SA98190552B1 - تركيبات لعلاج التجلط الشرياني arterial thrombosis ومثبط عامل xa - Google Patents
تركيبات لعلاج التجلط الشرياني arterial thrombosis ومثبط عامل xa Download PDFInfo
- Publication number
- SA98190552B1 SA98190552B1 SA98190552A SA98190552A SA98190552B1 SA 98190552 B1 SA98190552 B1 SA 98190552B1 SA 98190552 A SA98190552 A SA 98190552A SA 98190552 A SA98190552 A SA 98190552A SA 98190552 B1 SA98190552 B1 SA 98190552B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hydrogen
- aryl
- atom
- Prior art date
Links
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 19
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 ethoxycarbonylimino Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 5
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003890 fistula Effects 0.000 claims description 4
- 206010054793 Arterial fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N amino propanoate Chemical compound CCC(=O)ON KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 48
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 abstract description 30
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 21
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 19
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 abstract description 3
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 273
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 130
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 128
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 94
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 83
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 70
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 69
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 63
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 61
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 55
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 52
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 48
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 47
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 40
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 40
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 39
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 39
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 32
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 30
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 27
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 25
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 20
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 16
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 16
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 14
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 9
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 8
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 7
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 6
- 208000004002 Vascular Fistula Diseases 0.000 description 6
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 5
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 4
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 4
- 125000005550 pyrazinylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005576 pyrimidinylene group Chemical group 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 4
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 4
- 125000005558 triazinylene group Chemical group 0.000 description 4
- DKLGLHQHLFISGJ-YLBFUXKPSA-N (5e)-5-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-3-cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-enyl]-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]pentanoic acid Chemical compound C1([C@@H](\C=C\[C@@H]2[C@H]3CC(/C[C@H]3C[C@H]2O)=C/CCCC(O)=O)O)CCCC1 DKLGLHQHLFISGJ-YLBFUXKPSA-N 0.000 description 3
- UWPBQLKEHGGKKD-GZTJUZNOSA-N (e)-7-phenyl-7-pyridin-3-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CCCCC(=O)O)/C1=CC=CC=C1 UWPBQLKEHGGKKD-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229950001358 ataprost Drugs 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 3
- VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N ethyl 3-[[(3s)-1-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoylamino]propanoate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)NCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-F fondaparinux sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-F 0.000 description 3
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 229950002383 orbofiban Drugs 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 2
- 101710175576 Aggregation substance Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 241001580017 Jana Species 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006356 alkylene carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004467 aryl imino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 2
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 2
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 2
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 2
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 229950003690 isbogrel Drugs 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N ridogrel Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=N/OCCCCC(=O)O)\C1=CC=CN=C1 GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N 0.000 description 2
- 229950006674 ridogrel Drugs 0.000 description 2
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical class CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OPZODFCEYJMBAM-OXVBEWKXSA-N (z)-7-[(1s,2r,3r,4r)-3-[[[2-(heptanoylamino)acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@H](CNC(=O)CNC(=O)CCCCCC)[C@@H]1O2 OPZODFCEYJMBAM-OXVBEWKXSA-N 0.000 description 1
- DYJVZTAMQYDCLP-VCSAJMHUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-hydroxybutan-2-yl (6ar,9r,10ar)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)OC(C)C(O)C)=C3C2=CN(C(C)C)C3=C1 DYJVZTAMQYDCLP-VCSAJMHUSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSKMEQROMFEHL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]thiophen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound S1C(OCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ISSKMEQROMFEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNOPOKLOMDFR-UHFFFAOYSA-N 2-[6,8-difluoro-9-[(4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=C(F)C=C(F)C=C2C2=C1C(CC(O)=O)CCC2 COTNOPOKLOMDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUHPIYASFNSGS-UHFFFAOYSA-N 2-[6,8-difluoro-9-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(F)C=C(F)C=C2C2=C1C(CC(O)=O)CCC2 HSUHPIYASFNSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEXGDYFKYJSSON-UHFFFAOYSA-N 2-[9-[(4-acetamidophenyl)methyl]-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CN1C2=C(F)C=C(F)C=C2C2=C1C(CC(O)=O)CCC2 NEXGDYFKYJSSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEMSAVGCINRBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[9-[(4-acetylphenyl)methyl]-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CN1C2=C(F)C=C(F)C=C2C2=C1C(CC(O)=O)CCC2 RCEMSAVGCINRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZLJOKYGJNOQXDP-OZUBPDBUSA-N 3-[(z)-[(3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-3-cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl]-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-ylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]1C1)/C=C/[C@@H](O)C2CCCCC2)\C1=C/C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZLJOKYGJNOQXDP-OZUBPDBUSA-N 0.000 description 1
