TW565442B

TW565442B - Composition for the treatment and prevention of arterial thrombosis and use of an inhibitor of factor Xa alone and/or in combination with an anti-platelet aggregation agent

Info

Publication number: TW565442B
Application number: TW087109401A
Authority: TW
Inventors: Andre Bernat; Jean Marc Herbert; Maurice Petttou; Amsterdam Ronald Van
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1998-06-12
Publication date: 2003-12-11
Also published as: DE69839046T2; CN1253150C; JP3988803B2; CZ446099A3; AR012247A1; TR199903087T2; EP0986376B1; FR2764511B1; CN1274281A; PL193405B1; UY25044A1; GT199800171A; AU7924698A; NO996137L; YU63699A; PT986376E; JP2002504110A; SA98190552B1; HUP0002175A1; CA2293415C

Description

565442 A7 B7 五、發明説明（1 本發明之主題是單獨使用經由抗凝血酶III作用之xa因子的直接或間接選擇性抑制劑，及/或其與具有抗血小板凝集活性之化合物混合使用，關於它們在動脈血栓形成之疾病上的用途。含有抗凝血和抗-血小板凝集之活性成份之組合的醫藥組合物亦包括在本發明内。構成該組合之活性成份係以其自由狀態或其一種在藥學上可接受之鹽類的形式存在。在最近十年間，很專注於研究血小板在有關粥樣硬化之疾病（心肌梗塞、心绞痛、大腦血管的意外事件、後肢的動脈疾病及其類似者）的發展中所扮演的角色。此外在動脈血栓形成中，已經建立之血液凝固過程的角色，容許發展許多抑制各種凝固酵素的醫藥。發現凝血酶*Xa因子是在血检形成過程中的必要角色，已經引導提議使用抗凝血劑來預防和治療動脈血栓的形成。在可利用的抗凝血劑之中，肝素是預防和治療血栓形成疾病的較佳藥物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 肝素催化’特別是經由抗-凝血酶ΓΙΙ (AT ΠΙ)，兩種涉及血液凝固級聯，叫做Xa因子和IIa因子（或凝血酶）之酵素的抑制作用。在肝素全部的活性中，這兩種活性的相對重要性仍然是未知的。低分子量之肝素（LMWH)製品，含有由4 到30個單醣類構成的鏈，其對^因子和對凝血酶的^作用類似肝素，但其具有對Xa因子有比對凝血酶更高選擇性的= 性。儘管有不同的生物活性外觀，低分子量之肝素具有抗血栓之效力，已經在對動物以及對罹患血栓形成之疾病或表紙張尺中國國家標準（CNS )八娜（210x29^y 565442 A7 B7 五、發明説明（2 ) 有形成血栓之危臉之患者的研究中得到證實（Hirsch J.等人，J, Thromb. Hemost·，1987，Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348) 0 不像肝素戒LMWHs.，一些合成的寡醣類，特別是在歐洲專利S4999號中描述的那些，具有經由抗凝血酶III之選擇性抑制Xa因子的特性，但對凝血酶沒有活性。這些合成的寡醣類相當於已知之肝素的抗凝血酶-結合之功能部位 (ABD)，並在靜脈的血栓形成中證明無血栓形成的活性。在歐洲專利529715號和歐洲專利6212S2號中描述了這些化合物。這些寡醣幾乎不可能有預防動脈血栓形成的效力.，因爲它們無法抑制凝血酶。確實，在文獻中早就知道凝血酶在動脈血栓形成中扮演著關鍵性的角色，並且再度由最近的實驗加以證實（L.A. Harker，Blood，1991，77· 1006-1012)。因此凝血酶抑制劑構成防止成對抗這類血检形成的有效方法。經濟部中央榡準局員工消費合作、社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉著比較肝素與那些直接的凝血酶抑制劑（直接抑制劑韋指不需AT III便能抑制凝血酶的抑制劑），已經觀察到它們對於預防和治療動脈之血栓形成，比肝素有效很多 (Arteriosclerosis and thrombosis, 1992，12，879-885，J. Am· Coll. Cardiol·，1994，23，993-1003)。缺乏效力的原因是肝素 / A,T III複合物，由於位阻現象而無法在冨含血小板的血栓中，像是血小板血检中抑制凝血酶。肝素的低活性與直接抑制劑顯然有別，因此連接到它需 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565442 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製五、發明説明（3 要使用AT III。藉著最近觀察到xa因子之直接抑制劑，其在動脈血栓形成的動物模式中，不需AT III亦是有效的，而進一步證實了此一解釋（Circulation，1991，84，1741-1748 Thrombosis Haemost., 1995 74, 640-645) 〇因此將可預期一方面經由AT III作用，兩另一方面不抑制凝血酶的化合物在動脈血栓形成上不具有活性。根據本發明，現在已經相當驚人地發現，單獨或與具有抗-血小板凝集活性混合的Xag子之直接或間接選擇性抑制劑，可將其活性用在動脈起源的血栓形成之疾病上。迄今雖然已知抗-Xa因子劑和抗-血小板凝集劑係經由兩個不同的作用機制來作用，但尚未研究過將這些產物混合或聯合，用在動脈之血栓形成的疾病上。因此，本發明的主題是根據其特徵之一，單獨或與一或多種具有抗-血小板凝集活性的化合物混合使用一或多種乂汪因子之直接或間接選擇性抑制劑，來製備企圖用來預防和治療動.脈起源之血栓形成疾病的醫藥。、根據本發明，明瞭Xa因子之選擇性抑制劑意指能夠經由抗凝血酶（AT III)選擇性地抑制Xa因子，但不對凝血酶表現出明顯活性的化合物。較佳的是，該抑制劑對凝血酶不且有活性。 ^ 根據其另外的特徵，本發明之主題還有單獨或與具有抗· 血/小板凝集活性之化合物混合使用經由Ατιιι作用之h因子的選擇性抑制劑’來製備企圖用來對抗動脈起源之血成疾病的醫藥。中國國家標準（cns (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565442 A7 _B7 五、發明説明（4 ) 有利的是，Xa因子之直接抑制劑爲DX-9065a及其類似物。在 Thromb· Hacmost. 1994, 71，314-319和 Drugs Fut. 1995, 206，56心566，以及在歐洲專利540051號中特別描述了 DX-9065a。有利的還有Xa因子之間接抑制劑是合成的寡醣類。在Xa因子的直接選擇性抑制劑中，DX-9065a是特別有利的’並包括（2S)-2-[4-[[(3S)-l -乙醯亞胺醯基- 3-P比哈淀基] 氧基]苯基]-3-(7 -甲腺基-2-莕基）-丙酸氫氯化物五水合物，其中該酸具有結構（A)

及其在藥學上可接受的鹽類’在Thromb. Hacmost. 1994，71， 314-319和 Drugs Flit· 1995, 206, 564-566，以及在歐洲專利 54005 1號中特別加以描述。在Xa因子的間接選擇性抑制劑中，合成寡醣類中有利的是五醣類，像是在歐洲專利84999號和美國專利第5,378,829 號中提出申請的那些。特別有利的五醣類尤其是：曱基〇 - ( 2 -脱氧-2 -磺醯胺基-6 - 〇 _磺酸基· α _ D •吡喃葡糖基）-(1~>4)-〇_(/? _D_吡喃葡糖基糖醛酸卜4)_〇_(2· 脱氧-2-績醯胺基- 3,6-二績酸基_ “ 吡喃葡糖基）_ (厂> 4) 〇-(2-〇_靖私基比喃艾杜糖基-糖遂酸）· (1—4)-2 -脱氧- 2-¾¾胺基- 6- 0-橫酸基_ α - 比喃葡糖芬’其陰離子具有結構（B) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565442 Α7 Β7 五、發明説明（5 )

及其在藥學上可接受的鹽類，尤其是其十鈉鹽，以其代號 SR 90107/ORG 3 1540 而爲人所知，在 chemical Synthesis to Glycoaminoglycans, Supplement to Nature 1991，350，30-33 中有描述，在後文中稱之爲“PS” ；甲基Ο - ( 3,4-二-Ο -甲基-2,6-二-〇-續酸基-π - D- p比喃葡糖基）-(1^4)-0-(3-0 -甲基- 2- 0-磺酸基- D-吡喃葡糖基糖路^)-(1 4)-0-(2,3，6-三-〇-續酸基-α - D-口比喃葡糖基）-(1~>4)-0-(3-0 -甲基- 2- 0-橫酸基-or - 喃艾杜糖基糖醛酸）-(1->4)-2,3,6-三-〇-磺酸基-從-0-吡喃葡糖苷，以其代號SAN0RG 32701而爲人所之，其陰離子具有結構（C) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

J 、言

經濟部中央標準局員工消費合作社印製及其在藥學上可接受的鹽類，特別是其十二鈉鹽，在美國專利第5,378,829號中有描述；甲基0-(2,3,4-三-0-甲基- 6-0 -磺酸基-泛-D-吡喃葡糖基,）-(1 44)-0-(2,3-二-0-甲基-卢-D -吡喃葡糖基糖醛酸）-(1 ->4) - (2,3,6-三-0-磺酸基-“ -D-吡喃葡糖基）_ (1 — 4) - 〇 - (2,3-二-0 -甲基-a - L-吡喃艾杜糖基糖醛酸）- -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） > 565442 A7 B7 五、發明説明（6 ) (144)-0-2,3,6-三-0-磺酸基吡喃葡糖苷，以其代號SANORG 34006而爲人所知，其陰離子具有結構

經濟部中央標準局員工消費合作社印製及其在藥學上可接S：的鹽類，特別是其九鈉鹽，亦在美國專利第2,378,829號中有描述之。與券糖類w合或‘ $使用的抗-血小板凝集劑，可以是各種類型，像是例如環氧酶抑制劑，如阿斯匹靈，或是在下文I到L組中描述的抗-血小板凝集劑，像是ADP抑制劑，如氣苄嘍哌碇（ticlopidine)和克羅比多格瑞（cl〇pid〇grei)，5 ·羥色胺抑制劑’如威頓色林（ketanserin)、瑞斯頓色林 (ritanserin)、沙波格雷特（sarp〇grelate)(MCI-9042)、SR 46349 或LY-53857，前列凝素抑制劑，WL 670596、SQ 30741、S-145、AA 2414、CV-6504、HN-11500和 ICI-192,605，前列凝素合成酶抑制劑，如歐拉格瑞（〇238代1)(0〖丫-046)、丫-20811、RS-5186、FCE-22178、弗格雷特（furegrelate)(U· 63557A)，或具有混合效應之混合的前列凝素與前列凝素合成酶的抑制劑，如瑞多格瑞（ridogrel)(或R-68070)和依斯波格瑞（isbogrel)(CV-4151)，或GP Ilb-IIIa糖蛋白複合物之抑制劑7，如c7E3或阿布西斯美（abciximab)、印特格林 (integrelin)、SC 52012、TP 9201、R0 44-9883、R0 43-8857、 R0 43-5054、MK 0383 或提羅費班（tirofiban) .、Dup 728、L -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇x297公瘦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > •^^衣·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565442 A7 一 _ B7__ 五、發明説明（7 ) 703014、SC 54684、SC 58053、GR 144053、Bibu 104、Bibu 129，或嘧唑衍生物，如 SR 121787A和SR 121566 ; FK 633、歐波費班（orbofiban);或增加血小板内環化AMP濃度的化合物’如PGEI (阿普斯塔迪（aiprostadil))和前列環素（艾皮普坦諾（epoprostenol))、前列腺素類似物，如伊洛普斯特 (iloprost)和貝拉普斯特（beraprost)、西沙普斯特（cicaprost)、塔普斯特（taprostene)、阿它普斯特（ataprost)(OP-41483)和西普羅斯特（ciprostene)或雙嘧啶胺醇（dipyridamole)，或西洛斯塔峻（ci lostazol)。式（B)化合物，較佳的是以十鈉鹽之形式，是根據本發明具有較佳用途的實體，也是作爲本發明醫藥組合物中之單獨活性成份’或與抗·血小板凝集劑混合之活性成份的較佳抗凝血劑之實體。抗-血小板凝集劑可有利地選自阿斯匹靈或下文之（^到（L) 組： I -具有下式之氯芊嘍哌啶及其類似物 {〇其中X!代表氧或硫；Rl4代表氫或苯基或苯甲醯基，可視需要被至少一個_素原子或低碳數烷基、低碳數烷氧基、硝基、胺基或磺酼胺基取代；Ri> R!2分別代表至少_個選自氫，、自素、羥基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、確基或胺基基團之原子或基團；Ri3代表氫、鹵素或羥基、低碳數燒基、低碳數烷氧基、硝基或胺基，且⑴爲〇或從1到15之整 _____ _ 10_ 辟（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

565442 A7 B7 五、發明説明（8 ) 數，當大於1時，符號R!3在每個基團CHR13中具有不同的意義是有可能的，或是帶有酸的加成鹽’或該衍生物在藥學上可接受的四級銨衍生物’如同在法國專利第2,215,948 號中描述的。 II-具有下式之克羅比多格瑞及其類似物

Ο C

(II) 其中丫2代表羥基或基團0R2，其中尺2爲具有1到4個碳原子之直缝或分支的嫁基，或Y2代表基團 N：其中R2>R22分別爲氫或具有1至4個碳原子之直鏈或分支的燒基，或R21和R22與附接於其上的氮原子一起形成P比洛< 基、嗎琳基、X氣17比症基或4 -卞基-A氮1^比呼基；且X〗代表氫、鹵素或具有1至4個碳原子的烷基；及其在丫2代表基團 OR2或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^衣.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N；時’帶有花藥學上可接受之無機酸或有機酸的加成鹽，或其，在t代表0H時，帶有無機鹼的加成鹽，以及兩種對映體或其混合物，如同在歐洲專利998〇2號中的描述。 III-具有下式之凱頓色林及其類似物： -11- 本氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A视格（21G X撕 565442 A7 B7 五、發明説明（9 CVAi V Ν

m 其中： -Ars爲芳基基團 -X3爲選自包括〆 οη·ο οJ·

R 馨1 /CH:, 和經濟部中央標準局員工消費合作社印製〉C(0_低碳數烷基)2，/W、〇^^w /C=N〇H,和的成份，其中該Ra!選自氫或低碳數烷基，而（^爲2或3 ; -R3爲選自氫、羥基或低碳數烷基之成份； -Alk3爲具有1至4個碳原子的伸烷基；且 -Q 3爲1^峻基’其1-、2-、3-、4-位置與伸燒^基键_的末端連結，該喳唑啉基基團在其2 -或4 -位置其中之一或兩處帶有氧基或硫酮基，其中該喳唑啉基之苯環，可視需要以一到三個分別選自包括自素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、三氟曱基、硝基或氣基之取代基來取代，且其中該喳唑啉基的邊咬環可以是邵份或完全飽和的，可視需要以一到三個分別選自包括低碳數烷基、芳基和芳基（低碳數烷基）之取代基來取代該嘧啶環是有可能的；其中在Αγ3和Q3之定義中使用的芳基，爲選自包括苯基、經取代之苯基、嘧吩基和吡啶基的環，其中該經取代之苯基，，可視需要以1到3個分別選自包括齒素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、三氟曱基或胺基之取代基來取代，及其在藥學上可接受的加成鹽，如同在歐洲專利13612號中的描 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 565442 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 述0 IV-具有下式之瑞斯頓色林或其類似物之 ^ AIVN,

αν> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中： -反4爲氫、羥基或低碳數烷基； - κΛ爲氫或低碳數燒基中的一員； -Alk4爲低碳數伸烷基基團； -X4係選自包括-S-、-CH2-和-C(R42)=C(R43)-，該 R/和R43分別爲氫或低碳數烷基； -A4爲具有式-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或-C(R44)=C(R54)-之二價基團，其中R44和R%分別選自包括氫、自素、胺基或低碳數燒基；且 -八匕和Ar24分別選自包括吡啶基、嘍吩基和苯基，該基團可視需要以_素、羥基、低碳數烷氧基和三氟甲基取代，其異構的立體化學形式，以及其在藥學上可接受的酸加成鹽，如同在歐洲專利110435號中的描述。 V -具有下式之沙波格雷特或其衍生物：

