(O)=O)CCC2 COTNOPOKLOMDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUEFXINFSQSRCP-UHFFFAOYSA-N 2-[9-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC(C2=CC(F)=CC(F)=C22)=C1N2CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZUEFXINFSQSRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTOXEAJAHNRQND-UHFFFAOYSA-N 2-[9-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC(C2=CC(F)=CC(F)=C22)=C1N2CC1=CC=CC=C1Cl LTOXEAJAHNRQND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSAUQTDEOWVKHD-UHFFFAOYSA-N 2-[9-[(3-chlorophenyl)methyl]-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC(C2=CC(F)=CC(F)=C22)=C1N2CC1=CC=CC(Cl)=C1 LSAUQTDEOWVKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEXGDYFKYJSSON-UHFFFAOYSA-N 2-[9-[(4-acetamidophenyl)methyl]-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CN1C2=C(F)C=C(F)C=C2C2=C1C(CC(O)=O)CCC2 NEXGDYFKYJSSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEMSAVGCINRBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[9-[(4-acetylphenyl)methyl]-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CN1C2=C(F)C=C(F)C=C2C2=C1C(CC(O)=O)CCC2 RCEMSAVGCINRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WYZSHSYANZLLRM-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yloxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CS1 WYZSHSYANZLLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical class OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEDSIVMYUUZCK-UHFFFAOYSA-N 7-imidazol-1-yl-5,6-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2CCC=1N1C=CN=C1 DQEDSIVMYUUZCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- VKPYUUBEDXIQIB-QBPWRKFFSA-N Ciprostene Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@]21C VKPYUUBEDXIQIB-QBPWRKFFSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100039259 Cytochrome c oxidase subunit 8A, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010029144 Factor IIa Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 101000745956 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 8A, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100495376 Mus musculus Cdt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 101150098638 RNASE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006524 alkoxy alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004685 alkoxythiocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005248 alkyl aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005121 aminocarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N butadiene group Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940018560 citraconate Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 108010045325 cyclic arginine-glycine-aspartic acid peptide Proteins 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019332 direct factor xa inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N ethyl 3-[[(3s)-1-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoylamino]propanoate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)NCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WJMRSKGCJGOLKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-[4-(n'-ethoxycarbonylcarbamimidoyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]amino]propanoate Chemical compound N=1C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=NC(=O)OCC)=CSC=1N(CCC(=O)OCC)C1CCN(CC(=O)OCC)CC1 WJMRSKGCJGOLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000005567 fluorenylene group Chemical group 0.000 description 1
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-F fondaparinux sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-F 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005835 indanylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003690 isbogrel Drugs 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950005596 linotroban Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- VSQWEQPBUBDQJU-UHFFFAOYSA-N pentahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.Cl VSQWEQPBUBDQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950002177 taprostene Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
• · • · « · 177453/HK 1
• · · * · • ě • · • ·
• ·' MW - tft/ČC
Použití inhibitoru faktoru Xa, samotného nebo v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček a farmaceutické prostředky, které obsahují tyto složky
Oblast techniky Předkládaný vynález se týká použití přímých nebo nepřímých selektivních inhibitorů faktoru Xa, které působí prostřednictvím antithrombinu III, samotných a'/nebo v kombinaci se sloučeninou aktivní proti shlukování krevních destiček, které jsou aktivní při cévních thromboembolických onemocněních. Předmětem podle předkládaného vynálezu jsou také farmaceutické prostředky obsahující kombinaci antithrombotické složky a složky, která je aktivní proti shlukování krevních destiček. Aktivní složky tvořící kombinaci jsou přítomny ve volném stavu nebo ve formě jedné z farmaceuticky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky V posledním desetiletí byla věnována velká pozornost studiu úlohy, kterou hrají krevní destičky při vývoji onemocnění spojených s atherosklerózou (infarkt myokardu, angína, mozkově cévní příhody, cévní onemocnění dolních končetin a podobně). Dále dobře známá úloha procesu srážlivosti krve při arteriální thrombóze umožnila vývoj mnoha léčiv, která inhibují různé srážecí enzymy. Objevení základní úlohy thrombinu a faktoru Xa pří thrombotickém procesu vedlo k použití antikoagulantů, u kterých se. předpokládá, že budou působit preventivně a léčebně při artheriální thrombóze.
Mezi dostupnými antikoagulanty je výhodným léčivem při prevenci a léčení thromboembolických onemocnění heparin.
Heparin katalyzuje zejména prostřednictvím antithrombinu III (AT III) inhibici dvou enzymů, které jsou zahrnuty v kaskádě srážení krve, zejména faktor Xa a faktor Ha (nebo thrombin). Vzájemná důležitost těchto dvou aktivit vzhledem k celkové aktivitě heparinu zůstává neznámá. Prostředky heparinu o nízké molární hmotnosti . (LMWH) obsahují řetězce obsahující 4 až 30 monosacharidů, které působí jako heparin na faktor Xa a na thrombin, ale které jsou selektivnější pro faktor Xa než pro thrombin. Navzdory tomuto rozdílnému profilu biologické aktivity má heparin o nízké molární hmotnosti antithrombotický účinek, což bylo demonstrováno při studiích na zvířatech a pacientech trpících thromboembolickými onemocněními nebo při nebezpečí vzniku thrombu (Hirsch J. a kol., J. Thromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348) .
Na rozdíl od heparinu a LMWH mají některé syntetické oligosa-charidy, zejména ty, které jsou popsané v EP 84999, vlastnosti umožňující selektivní inhibici faktoru Xa prostřednictvím antithrombinu III, ale. nemají žádnou, aktivitu vzhledem k thrombinu. Tyto syntetické oligosacharidy, které odpovídají vazebné doméně antithrombinu (ABD) heparinu, jsou známé a vykazují antithrombotickou aktivitu při cévní thrombóze. Tyto sloučeniny jsou popsány v EP 529715 a EP 621282. Účinnost těchto oligonukleotidů.při prevenci arteriální throm-bózy byla velmi nepravděpodobná vzhledem k neschopnosti inhi-bovat thrombin.
Dlouhou dobu je však z literatury známo, že thrombin hraje klíčovou úlohu při arteriální thrombóze, což bylo také potvrzeno pomocí pokusů provedených v nedávné době (L. A. Harker, Blood, 1991, 77, 1006-1012). Inhibitory thrombinu proto poskytují účinný způsob prevence nebo potlačení tohoto, typu throm-bózy. 3 3
a
♦ a a·#a a a a a a a aa aa Při porovnání účinnosti heparinu s účinností přímých inhibitorů thrombinu (přímý inhibitor znamená inhibitor, který inhibuje thrombin bez nutnosti AT III) bylo pozorováno, že jsou při prevenci a léčení arteriálpí thrombózy daleko účinnější než heparin (Arteriosclerosis. and thrombosis, 1992, 12, 879-885, J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 23, 993-1003). Důvodem pro tuto ztrátu účinnosti je, že komplex heparin/AT III nemůže z důvodu stérického bránění inhibovat thrombin při vzniku thrombu u krevních destiček, čímž vzniká thrombus krevních destiček. Nízká aktivita heparinu .oproti přímým inhibitorům je proto spojena s nutností použití AT III. Toto vysvětlení je. dále podpořeno nedávným zjištěním, že přímé inhibitory faktoru Xa, které působí bez AT III, jsou také účinné na zvířecím modelu arteriální thrombózy (Circulation, 1991, 84, 1741-1748 Thrombosis Haemost., 1995 74, 640-645).
Dalo by se očekávat, že sloučenina, která na jednu stranu působí přes AT III a na druhou stranu, neinhibuje thrombin, není aktivní při arteriální thrombóze.
Podle předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že přímý nebo nepřímý selektivní inhibitor faktoru Xa, samotný nebo v kombinaci se sloučeninou s aktivitou proti shlukování krevních destiček, se může použít při léčení thromboembo-lických onemocnění arteriálního původu. Ačkoli je známo, že činidla proti faktoru Xa a činidla proti shlukování krevních destiček působí pomocí dvou různých mechanismů, kombinace nebo spojení těchto produktů pro použití při arteriálních thromboembolických onemocněních nikdy nebyla studována.
Podstata vynálezu • · · · · · ·· • » • · » · · ·» « · » · • · · · · · · * · · · · · · · f * ·· · · · ···· ·· · · · · · ·« ·« ·* · ·· ·· ·· 4
Jedním z předmětů podle předkládaného vynálezu je tedy použití jednoho nebo více přímých nebo nepřímých selektivních inhibitorů faktoru Xa, samotných nebo v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček, pro přípravu léčiv určených pro prevenci a léčení thromboembo-lických onemocnění arteriálního původu.
Podle předkládaného vynálezu selektivní inhibitor faktoru Xa znamená sloučeninu schopnou selektivně inhibovat faktor Xa pomocí antithrombinu (AT III), ale nevykazující významnou aktivitu vzhledem k thrombinu.
Podle dalšího provedení je předmětem podle předkládaného vynálezu také použití selektivního inhibitoru faktoru Xa, který působí přes AT III, samotného nebo v kombinaci se sloučeninou aktivní proti shlukování krevních destiček, pro přípravu léčiv určených pro léčení thromboembolických onemocnění arteriálního původu. S výhodou jsou jmenovanými inhibitory faktoru Xa DX-9065a a jeho analoga. DX-9065a je popsán zejména v Thromb. Haemost. 1994, 71, 314-319 a v Drugs Fut. 1995, 206, 564-566 a také v EP 540051. S výhodou jsou také nepřímé inhibitory faktoru Xa syntetické oligosacharidy.
Mezi přímé selektivní inhibitory faktoru Xa je zvláště výhodný DX-9065a a obsahuje pentahydrát hydrochloridu (2S)-2-[4-( [ (3S)-l-acetimidpyl-3-pyrrolidinyl]oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propanové kyseliny, kde kyselina má strukturu A
a její farmaceuticky přijatelné soli popsané v Thromb. Haemost. 1994, 71, 314-319 a v Drugs Fut. 1995, 206, 564-566 a také v EP 540051. • · · • · • · •I ···< « · 4 # · · • · 4 • · · « Μ ·* • · · • · · • β · ·
Mezi nepřímé selektivní inhibitory, faktoru Xa a s výhodou syntetické oligosacharidy patří pantasacharidy, jako jsou ty, které jsou nárokovány v patentech EP 84999 a US 5,378,829.
Zvláště výhodnými pentásacharidy jsou zejména: methyl-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-(1—>4)-0-(β-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(1—>4) -0-(2-deo xy- 2 - sulfoamino-3,6-di-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1—»4) -O- (2-O-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-(1—>4) - 2-deoxy-2-sul-foamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosid, jehož anion má strukturu 3
OH HO
/ so. SO - s0>* so - \J HO «nr OH Mn v> SO,. / so. /NH SOj- (B)
SCV
'] —'J a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zejména dekasodná sůl, známá pod kódovým názvem SR 90107/ORG 31540, která je popsaná v Chemical Synthesis to Glycoaminoglycans, dodatek k Nátuře 1991, 350, 30-33 označovaná dále "PS"; methyl-0-(3,4-di-o-methyl-2,6-di-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-(1—>4)-0-(3-0-methyl-2-0-sulfο-β-D-glukopyranosyluronová kyselina) - (1—>4) -0- (2,3,6-tri- 0-sulfo-a-D-glukopyranosyl) - (l—M·) -0-(3-0-methyl-2-0-suJfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-(1 —>4) -2,3,6 - tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosid známý pod kódovým názvem SANORG 32701, jehož anion má strukturu C
S<V
(C) a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zejména dodekasodná sůl, která je popsaná v US 5,378,829; 6 • φ · · · · • * • φ • « · · · φ φ φ φ φ • · φ φ φ φ • · φ φ φ φ φ φ. φ φ φ φ methyl-0-(2,3,4 - tri-0-methyl- 6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-(l->4)-0-(2,3-di-0-methyl-β-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(1—>4)-0-(2,3,6 - tri-0-sulfο-α-D-glukopyranosyl)-(1—>4) -0-(2,3-di-0-methyl-α-L-idopyranosyluronová kyselina)-(l->4) -0-2,3,6-
tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid, známý pod kódovým názvem SAL-VORG 34006, jehož anion má strukturu D
a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zejména jeho nonasodná sůl, která je také popsaná v US 2,378,829. Činidla proti shlukování krevních destiček, která se mohou použít v kombinaci nebo ve spojení s oligosacharidy, mohou být různého typu, jako jsou například inhibitory cyklooxygenáz-y, jako je aspirin nebo činidla proti shlukování krevních destiček popsaná ve skupině I až L níže, jako jsou inhibitory ADP, jako je ticlopidin a clopidogrel, inhibitory serotoninu, jako je ketanserin, ritanserin, sarpogrelate (MCI-9042), SR 46349 nebo LY-53857, inhibitory thromboxanu jako je L 670596, SQ 30741, S - 14 5 , AA 2414, CV-6504, HN-115.0 0 a ICI-1,92,605 , inhibitory thromboxansyntetázy, jako je ozagrel (OKY-046), Y-20811, RS- 518 6, FCE-22178, furegrelát (U-63557R) nebo smíšené inhibitory thromboxanu a thromboxansyntetázy, které mají kombinovaný účinek, jako ridogrel (nebo R-68070) a isbogrel (CV-4151) nebo inhibitory GP Ilb-IIIa glykoproteinového komplexu, jako je c7E3 nebo abciximab, integrelin, SC 52012, TP 9201, RO 44-9883, RO 43-8857, RO 43-5054, MK 0383 nebo tirofiban, Dup 728, L 703014, SC 54684, SC 58053, GR 144053, Bibu 104, Bibu 129 nebo deriváty thiazolu, jako je SR 121787A a SR 121566; FK 633, orbofiban; nebo sloučeniny zvyšující mezidestičkovou cyk*^ lickou AMP koncentraci, jako je PGEI (alprostadil) a pros- » · · · * • · · ♦ · * • · * · · • 9 · · · · • I 9 t · ··· * · ♦· ·· · ··· ·9 ♦ · · · ♦ • · · · · • · · · # · • · · · · · ·· ·· ·· 7 tacyklin (epoprostenolj, analoga prostaglandinů, jako je ilo-prost a beraprost, cicaprosť, taprostený ataprost (OP-41483) a ciprosten nebo dipyridamol nebo cilostazol.
Sloučenina vzorce B, s výhodou ve formě dekasodné soli, je předmětem výhodného použití podle předkládaného vynálezu a je také . výhodným antithrombot.ikem pro farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jako samostatná aktivní složka nebo v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček. Činidla proti shlukování krevních destiček jsou s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří aspirin nebo skupiny I až L níže:
Ticlopidin a jeho analoga vzorce (0 (CHR^-R,4 kde Xj. je atom kyslíku nebo atom síry; Ri4 je atom vodíku nebo a fenylová skupina nebo benzoylová skupina popřípadě substituovaná nejméně jedním atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou nebo sulfonylaminoskupinou; Ri1 a Rx2 jsou obě alespoň jeden atom nebo skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nitroskupina nebo aminoskupina; Ri3 'je atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nitroskupina nebo aminoskupina a nx je nula nebo celé číslo 1 až 15, přičemž symboly Rx3 mohou mít v různých skupinách CHRX3 různé významy, pokud nx je větší než 1, nebo adiční soli s kyselinami nebo farmaceuticky přijatelné kvarterní amoniové deriváty těchto derivátů, jak je popsáno ve francouzském patentu 2,215,948. II ·· ·· #· ···· • · · • · · • · ·
·· M • · · · • I · Φ • · · · • * ·· 8
Clopidogrel a jeho analoga vzorce II
(II) kde Y2 je hydroxylová skupina nebo skupina OR2, kde R2 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Y2 je skupina vzorce
N kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo R21 a R22 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pyrrolidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperidi-noskupinu nebo4-benzylpiperazinoskupinu; a X2 je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, pokud Y2 je skupina 0R2 nebo skupina vzorce ' 2 2 nebo s anorganickými bázemi, pokud Y2 je hydroxylová skupina, a také jejich oba enantiomery nebo jejich směsi, jak je popsáno v evropském patentu EP 99802. III - Ketanserin a jeho analoga vzorce: kde
Q3-Aily N X,.Ar3 (ΠΙ) - Ar3 je arylová skupina; X3 je jednotka vybraná ze skupiny, kterou tvoří o ^0=0 / ^.CHOH / ^CH-O-C-Rj, - ^CH: ^C(0-nižšl alkyl)
n0^(CHj)^i
NOH ,
kde Rai je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nebo 3; N - NHj , a qi je 2 - R3 je jednotka vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina nebo nižší alkylová skupina;
Alk3 je alkylenová skupina obsahující 1 až- 4 atomy uhlíku; a - Q3 je chinazolinylová.skupina, kdy její polohy 1-, 2-, 3-, a 4- jsou připojeny ke konci alkylenového řetězce, jmenovaná chinazolinylová skupina nesí na jedné nebo obou polohách 2-nebo 4- oxo nebo thioxoskupinu, kde benzenový kruh jmenované chinazolinylové skupiny je. popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, .nižší, alkyloxyskupina, tri-fluormethylová skupina, nitroskupina a kyanoskupina a kde pyrimidinový kruh jmenované chinazolinylové skupiny může být částečně nebo úplně nasycený, kdy jmenovaný pyrimidinový kruh je popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; kde jmenovaná arylová skupina použitá v definici Ar3 a Q3 je kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, thienylová skupina a pyridinylová skupina, kde jmenovaná Substituovaná fenylová skupina je substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkyloxyskupina, trifluormethylová ·· ···· ·# · ·· ·· • · · · · ·· · · · · ·········* • · ··· · ······ ···· ·· · · · · · • · · · ·· ··· «· ·· 10 skupina nebo aminoskupina a její farmaceuticky přijatelné adični soli, jak je popsáno v Evropském patentu EP 13612. IV - Ritanserin nebo jeho. analoga obecného vzorce
kde : - R4 je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo nižší alkyloxy-skupina; - Rx4 je člen skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nižší, alkylová skupina;
Alk4 je nižší alkylenová skupina; - X4 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří -S-, skupina -CH2- a skupina -C (R42) =C (R43) -, jmenované R42 a R43 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina; - A4 je dvouvazný zbytek vzorce -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- nebo - C (R44) =C (R54) -, kde R44 a R54 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo nižší alkylová skupina; a - Ar14 a Ar24 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří pyridinylová skupina, thienylová skupina a feny.lová skupina, jmenované skupiny jsou popřípadě substituované atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkyloxyskupinou a trifluormethylovou skupinou, jejich izomerní formy a také / farmaceuticky přijatelné kyselé adični soli, jak je popsáno v EP 110435. V - Sarpogrelát nebo jeden 2 jeho derivátů obecného vzorce: ·♦ ·· ·· ···· ·· ·
kde : - R51 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo dialkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; R52 je atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; - R53 je atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina -0-(CH2)n5-COOH nebo skupina -0-C0-(CH2) I5-COOH, kde n5 je celé číslo 1 až 5 a 15 je celé číslo 1 až 3; - R54 je skupina vzorce nebo
‘R* s kde R55 a Rs5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku alkylová skupina obsahujcíí 1 až 8 atomů uhlíku a A5 je alkylenová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku nebo alkylenová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku substituovaná karboxylovou skupinou; - m5 je celé číslo 0 až 5; nebo jedna z jeho farmaceuticky přijatelných solí, jak je popsáno v evropském patentu EP 398826. VI - Oximethery propenonu o geometrii trans vzhledem k ethy-lenické dvojné vazbě vzorce: - Ar6 a Ar'6 znamenají nezávisle buď: a) fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo polysubstituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dimethyl-aminoskupinou, karboxyalkoxyskupinou, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, 9-antrylovou skupinou nebo naf-tylovou skupinou; b) heteroaromatickou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, thienylová skupina a furylová skupina;
Re1 a R62 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alternativně Rg1 a R62 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfo-linovou skupinu nebo 1-piperazinylovou skupinu;
Mg je atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku; - n6 je 2 nebo 3 ; a také jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a přesněji sloučeniny známé pod kódovým jménem SR 46349 B, jak je popsáno v EP 373998.