- DQWVWJVDCGGHJC-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-carbamimidoylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-[1-(carboxymethyl)piperidin-4-yl]amino]propanoic acid;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CSC(N(CCC(O)=O)C2CCN(CC(O)=O)CC2)=N1 DQWVWJVDCGGHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHWFITPGPFLBGT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-pyridinylmethyl)-2-benzofurancarboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)O)=CC2=CC=1CC1=CC=CN=C1 VHWFITPGPFLBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033665 5-(4-amidinophenyl)pentanoyl-aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100317363 Caenorhabditis elegans wht-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000132059 Carica parviflora Species 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- VKPYUUBEDXIQIB-QBPWRKFFSA-N Ciprostene Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@]21C VKPYUUBEDXIQIB-QBPWRKFFSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000684 Cobalt-chrome Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 241001633942 Dais Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000411532 Erites Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N Glu-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical group N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241001024099 Olla Species 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 101700004678 SLIT3 Proteins 0.000 description 1
- MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- 241000347485 Silurus glanis Species 0.000 description 1
- 102100027339 Slit homolog 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001197925 Theila Species 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000276425 Xiphophorus maculatus Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SGSXWFDMRKAVLS-UHFFFAOYSA-N [6'-acetyloxy-5-[3-[3-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-1-yl]propylcarbamoyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl] acetate Chemical compound C1=C(C=2C(NC(=O)C=2C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=O)C2=CC=CC=C2N1CCCNC(=O)C(C=C1C(=O)O2)=CC=C1C12C2=CC=C(OC(C)=O)C=C2OC2=CC(OC(=O)C)=CC=C12 SGSXWFDMRKAVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCNZWDVFRPDID-UHFFFAOYSA-N [C](Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 Chemical group [C](Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 YJCNZWDVFRPDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNC1 Chemical group [N].C1CCNC1 DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N [S].[S] Chemical compound [S].[S] XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005248 alkyl aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004701 alkyl carbonyl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005121 aminocarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229950009522 ciprostene Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940018560 citraconate Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000010952 cobalt-chrome Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJMRSKGCJGOLKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-[4-(n'-ethoxycarbonylcarbamimidoyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]amino]propanoate Chemical compound N=1C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=NC(=O)OCC)=CSC=1N(CCC(=O)OCC)C1CCN(CC(=O)OCC)CC1 WJMRSKGCJGOLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229950002068 furegrelate Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 108010047498 long-chain carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LFLZOWIFJOBEPN-UHFFFAOYSA-N nitrate, nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O LFLZOWIFJOBEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005254 oxyacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 108010025488 pinealon Proteins 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- BGXXYHIWOXFRLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(imidazol-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=2CCC(C(=O)[O-])=CC=2SC=1CN1C=CN=C1 BGXXYHIWOXFRLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRUWEADDSLYBSH-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[hydroxy-(5-imidazol-1-yl-2-methylphenyl)methyl]-3,5-dimethylbenzoate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(N2C=NC=C2)C=C1C(O)C1=C(C)C=C(C([O-])=O)C=C1C HRUWEADDSLYBSH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UVXKTLQOOXTOML-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(pyridin-3-ylmethyl)-1-benzofuran-2-carboxylate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C=1C=C2OC(C(=O)[O-])=CC2=CC=1CC1=CC=CN=C1 UVXKTLQOOXTOML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N sulfamoxole Chemical group O1C(C)=C(C)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950002177 taprostene Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع باستخدام مثبطات انتقائية مباشرة أو غير مباشرة direct or indirect selective inhibitors للعامل Xa، وهي مثبطات تعمل من خلال مضاد الثرومبين antithrombin III بمفردها أو بالترافق مع مركب واحد أو أكثر من المركبات ذات النشاط المضاد لتجمع الصفيحات الدموية anti - platelet aggregation activity ، وذلك لتحضير أدوية للوقاية أو للعلاج من أمراض التجلط الشرياني thromboembolic arterial diseases. ويتعلق الاختراع كذلك بتركيبات صيدلانية تحتوي على واحد أو أكثر من المثبطات الانتقائية المباشرة أو غير المباشرة للعامل Xa، وهي مثبطات تعمل من خلال مضاد الثرومبين antithrombin III بالترافق مع واحد أو أكثر منالمركبات ذات النشاط المضاد لتجمع الصفيحات الدموية anti - platelet aggregation activity واختياريا مع واحدة أو أكثر من المواد الناقلة vehicles المقبولة من الناحية الصيدلانية.،
Description
Y _ ب تركيبات لعلاج التجلط الشرياني arterial thrombosis ومثبط عامل Xa الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع باستخدام مثبطات انتقائية مباشرة أو غير مباشرة direct or indirect selective
5 للعامل Xa وهي مثبطات تعمل من خلال مضاد القرومبين antithrombin III
بمفردها أو بالترافق مع مركب واحد أو أكثر من المركبات ذات النشاط المضاد لتجمع
٠ الصفيحات الدموية «anti - platelet aggregation activity وذلك لتحضير أدوية للوقاية أو
للعلاج من أمراض التجلط الشرياني thromboembolic arterial diseases .
ويضم الاختراع أيضاً تركيبات صيدلانية تحتوي على تجميعة من المكونات المضادة لل تجلط
antithrombotic وتلك التي تتميز بنشاط مضاد لتجمع الصفيحات الدموية. وتوجد المكونات
الفعالة المكونة للتجميعة في حالة حرة أو في شكل أحد أملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية. ٠ ثم خلال العقد الماضي بذل المزيد من الاهتمام لدراسة الدور الذي تلعبه الصفيحات الدموية في
« myocardial infarction القلب Als الأمراض المصاحبة للتصلب العصدي (احتشاء sli
الذبحة الصدرية angina ؛ تلف الأوعية الدماغية cerebral vascular accident « والأمراض
الشريانية في الأطراف السفلى من الجسم «arterial diseases of the lower limbs وما شابه
ذلك). Shady عن ذلك فإن الدور الراسخ الذي تؤديه عملية التجلط الدموي في الشرايين قد أتاح ١١ الفرصة لظهور العديد من الأدوية التي تثبط نشاط أنواع مختلفة من انزيمات التجلط. وقد أدى
اكتشاف الدور الحيوي للثرومبين thrombin والعامل Xa في عملية التجلط إلى استخدام مضادات
. وهذه تم اقتراحها كوسيلة للوقاية والعلاج من التجلط الشرياني Jalal
دسم ومن بين مضادات التجلط anticoagulants المتاحة يعد الهيبارين heparin هو الدواء المفشضل للوقاية والعلاج من أمراض التجلط.