(V) (请先閱讀背面之注意事項存填寫本貢) > Γ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（11 ) 其中： • I1爲氫、鹵素、（Crc5)烷氧基或（C2_C6)二烷胺基； -R52爲氫、鹵素或（Cl_c5)烷氧基； -R53爲氫、經基、-〇气CH2)n5-COOH或-0-C0-(CH2)l5-C00H，其中h爲從丨到5之整數，且丨5爲從1到3之整數； -R5爲基團其中R%和κΛ分別爲氫或（Crc8)烷基，且八5爲（CrC5)伸烷基或以羧基取代之（C3-C5)伸烷基； • ms爲從〇到5之整數；或其在藥學上可接受的鹽類之一，如同在歐洲專利398326號中的描述。和’、有下式之缔系雙鍵有關之幾何轉移學（tranSge〇nietry) 的丙烯酮之肟醚： Η

C C-C-C-Arf N 1

(VI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中： -Ai*6和Ar’6可分別代表： a)萘基，其爲未經取代的，或是以_素原子、具有丨到4個奴原子之烷基基團、硝基、羥基、具有丨至4個碳原子的烷氧基、具有1至4個破原子的醯氧基、二甲胺基、其中燒基 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565442 A7 五、發明説明（12 部份含有1至4個碳原子的羧烷氧基、蔥基或茬基單-或多取代的； b)選自吡啶基、噻吩基和呋喃基之雜芳基基團； -R<5和R6为別代表風原子、具有1至4個碳原子的燒基，或另外R/和R/與附接於其上的氮原子一起構成卜吡咯啶基、六鼠卩比淀基、嗎琳基或1 -六氯P比卩井基； -Ms代表氫原子、氯或溴原子、具有1至6個碳原子之直鏈或分支的烷基； -n6代表2或3 ; 以及其帶有無機或有機酸的鹽類，且較特別的是該化合物以代號SR 46349 B而爲人所知，如同在歐洲專利373998號中的描述。 VII-具有下式之LY 53857或其類似物之一： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

COOR^ coorJ 其/中〜1爲氫、基、晞丙基或爷基，且r72爲（C2_C8)單羥烷基、（CrCs)二羥烷基或具有5至8個碳原子之單羥環姨基’及其帶有在藥學上可接受之酸的鹽類，如同在美國專 it > 15 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2lOX 297公釐） 565442 Β7 五、發明説明（13 ) 利第3,580,916號中的描述。 VIII-L 670596和四氫咔唑-卜鏈烷酸之衍生物，包括下式之化合物： 9-鄰-氯芊基-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫咔唑-1-基-乙酸； 9-(2,4-二氯苄基）_0，8细二氟- 1，2,3,4-四氫咔唑-1 -基-乙酸； 9 -對-甲硫基芊基-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫咔唑· 1 -基-乙酸； 9-對-甲基亞磺醯基芊基-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫咔唑-1-基- 乙酸； 9 -對-甲基磺醯基苄基-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫咔唑-1 -基-乙酸； (_)9-對-甲基磺醯基芊基-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫咔唑-1-基 -乙fe ; ( + )9-對-甲基磺醯基苄基-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫咔唑-1 -基 -乙; 9 -對-三氟甲基苄基-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫咔唑-1 -基-乙酸： 9-對-氟苄基-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫咔唑-卜基-乙酸； 9 -間-氯芊基-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫咔唑-1-基-乙酸；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 -對-曱氧羰基苄基- 6,8-二氟-1，2,3,4-四氫咔唑-1 -基-乙酸； 9-/對-二曱基胺曱醯基-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫咔唑-1-基-乙酸； 9 -對-乙醯苄基-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫咔唑-1-基-乙酸； -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 565442 B7 五、發明説明（14 9 -對-二甲胺基續醯苄基_ 6,8-二氟_ 四氫咔唑_基· 乙故； 9 -對-乙醯胺基芊基- 6,8-二氟_ 1，2,3,4-四氫咔唑_ 1 _基_乙酸； 9-對-甲基磺醯胺基苄基-6,8-二氟· 1，2,3,4-四氩咔唑_丨·基· 乙酸； ^對-甲脲基芊基^义二氟-:^义扣四氫咔唑-^基-乙酸；和 9 -對-甲氧苄基-6,8-二氟-i，2,3,4-四氫咔唑-1 -基-乙酸；在歐洲專利300 676號中描述之。 IX-SQ 30741以及具有下列結構的化合物··

〇II C—CH^—X· -C-—RiI, I! I, II O O OX) ^^裝訂 J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消费合作社印製其中ΙΠ9爲從0到4之整數；A9爲-CH=CH-或-CHrCHr·之基團；W爲從1到5之整數；X9爲鹵素、烷醯氧基或羥基；p9 爲1到4 ; R/爲Η或低碳數燒基；爲從1到12之整數；r92爲 Η或低碳數烷基，·且R/爲Η、低碳數烷基、含有2至12個碳原子之低碳數烯基、芳基、芳烷基、低碳數烷氧基、芳氧基、胺基、烷胺基或芳胺基；其中單獨或作爲其他含有2 到,12個竣原子的基團之成份的低後數燒基或燒基，是未經取代或以_素、CF3、燒氧基、芳基、芳燒基、卣芳基、環燒基、烷基環烷基、羥基、烷胺基、烷醯胺基、芳羰基胺 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f )

I 565442 A7 __________ 五、發明説明（15 ) 基、硝基、氰基、鲩基或烷硫基取代的；單獨或作爲其他在環狀部份含有6到10個碳原子的基團之成份的芳基，是未經取代的，或以1或2個低碳數烷基、1或2個鹵素、1或2 個羥基、1或2個低碳數烷氧基、1或2個烷胺基、1或2個烷醯胺基、1或2個芳羰基胺基、1或2個胺基、1或2個硝基、1或2個氰基、1或2個巯基，及/或1或2個烷硫基取代的；單獨或作爲其他含有3到12個碳原子的基團之成份的環烷基，是未經取代的，或以1或2個自素、1或2個低碳數烷基、1或2個低碳數燒氧基、]或2個輕基、1或2個燒胺基、 1或2個烷醯胺基、1或2個芳羰基胺基、1或2個胺基、1或 2個硝基、1或2個氰基、1或2個銥基，及/或1或2個烷硫基取代的；可以1或2個低碳數烷基及/或1或2個自素取代基來取代（CH2)m9、（CH2)n9和（CH2)P9 ;並可以一或多個卣素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、胺甲醯基、胺（硫甲醯）基、鲦基、烷硫基、芳硫基、氰基或硝基來取代（CHJq9 ;以及其全部的立體異構物，如同在美國專利第 4,638,012號中的描述。 X-S-145及具有下式的化合物：

經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) it 其,中： -Rio1爲氫或低碳數燒基； -R1()2爲經取代或未經取代之芳基、芳烷基或雜環基； __-18- “張尺度適用中關家‘準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 565442 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（16 ) -R1()3爲氫或甲基； -Χίο爲伸燒基或伸晞基，可以一或多個敦原子來取代它’ 並可藉著氧、硫及/或伸苯基將其鏈打斷，· -Υΐο爲直鏈或分支的伸烷基或伸烯基、氧或硫； -HI 1〇爲 0 或 1， _ ιΐι〇爲 0、1 或 2，在歐洲專利226 346號中描述之。又1-八八2414及具有下式的化合物： Ο CH、

CH—^(CH^^CORm «ι1ι

(XD (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 -Ru1爲可視需要經取代的苯基， -Ru2爲可視需要經取代的胺基，且 -nu爲從3到10之整數，或其之氫醌衍生物利232 089 A2號中的描述。 XII-CV 6504及具有下式之化合物：如同在歐洲專

^ (ΧΠ)<2 其,中·· -R^1和Ri22是相同或不同的，代表氫原子、甲基或經基，或另夕卜Rj和Ri22連結形成-CH=CH-CH二CH-: -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦） 565442 五、發明説明（I7 -Ri/爲氫原子或甲基； -R/爲含有可被取代之氮原子的雜學；爲氫原子'甲基或可被取代的羥甲基，或可被醋化的羧基，或是以醯胺之形式； ry Λ -厶12馬

-CH=CH-

或

其中R’12爲氫原子或曱基； -η〗2爲從〇到12之整數，叫2爲從〇到3之整數，且^爲從〇到 7 t整數，其限制條件爲當mu爲2或3時，2^和h能夠適當地按照在[]中説明之重複單位而加以變化，以及在歐洲專利234729號中描述的那些氫醌衍生物。 XIII-HN 11500、林那左班（Linotroban)以及具有下式之2〇塞吩基氧基乙酸的衍生物··

COOH (ΧΙΠ) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製其中R】3爲苯基或嘍吩基，其可在適當處以鹵素原子、三氟甲基或具有1至4個竣原子之燒基取代一或數次，及其在藥學上可接受的鹽類，如同在歐洲專利284 892號中的描述。 XiV_ICI 192605或具有下式之2,4-二苯基-1，3-二氧六環的衍生物： -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 565442 A7 B7 五、發明説明（18 ) Μ

(XIV) -Xu爲 F、c卜 Br、CF3、CN、OMe或Ν02 ; -YiA Zu分別爲氫或F，兩另一個爲氫； -R’i4爲（CVC6)烷基；在琢二氧六環之2 -、4-和5-位置上的基團，具有順式的立體化學，&其在藥學上可接受的鹽類，#同在歐洲專利 201354號中的描述。 XV-OKY 046或歐拉格瑞，及其具有下式的類似物：且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1TV

(XV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 • 爲氫原子或（CVC6)烷基·， -八!5和B!5，是相同或不同的，代表一鍵結、直鏈或分支之 (crc8)伸烷基或（c2-c8)伸烯基； -1115和11115，是相同或不同的，爲0或1，而a15和B15則由2、1 或4個碳原子構成，及其在藥學上可接受的鹽類，如同在德,國專利2,923,815號中的描述。 XVI-Y 20811和具有下式之咪唑衍生物： -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 565442 A7 B7 五 '發明説明（19

(XVI) 其中： -基團RbWR!64分別爲氫原子或（CrC4)烷基； -基團R10>R103分別爲氫原子、痼素原子、羥基、（(：1_〇4)烷基、（CrC4)燒氧基、苄氧基、苯乙氧基、硝基或胺基； -八16爲-〇_、、4η=(：Η4-(：η=Ν-基團； -Ζ]6爲苯基、莕基、嘍吩基、吡啶基或呋喃基，在這些（雜壤）芳香族環的定義中包括1至3個取代基，每個取代基分別選自鹵素原子、（CrC4)烷基、（C3-C6)環烷基、（CrC4)烷氧基、經基、複基、（CrC4)烷氧羰基、羧基（CrC4烷氧基）、 (CrC4)二烷胺基（CrC4烷氧基）和硝基，或該衍生物與在藥學上可接受之酸的加成鹽，如同在歐洲專利丨1〇996號中的描述。 XVII-RS 5186和具有下式之化合物： (XV10

經濟部中央標準局員工消費合作社印I 其中： -Rp1和R/是相同或不同的，並分別代表氫原子、（CrC4)烷基，碳環（CVCio)芳基或具有至少•一個下列取代基⑻之經取代的碳環（C6-C1())芳基 -η η爲1或2 ; -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565442 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（20 ) 中有一個代表式-ZlrYn之基團，其中代表咪唑基或对b淀基’且Ζπ代表亞曱基、伸乙基、三亞甲基或伸乙烯基，或具有至少一個下列取代基（13)的亞曱基、伸乙基、三亞甲基或伸乙烯基； -另外，An1或Α172中有一個代表式-Wi7-c〇〇h之基團，其中 Wn代表一键結、亞甲基、：=CH-基團、伸乙基、伸乙烯基，該基團可視需要以至少一個下列之取代基⑷來取代，其限制條件爲當An代表該-Ζπ-Υη基團時，w17僅代表=CH-基團； -Απ2係在二環系統的5 _為6 -位置上； -虛線分別代表在4 -和5 -或6 -和7 -位置之間的碳-碳單鍵或雙鍵，並明瞭當AJ在5-位置處時，在6-和7_位置之間的鍵結爲單鍵’而當Α π2在6 -位置處時，在4 -和5 -位置之間的鍵結爲單鍵； -取代基⑷爲（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧基、脂肪族的羧基 (C：rC6)醯氧基、芳香族的羧基醯氧基、脂肪族的羧基（c^c5) 醯胺基、芳香族的羧基醯胺基、三氟甲基、齒素原子、硝基、氰基、胺基、（CrC4))烷胺基、二烷胺基，其中每個烷基部份爲（CrC4)、幾基以及該複基之g旨類和酿胺類，該芳香族酸氧基和芳香族醯胺基之醯基部份爲碳環的（C6_C1())芳基’其爲未經取代或以至少一個（CrC4)烷基、（crc4)烷氧基或J素取代基來取代； -取代基（b)爲（CrC4)烷基、（Crc6)環烷基、（c6-c1())芳基、以至少一個取代基⑷取代之（C6-C1G)芳基，以及在環中具有從 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八顿洛（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、11 565442

N 氫、經經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（21 5到1〇個原子的雜環基團，其中i到3個該原子爲氮及/或氧及/或硫雜原子，該雜環基團爲未經取代的，或具有至少一個選自（a)、（c)或氧原子的取代基；且 -取代基（c)爲（cr<：4)烷基、（cvCip)芳基和具有至少一個取代基⑷之經取代(C6-C丨。)芳基，及其在藥學上可接受的鹽類，其酿胺及其醋類，如同在歐洲專利240 107號中的描述。 (XVni) 其中： -符號代表單或雙鍵； -Z1S代表單鍵或_ch2_基團； -Ri8、H182、R183和r184是相同或不同的，並代表一基、_素、（crc挑基、（CrC4)燒氧基、（C2_C4)醯基或經甲基、（crc4)鏈燒酿基、C0NH2或C00R，18，其中心代表氯或 (C1-C4)貌基；或 ⑻/、餘的R】8、和代表=⑶⑶⑽，18或_〇· C^'R'OCOOR、或(CrC：4)垸基，其他剩下的具有在上文⑷ 我之思我及其在藥學上可接受的鹽類，如同在德國專/利33 24 〇69號中的描述。 XIX-弗格雷特及其具有下式的類似物： (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

24- 565442 A7 B7 五、發明説明（22 ) %

(XIX) 其中 -zy爲4 - P比淀基、3 - 口比咬基、4 -甲基-3 〇比咬基、4 -甲氧基-3 ·吡啶基、4，二甲胺基-3 -吡啶基、4 -胺基-3 -吡啶基、4 -二甲胺基-3-吡啶基、4 -胺基_3-吡啶基、2 -、4-、 5-或6-氣-3-吡啶基、咪唑基或（（C〗-C3)烷基）咪唑基；一X191 爲-((：112)-1119，-〇-、-5-、-5〇-、-5〇2-、戰(：112-〇-、麵0- CH2-、-CH2-NR193-、_NR193-CH2-、-CHOH-或_CO_，其中 ni9爲從〇到4之整數，且R193爲氫、甲基，其限制條件爲當Zl9i爲如同上述之可視需要經取代的吡啶基時，χ19ΐ不是_(CH2)ni9_、 -CH〇HHCH2-; γ1ΐ9爲氧或硫原子，其限制條件爲當丫\9爲-s -時，x\9不是 -SO-或-so 2- ^--,1------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -Ri92爲氫、（CrC3)烷基、苯基或-COORj ;其中R19〗爲氫、在藥學上可接受的陽離子、（CrCl2)烷基、（CrC3)環烷基、 (C^C!2)芳烷基、可視需要以不超過3個取代基取代之苯基，該取代基分別選自氯、（CrC3)烷基，或是在對位以 -NHCO-R192' -〇-C〇-R1926、-CO-R1924、O-CO-(p-Ph)-、Ri927 或 -CH二N-NH-CO-NH2取代的苯基，其中r1924爲苯基或乙醯胺基，苯基，R!9"5爲甲基、苯基、乙醯胺基苯基、苯甲醯胺基苯基或胺基，Ri926爲甲基、苯基、胺基或甲氧基，Ri927爲氫或乙臨胺基，且p_ph爲ι，4-伸苯基； 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（23 ) -R197爲氫、-CH2OH-、-COORi，其中R19〗如同上文之定義， -CN或-CH2N(R194)2，、co-n(r19Wc〇-r194,其中Rl94爲氫、 (CVC4)垸基或苯基； -r199和r1912分別選自氫、羥基、（CrC4)烷基、氟、氯、溴和甲氣基’或R1S>9和R1S>12與相鄰的碳原子結合，一起代表 CHr〇-; • 一…代表單鍵（在此案例中，該化.合物可能是對映體或消旋物）或雙鍵； -m19爲從0到4之整數；或其在藥學上可接受的酸加成鹽之一，如同在歐洲專利〇69 521號中的描述。 XX·瑞多格瑞或其具有下式的類似物之一：