Vil - LY, 53857 nebo jeden z jeho analogů obecného vzorce:
kde R71 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, allylová skupina nebo benzylová skupina a R72 je monohydroxyalkýlová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, dihydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo monohydroxycykloalkylová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku a jeho soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, jak je popsáno v US 3,580,916. VIII - L 670596 a deriváty tetrahydrokarbazol 1-alkanovych kyselin zahrnující sloučeniny vzorce: 9-o-chlorbenzyl-6,8-difluor-l,2,3,4 -tetrahydrokarbazol-1-yl-octová kyselina; 9-(2,4-dichlorbenzyl)-6,8-difluor-1,2,3,4 -tetrahydrokarbazol-1-yl-octová kyselina: 9-p-methylthiobenzyl- 6,8-difluor-l,2,3,4 -tetrahydrokarbazol-1-yl-octová kyselina; 9-p-methylsulfinylbenzyl- 6,8-difluor-l,2,3,4 -tetrahydrokarbazol -1-yl-octová kyselina; 9-p-methylsulfonylbenzyl-6,8-difluor-l,2,3,4 -tetrahydrokarbazol -1-yl-octová kyselina; ( - )- 9-p-methylsulfonylbenzyl-6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol -1-yl-octová kyselina; 14 ···
• · · • · · · ·· ♦ (+)-9-p-methylsulfonylbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol -1-yl -octová kyselina; 9-p-trifluormethylbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4 -tetrahydro-karbazol-1-yl-Octová kyselina; 9-p-fluorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4 -tetrahydrokarbazol-1-yl-octová kyselina; 9-m-chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4 -tetrahydrokarbazol-1-yl- i octová kyselina,- 9-p-karbomethoxybenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-1-yl-octová kyselina; 9-p-dimethylkarbamoyl-5,8-difluor-1,2,3,4 -tetrahydrokarbazol-1-yl-octová kyselina; 9-p-acetylbenzyl- 6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-1-yl-octová kyselina; · 9-p-dimethylaminosulfonylbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-l-yl-octová kyselina; 9-p-acetamidobenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-l-yl-octová kyselina,· 9-p-methylsulfonamidobenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4 -tetrahydrokarbazol -1-yl-octová kyselina; 9-p-methyliireidobenzyl - 6,8 - dif luor -1,2,3,4 - tetrahydrokarbazol -1-yl-octová kyselina a- 9-p-methoxybenzyl-6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-1-yl-octová kyselina; které jsou popsány v EP 300 676.
IX - SQ 30741 a také sloučeniny vzorce: — (CHj) m,—A{— (CH2) n— C — CHj— X„ (IX) ,o r; o r| o kde m9 je celé číslo O až 4; A9 je skupina -CH=CH- nebo skupina -CH2-CH2-; n9 je celé číslo 1 až 5; X9 je atom halogenu, alkanoyloxyskupina nebo hydroxylová skupina; p9 je 1 až 4; Rg1 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina; q9 je celé číslo 1 až 12; R92 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina; a R93 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina obšahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylová.skupina, arylalkylová skupina, nižší alkoxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, nebo arylaminoskupina; kde nižší alkylová skupina nebo alkylová skupina samotná nebo jako část jiné skupiny obsahuje 2 až 12 atomů uhlíku- a je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu, trifluorméthylovou skupinou, alkoxyskupinou, arylovou skupinou,· arylalkylovou skupinou, halogenarylovou skupinou, cykloalkýlovou skupinou, alkylcykloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkyl-aminoskupinou, alkanoylaminoskupinou, arylkarbonylaminoskupi-nou, nitroskupinou, kyanoskupinou, merkaptoskupinou nebo alkylthioskupinou; arylová skupina samotná nebo jako součást jiné skupiny obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku na cyklické části a je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, 1 nebo 2 atomy halogenu, 1 nebo 2 hydroxylovými skupinami, 1 nebo 2 nižšími alkoxyskupinami, 1 nebo 2 alkylaminoskupinami, 1 nebo 2 alkanoylaminoskupinami, 1 nebo 2 arylkarbonylaminoskupinami, 1 nebo 2 aminoskupinami, 1 nebo 2 nitroskupinami, 1 nebo 2 kyanoskupinami, 1 nebo 2 merkaptoskupinami nebo 1 nebo 2 alkylthioskupinami; a cyklo-alkylová skupina samotná nebo jako součást jiné skupiny obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo · 2 atomy halogenu, 1 nebo 2 nižšími • · · · · · 16
O' ··♦ • · • · · • * * • · alkylýml skupinami, 1 nebo 2 nižšími alkoxyskupinami, 1 nebo 2 hydroxylovými skupinami, 1 nebo 2 alkylaminoskupinami, 1 nebo 2 alkanoylaminoškupinami, 1 nebo 2 arylkarbonylaminoskupinami, 1 nebo 2 aminoskupinami, 1 nebo 2 nitroskupinami, 1 nebo 2. kyanoskupinami, 1 nebo 2 merkaptoskupinami a/nebo 1 nebo 2 alkylthioskupinami; skupina (CH2)m9, skupina (CH2)n9 a skupina (CH2) p9 mohou být substituované 1 nebo 2 nižšími alkylovými skupinami a/nebo 1 nebo 2 atomy halogenu; a skupina (CH2)q9 muže být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, hydroxylovými skupinami, alkoxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami, arylaminoskupinami, karbamoylovými skupinami, thiokarbamoylovými skupinami, merkaptoskupinami, alkylthioskupinami, arylthioskupinami, kyanoskupinami nebo nitroskupinami; a také všechny jejich stereoizomery, jak je popsáno v US 4,638,012 . X - S-145 a sloučeniny vzorce:
(X) kde
Rio1 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina; - R102 je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina nebo heterocyklická skupina;
Rlcf je atom vodíku nebo' methylová skupina; - X10 je alkylenová skupina nebo alkenylenová skupina, která může být substituovaná jedním nebo více atomy fluoru a jejíž řetězec může být přerušen atomem kyslíku, atomem síry a/nebo fenylenovou skupinou; nebo
Yio je přímá nebo rozvětvená alkylenová skupina alkenylenová skupina, atom kyslíku nebo atom síry; 17 ♦ · ·< • · ' * · • · t ·· ·· • · · © ♦ t· ·· I · · I · ♦ m10 je O nebo 1: . nio je 0; 1 nebo 2, které jsou popsány v EP 226 346 XI - AA 2414 a sloučeniny vzorce:
CH-ÍCHj^COR,, (XI) kde:
Rn1 je popřípadě substituovaná fenylová skupina,
Rn2 je popřípadě substituovaná aminoskupina a nu je celé číslo 3 až 10 nebo jejich hydrochinonový derivát, jak je popsáno v EP 232 089 A2.
XII CV 6504 a sloučeniny vzorce: o
Yr (XII)
Mi kde R121 a R122 jsou stejné nebo různé a jsou to atom vodíku, methylová skupina nebo hydroxylová skupina nebo alternativně R121 a R122 jsou spojeny a tvoří skupinu -CH=CH-CH=CH-; R123 je atom vodíku nebo methylová skupina; R124 je heterocyklicka skupina obsahující atom dusíku, která je popřípadě substituovaná; - Ri25.je atom vodíku, methylová skupina nebo hydroxymethýlová skupina, které mohou být substituované nebo karboxylová skupina, která může být esterifikovaná nebo ve formě amidu;
kde R'i2 je atom vodíku nebo methylová skupina ,- ni2 je celé číslo 0 až 12, m12 je celé číslo 0 až 3 a ki2 je celé číslo 0 až 7, pod podmínkou, ze pokud mi2 je 2 nebo 3, Z12 a k12 se mohou vhodně měnit v opakovaných ,jednotkách popsaných v [] a jejich hydrochinonové deriváty popsané v EP 23429. XIII - HN 11500, Linotroban a také deriváty 2-thienyloxyoctové kyseliny vzorce: R—so2n
COOH (XIII) kde R13 je fenylová skupina nebo thienylová skupina, která je, pokud je to vhodné, jednou nebo několikrát substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a také jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno v EP 284 892. XIV - ICI 192605 nebo deriváty 2,4-difenyl-1,3-dioxanu vzorce:
kde: (XIV) 19 • Μ ·· • « · · · · • * · * · • » * · · « • · · ♦ · ·*· ·· - Χΐ4 je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluor-methylová skupina, kyanoskupina, methoxylová skupina nebo nitroskupina; Y14 nebo Zi4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom fluoru a druhá je atom vodíku; a - R'14 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupiny v polohách 2-, 4- a 5- díoxanového kruhu mají cis stereochemii, a také jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno v EP 201354. XV - OKY 046 nebo ozagrel a jeho analoga vzorce: 15 (B,5)m-COzRts (XV) kde
Ris je atom vodíku nebo- alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Ais a Bis, které jsou stejné nebo různé, jsou vazba, přímá nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkenylenová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku; ni5 a m15, které jsou stejné nebo různé, jsou 0 nebo 1, poněvadž Ais a B15 obsahují 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a také jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno v DE 2,923,815. Y 20811 a deriváty imidazolu vzorce:
(XVI)
XVI 20 • · ···· ·· • « « · « • f * Φ · Φ V · ♦ · · »« «· ·· • «’» Μ · · · · • · I » «
• « · · · I • « · « · ·#· #· kde každá skupina R16x a Ra64 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; každá skupina R162 a Ri63 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy, uhlíku, benzyloxyskupina, fenethylaoxyskupina, nitroskupina nebo aminoskupina; Aí6 je skupina -0-, -S-, -CH=CH- nebo'skupina -CH=N-;
Zi6 je fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina nebo furylová skupina, kde definice těchto (heterocyklických) aromatických kruhů zahrnují 1 až 3 substituenty, kdy každý substituent je nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 ž 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1- až 4 atomy, uhlíku, dialkylaminoalko-xyskupina. obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupina nebo adiční soli těchto derivátů s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, jak je popsáno v EP 110996. XVII - RS 5186 a sloučeniny vzorce:
kde : - R171 a Rí72 jsou stejné nebo různé každá z těchto skupin je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy 21
• · I · ι ♦ 9« 9 «· · - · 9 9 #9 9 uhlíku, karbocyklická arylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku nebo substituovaná karbocyklická arylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku obsahující nejméně jeden ze substituentů (a) níže; ni7 je 1 nebo 2; jedna ze skupin A171 nebo A172 je skupina vzorce -Z17-Y17, kde Yi7 je imidazolylová skupina nebo pyridylová skupina a Zi7 je methylenová skupina, ethylenová skupina, trimethylenová skupina nebo vinylenová skupina nebo methylenová skupina, ethylenová skupina, trimethylenová skupina nebo vinylenová skupina obsahující nejméně jeden ze substituentů (b) níže; druhá ze skupin Ai·?1 nebo Ai72 je skupina' vzorce -W17-COOH, kde W17 je vazba, methylenová skupina, skupina =CH-, ethylenová skupina, vinylenová skupina, jmenovaná skupina je popřípadě substituovaná nejméně jedním substituentem (c) níže, pod podmínkou, že W17 je pouze jmenovaná skupina =CH-, pokud A^1 je jmenovaná skupina -Zi7-Y17; skupina Ai72 se nachází v poloze 5 nebo 6 bicyklického systému; každá tečkovaná čára představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu uhlík-uhlík mezi polohami 4- a 5- nebo 6- a 7-, kdy je třeba poznamenat, že pokud A172 je v poloze 5-, vazba mezi polohami 6- a 7- je jednoduchá vazba a že pokud Ai72 je v poloze 6-, vazba mezi polohami 4- a 51 je jednoduchá vazba; substituenty (a) jsou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alifatická karboxylová acyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aromatická karboxylová acyloxyskupina, alifatická karboxylová acylaminoskupina obsahující 2 až 5 atomů 22
• 4 4 4 4 0 4 94 00 4 9 0 04 4 * · * · t « · « · * · · » 44 404 • 4 0 0 0 0 4 4 4 4 4 9 4 9 0 Φ Φ4· 0 4 uhlíku, aromatická karboxylová acylamínoskupina, trifluor-methylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanosku-pina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina a esterová skupina a amidová skupina jmenované karboxylové skupiny, acylové části jmenované aromatické acyloxyskupiny a aromatické acylaminoskupiny jsou karbocyklické arylové skupiny obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku, které jsou nesubstituované nebo které jsou alespoň substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenovými substituenty; substituenty (b) jsou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až' 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku s nejméně jedním substituentem (a) a heterocyklická skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde 1 až 3- jmenované atomy jsou dusíkový heteroatom a/nebo kyslíkový heteroatom a/nebo sírový heteroatom, jmenovaná heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo obsahuje nejméně jeden substituent vybraný z (a), (c) nebo atom kyslíku; a - . substituenty (c) jsou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku obsahující alespoň jeden substituent (a) a jejich farmaceuticky přijatelné' soli, jejich amidy a jejich estery, jak je popsáno v EP 240 107. XVIII - FCE 22 178 a sloučenina vzorce: 23
23 • * • · · · • * • · -· • -9 • · • • · • · • · • * t * • · • · * · « · • ·· ·· • · * # · « • I · · I • f « · t I • * * « » ♦ * · «· M
kde: (XVIÍI) symbol ....... představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu; - Z18 je jednoduchá vazba nebo. skupina -CH2-; R18\ Ris2, Rib3 a Ria4 jsou stejné nebo různé a představují (a) atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aoylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxymethylovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CONH2 nebo skupinu C00R'i8, kde R'18 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo (b) zbytek ze skupiny Rib1, Ris2/ Ras3 a Ri84· představuje skupinu -CH=CH-COOR'ia : nebo skupinu -0- (R''18R"1B) C00R'18 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ostatní zbytky mají význam uvedený výše pod (a), a také jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak'je popsáno v DE 33 24 069. XIX - Furegrelát a jeho analoga vzorce:
kde: Z191 je 4-pyridinylová skupina,- 3-pyridinylová skupina, 4-methyl-3-pyridinylová skupina, 4-methoxy-3-pyridinylová skupina, 4-dimethylamino-3-pyridinylová skupina, 4-amino-3-
pyridinylová skupina, 4-dimethylamino-3-pyridinylová skupina, 4-amino-3^pyridinylová skupina, 2-, 4-, 5- nebo 6-chlor-3-pyridinylová skupina, imidazolylová skupina nebo alkyl-imidazoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
Xig1 je skupina -(CH2)n19, skupina -O-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- skupina -CH2-0-, skupina -0-CH2-, skupina -CH2-NR193-, skupina -NR193-CH2-, skupina -CHOH- nebo skupina - CO -, kde n19 je celé číslo 0 až 4 a R193 je atom vodíku, methylová skupina, pod podmínkou, že skupina Zxg1 je popřípadě substituovaná pyridinylová skupina jak je definováno výše, pokud Xig1 není skupina - (CH2) nl9-, skupina -CHOH- nebo skupina -0-CH2-; Y119 je atom kyslíku nebo atom síry, pod podmínkou., že skupina X119 není skupina -S0- nebo skupina -S02-, když Y119 je skupina -S-;
Rig2 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo skupina -COOR191; kde Rig1 je atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 7 až 12 atomů uhlíku, fenylová skupina popřípadě substituovaná až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylová skupina substituovaná v poloze para skupinou -NHCO-Ri925 , skupinou -0-C0-R1926 , skupinou -CO-R1924 , skupinou 0-C0-(p-Ph) -, skupinou R1927 nebo skupinou -CH=N-NH-CO-NH2, kde Rig24 je fenylová skupina nebo acetamidofenylová skupina, R1925 je methylová skupina, fenylová skupina, acetamidofenylová skupina, benz-amidof enylová skupina nebo aminoskupina, R1926 je methylová skupina, fenylová skupina, aminoskupina nebo methoxyskupina, «« * · ♦ · « « « • ♦ • f * ♦ ♦ • · * · • · • · · · • ♦ 1· ·» « · ·♦ · · · · m · · · # ♦ « · ι « · • · · · # ··· '«♦ ··
Rig27 je atom vodíku nebo acetamidoskiupina, a p-Ph je 1,4-fenylenová skupina;
Ri97 je atom vodíku, skupina -CH2OH-; skupina -COOR1^, kde Ris1 je stejné, jako bylo definováno výše, skupina -CN nebo skupina -CH2N (.Rig4) 2, skupina CO-N(R194) 2 nebo skupina -CO-R194, kde Ri94 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina; skupina Ri99 a Rig12 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom. vodíku, hydroxylová skupina; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a methoxyskupina nebo Ri99 a Rig12 jsou vázány k sousedním atomům uhlíku a společně představují skupinu -0-CH2-0- ; ....... představuje jednoduchou vazbu (v tomto případě může být sloučenina ve formě enantiomeru nebo racemátu) nebo dvo jnou vazbu; m19 je celé číslo 0 až 4; nebo jedna z jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, jak je popsáno v EP 069 521. XX - Ridogrel nebo jeden z jeho analog vzorce: kde:
(XX) - R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, skupina Ar20 nebo Ar20- alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; Ar 20 je fenylová skupina, naftylová skupina, pyri-dinylová skupina,, pyrimidinylová skupina, furanylová skupina 26 26 «» ··♦4 » · « • * I • · I • · * 1 ·· * # • · · Μ # · ♦ » i · • # I I * • · Φ * · · • ' ¥ · · · * » · « · Μ nebo thienylová. skupina, jmenovaná fenylová skupina a naftylová skupina jsou popřípadě substituované ,až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mono- a dialkyloxymethylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, aminoskupina, alkylkarbonylaminoskupina obsahující v alkylové Části 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylová skupina, formylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina a trifluor-methylová skupina; R201 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a - Alk2o je alkylenová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; pod podmínkou, že skupina C5H4N-C (R2o) =N-0- a skupina -COOR201 nejsou vázány ke stejnému atomu uhlíku, a 'tyto. sloučeniny mohou být ve formě N-oxidu, adičního produktu s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, soli kovu nebo amoniové soli nebo stereochemicky izomerní formy těchto sloučenin, jak .je popsáno v EP 221601. XXI - Isborgel a jeho analoga vzorce: C=CH“ΟΗ5Υ21-(ΟΗ2)η— COOR^ (XXI) kde R211 je pyridylová skupina, R2i2 je fenylová .skupina, thienylová skupina, furylová skupina, naftylová skupina, benzothienylová skupina nebo pyridylová skupina, které mohou být popřípadě substituované nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, atomem halo- genu, trifluormethýlovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou nebo methylendioxyskupinou, R2i3 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a n2i je celé číslo 0 až 6, jak je popsáno v EP 098 690. XXII - Abciximab, třída IgGi monoklonální protilátky vyráběné podle WO/06133. XXIII - Integrelin a jeho analoga obsahující nejméně 5 po sobě následujících aminokyselin oligopeptidu vybraného z: (a)
Gly-Ser-Pro-Arg-Cys-Asp-Leu-Lys-Glu-Asn-leu-Leu-Lys-Asp-Asri-Cys-AÍa-Pro-Zja; (b)
Ala-Arg-Val-Leu-Glu-Asp-Arg-Pro-Leu-Ser-Asp-Lys-Gly-Ser-Gly-Asp-Ser-Ser-GInA/al- ; (c)
Asp-GIn-Val-Thr-Arg-Phy-Asn-Glu-Glu-Val-Lys-lys-GIn-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Zja; :<í)
Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly*Gly-Phe-Asp-Zjj et (e)
Asn-Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg'-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Phe-Asp-Ala-lle-Met-GIn-Ala-Zn i (0
Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Phe-Asp-Ala-!le-Met-Gln-Ala-Z23; ou (g)
Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Zjj; kde Z23, pokud je přítomno, je hydroxylová skupina a oligo-peptid má méně než 50 spojených přirozených aminokyselin popsaných v WO .90/00178. XXIV - SC 52012 a jeho analoga vzorce: ····«« · Φ · · · ♦ · t * · · * ·« * t · · I « · · · · · · · · · · · · · · ·····» • · · · · · · # # φ Φ • · #Φ φφ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Η}Ν γ2.