ويعمل الهيبارين heparin ؛ وتحديداً من خلال مضاد الثرومبين (AT 111( antithrombin TIT على تثبيط اثنين من الإنزيمات التي تدخل في سلسلة عمليات التجلط الدموي؛ وتحديداً العامل Xa © والعامل Ha (أو الثرومبين (thrombin ومن غير المعروف حتى الآن الأهمية النسبية لهذين النشاطين ضمن النشاط الكلي للهيبارين heparin وتحتوي مستحضرات الهيبارين heparin > الوزن الجزيئي المنخفض (LMWH) على سلاسل بها ؛- Ve سكر أحادي monosaccharides « وهذه تعمل Jie الهيبارين heparin على Xa Jalal وعلى الثرومبين thrombin ؛ ولكنها تتميز بدرجة أعلى من الانتقائية تجاه Xa Jalal مقارنة بها في الثرومبين thrombin . ورغم هذا ٠ النشاط البيولوجي المختلف فإن للهيبارين heparin ذي الوزن الجزيئي المنخفض تأثير مضاد للتجلطء وقد تم التأكيد على ذلك في الدراسات التي أجريت على الحيوان وعلى مرضى يعانون
من أمراض التجلط أو معرضون لمخاطر تكوّن الجلطة : Hirsch J. et al., J.
Thromb.
Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348 وخلافاً للهيبارين heparin و LMWHSs فهناك بعض السكريات البسيطة oligosaccharides التخليقية؛ وتحديداً تلك التي جاء وصفها في براءة الاختراع الأوروبية رقم 841444 ؛ تتميز بخاصية التثبيط الانتقائي للعامل Xa عن طريق مضاد الثرومبين 111 antithrombin ؛ ولكن ليس لها نشاط على الثرومبين thrombin . وقد عرفت تلك السكريات البسيطة التخليقية المناظرة للمجال الرابط لمضاد الثرومبين (ABD) thrombin في الهيبارين heparin بأنها سكريات ذات
١" 4
_— $ — نشاط غير تجلطي في عمليات التجلط الوريدي؛ وقد جاء وصف تلك المركبات في براءة الاختراع الأوروبية رقم 0799716 ورقم 1717487 . ومن غير المحتمل أن يكون لتلك السكريات البسيطة كفاءة في منع التجلط الشرياني؛ وذلك نظراً لعدم قدرتها على تثبيط الثرومبين thrombin . Ayo الواقع فقد عرف منذ فترة Ash في المراجع المتخصصة أن الثرومبين thrombin يؤدي دوراً هاماً في عملية التجلط الشرياني؛ وتم التأكيد على هذا الدور حديثاً في التجارب ؛ A.
Harker, Blood, 60 1991, 77. 1006-1012 .آ. لذلك فإن مثبطات thrombin (pes sill تمثل هنا وسيلة فعالة في الوقاية من هذا النوع من التجلط والتغلب عليه. وقد cong بمقارنة كفاءة الهيبارين heparin مع كفاءة مثبطات الثرومبين thrombin المباشرة ٠ (المثبط المباشر يعني ذلك المثبط الذي يعمل على تثبيط الثرومبين thrombin دون الحاجة إلى (AT TI أن تلك المثبطات هي أكثر فعالية من الهيبارين heparin فيما يتعلق بالوقاية والعلاج من التجلط الشرياني Arteriosclerosis and thrombosis, 1992,12, 879-885, J.
Am.
Coll.
Cardiol, 1994, 23, 993- .1003 \o ويرجع السبب في انخفاض الكفاءة أن مركب الهيبارين AT 1 / heparin لا يمكنه تتبيط الثرومبين thrombin في جلطة غنية بالصفيحات الدموية. لذلك فإن انخفاض نشاط الهيبارين heparin مقارناً بنشاط المثبطات المباشرة يرتبط هنا بالحاجة إلى استخدام 111 AT وهو توضيح تبرره المشاهدات الحديثة التي أفادت بأن المثبطات المباشرة
— م —
للعامل Xa التي تعمل بدون 117 AT هي أيضاً فعالة في النماذج الحيوانية للتجلط الشرياني (Circulation, 1991, 84, 1741-1748 Thrombosis Haemost., 1995 74, 640-645) إن المركب الذي يعمل من ناحية خلال AT IIT ومن ناحية أخرى لا يثبط thrombin (se so يتوقع ألا يكون لديه نشاط في عملية التجلط الشرياني.