N一Ο·

ΟII (XX) 其中經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -R20爲氫、（Crc10)院基、三氟甲基、Ar20基團或Ar2(r(CrC1C)；) 燒基之基團；其中ΑΓ2〇爲苯基、茶基、P比淀基、墙咬基、吱喃基或嘍吩基，該苯基和茬基可視需要以不超過3個取代基來取代，該取代基分別選自（CrC6)烷基、（CrC6)烷氧基、單和二（（CrC6)烷氧基）甲基、胺基、（crC5)烷羰基胺基、羧基，、甲醯基、卣素、#至基、硝基和三氟甲基； -R201爲氫或（CrC6)烷基；且 -Alk20爲（CrC10)伸烷基基團； -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

565442 A7 B7 五、發明説明（24 ) 其限制條件爲基團C5H4N-C(R2〇)=N-0-和基團-COOR201不與相同的碳原子結合，這些化合物可能是N -氧化物、帶有在藥學上可接受之酸的加成產物、金屬鹽或銨鹽的形式，或這些化合物之立體化學的異構形式，如同在歐洲專利221601 號中的描述。 XXI- 依斯波格瑞及其具有下式的類似物：畔\ 2 /C=CH —(XXI) 其中：技 -R21爲p比1^基’ -R212爲苯基、嘍吩基、呋喃基、莕基、苯幷嘍吩基或吡啶基，其可視需要以低碳數烷氧基、低碳數烷基、i素原子、三氟甲基、低碳數烯基或亞甲二氧基取代， -R213爲氫原子或低碳數烷基，且 -n21爲從0到6之整數，如同在歐洲專利098 690號中的描述。 XXII- 阿布西斯美，一種根據WO/06133製造之IgG,單株抗體。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) XXIII- 印特格林及其含有至少5個相鄰胺基酸之寡肽的類似物，選自：乂 a)

Gly-Ser-Pro-Arg-Cys-Asp-Leu-Lys-Glu-Asn-Leu-Leu-Lys-Asp-

Asn-Cys-Ala-Pro-Z23; -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（25 (b) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ala-Arg-Val-Leu-Glu-Asp-Arg-Pr〇TLeu-Ser-Asp-Lys-Gly-Ser-Gly-Asp-Ser-Ser-Gln-Val-Z23 ; ⑷

Asp-Gln-Val-Thr-Arg-Phy-Asn-Glu-Glu-Val-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Z23 ; (d)

Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Plie-Asp_Z23 ;和 (e)

Asn-Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Phe-Asp-Ala-Ile-Met-Gln-Ala-Z23 » ⑴

Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Phe-Asp-Ala-Ila-Met-Gln-Ala-Z23 ; 或(g)

Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Z23 » 其中若存在，則爲OH，且寡肽具有在WO 90/00178中描述之低於50個混合的天然胺基酸。經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 XXIV-SC 52012及其具有下式之類似物··

(XXIV) -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'乂297公釐） 565442 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（26 其中， -Rj和R242分別選自氫、苯基、經取代之苯基，其中每個取代基可選自包括（crc6)烷基、鹵素、（crc6)烷氧基、三氟甲基、羥基和羧基；（CrC6)烷基；包括含有與苯環融合之選自氮、氧和硫之雜原子的5 -或6 -員環之雜環； • P24爲氫、羧基或（CVC6)烷氧羰基； -W24爲氫或（CrC6)烷基； -Y24爲亞甲基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基或羰基； -224爲卣素、（CrC6)烷氧基、（CrC6)烷基或氫； -η 24爲從1到6之整數；其限制條件爲當Ρ24、W24和Ζ24分別代表氫，Υ24爲在胺基亞胺基甲基基團之間位的亞甲基，且η24爲3時，R2/不能是苯基；以及其在歐洲專利502536號中描述之在藥學上可接受的鹽類。 XXV- TP 9201 ·· 一種由含有肽之環狀RGD構成的化合物，該肽具有忌水性的實體，與該RGD序列之羧基端相鄰。 XXVI- RO 44-9883或其具有下式的類似物之一： (XXVI)

〇II -C —N

FT Η c—c—! II 〇. 其,中L26爲式〜 •-Q- 丫 26 之基團或另外代表 R°26-NH(CH2)t26， 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565442 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（27 -R26爲甲脒基或胍基，X26或Y26爲CH，而另一個爲CH或N， -126爲從2到6之整數， -R’26、R”26和R”’26分別爲氫或α -胺基酸之氮原子的傳統取代基，或是α胺基璇的傳統側鏈，在R’、R”和R”’中出現的羥基或羧基有可能被醚化、酯化或以醯胺之形式，而在R’、R"和 R”’中出現的胺基有可能被烷醯基化或芳醯基化； -Q26爲下式之基團 /CH,,niT"\ .0. /〇〇〇-t?c ~N( 'N(

N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

/C00-T,

(QM

COO-T ?6 o-u (CH,)n 26 0-U. 26

-N

O， COOT ^(CH^ XON/V?〇

N

〇\ ^ COO-T. V‘

COO-T -30 2$ 76 2$ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (Q 二） (Q·;) 565442 A7 B7 五、發明説明（28 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -N(Vi26)(CH2)v26-C(V^26 ^ Vm26)CH2OCH2COO-T26(Q826) 或當R’26和R"26與結合其之N或C原子一起形成環時，Q26也可以代表基團： -^~°\^CCK>'T« -n26代表0或1， -v26爲在0到3之間的整數， -丁26和1"26爲氫或代表低碳數烷基生理學的條件下是可切開的； -乂26和V”’26爲氫或低碳數烷基； -1；26和11’26爲氫、（C「C6)鏈烷醯基或芳醯基， -Ar26爲芳基，且 • R262到R265爲氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、自素或基團 -och2c〇o-t，26，或 -R262和R263與結合其之苯基基團一起形成1-莕基以及其水合物和溶劑化物，及其在藥學上可接受的鹽類，如同在歐洲專利505 868號中的描述。 XXVII-RO 43-8857及其具有下式的類似物： R 27-八27-( W27)a27-X27-(CH2)b27-( Y27)c27-B27-Z27-COOR27 (XXVII) 其中： a27/代表基團 (Q\) 或低碳數苯烷基，其在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（29 ) B27代表基團

-w27 代表-CH2-、-CH2CH2-…CH=CH-、-CH=CH-CH2-、 -(ch2)3- 、-ch2ch(ch3)- 、-coch2- 、-ch(oh)ch2-或 -CH2COCH2 ; -X27代表-conr272-、-NR272CO-、-S02NR272，或-nr272so2-; -Y27 代表-CH2CH2-、-CH2CH20-、-OCHr、-CH(CH3)CHr、 -CH=CH- 、-CH2-CH=CH_ 、-C(Q271)(Q272)-CO(CH2)d27-、 -CHr、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2COCHr、-C-(Q271)(Q272)-CH(OH)- - -C(Q271)(Q272)-CH(SSCH3)- ^ -CH(CH2OH) CHr *-CH(COOR27)CHr，而羰基基團亦可以月亏、月亏醚、縮 _或硫代、縮酮，或晞醇醚基團之形式存在，且經基基團可以低碳數烷基醚、二（低碳數烷基）胺基（低碳數烷基）醚之形式，或以低碳數烷基羧酸酯之形式存在， -Z27 代表-OCH2-、_NR276CH2-、·ΟΗ2(：Η2-、-CH(CH3)CHr、 -CH2-、-CH=CH_或-C(CH3)=CH-; 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -R27代表氫或低碳數烷基、苯基或苯基（低碳數烷基）基團； -Q2?1和Qd爲氫或烷基，或與結合其之碳原子一起形成3 -到 6 -員的飽和環； -R271代表甲腺基或脈基； -R^2代表氫或低碳數烷基、苯基（低碳數烷基）、在苯基部份以胺基、甲脒基或_C〇〇r27S團取代之苯基（低碳數烷 _______ -32-_ 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規祐（210X 29*7公犮） 565442 A7 B7 五、發明説明（30 ) ~ 基）’或-CH2COOR2AY27-B27-Z27-COOR27基團； -Rd代表氫或低碳數烷基、低碳數烷氧基、卣素、低碳數 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷氧碳基、胺基、低碳數烷胺基、二（低碳數烷基）胺基或甲脒基； -R2/代表氫或低碳數烷基、低碳數烷氧基、齒素、低碳數烷氧羰基、胺基、低碳數烷胺基、二（低碳數烷基）胺基或 -Z27-C〇〇R27，或 _CH=CH-(CH2)n27COOR27基團； -R/代表氫或低碳數烷基，或芊基； -nr代表從〇到4之整數； a27、c27和d27分別爲〇或1 ;且 -b27代表從〇到2之整數，然而當以7爲1時，“和‘應該等於 0 ’而當a”和b27是〇以外的時，C27應該等於〇 ; 以及其在生理學上可接受的鹽類，如同在歐洲專利381 〇33 號中的描述。 XXVIIMIO 43-5054及其具有下式之乙酸衍生物： H2N(HN)C-X28-Y28.c〇.Z28-CH(Q281)COOQ28 (XXVIII) 其中： -Qj爲氳、甲基或苯基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -Q〆爲氫、苯基（低碳數烷基）或是在生理學條件下可被切開的低碳數烷基； -X28爲1，4-伸苯基、2,5-伸吡啶基或3,6-伸吡啶基，或是藉著在,4 -位置上的碳原子將丨，4-伸六氫吡啶基附接於基團γ 上： -Y28爲式-(CH2)0·rCONHCH(Q283)(CH2)1_3、_CONHCH2CH(Q284)_ -33- 本紙浪尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規枱（210X 297公兑) 565442 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（31

-(CH2)2NHCOCHr、-NHCO(CH2)r O

Ο -Q283爲氫、曱基、苯基、-COOH、-C00(低碳數烷基）、 -CONH(CH2)rCOOH或-CONH-(CH2)rCOO(低碳數烷基）， -Q284爲氫、曱基或苯基， -Z28爲經由在1 -位置之氮原子與C0基團結合的1，4-伸六氫口比畊基、1,4-伸六氫说啶基，或式-NHCHds1)-或 -NHCH(COR282)-之基圈，其中： -R281爲氫、甲基、苯基或-COO(低碳數烷基）， -R282爲經由其胺基結合的α -胺基酸殘基，或S旨，或後者的醯胺，或式 -NHCH2CH2-Ar284-CO-R282之基團，其代表胺甲醯基，可視需要被低碳數烷基單-或二烷基化，或是吡咯啶羰基或六氫 p比咬羧基； -Ar28爲苯基，或是以低碳數烷基、低碳數烷氧基、 -ς〇〇Η、-C00(低碳數坑基）、-o(ch2)m-cooh、-〇（ch2)m-C00(低碳數烷基）、-CONH2、-CONH(低碳數烷基）或 -C〇N(低碳數烷基）2，吡咯啶羰基成六氫吡啶羰基，及其水 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規枱（210x 297公t) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565442 A7 五、發明説明（32 )

合物、其溶劑化物’及其在藥學上可接受的鹽類，如同在歐洲專利445796號中的描述。 XXIX-MK 0383及其具有下式之類似物： rI

(CH?)( Νν 、S07 (XXIX) -R 29爲包括4到8員之雜環，含有i、2、3或4個雜原子，其中該雜原子爲N、〇或S，且該雜環可視需要在任何原子上被 R629或R729取代；NR629R729; NR6^ NRe29 NR7. 丨^-I d 蠖— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

R%R729N

II

II -c- .严⑽ -q NH ^~~ C — NR 2$-; 或 (CH 九、

、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂其中： . R 29或R 29分別爲氫和（CrCίο)技基，或經取代或未經取代的環燒基，其中該取代基爲（CrC1())烷氧基、（crc1())烷氧烷基、（CrCi〇)貌氧基燒氧基、（crC1G)燒氧談基、（Ci-Cio)燒羰基、（C^Cio)芳烷羰基、（CrC1())烷硫基羰基、（crC1())芳烷硫基羰基、硫羰基、（CrC1G)烷氧基硫代羰基、芳基、具有5 或/6個飽和成員之飽和雜環，其含有1、2、3或4個雜原子，其中該雜原子選自包括N、〇和s、（CrC4)烷醯胺基、 (CrC6)烷氧羰基-(C(rC6)烷胺基、（crC1G)燒基橫醯胺基、 -35- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規梠（210X29*7公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明p ) (C4-C1(>)芳燒基續醯胺基、（C4-C10)芳燒基、（CrCi〇)燒芳基、 (CrCi〇)燒破基、（C4-C10)芳燒硫基、（Ci-Ci〇)坑基亞續Si：基、 (C4-C1())芳烷基亞磺醯基、（CrC1())烷基磺醯基、（C4-C1())芳烷基磺醯基、胺磺醯基、（CrC1G)烷胺基磺醯基、（C4-C1G)芳烷基磺醯胺基、氧基、硫酮基、未經取代、單取代或二取代的1 -乙炔基、2 _乙炔基或3 ·丙晞基，其中該取代基係選自包括氫、（CrC10)烷基和（C4-C1())芳烷基、羧基、羥基、胺基、（CrC6)烷胺基、（CrC6)二烷胺基、齒素，其中_素選自 F、Cl、Br和I ，硝基和氰基；除此之夕卜，該雜環的氮原子也可能以另外的R629基團取代，形成四級銨離子；經濟部中央標準局負工消费合作社印製衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 -R 29和R329分別爲氫、芳基或（CrCio)燒基，或環燒基，未經取代或經取代的，其中該取代基爲（crc1G)烷氧烷基、芳基、具有4到8員並含有1、2、3或4個雜原子的飽和雜環，其中該雜原子係選自包括N、Ο和S，（C4-C10)芳烷基、 (CrC1())燒芳基、（CrCio)燒硫基、（C4-C1C))芳燒硫基、（CrC10) 烷基亞磺醯基、（C4-C1G)芳烷基亞磺醯基、羧基、（CrC10)烷羰基、（C4-C1())烷硫基羰基、（C4-C1G)芳烷基羰基、（C4-C10)芳烷硫基羰基、（CrC6)烷氧羰基、（C4-C1G)芳烷氧基羰基、（CV C6)烷氧基、（CrC6)烷氧羰基-(CrC4)烷基、（C4-C1G)芳烷氧基談基-(CrC4)烷基、（C4-C1())芳烷氧基、（crC6)烷胺基、（cr c12)二烷基胺基、（crc6)烷醯胺基、（c4-C1())芳烷醯胺基、 (Q4-C】〇))芳烷胺基， -ΚΛ9爲芳基、（CrC1())烷基或環烷基、（c4-c1())芳烷基、（Cr C10)抗氧fe基、（CrCu))烷芳基、（crC1())烷硫基烷基、（CrC10) -36-

565442 A7 B7 五、發明説明（34 ) 燒氧硫基烷基、（CrC1())烷胺基、（C4-C1G)芳烷胺基、（CrC10) 垸Si胺基、（c4_Cl。)芳烷醯胺基、（crc1G)烷醯基、（c4-c10)芳垸酸基和經取代或未經取代的（C1_C1G)羧烷基，其中該取代基爲芳基、（CrC1G)芳烷基；此外，R429之取代基也可能分別以選自有關於R629之定義的取代基來取代； -ΚΛ9爲鲍和或不飽和的4 -到8 -員雜環，其含有1、2、3或4 個選自Ν、〇或S之雜原子，或

0 S 一一其中： -R829爲羥基、（crc1G)烷氧基、（crc1())烷芳氧基、（c4-c10)芳燒氧基、（c4-c1())芳烷基羰氧基、（crc1G)烷氧基烷氧基、 (CrC1G)烷氧基烷基羰氧基、（CrClG)烷氧羰基烷基、（CrCi〇) 燒基羰氧基烷氧基，或經由醯胺鍵與L -或D -胺基酸結合，或經由醯胺键與胺基酸結合，且其中該胺基酸之羧酸官能基可視需要以（CrC6)烷基或（C4-C1(>)芳烷基將其酯化，或是 R829代表：〇 II . •P—ORjt 〇 II . 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中： -尽929和R1G29選自包括氫、（CrC10)烷基和（C4-C10)芳烷基； -X29和Y29爲任意的取代基，當其存在時代表NR629、0、S、 SO、SO,、 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公总) 565442 Λ7 B7 五、發明説明（35 ) O S-I- , -L · QH I CH- -c=c一 -c=：c- 具有4至8員的環，其含有Ο、1、2、3或4個選自N、Ο和S 的雜原子，其中該環在其任何的原子上被R629所取代，芳基或