NH 28
(XXIV) kde: R241 a R242 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; fenylová skupina,- substituovaná fenylová skupina, kde každý substituent může být vybraný ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a karboxylová skupina; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; heterocyklus, který tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, spojený s benzenovým kruhem; P24 je atom vodíku, karboxylová skupina nebo alkoxykarbo-nylová skupina obsahující v :alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku; W24 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; , Y24 je methylenová skupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo karbonylová skupina; Z24 je atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom vodíku; n24 je celé číslo 1 až 6; ' · · · · · 44 · 4 · · 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · 444 4· 44 4 4 4 4 44 »· • · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 · _ Λ 44 44 44 29 pod podmínkou, že pokud P24, W24 a Z24 jsou všechny atom vodíku, Y24 je methylenová skupina v meta poloze aminoiminomethylové skupiny a n24 je 3,. potom R241 nemůže být fenylová skupina,· a také jejich farmaceuticky přijatelné soli popsané v EP 502536. XXV - TP 9201
Prostředek obsahující cyklický RGD obsahující peptid, který má hydrofobní oblast sousedící s karboxylovou skupinou na konci jmenované RGD sekvence. XXVI - RO 44-9883 nebo jeden z jeho analogů vzorce (XXVI) jj l-c-n—c-c—qm 28 R·. kde L26 je skupina vzorce "“"O- X2e Y26 nebo je to alternativně skupina R°26-NH (CH2) t26, R26 je amidinová skupina nebo guanidinová skupina, X2s nebo. Y26 je skupina CH a druhá z těchto skupin je skupina CH nebo N, R'26 je atom vodíku nebo amidinová skupina, 126 je celé číslo 2 až 6, R'26, R''26 a R 26 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo obvyklý substituent atomu, dusíku α-aminokyselin nebo obvyklý postranní řetězec ά-aminokyselin, přičemž je možné, aby hydroxylová nebo karboxylová skupina přítomná v R', R" a R byla etherifikovaná, esterifikovaná nebo ve formě amidů 30 t« ··· · • Φ ·· 30 t« ··· · • Φ ·· • · · • · · • ♦ · • · · • · · • ♦ · ♦ · · « • · · · · · · ·· · · ·· ··· a možné, aby aminoskupiny přítomné v R', R" a R"' byly alkanoylované nebo aroylované; Q26 je skupina vzorce
V / v
O. ; COO-T.
.COO-T, (Q:í 5
COO-T,, COO-T'. (¾) 28
31
N(V'28) (CH2)v26-C(V"2€ V'''26)CH2OCH2COO-T26 (Q826) nebo pokud R'26 a R"26 společně tvoří kruh s atomy dusíku a uhlíku, ke kterým jsou vázány, Q26 může také být skupina:
n26 je 0 nebo 1, v26 je celé číslo 0 až 3, T23 a T'2S jsou atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nebo nižší fenylalkylová skupina, které jsou štěpitelné za fyziologických podmínek; V26 až V"'26 jsou atom vodíku nebo nižší alkylová skupina; - U26 a U'26 jsou atom vodíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aroylová skupina, - Ar26 je arylová skupina a - R262 až R265 jsou atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo skupina OCH2COO-T'2s nebo R26/ a R263 společně s fenylovou skupinou, ke které jsou vázány, 1-naftylovou skupinu a také jejich hydráty a solváty - a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno v EP 505 868. XXVII - 43-8857 a jeho analoga vzorce: R12 7"A27·· (W27) a2 7 “ X2 7 ” (CH2) b27 “ X27 ) C27 “ B27 “ Z27 - COOR27 (XXVI I ) kde A27 je zbytek 32 • · • · · ·· Μ • · ·
nebo -Ο- s Β27 je zbytek
nebo
- W27 je skupina -CH2-, skupina -CH2CH2-, skupina -CH=CH-, skupina -CH=CH-CH2-, skupina -(CH2)3-,· skupina -CH2CH(CH3) -, skupina -COCH2-, skupina -CH(OH)CH2- nebo -CH2COCH2; - X27 jje skupina -CONR272-, skupina -NR272CO- , skupina -S02NR272-nebo -NR272S02- ; - Y27 je skupina -CH2CH2-, skupina -CH2CH20-ř skupina -OCH2-, skupina -CH(CH3) CH2-, skupina -CH=CH-ř. skupina -CH2-CH=CH-, skupina -C(Q271) (Q272)-CO (CH2) d27-, skupina -CH2-ř skupina CH2CH2CH2-, skupina -CH (CH3) CH2CH2- , skupina -CH2COCH2-, skupina -C- (Q271) (Q272) -CH (OH) - , skupina -C- (Q27x) (Q272) -CH (SSCH3) - , skupina -CH (CH2OH) CH2- nebo skupina -CH (COOR27) CH2-, kde karbonylová skupina může být také přítomna ve formě oximu, Oximetheru, ketalu nebo thioketalu nebo enoletheru a hydroxy-lové skupiny ve formě nižší alkyletherové skupiny, dialkyl-aminoalkyletherové skupiny obsahující nižší alkýlové skupiny nebo ve formě esteru nižší alkylkarboxylové skupiny, - Z27 je skupina -OCH2-, skupina -NR276CH2-, skupina -CH2CH2-, skupina -CH (CH3) CH2-, . skupina -CH2- , s,kupina -CH=CH- nebo skupina -C(CH3)=CH-; . R27 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; 33 ·· ··»» • · » · • I · · • · · · · • · · · · ·· ·· • · . ·· ·· • · · · • · · · • · ' · · · • · · · ·· Μ - Q271 a Q2i2 jsou atom vodíku nebo alkylová skupina nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tří až šestičlenný nasycený kruh; R271 je amidinoskupina nebo guanidinoskupina; R272 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující· nižší alkylovou skupinu, fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu substituovaná ve fenylové části aminoskupinou, amidinoskupinou nebo skupinou -COOR27 nebo skupina -CH2COOR27 nebo Y27-B27-Z27-COOR27, R273 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nižší . al-koxyskupina, atom halogenu, nižší alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina obsahující nižší aminoskupiny nebo amidinoskupina; R274 je atom vodíku nebo- nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu, nižší alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo skupina -Z27COOR27 nebo skupina -ČH=CH- (CH2) 1127COOR27; R276 je atom vodíku . nebo nižší alkylová skupina nebo benzylová skupina; - n27 je celé číslo 0 až 4; a27, c27 a d27 jsou nezávisle na sobě 0 nebo 1; a * - b27 je celé číslo 0 až 2, zatímco a2? a b27 mohou být rovny 0., když c27 je 1 a c27 může být rovno 0, když a27 nebo b27 je jiné než 0; a. také jejich fyziologicky přijatelné soli, jak je popsáno v EP 381 033. { ·#···· »· » ·« ·· ·· · · · ·· · · · · • · I « · * · · · · • · · · « t · ·· · · * ··· » ·» t · · · · *· ·· ·· *·· ·· ·· 34 XXVIII - RO 43-5054 a jejich deriváty s kyselinou octovou vzorce: H2N(HN)C-X28-Y28-CO-Z28-CH(Q281)COOQ282 (XXVVIII) kde: - Q281 je atom vodíku, methylová skupina nebo fenylovš skupina, Q282 je atom vodíku, fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylová skupina, která je štěpitelná za fyziologických podmínek; X28 je 1,4 - fenylenová skupina; 2,5-pyridylenová skupina nebo 3,6"Pyridylenová skupina nebo 1,4-piperidinylenová skupina připojená ke skupině Y pomocí atomu uhlíku v poloze 4; - Y28 je skupina vzorce - (CH2) 0-2-CONHCH (Q283) (CH2)i-3, skupina -CONHCH2CH(Q264 ) -, skupina - (CH2j 2NHCOCH2- , skupina -NHCO (CH2) 3-,
O
Q283 je atom vodíku, methylová skupina, fénylová skupina, skupina -COOH, skupina -COOalkyl obsahující nižší alkylovou skupinu, skupina CONH(CH2) 2-COOH nebo skupina -CONH-(CH2) 2-COOalkyl obsahující nižší alkylovou skupinu,. - Q284 je atom vodíku, methylová skupina nebo fénylová skupina, Z28 je 1,4-piperazinylenová skupina, l·,4-piperidinylenová skupina vázaná ke skupině CO .přes atom dusíku v poloze 1 nebo skupina vzorce -NHCH (R281) - nebo skupina -NHCH (COR282) -, kde: ' - R281 je atom vodíku, methylová skupina, fenylová skupina nebo skupina -COOalkyl obsahující nižší alkylovou skupinu, R282 je a-aminokyselinový zbytek vázaný přes jeho aminosku-pinu nebo její ester nebo' amid nebo- skupina vzorce -NHCH2CH-2-Ar28 nebo skupina -CO-R282 je karbamoylová skupina, která je popřípadě mono- nebo dialkylo.vaná nižší alkylovou skupinou nebo pyrrolidinokarbonylová skupina nebo piperidino-karbonylová skupina; - Ar2e je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, skupinou -COOH, skupinou -COOalkyl obsahující nižší alkylovou skupinu, skupinou -0 (CH2) 1-4-COOH, skupinou -0 (CH2) 1-4-COOalkyl obsahující nižší alkylovou skupinu, skupinou -C0NH2, skupinou -CONHalkyl obsahující nižší alkylovou skupinu nebo skupinou -C0Nalkyl2 obsahující nižší alkylové skupiny, pyrrolidino-karbonylová skupina nebo piperidinokarbonylová skupina, a také jejich hydráty, jejich solváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno v EP 445796. XXIX - MK 0383 a jejich analoga vzorce: / ^9
so, '29 (XXIX) kde : R129 je heterocyklický kruh obsahující 4 až 8 členu zahrnujících 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, kde jmenovanými heteroatomy jsou atom dusíku, atom. kyslíku nebo atom síry a jmenovaný 36 36 *· #··· ·*> • · · · ♦ • · · · · • · · · · · • · · · · « '·· ··. ·· • ·· ·· ·· ♦ ♦ * · • • · • · • « · · • · • • · • · «·· ·· ·* heterocyklický' kruh je popřípadě substituovaný na kterémkoli atomu skupinou R629 nebo skupinou R729 ; skupina NR629R729 ,·
kde: - Rfi29 a R729 jsou nezávisle na sobě atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina, kde jmenovanými substituenty jsou alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyalkyloxyskupina obsahující 1 až 10. atomů, uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující .1 až 10 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylalkylkarbonylová skupina .obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkylthiokarbonylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylalkylthiokarbonylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, thiokarbonylová skupina, alkoxythiokar-bonylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina, nasycená heterocyklická skupina s 5 nebo 6 nasycenými členy obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, kde jmenované heteroatomy jsou vybrány ze skupiny, ktewrou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylamino-skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylamino-skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylalkylsulfonyl-aminoskupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkylarylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylthioskupina 37
• · ♦ • » • · · · • · · · • ·'
obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylalkylthioskupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku,- alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylalkylsulfinylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku,-, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylalkylsul- fonylová skupina obsahující 4 až' 10 atomů uhlíku, amino-sulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylalkylsulfonylaminoskupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, oxoskupina, thioxoskupina, nesubstituovaná, monosubstítuovaná nebo' disubstituovaná 1-ethinylová skupina, 2-ethinylová skupina nebo 3-propenylová skupina, kde jmenované substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahujcí 1 až 10 atomů uhlíku a arylalkylová skupina obsahující 4.až 10 atomů uhlíku, karboxylová skupina, . hydroxylová skupina, amino-skupina, alkylaminoskupina obsahuj ífcí 1 a.ž 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, kde atom halogenu je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jódu, nitroskupina a kyanoskupina; atom dusíku jmenovaného heterocyklického kruhu může být dále substituovaný další skupinou R629 za vzniku kvarterního amo-niového iontu; R229 a R329 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, arylová skupina nebo . alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná, kde jmenovaným substituentem je alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, nasycený heterocyklický kruh obsahující 4 až 8 členů obsahující 1, 2, '3 nebo 4 heteroatomy, kde heteroatomy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, arylalkylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku,, alkylarylová skupina obsahující '1 až 10 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,. • · · · · · t · · • I · • · Λ ,· · · t) • · · • · · · '·· · · · · · · 38 • · · · • · · • · · · · * · · * arylalkylthioskupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkyl- sulfinylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aryl - alkylsul"f inylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylalkylsulfonylová skupina obsahující 4. až 10 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylthiokarbonylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylalkylkarbonylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, arylalkylthiokarbonylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxykarbonylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina, obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v arylalkoxylové části 4 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkyl-aminoskupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkanoylami-noskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkanoylamino-skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, - R429 je arylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylarylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylthioalkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxythioalkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylalkanoylart^inoskupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylalkanoylová skupina obsahující 4 až 10 atomů 39 ··· · • · · · · # l • · • · ♦ · · • · · · · · • · · · # 9»· ·» · » uhlíku a substituovaná nebo nesubstituovaná karboxyalkýlová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, kde jmenovaným substituentem je arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; každý substituent R429 může být dále substituovaný substituentem vybraným ze skupiny definované pro R629 ; ' R529 je nasycený nebo nenasycený čtyřčlenný až osmičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2, 3, nebo 4 heteroaťomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry nebo s o c—rJj
C-R I 29 kde: - R829 je hydroxylová skupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylaryloxyskupina.obsahující 1 až .10 atomů uhlíku, arylalkyloxyskupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, arylalkylkarbonyloxyskupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkoxyalkyloxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxy-alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alko-xykarbonylalkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, nebo L- nebo a D-amino kyselina vázaná přes amidovou vazbu a kde karboxylová funkční skupina jmenované aminokyseliny je popřípadě esterifikovaná alkylovou skupinou obsahující 1 . až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinou obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo skupina R829 je o —P-OR»
O II , — P-OR»
0RS kde: 40 40 m «
·· ·· • ♦ - R929 a R1029 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a arylalkylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku; X29 a Y29 jsou případné substituenty, které, pokud jsou přítomny, jsou skupina NR629, atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina S02,
s —c— OH I —CH- R®,
29 --C
kruh obsahující 4 až 8 členů obsahující 1, 2, 3, nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kde jmenovaný kruh je nezávisle substituovaný na kterémkoli atomu skupinou R62g, arvlová skupina nebo
nebo skupina -NR629S02-; skupina -S02NR629-; Z29 je případný substituent, který, pokud je přítomen, je nezávisle vybrán ze substituentů definovaných pro X29 a Y29,· m29 je celé číslo 0 až 10; n29 je celé číslo 0 až 10; a p29 je celé číslo 0 až 3; a také jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno v EP 478 363. XXX - Tirofiban nebo jeden z jeho analogů obecného vzorce:
NHSOjR*,
COjH (XXX) 41 ··»· I í · • » · • » * « · ·* ·· • φ · · « · · « • ♦ · · · • » · f ·· Μ kde : - R301 je 4-piperidinylová skupina nebo 4-pyridinylová .skupina; m30 je celé číslo 2 až 6; a R304 je' arylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, jak je popsáno v US , 5,206,373. XXXI - DUP 728 a jeho analoga vzorce:
(XXXI) R3131 je nasycený, částečně nasycený nebo aromatický karbocyklický kruh obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, substituovaný 0 až 2 substituenty R3110; nebo n"'31 a n'31 jsou nezávisle na sobě celé číslo 0 až 3; R311 a R3122 jsou nezávisle na sobě vybrány 'ze skupiny, kterou tvoří následující skupiny: atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku substituovaná 0 až 2 substituenty, skupina R3111, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku substituovaná 0 až 2 substituenty R3111, alkinylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku substituovaná 0 až 2 substituenty R3111, cykloalkylová skupina obsahující' 3 až 8 atomů uhlíku substituovaná 0 až 2 substituenty R3111, bicykloalkylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku substituovaná 0 až 2 substituenty R3111, arylová skupina substituovaná 0 až 2 substituenty R3112, heteroeyklus substituovaný 0 až 2 substituenty R3i12, skládající se z 5 až 10 42 • · ···· »· 9 · · 9« 4 4 * ·*«····* • ft · I 9 t ·«·« * · · · · * ·«···* • 9 é · 9 9 · 9 9 9 * *· ·· *· fél ♦· 99 atomů včetně 1 až 3 heteroatomů jako je atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, skupina =0, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluOrmethylová skupina,, kyanoskupina, skupina -CO2R3113, skupina -C (=0) R3i13 , skupina -C (=0) NR3113R3114, skupina -CHO, skupina -CH2OR3113, skupina -OC (=0) R3i13, skupina -OC (=0) OR3i13., skupina -OR3i13, skupina- -0C (=0) NR3113R3114, skupina -NR3114C (=0) R3i13, skupina -NR3i14C (=0)OR3113, skupina - -NR3113C- (=0)NR3113R3114, skupina -NR3i14S02NR3113R3114, skupina -NR3114S02R3113, skupina -S03H, skupina -SO2R3113, skupina -SR3113, skupina S (=0) R3113, skupina -S02NR3113R3114·, skupina -NR3113R3114, skupina' -NHC (=NH) NHR3113,. skupina -C (=NH) NR3113, skupina =NOR3114, nitro-skupina, skupina -C (=0) NHOR3i13, skupina -C (=0) NHNR3113R3114 , oxi-mová skupina, kyselina boronová, skupina -0CH2C00H, 2-(1-morfo-linoethoxylová skupina; nebo R311 a R3i21 mohou společně tvořit karbodyklický kruh obsahující 5 až 7 členů, substituovaný 0 až 2 substituenty R 12 K31 / nebo R3122 a R3i23 mohou vázány dohromady tvořit karbocyklický kruh obsahující 5 až 7 členů, substituovaný 0 až 2 substituenty R3112; nebo R3!1 a R3i2, pokud R3i21 je atom vodíku, se mohou vázat za vzniku karbocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 členů, substituovaného' 0 až 2 substituenty R3112;
Rsi11 může být vybráno z následující skupiny: skupina =0, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trif luormethylová skupiná, kyanoskupina, skupina -CO2R3113, skupina . -C (=0) R3113,; skupina -C (=0) NR3113R3i;l4 , skupina -CHO,' skupina -CH2OR3i13, skupina -OC (=0) R3i13, skupina -OC (=0) OR3í13 , skupina -OR3i13, skupina -OC (=0) NR3i13R3114 , .skupina -NR3i14C-(=0)R3i13, skupina -NR3114C (=0) 0R3113, skupina -NR3113C (=0)-NR3i13R3114, skupina -NR3114S02NR3113R31:L4, skupina -NR3114S02R3i13, Μ ·#·* • « *♦ 43 • · · · φ · · ···« • * ♦ · · I · « · « • · »*· « · η * « · » • · · · · · · «··# • * « 0 ·· · · · * · « * skupina -S03H, skupina -SO2R3113, skupina -SR3113, skupina S(=0)R3i13, skupina -S02NR3113R3114, skupina -NR3113R3114, skupina -NHC (=NH) NHR3113, skupina -C (=NH) NR3113, skupina =NOR3114, nitroskupina, skupina -C (=0) NHOR3113, skupina -C (=0) NHNR3113R3114, oximová skupina, kyselina boronová, skupina -0CH2C00H, 2 - (1 -morfolinoethoxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylmethylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, aIkoxyalkýlová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (substituovaná skupinou -NR3i13R3i14, trif luormet hýlovou skupinou, nitroskupinou, skupinou S02R3i13a nebo skupinou -S (=0) R3i13a) , arylová skupina substituovaná 0 až 2 substituenty R3i12, heterocyklický kruh substituovaný 0 až 2 substituenty R3i12, složený 2 5 až 10 atomů včetně 1 až 3 heteroatomů, mezi které patří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry; “R3112 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří: fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, f enoxyskupina, benzyloxyskupina·, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, kýanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylmethylová skupina obsahující 3 až -so3h, 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C02R3i13, skupina C (=0) NHOR3113, skupina -C (=0) NHNR3113R3114, oximová skupina, .kyselina boronová, cykloalkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -0C (=0) R3i13 , skupina -C (=0) R3i13, skupina -0C (=0) OR3i13, skupina -OR3i13, skupina -CH2OR3i13, skupina -NR3113R3114, skupina -OČ (=0) NR3i13R3i14 , skupina -NR3114C (=0) R3113, skupina -NR3i14C (=0) OR3i13 , skupina -NR3113C (=0) NR3i13R3i14 , skupina -NR3114S02NR3113R3114, skupina -NR3i14S02R3i13a, skupina 4· ··*· 44 4· ··*· 44
• · · * «· ♦ » « * • • ♦ • » • f • Λ · * • • · • · * · · ·· »« • · # ♦ • · · · # » · · 4 • · » · *· skupina -SO2R3113, skupina -S (=0) R3113a, skupina -SR3113, , skupina -S02NR3113R3114, a lkoxyal kýlová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, halógenal-kylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalko-xyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxysku-pina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -0CH2C00H, 2-(l-mor- folino)ethoxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku (substituovaná skupinou -NR3113R3114, trifluor-methylovou skupinou, nitroskupinou, nebo skupinou -S (=0) R3i13a) ; -R3113 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyalkýlová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; -R3i13a je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; -R3i14 je hydroxylová skupina, atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina; -R3i21 a R3i23 jsou nezávisle ' na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří: ' atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná atomem halogenu; alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; benzylová skupina; -R3i2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; 4·:·»·· Μ · · 9 9 9 9 ** · 4 · #· #«·* * · 4 · · · 9 9·· • · 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9
Ai- · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 45 · · · * · t #·· ·*. · · - R3110 je nezávisle jedna nebo více z následujících skupin: fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, .alkylová skupina obsahující 1 až 5· atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylmethylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 7 až .10 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 'až 4 atomy uhlíku, skupina -C02R3i13, skupina C (=0) NHOŘ3113, skupina -C (=0) NHNR3113R3i14 , oximová skupina, kyselina boronová, cykloalkoxyskupína obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -0C(=0)R3113, skupina. -C (=0) R3113, skupina -0C (=0) OR3113, skupina -OR3i13, skupina -CH2OR3113, skupina -NR3113R3114, skupina NR3i13C (=0) NR3i13R3i14 , skupina -NR3114S02NR3113R3114, skupina NR3114S02R3i13a, skupina -S02R3113a, skupina -S (=0) R3113a, skupina -SR3i13, skupina -S02NR3i13R3i14, alkoxyalkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, halogenalkylová skupina obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupina obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -0CH2CQ0H, 2-(1-morfolino)ethoxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku (substituovaná skupinou -NR3113R3i'14, trif luormethylovou skupinou, nitroskupinou, nebo skupinou -S (=0) R3i13a) ; J31 je β-Ala nebo zbytek aminokyseliny L-isomeru nebo D isomeru struktury -N(R3i3)C(R314) (R315)C(=0)-, kde: 46 4« ··!· « » · · « • * é ♦ * • · · · « *· · * * * · * * ·* ·· « · • # * Λ • « * * • · · • t «· -R3i3 je atom vodíku nebo alkylové skupina obsahující 1 až 8 atomů- uhlíku; -R3i4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; -R3i5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku substituovaná 0 až 2 substituenty R^11, alenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku substituovaná 0 až 2 substituenty Rsx11, alkinylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku substituovaná 0 až 2 substituenty R^11, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku substituovaná 0 až 2 substituenty R^11, bicykloalkylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku substituovaná 0 až 2 substituenty R3111, arylová skupina substituovaná 0 až 2 substituenty R3112, heterocyklický kruh substituovaný 0 až 2 substituenty R3i12, obsahující 5- až 10 atomů včetně 1 až 3 heteroatomů, mezi které patří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo -R3i5 je skupina =0, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina C02R3i13, skupina -C(=0)R3i13, skupina -C (=0) NR3i13R3i14 , skupina -CH2OR3113, skupina -0C (=0) R3i13, skupina -0C (=0) OR3i13 , skupina -OR3i13, skupina -0C (=0) NR3113R3i14 , skupina -NR3i14C (=0) R3i13 , skupina -NR3i14C (=0) OR3113, skupina -NR3113C (=0) NR3113R3114, skupina -NR3i14S02NR3113R3114 , skupina -NR3i14S02R3113a, skupina -S03H, skupina -S02R3113a, skupina -SR3113, skupina -S (=0) R3113a, skupina S02NR3113R3114, skupina -NR3113R3114, skupina -NHC (=NH) NHR3i13 , skupina -C (=NH) NR3i13 , skupina =NOR3114, nitroskupina, skupina C (=0) NHOR3i13, skupina -C (=0) NHNR3i13R3i14, oximová skupina, kyselina boronová, skupina -0CH2C00H, 2-(1-morfolino)ethoxylová skupina, skupina -SC (=NH) NHR3i13 , skupina N3, skupina -Si(CH3)3, skupina alkylNHR3116 obsahující v alkylová části 1 až 5 atomů uhlíku, skupina alkylX31 obsahující v alkylová části 0 až 6 atomů uhlíku; 47 «9 9 9 9 9 • 9 * 9 9 ♦ • · 9 • * 9 · ·« 99 * * • 9 9 9 9 * 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 « 9 • 9 9 9 9 • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 #9 .9* — (CH2)q
(£Η5)ς31
kde q31 je nezávisle O nebo 1; -CHf ch2x31 - (CH2) m31S (CH2) 2X31, kde m31 je 1 nebo 2; a kde X31 je definováno výše; R313 a R3i4 mohou společně tvořit (CHj) n 3iXji -CHjCHCHj- kde n31 je 0, 1 a X31 je — NH—Cý XN[RÍ)R;í - (CH2) t3i (kde T3i je 2 R3i3 a R3i5 mohou společně tvořit skupí] až 4) nebo skupinu -CH2SC (CH3) 2- nebo R314 a R315 mohou společně, tvořit skupinu - (CH2) u3i, kde u3i je 2 až 5; R3116 je vybráno ze skupiny chránící aminoskupinu, 1 až 2 aminokyselin, 1 až 2 aminokyselin vybraných skupinami chránícími aminoskupinu; K3i je aminokyselina 2 isomeru nebo D isomeru struktury -N(R316)CH(R317)C(=Ojkde R316 je atom vodíku, nebo alkylová skupina obsahující Γ až 8 atomů uhlíku, R3i? je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkylX31 obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, 48 »
* · « · « · · · » • · · ♦ kde q3i je nezávisle O nebo 1; -CH.