٠ وقد وجد الآن؛ وفقاً للاختراع الحالي؛ وبشكل غير متوقع أن المثبط الانتقائي المباشر أو غير المباشر للعامل Xa بمفرده أو بالترافق مع مركب ذي نشاط مضاد لتجمع الصفيحات الدموية يمكن هنا استخدامه لعلاج الأمراض التجلطية ذات المنشاً الشرياني. ورغم ما عرف حتى الآن من أن المواد المضادة للعامل Xa والمواد المضادة لتجمع الصفيحات الدموية تعمل عبر اثنين من الآليات المختلفة؛ إلا أنه لم تتم على الإطلاق دراسة تجميعة من تلك
٠ المنتجات وتأثيرها على أمراض التجلط الشرياني. وصف عام للاختر 2 وبناء على ذلك؛ فإن موضوع الاختراع الحالي ly لإحدى سماته هو استخدام واحد أو أكثر من المثبطات الانتقائية المباشرة أو غير المباشرة للعامل Xa سواء بمفردها أو بالترافق مع واحد أو أكثر من المركبات ذات النشاط المضاد لتجمع الصفيحات الدموية؛ وذلك لتحضير أدوية للوقاية ١ والعلاج من أمراض التجلط ذات المنشاً الشرياني. وفقاً لهذا الاختراع فإن المثبط الانتقائي للعامل Xa يعني ذلك المركب الذي يستطيع بشكل انتقائي تثبيط العامل Xa عن طريق مضاد الثرومبين 111 (AT 111( antithrombin ولكن لا يبدي أن نشاط ملحوظ تجاه thrombin (pues Al . YY£4q
_ > _ ووفقا لسمة أخرى في هذا الاختراع فإن موضوع الاختراع هو استخدام مثبط انتقائي للعامل Xa الذي يعمل من خلال 111 AT بمفرده أو بالترافق مع مركب ذي نشاط مضاد لتجمع الصفيحات الدموية؛ وذلك لتحضير دواء لعلاج أمراض التجلط ذات المنشاً الشرياني. وبشكل مميز فإن المثبطات المباشرة المذكورة للعامل Xa هي عبارة عن 90658 - DX ٠ ومشابهاته؛ وقد sla وصف 90658 - DX تحديدا في المرجع ,71 ,1994 Thromb.
Haemost. 314-319 وفي Drugs Fut. 1995, 206, 564-566 a= jell وأيضاً في براءة الاختراع الأوروبية رقم 540041 (EP وبشكل مميز أيضاً فإن المثبطات المباشرة للعامل Xa هي عبارة عن سكريات a or 35 4 oe * ومن بين المثبطات الانتقائية المباشرة للعامل Xa يعد 90658 - lake DX على وجه التحديد؛ وهو يتكون من : (28)-2-[4-[[(3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-n aphthyl)- propanoic acid hydrochloride pentahydrate ٠ وفيه يكون للحامض الشكل "م" الآتي: ا NH امنيا HN ; 2 JHA Me 0 NH ١ وأملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وقد جاء وصف هذا المركب في المرجع : Thromb.
Haemost. 1994, 71, 314-319 وفي المرجع Drugs Fut. 206, 564-566 and also EP Liad 5 1 في براءة الاختراع الأوروربية رقم 540051 [EP
ومن بين المثبطات الانتقائية غير المباشرة للعامل Xa وبشكل مفضل السكريات البسيطة التخليقية؛ تلك السكريات الخماسية التي وردت في عناصر الحماية في براءة الاختراع الأوروبية رقم 84999 EP وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 5378829 [US والسكريات الخماسية pentasaccharides المفضلة تحديداً هي methyl O-(2-deoxy-2-sulphoamino-6-O-sulfo-o-D-glucopyranosyl)-(1-2)-O -(B-D- ° glucopyranosyluronic acid)-(1 = 4)-O-(2-deoxy-2-sulphoamino-3,6-di-O-sulpho a-D- gluc opyranosyl-(1->4)-O-(2-O-sulpho-.EPSILON.-L-idopyranosyl-uronic acid)-(1->4)- 2-deoxy-2-sulphoamino-6-O-sulphoa-D-glucopyranoside وهو مركب يأخذ فيه الأنيون anion الشكل (B) الآتي : اي or ىع ابن OH oH TH all 0 ~ NH Lk ل" ot NH CO or Ni 0 0 سئي 1 مسرو سرد A ره Ry . ; وأملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وتحديداً ملح الديكا صوديوم decasodium decasodium لهذا المركب المعروف بالإسم الرمزي 40 315 SR 90107 / ORG الذي جاء وصفه في المرجع : ¢Chemical Synthesis to Glycoaminoglycans, Supplement to Nature 1991, 350, 30-33 ا و أيضاً مركب : methyl O-(3,4-di-O-methyl-2,6-di-O-sulpho-a-D-glucopyranosyl)-(1->4)- 0-)3-0- methyl-2-O-sulpho-B-D-glucopyranosyluronic acid)-(1->4)-0-(2,3,6-tri-O-sulpho-a.-D-
_ A — glucopyranosyl)-(1->4)-O-(3-O-methyl-2-O-sulpho—>-L-idopyranosyluronic acid)- (124)-2,3,6-tri-O-sulpho-.a -D-glucopyranoside
المعروف بالإسم الرمزي 32701 SANORG والذي يأخذ فيه الأنيون anion الشكل (C) الآتي:
so a 0 سيو
+ اللا 0 y > كر 807 one يي OMe ل Meld Ny % مع XR AL 77 9 ir |§) > 0 1 60-8 0 الم 06 0 سور \ — 0 ديق 4 A . مسرو سس )40 وأملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وتحديداً ملح الديكا صوديوم decasodium الذي جاء وصفه في براءة الاختراع الأمريكية رقم 829 5378 115. i ل or ريع بخص ا ان علا Mets er na Sa Met “ ‘ 0 ) NA Pp 0 6 . 1 AA 0 سريف (Me A / ا وار 0 Ay سس ويد دمي و رمن وأملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وتحديداً ملح النونا صوديوم nonasodium والذي جاء وصفه أيضاً في براءة الاختراع الأمريكية رقم 829 2378 118.