〇II

〇II NR6· 或-nr629so2- ; -so2nr629-; -Z29爲任意的取代基，當其存在時分別選自有關於X29和γ29 定義之取代基； -m29爲從0到10之整數； -n29爲從〇到10之整數，·且 -P 29爲從〇到3之整數；以及其在藥學上可接受的鹽類，如同在歐洲專利478 363號中的描述。 XXX-Tirofiban或其具有下式的類似物之一 ·· — .NHSO^Ri COjH 其中= •㈣《ς：0

(XXX) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 -R30】爲4 - a風？比咬基或4 ·。比咬基； -m3〇爲從2到6之整數；且 -R304爲芳基、（CrC10)烷基或（C4-C10)芳烷基利第5,206,373號中的描述。 XXXI-DUP 728及其具有下式之類似物：如同在美國專 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公蝥） 565442 Λ7 B7 五、發明説明（36 -----〜 Ο:

/ C (XXXI) (汽 -RS131爲以Ο到2個取代基R^g取代之飽和的、部份飽和的或方香族碳環之C6-C】4環，·或 -11”31和1^31分別爲從0到3之整數； -RJ和R3122分別選自下列之基團：氫、以0到2個取代基R31u取代之（CpCs)烷基、以〇到2個取代基R31u取代之（C2-C8)烯基、以0到2個取代基R31u取代之 (C2-C8)炔基、以0到2個取代基R31u取代之（C3-C8)環烷基、以 0到2個取代基R31u取代之（C6-C1G)二環烷基、以0到2個取代基R3112取代之芳基、以〇到2個取代基R3112取代之雜環基，由含有1至3個氮、S或0之雜原子的5到10個成員所構成、 =0、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R3113、-C-(=0)R3i13、 c(=o)nr3113r31 14 13 •0C(=0)0R3 13 -CHO、-CH2OR3113、-〇C(=0)R31 •or3113、_〇c(=〇）nr3113r3114、-nr3114c(=o)- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -nr3114c(=o)or3113、-nr3113c(=o)nr3113r3114、-nr31 so2nr3113r3]14 ^ -nr3I14so2r3113 > -so3H > -SO2R3113 ^ -SR3113 > -S(=0)R3113、_S02NR3113R3114、_NR3113R3114、-NHC(=NH) NHR3113、-C(，H)NHR3113、=N〇R3114、no2、-c(=o)nhor3113、 -ς(=0)ΝΗ0Ι13113 、 -c(=0)nhnr3113r3114 、 B 、棚酸、-och2 C02H、2-(1-嗎啉基）乙氧基； -或R3/與R3121結合在一起，形成具有5至7員、以0到2個取

R 31 13 14 -39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚） 565442 Λ7 B7 五、發明説明（37 經濟部中央標準局員工消费合作社印製代基R3112取代的硬環；或Ry與R；3i結合在一起，形成具有5到7 代基R3112取代的後環；胃 -或RJ和RS12，當R/爲氫時，可結合在〜起 8員、以0到2個取代基r:2取代的碳環； -R31U可選自下列基圈之一： =0、F、Cl、Br、I、_Cf3、_CN、—c〇2R3 31 -C(=0)NR3113R3114，.〇h〇 . -CH2〇R31i3 ^ .〇c(=〇)R3 i 〇C( 0)0R31 - - -〇R3i13 - -〇C(-0)NR3113R3i14 ^ .NR3114C(=0). R3113 ^ -NR3114C(=〇)〇r3113 . -NR3113C(=0)NR3113R3114 . .NR3ih S02NR3113R3114、-Nr31hs〇2R3i13、别由、s〇2〜13、sr/、 -S(=0)R，、-S〇2NR31bR31h …νΛι4、_nhc(=nh) NHR3113、-c卜nh)nr3113、=N〇R3114、N〇2、-C(=0)NH0R31B、 -C(=0)NHNR3113R3114、肟、硼酸、〇CH2c〇2H、2_(1 嗎啉基）乙氧基；（CrC5)：^ 基、（C2-C4)晞基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6) 環烷基曱基、（C^C：6)烷氧烷基、（C3_C6)環烷氧基、（Crc4)烷基（以-HR3113R3114、-CF3、N02、S02_R3113a或-S(=0)R3!13a取代），以0到2個取代基Ry12取代之芳基，以o到2個取代基R^12取代、由含有1到3個氮、氧或硫之雜原子之5到1〇個原子組成的雜環； -12選自一或多個下列之基團：苯，基、芊基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、（CrC5)烷基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)環烷基甲基、（c7-c1())芳烷基、（CVC4)烷氧基、-C02R3113、-C(=0) 以0到2個取形成具有5到 -C-( = 0)R31 13 13 ——: ΦII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 40- 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格，（210x297公潑） • —ϋ —^ϋ —ϋ 565442 A7 五、發明説明（38 ) NHORy13、 -0(=0)Νϋ>ίΙ13113-Ι13114、月亏、棚酸、（C3-C6)環燒氧基、-0C(=0)R3113、_C-(=0)R3113、_OC(=0)OR3113、_OR3113、 -CH20R3113 ^ -NR3113R3114 ^ -0C(=0)NR3113R3114 ^ -NR3114C(=0)R3113 ^ -NR3114C(-0)0R3113^ -NR3i13C(=0)NR3i13R3i14 ^ -NR3114S02NR3113 R3114、-NR3114S02NR3113a、-S03H、-S02R3113a、-S(=0)R3113a、 -sr3113、-so2nr3113r3114、（c2-c6)烷氧烷基、（crc4)羥烷基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、（crc4)鹵烷基、（crc4)鹵烷氧基、 (crc4)烷氧羰基、（crc4)烷基羰氧基、（crc4)烷羰基、 (CrC4)烷羰基胺基、-0CH2C02H、2 _ ( 1 -嗎啉基）乙氧基、 (CrC4)烷基（以-NR3113R3114、CF3、N02或以-s(=o)r3丨 133取代）； -R3/3爲氫、（CrC7)烷基、芳基、-((CVC6)烷基）芳基或（C3-C6) 烷氧烷基； 113严爲（(：1-€：7)烷基、芳基、-((<：1-0：6)烷基）芳基或（<：3-€6)烷氧烷基； -R3114爲OH、Η、（CrC4)烷基或芊基； -R3121和Rw23分另丨J選自·· 氫；可視需要以鹵素取代的（CrC4)烷基；（CrC2)烷氧基；芊基； -R312爲 Η 或（Crc8)烷基；經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -R311G分別選自一或多個下列之基團：苯基、芊基、苯乙基、苯氧基、芊氧基、齒素、羥基、硝基，、氰基、（crc5)烷基、（c3-c6)環烷基、（c3-c6)環烷基甲基、（C7-C10)芳燒基、（C1-C4)燒氧基、-C〇2R1331、-C( = 0) ΝΗΟΙ13113 、 -(：(=0)ΝΗΝΙ13113Ι13114 、月亏、酸、（C3-C6)環氧 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公蝥）經濟部中央標準局員工消费合作社印製 565442 Μ ____ Β7 五、發明説明（39 ) — 基、_0C(=0)R3113、心(=〇)R3113、_0C卜0)0R3113、_〇R3113、 -CH2OR3113 > -NR3113R3114 ^ -NR3113C(-0)NR3113R3114 ^ -NR3114S02 NR3113R3113R3114、-NR3114S02NR3113a、-S〇2r3严、-S(=0)R3113a、 -SR3113、-S〇2NR3i13R3i14、（C2-C6)燒氧燒基、（CrC4)^ 燒基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、（crc4)鹵烷基、（crc4)鹵烷氧基、 (Crc4)烷氧羰基、（CrC4)烷基羰氧基、（crC4)烷羰基、（Cr c4)烷羰基胺基、-0CH2C02H、2 - ( 1 -嗎啉基）乙氧基、（crc4) 烷基（以-NR3113R3114、cf3、N02或以-S(=0)R3113,代）； -J31爲 A -Ala或結構-N(R313)C(R314)(R315)C(=0)-之 L 異構物或 D 異構物的胺基酸殘基，其中： -R313爲 Η 或（CrCs)烷基； -R314爲 Η 或（C1-C3)燒基； -R3/爲氫、以〇到2個取代基Rm11取代之（crC8)燒基、以〇到 2個取代基Rn11取代之（CrCs)烯基、以〇到2個取代基R31u取代之（CVC8)炔基、以〇到2個取代基R/1取代之（CrC8)環垸基、以0到2個取代基R3丨11取代之（C6-C1())二環烷基、以〇到2 個取代基Rv12取代之芳基、以0到2個取代基RS112取代之雜環基，其由包括1至3個雜原子N、S或0的5至10個原子所構成，或 -R3!5 代表=0、？、（：1、81*、1、_€?3、-〇^、_(：02113131、一(：_ (=0)R3113、-C(=〇)NR3113R3i14、-CH2OR3113、-〇C(=〇)R3丨 13、 -0C(=0)0R3113、-OR3113、-0C(=0)NR3113R3114、-NR3114c卜〇)· R3113、-NR3114C(=〇)〇R3113、-NR3113C(=0)NR3113R3114、-NR31' S〇2NR3113R3114、-NR3114S02R3113a、-S03H、-S02R3113a、-SR3113、 -42- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~~------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

565442 A7 B7

五、發明説明（4Q _S(二〇）R3113a 、，S02NR3113R3114 、 _NR3113R3114 、 -NHC(=NH) NHR3113、-C(=NH)NHR3113、=NOR3114、N02、-C(=0)NH0R3113、 -C(=0)NHR3113R3114、肋、硼酸、-0CH2C02H、2-(1-嗎啉基）乙氧基、-SC(，H)NHR3113、N3、Si(CH3)3、（(crc5))烷基) NHR3116、（(c〇-c6)烯基）x31; 其中qbi分別爲〇或1 一 CH^·

-(CH2)m31S(CH2)2X31，其中m31爲1或2 ;且其中X31定義如下； R313和R314亦可一起形成其中113尸0、1，且知爲― R313和R 315亦可一起形成-(CH2)t3r (而 t3尸2-4)或-CH2SC(CH3)2-，或 R314和R315亦可一起形成-(CH2)u31，其中1131爲2 - 5 ; R3110選自胺基保護基、1到2個胺基酸、1到2個以胺基保護基取代之胺基酸；經濟部中央標隼局員工消费合作社印製

—(CH^V

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -K31爲結構-N(R316)CH(R317)C(=0)-之L異構物或D異構物的胺基酸，其中R316爲Η或（CrC8)烷基，R317選自-((CrC7)烷基）X31， -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 565442 Λ7 B7 五、發明説明（41 其中q31分別爲〇或1 ;

-(crc8嫁基）

NH 0-3 (CH2)m310((CrC4)烷基）·χ31，其中 m31爲 1 或 2 ; •(CHJn^SaCrC4)烷基卜χ3ΐ，其中吻爲1或2，且X31選自㈣ vNCRS)R5 -N<R«)R^ . 一<^NH) (NH^) SC (ΝΗ)·ΝΗ2 rm6和rm7亦可一起形成

其中 11 = 0、1 ’ 且 X31 爲一一< NR1?1 峨31)咕經濟部中央標準局員工消費合作社印製 • L3# -Y31(CH2)v3lc(=〇)·，其中 γ31 爲 NH、N((CrC3)烷基）、 Ο或S ;且v31爲1或；2 ; -M31爲結構-NRy'CHdAc^Q)·之[異構物或D異構物的胺基酸殘基，其中R31i7爲η、（crC3)烷基； -R318A -CH2C02R3113 > -CH2S03R3i13a > -CH(CH3)C02R3113 > -S02-NR3113R3114、-CH2-硼酸、-CHr 四唑、-nhso2cf3、 C0NHNS02CF3 - -P〇(〇R3113)2 ^ -P〇(〇R3113)R3i13 ^ -CONHOR3113-、-S02NH 雜芳基、-CH2S〇2NH-雜芳基、-S02NHC0R3i13、 -CH2S02NHC0R3113、_c〇NH-S02R3113a、_CH2C0NHS02R3113a、 •NHS02NHC0R3丨13a、_NHC0NHS02R3113、_S〇2NHCONR3113，或/其在藥學上可接受的鹽類，如同在WO 93/07170中的描述。 XXXII-L 70-3014，或其具有下式之類似物： -44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

+紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（42 )

X32爲 —NR^ NHII-NH—C—NR^R^

NH•L A RjiM N^ V^/ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或

,37 其中 A32=N，且 B32二CH2，或 An= > CH-且B32二NR232 -Y32爲〇· ，C—NH-

A N-R3e2 0 II• c. —S(0)q5^CH2— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

W O = C~ -SO^NH—

F - s 3 NIC 1R

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（43) -R32和R321分別爲 -氫、 -芳基’其中該芳基被定義爲含有0、i、2、3或4個選自氮、氧和硫之雜原子的5 -或6 -員單-或多環之芳香族環，該芳基爲未經取代或一或多個選自羥基、函素、氰基、三氟甲基、（CrC3)烷氧基、（CrC5)烷基羰氧基、（CrC5)烷氧羰基、（CrC：5)烷基、胺基（crC5)烷基、.羥羰基（C(rC5)烷基或羥談基（C1-C5)燒氧基之基團取代；以一或多個選自齒素、輕基、（CrC5)垸羰基胺基、芳基（c「C5)燒羰基胺基、芳氧基、 (CrC10)烷氧基、（crC5)烷氧羰基、（C(rC5)烷胺基羰基、（CV c5)烷基羰氧基、（c3-c8)環烷基、芳基、氧基、胺基、（Crc6) 烷基、（CrC3)烷胺基、胺基（crc3)烷基、芳基（cvc5)烷胺基羰基、伸乙基、苯基（CrC3)烷胺基、胺羰基（CG-C4)烷基和羥羰基（C(rC5)烷基；明瞭到與R32和R^1連接之碳原子，僅帶有一個雜原子； -R3/、R^3和R^4分別爲Η、氰基、未經取代或以一或多個 (CrC6)燒基或芳基（C0-C4)燒基取代之（CrC12)燒基，明瞭當 R322和R323分別爲氰基時經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

X32= 或 |H -R，3/爲氫、經羰基、經基、胺基，或未經取代或以一或多個選自（CrC6)烷基、（CrC5)烷氧基、（CrC5)烷氧羰基、經羧基（C0-C4)燒基、芳基、胺基（CpC4)fe基、芳胺基幾基（c『c4) -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（44 32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕烷基磺醯基、（crc：4)烷基磺醯基、苯基（C(rC4)烷基磺醯基羥基和胺基之基團取代的（CrC6)烷基，其限制條件爲當r 爲舍基或胺基時’ Ri不與帶有雜原子之碳原子結合； -R32爲氫或未經取代或以一或多個基團（Crc6)烷基、芳基 (C0-C3)垸基、（CrC4)燒氧羰基、芳基（Crc4)燒氧羰基、（Ci· C4)烷胺基羰基、芳基（crC4)烷胺基羰基、（c2-c5)烷氧基、氧代羰基（CrC5)烷基或胺羰基（c2-c5)烷基取代之（Crc12)烷基； • R32爲氫、芳基、（C：rC7)環垸基，或未經取代或以一或多個（CrC5)烷基、（CrC7)環烷基、羥基、羥羰基、胺羰基、氧基或芳基取代的（crc12)燒基； -m32爲從1到1〇之整數； • n32爲從0到9之整數 -q32爲從0到2之整數 -P32爲^之1到6之整數 -Zm爲 Ο、N、S ; 如同在歐洲或其在藥學上可接受的鹽類或其光學異構物專利478362號中的描述。 XXXIII-SC 54684或其具有下式的衍生物之一經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CO—As-CO—ΝΗ~<ρ一 Η. (ΧΧΧΙΠ) -47- ------ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 565442 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 ^_ __B7_ 五、發明説叼（45 ) 其中： -R/選自包括氫、低碳數烷基、低碳數烯基、含有碳氫化合物之芳香族基團、含有碳氫化合物的脂肪族基團、；基、苯乙基，該基團有可能被自素、低碳數烷氧基、羥基或低碳數烷基所取代； -R%2選自包括氫、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、含有碳氫化合物之芳香族基團、含有碳氫化合物的脂防族基團、芊基、苯乙基，該基團有可能被自素、低碳數燒氧基、羥基或低碳數烷基所取代； -A 33選自包括低碳數伸烷基、低碳數伸烯基、低碳數伸炔基和脂環之二價基團，該基團可視需要以羥基、低碳數烷氧基、低碳數烷基、函素、烷氧羰基烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、烷硫基、磺醯基取代，或含有碳氫化合物之芳香族基團，其可視需要以卣素、硝基、低碳數烷氧基或低碳數烷基取代； W 33選自包括氫、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基和脂環之碳氫化合物基團，或含有碳氫化合物之芳香族基團，該基團可視需要以羥基、低碳數烷氧基、低碳數烷基、卣素、硝基、胺基、酿氧基、苯基或签基取代；亦有可能以卣素、硝基、低碳數烷氧基或低碳數烷基來取代該苯基和苯基； Z33、z’33和Z”33分別選自包括氫、低碳數烷基、鹵素、烷氧基、氰基、續醯基、叛基、貌氧後基和經基； q 33爲從〇到6之整數；且 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格i 210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 罗裝. 訂 ip 565442 五、發明説明（46 ) 其限制條件爲當A33爲三亞甲基而q33爲0時，R 332不能是氫、甲基或苯基，且當A33爲三亞甲基而q33爲1時，R 332不能是，氫，如同在WO 93/07867中的描述。 XXXIV-SC 58053或其具有下式的類似物之一： Ο