- (C, -Cg alkyl)
skupina - (CH2) m310-alkyl-X31 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde m31 je 1 nebo 2; skupina - (CH2) m31S-alkyl-X31 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde m31 je 1 nebo 2 a X31 je vybráno z
N(R$)R£ ' * Ν(^) R?, · —C(=NH) (ΝΗ2) · ~SC (NH)-NHj : R316 a R317 mohou také společně tvořit -CH,CHCH,- — NH—c
kde n je 0, 1 a X31 je -L31 je skupina -Y31 (CH2) v31C (=0) - , kde Υ33 je skupina NH, N-alkyl.ovš skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry; a v31 je 1 nebo 2; -M3i je zbytek aminokyseliny L-isomeru nebo D-isomeru struktury -NR3117-CH (R318) C (=0) - , kde R3i17 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; -R318 je skupina -CH2COOR3i13, skupina -CH2S03R3113a, skupina -CH (CH3) COOR3113, skupina -S02NR3113R3i14, -CH2- boronová kyselina, skupina -S02NHC0NR3113, -CH2-tetrazolová skupina, skupina -NHS02CF3, . skupina CONHNH-S02CF3, -PO (OR3113) 2, skupina -PO (OR3i13) R1313, skupina -CONHOR3113- , -S02NH-heteroarylová skupina, -CH2S02-NH-heteroarylová skupina, skupina -S02NHC0R3i13, skupina -CH2S02NHC0R3i13, skupina -CONH-S02R3113a, skupina -CH2C0NHS02R3113a, skupina -NHS02NHC0R3113a, skupina -NHC0NHS02R3113, • · · · · ♦ · * η · · · « * • · * ♦ · • · t • · « « « · <·· ·« «· «·· «« ** nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno v WO 93/07170. XXXII - L 70-3014 nebo jejich analoga vzorce: '1 !i R” — Λ——'CHJ —r-m—<~u -1- - .... m,j 3. ' 2'njj
O O !l j; c-N CH,-C — NH—CH-CH-CO,H (XXXII) kde : X32 je -NR^R’ NHII •NH— C — NR^ r>
NH —ϋ— NR= R’. ‘32 λ52
^·Ν\ ^ (CH;)p,, Λ nebo' 32 Y32 je N cL B32 = . CH2- nebo A32 = >CH- a B32 = N-R232 Rj* Γ —c— O II —C—NH- 0, 1 0=0 1 —S(0)q32-CH5- W 1 0 III 0 1 — SOjNH— NHRJ, I ” — c— o
II •HNC- R‘:
-NHSO 2 1
W //
50 ·· ··«· ·» · · · *· * · · · · 4# 4 4*4 4 4 · 4 4 4 ···· 4 4 *·* * »····» 4 4 4 4 4 4 4 4 * 4 4 44 44 41 44* 44 <»· ~R32 a R321 jsou nezávisle na sobě -aťom vodíku, -arylová skupina, kde arylovš skupina je definovaná jako pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický nebo polycyklický aromatický kruh obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, jmenovaná arylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze. skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, trifluor- 1 methylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxykarbo- nylalkylová skupina obsahující v alkylové části 0 až 5 atomů uhlíku nebo h.ydroxykarbonylalkoxyskupina obsahující' v alkoxy-lové části 1 až 5 atomů uhlíku; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu hydroxylová skupina alkylkarbonylaminoskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, arylalkylkarbonylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, aryloxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylamino-karbonylová skupina obsahující v alkylové části 0 až 5 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, . arylová skupina, oxoskupina, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-aminoskupina obsahující 1 až. 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,' arylalkylamino-karbonylová skupina obsahující v alkylové části 0 až 5 atomů
51 »· ♦· 0Φ 0000 0 00 0 0 0 0 * uhlíku, ethylenová skupina, fenylalkylaminoskupina obsahující V alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, aminokarbonylalkýlová skupina obsahující v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku a hydroxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkylové části 0 až 5 atomů uhlíku; rozumí se, že atom uhlíku, ke kterému jsou připojeny skupiny R32 a R321 nese pouze jeden heteroatom; -R322 , R323 a R324 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovými skupinami obsahujícími v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku, rozumí se, že pokud R322 a R323 jsou nezávisle kyanoskupina, NH NH 11 . II NH-C-NF&Ri nebo ~C—NR|2 -R326 je atom vodíku, hydroxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylaminokarbonylalkylová skupina obsahující v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylsulfonylová skupina obsahující v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina a aminoskupina, pod podmínkou, že pokud R532 je hydroxylová skupina nebo aminoskupina, R532 není vázáno k atomu uhlíku nesoucímu heteroatom; 52 • · ·# · · ' ·· « · « • ·' • · « · * • · • • · · · . · · t ·* • * • · · t t t t • · » t »
arylovými skupinami / m32 je celé číslo 1 až 10; n32 je celé číslo 0 až 9; <332 je celé číslo 0 až 2; P32 je celé číslo 1 až 6 ; Z32 je atom kyslíku, atom dusíku, atom síry -R326 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nesubstituovaná nebo. substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminokarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, oxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkylové části 2 až 5 atomů uhlíku nebo amino-karbonylalkylová skupina obsahující v alkylové části 2 až 5 atomů uhlíku; -R327 je atom vodíku, arylová skupina, cykloalkylová skppina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více alkylovými· skupinami obsahujícími 1 až 5 atomů uhlíku, 'cykloalkýlovými skupinami obsahujícími 3 až 7 atomů uhlíku, hydroxylovými skupinami, hydroxykarbonylovými skupinami, aminokarbonylovými skupinami, oxoskupinami nebo nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich optické izomery, jak je popsáno v EP 478362. XXXIII - SC 54684 nebo jeden z jeho derivátů obecného vzorce: 53 53 ·· ···· • «, ·« I · · · · • · ·· · · · · • · · · · ·*«« • · · # · ·····» • · · * · · · » · * ·· ·* ··· ·· ··
Z 33
Z"ň-C-COjWM A^- CO— NH C (CHj) q— H.. kde : (XXXIII) -R^j1 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, aromatická skupina obsahující uhlovodík, alicyklická, skupina obsahující uhlovodík, benzylová skupina, fenethylová skupina, přičemž jmenované skupiny mohou být substituované atomem halogenu, nižší alkoxy-skupinou,.hydroxylovou skupinou nebo nižší alkylovou skupinou; -R332 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, aromatická skupina obsahující uhlovodík, alicyklická skupina obsahující uhlovodík, benzylová skupina, fenethylová skupina, kdy jmenované skupiny mohou být substituované atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou nebo nižší alkylovou skupinou; ' -A33 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylenová skupina, nižší alkenylenová skupina, nižší alkinylenová skupina, alicyklické dvouvazné skupiny, kdy jmenované skupiny mohou být popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu, alkoxykarbonylalkylovou skupinou, aminoskupinou, alkylamino-skupinou, dialkylaminoskupinou, acylaminoskupinou, alkylthio-skupinou, sulfonylovou skupinou nebo skupinou obsahující aromatický uhlovodík popřípadě substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou; W33 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová ·· ···· ·· ···· ·· · ♦ · · ♦ t t · · • · · ♦ · ♦ • · ♦ · # ♦ ♦· ·· ♦· • · ··· • ♦ ♦ · · • · · · · · ·····♦ 54 ·· ·· ·· skupina a alicyklická uhlovodíková skupina nebo aromatická skupina obsahující uhlovodík, kdy jmenované skupiny jsou popřípadě substituované skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, acyloxy-skupina, fenylová skupina nebo naftylová skupina, přičemž fenylová a naftylová skupina mohou být popřípadě substituované atomem halogenu, nitroskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou; Z33, Z'33 a Z"33 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina, kyanoskupina, sulfonylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina; q33 je celé číslo 0 až 6; a pod podmínkou, že pokud A33 je trimethylenová skupina a je 0, potom R332 nemůže být atom vodíku, methylová skupina nebo fenylová skupina a také pokud A33 je trimethylenová skupina a q33 je 1, potom R332 nemůže být atom vodíku, jak je popsáno v WO 93/07867 .
nebo jedna z jeho farmaceuticky přijatelných solí, kde: -Z134 a Z234 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, atom halogenu nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; ·· ···· Μ • · · · · • · · · · • · · · · · • I · · · · 55 ·* ·· ·· -R134 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíků, nižší al-kenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nižší al-kinylová . skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkyl-oxykarbonyloxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina obsahu- r jící 3 až 6 atomů uhlíku a arylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, acyloxyskupinou, fenylovou skupinou nebo naftylovou skupinou; -34 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alke-nylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nižší al.ki-nylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina, monocyklická, bicyklická nebo tri-cyklická heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroaťomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kdy jmenované skupiny mohou být popřípadě substituované jedním nebo více zbytky vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupina kyanoskupina, azidoskupina, ureidoskupina, ureylenová skupina, karboxylová skupina, deriváty karbonylu, trifluormethylová skupina, acyl-oxyskupina, alkylthioskupina, arylthioskupina, alkylsulfiny-lová skupina, arylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, aminoskupina, alkylamino- skupina, trialkylsilylová skupina, aminosulfonylová skupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, fenylová skupina a naftylová skupina; -R334 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíků, atom halogenu, aminoskupina, • ·· ·· ·· · · # · • · · · · • · · · · ♦ ♦ · · · ♦ ··» »· ·· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · 56 ·· ·· ·· monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, acylaminoskupina , alkylsulfonylaminoskupina, 'arylsulfonylaminoskupina, hydroxy-lová skupina, alkoxykarbonylová skupina a alkóxykarbonyl-alkylová skupina; -X34 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří
Λ ' NH- ) m34 je celé číslo 1 až 4; n34 je celé číslo 0 až 4; a p34 je 0 nebo 1, kde n34 a p34 nejsou obě rovny 0; jak je popsáno v WO 94/22820. XXXV - GR 144053 nebo jeho analoga obecného vzorce:
kde: (XXXV) -Xa35 a Y135, které jsou stejně nebo různé, jsou skupina CH nebo atom dusíku; -X235 je skupina CH, ale pokud Xí35 je skupina CH, může to být také atom dusíku; -Y235 je atom dusíku, ale pokud Y135 je atom dusíku, může to být také skupina CH; -Z35 je atom dusíku nebo skupina N4R535 ; -R135 je atom vodíku nebo hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2,2,2-trifluorethylová skupina; 57 57 »· ···« • ♦· ·· ·· ♦ · · ♦ ♦ # . ♦ · f • · · · · · • · · · · ··· ♦· ♦· -R235 je atom vodíku, ale pokud X12s a X235 jsou obě skupina CH, může to být také atonr fluoru, atom chloru nebo atom bromu nebo alkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; -R335 je atom vodíku, ale pokud Y135 a Y235 jsou obě atom dusíku, může to být také alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxymethylová skupina; -R43£ je atom vodíku nebo pokud Z35 je atom dusíku, může to být také alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; -R535 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina; R635 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a také jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, které jsou popsané v EP 542363. XXXVI - BIBU 104 a jejich analoga vzorce: B36 -X36 -A36-Y36-E3G . (XXXVI) kde: -A36 je čtyřčlenná až sedmičlenná iminocyklická alkylenová skupina popřípadě substituovaná skupinou R361, R362 a R363/ kde ethylenová skupina může být substituovaná ethenylenovou skupinou nebo methylenová skupina může být substituovaná karbonylovou skupinou; -R361 je arylová skupina nebo popřípadě mono nebo polynena-sycená alkylová skupina obsahující 1 až 6, atomů uhlíku, která může být substituovaná jednou nebo dvěma arylovými skupinami, cykloalkylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, arylalkylkarbonylovou skupinou, arylkarbonylovou skupí- 58 ·· ··*· ·· ·· 58 ·· ··*· ·· ·· • ·· · · · · · • · · 9 · • · · · ·· ·· • 9 * · · · • · ♦ · · • · · · · · • · · · · · ·· ♦· ·· · nou, skupinou R364-0-C0- nebo (R365) 2NCO- nebo skupinou R366CO nebo bi- . nebo tricyklickctM arylov^ skupiny, která může být úplně nebo částečně hydrogenovaná, přičemž nenasycená alkylová skupina nemůže být přímo vázána k endocyklickému atomu dusíku skupiny A36 trojnou vazbou a dvojná vazba nemůže být pouze připojena k endocyklickému atomu dusíku,· pokud je karbonylová skupina přímo vázána k dvojné vazbě,- nebo pokud R361 není připojeno k atomu dusíku skupiny A36, pokud A36 je laktamový kruh, R^1 je karbonylová skupina, která je substituovaná a1kýlovou skupinou, arylalkylovou skupinou, arylovou skupinou, skupinou (R365) 2N, R3£4OCO, R364OCO, (R3SB)2NCO, alkoxyskupinou, arylalkoxyskupinou, alkylkarbonyl-NR365-alkýlovou skupinou, arylalkylkarbonyl-NR365-alkylovou skupinou, aryl-karbonyl-NR365-alkylovou skupinou, R3640-alkylovou skupinou, (R365 ) jN-alkylovou skupinou, alkyl-S02-NR365 -alkylovou skupinou, arylalkyl-S02-NR365-alkylovou skupinou 'nebo aryl - S02-NR365- alkylovou skupinou; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná R36S, jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina, arylpxyskupina, arylalkoxyskupina, arylthiosku-pina, arylalkylthioskupina, arylsulfinylová skupina, arylal-kylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylalkyl-sulfonylová skupina, N (R365) 2-sulfonylová skupina, R366-sulfony-lová skupina, skupina (R365) 2N, skupina alkylkarbonyl-NR365 , skupina arylkarbonyl-NR365 , skupina arylalkylkarbonyl-NR365 , skupina alkylsulfonyl-NR365 , skupina arylsulfonyl-NR365 , skupina arylalkylsulfonyl-NR365 , skupina (R365) 2N-CO-NR365- nebo skupina (R365) 2N-S02-NR365 , přičemž je třeba poznamenat, že pokud R^1 je připojeno k endocyklickému atomu dusíku skupiny A36, subs-tituenty alkylové skupiny jsou přítomny pouze v poloze 2; nebo pokud skupina R^1 není připojena k atomu uhlíku sousedícímu s endocyklickým atomem dusíku a pokud skupiny R361 není připojena k nenasycenému atomu uhlíku zbytku A36, R361 může ·· ··*»· ♦ · * Μ ·· • · · · · ·· ···· ·· · · · · · ··· • · ········· « • · · · · t · · · · · 59 ·· ·· ·· ··· ·· ·· být také hydroxylová skupina, skupina alkylkarbonyl-NR365 , skupina arylkarbonyl-NR365 , skupina arylalkylkarbonyl-NR3g5, skupina alkyl'sul f onyl-NR3S5, skupina arylsulfonyl-NRsg1, skupina arylalkylsulfonyl-NR365 , skupina (R365 ) 2N-CO-NR365 nebo skupina (R3s5)2N-S02-NR365 , nebo pokud R^1 není připojeno k atomu dusíku skupiny A36, pokud A36 je laktamový kruh a není připojena k atomu uhlíku, sousedícímu s atomem dusíku, F^g1 může také být alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylalkylsulfonylová skupina nebo skupina (R3e5) 2N-S02, nebo pokud R^1 není připoj eno k endocyklickému atomu skupiny A36 nebo k atomu uhlíku sousedícímu s endocyklickým atomem dusíku skupiny A36 nebo k nenasycenému atomu uhlíku skupiny A36/ R^1 může být alkoxy- skupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina, alkylthioskupina, arylthioskupina, arylalkylthioskupina, alkylsulřinylová skupina, arylsulfinylová skupina nebo arylalkylsulfinylová skupina, nebo pokud R^1 není připojeno k endocyklickému atomu dusíku skupiny A36, R^1 j e . karboxylová skupina, kde c. R364 a R36s, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina nebo alkoxyalkylová skupina, přičemž je třeba poznamenat, že alkoxyskupina nemůže být přítomna na stejném atomu uhlíku, jako karbonyloxyskupina nebo karbonylaminoskupina a R366 je pětičlenná až sedmičlenná alkyleniminoskupina připojená k atomu dusíku, kde methylenová skupina . v poloze 3 nebo v poloze 4 může být nahrazena atomem síry, sulfinylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, iminoskupinou, alkyliminoskupinou, arylalkyliminoskupinou,· aryl iminoskupinou, formyl iminoskupinou, alkanoyliminoskupinou, arylalkanoyliminoskupinou, aryl-karbonyliminoskupinou, (R366) 2N-karbonyliminoskupinou, alkylsul- fonyliminoskupinou, arylalkylsulfonyliminoskupinou nebo aryl-sulfonylímínoskupínou, nebo' (R365) 2N-sulfanyliminoskupina, a pokud R366 není připojeno k sulfonylové skupině, jmenovaná methylenová skupina může být také nahrazena v poloze 2 karbonylovou skupinou nebo v poloze 4 atomem síry, přičemž je třeba poznamenat, že R365 je definováno výše a že alkanoylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, R362 a R363 / které jsou stejné nebo různé, ' jsou alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina, B36 je kyanoskupina nebo nitroskupina, aminoskupina nebo amino-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná na atomu dusíku jednou nebo dvěma a1kýlovými skupinami obsahujícími 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinou, amidinoskupinou, guanidinoskupinou, amidinoalkylovou skupinou nebo guanidinoalkylovo.u skupinou, popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 5 atomů' uhlíku· nebo arylalkylovými skupinami, kde alkylová - část obsahuje vždy 1 až 6 atomů uhlíku, a kde dva atomy dusíku amidinové skupiny nebo guanidinové skupiny mohou také společně tvořit alkylenový řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kdy atom dusíku ve výše uvedených skupinách může být také substituovaný kyanoskupinou, hydroxylovou skupinoum alkoxysku-pinou, aminoskupinou, arýlkarbonylovou skupinou, aryloxykar-bonylovou skupinou nebo arylalkoxykarbonylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, pokud není ve formě amonia nebo amoniové nebo aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituované 3 alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, E36, které je připojeno k· atomu uhlíku skupiny Y36 nebo skupiny A36 a které má mezi sebou a prvním atomem dusíku skupiny B36 minimálně deset vazeb, je vinylová skupina, hydroxymethylová skupina, bis(hydroxykarbonyl)methylová skupina, bis(alkoxykar- • · · · · · 61