٠ وقد تكون هناك أنواع مختلفة من المواد المضادة لتجمع الصفيحات الدموية والتي يمكن استخدامها بالترافق مع السكريات البسيطة؛ ومن هذه الأنواع - على سبيل المثال- مثبطات السيكلو أوكسيجيناز Jw cyclooxygenase الأسبرين aspirin ¢ أو المواد الضارة لتجمع الصفيحات antiplatelet aggregation agents 4 seal والتي سيأتي وصفها في المجموعات I LJ) أدناه مثل مثبطات ADP ومنها مثبطات التكلوبيدين ticlopidine ¢ والكوبيدو جريل
و - clopidogrel ¢ والسيروتونين (fie serotonin الكيتانسيرين ketanserin ¢ والرينا نسيرين ritanserin » والساربو sarpogrelate (MCI-9042) <u ja أر 46349 53857-LY o «SR « ومثبطات الثرومبو كسان thromboxane مثل 596 670 L 30741 وق و 145 - يي 2414 هسه و 6504 - «CV و 11500 - HN و 605 192 dCI- و مثبطات إنزيم تخليق الثرومبو كسان thromboxane ٠ مثل الأوزا > ¢(OKY - 046) ozagrel J— و 5¢Y-20811 28-5186 و 8 - 05" و الفوريجريلات ((U-63557A) furegrelate أو خليط من مثبطات إنزيم تخليق الثرومبو كسان thromboxane والتي تبدي تاثيراً ترافقياً fie الريدوجريل ridogrel (أو 68070 - )؛ والأزبوجريل (CV - 4151( isbogrel أو مثبطات مركب الجليكو بروتين المعقد .J— GP lib — Illa glyco-protein complex 0783 أو أبسكسيماب abciximab « أو ٠ الاتتجريلين integrelin » أو 52012 «SC أو 9201 «TP أو 449883 - (RO أو 43-5054 (RO أو 0383 MK أو التيروفيبان tirofiban « أو 728 Dup أو 1.703014« أو 54684 «SC أو «SC 58053 أو 144053 «GR أو 104 Sibu « أو 129 Bibu أو مشتقات الثيازول thiazole مثل SR 121787A و 121566 «SR أو 633 FK ؛ أو الأربو فيبان orbofiban ؛ أو مركبات تؤدي إلى زيادة تركيز AMP الحلقي في الصفيحات الدموية مثل 7011 (البروستاديل «(alprostadil ١ والبروستا سيكلين sul) prostacycline برو ¢(epoprostenol J sii ومشابهات البروستا جلاندين Jie prostaglandin الإيلو بروست ٠ iloprost أو البيرا بروست beraprost ؛ أو السيكا بروست cicaprost ¢ أو التابروستين taprostene ¢ أو الأتابروست «(OP - 41483( ataprost أو السبروستين cciprostene أو الدبريدامول «dipyridamole أو السيلوستازول cilostazol ويمثل مركب الصيغة o(B) ويفضل في شكل ملح ديكا صوديوم 080:00 ١ موضوعاً © للاستخدام المفضل وفق هذا الاختراع؛ وأيضاً موضوعا للتأثير المضاد للتجلط في التركيبات ١:4
- ١١ -
الصيدلانية في هذا الاختراع؛ وذلك كمكون وحيد في التركيبة أو بالترافق مع مادة مضادة لتجمع
الصفيحات الدموية.
adil الوصف
ويفضل أن يتم اختيار المواد المضادة لتجمع الصفيحات الدموية من الأسبيرين aspirin من © المجموعة ] إلى L أدناه:
1. التكلوبيدين ticlopidine ومشابهاته ذات الصيغة :
الم الى fC.
CHR Ry! 8
حيث ,76 تمثل أكسجين oxygen كبريت sulphur ؛ “.18 تمثل هيدروجين hydrogen أو
فينيل phenyl أو شق بنزويل benzoyl به استبدال اختياري بواحدة على الأقل من ذرات ٠ الهالوجين halogen أو ألكيل صغير lower alkyl lower alkyl أو ألكوكسي صغير
lower alkoxy نترو nitro أو نترو nitro أو مجموعة سلفونيل امينى sulphonylamino ؛ و
SRY “بع كل تمثل على حدة ذرة أو مجموعة واحدة على الأقل تختار من الهيدروجين
lower alkyl ؛ أو ألكيل صغير hydroxyl أو الهيدروكسيل <halogen أو الهالوجين « hydrogen
» أو ألكوكسي lower alkoxy sua ؛ أو نترو nitro ؛ أو مجموعة نترو nitro ؛ 3ر8 J 3a ١ هيدروجين hydrogen ¢ أو هالوجين chalogen أو الهيدروكسيل chydroxyl أو ألكيل صغير
¢ Nitro نترى dc gana أو ¢ nitro ؛ أو نترو lower alkoxy أو ألكوكسي صغير 1076+ alkyl
و« عبارة عن صفر أو عدد صحيح يتراوح من ١ إلى V0 وقد يكون للرمز 8,3 معان مختلفة
في كل من شقوق CHR) حيث ,« تزيد عن ١ أو ملح إضافة حامض؛ أو مشتق أمونيوم
رباعي quaternary ammonium مقبول من الناحية الصيدلانية لهذا المشتق كما ela وصف ذلك © في براءة الاختراع الفرنسية 182215948].