或其在藥學上可接受的鹽類之一，其中 -zk和Z234分別選自包括（CrC6)烷基、羥基、鹵素或（CVC6) 烷氧基； -R、選自包括氫、低碳數（CrC6)烷基、低碳數（C2-C6)烯基、低碳數（c2-c6)炔基、烷氧基羰氧基烷基、（c3-c6)環烷基和芳基，其可視需要以羥基、低碳數（crc6)烷氧基、低碳數（cr c6)烷基、卣素、硝基、胺基、醯氧基、苯基或蓁基；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -R234選自包括氫、低碳數（crc6)烷基、低碳數（c2-c6)烯基、低碳數（c2-c6)炔基、環烷基和芳基、單環的、二環的或三環的雜環基團，其包括1到3個分別選自氧、氮和硫的雜原子，且該基團可視需要以一或多個選自包括羥基、低碳數 (crc6)烷氧基、低碳數（crc6)烷基、鹵素、硝基、氰基、疊氮基、脲基、伸脲基、羧基、羰基衍生物、三氟甲基、醯氧基、燒硫基、芳硫基、燒基亞續酿基、芳基亞橫臨基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基、烷胺基、三烷基>烷 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 565442 Λ7 五、發明説明（47 基、胺基磺酿基、二烷胺基、鏈烷醯胺基、芳醯胺基、苯基和苯基之基團取代； -κΛ4選自包括氫、（crc6)烷基、（c^cq烷氧基、鹵素、胺基、單燒胺基、二烷胺基、醯胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羥基、烷氧羰基和烷氧羰基烷基； -X34選自包括 Λ Ν(+—* 和 ^ -m34爲從1到4之整數； -n34爲從0到4之整數； -Pm爲0或1 ’其中叫和㈣不可兩者都等於〇 ;如同在w〇 94/22820中的描述。

(XXXV) ι·--J-----费衣一I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製其中： -X 35和Y 35，其爲相同或不同的，代表CH或N ; 代表CH，但當χΐ35代表CH時，其亦可代表N ; Y 35代表N，但當Y1%代表N時，其亦可代表CH; -Z35代表 n 或 N，R535 ; -A代表氯原子或經基、（ck：4)烷基或2,2,2-三氟乙基； R 35代表氫原子，但當和x2%都代表(：：11時，其亦可代表氟、氣或溴原子，或是（Cl-c4)烷基； -50- 本尺(CNS) A4 規格 565442 A7 B7 五、發明説明（48 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-R335代表氣原子，但當γΐ35和Y235都代表氯原子時，其亦可代表（C1-C4)燒基或無曱基； -R435代表氫原子，或當z35代表N時，RW可代表（Ci_c推基；代表（crc4)烷基或苯基； -R%代表氫原子或（crc4)烷基；及其在藥學上可接受的衍生物、鹽類和溶劑化物，如同在歐洲專利542363號中的描述。 XXXVI-BIBU 104及其具有下式的類似物： B 36- X 36- A 36- Y 36- E 36 (XXXVI) 其中： -A%代表4 ·到7 -員的亞胺環狀之伸烷基，可視需要以R%1、 R%2和R%3基團取代，其中可以伸乙烯基來取代伸乙基，或以羰基來取代亞甲基； -R36代表芳基或具有1到6個碳原子之任意的單或多個不鮑和燒基，其可以一或兩個芳基、瓖烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷羰基、芳烷基羰基、芳羰基、 R364-〇-CO_或（R365)2NCO-基團，或基團 r366c〇，或子二·或三環之芳基取代，其可被完全或部份地氫化，明瞭該不飽和的烷基不能直接經由三鍵連接A 36的内環氮原子，當羰基與雙鍵相鄰時，僅能以雙鍵聯接到内環的氮原子上，或當R 36 不附接基團A36之氮原子時，此時A36代表内醯胺環，R36!代表羰基，其被烷基、芳烷基、芳基、（R365)2N、R364〇C〇、 (Rs/hNCO、烷氧基、芳烷氧基、烷羰基-NR365-烷基、芳烷 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565442 A7 B7 ___ 五、發明説明.（49 ) 基羰基-NR36\烷基、芳羰基_Nr 365_烷基、r 364〇-烷基、 (R365)2N-烷基、烷基-S02-NR 365-烷基、芳烷基-S〇2-NR 365-烷基或芳基- SCVNR:-烷基基團所取代；（crC6)烷基，以 Rs/、以一或兩個羥基、以烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、芳基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、N(R365)r磺醯基、R366-磺醯基、 (Rs/hN、烷羰基-NR 365、芳羰基-NR 365、芳烷基羰基-NR 365、燒基磺醯基-NR〆、芳基磺醯基-NR 365、芳烷基磺醯基· NR 365、（R3/)2N-CO-NR 365-基團或基團（r365)2N-so2-nr365 取代’明瞭當R36與基團A 36之内環氮原子聯接時，燒基的取代基僅能存在於2 -位置之前，或當基團R%1不與内環氮原子相鄭之碳原子連接時，且當基團R36不與基團A%之不飽和碳原子連接時，rJ也可以代表羥基、烷羰基-NR〆、芳羰基-NR3,、芳烷基羰基-Nr365、烷基磺醯基-NR3/、芳基磺醯基_NR365、芳烷基磺醯基_Nr365、 (R365)2N-CO-NR365 或(R365)2N-S02-NR365·基團，或在R%1不與基團A %之氮原子連接時，此時基團a 36代表内醯胺環，且不與氮原子相鄰之碳原子連接時，亦可代表烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或（R365)2N-S〇2基團，或當基團R%1不與基團A %之内環原子連接時，或不與基團 A %之内環氮原子相鄰的碳原子連接時，或不與基團a 36之不飽和碳原子連接時’ R%1可代表烷氧基、芳氧基、芳燒氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺醯基、芳基 1· IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -52· 565442 A7 B7 五、發明説明,（50 ) ^ 績驢基或芳燒基亞橫酿基，或當基團R361不與基團A %之内環氮原子連接時，R361可代表竣基，其中 R%4和尺365 ’是相同或不同的，代表氫原子、燒基、芳燒基、芳基或烷氧烷基，明瞭烷氧基基團不能像羰氧基或羰胺基一樣，出現在相同的碳原子上，且 R%0爲經由氮連接的5 -到7 -員之伸烷亞胺基，其中在3 -位置或4 -位置的亞甲基’可以s、亞續g蠢基、續酸基、亞胺基、烷基亞胺基、芳烷基亞胺基、甲醯基亞胺基、鏈烷醯基亞胺基、芳烷醯基亞胺基、芳羰基亞胺基、（r366)2N_羰基亞胺基、烷基磺醯基亞胺基、芳烷基磺醯基亞胺基或芳基確酿基亞胺基來置換，或是（r365)2N-續醯基亞胺基，且當 R3/不與疑基或績醯基連接時，該亞甲基亦可在2 -位置處被羰基置換，或是在4 -位置處被硫原子置換，明瞭r365如同在上文中之定義，且該鏈烷醯基部份·含有從1到4個碳原子，和R363，爲相同或不同的，代表燒基、芳基或芳燒基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B36代表氰基或硝基、胺基或具有1至6個碳原子之胺燒基、其可視需要在氮原子上以一或兩個含有1至5個碳原子之垸基，或以芳燒基來取代，甲脒棊、胳基、甲脒基燒基或胍基烷基，可視需要以1、2或3個（CrC5)烷基基團，或以芳烷基基團取代，其中該烷基部份每次含有1到6個碳原子，且其中甲脒基或胍基約兩個氮原子亦可一起形成具有2到4 個後原子的伸燒基鏈，明瞭在上文提及之基團中的氣原 •53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ~" — 565442 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝子，亦可以氰基、羥基、胺基、芳羰基、芳氧羰基或芳烷氧疑基取代，或當其不是以銨的形式存在時，以具有2到6 個碳原子的烷氧羰基來取代，或是以3個具有1到3個唉原’ 子之垸基來取代铵或具有1到6個碳原子之氨垸基， E36 ’其與基團Y36或基團A%的碳原子連接，並在其本身和 B %的第一個氮原子之間的最低限度有至少1〇個鏈，爲乙缔基、經甲基、雙（羥羰基）甲基、雙（烷氧羰基）甲基、CN、基、膦基、〇_燒基膦酸基或5 -田嗅基、羧基（以⑴广 CO烷氧基、NH2、〇H、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、胺基烷氧基或胺羰基烷氧基取代），其中該胺基基團本身，可視需要以燒基、芳基或芳燒基單·或二取代，或是含有5至7員之伸燒基亞胺基燒氧基（其中5 -至7 -員之伸燒亞胺基環的一個CH2基團，可視需要被羰基置換，亦有可能在扣位置處的基圓，被氧原子、硫原子、S0、亞胺基、烷基亞胺基、芳烷基亞胺基或芳基亞胺基所置換，或是在2_或4-位置處被S〇2置換），其p艮制條件爲，如果b 36經由氮原子與χ % 之芳基連接，Ε %不可以是藉著亞曱基與如果α36爲吡咯啶之 A 36的環狀氮連接的乙晞基； -X36爲式的基團，其中 -X 36舆基團A 36結合’且X 3/與基團B 36結合’並代表一鍵結，可視需要單-或多不飽和的伸烷基、或可視需要單-或多不飽和的伸芳基，明瞭在伸烷基與相鄰基團χ 362之間，也可以有額外的氧原子或硫原子，或SO、S〇2，、NR736、C0、 CO-NR836、NR836-CO、SOrNR836、NR836-S02、NR836-CO-NR836* -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） •f^^裝、訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 565442 A7 B7 五、發明説明（52 NR 36-S〇2_NR836基團，或另外 > 基固X%1不與基團A%之内環氮原子連接時，此時八36代表内酿胺環，“1代表羰基、伸燒基羰基、c〇NR836或 C0-0基團，且在此案例中，基團以不與内環氮原子相鄰 ^原子’或基團A36之内環氮原子結合，此時A%代表内酿胺環’ x36】代表s〇^s〇rNR836基團，或當基團XJ不與基團AS0之内環氮原子相鄰的碳原子連接時’X36 3F可代表氧原子、NR736、NRvc〇或NR^_s〇2基團，或當基團X36i不與内環氮原子，或與基團A%之内環氮原子相鄰的碳原子連接時，亦可代表硫原子或亞磺醯基基團，並明瞭 r 367代表氫原子、烷基、芳烷基、芳基、燒幾基、芳统基幾基、芳羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、胺羰基或胺基磺醯基，上文提及的胺基基團有可能以相同或不同的，選自烷基·、芳烷基或芳基之取代基來單-或二取代的’且R%8代表氫原子、烷基、芳基或芳烷基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X 代表亞棊環，其亞甲基可被羰基或羥基亞甲基置換，或伸芳基環，其中與伸芳基環相鄰的兩個碳原子，可視需要經由伸丙基、伸丙晞基、件丁基、伸丁晞基、伸丁二缔基、伸戊基、伸戊烯基或伸戊二烯基橋來附接，在兩個環上完全或部份氫化之伸茬基，或是可視需要完全或部份氫化之二環的伸芳基，明瞭在這些環系統中，可藉著羰基或羥基亞甲基來置換亞甲基， -55 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565442 A7 B7 _ 五、發明説明（53 ) 可現需要單-或多不飽和之環狀伸烷基，具有6到12個碳原子之可視需要單-或多不飽和的二環伸烷基，或具有8到12 個碳原子之可視需要單-或多不飽和的螺伸院基，其更可以帶有1到3個取代基，具有1到8個碳原子之伸烷基，其可以是單-或多不飽和的，然而，明瞭雙鍵或三鍵不與雜原子相鄰， X 代表一鍵結，具有1至7個碳原子的伸烷基、其可以是單-或多不飽和的，明瞭雙鍵或三键不能與基團X 362之三鍵或經基伸烷基相鄰，或當χ 363未緊接在可現需要經取代的胺基之後時，爲三烷基銨基團或硝基基團，或是在基團Β %之三鍵之後，Χ 363亦可代表CO、CONR836或NR836CO基團，亦明瞭後者不能直接與基團Χ 362的脂肪族雙键或三鍵結合，或當X 36〗未緊接在基團Β 36之雜原子或不飽和的竣原子之後時，Χ 363亦可代表S02基團，或另外當X%2在其末端不含有脂肪族雙鍵或三鍵時，且當 X 36]未緊接在基團B 36乏雜原子或不故和碳原子之後時，X 363 亦可代表氧原子或硫原子、so、NR736、NR836S〇ASO：2NR836 基團，明瞭r736*r836如同上文之定義， X/代表一鍵結、伸芳基，其中兩個相鄰的碳原子可藉著伸丙基、伸丙烯基、伸丁基、伸丁晞基、伸丁二烯基、伸戍基、伸戊烯基或伸戊二烯基橋來連接，環伸烷基或具有6 到12個碳原子的二環伸烷基，且 X36代表一鍵結、伸燒基，其可以是單_或多不飽和的，明瞭該又鍵或二鍵不能與基團B 36或基團X 363之雜原子，或基 -56- 本纸張賴tun家轉（CNS ) 44胁（21QX297公菱）丨·· ^ 裝IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565442 A7 -----—___B7_______ 五、發明説明.（54 ) ^ ~^ 團Xd之末端三鍵結合，如果代表一鍵結， C0-伸烷基或若χ 365未緊接在可視需要烷基化之胺基、三烷基銨或硝基基團之後，或在基團B36的三鍵之後，此時 5F可代表CO、CONR%或nr^co，明瞭後者不能直接與氧原子或硫原子，或基囷X3?之㈣，或與雙鍵或三鍵結合，或另外當基團Β36ι伸垸基在χ 365之後，且x%5未緊鄰氧原子或硫原子，或基團Xd之羰基，或雙鍵或三鍵時，X 365亦可代表 NR 36_S〇2、S〇2NR836或S〇2基團，或當X%5未緊鄰基團xy之雜原子或c〇基團，或是雙键或三鍵時，X%5亦可代表0-伸烷基' 3_伸烷基或s〇_伸烷基、明瞭基團B·36之雜原子不可出現在與氧原子、硫原子或s〇基團相同的碳原子上，且基團尺^和!^36如同上文之定義，且 Y36爲下式之基團：，其中經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Y%1與基團A 36結合’且Y y與基團E36結合，而γ 代表一鍵結、伸烷基，其可以是單·或多不飽和的，然而明瞭該烷基基團的三鍵不能直接與基團A%之内環氮原子結合，而雙鍵僅能與在羰基之後的内環氮原子結合，羥基伸烷基，其中如果Y%1與内環氮原子連接，則該羥基不經由與基圏A %之内環氮原子結合的碳原子來支律，C0或CO-NR836基圏，當它們不直接與基團A%的内環氮原子結合時，此時後者代表内醯胺環，或當Y%1不與與基團A%之内環氮原子相鄰的碳原子連接時，且不在基團A %的内環氮原子上時，此時a 36代表内醯胺 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ：297公愛） 565442