Φ Φ · Φ • · • · • · ·· Μ • · · 9 • · · · • · I 9 Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦ bonyl)methylová skupina, kyanoskupina, sulfoskupina, fosfo-noskupina, O-alkylfiosfonoskupina nebo 5-tetrazolylová skupina, karbonylová skupina (substituovaná alkoxyskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupinou, hydroxylovou skupinou, arylalkoxyskupinop, heteroarylalkoxyskupinou, amino-alkoxyskupinou nebo aminokarbonylalkoxyskupinou, kde aminosku-piny jsou . samotné popřípadě mono nebo ďisubstituované" alky-lovou skupinou, arylovou skupionou nebo arylalkylovou skupinou) nebo alkyleniminoalkoxyskupina obsahující 5 až 7 členů (kde jedna z methylenových skupin pěti až sedmičlenného alky-leniminokruhu je popřípadě nahrazena karbonylovou skupinou, přičemž skupina .v poloze 4 může býť nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou SO, iminoskupinou, alkyliminoskupinou, arylalkyliminoskupinou nebo 'aryliminoskupinou, nebo v poloze 2- nebo 4- skupinou S02) , pod podmínkou, že pokud B36 je připojeno k arylové skupině skupiny X36 přes atom dusíku, E36 nemůže být vinylová skupina připojená pomocí methylenové skupiny k cyklickému atomu dusíku . skupiny A3S, pokud A36. je pyrrolidin; -X36 je skupina vzorce -X361-X362-X363-X364-X365-/ kde: -X361 je vázáno ke zbytku A36 a X36B je vázáno ke zbytku B36 a je to vazba, popřípadě mono nebo polynenasycená alkylenová skupina nebo popřípadě mono nebo polynenasycená arylenová skupina, přičemž se rozumí, že mezi alkylenovou skupinou a sousední skupinou^ X362 může být také další atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina SO, skupina S02,. skupina NR736 , skupina CO, skupina CO-NR836 , skupina. NR836-CO, skupina S02-NR836 , skupina NR836-S02, skupina NR836-CO-NR836 nebo skupina NR836-S02-'NR836 , nebo alternativně, pokud zbytek X^1 není připojen k endo-cyklickému atomu dusíku skupiny A36, pokud A36 je laktamový kruh, X361 je karbonylová skupina, alkylenkarbonylová skupina, skupina CONR836 nebo skupina CO-O a v případě, kdy skupina X^1 není vázána k atomu uhlíku sousedícímu s endocyklickým atomem -dusíku nebo k endocyklickému atomu dusíku skupiny A36, pokud A36 je laktamový kruh, X361 je skupina S02 nebo skupina S02-NR836 , nebo pokud skupina X^1 není připojena k atomu uhlíku sousedícímu s endocyklickým atomem dusíku skupiny A36, X361 může být také atom kyslíku, skupina NR736 , skupina NR836 -CO nebo skupina NR836-S02, nebo pokud skupina X361 není připojena k endocyklickému atomu dusíku nebo k atomu uhlíku sousedícímu s endocyklickým atomem dusíku skupiny A36, X^1' může být také atom síry nebo sulfinylová skupina, přičemž se rozumí, že R367 je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, alkylkarbonylová skupina, arylalkylkarbony-lová skupina, ary1karbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylalkylsulfonylová skupina, aminokarbonylová skupina nebo aminosulfonylová skupina, přičemž výše , uvedené skupiny mohou být mono nebo disubs-tituované stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo arylová skupina, a R368 je atom vodíku, alkylová' skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina, X362 je fluorenylenový kruh, jehož methylenová skupina může být nahrazena karbonylovou skupinou nebo hydroxymethylenovou skupinou nebo arylenový kruh, ’ kde dva atomy uhlíku sousedící s arylenovým kruhem mohou být popřípadě . připojené přes' propylenovou skupinu, propenylenovou skupinu, butylenovou skupinu, butenylenovou skupinu, butadienylenovou skupinu, pentylenovou skupinu, pentenylenovou skupinu nebo pentadie-nylenovou skupinu, : naftalenový kruh úplně nebo částečně hydrogenovaný na obou kruzích nebo tricyklický arylenový kruh popřípadě úplně nebo částečně hydrogenovaný, přičemž se rozumí, že v těchto cyklických systémech může být methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou nebo hydroxymethy-lenovou skupinou, popřípadě mono nebo polynenasycená cykloalkylenová skupina, popřípadě mono- nebo polynenasycená bicykloalkylenová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku nebo popřípadě mono- nebo polynenasycená spiroalkylenová skupina obsahující 8 až 12 atomů uhlíku, která může dále nést 1 až 3 alkylové skupiny, alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která může být mono- nebo polynenasycená, přičemž se však rozumí, že dvojná vazba nebo trojná vazba nesousedí s heteroatomem,. X363 je vazlpa, alkylenová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, která může být mono- nebo polynenasycená, přičemž se rozumí, že dvojná vazba nebo trojná vazba nesousedí s trojnou vazbou skupiny X362 nebo hydroxyalkylenová·skupina, nebo pokud se X363 nevyskytuje přímo po popřípadě substituované aminoskupině, trialkylamoniové skupině nebo nitroskupině nebo po trojné vazbě skupiny B36, . X363 může také být skupina CO, skupina CONR836 nebo skupina NR836CO, přičemž se rozumí, že poslední z těchto skupin není přímo vázána k alifatické dvojné., vazbě nebo trojné vazbě skupiny X362 , nebo pokud X363 nenásleduje přímo po heteroatomu nebo nenasyceném atomu uhlíku skupiny B36 , X363 může také být skupina S02, . nebo alternativně, pokud X362 neobsahuje na konci alifatickou dvojnou vazbu nebo trojnou vazbu a pokud X363 nenásleduje hned po heteroatomu nebo nenasyceném atomu uhlíku skupiny B36 , X363 může také být atom kyslíku nebo atom síry, skupina SO, skupina NR736 , skupina NR836S02 nebo skupina S02NR836 , přičemž se rozumí, že R736 a R836 jsou definovány výše, 64 ······ ·* I ·· ·· « « · · · · · · · · · • · · · · · · I « « • · «·· · · » · · · · ··· · · · · · · · ·· ·« ·· ♦·· ·· ·· X364 je vazba, arylenová skupina, kde dva sousední atomy uhlíku mohou být připojeny přes propylénovbu- skupinou, propenylenovou skupinu, butylenovou skupinu, butenylenovou skupinu, butadie-nylenovou skupinu, pentylenovou skupinou, pentenylenovou skupinu nebo pentatienylenovou skupinu, cykloalkylenová skupina nebo bicykloalkylenová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku a X366 je vazba, alkyl.enová skupina, která může být mono nebo polynenasycená, přičemž se rozumí, že dvojná nebo trojná vazba nemůže být vázána k heteroatomu skupiny B36 nebo skupiny X363 nebo ke koncové trojné vazbě skupiny X363 , pokud X364 je vazba, CO-alkylenová skupina -nebo pokud X366 nenásleduje hned po popřípadě alkylované aminoskupině, trialkylamoniové skupině nebo nitroskupině nebo po trojné vazbě skupiny B36, potom X365 může také být skupina CO, skupina CONR836 nebo skupina NR836-CO, přičemž se , rozumí, že poslední ze skupin není přímo vázána k atomu kyslíku nebo k atomu síry nebo ke karbonylové skupině skupiny X363 nebo ke dvojné nebo trojné vazbě, nebo alternativně, pokud alkylenovš skupina skupiny B36 následuje po Χ3ε5 a pokud X3S5 přímo nesousedí s atomem kyslíku nebo s atomem síry nebo, s karbonylovou skupinou zbytku X363 nebo s dvojnou nebo trojnou vazbou, X365 může také být skupina NRÍ!36 -S02, skupina S02NR836 nebo skupina S02, nebo pokud X365 přímo nesousedí s heteroatomem nebo skupinou CO zbytku X363 nebo s dvojnou nebo trojnou vazbou, X365 může také být O-alkylenová skupina, S-alkylenová skupina nebo S0-alkylenová skupina, přičemž serozumí, že heteroatom skupiny B36 není přítomen na stejném atomu uhlíku jako atom kyslíku, atom síry nebo skupina SO a že zbytky R736 a R83e jsou definovány výše, Y3(5 je skupina vzorce: 65 -Υ361-Υ362-Υ363- / kde Y361 je vázáno ke skupině A36 a Y363 je vázáno ke skupině E36· a Y361 je vazba, alkylenová skupina, která může být mono nebo polynenasycená, přičemž se však rozumí, že trojná vazba alkylové skupiny není přímo vázána k endocyklickému atomu dusíku skupiny A36 a že dvojná vazba může být vázána k endocyklickému atomu dusíku pouzé pokud po ní následuje karbo-nylová skupina, hydroxyalkylenová skupina, u které hydroxylová. skupina není přítomna na atomu uhlíku, který je vázaný k endocyklickému atomu dusíku skupiny ·Α36/· pokud Υ^1 je připojeno k endocyklickému atomu dusíku, karbonylová skupina nebo skupina COtNR836 , pokud nejsou přímo vázány k endocyklickému atomu dusíku skupiny A36, pokud poslední jmenovaná skupina představuje laktamový kruh, nebo pokud Y^1 není připojeno k atomu uhlíku sousedícímu s endocyklickým atomem dusíku skupiny A36 není na endocyklickém atomu dusíku skupiny A36, pokud A35 je laktamový kruh, Y^1 je také skupina S02 nebo skupina· S02-NR836 , ' nebo pokud Y^1 není připojeno k endocyklickému atomu dusíku nebo k atomu uhlíku sousedícímu s endocyklickým atomem dusíku nebo s nenasyceným atomem uhlíku skupiny A36, Y^1 může být také atom kyslíku, atom síry nebo skupina SO, skupina NR736 nebo skupina NR836 -S02, přičemž je třeba poznamenat, že skupina R736 a R836 jsou definovány výše, Y362 je vazba, alkylenová skupina, která může být mono nebo polynenasycená, přičemž se však rozumí, že dvojná vazba nebo trojná vazba nemohou sesedit s heteroatomem nebo s trojnou vazbou skupiny Υ^1., arylenová skupina, • ·
nebo pokud Y361 nekončí atomem kyslíku nebo atomem síry nebo trojnou vazbou nebo „skupinou CO, Y362 je skupina CO, skupina S02 nebo skupina CONR836 , nebo pokud Y361 nekončí, atomem kyslíku, atomem síry nebo sulfinylovou ' skupinou nebo dvojnou vazbou, Y3S2 je skupina NR736 , nebo pokud Y3S1 nekončí heteroatomem, dvojnou vazbou nebo trojnou vazbou nebo skupinou CO, Y362 je atom kyslíku, atom síry nebo skupina SO nebo skupina 0-C0, nebo alternativně, pokud Υ^1 nekončí dvojnou nebo trojnou vazbou, atomem,kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou CO, Y362 je skupina NR836 -S02 nebo skupina S02-NR836 , přičemž se rozumí, že skupina R736 a R836 jsou definovány výše, Y363 je vazba, arylenová skupina, alkylenarylenová skupina, aIkylenoxyarylenová skupina, alkylensulfenylarylenová skupina, , alkylensulfinyl-arylenová' skupina, alkylensulfonyl-arylenová skupina, alkylene-NR836-arylenová skupina, alkylen-N (alkyl-karbonyl)arylenová skupina, alkylen-N(arylalkylkarbonyl)arylenová skupina, alkylen-N-(arylkarbonyl)-arylenová skupina, al ky 1 en-NR836-karbony 1 ary lenová skupina, alkylenkarbonyl-NR836-arylenová skupina, bisarylenová skupina, alkylenbisarylenová skupina nebo alkylenoxy-bisarylenová skupina, přičemž se rozumí, že R836 je definováno výše, nebo alternativně, pokud Y^1 a Y362 jsou obě vazba, Y363 může být hydroxyalkylenová skupina, N (R536) 2-alkylenová skupina, alkylkarbonyl -NR836 - alkylenová skupina, arylalkylkarbonyl -NR836 -alkylenová skupina, arylkarbonyl-NR836-alkylenová skupina, alkylsulfonyl-NR836-alkylenová skupina nebo arylsulf onyl-NR836-alkylenová skupina, přičemž se rozumí, že pokud Y36 je připojeno k endocyklickému atomu dusíku skupiny A36, hydroxy-lová skupina, skupina NR836 nebo skupina N {1^35) 2 není připojena ·«·«·· ié · ·· ·· • · · · ··· · · · · • · · · · · ···· • · I · · » · · · ·· · • •té · · · ··· · ·· ·· · · ·· · · · »· 67 k atomu uhlíku skupiny A36 vázanému k endocyklickému atomu dusíku a rozumí se, že R365 a R836 jsou definovány výše, alkylenová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, cyklo-alkylová skupina, cykloalkylenová skupina, arylová skupina a arylenová skupina jsou stejné, jako je definováno v přihlášce EP 483 667, přičemž se rozumí, že arylová skupina a arylenová skupina znamenají skupinu vybranou ze sady, kterou tvoří mono-, bi- nebo tricyklická aromatická skupina, která může být monosubstituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, arylalkylová skupina nebo nitroskupina a/nebo která může být mono-, di- nebo trisubstituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryl-alkoxyskupinou, trifluormethýlovou skupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylo-vou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylamino-skupinou, alkylkarbonylaminoskupinou, arylalkylkarbonylamino-skupinou, arylkarbonylaminoskupinou, alkoxykarbonylaminosku-pinou, alkylsulfonylaminoskupinou, arylsulfonylaminoskupinou, N-alkylkarbonylalkylaminoskupinou, N-arylalkylkarbonylalkyl-aminoskupinou, N-arylkarbonylalkylaminoskupinou, N-alkoxykar-bonylalkylaminoskupinou, N-alkylsulfonylalkylaminoskupinou, N-arylsulfonylalkylaminoskupinou, p kyanoskupinou, aminokarbonylo-vou .skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylamino-karbonylovou skupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylamino-sulfonylovou skupinou, dialkylaminosulfonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, arylalkylkarbonylovou skupinou, arylkarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, sulfosku-pinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylaminosku-pinou, N-aminokarbonylalkylaminoskupinou nebo aminoalkylovou skupinou, přičemž substituenty jsou stejné nebo různé a aminoskupiny ve výše uvedené aminokarbonylaminoskupině, N-aminokarbonylalkylaminoskupině nebo aminoalkylové skupině ·· ···· ·· t ·· • · « · · · · ·· · • · · · ♦ · » ···-· · · · · · · * ·· ·· ·· ··« ·· ·· 68 mohou být dále mono- nebo disubstitúované alkylovou skupinou nebo aryialkylovou skupinou, jejich geometrické isomery a adiční soli, jak je popsáno v EP 483 667. XXXVII - BIBTJ 129 nebo cyklické deriváty močoviny vzorce: X,-
R a 37
N
N-R 5 37 (XXX vil) kde : -X37 je karbiminoskupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou, aryialkylovou skupinou, arylovou skupinou, hetero-arylovou skupinou nebo kyanoskupinou, CO, CS, SO nebo S02; -Y37 je (a) přímá alkylenová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenová skupina popřípadě substituovaná Rc37 a/nebo Rd37 a kde každý atom uhlíku je substituovaný jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými že skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina, trifluoralkylová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina a alkylkarbo-nylová skupina, a kde také jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou CO; (b) 1,2-cykloalkylenová skupina obsahující 4 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovaná skupinou Rc37 a/nebo Rd37; (c) 1,2-cykloalkenylenová skupina obsahující 4 až 7 atomů uhlíku; (d) 1,2-fenylenová skupina, kde 1 nebo 2 skupiny CH jso'u- popřípadě substituované atomem dusíku nebo 1 nebo 2 skupiny CH=CH skupinou CONR137, jmenovaná 1,2-fenylenová skupina je popřípadě ' substituovaná na uhlíkové páteři atomem fluoru, • · · ·· · »· · ·« ·· • · · · · · · · · · · • · · ·«· I » · « • · ··· · · ·· ·· · ···· · · · ···· ·« ·· ·· ··· ·· ·· 69 ., atomem chloru, atomem bromu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, ary1karbony!ovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, skupinou (R^t^N, skupinou (R137)2NCO, skupinou (R137)2NS02, nebo skupinou R137NH (skupina —R37^ může být sama substituovaná alkylkarbonylovou skupinou, arylkarbony1ovou skupinou, arylalkylkarbonylovou skupinou, heteroarylkarbonylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, arylalkylsulfonylovou skupinou nebo arylsulfonylovou skupinou) -R137 je atom vodíku, alkýlová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; nebo Y37 je (e) skupina CONH, skupina NHCO, skupina CH=N nebo skupina N=CH, popřípadě substituovaná skupinou Rc37 až Rd37; skupiny Ra37 až Rd37 jsou skupina A37-B37-C37-, kde: -A37 je aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, aminoskupina, amidinoskupina, guanidinoskupina (u každé z těchto skupin mohou být jeden' nebo dva atomy dusíku nahrazeny alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku vázaný k atomu dusíku může být nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou, arylkarbony1ovou skupinou, aryl-oxykarbonylovou skupinou nebo arylalkylkarbonylovou skupinou); kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; nebo pod podmínkou, že A37 je připojena k atomu dusíku skupiny B37 nebo C37 netvoří součást laktamového kruhu, potom A37 může být také atom vodíku nebo alkylová skupina; -B37 je vazba, alkylenová skupina nebo alkenylenová skupina; fenylenová skupina (popřípadě substituovaná jedni nebo dvěma 70
·'· • · · • · • · · • · • ♦ » « * · • · • · • · • '· ·· stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiy, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkyloya skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkyl-sulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (R^) 2N, skupina (R137)2NCO, skupina (R137) 2NS02, nitroskupina nebo skupina R137NH, poslední z těchto skupin může být substituována tak, jak je definováno výše; pyridinylenová skupina, pyrimidinylenová skupina, pyrazi-nylenová skupina, pyridazylenová skupina nebo triazinylenová skupina ring (všechny jsou popřípadě substituované na páteři obsahující uhlík alkylovou skupinou; jedna nebo dvě skupiny -CH=N- těchto kruhů mohou být nahrazeny skupinou CONR137, atom dusíku může být připojen ke zbytku C37 místo R^1 pokud poslední z těchto skupin není vázána k heteroatomu nebo karbonylové skupině .zbytku B37) , cyklopropy lenová skupina', (popřípadě substituovaná alkylovou' skupinou, arylalkylovou skupinou nebo arylovou skupinou); cykloalkylenová skupina obsahující 4 až 5 atomů uhlíku (popřípadě substituovaná jako cyklopropylenová skupina, přičemž CH skupina cykloalkylenové skupiny může být nahrazena atomem dusíku, CH2 skupina sousedící s atomem dusíku může být nahrazena další skupinou CO); cykloalkylenová skupina obsahující 6 až 7 atomů uhlíku (popřípadě substituovaná jako cyklopropylenová skupina a kde 1 nebo 2 skupiny CH (v polohách 1 až 4) mohou být nahrazeny atomem dusíku, skupina. CH2 sousedící s atomem dusíku může. být dále nahrazena karbonylovou Skupinou); nebo bifenylenová skupina (popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, a 1. kýlová skupina, trifluor- • 1 • *¥ · • v • ·· ·· • · • • · ·· t · • • • · • • « • t · • • · « · • · • • · · • • • · • · • · . · • · • • ·· ·· ·· f ·· ·· ·« methylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsul-finylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylkarbonyl-NR37' nebo skupina alkyl sul f onyl-NR137) ; -C37 je alkylenová skupina nebo alkenylenová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo skupinou N(R137)2); alkylenkarbonylová skupina (vázaná k B37 přes skupinu CO) ; fenylenová skupina (popřípadě substituovaná jako skupina B37) ; indanylenová skupina nebo l,2,3,4-tetra-hydronaftylenová skupina (nasycený kruh připojený k A37, aromatický kruh připojený ke, karbamidové části); pyridinylenová skupina, pyrimidinylenová skupina, pyrazinylenová skupina, pyridazinylenová skupina nebo triazinylenová skupina (všechny jsou popřípadě substituované na páteři obsahující uhlík alky-lovou skupinou; jedna nebo skupiny -CH=N- těchto kruhů mohou být nahrazeny skupinou -CO-NR371 a atom dusíku může být připojen k B37 místo k R^1 pokud poslední jmenovaná skupina není vazba nebo není vázaná k heteroatomu skupiny C37) ; nebo cykloalkylenová skupina obsahující 4 až 5 atomů uhlíku, jak je definováno pro B37; druhý zbytek vybraný z Ra37 až Rd37 je. skupina vzorce F37-E37-D3 7- , kde -D37 je alkylenová skupina obsahující í až 5 atomů uhlíku nebo alkenylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů : uhlíku; fenylenová skupina (popřípadě mono- nebo disubstituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom- bromu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,· trifluor-methylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, skupina alkyl-S0-, skupina . alkyl-S02-, karboxy-alkoxyskupína, alkoxykarbonylalkoxyskupina, arylalkoxykarbo- nylalkoxyskupina, skupina (R137)2N-, skupina (R137)2NCO-, skupina (R137)2NS02 nebo nitroskupina nebo skupina R137NH- (R137NH- je popřípadě substituovaná tak, jak naznačeno výše) pyridi-nylenová skupina, pyrimidinylenová skupina, pyrazinylenová skupina, pyridazinylenová skupina nebo triazinylenová skupina (všechny jsou substituovaná- na páteři obsahující uhlík alkylovou skupinou; jedna nebo dvě skupiny -CH=N- těchto kruhů mohou být nahrazeny skupinou -CO-NR371, a atom dusíku může být připojen ke skupině E37 místo ke skupině R137 pokud poslední jmenovaná skupina není vazba nebo není vázaná k heteroatomu skupiny D37) ; cykloalkylenová skupina obsahující 4 až 5 atomů uhlíku, jak je definováno výše pro B37; cykloalkylenová skupina obsahující 4 až 5 atomů uhlíku, jak je definováno výše pro B37, cykloalkylenová skupina obsahující 6 až 7 atomů uhlíku, jak je definováno výše pro B37 nebo alkylenová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku obsahující 2 až 6 atomů uhlíku přerušená zbytkem W, kde W je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina S02, skupina R371N-, skupina (alkylkarbonyl)N-, skupina (arylalkylkarbonyl)N-, skupina (arylkarbonyl)N-, skupina (heteroarylkarbonyl)N-, skupina (alkylsulfonyl)N-, skupina (arylsulfonyl)N-, skupina aminokar-bonyl- nebo karbonylaminoskupina; -E37 je vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkenylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku (popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, amino-skupinou, alkylaminoskupinou, arylalkylaminoskupinou, dialkyl-aminoskupinou, bis(arylalkyl)aminoskupinou, karboxyalkylovou skupinou, alkoxykarbonylalkylovou skupinou nebo arylalkoxy-karbonylalkylovou skupinou); fenylenová skupina (popřípadě substituovaná jako skupina B37) ; pyridinylenová skupina, pyrimidinylenová skupina-, pyrazinylenová skupina, pyridazylenová skupina nebo triazinylenová skupina (každá popřípadě substituovaná na páteři obsahující uhlík alkylovou skupinou; jedna nebo dvě skupiny -CH=N- mohou být nahrazeny skupinou 73 73 • · · · · · • ' ·· ·· • · · · · * • · · · · • · · · · · • · · # # • Μ « · «» CO-NR371 a atom dusíku může být vázaný ke skupině D37 místo ke skupině R371) , cykloalkylenová skupina obsahující 4 až 5 atomů uhlíku, jak je definováno pro D37; cykloalkylenová skupina obsahující 6 až 7 atomů uhlíku, jak je definováno .pro D37; alkylenarylenová skupina (arylová skupinapřipojená k D37) ; nebo alkylenová skupina připojená k W37 skupiny D37; -F37 je karbonylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (alkoxy-skupina obsahující. 