١" 4
: ومشابهاته ذات الصيغة Clopidogrel كلوبيدو جريل WIT ايد 3
C1 J 0
J
عبارة عن مجموعة ألكيل Ry التي فيها OR; أو مجموعة hydroxyl تمثل هيدروكسيل Ys حيث تمثل مجموعة: Ys ؛ ذرة كربون؛ أو حيث - ١ مستقيمة أو متفرعة بها alkyl لمي و ~ N 5
Ha 0 أو مجموعة ألكيل مستقيمة أو hydrogen يمثل على حدة هيدروجين SRY حيث ايخ و nitrogen ومع ذرة النيتروجين Ry? ؛ ذرة كربون» أو أن أي تشكل مع - ١ متفرعة بها أو بيريدينو « morpholino ؛ أو مورفولينو pyrrolidine المتصلة بها مجموعة بيروليدينو شمفل Xo ؛ وحيث 4-benzyl-piperazino su) yn — benzyl أو ؛- بنزيل «piperidino ذرة كربون»؛ مع 5 -١ أو شق ألكيل الل به halogen أو هالوجين « hydrogen هيدروجين ٠ أملاح الإضافة لتلك المجموعات؛ وأحماضها العضوية؛ وغير العضوية المقبولة من الناحية أو: OR; المجموعات Vy الصيدلانية؛ وذلك عندما تمثل
Ro!
Se
MN
\ 5
Hae
أو مع قواعد غير عضوية عندما تمثل 72 مجموعة (OH وأيضاً اشين من المتشاكلات enantiomers أو خلائط منها كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الأوروبية رقم .EP 99802 1. كيتا نسيرين Ketanserin ومشابهاته ذات الصيغة: Ry بر يرست ل ا باس ل | اراس ار o حيث: An - عبارة عن شق أريل aryl ؛ Xs عبارة عن مكوّن يختار من مجموعة تتكون من: 0 ا ا AN [CF سس اع سس رم | PEL SHOE / / / / 0 mmm] \ وري را alkvli تمي اس( \ / ص / / \ anid {=== / ٠ حيث تكون Ray المذكورة عبارة عن مجموعة مختارة من الهيدروجين hydrogen أو ألكيل صغير lower alkyl ؛ وتكون و عبارة عن ١ أو JY - يع عبارة عن مكون يخترا من الهيدروجين hydrogen ؛ أو الهيدروكسيل chydroxyl أو ألكيل صغير alkyl :1076؛ -- يكلله عبارة عن ألكيلين alkylene به -١ ؛ ذرة كربون؛
د س١
Qs - عبارة عن شق كينازولينيل quinazolinyl يرتبط فيه الموضع oF oY ١ ؛ ما بنهاية الطرفية لسلسلة الألكيلين alkylene ؛ ويحمل شق الكينازولينيل quinazolinyl المذكور عن أحد مواصفة ١ أو ؛ مجموعة أوكسو 0X0 أو شيوكسو thioxo ¢ وتكون مستبدلات تختار بشكل مستقل من de gana تتكون من هالوجين <halogen ° وألكيل صغير dower alkyl وألكوكسي صغير lower alkoxy ؛ و تراي فلورو ميثيل trifluoromethyl ¢ ونترو nitro ¢ و سيانو cyano وتكون حلقة البيريميدينو pyrimidino في شق الكينازولينيل quinazolinyl المذكور مشبعة LK أو a ومن الممكن أن تكون لتلك الحلقة استبدال اختياري بواسطة ١ -؟مستبدلات مختارة بشكل مستقل من مجموعة تتكون من ألكيل صغير aryl dais lower alkyl ؛ وأريل aryl vs (ألكيل صغير ¢(lower alkyl وتكون مجموعة الأريل aryl المذكورة المستخدمة في تعريف Ary و و0 عبارة عن حلقة مختارة من مجموعة تتكون من الفينيل phenyl « والفينيل phenyl الذي به استبدال» والثيينيل thienyl ؛ والبيريدينيل «pyridinyl ويكون الفينيل phenyl المستبدل المذكور به استبدال بواسطة ١ - ؟ مستبدلات تختار بشكل مستقل من مجموعة تتكون من الهالوجين chalogen وألكيل صغير dower alkyl Vo وألكوكسي صغير lower alkoxy ؛ وتراي فلورو مثيل trifluoromethyl ¢ ومجموعة نترو nitro ¢ وأملاح الإضافة الخاصة بها والمقبولة
صيدلانياً كما جاء وصفها في براءة الاختراع الأوروبية رقم 13612 EP
١ 4
الم $ \ — IV . ريتا نسيرين Ritanserin وواحد من مشابهاته ذات الصيغة: N Ry i} مر Xi i Ary! | 7 ( = و Ma Ak ge Ars 0 حيث: Ry - عبارة عن هيدروجين hydrogen « أو هيدروكسيل 0<1:رط,؛ أو ألكيل أوكسي ° صغير lower alkyloxy ¢ RY - عبارة عن عضو في مجموعة تتكون من الهيدروجين 1370:0860 أو ألكيل صغير ‘lower alkyl ALK, - عبارة عن شق ألكيلين صغير lower alkylene ¢ Xp - عبارة عن مجموعة مختارة من - 8-؛ و -CHy و (Ri?) = © (R)- ©-؛ وتكون ١ كل من ب18 و بع على حدة عبارة عن هيدروجين hydrogen أو ألكيل alkyl متغير ؛ Ay - عبارة عن شق ثنائي التكافؤ له الصيغة العامة: CH,— و0112 »مأو —CH,—CH,—CH;— ء أو C(R*)=C (R%})- — وفيها تختار كل من RS SR على حدة من مجموعة تتكون من هيدروجين hydrogen ¢ أو Vo هالوجين halogen أو نثرو nitro » أو ألكيل صغير alkyl :10176؛ Arg - و Ar’ كل تختار على حدة من مجموعة تتكون من البيريدينيل epyridinyl والثيينيل cthienyl والفيئيل «phenyl ويكون بالمجموعات المذكورة استبدال اختياري