經濟部中央標準局員工消費合作社印製環，Υ%1也代表S〇2或so2-nr 836基團，或當丫36】未與内環氮原子或與内環氮原子相鄰之碳原子，或基圏A36之不飽和碳原子連接時，丫一亦可代表氧原子、硫原子或SO、NRi或NRVs〇2基團，明瞭匕和匕如同上二定義，代表一鍵結、伸烷基，其可以是單_或多不飽和的，然而亦明瞭雙鍵或三鍵不能與雜原子或基團之三鍵相鄰”，'、伸芳基，或當Y%1並非以氧原子或硫原子或三键或c〇基團作爲末端時，Υ 362代表 C0、S〇ACONR836，或當Y%1並非以氧原子、硫原子或亞磺醯基或雙鍵或三鍵作爲末端時，γ 362代表nr736基團，或當Y%1並未以雜原子、雙鍵或三鍵或€0基團作爲末端時’ 丫36代表氧原子、硫原子或SO基團，或0-C0基團，或另外當Y%1並非以雙鍵或三鍵、氧原子或硫原子或c〇基團作爲末端時，YJ代表NRVs〇2或SOrNR、基團，明瞭^ R736和如同在上文中之定義， Y 代表一鍵結、伸芳基、伸烷基_伸芳基、伸烷氧基_伸芳基、伸燒基次磺酸基-伸芳基、伸烷基亞磺醯基-伸芳基、伸烷基磺醯基-伸芳基、伸烷基_NR、伸芳基、伸烷基-N(燒羰基）-伸芳基、伸烷基—N(芳烷基羰基伸芳基、伸燒基-N(芳羰基）_伸芳基、伸芳基氺义^羰基-伸芳基、伸烷基羰基-NR8%-伸芳基、二伸芳基、伸烷基'二伸芳基或伸燒氧基-二伸芳基，亦明瞭該R836如同上文之定義， -58- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J ^-----•裝------、玎------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565442 A7 B7 五、發明説明.（56 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或另外當Y361和Υ362分別代表一键結時，Υ363也可代表羥基伸燒基、N(R、)2-伸烷基、烷羰基-NR836-伸烷基、芳烷基羰基 -NR8%-伸烷基、芳羰基-NR836-伸烷基、烷基磺醯基-NR836-伸燒基，或芳基磺醯基-NR836-伸烷基，明暸當Y36與基團A36之内環氮原子連接時，羥基、NRk或N(R536)2基團不與基團A 36 之與内環氮原子結合的碳原子連接，並明瞭該R365和11836如同上文之定義，經濟部中央標準局員工消費合作社印製該伸烷基、烷基、烷氧基、環烷基、環伸烷基、芳基和伸芳基，如同在申請書歐洲專利483 667號中的定義，明瞭芳基和伸芳基意指單-、二-或三環的芳香族基團，其可以芳基、芳烷基或硝基單取代，並/或以氟、氯或溴原子，以具有1到5個碳原子之烷基，以羥基、烷氧基、芳烷氧基、三氣甲基、鐵基、燒鹤基、燒基亞績酿基、燒基績酿基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷羰基胺基、芳烷基羰胺基、芳羰基胺基、烷氡羰基胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、N-烷羰基烷胺基、N -芳烷羰基烷胺基、N -芳羰基烷胺基、N -烷氧羰基烷胺基、N -烷基磺醯基烷胺基、N -芳基&酿基燒胺基、采基、胺幾基、燒胺基談基、二燒胺基羰基、胺基磺醯基、烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、烷談基、芳燒羰基、芳羰基、瘦基、續酸基、燒氧羰基、胺羧基胺基、N -胺羰基燒胺基或胺燒基單_、二-或三取代，該取代基可以是相同或不同的，且在上文提及之羰胺基、 N -胺羰基烷胺基或胺烷基中的胺基，有可能另外以烷基或芳燒基單-或二取代， -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明..（57 ) 其幾何異構物及加成鹽，如同在歐洲專利483 667號中的描述0 XXXVII-BIBU 129或具有下式的環狀脲衍生物：

X3T 妒一 (XXXVII) 其中： -X 37爲可視需要以烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或氰基、 CO、CS、SO或802取代的卡亞胺基（carbimino); -Y37 爲 (a) 直線的（CrC4)伸烷基或伸烯基，可視需要以Re37及/或Rd37 取代，且其中每個碳原子以一或兩個相同或不同的取代基來取代，該取代基係選自F、Cl、Br、烷基、CF3、芳烷基、芳基、雜芳基和烷羰基，且其中亦可藉著C0來置換一或兩個CH2 ; (b) 可視需要以Re37及/或Rd37取代的1，2-(C4-C7)環伸烷基； (c) l,2-(C4-C7)環伸烯基；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (d) l，2-伸苯基，其中可視需要以N來取代1或2個CH，或以 CONR1”來取代1或2個CH=CH，該1,2-伸苯基可視需要在其碳骨架上以F、Cl、Br、（CrC4)烷基、CF3、0H、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、COOH、N02、（κΛ7)2Ν、（R^hNCO、（R^hNSOi或 κΛ7νη取代（亦可能以烷羰基、芳羰基、芳烷基羰基、雜芳基談基、燒基續酿基、芳燒基續S盛基或芳基續酸基來取代 -R371本身） -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（58 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -Rk爲氫原子、烷基、芳烷基、芳基或雜芳基： IY37 爲 (e)CONH、NHCO、CH=N 或N=CH，可福命 1、 d J祝而要以Rc37& /或R% 取代；從11337及/或Rd37之基團爲A3rB37_C37_，其中， -A:爲（Cl-C5)胺烷基、NH2、甲脒基、胍基1對這些基團中的每一個而T，與氮原子結合的一或兩個氫原子，可以（c^ C4)燒基來置換，或與氮原子結合之.氫原子，可以（C2_c5)烷氧羰基、烷羰基、芳羰基、芳氧羰基或芳烷基羰基來置換）；CN、氰基（CVC4)烷基；或限制與原子連接的A”，不形成内醯胺環的一部份，此時A”亦可代表H或烷基； -Β 37爲一键結、伸烷基或伸烯基；伸苯基（可視需要以一或兩個相同或不同的取代基來取代，該取代基選自F、C1、 Br、（CrC4)烷基、CF3、0Η、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、垸基磺醯基、（RiLN、（Ri37)2NCO、（ri37)2NS〇2、_2或 R 37Nh) ’後者有可能如同上文之定義來取代；伸六氫吡啶基、伸嘧啶基、伸吡畊基、伸嗒畊基或伸三畊基環（全部均可視需要在含碳的骨架上以烷基取代之；有可能以CONR】37來置換這些環中的一或兩個-CH=N-基團，當 R371未與基團B ”之雜原子或羰基結合時，亦可能將氮原子附接到基團C 37上，來代替R 371)，環伸丙基（可視需要以烷基、芳烷基或芳基取代之）； (C^C：5)環伸烷基（可視需要像環伸丙基一樣地取代之，並可能以氮原子來置換環伸烷基之CH，此外亦可能以C0來置換 -61 - ( CNS ) A4^ ( 210X297^ (请先閱讀背面之注意事項#填寫本買) ▼装· 訂 # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565442 A7 ___ B7 五、發明説明.（59 ) 與氮原子相鄰的ch2); (CrC7)環伸烷基（可視需要像環伸丙基一樣地取代之，且其中可以氮原子來置換一或兩個CH (在1-4位置上），此外亦可能以羰基來置換與氮原子相鄰的CH2); 或疋一伸私基（可視需要以一或兩個F、Cl、Br、燒基、 CF3、OH、燒乳基、燒硫基、燒基亞績酿基、燒基績g备基、烷羰基-NR/或烷基磺醯基-NRi);. -C 37爲伸烷基或伸烯基（可視需要以oh、烷氧基或N(R137)2取代之）；伸烷基-羰基（經由C0與B37結合）；伸苯基（可視需要像B 37—樣地取代）；伸氫茚基或12,3,4-四氫伸莕基（連接 A 37的飽和環，芳香族環與脲基部份連接）；伸吡啶基、仲嘧啶基、伸吡畊基、伸嗒畊基或伸三畊基（全部均可視需要在含碳的骨架上以烷基取代之，·有可能以-CONR371來置換這些環中的一或兩個-CH二N-基團，當Ry不代表一鍵結或未與基團C 37之雜原子結合時，亦可能將氮原子附接到基團 B 37上，來代替R/);或（C4-C5)環伸烷基，如同有關B 37之定義·， -第二個基團選自Ra37到Rd37，代表式F37-E37-D37-之基團，其中 -D 37爲（CrC5)伸燒基或（C2-C5)伸晞基；伸苯基（可視需要以一或多個相同或不同的取代基來單-或二取代，該取代基選自F、a、Br、（CrC4)烷基、CF3、0H、烷氧基、烷硫基、烷基-SO-、烷基-S02-、羧基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、芳烷氧基羰基烷氧基、（Ι^37)2Ν-、（RkhNCO-、（RihNSOA N〇2或R^NH^R^NH-可視需要按照上文之指示來取代 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · ^ 裝訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 565442 A7 B7 五、發明説明.（60 ) — 之）；伸π比症基、伸喃淀基、传ψ丑甘 ^伸吡畊基、伸嗒畊基或伸三畊基（全部均可視需要在含碳的骨契μ 人木上以烷基取代之；有可能以-CO-NR37I來置換這4匕5震中的 _ι> 一衣甲的一或兩個-CH^N-基團，當Rk 不代表-鍵結或未與基團d37之雜原予結合時，亦可能將氮原子附接到基®e37_l，來代替Rl37);(。心環㈣基，如同上文有關B 37之定義；如同上文有關B37之定義的（C^C5)環伸烷基、如同上文有關 B pi足義的（CVC7)環伸烷基，或藉著基團w打斷的（C^C6) 仲燒基’其中w代表〇、s、so、奶2、n、（烷羰基）N-、（芳燒基後基）N-、（芳羰基）N_、（雜芳基羰基）n_ 、（燒基％酿基）N-、（芳基續gg基）N-、胺羰基-或羰胺基； -Εν爲一鍵結、（CrC5)伸烷基、（crc5)伸烯基（可視需要以一或兩個燒基’或0H、烷氧基、NH2、烷胺基、芳烷胺基、一烷胺基、雙（芳烷胺基）、羧烷基、烷氧羰基烷基或芳烷氧羰基烷基取代之）；伸苯基（可視需要像B 37—樣地取代之）；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 伸吡啶基、伸嘧啶基、伸吡畊基、伸嗒畊基或伸三畊基環 (全部可視需要在含碳骨架上以烷基取代之；有可能藉著 CO-NR/基團來取代一或兩個_CH=N-基團，並可能使氮原子與D 37基團結合，來代替R /基團），如同有關d 37之定義的（C4-C5)環伸烷基；如同有關D 37之定義的（C6-C7)環伸烷基；伸烷基伸芳基（芳基連接D37);或與D37之W37連接的伸烷基； -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565442 A7 ______ B7 _ 五、發明説明.（61 ) - F 37爲以0H或（C】-C6)坑氧基（關於（crC3)燒氧基，有可能在其每個位置上以芳基或雜芳基取代，或是在2 -或3 -位置處，以吡咯啶-2 -酮-1 -基、嗎啉基、硫代嗎啉基或1 _氧離子基 -硫代嗎啉基取代）’·磺酸基；膦酸基；〇 -烷基膦酸基或四咬-5 -基取代之羰基；明瞭當a 37= CN或胺基或胺烷基（該胺基和胺烷基可視需要在氮原子上被苯甲醯基化或苄氧羰基化）時，在這些基團之氮原子和F 37之間的最短距離爲至少 10個鍵； -選自1^37到Rd37的第三個基團爲Η、烷基、全氟烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，認爲這第三個基團，當其與γ37之不飽和碳原子連接時，亦可代表烷氧基、烷硫基或（ri37)2N ; -選自RV到Ri的第四個基團爲Η、烷基、芳烷基、芳基或雜芳基；或Ra37到Rb37與相鄰的Re37到Rd37一起代表一鍵結；應該明瞭除非另行定義 (a) 所有的烷基、伸烷基、伸烯基或烷氧基具有從1到3個碳原子； (b) 芳基爲苯基（可視需要以cf3、COOH、（R^hNCO、烷氧羰基、烷羰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、 NO!、（RkhN、烷羰基-NR373-、芳烷碳基-NR#、芳羰基 -NR373-、雜芳基羰基_NR373_、烷基磺醯基•、芳烷基磺酿基-νιΛ、芳基磺醯基_NR/或（R373)2N-磺醯基取代之；或以1到3個F、Cl、Br、OH或（CrC4)烷基或烷氧基取代之）；雜芳基爲5 ·員的:雜芳香族環，其帶有氧原子、硫原子或氮 __ -64- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) ( 210X297公釐） —’ ^ IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565442 五、發明説明.（62 ) 原子，氮原子和氧眉；1 和個蓋氮原子和一個氧原子，硫尼；+茗 J^右— I子或11原子，或Η之雜芳香族環， U有-、一或三個氮原子’且其中可以_c〇视置換一或兩個-C㈣-基團，明瞭該雜芳香族環可以-或二個燒基基團或以氟、翕式：盒原工一乳或溴原子，或是以羥基或烷氧基取代之，士其互變異構形式和立體異構物(或其混合物），以及其在藥學上可接受的鹽類，如同在歐洲專利5〇3548號中的描述。 XXXVIII-SR 121787A或其具有下式的類似物之一： 1^ _/~Λ

八 Ν一Aj^COO一FU (XXXVIU) 其中： -RW代表氫、（CrC5)烷基、（crC8)環烷基、芳烷基，其中該烷基部份爲CrC5，烷氧碳基烷基，其中該烷氧基和烷基部份爲CrC3，或羧烷基，其中該烷基部份爲CrC3 ; -A 38代表亞曱基，可視需要以（Crc5)烷基；烷氧羰基，其中該烷氧基部份爲CrC5 ;烷氧羰基烷基，其中該烷氧基和烷基部份爲C1-C5 ;瘦燒基，其中該燒基部份爲C1-C5 ;私基或苄基，其在芳香族環上是未經取代或以（crc5)烷基、（crc5) 烷氧基、羥基、#素或三氟甲基取代的，吡啶基單或二取 -65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 565442 A7 __B7 五、發明説明.（63 ) 代之，或是伸乙基； -R38代表氫，或（CrC5)烷基；芳基或芳烷基，其中該烷基部，份爲CrC5 ’並可視需要以羥基、（crc3)燒氧基、鹵素、三氟甲基或（CrC5)烷基取代之； -y38代表氫·’ -coor382，，其中r 382代表（CrC5)芳烷基，其中該烷基部份爲crC5，並可視需要以（CrC4)烷基取代之； -COR3,，其中該R%3代表（CrC5)烷基.；或其鹽類之一，如同在歐洲專利719775號中的描述。 XXXIX-FK 633及其具有下式的肽類似物： R239 R139-(〇)-l39A139-(NH)-m39CO-(A239)-n39-HNCHC〇-NH-AVR339 (XXXIX) 其中： -R W1爲苯基、莕基或蒽基，其中分別具有1至3個選自包括曱脒基和經保護之甲脒基的取代基， -R y爲羧基（CrC6燒基）或經保護的羧基（Ci-C6燒基）基團， -R393爲羧基或經保護之羧基， -A沾1爲伸虎基，其可具有丨至8個選自包括胺基和經保護之胺基的保護基， -A 392爲下式之基團： * R439

I -N-CH2CO- 其中R 394爲（CfCd燒基，或式： nhch2ch2co- -爲（CrC6)伸烷基，其可具有1至3個選自包括（crc6)烷基的取代基；單-(或二-或三）苯基（CrC6)烷基基團，其可 ___ -66· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 οχ297公羡)" ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565442