1 až 3 atomy uhlíku může být substituovaná v každé poloze arylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou nebo v poloze ,2-, nebo 3- pyrrolidin-2-on-l-ylovóu skupinou, morfolinoskupinou, thiomorfolinoskupinou nebo 1-oxido-thiomor-folinoskupinou); sulfoskupina; fosfanoskupina; O-alkylfosfo-noskupina nebo tetrazol-5-ylová skupina; rozumí se, že pokud A37 je kyanoskupina nebo aminoskupina nebo aminoalkylová skupina (aminoskupina a aminoalkylová skupina jsou popřípadě benzoylované nebo benzyloxykarbonylované na atomu dusíku), nej kratší vzdálenost mezi atomem dusíku těchto skupin a skupiny F37 je nejméně 10 vazeb; -třetí zbytek vybraný ze skupin Ra37 až Rd37 je atom vodíku, alkylová skupina, perfluoralkylová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž se rozumí, že tento třetí zbytek, pokud je připojený k nenasycenému atomu uhlíku skupiny ·Υ37, může být také alkoxyskupina, alkylthioskupina nebo skupina (R137)2N; -čtvrtý zbytek vybraný ze skupin Ra37 až Rd37 je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová. skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; nebo Ra37 nebo Rb37 společně se sousedními R°37 nebo Rd37 tvoří vazbu; je třeba poznamenat, že pokud není definováno jinak (a) každá alkylová skupina alkylenová skupina, alkenylenová skupina nebo alkoxyskupina obsahují 1 až 3 atomy uhlíku; (b) arylová skupina je fenýlová • · · · é · ♦· · ·· ·· ·· ·»··· · · · * • « ι ·· · · · « · • · « · I I ······ v · · * ·· · · · · · «· M ·* ··» f* ·· 74 skupina (popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou (R137)2NCO, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, alkylthioskupinou, al-kylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, nitro-skupinou, skupinou (R^^N, skupinou alkylkarbonyl-NR373-, skupinou arylalkylkarbonyl-NR373 , skupinou arylkarbony1- NR373-, skupinou heteroarylkarbonyl-NR373-, skupinou alkylsulfonyl- NR373 -, skupinou arylalkylsulf onyl-NR373 - , skupinou arylsul-fonyl-NR373- nebo (R373) 2N"· sul fonylovou skupinou; nebo jednou až třemi atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, hydroxylovými skupinami nebo alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami); heteroarylová: skupina je pětičlenný heteroaromaticky kruh obsahující atom kyslíku, atom síry nebo. atom dusíku, atom dusíku a atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku nebo dva atomy dusíku a atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku nebo šestičlenný heteroaromaticky kruh s jedním, dvěma nebo třemi atomy dusíku a ve kterém jedna nebo dvě skupiny -CH=N- mohou být nahrazeny skupinou -CO-NR373, přičemž se rozumí, že jmenované heteroaromatické kruhy mohou být substituované jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu nebo hydroxylovou skupinou nebo aIkoxyskupinou), a jejich tautomerní formy a jejich stereoizomery (nebo jejich směsi) a také jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno v EP 503548. XXXVIII - SR 121787A nebo jeho analoga vzorce:
N-V,J A3—COO R3e (XXXVIII) «β ·««« ♦ # · ·« »· • · · ♦ · · · ·«·· ··· · · · · « · · * · « · ♦ · ·<»#«·· • · · · · ♦ « · · · · «4 4» 44 ··· «» φ· 75 kde : -R381 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylovái skupina obsahující v alkoxylové části a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo karbo-xyalkylová· skupina, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; -A38 je buď methylenová skupina popřípadě mono- nebo disubs-tituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinou obsahující v alkoxylové části a v alkylové části i až 5 atomů uhlíku; karboxyalkýlovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku; fenylovou skupinou nebo. benzylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou na aromatickém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 5-, atomů uhlíku, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou; pyridylovou skupinou; neboi ethylenovou skupinou; -R38 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; arylová skupina nebo 'arylalkylová skupina obsahující v alkylové· části 1 až 5 atomů uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až' 3 atomy uhlíku,, atomem halogenu, trif luormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; -Y38 je atom vodíku; skupina -COOR382 , kde R382 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, arylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; skupina -COR383, kde R383 je alkylová skupina • 9 • * · · « « • · · · ♦ · # · ·· · * · * · · · 9*09 • I t 9 « · · ·« ě Φ ♦ t 9 9 9 9 · ♦ 9 9 9 9 ·« 99 99 999 ·# 99 76 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; nebo jedna z jejich solí, jak je popsáno v EP 719775. XXXIX - FK 633 a jeho peptidová analoga vzorce:
I ΝΗ-Α», -R»e (XXXIX) kde: -R391 je fenylová skupina, naftylová skupina nebo anthrylová skupina, kde každá skupina obsahuje 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří amidinoskupina a chráněná amidinoskupina, -R392 je karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 “až 6 atomů uhlíku nebo chráněná karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, -R3?3 je karboxylová skupina nebo chráněná karboxylová skupina,. -A391 je alkylenová skupina, která může obsahovat 1 až 8 subs-títuentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina a skupina chránící aminoskupinu, -A392 je skupina vzorce: D4 j 3» ‘ - N - CH2CO - j kde R394 je alkylová skupina obsahující 1 až6 atomů uhlíku nebo skupina vzorce: -NHCH2CH2CO- -A393 je alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může obsahovat 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů, uhlíku; mono- (nebo di- nebo tri)fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, která může, obsahovat 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a chráněná hydroxylová skupina; hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; chráněná hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde heterocyklická část. je tříčlenná až osmičlenná nenasycená heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 4 atomy dusíku, tříčlenná až osmičlenná nenasycená' heteromonocyklická skupina, obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy .dusíku nebo tříčlenná, až osmičlenná nenasycená heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku; -139, m39 a n39 jsou stejné nebo různé a jsou rovny 0 nebo 1, pod podmínkou, že: (i) pokud 139 je 0, -A392 potom není skupina vzorce -NHCH2CH2CO- a (ii) pokud 139 a m39 jsou obě 0, -R^1 je fenylová skupina obsahující amidinový substituent nebo naftylová skupina obsahující amidinový substituent, -R392 je karboxymethylová skupina nebo alkoxykarbonylmethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, -R393 je karboxylová skupina nebo. alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku,1 ········ · »· Μ <···*······· • · f · · · · · · · Λ I · | · « · «V · · · • · · · · * · · · · · »f «» ·· ··# ·· ♦♦ 78 -R394 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a -A391 je alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, -A393 je potom alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která obsahuje substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří propylová skupina, butylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku obsahující methoxylový nebo ethoxylový substituent; hydroxy-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku); a cyklo-alkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6' atomů uhlíku; (i i i) pokud 139 je 1, -m39 a n'39 jsou obě 0, -R391 je 6-amidino-2-naftylová skupina, -R392 je karboxymethylová skupina, -R393 je karboxylová skupina, -A391 je methylenová skupina, -A393 potom není methylenová skupina obsahující benzylový substituent, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno v EP 213675. XXXX - Orbofiban nebo jeho laktamová analoga vzorce:
(XXXX) kde -R40 je chránící skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří t-butoxykarbonylová skupina a karbobenzyloxyskupina; Z4o je vybráno ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, skupina -C0NH2 a C02alkylová skupina, jak je popsáno v US 5,484,946. 79 79 • · · · • · · « t · ♦ ♦ • · · » • · · · (XXXXí) • · ·»·· · · · • · · · · · 9 · f « · • · f · · * • * · · · · ·« <· · * ··· XXXXI - Alprostadil nebo jeho analoga vzorce:
OH HOOC-(CH3)j-X41-CHj-CH — CH-Y41-CH-CH2-Z4,-CH2CH3 CH HC / \ "v
HO CHj OH kde: -X4i a Z41 jsou skupina -CH2CH2- a ~Y41 je skupina -CH2CH2- nebo skupina -CH=CH-, nebo kde: -X41 a Y41 jsou skupina -CH=CH-, a . . . -Z4i je skupina -CH2CH2- nebo skupina -CH=CH-, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno v GB 1,040,544. XXXXII - Epoprostenol a jeho analoga vzorce:
kde: -R42 je atom vodíku nebo farmakologicky přijatelný kation, a -Z421 a Z422 jsou atom vodíku a/nebo chránící skupina, jak je popsáno v DE 2,720,999. XXXXIII - Iloprost a jeho analoga vzorce:
nebo jejich deriváty popsané v německém patentu 2,845,770 a US 4,692,464. . XXXXIV - Beraprost a jeho analoga vzorce: (XXXXIV) kde: -R144 je farmaceuticky přijatelný kation, atom vodíku nebo n-alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku; -R244 je atom vodíku, acylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo aroylová skupina obsahující 7 až 13 atomů uhlíku; -R344 je atom vodíku, acylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo aroylová skupina obsahující 7 až 13 atomů uhlíku; -R444 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina; -R544 je n-alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; -n44 je celé číslo Ό až 4; -A44 je skupina -CH2CH2- nebo trans -CH=CH- ; -X44 je skupina -CH2CH2- nebo trans -CH=CH-, jak je popsáno v EP 84856.
♦ • · • · • · • 4 • 4 • ♦ 4 * • » · · 4 * • m · • 4 ··· ·· 44 '
COOH čx
······ ·· # « 4 4 4 I · I · · # I · · · · # · · · · · Μ ·· ·· 81 XXXXV - Cicaprost nebo derivát 13,14,18,18,19,19-hexahydro-3 oxa-6a-karbaprostaglandinu I2 (5E) vzorce":
J
H (XXXXV) r1 q3 ,45 ,45 = C=C—CH—C—C—C==c- 6h i | | kde : -R451, R452, R453 a R454 jsou všechny nezávisle na sobě atom vodíků nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a -R45s je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a také jejich soli, které se mohou tvořit s fyziologicky přijatelnými bázemi, jak je popsáno v EP 119949. XXXXVI - Taprostene nebo deriváty 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-5-prostenové kyseliny vzorce: (XXXXVI) kde : -atom uhlíku nesoucí R246 trtůže být racemický nebo může mít konfiguraci S; -R146 je atom .vodíku, farmaceuticky přijatlný kation nebo zbytek alkoholu, který se může použít ve farmaceuticky přijatelné esterifikované formě; -R246 je atom vodíku nebo methylenová skupina; 82 -Α46· je transvinylenová skupina nebo 1,2-ethylenová skupina; a -B46 je zbytek obsahující 5 až . 9 atomů uhlíku struktury -C(R346) (R446 ) - (CH2) 3-CH3, kde R346 a R446 jsou atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina; nebo B46 je cyklohexylová skupina popřípadě substituovaná v poloze 4 methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, jak je popsáno v EP 45842. XXXXVII - Ataprost nebo jeden z jeho derivátů vzorce:
(XXXXVU) kde : -R471 je atom.vodíku nebo nižší alkylová skupina; -R472 je 2-methylhexylová skupina, 3-propylcyklopentylová skupina, 3-butylcyklopěntylová skupina nebo 4-propylcyklohexylová skupina; jak je definováno v DE 3,316., 3 56 . XXXXVIII - Ciprostene nebo karbacyklinovš analoga vzorce: kde :
(XXXXVUI) -n48 je 1 nebo 2; -L148 je a-R348 : P-R448 , a-R448 : P-R348 ; nebo směs ct-R348 : P~R448 a cx- R44 8 : P-R348 i 83 ♦ ♦ ·· ·- Λ 9 • ·- Ψ 9 • · • · ·
-R148 a R248/ které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, methylová skupina nebo atom fluoru, pod podmínkou, že R148 nebo R248 je pouze atom fluoru, když druhá z těchto skupin je atom vodíku nebo atom fluoru; -M148 je a-OH : P-R3 448 nebo a-R348 · β-ΟΗ, -R34s je atom vodíku nebo methylová skupina; -R\s je: (1) — Cm48H2m4 8-CH3, kde m448 je celé číslo 1 až 5, (2) fenoxyskupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi atomy fluoru, atomy chloru nebo trifluormethylovými skupinami, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že R548 je fenoxyskupina nebo substituovaná f enoxyskupina pouze pokud R481 a R482 , které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo methylová skupina; 1 .feny1ová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina nebo fenylpropylová skupina popřípadě substituovaná na aromatickém kruhu jedním, dvěma, nebo třemi atomy chloru, atomy fluoru nebo trifluormethylovými skupinami, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že nejvýše dva substituenty jsou jiné než alkylová skupina; 2 4) cis-CH=CH-CH2-CH3, 3 -(CH2)2-CH(OH)CH3 nebo 4 - (CH2) 3-CH = C (CH3) 3; 5 -C(L348)R548 společně jsou:
·· ···· ·♦ ♦ · · · ♦ • · · · · • · . · m · · • · · · · + 84 ·· ·· ·· (1) cykloalkylová skupina obsahující 4 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou až třemi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 5 atomů uhlíku; (2) 2-(2-furyl)ethylová skupina; (3) 2-(3-thienyl)ethoxyskupina; (4) 3 -thienyloxymethylová skupina; -R488 je hydroxylová . skupina, hydroxymethylová skupina nebo atom vodíku; -R4815 je atom vodíku nebo atom· fluoru; -R4816 je atom' vodíku nebo R4816 a R4817 společně tvoří methylenovou skupinu; -R4817 je definováno výše nebo je to: (1) atom vodíku, (2) alkylová skupina pbsahující 1 až 4 atomy uhlíku; (1) R2048 ř R2148/ R2248 / R2348 a R2448 j sou všechny atom vodíku,’ kdy R2248 je a-vodík nebo β-vodík nebo (2) R2°48 je atom vodíku, R2148 a R2248 společně tvoří další vazbu s valencí mezi C-9 a C-6a a R2348 a R2448 společně tvoří další vazbu" s valencí mezi C-8 a C-9 nebo jsou oba » ' · 1 atomy vodíku nebo (3) R2248 , R234 8 a R2448 jsou všechny atom vodíku, kdy R2248 je buď α-vodík nebo β-.vodík a (a) R2°48 a R214s jsou společně, oxoskupina nebo (b) R2°48 je atom vodíku a R2148 je hydroxylová skupina nebo a-hydroxylová skupina nebo β-hydroxylová skupina; 85 ·· *··· «*♦ • · t · · • » * · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· • ·· «· ·· • · • ♦ • ♦ · • « • . • · · • · ♦ ' • · • · • · · ♦ · ·· -X14B je v (1) skupina -COOR^g, kde: -R148 je (a) atom vodíku, t (b) alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (c) cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (d) arylalkylová skupina obsahující 7 až 12 atomů uhlíku, (e) fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi atomy chloru nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (f) fenylová skupina substituovaná v poloze para skupinou - NH-CO-R2548 , skupinou -CO-R2648 , skupinou -0-C0-R2448 nebo skupinou -CH=N-NH-CO-NH2, kde R2548 je methylová skupina, fenylová skupina, acetamidofenylová skupina, benzamidof enylová skupina nebo aminoskupina; R2648 je methylová skupina nebo fenylová skupina, skupina -NH2 nebo methoxyskupina; a R2448 je fenylová skupina nebo acetamidofenylová skupina, nebo (g) farmaceuticky/farmakologicky přijatelný kation; (2) skupina -CH2OH, (3) skupina -COL44b/ kde: ~b448 je (a) aminoskupina' vzorce -NR2148R2248 , kde R2148 a R224s jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku; arylalkylová skupina.obsahující 7 až 12 atomů uhlíku; fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi atomy #· *♦·· ·· · ·· ·· • .· · · · ·· · # · « t · · ·· · ···· • · ··· · · Φ t · · · • · · · t · · · ·« · Λ , ·· ·· ·· ··· ·· ·· 86 chloru, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylo-vou skupinou obsahující 2 -až 5 atomů uhlíku nebo nitrosku-pinou, karboxyalkýlová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku; karbamoylalkylová skupina' obsahující 2 až 5 atomů uhlíku; kyanoalkylovš skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, ' acetyl-alkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; benzoalkylová skupina obsahující 7 až 11 atomů atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi atomy chloru, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 5 . atomů uhlíku nebo nitroskupinou; pyridylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo.třemi atomy chloru, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; pyridylalkylová skupina obsahující 5 až 9 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi atomy chloru, alkylovou skupinou obsahující 1 až .3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; hydroxy-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dihydroxy-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trihydroxy-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; s dalším omezením, že pouze jeden ze zbytků R214s a R2248 je jiný než atom vodíku nebo ;alkylová skupina, (b) cyklický amin vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, pipe-razinoskupina, hexamethyleniminoskupina, pyrrolinoskupina nebo 3,4-didhydropiperidiriylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími, 1 až 12 atomů uhlíku, (c) karbonylaminoskupina vzorce -NR2348COR2148, kde R2348 je atom vodíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R2148 je jiné než atom vodíku a jinak je definováno jako výše, (d) sulfonylaminoskupina vzorce -NR2348S02R2148, kde R2148 a R2348 jsou stejné, jako bylo definováno pro (c), (.4) skupina -CH2NL248L348 , kde L248 a L348 , které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedna z farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, pokud X148 je skupina -CH2NL248L348 , -Y148 je skupina trans -CH=CH-, skupina cis -CH=CH-, skupina -CH2CH2- nebo skupina -C=c-; Z148 je (1) skupina -CH2-(CH2) f48-C (R248) 2, kde : -R248 je atom vodíku nebo atom fluoru a f48 je 0,1, 2 nebo 3 (2) skupina trans -CH2-CH=CH-; (3) skupina -(Ph) (CH2)g48, kde (Ph) je 1.,2-, 1,3-, 1,4- fenylenová skupina a g48 je 0, 1, 2 nebo 3; pod podmínkou, že (1) R1548, R1648 í R1748 jsou všechny atom vodíku, když -Z148 je skupina - (Ph) (CH2) g48- a (2) Z148 je skupina - (Ph) (CH2) g48/ pouze pokud R1548 je atom vodíku, jak je definováno v GB 2,070,596. 88 ·· ···· • · · • t 9 9 · 9 * · · · 99 99 • · 9 99 9 · 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 ·· 999 • 9 99 • 9 · 9 • 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 99 99 XXXXIX - Dipyramidol nebo jeho analoga vybraná zé skupiny, kterou tvoří substituované bazické dipyrimido[5,4-d]pyrimidiny vzorce:
(XXXXIX) kde 2 až 4 ze substituentů R491, R492, R493, R494 jsou bazické skupiny vybrané ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, kde alkylová část obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku, monohydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou. skupinu, dihydroxyalkylalkylamino-skupina obsahující nižší hydroxyalkýlové skupiny, kde alkylové části obsahují 1 až 12 atomů uhlíku,, alkoxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxyskupinu a nižší alkylovou skupinu, alkenylaminosfcupina obsahující nižší alkenylovou skupinu, cyklohexylaminoskupina, fenylaminoskupina, halogenfenylamino-skupina, nitrofenylaminoskupinaskupina, alkoxyfenylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, [dialkylaminofe-nyl]aminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, benzyl-aminoskupina, semikarbazidylovš skupina, hydrazinylová skupina, guanidylová skupina, ethyleniminoskupina, piperidylová skupina, nižší alkylpiperidylová skupina, nižší alkoxypi-peridylová skupina, hydroxypiperidylová skupina, pyrrolidylová skupina, nižší alkylpyrrolidylová skupina, nižší alkoxy-pyrrolidylová skupina, hydroxypyrrolidylová skupina, morfoly-lová skupina, nižší alkylmorfolylovš skupina, nižší alkoxy-morfolylová skupina, hydroxymorfolylová skupina, tetrahydro-pyridylová skupina, nižší alkyltetrahydropyridylová skupina, nižší alkoxytetrahydropyridylová skupina, hydroxytetrahydro-pyridylová skupina, hexamethyleniminoskupina, nižší alkyl-hexamethyleniminoskupina, nižší alkoxyhexamethylenimino skupina, hydroxyhexamethylen-iminoskupina, tetrahydrochinolylová skupina, nižší alkyltetrahydrochinolylová skupina, nižší 89 89 44 • 4 44 » 4 4 4 I 4 · 4 I 4 4 4 » #4 4 44 44 44 4*44 I I 4 • · 4 · • 4 · 4 44 44 44 alkoxytetrahydrochinolylová skupina, hydroxytetrahydrochino-lylová skupina, piperazylová skupina, nižší alkylpiperazylová skupina, nižší alkoxypiperazylovš skupina, hydroxypiperazylová skupina a nižší N'-alkylpiperazylová skupina a zbývající substituenty R491 až R494 jsou vybrány ze skupiny,-, kterou tvoří, atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, merkaptosku-pina, nižší alkylová skupina, fenylová skupina, nižší alkoxy-skupina, dialkylaminoalkoxyskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkoxyskupinu, a nižší alkylthioskupina, fe-nylthioskupina, benzylthioskupina, nižší alkoxyalkoxyskupina, jejich netoxické soli s alkalickými kovy a jejich netoxické soli s kyselinami, jak je popsáno v US 3,031,450. L - Cilostazol nebo jeden z jeho analogu obecného vzorce:
N-N
(L) kde: -R501 je atom vodíku/ nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkanoylová skupina, benzoylová. skupina nébo fenylalkylová skupina; -R50 je atom vosíku, nižší alkylová skupina nebo skupina vzorce
N — N — O- 50
'N
,N -R503 je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cyklo-alkylalkylová skupina, fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina; 90 •· ·*··
·· ·· • ♦ · · • · · · • ♦ · · · • · · · • · »« A5o je nižší alkylenová skupina; vazba uhlík-uhlík mezi polohami 3- a 4- karbostyrilové páteře je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba; -a poloha skupiny odpovídající vzorci:
N— N II 11 . ' O ^ , N ,
I na karbostyrilové páteři' je 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-, pod podmínkou, že pouze jedna skupina vzorce uvedeného výše může být připojena ke karbostyrilové páteři, tedy, pokud R502 v poloze 4- je
N-N
— O polohy 5-, 6-, 7- nebo 8- neobsahují tuto skupinu, přičemž fenylová skupina výše uvedené benzoylové skupina, feňyl-alkylové skupiny nebo fenylové skupiny může obsahovat jeden nebo více substituentů, jak je popsáno v BE 878 548. Výhodnými činidly proti shlukování krevních destiček jsou aspirin, ticlopidin, clopidogrel nebo anatagonisté glykopro-teinu Ilb/lIIa. Je však třeba poznamenat, že se použití aspirinu nedoporučuje u pacientů, u kterých se provádí revaskularizační procedura, jako je perkutánní angioplastika. Výhodnými antagonisty glykoproteinu Ilb/IIIa jsou: ethyl-N-(l-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-({N-ethoxykarbonylimino) (amino)methyl}fenyl]-thiazol-2-yl}-3 -aminopropionát, popsaný v SR 121787A a jeho farmaceuticky přijatelné soli a • · · · • · · · • · · · · • · t · ·· ♦♦ ·· ···· ·· • · · ♦ · · • · · · · • ♦ ♦ ♦ ♦ · • t f · · · M O ·· · 91 N- (1-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4 -{ (amino) (imino)-methyl}fenyl]-thiazol-2-yl}-3-propionová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli, jako je trihydrochlorid, popsaný v SR 121566.
Vzorce SR 121787 a SR 121566 jsou uvedeny níže: (jíH2CH2COOC2H5
Selektivní inhibitor faktoru Xa, samotný nebo v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček, je zvláště vhodný pro léčení nebo profylaxi patologických stavů, jako jsou onemocnění kardiovaskulárního nebo mozkově cévního systému, jako jsou thromboembolické poruchy spojené s atheposkle-rózou nebo s diabetem, jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza následující po angioplastice, .endarterek-tomie nebo usazování kovové endovaskulárnl protézy nebo jako jsou thromboembolické poruchy s rethrombózou po thrombolýze, při infarktu, demenci ischemického původu, při onemocněních periferních cév, při hemodialýze, při fibrilacích síní. nebo během použití cévních protéz, aortokoronářních bypassú nebo při stabilní nebo nestabilní angíně nebo u pacientů léčených pomocí revaskularizační procedúry při nebezpečí thrombózy včetně perkutánní angioplastiky, endovaskulárních protéz, vévních protéz, aortokoronárních bypassů.
Jako příklady farmaceutíčky přijatelných organických solí je možné uvést oxalát, maleát, fumarát, methansulfonát, benzošt, askorbát, pamiát, sukcinát, hexamát, bismethylensalicylát, ethandisulfonát, acetát, propionát, tartrát, salicylát, citrát, glukonát, laktát, malát, cinamát, mandelát, citrakonát, aspargát, palmitát, stearát, itakonát, glykolát, p-amino-benzoát, glutamát, benzensulfonát a theofylinacetát a také soli vzniklé z aminokyselin, jako jsou soli lysinu nebo histidinu.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných anorganických solí je možné uvést hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, sulfamát, fosfát a nitrát.
Neutralizace aktivovaného faktoru 'X (Xa) (pomocí antithrombinu III) se může katalyzovat pentasacharidem (PS) jako je heparin o nízké molární hmotnosti. Na rozdíl od heparinu o nízké mo-lární hmotností pentasacharid úplně postrádá aktivovaný t hro -mbin. Kromě toho1 pentasacharid významně upravuje hemostatický test a zejména test doby částečné aktivace thromboplastinu (APTT) na lidské plasmě a na rozdíl od heparinu nezesiluje ADP nebo shlukování krevních destiček vyvolané kolagenem.
Antithrombotické účinky pentasacharidu byly demonstrovány po nitrožilním (i.v.) a podkožním (s.c.) podávání na různých zvířecích modelech při různých typech indukované thrombózy (model žilních stází u krys, arteriovanózní „shunt" model u krys, Wesslerův model u králíků) (Hobellen PMJ a kol., Tromb. & Haemost., 1996, 63(2) 265-270 a Amar J. a kol., Br. J. Haematol., 1990, 76, 94-100). Pokud jde o nebezpečí krvácení, ztráta krve při vysokých dávkách PS při testování u krys (21,7 mg/kg) je stejná, jako bylo pozorováno při 200 jednotkách anti-Xa/kg heparinu, což naznačuje, že PS pouze lehce zvyšuje ztrátu krve ve srovnání se standardním heparinem nebo LMWH. Příklady provedení vynálezu
Pro ilustraci předkládaného vynálezu a jako příklad jsou dále uvedeny výsledky získané během studie zesílení antithrombo- tického účinku u králíků při společném podávání selektivního inhibitoru faktoru Xa a 'činidla proti 'shlukování krevních destiček. Jako selektivní inhibitor faktoru Xa byl vybrán SR 90107/ORG 31540 (nebo PS) a činidlo proti shlukování krevních destiček bylo vybráno z antagonistů glykoproteinu Ilb/lIIa, konkrétně SR 1221787A.
Cílem tohoto testu bylo tedy určit arteriální antithrombotický účinek při’ společném podávání anti-Xa, : pentasacharidu SR 90107/ORG 31540 a, antagonisty GPIIb/IIIa receptorů, SR 1217 8 7A.
Použili se samci Novozélandských králíků vážící 2,7 až 3 kg, kteří se získali z chovu Lago (Francie) . Chovali se za stan dardních podmínek.
Vznik thrombu se vyvolal vnější elektrickou stimulací levé kr-kavice podle metody Hladovec I. a kol., (Experimental artetial thrombosis in rats with continuos registration, Thromb. Diathes. Haemor. 1971; 26: 407-410). Králíci se anastetizovali pentobarbitalem při dávce 3 0 mg/kg i.v. Část levé krkavice se odhalila a izolovala kouskem izolačního filmu. Na tepnu se vložily elektrody. Na tepně se provedlo částečné stažení vyvolávající 20% snížení průtoku. Tepna se stimulovala pomocí proudu 2,5 mA za použití stimulátoru s konstantním proudem po dobu 3 minut. Thrombotická okluze se hodnotila pomocí kontinuálního měření průtoku krve v tepně pomocí NARCO elektromagnetického průtokoměru. Toto měření se provádělo při pozorování během 45 minut. » · · · · • · · · · * • · · · · • · · · · · • · · · · 9 · · · « · * • · · · · « · · · · • · · · · * • · t · · 9 94 , ·*. **
Pro testování se použily čerstvě připravené roztoky SR 90107/ORG 31540 a SR 121787A v solance. Roztoky SR 90107/ORG 31540 se injektovaly IV cestou 5 minut před vyvoláním throm-bózy při objemu 1 ml/kg. SR 121787A se podávalo orální cestou o 2 hodiny dříve.
Vypočítaly se výsledky a vyjádřily se jako procentuální snížení průtoku krve při různých časech vzhledem k času 0.
Jsou společně vyjádřeny na obrázku 1. U kontrolních zvířat se průtok postupně snižoval z 20;9±2,1 na 3,8 + 2,5 ml/min (n = 8; průměr pro 8 zvířat)' po 15 minutách a 1,5+1,4 ml/min po 20 minutách. Tato hodnota se potom udržela až 45 minut. SR 90107/ORG 31540 při dávce 300vnmol/kg nemělo na snížení průtoku žádný vliv. 600 nmol/kg 90107/ORG 31540 průtok slabě, ale ne významně snížilo. SR 121787A podávané 2 hodiny předem jako samotná aktivní složka při orální dávce 10 mg/kg významně neupravuje průchod krkavicí, zatímco 20 mg/kg téměř úplně tento problém ihibuje.
Společné podávání pentasacharidu SR 90107/ORG 31540 a anta- gonisty receptoru GPIIb/lIIa· SR 121787A, při dávkách, které jsou odděleně neaktivní (300 nmol/kg i. v. a 10 mg/kg po, v tomto pořadí) úplně chrání proti snížení průtoku a proto působí proti takto vyvolané arteriální'thrombóze. Při studiu toxicity a opakovaných testech (během 4 týdnů při 10 mg/kg podkožně) nebyl pozorován žádný toxikologický vliv SR 90107/ORG 31540 na žádný druh zvířat, bez ohledu na testovanou koncentraci. SR 90107/ORG 31540 není. mutagenní při testu AMES nebo při testu s DNA. .
Použití přímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, jako je DX-9065a nebo nepřímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, jako je oligosacharid, samotného nebo v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček, je zvláště výhodné pro pa-
• M ·· • · · · · · • * · ♦ ♦ • « I * t · * * · · * f·· «« M « · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · • · · · · ♦ 95 *· ** ** tólogícké stavy, jako jsou onemocnění kardiovaskulárního a mozkověcévního ' systému, jako jsou thromboembolické poruchy spojené s atherosklerózou nebo s diabetem, jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza po angioplastice, enarek-tomie nebo upevňováni kovových endovaskulárních protéz nebo jako jsou thromboembolická onemocnění spojená s rethrombózou následující po thrombolýze, s infarktem, s demencí ischemic-kého původu, s periferními arteriálními onemocněními, s hemo-dialýzou, s fibrilací síní nebo .během použití cévních protéz nebo aortokoronárního bypassu nebo pro stabilní nebo nestabilní angínu nebo pro pacienty léčené pomocí revasku-larizační procedúry při nebezpečí trombózy zahrnující per-kutánní angioplastiky, endovaskulární protézy, vaskulární protézy, aortokoronární bypassy.
Použití přímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, jako je DX-9065a nebo nepřímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, jako je ol.igosacharid, samotného nebo v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček nezvyšuje nebezpečí krvácení .
Kombinace přímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, jako je DX-9065a nebo nepřímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, jako je oligosacharid a činidla proti shlukování krevních destiček může být formulována do farmaceutických prostředků, které se mohou použít orální nebo parenterální cestou, zejména subkutánní cestou, ve formě směsi s běžnými farmaceutickými přísadami.
Podle dalšího provedení se tedy předkládaný vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících jeden nebo více přímých nebo nepřímých selektivních inhibitorů faktoru Xa působících prostřednictvím antithrombinu III v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních des- 96 Μ · ·· · 96 Μ · ·· · I t · 4 I ft · * » · · « • C ·« • · · · • · · « · • · · ♦ · tiček a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Výhodné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují antagonistu glykoproteinu Ilb/IIIa jako činidlo, proti shlukování krevních destiček a methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6 -O-sul f o-a-D-glukopyranosyl) _(i—>4) -0- (β-D-glukopyranosyl uronová kyselina- (1—>4) -0- (2-deoxy-2-sulfo.amino-3,6-di-O-sulfo-α-D-glukopyranosyl (1 —>4 ) -O- (2-0-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina) (l-»4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-gluko-pyranosid, jehož anion má strukturu B
V» / SOj* so3- (B) nebo jednu z jeho farmaceuticky, přijatelných solí, jako nepřímý selektivní inhibitor faktoru Xa.
Další výhodná skupina farmaceutických prostředků zahrnuje prostředky obsahující methyl-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sul-fo-a-D-glukopyranosyl) - (l-»4) -0- (β-D-glucopyranosyluronová kyselina- (1—>4)-0-(2-deoxy-2-sulfoaminO-3,6-di-O-sulfo-a-D-gluko-pyranosyl- (1—>4) -O- (2-0-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina-(1—>4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulpho-a-D-glukopyranosid, jehož anion má strukturu B
OH SO,·
HO HO. 0 coo- /so,-
PH HO S\3' O v mu OMe <0 0 / SOj- (B) nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí, jako nepřímý selektivní inhibitor faktoru Xa a aspirin, jako činidlo proti shlukování krevních destiček.
Farmaceutické prostředky, které jsou předmětem podle předkládaného vynálezu se s výhodou poskytují ve formě dávkovačích fórem obsahujících předem určené množství aktivních složek; j-ak je upřesněno níže. Jednotné formy pro podávání orální cestou zahrnují tablety, želatinové tobolky, prášky, granule, mikrogranule.
Činidla proti shlukování krevních destiček mohou být formulována podle způsobů, které jsou odborníkům v této Oblasti známé. Toto platí také pro selektivní inhibitor faktoru XaT Při formulaci kombinací aktivních složek pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je třeba brát v úvahu povahu aktivních složek tvořících tuto kombinaci.
Pokud se tedy jako selektivní inhibitor faktoru Xa použije oligosacharid, s výhodou se použije ve formě adiční soli, například \^e formě sodné soli.
Obvykle nejsou oligosacharidy ve formě jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami chemicky neslučitelné s činidly proti shlukování krevních destiček, které nejsou ve formě solí. Některé z nich se však často používají ve formě kyselých adičních solí. V každém případě je výhodné udržovat aktivní složky odděleně s využitím technik, které jsou známé z literatury.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou. \ zvláště vhodné při léčení nebo profylaxi onemocnění, jako- jsou onemocnění kardiovaskulárního a cerébrovaskulárního systému, jako jsou thromboembolická onemocnění spojená s atheroskle-rózou nebo s diabetem, jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza následující po angioplastice, endarterek-tomie nebo vkládání kovové endovaskulární protézy nebo jako jsou thromboembolické poruchy s rethrombózou po thrombolýze, při infarktu, demenci ischemického původu, při onemocněních periferních cév, při hemodialýze, při fibrilacích síní nebo během použití cévních protéz, aortókoronárních bypassů nebo 98 ·· ♦··· ·♦ « · · · · • · · · · · ··· ·· · · · · · ·· *· ·» ··· ·· ·· při stabilní nebo nestabilní angíně nebo u pacientů léčených pomocí revaskularizačni procedury při nebezpečí thrombózy včetně perkutánní angioplastiky, endovaskulárních protéz, cévních protéz, aortokoronárních bypassů.
Kombinace podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány do farmaceutických prostředků pro podávání savcům, včetně člověka, pro léčení výše uvedených onemocnění.
Kombinace podle předkládaného vynálezu se mohou použít při denních dávkách selektivního inhibitoru faktoru Xa nebo činidla proti shlukování krevních destiček 0,1 .až 100 mg/kg tělesné hmotnosti savce, který se má léčit. U člověka se může dávka každé složky pohybovat mezi 1 až 500 mg za den, podle věku léčeného pacienta a typu léčby: profylaktická nebo léčebná. S výhodou se pentasacharid podává v dávkách 0,30 mg až 30 mg na pacienta a den.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu jsou aktivní složky obvykle formulovány v dávkovačích jednotkách obsahujících 0,1 až 50 mg jmenované aktivní složky na dávkovači jednotku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu se připravují tak, aby je bylo možné podávat digestivní. nebo parenterální cestou a poskytují se v různých formách, jako jsou například injek-tovatelné nebo orální roztoky, tablety potažené cukrem, ploché tablety nebo želatinové tobolky. Výhodnými farmaceutickými prostředky.jsou injektovatelné roztoky. .