— مج \ — بواسطة الهالوجين halogen والهيدروكسيل hydroxyl والألكيل أوكسي صغير cower alkyloxy والتراي فلورو ميثيل trifluoromethyl ؛ مع الأشكال الكيميائية الأيزومرية المتجاسمة isomeric من تلك المجموعات؛ وأيضاً أملاح إضافة الحمض منها كما جاء وصفها ومنها في براءة الاختراع الأوروربية رقم 110435 EP Vo ساربوجريلات Sarpogrelate أو واحد من مشتقاته ذات الصيغة: iV Rs )= ¢ = Ryl— Rn =X ge Re 01( =[ أ 1 its" حيث: le Rs - 5 عن هيدروجين hydrogen ؛ أو هالوجين chalogen أو alkoxy (C - Cs) « أو (م© (C2- ثنائي ألكيل نترى dialkylamino ¢ Va - مع عبارة عن هيدروجين hydrogen «¢ أو هالوجين دتعملقداء أو Cs) - 0( ألكوكسي alkoxy ¢ Rs - عبارة عن هيدروجين hydrogen ؛ أو هيدروكسيل «hydroxyl أو 0م «(CH2)n5— COOH أو «O—CO—(CH2)15—COOH حيث nS عبارة عن عدد صحيح يتراوح من ١ - ©؛ وحيث 15 عبارة عن عدد صحيح يتراوح من ١ yo إلى Y Rs - عبارة عن مجموعة: تي I : — ——N Ag | ’ 5 يب و3 ~~
حيث: SRS SRS - على حدة عبارة عن هيدروجين hydrogen أو (C - Cy) ألكيل alkyl ٠ وحيث As عبارة عن (C - Cs) ألكيلين alkylene « أو (C -Cs) ألكيلين alkylene به استبدال بواسطة الكربوكسيل carboxyl ؛ 0 - 5 عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى © أو أحد أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية كما جاء وصفها في براءة الاختراع الأوروبية رقم 398326 EP 1. ايثرات الأوكسيم Oxime Ethers oxime للبروبينون المميز بهندسة انتقالية إلى الرابطة الإيثيلينية Ethylenic المزدوجة في الصيغة الآتية: 1 ولس )سس سسا سي رار Rs | 1 MO — J NO Ki ٠ حيث: Arg - و Ar's كل تشير على daa إلى أي من: ) - ( مجموعة فينيل phenyl غير مستبدلة أو بها استبدال أحادي أو عديد بواسطة ذرة هالوجين chalogen أو UST de gana بها E - ١ ذرة كربون؛ أو مجموعة نترو nitro ¢ أو مجموعة هيدروكسيل chydroxyl أو مجموعة ألكوكسي alkoxy بها ١ - ف ؛ ذرة كربون؛ أو مجموعة أسيل acyl أوكسي («مازءه بها ١ - 4 ذرة كربون؛ أو مجموعة ثائي ميثيل نترو dimethylamino ؛ أو مجموعة كربوكسي ألكوكسي
-4 ؛ ذرة كربون؛ أو - ١ على alkyl شق الألكيل Led يحتوي carboxyalkoxy ¢ naphthyl نفثيل dc gana أو canthryl أنتريل أو الثيينيل pyridyl مجموعة عطرية غير متجانسة تختار من مجموعات البيريديل (2) ؛ furyl أو الفيوريل thienyl أو مجموعة ألكيل بها hydrogen كل يشير على حدة إلى ذرة هيدروجين Re? م و - > مجموعات تشكل مع ذرة Re ؛ ذرة كربون؛ أو كبديل عن ذلك تكون م8 و -١ ؛ أو pyrrolidinyl بيروليدينيل -١ المتصلة بهما مجموعة nitrogen النيتروجين ¢piperazinyl ببرازينيل -١ أو «morpholino أو مورفولينو ¢ piperidino بيريدينو «bromine أو ذرة بروم chlorine أو ذرة كلور hydrogen تمثل ذرة هيدروجين Mg - أ ذرة - ١ مستقية أو متفرعة بها alkyl Ji ic gana أو تكون عبارة عن ١ كربون؛ oF JY 6ل تمثل - وأيضاً أملاحها وأحماضها العضوية أو غير العضوية؛ وتحديداً المركبات المعروفة بالاسم
SP 373998 والتي جاء وصفها في SR 463493 الرمزي أو واحد من مشابهاته ذات الصيغة: LY 53857 .711 ٠
VIL
ذم © COR x 011
Qa يا لبقو x CH أو aallyl أو أليل ¢ alkyl Ji (C -C) أو « hydrogen عبارة عن هيدروجين Ry Cus monohydroxyalkyl مونو هيدروكسي ألكيل (Cy - Cg) أو بع عبارة عن sallyl benzyl بنزيل ذرات كربون؛ A - © به monohydroxycycloalkyl أو مونو هيدروكسي سيكلو ألكيل » وأملاحه وأحماضه المقبولة من الناحية الصيدلانية والتي جاء وصفها في براءة الاختراع © .1715 3580916 الأمريكية رقم alkanoyl الكاتويل -١- ومشتقات أحماض رباعي هيدرو كربازول L670596 .1 المكونة من المركبات ذات الصيغ الآتية: Tetrahydrocarbazole-1-alkanoic Acids 9-0-chlorobenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetic acid 9-(2,4-dichlorobenzyl)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1 -yl-acetic Ve acid; 9-p-methylthiobenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetic acid