、發明説明（64 ) 具有1至3個選自包括羥基

Arr ^ ^ ^ (】-C6)烷氧基和經保護羥基； G環烷基]-(Cr(^A)盖阐^基（CrC6烷基）基團_· % 且中兮雜」八雜環基(Cl-C6垸基)基團，單含有1至4個氮原子的3_至8_員不飽和雜 Γ%基團，含有1至2個氧原子和⑴個氮原子的3_至8· ㈣環基團’含有1至2個硫原子和1至3個氮原子勺3 -土貝不飽和雜單環基團；、、心和^分別是相同或不同的於限制條件爲： & <正数，其 (i )當139爲整數〇時， -此時A y不是下式_NHCH2CH2C〇_之基團，且 (11)當139和m 39分別爲整數〇， 2是具有f脒基之苯基，或具有甲脒基取代基之審基取 -R於2爲幾甲基或（crq燒氧基）羰基甲基 -R於3爲羧基或（c】-c0烷氧基）羰基 -R394爲（crc4)烷基且 -A 39爲（Ci-Cd伸燒基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -A^爲（CrC0)伸烷基，其具有選自包括下列基團之取代基：丙基、丁基、具有甲氧基或乙氧基取代基之苯基（Cl_C6 =基）；羥基（CrC6烷基）；以及[(：5_(：6環烷基]_(c广C6^6 (iii)當139爲整數1時， -m39和η 39分別爲整數〇， _-67- 本紙張;適用巾關家標準（CNS ) Μ祕（2數297公董） 565442 A7 B7 五、發明説明（65 -R391爲6 -甲脒基-2-莕基， -R392爲羧甲基 -R 393爲羧基 -Ad亞甲基， -A 393不是具有芊基取代之亞甲基，或其在藥學上可接受的鹽類之一，如同在歐洲專利5 13675 號中的描述。 XXXX-歐波費班或其具有下式之内醯胺類似物：

其中： -R40爲經保護的基團’選自包括第二-丁氧叛基和卞氧碳基； -Z 40選自包括-CN、-CONH2和C02烷基，如同在美國專利第 5,484,946號中的描述。 XXXXI-阿普斯塔迪或其具有下式的類似物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

——C CH Η HO

HC (ΧΧΧΧΙ)

OH 其中： -X4I和 Z41 爲-CH2CH2-且 -丫41爲-CH2-CH2-或-CH=CH· -68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（66 ) 或其中： -X4i和 Y4i爲-CH=CH-，且 -Z4々 -CH2-CH2-或-CH=CH-，及其在藥學上可接受的鹽類，如同在英國專利第1，〇40,544 號中的描述。 XXXXII-艾皮普坦諾及其具有下式的類似物：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (ΧΧΧΧΠ) 其中： -R42代表氫或在藥學上可接受的陽離子，且 -Zj和Z 422爲氫灰/或保護基，如同在德國專利2,720,999號中的描述。 XXXXIII-伊洛普斯特及其具有下式之類似物：

CH, (XXXXIU) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製或其在德菌專利2,845,770號和美國專利第4,692,464號中描述的衍生物之一。 XXXXIV-貝拉普斯特或其具有下式的類似物之一： 69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明.（67 c^2'A44-COORl

OR】 (XXXXIV) 其中 -R、爲在藥學上可接受的陽離子，氫原子或具有從1至12個唆原子的正-垸基基團； -R 244爲氫原子、具有2到10個碳原子的醯基個碳原子的芳醯基； -R、爲氫原子，具有2到10個碳原子之醯基個碳原子的芳酿產； -R 444爲氫原子、甲基或乙基； -R、爲具有1至5個碳原子的正-烷基； -η 44爲從0到4之整數； -Α44爲-CH2-CH2-或反-CH=CH-; -X44爲-CH2-CH2_或反-CH=CH-，如同在歐洲專利84856號中的描述。 XXXXV-西沙普斯特或符合下式之13，14，18，18，19，19-六氫-3 -17号-6a-卡巴前列腺素（carbaprostaglandin) I2(5E)衍生物：或具有7到13 或具有7到13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 565442 A7 ____ _B7 五、發明説明（68 ) 其中： R 45、R45、R μ3和r β4分別代表氫原子或含有1至5個碳原子之烷基，且 -R45代表含有1至5個碳原子之燒基，及其與在藥學上可接殳之驗類形成的鹽類，如同在歐洲專利119949號中的描述〇 XXXXVI-塔普斯特或具有下式之2,3,4-三正-15-中（inter)-間-伸苯基-6,9-環氧-11，15-二羥基·5_前列腺烯酸 (prostenoicacid)的衍生物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C·

其中： -帶有R%之碳原子可以是消旋的或s構型；

-P -R、爲氫、在藥學上可接受的陽離子，或在藥學上可用於酯化形式的醇基團； -R 246爲氫或CH2 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -A46爲反·伸乙烯基或I]•乙晞基；且 -B'爲結構出的心⑸殘基，其中r、和R 46分別爲氫、CH3或C^5 ;或B 46代表環己基，可視需要在4位置處以CH3或(:丑5取代之，如同在歐洲專利45842號中的描述。 XXXXVII-阿它普斯特或其具有下式的衍生物之一：

565442 A7 B7 五、發明説明.（69

-η 48爲 1 或 2 ; -L 48 - R ^48 ： /? - R ^48 N ^ - R 4 4 · 〇 η 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中： -R471代表氫原子或低碳數烷基， -R 1?2代表2 -甲基己基、3 -丙基環戊基、3_ 丁基環戊基或4 丙基環己基；如同在德國專利3,316,356號中的描述。 XXXXVIII-西普羅斯特或其具有下式之碳環類似物： (XXXXV(H) -72- 1 48 ·々 _R 348’，或沒- R 348 :々 565442 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（70 ⑴-Cm4SH2m48-CH3 ’其中Π148爲從1到5之整數 (2)苯氧基，可視需要以一、二或_彳# 4二個氟、氣或三氟甲基， ^3)垸基或（CrC推氧基取代之’其限制條件爲僅和“是相同或不同的，爲氫或甲基時，&爲苯氧基或經取代之苯氧基， ⑺苯基、辛基、苯乙基或苯丙基’可視需要在芳香族環上 =-、二或三個氣、氟或三氣甲基、（CrC3)燒基、（Μ狀氧基取代之’其P艮制條件爲，最多有兩個取代基與燒基不同； (4)順-CH=CH-CH2-CH3， (5HCH2)2-CH(OH)CH3，或 (6HCH2)rCH=C(CH3)2，· -C (1^48)1^48— 起代表·· (1) (C4_C：7)環烷基’可視需要以一到三個（crc5)烷基取代； (2) 2-(2-呋喃基）乙基； (3) 2-(3-嘍吩基）乙氧基，或 (4) 3-嘧吩氧基曱基；爲羥基、羥甲基或氫； -R4815爲氫或氟； -114816爲氫，或114816與1^4817—起形成-0：}12-·· -R4817如同上文之定義，或爲 (1) 氫， (2) (Ci_C4)嫁基； (l)R2〇48、R2148、R 2248、R 2348和 R 2448都是氫，而 R2、代表 β -氫 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）衣IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565442 ΑΊ 五、發明説明（71 ) 或yS -氫，或 (2) R2C)48爲氫，112148和R 2248—起形成在C-9和C_6a之間有價的次键結，而R 2348和R 2448—起形成在C-8和09之間有價的次键結，或二者皆爲氫，或 (3) R2248、和都是氨’其中R 2248爲α -風或/5 -氣’且 (a) R2G48*R2148—起爲氧基，或 (b) R 2G48爲氫，且R 2148爲羥基，或泛-羥基或y?-羥基； -X 48 爲

(U-COOR、，其中： 0H -R】48爲 ⑷氫、 (b)(CrC12)烷基、 (C)(C3-C】〇)環烷基、 (d) (C7-C12)芳烷基、 (e) 苯基，可視需要以一、二或三個氯或（CrC3)烷基取代之，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (f) 在對位上以-NH-CO-R2548、-CO-R2648、-0-C0-R244S 或 -CH=N-NH-CO-NH2取代之苯基，其中R 2548爲甲基、苯基、乙醯胺基苯基、苯甲醯胺基苯基或胺基；R 2648爲甲基或苯基、-NH2或曱氧基；且2448爲苯基或乙醯胺基苯基，或 (g) 在藥學上/藥理學上可接受的陽離子； (2) -CH2OH、 (3) -COL448，其中： _ L 448 爲 -74- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565442 Λ7 _ B7 五、發明説明（72 ) ⑷式-NR2148R2248之胺基，其中r214#r'8爲氫、（c广烷基’（C3-C10)環燒基；（C7-C】2)芳燒基；可視需要以一、二或三個氣、（CrC3)烷基、羥基、羧基、（c2-c5)烷氧羰基或硝基取代之本·基，（C2-C5)叛燒基；（C2-C5)胺甲臨基燒基；（C2_C$) 氰燒基；（CVC6)乙酿基燒基；（C7-Cn)苯幷垸基，可視需要以一、二或三個氣、（CrC3)烷基、羥基、（Cl-C3)烷氧基、羧基、（C：2-C5)燒氧羰基或硝基取代之；Ϊ7比咬基，可視需要以一、一或二個氯、（crc3)燒基或（C】-C3)垸氧基取代之；（c5- C9)峨咬垸基，可視需要以一、二或三個氣、（Crc3)烷基、瘦基或（crc3)烷基取代之；（crc4)羥烷基；（crc4)二羥烷基、（CrC4)三輕燒基；額外的限制爲僅有一個得自r \和r 'a的基圏，不是氫或燒基， (b)環狀的胺，選自包括吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、 π氫吡畊基、六亞甲基亞胺基、咕洛淋基或3,4_二脱氫_六氫峨淀基，可視需要以一或兩個（CrC】2)烷基取代之， (〇式-NR2348C〇R2148i羰胺基，其中R〜爲氫或烷基’且R 21耶爲氫以外的，以及在上文的其他定義， (d)式-NR2348S〇2R2148之磺醯胺基，其中r a、和r 23仙如同上文關於⑷之定義， (4)-(：Η2ΝΐΛ8ΐΛ8 ’其中L%和是相同或不同的，爲氫或 (CrC4)烷基，或當時，其在藥學上可接受的酸加成鹽之一， -Υ】48爲反-CH=CH-、順.CH=CH-、-CH2CH2-或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r·

565442 A7 B7 五、發明説明（73 ) -Z爲 (l)-CH2-(CH2)f48-C(R248)2，其中： • R 248爲氫或氟，且f 48爲〇、i、2或， ⑺反-CHrCH=CH-(3HPh)(CH2)g48-，其中（Ph#12、 ^ π 1，3…1，4-伸苯基，且馬〇、1、2 或 3 ; 其限制條件爲 g 48 ⑴當時，R1S r 8 R 48、R 1748均爲氫，且 (2)Z、爲-(Ph)-(CH2)g4r 則只要 R % 48為風即可，如同在英國專利第2,070,596號中的描述。 XXXXIX-雙喃咬胺醇或其選自包紅一、括具有下式之經取代的驗性二嘧啶幷[5,4-d]嘧啶的類似物：

RL (XXXX1X) 其中從2到4個取代基R 491 R 492 R 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 49爲鹼性的實體，選自包括胺基、低碳數燒胺基、二烷胺基，其中該烷基部份具有從1到12個碳原子，單羥基（低碳數烷基）胺基、二 (低碳數超燒基）燒胺基，其中燒基部份具有從1到1 2個竣原子’（低碳數燒氧基-低碳數坑基）胺基、（低碳數晞基）胺基，環己基胺基、苯胺基、卣素苯胺基、硝基苯胺基、（低碳數烷氧苯基）胺基、[(低碳數二烷胺基）苯基]胺基、芊胺基、半卡耕基、耕基、脈基、伸乙亞胺基、六氫17比淀基、 49 76 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565442 Λ7 ___B7 五、發明説明U ) 低碳數烷基六氫吡啶基、低碳數烷氧基六氫吡啶基、羥基六氫吡啶基、吡咯啶基、低碳數烷基吡咯啶基、低碳數烷氧基吼洛淀基、超基说咯淀基、嗎淋基、低碳數燒基嗎琳基、低後數燒氧基嗎淋基、遂基嗎淋基、四氫说淀基、低峻數燒基四氫说咬基、低碳數燒氧基四氫TT比違基、經基四氫吡啶基、六亞甲基亞胺基、低碳數烷基六亞甲基亞胺基、低碳數烷氧基六亞曱基亞胺基、羥基六亞曱基亞胺基、四氫喹啉基、低碳數烷基四氫喹啉基、低碳數烷氧基四氫喹啉基、羥基四氫喹啉基、六氫吡畊基、低碳數烷基六氫吡畊基、低碳數烷氧基六氫吡畊基、羥基六氫吡畊基和低碳數N ’ -烷基六氫吡畊基，而R491到R494中剩下的取代基係選自包括氫、卣素、羥基、鲩基、低碳數烷基、苯基、低碳數烷氧基、低碳數二烷胺基（低碳數烷氧基）和低碳數烷硫基，苯硫基、芊硫基、低碳數烷氧基烷氧基，其無毒性的鹼金屬鹽類，及其與酸之無毒性的加成鹽，如同在美國專利第3,031，450號中的描述。 L -西洛斯塔唑或其具有下式的類似物之一：

N-N — -^ ^ ΦII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

________________ , , _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規*公釐） 565442 ΑΊ Β7 五、發明説明（75 ) -R 5G1代表氫原子、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數鏈燒醯基、苯曱醯基或苯烷基； -R 5G2代表氫原子、低碳數烷基或下式之基團： Μ一Ν

-R 5〇3代表低碳數燒基、環燒基、環娱•基燒基、豕基或苯燒基； -A 5〇代表低碳數伸烷基； -在2 -輕p奎淋（carbostyrile)骨架的3 -和4 -位置之間的碳-竣鍵爲單鍵或雙鍵； •且在2 -羥喹啉骨架上、符合下式·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) AJ — Ν

經濟部中央標準局員工消費合作社印製之基團的位置爲4 -、5 -、6 -、7 -或8 -位置，其限制條件爲上式之單一基團可附接到完整的2 -羥喳啉骨架，因此，當R502在4 -位置處時，代表

N—* N —Ο-^5—" 5'、6_、7-或8 -位置並不具有這類基團，可能上文提及之苯甲醯基、苯烷基或苯基的苯基基團，具有一或多個取代基，如同在BE8 7 8 548號中的描述。 _____ -78- 太紙盔尺疳试用中國國家標绛（CNS ) A4找权f 八款 } 一

IW 7 565442 A7 _____ B7 五、發明説明（76 ) 較佳的抗血小板凝集劑爲阿斯匹靈、氯苄嘍哌啶、克羅比多格瑞或糖蛋白lib/Ilia的拮抗劑。然而，將會注意到不建議在經歷過血管再形成過程，像是經表皮之血管整型術的患者身上使用阿斯匹靈。較佳的糖蛋白nb / Ilia拮抗劑爲： -N-(l -二氧羰基甲基六氫π比淀-4·基）-N_{4_[4-{(N -二氧談基亞胺基）（胺基）曱基}苯基]〃塞峻-2-基}-3 -胺基丙酸乙酯，命名爲SR 121787A，及其在藥學上可接受的鹽類，和 -N-(l -羧曱基六氫吡啶-4-基）-N-{4-[4_{(胺基）-(亞胺基）甲基）苯基]嘍唑-2-基）-3 -胺基丙酸，及其在藥學上可接受的鹽類，如三氫氣酸鹽，命名爲SR 121566 〇 i： _ 會—I f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製回想起SR 121787和SR\ 121566的化學式如下：