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu pro orální podávání, podávání pod jazyk, subkutánní, mezisva-lové, nitrožilní, transdermální, transmukosální, místní nebo rektální podávání se může aktivní složka podávat zvířatům a člověku v jednotných formách pro podávání ve formě směsi s běžnými farmaceutickými ' nosiči. Vhodné jednotné formy pro 99 • · • ' · • · •. · ··
• · · ·· ·* • · · · ♦ * · «
podávání zahrnují formy pro podávání orální cestou, jako jsou tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy pro podávání pod jazyk nebo bukální podávání, formy pro šubkutánní, mezisvalové, nitrožilní, intranasální nebo nitrooční podávání a formy ' pro- rektální podávání.
Když se připravuje pevný prostředek ve formě tablet, hlavní aktivní složka se smísí s farmaceutickým nosičem, jako je želatina,, 'škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma a. podobně. Tablety se mohou potáhnout sacharózou nebo jinou vhodnou látkou nebo se mohou ošetřit tak, že mají prodlouženou nebo opožděnou aktivitu a že kontinuálně uvolňují předem určené množství aktivní složky. Želatinové tobolky se získají smísením aktivní složky s ředidlem a pomocí nalití získané směsi do měkké nebo tvrdé želatinové tobolky.
Prášky dispergovaťelné ve vodě nebo granule mohou obsahovat aktivní složku ve formě směsi s dispergačním činidlem nebo zvlhčujícím činidlem nebo suspendujícím činidlem, jako je polyvinylpyrrolidon, a také se sladidly nebo ,s činidly upravujícími chutí.
Pro rektální podávání se použijí čípky, které se připraví pomocí pojivá, které taje při rektální teplotě, jako je například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální, intranasální nebo nitrooční podávání se používají vodné suspenze, isotonické solné roztoky nebo sterilní a injektovatelné roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační činidla a/nebo zvlhčující činidla, například propalenglykol nebo butylenglykol.
Pro transmukosální podávání mohou být aktivní' složky formulovány v přítomnosti promotéru, jako._je sůl žlučové kyseliny, 100 • 9 · # • 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 • 9 99 hydrofilní polymer, jako je například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, ethylce- lulóza, karboxymethylcelulóza, dextran, polyvinylpyrrolidon, pektiny, škroby, želatina, kasein, kyseliny akrylové, estery kyseliny akrylové a jejich kopolymery, vinylové polymery nebo kopolymery, vinylalkoholy, alkoxypolymery, polymery polyethy-lenoxidu, polyethery nebo jejich směsi..
Aktivní složky se mohou také formulovat ve formě mikrokapslí, popřípadě s jedním nebo více nosiči nebo přísadami.
Aktivní složky se mohou poskytovat ve formě komplexu s cyklo-dextrinem, například a-, β- nebo y-cyklodextrinem, 2-hydroxy-propyl-p-cyklodextrinem nebo methyl-β-cyklodextrinem.
Jedn.a z aktivních složek, například oligosacharid, inhibitor faktoru Xa, se může také uvolňovat z balónku, který ji obsahuje, a pomocí endovaskulárního expandéru zavedeného do cévy. Farmakclogická účinnost aktivní složky se takto neovlivní. S výhodou se selektivní inhibitor faktoru Xa podává nitrožilní nebo subkutánní cestou. V terapeutických kombinacích podle předkládaného vynálezu farmaceutické formy s výhodou obsahují 8 až 30 mg selektivního inhibitoru faktoru Xa a 10 až 2 00 mg sloučeniny proti shlukování krevních destiček. '
Zvláště výhodné jsou kombinace 15 až 25 mg selektivního inhibitoru faktoru Xa a 10 až 30 mg- činidla proti shlukování krevních destiček. Ještě výhodněji farmaceutické formy podle předkládaného vynálezu obsahují 20 mg pentasacharidu, selektivního inhibitoru faktoru Xa, a 20 mg činidla proti shlukování krevních destiček.
Claims (14)
101
·· • · · · • * · · • · • · · • · * • · · • · · • t · · · I · · · »· ·· PATENTOVÉ NÁR OK Y 1. Použití přímých nebo nepřímých selektivních inhibitorů faktoru Xa, které působí prostřednictvím antithrombinu III, samotných nebo v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček, pro přípravu léčiv určených pro prevenci a léčení thromboembolických arteriálních onemocnění.
2. Použití podle nároku 1, přímého nebo nepřímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, který působí prostřednictvím antithrombinu III, samotného nebo v kombinaci se sloučeninou, která je aktivní proti shlukování krevních destiček.
3. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, kdy se jako přímý selektivní inhibitor faktoru Xa použije (2S)-2-[4-[ [ (3S)-1~ acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]fenyl]-3-(7-amidino~2-nafty!)propanová kyselina struktury A
NH (A) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
4. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, kdy se jako nepřímý inhibitor faktoru Xa použije oligosacharid.
5. Použití podle nároku 4, kdy nepřímým inhibitorem faktoru Xa je methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-gluko-pyranosyl)-(1—>4) -0-(β-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(1—»4)-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl- (1—>4) -0- (2-0-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina) - (l-»4) -2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulf.o-a-D-gluko-pyranosid, jehož anion má strukturu B ♦ · ·
• · · · · • · · · • · · · • · · · • · · · 102 so, HO
(B) nebo jedna z jeho farmaceuticky přijatelných solí
6. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiv určených pro prevenci a léčení arteriálních thrombo-embolických onemocnění u pacientů neléčených pomocí revas-kularizační léčby, jako je perkutánní angioplastika, kdy se jako činidlo proti shlukování krevních destiček použije aspirin.
7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kdy se jako činidlo proti shlukování krevních destiček použije ticlo-pidin nebo clopidogrel. .
8. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kdy se jako činidlo proti shlukování krevních destiček použije anta-gonista glykoproteinu Ilb/IIIa.
9. Použití podle nároku 8, kdy antagonista glykoproteinu Ilb/IIIa je vybrán ze skupiny, kterou tvoří: ethyl-N- (1-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl) -N- {4- [4- {.(Ν'-ethoxykarbonylimino). (amino) methyl} fenyl] thiazol -2 -yl} - 3-aminopropionát, N-(1-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4 -[4 -{ (amino) (imino)-methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionová kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
10. Použití podle nároku 9, kdy antagonistou glykoproteinu IIb/lila je ethyl-N-(1-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl) -N-{4-[4 -{ (N-ethoxykarbonylimino) (amino)methyl}fenyl]thia- 103 ·«! • · · · ·· • • • • · • • • • · • • • • « · • ·· • • ' · • · • · ·· • · · ·· Μ • · · · • · · · · « · I » I · • · .· · » »·· ♦· ·· zol-2-yl}-3-aminopropionát nebo trihydrochlorid Ň-(1-karbo-xymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}-fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionové kyseliny.
11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více selektivních inhibitorů faktoru Xa působících prostřednictvím antithrombinu III v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 vyznačující se tím, že obsahuje antagonistu glykopro-teinu Ilb/IIIa jako činidlo proti shlukování krevních destiček a methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulřo-a-D-glukopyranosyi) - (l-»4) - O - (β - D - glukopyranosyl uronová kyselina- (1-)-4 ) -O- (2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-gluko-pyranosyl- (l->4)-0-(2-0-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina) - (1—>-4) -2-deoxy-2-sulfoamíno-6-0-sulfo-oc-D-glukopyra-nosid, jehož anion má strukturu B
nebo jednu z jeho. farmaceuticky přijatelných solí, jako nepřímý selektivní inhibitor faktoru Xa.
13. Farmakologický prostředek podle nároku 11 -vyznačující se tím, že obsahuje methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-(1—>4) -O- (β-D-glu-kopyranosyluroňová kyselina)-(1—>4) -0-(2-deoxy-2-sulfoami-no-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyrariosyl-(1—>4) -0-(2-0-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina) - (1-)-4) -2-deoxy-2-sulfoami- . ♦· ···· Φ · · I · · I t I • · · i mm mm m • ♦ ·· ·· • · · · • « · · • · · · · • · · · • ·· ·· no-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosid, jehož anion má strukturu B
nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí, jako nepřímý selektivní inhibitor faktoru Xa, jako činidlo proti shlukování krevních destiček.
14. Použití podle nároku 1, kdy jmenovanéléčivo je aktivní pro patologické stavy, jako jsou onemocnění kardiovaskulárního nebo mozkově cévního systému, jako jsou thromboembolická onemocnění spojená s atherosklerózou nebo s diabetem, jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza následující po angioplastice, endarterektomie nebo. vkládání kovové endovaskulární protézy nebo jako jsou thrornbo-embolické poruchy spojené s rethrombózou po thrombolýze, s infarktem, demencí ischemického původu, onemocněními periferních cév, hemodialýzou., fibrilací síní, nebo při použití cévních protéz, aortokoronárních bypassů nebo při stabilní nebo nestabilní angině nebo u pacientů léčených pomocí revaskularizační procedúry při nebezpečí thrombózy, včetně perkutánní angioplastiky, endovaskulárních protéz, cévních protéz, aortokoronárních bypassů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9707368A FR2764511B1 (fr) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ446099A3 true CZ446099A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ299518B6 CZ299518B6 (cs) | 2008-08-20 |
Family
ID=9507960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0446099A CZ299518B6 (cs) | 1997-06-13 | 1998-06-09 | Farmaceutické prostredky obsahující inhibitor faktoru Xa v kombinaci s cinidlem proti shlukování krevních desticek |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6541488B1 (cs) |
| EP (1) | EP0986376B1 (cs) |
| JP (1) | JP3988803B2 (cs) |
| KR (1) | KR100598451B1 (cs) |
| CN (1) | CN1253150C (cs) |
| AR (1) | AR012247A1 (cs) |
| AT (1) | ATE384528T1 (cs) |
| AU (1) | AU728826B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810520A (cs) |
| CA (1) | CA2293415C (cs) |
| CO (1) | CO4940476A1 (cs) |
| CY (1) | CY1107912T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299518B6 (cs) |
| DE (1) | DE69839046T2 (cs) |
| DK (1) | DK0986376T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2512A1 (cs) |
| EE (1) | EE04737B1 (cs) |
| ES (1) | ES2299209T3 (cs) |
| FR (1) | FR2764511B1 (cs) |
| GT (1) | GT199800171A (cs) |
| HR (1) | HRP980322B1 (cs) |
| HU (1) | HU227956B1 (cs) |
| ID (1) | ID29309A (cs) |
| IL (1) | IL133452A (cs) |
| IS (1) | IS2619B (cs) |
| ME (1) | ME00685B (cs) |
| MY (1) | MY124648A (cs) |
| NO (1) | NO323739B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501452A (cs) |
| PL (1) | PL193405B1 (cs) |
| PT (1) | PT986376E (cs) |
| RS (1) | RS49902B (cs) |
| RU (1) | RU2212886C2 (cs) |
| SA (1) | SA98190552B1 (cs) |
| SI (1) | SI0986376T1 (cs) |
| SK (1) | SK286311B6 (cs) |
| TR (1) | TR199903087T2 (cs) |
| TW (1) | TW565442B (cs) |
| UA (1) | UA70919C2 (cs) |
| UY (1) | UY25044A1 (cs) |
| WO (1) | WO1998056365A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA985137B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2764511B1 (fr) * | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
| US6344450B1 (en) | 1999-02-09 | 2002-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method |
| AU760174B2 (en) | 1999-02-09 | 2003-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of FXa and method |
| FR2793687B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-08-24 | Sanofi Sa | Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant |
| FR2800074B1 (fr) * | 1999-10-22 | 2001-12-21 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux oligosaccharides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6544981B2 (en) | 2000-06-09 | 2003-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of factor Xa and method |
| US6511973B2 (en) | 2000-08-02 | 2003-01-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam inhibitors of FXa and method |
| DE60217835D1 (en) | 2001-02-28 | 2007-03-15 | John H Griffin | Plasmaglucosylceramiddefizienz als risikofaktor für thrombose und modulator von anticoagulant protein c |
| UA80399C2 (en) * | 2001-11-13 | 2007-09-25 | Glaxo Group Ltd | Use of specific dose of fondaparinux sodium for the treatment of acs |
| AU2003270861A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| AU2003284596A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Imidazole derivative, process for producing the same, and use |
| RU2245162C2 (ru) * | 2003-01-04 | 2005-01-27 | Козлов Владимир Александрович | Способ терапии инфаркта миокарда |
| CA2538366A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Concurrent drugs |
| WO2005087266A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Vddi Pharmaceuticals | Combination therapy for inhibition of platelet aggregation |
| CN1914915A (zh) * | 2004-04-23 | 2007-02-14 | 住友电气工业株式会社 | 活动图像数据的编码方法、解码方法及实施这些方法的终端装置、以及双向对话型系统 |
| TWI396686B (zh) | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
| US7563780B1 (en) * | 2004-06-18 | 2009-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom |
| JP5557410B2 (ja) * | 2004-07-13 | 2014-07-23 | 第一三共株式会社 | 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤 |
| US20070105825A1 (en) * | 2004-09-16 | 2007-05-10 | Yuji Hoyano | Concurrent drugs |
| US20090111769A1 (en) * | 2005-10-10 | 2009-04-30 | De Kort Martin | Antithrombotic Compound |
| EP2323605A4 (en) * | 2008-09-10 | 2014-02-05 | Syneron Medical Ltd | TRANSDERMAL RELEASE OF OLIGOSACCHARIDES |
| RU2410104C1 (ru) * | 2009-07-10 | 2011-01-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр неврологии РАМН | СПОСОБ СНИЖЕНИЯ АГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ in vitro |
| WO2011149110A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism |
| EP3213749B1 (en) * | 2014-10-30 | 2020-08-12 | Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing ginkgolide b and xa factor inhibitor, preparation method thereof and use thereof |
| CN106860868B (zh) * | 2015-12-11 | 2019-11-22 | 北京百奥药业有限责任公司 | 沙班类药物与蚓激酶的药物组合物、制剂及其应用 |
| US11654036B2 (en) | 2020-05-26 | 2023-05-23 | Elixir Medical Corporation | Anticoagulant compounds and methods and devices for their use |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE419871B (sv) * | 1975-12-01 | 1981-08-31 | Pharmacia Ab | Sett att bestemma aktiviteten hos faktor xa-inhibitor i blod |
| DE3038163A1 (de) * | 1980-10-09 | 1982-05-06 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Thrombininhibitor, seine herstellung und verwendung |
| FR2548189B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1986-04-11 | Choay Sa | Nouveaux produits contenant des oligosaccharides, leur preparation et leurs applications biologiques et biochimiques |
| RU2045264C1 (ru) * | 1983-12-15 | 1995-10-10 | Белорусский научно-исследовательский институт кардиологии | Антиагрегационное средство |
| ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
| FR2728901B1 (fr) * | 1994-12-28 | 1997-03-28 | Sanofi Sa | Derives de phenyl-4-thiazoles substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| DK0946185T4 (da) | 1996-11-27 | 2010-08-30 | Aventis Pharma Inc | Farmaceutisk præparat, som omfatter en forbindelse med anti-Xa-aktivitet og en blodpladeaggregations antagonistforbindelse |
| FR2764511B1 (fr) * | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
-
1997
- 1997-06-13 FR FR9707368A patent/FR2764511B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-09 CZ CZ0446099A patent/CZ299518B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 CA CA2293415A patent/CA2293415C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 DK DK98929521T patent/DK0986376T3/da active
- 1998-06-09 SI SI9830906T patent/SI0986376T1/sl unknown
- 1998-06-09 IL IL13345298A patent/IL133452A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 EP EP98929521A patent/EP0986376B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 PL PL98337288A patent/PL193405B1/pl unknown
- 1998-06-09 RS YUP-636/99A patent/RS49902B/sr unknown
- 1998-06-09 KR KR1019997011705A patent/KR100598451B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 EE EEP199900574A patent/EE04737B1/xx unknown
- 1998-06-09 JP JP50176599A patent/JP3988803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 AU AU79246/98A patent/AU728826B2/en not_active Expired
- 1998-06-09 ME MEP-1999-636A patent/ME00685B/me unknown
- 1998-06-09 RU RU2000100812/14A patent/RU2212886C2/ru active
- 1998-06-09 NZ NZ501452A patent/NZ501452A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 HU HU0002175A patent/HU227956B1/hu unknown
- 1998-06-09 BR BR9810520-5A patent/BR9810520A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 UA UA99126569A patent/UA70919C2/uk unknown
- 1998-06-09 ID IDW991574A patent/ID29309A/id unknown
- 1998-06-09 ES ES98929521T patent/ES2299209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 WO PCT/FR1998/001172 patent/WO1998056365A1/fr not_active Ceased
- 1998-06-09 AT AT98929521T patent/ATE384528T1/de active
- 1998-06-09 DE DE69839046T patent/DE69839046T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 PT PT98929521T patent/PT986376E/pt unknown
- 1998-06-09 US US09/445,555 patent/US6541488B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 TR TR1999/03087T patent/TR199903087T2/xx unknown
- 1998-06-09 CN CNB988081202A patent/CN1253150C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 SK SK1709-99A patent/SK286311B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 CO CO98033125A patent/CO4940476A1/es unknown
- 1998-06-10 DZ DZ980122A patent/DZ2512A1/xx active
- 1998-06-12 AR ARP980102794A patent/AR012247A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 HR HR980322A patent/HRP980322B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 UY UY25044A patent/UY25044A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 ZA ZA985137A patent/ZA985137B/xx unknown
- 1998-06-12 TW TW087109401A patent/TW565442B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-13 MY MYPI98002643A patent/MY124648A/en unknown
- 1998-09-15 SA SA98190552A patent/SA98190552B1/ar unknown
- 1998-10-29 GT GT199800171A patent/GT199800171A/es unknown
-
1999
- 1999-11-30 IS IS5280A patent/IS2619B/is unknown
- 1999-12-10 NO NO19996137A patent/NO323739B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-07 US US10/337,571 patent/US20040092477A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-31 CY CY20081100356T patent/CY1107912T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ446099A3 (cs) | Použití inhibitoru faktoru Xa, samotného nebo v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček a farmaceutické prostředky, které obsahují tyto složky | |
| US7365080B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising thieno[2,3-c]pyridine derivatives and use thereof | |
| WO2013096687A1 (en) | Administration of hypoxia activated prodrugs in combination with chk1 inhibitors for treating cancer | |
| MXPA02004871A (es) | Combinaciones farmaceuticas. | |
| JP2002518448A (ja) | 高血中コレステロールを治療する組成物および方法 | |
| JP2009541488A (ja) | 有機化合物 | |
| EP0561977B1 (en) | Use of angiotensin ii receptor antagonists in the treatment of hemorragic stroke | |
| DK164638B (da) | Kombinationspraeparat af pyrimido-pyrimidiner og acetylsalicylsyre og/eller deres farmaceutisk acceptable salte, fremgangsmaade til dets fremstilling samt anvendelse af pyrimido-pyrimidiner og acetylsalicylsyre og/eller salte deraf sammen med farmaceutiske baerere til fremstilling af et kombinationspraeparat | |
| EP3733179A1 (en) | Pharmaceutical preparation containing pyridyl aminoacetic acid compound | |
| KR102128866B1 (ko) | 오로라 키나제 저해제를 사용하는 암 치료 방법 | |
| US5684007A (en) | Methods for inhibiting cardiac fibroblast growth and cardiac fibrosis | |
| WO2005089068A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising anti-inflammatory quinazolinecarboxamide derivatives | |
| MXPA99011546A (en) | COMPOSITIONS FOR TREATING AND PREVENTING ARTERIAL THROMBOSIS AND USE OF A FACTOR Xa INHIBITOR ON ITS OWN AND/OR COMBINED WITH A PLATELET ANTIAGGREGATING AGENT | |
| US20070191400A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising anti-inflammatory quinazolinecarboxamide derivatives | |
| TW575421B (en) | Medicine for coronary artery disease | |
| JPH06172220A (ja) | 虚血性疾患治療用医薬組成物 | |
| US3721738A (en) | Treatment and prophylaxis of thrombovascular diseases with 2-imidazolone derivatives | |
| HK40031074A (en) | Pharmaceutical preparation containing pyridyl aminoacetic acid compound | |
| WO2002051445A2 (en) | An oral and parenteral pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor prodrug | |
| JPH03294222A (ja) | コラーゲンの異常蓄積を伴う疾病の治療剤 | |
| JPH10503202A (ja) | アザスピラン類を用いる日和見感染の治療方法 | |
| HK1117386A (en) | Method of treating liver cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180609 |