_-79- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ♦ 565442 A7 B7 五、發明説明（77 ) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 單獨或與抗-血小板凝集劑混合使用的Xa因子之選擇性抑制劑，對於治療或預防諸如心血管或腦血管系統之類的病理學狀況是特別有用的，像是與粥樣硬化或與糖尿病有關之血栓性栓塞的疾病，如不穩定的心絞痛、腦血栓發作、在血管整型術、動脈内膜切除或裝設金屬性血管内的代用品之後的再狹窄、或是與血栓溶解之後的血栓再形成、梗塞、缺血來源的癡呆、周圍動脈疾病、血液透析、心房纖維顫動或在使用血管代用品、主動脈冠狀動脈分流期間，或是爲了穩定或不穩定之心绞痛、或藉著血栓形成之危險’藉著血管再形成過程來處理患者，使用包括經表皮之血管整型術、血管内膜代用品、血管代用品、主動脈冠狀動脈分流的期間，有關的血栓性栓塞疾病。經濟部中央標準局員工消費合作社印製在藥學·上可接受之有機鹽類的實例，可能提及草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、帕馬酸鹽（pamoate)、琥ίό酸鹽、六聚物酸鹽 (hexamate)、雙亞甲基水楊酸鹽、乙烷二磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、擰檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、檸康酸鹽、天冬胺酸鹽、棕搁酸鹽、硬脂酸鹽、衣康酸鹽、乙醇酸鹽、對-胺基苯曱酸鹽、穀胺酸鹽、苯磺酸鹽和茶鹼乙酸鹽，以及從諸如離胺酸或組胺酸之類胺基酸形成的鹽類。在藥學上可接受之無機鹽的實例，可能提及氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、胺基磺酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽。可藉著五醣類（PS)來催化激活之X因子（Xa)的中和作用 -80- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（78 ) (經由抗凝血酶II)，像是低-分子量之肝素。不像低-分子量之肝素，五醣類完全缺乏激活的凝血酶。此外，五醣類幾乎不修改止血試驗，特別是對人類血漿的部份激活之促凝血酶原激酶時間（ATPP)試驗，且不像肝素，它不能有效地籍著膠原蛋白謗發ADP或血小板凝集。然而，已經在靜脈内（i.v.)和皮下（s.c.)投予謗發血栓形成之不同類型的不同動物模式之後證.實了五醣類的抗血栓效力（在大鼠中的靜脈止血模式，在大鼠中的動靜脈往返模式，在兔子中的\^^5 5161*模式）（11〇6€11611?]\^等人，1[111*01111). & Haemost.，1996，63(2)，265-270，以及 Amar J.等人，Br· J. Haematol.，1990, 76, 94-100)。至於出血的危險，在大鼠中測試高PS劑量處的血液喪失（21.7毫克/公斤），與就200單位抗-Xa/公斤之肝素所觀察到的相同，因此表示PS比起標準肝素或LMWHs，僅輕微地增加血液喪失。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 欲藉著實例來解釋本發明，將由以下在兔子身上藉著共同投予Xa因子之選擇性抑制劑和抗-血小板凝集劑，來研究抗血栓效力之可能性的期間所觀察到的結果來提供之。選擇Xa因子的選擇性抑制劑，SR 90107/ORG 3 1540(或PS)，並從糖蛋白lib / Ilia之拮抗劑中選出抗-血小板凝集劑，名叫 SR 121787A。因此該試驗的目的是決定共同投予抗-Xa、五醣類SR 90;07/0110 31540和0?1113/111&受體拮抗劑311 121787八的動脈抗血栓之效力。使用獲自Lago breeding單位（France)，重2.7.到3公斤的紐 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（79 ) 西蘭雄兔。將牠們飼養在標準條件下。根據 Hladovec I·等人的方法（Experimental arterial thrombosis in rats with continuous registration, Throm. Diathes. Haemor. 1971 ; 26:407-410)，藉著左側總頸動脈的外面電剌激來謗發血栓的形成。利用30毫克/公斤劑量iv的戊巴比妥來麻醉兔子。暴露出一段左侧的頸動脈，並藉著一片絕緣薄膜將其隔離。將電極插入動脈之.下。在動脈中製造部份狹窄，引起降低20%的流速。然後利用由衡電流刺激器遞送之2.5毫安培電流的幫助來刺激後者3分鐘。藉著NARCO 電磁流計連續測量在頸動脈中的血液流速，來評估血栓性阻塞。在45分鐘的觀察期間内進行該測量。關於處理，在使用之前立即在生理鹽水溶液中製備SR 90107/〇11〇 31540和811 121787八的溶液。在謗發血栓形成之前5分鐘，經由IV途徑注射1毫升/公斤之體積的SR 90107/01^ 31540的溶液。在2小時之前經由口服投予311 121787A 0 計算結果並以在不同時間相對於時間0的血流速率之降低 %來表示。在圖1中一起將它們分組。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在對照組動物中，流速在15分鐘内從20.9 ±2.1逐漸降至 3.8 ±2.5毫升/分鐘（n=8 :意指8隻動物），並在20分鐘内降至1.5 ±1.4毫升/分鐘。然後停留在此程度高達45分鐘。300 毫微莫耳/公斤之劑量的SR 90107/ORG 31540，對血流速率的降低並無影響。600毫微莫耳/公斤的SR 90107/ORG 31540 有輕微地降低但並不明顯。 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（80 ) SR 121787A在2小時之前以1〇毫克/公斤之口服劑量，作爲唯一的活性成份投予，並不會明顯地改變頸動脈輸出的過程，而20毫克/公斤幾乎完全地限制了後者的下降。以其個別的無活性劑量（各爲300毫微莫耳/公斤“和1〇毫克/公斤po)共同投予五醣類SR 90107/ORG 31540和GP Ilb/IIIa受體拮抗劑SR 121787A，完全保護使其免於流速的降低，並因此對抗如此而引起的動脈血栓形成。在無論任何動物物種上均未觀察到SR 90107/ORG 31540 的毒物學影響，不論是在適當毒性研究中，或經由重複試驗（在4過的期間内，皮下投予最高至1〇毫克/公斤）來測試濃度。在AMES試驗中，或在DNA修補試驗中，SR 90107/ORG 31540並不是致突變的。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此’單獨或與抗-血小板凝集劑混合使用Xa因子的直接選擇性抑制劑，像是DX-9〇65a，或Xa因子的間接選擇性抑制劑，如寡醣，對於諸如心血管和腦血管系統疾病之類的病理狀況是特別有用的，如與粥樣硬化或糖尿病有關的血栓栓塞性疾病，像是不穩定的心绞痛、腦血栓發作、在血管整型術、動脈内膜切除或裝設金屬性血管内的代用品之後的再狹窄、或是與血栓溶解之後的血栓再形成、梗塞、缺血來源的癡呆、周圍動脈疾病、血液透析、心房纖維顫動或在使用血管代用品、主動脈冠狀動脈分流期間，或是爲/了穩定或不穩定之心绞痛、或冒著血栓形成之危撿，藉著血管再形成過程來處理患者，使用包括經表皮之血管整型術、血官内膜代用品、血管代用品、主動脈冠狀動脈分 -83 565442 A7

訂 Ψ 565442 A7 B7 五、發明説明（82 ) " " ' 或其在藥學上可接受的鹽類之一。其他較佳種類的醫藥组合物包括由作爲Xa因子之間接選擇丨生抑制劑之曱基〇_(2_脱氧橫醯胺基- 6- 0-續酸基· H π比喃葡糖基）-(1 — 4 ) _ 〇 _(卢-D _吡咕葡糖基糖遂酸）（1·>4)-〇-(2-脱氧-2-磺醯胺基-3,6-二-0-磺酸基 D_吨喃葡糖基）-(1—4)-0-(2-0--磺酸基-α -L-吡喃艾杜糖基糖醛酸）-(1—4)-2-脱氧-2·磺醯胺基-6-0-磺酸基-沒比喃葡糖誓，其陰離子具有結構（B)

或其在藥學上可接受的鹽類之一，以及作爲抗-血小板凝集劑之阿斯匹靈所構成的組合物。屬於本發明之主題的醫藥組合物，最好是如同下文指定’以含有預定量之活性成份的草位劑量形式來提供之。經由口服途徑投藥的單位形式包括錠劑、明膠膠囊、散劑、顆粒、微顆粒。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 可根據熟諳此藝者已熟知的方法來調配抗-血小板凝集劑。同樣適用於Xa因子的間接選擇性抑制劑。爲了製備根據本發明之醫藥組合物，在調配活性成份的組灰時’將考量成爲該組成一部份之活性成份的性質。因此，當Xa因子之選擇性抑制劑爲寡醣時，最好是以加· 成鹽之形式將後者使用於該組合物中，例如以鈉鹽之形 -85- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565442 A7 B7 五、發明説明（83 式。以帶有在藥學上可接受之酸的加成鹽形式存在的寡醣類，通常與未鹽化之抗_血小板凝集劑在化學上並不是不可相容的。然而，後者中有一些也可以酸加成鹽的形式來使用之。在任何案例中，最好是根據在文獻中已知的技術將活性成份分開。本發明I醫藥組合物是特別適用於治療或預防諸如心血吕和驷血官系統疾病之類的病理狀況，如與粥樣硬化或糖尿病有關的血栓栓塞性疾病，像是不穩定的心绞痛、腦血栓發作、在血管整型術、動脈内膜切除或裝設金屬性血管内的代用品之後的再狹有、或是與血栓溶解之後的血栓再形成、梗塞、缺血來源的癡呆、周圍動脈疾病、血液透析、心房纖維顫動或在使用血管代用品、主動脈冠狀動脈分流期間，或是爲了穩定或不穩定之心绞痛、丨f著血检形成之危險，藉著血管再形成過程來處理患者，使用包括經表皮之血管整型術，、血管内膜代用品、血管代用品、主動脈冠狀動脈分流的期間，有關的血栓性栓塞疾病。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I^ ^ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可將根據本發明之組成調配成供投予包括人類之哺乳動物的醫藥组合物，以便治療上文提及的疾病。可以每公斤待治療之哺乳動物體重〇丨到1〇〇毫克的因子之選擇性抑制劑的每日劑量，或抗_血小板凝集劑的每日劑量/’來使用根據本發明之組成。在人類中，每種成份的劑量可從i變化至5〇〇毫克每天，係根據待處理之個體的年齡和處理的類型：預防性或治療 565442 A7 B7 五、發明説明（84 經濟部中央標準局員工消費合作社印製性的。較佳的是，五醣類係以每個患者每天〇·3〇毫克到3( 愛克之間的劑量來投藥。在本發明之醫藥組合物中，活性成份通常以每個劑量形式含有從0·1到50毫克之該活性成份的劑量形式來調配之。如此來製備本發明之組合物，使其得以經由消化或非經腸 < 途徑投藥，並以各種形式來提供，像是例如注射用或口服的溶液、糖衣錠、單純的錠劑或明膠膠囊。注射用的溶液是較加的藥學形式。在可供口服、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、經皮、經黏膜、局部或直腸投藥的本發明之醫藥組合物中，可將活性成份以投藥I單位形式，或以與傳統藥學載劑之混合物的形式’投予動物或人類。適當的投藥之單位形式包括經由口服途徑投藥之形式，像是錠劑、明膠膠囊、散劑、顆粒，以及口服溶液和懸浮液，供舌下或頓部投藥的形式: 供皮下、肌肉内、靜脈内、鼻内或眼内投藥的形式供直腸投藥的形式。當製備錠劑形式之固態組合物時，將主要的活性成份鱼藥學媒劑混合，像是明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、二石、阿拉伯樹膠及其類似物。可利用薦糖或其他適: 質來塗覆錠劑，或是處理它們以便使其具有延長活性，而得以持續釋放出預定量的活性成份。、藉著將活性成份與稀釋舰合，絲著將所得的混倒人軟或硬明膠膠囊中，而獲得明膠膠囊之製品。口物可分散於水中的散劑或顆粒，可含有混合物@形式之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣· 、1Τ .—I 1:1 m . -87- 565442 經消部中决標準局貨工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（85 ) -—~" 成伤，其帶有分散劑或濕潤劑，或是懸浮劑，如聚乙晞吡洛燒網，以及增甜劑或香味矯正劑。爲了直腸投藥所使用之坐劑，係使用在直腸溫度下融化的黏合劑來製備之，例如可可油或聚乙二醇。爲了非經腸、鼻内或眼内投藥，使用含水的懸浮液、等張的生理鹽水溶液或無菌並可注射的溶液，其含有在藥學上可相容的分散劑及/或濕潤劑，例如丙二醇或丁二醇。爲了經黏膜投藥，可在促進劑的存在下調配活性成份，像疋膽鹽、親水性聚合物，例如經丙基纖維素、幾丙基甲基纖漆素、喪乙基纖維素、乙基纖維素、幾甲基纖維素、葡I糖、I丙晞p比洛燒酮、果膠、澱粉、明膠、路蛋白、丙烯酸：丙烯酸酯及其共聚物、乙烯基聚合物或共聚物、乙晞基醇、烷氧基聚合物、聚氧乙烯聚合物、聚酯類或其混合物。亦可以微膠囊之形式來調配活性成份，可視需要帶有一或多種載劑或添加物。亦可以▼有裱化糊精之複合物的形式來提供活性成份，例如α -、/?-或r _環化糊精，2 _羥丙基_々_環化糊精或甲基--環化糊精。活性成份之一，例如寡醣，Xa因子的抑制劑，也可以經由含有孩成份、並藉著血管内擴張器導入血管内的氣球來釋/放之。因此不影響該活性成份的藥理學效力。車又佳的疋經由靜脈内或皮下之途徑來投予h因子的選擇性抑制劑。 -----—---— - 88 - 本紙張尺度剌悄®家標準^公釐）丨一 Γ----•衣------II------«#· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565442 Μ ____ Β7____ 五、發明説明（86 ) 在根據本發明之治療用的組成中，該醫藥形式最好是含有8到30毫克之Xa因子的選擇性抑制劑，和10到200毫克抗-血小板凝集之化合物。 15到25毫克之Xa因子的選擇彳生抑制劑和1〇到30毫克之抗-血小板凝集劑的組合是特別有利的。更好的是，本發明之醫藥形式包括20毫克五醣、Xa因子之選擇性抑制劑，和20 毫克的抗-t血小板凝集劑。 — HIT----衣！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口經消部中次標準局炱,χ消费合作社印努 _-89- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）

Claims

$6^44¾^ 一 t:第08^Μ401號專利申請案專利範圍替換本(92年ό月)申請專利範圍 9Z(y ^βΒβ CD 1·二種用0Ρ方或治療血检性检塞之動脈疾病之醫藥組否物’其包括一或多種經由抗凝血酶ΠΙ作用的Xa因子 <直接或間接選擇性抑制劑，與一或多種具有糖蛋白 Ilb/IIIa拮抗作用之抗-血小板凝集活性之化合物組合，及視情況之一或多種醫藥上可接受之載劑，其特徵在於该組合物之每一劑量單位含有〇 ·丨至5 〇毫克之每一活性成分。 2.根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其係包括經由抗凝血酶III的Xa因子之直接或間接選擇性抑制劑，與具有抗-血小板凝集活性之化合物之組合。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其中χ &因子之直接選擇性抑制劑為具有結構式（A)的（2 s ) _ 2 _ [ 4 _ { [ ( 3 S ) - 1 -乙醯亞胺醯基_ 3 -吡咯啶基]氧基丨苯基]_ 3 _ (7 -甲脒基-2 -茶基）·丙酸

或其在藥學上可接受的鹽類之一。 4.根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中Xa因子之間接抑制劑為寡醣。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該xa因子之間接抑制劑為甲基0 - ( 2 -脫氧-2 -磺醯胺基_ 6 - 0 -磺酸基-a - D -吡喃葡糖基）_ ( i — 4 ) _ 〇 _ (冷-D -吡喃葡糖 L_=------— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 565442 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園基糖醛酸）-(1 — 4 ) - 0 - (2 -脫氧_ 2 -磺醯胺基-3,6-二-0 -基-a - D-p比喃葡糖基）-(1—>4)·0_(2-0-續酸基· a - L -吡喃艾杜糖基-糖醛酸）_( 1 — 4 )· 2 -脫氧-2 -磺醯胺基_6-0_磺酸基- a- D_吡喃葡糖甞，其陰離子具有結構式（B)

或其在藥學上可接受的鹽類之一。根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中抗-血小板凝集劑為阿斯匹靈、氯爷遠喊淀（ticlopidine)或克羅比多格瑞（clopidogrel)。根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該糖蛋白 Ilb/IIIa之拮抗劑係選自 _Ν·(1-乙氧羰基甲基六氫p比淀-4-基）-N-{4-[4 -丨N- 乙氧羰基亞胺基）（胺基）甲基}苯基]-噻唑-2 -基} - 3 -胺基丙酸乙酯， -N-(l-叛甲基六氫p比咬-4 -基）-N-{4-[4-{(胺基）（亞胺基）甲基}苯基]-嘧唑-2 -基} - 3 -胺基丙酸，及其在藥學上可接受的鹽類。根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括作為Xa 因子之間接選擇性抑制劑的甲基〇 - ( 2 -脫氧-2 -確醯胺基- 6- 0-橫酸基-a -D-p比喃葡糖基(沒- -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 565442 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範園 D-峨喃葡糖基糖醛酸）-(144 )·〇_(2_脫氧·2_磺醯胺基-3,6-二-〇_磺酸基α -吡喃葡糖基）_( 1〜4)-〇_ (2 _ 〇 -磺酸基_ α - L _吡喃艾杜糖基—糖醛酸）_ (丨—4 ) _ 2 -脫氧 2 -磺醯胺基-6 · 〇 ·磺酸基-α D -吡喃葡糖:y：，其陰離子具有結構（B)

或其在藥學上可接受的鹽類之一，及阿斯匹靈作為抗-血小板凝集劑。 9.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用以製備企圖預防或治療動脈血栓性栓塞疾病，其患者不能以血管再形成過程，如經表皮之血管整型術治療，其中係使用阿斯匹靈作為抗-血小板凝集劑。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)