9-p-methylsulphinylbenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acet ic acid
9-p-methylsulphonylbenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acet ic acid
(-)9-p-methylsulphonylbenzyl-6,8-difluoro1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-ac ° etic acid
(+) 9-p-methylsulphonylbenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-
ace tic acid
9-p-trifluoromethylbenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acet ic acid ٠١ 9-p-fluorobenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetic acid 9-m-chlorobenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetic acid 9-p-carbomethoxybenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetic acid 9-p-dimethylcarbamoyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetic Vo acid 9-p-acetylbenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetic acid
١" 4
9-p-dimethylaminosulphonylbenzyl-6,8-difluoro-1, 2,3,4-tetrahydro -carbazol- 1-yl-acetic acid 9-p-acetamidobenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetic acid 9-p-methylsulphonamidobenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-a cetic acid 5 9-p-methylureidobenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetic acid and 9-p-methoxybenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetic acid وهي التي جاء وصفها في براءة الاختراع الأوروبية رقم 676 300 tEPO SQ 30741 .1* وأيضاً المركبات ذات الشكل الآتي: (IX; 0 ا كسا ]ل سا (CH Av [CH= Ry سساح سي 7]1)) سسا سس مير BN ٠. Lr Rye OF رن 4 8[ حيث mg عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ؛؛ و Ag عبارة عن مجموعة -CH= ~CH أو - CH2 - CH2 -؛ و و« عبارة عن عدد صحيح يتراوح من ١ إلى ©؛ و Xo عبارة عن هالوجين <halogen أو ألكانويل alkanoyl أوكسي hydroxyl Jus gam of ٠ alkanoyloxy ؛ و ١ ول عبارة عن ١ - ؛؛ و و8 عبارة عن JH ألكيل صغير tlower alkyl و وو عبارة عن عدد صحيح يتراوح من ١ إلى 7١؛ و و8 عبارة عن ألكينيل aalkenyl ؟ - VY ذرة كربون؛ أو
- ٠7١ - أريل aryl ؛ أو أريل امينو arylamino ؛ وحيث تكون مجموعة الألكيل الصغير lower alkyl أو الألكيل alkyl بمفرده أو المكوّن de saad أخرى محتوية على ١١ = ١ ذرة كربون؛ وتكون تلك de send) غير مستبدلة أو بها استبدال بواسطة الهالوجين chalogen أو «CF3 أو ألكوكسي «alkoxy أو أريل aryl أو أريل ألكيل carylalkyl أو هالو أريل caryl أو سيكلو ألكيل هه ٠ cycloalkyl أو ألكيل سيكلو ألكيل alkyleycloalkyl ¢ أو هيدروكسيل hydroxyl » أو JS امينو alkylamino « أو ألكانويل alkanoylamino sie ؛ أو أريل كربونيل امينو arylcarbonyl amino « أو نترو nitro « أو سيانو cyano ¢ أو ميركابتو mercapto + أو ألكيل شيو alkylthio ¢ وحيث تكون مجموعة الأريل aryl بمفردها أو كمكون لمجموعة أخرى محتوية على ٠١ - ١ ذرات كربون على الجزء الحلقي من المجموعة؛ وتكون تلك المجموعة غير مستبدلة أوبها .0 بواسطة ١ - ؟ مجموعة ألكيل صغير cower alkyl و/ أو ١ - ؟ هالوجين halogen و/ أو ١ — ؟ هيدوركسيل صغير lower hydroxyl « و/ أو mS Y— صغير lower alkoxy « و أو ١ - ؟ ألكيل alkylamino sul » و/ أو ١ - 7 ألكانويل امينى alkanoylamino » و/ أو ١
Y— و/ أو amino sud ١ - ١ أو / 5 ¢ arylcarbonylamino أريل كربونيل أمينى 7 - nitro 5 yu ¢ و/ 0 ١ - ؟ سيانو cyano ¢ و/ أو -١ ¥ ميركابتو mercapto « و/ أو -١ ؟ \o ألكيل ثيو alkylthio ؛ وحيث تكون مجموعة السيكلو ألكيل cycloalkyl بمفردها 0 كمكون de send أخرى محتوية على © - VY ذرة كربون؛ وتكون تلك المجموعة غير مستبدلة أو بها استبدال بواسطة ١ - ؟ هالوجين <halogen و/ أو ١ - ؟ مجموعة ألكيل صغير dower alkyl و أو ١ - ؟ ألكوكسي صغير lower alkoxy و أو )= ¥ هيدوركسي hydroxyl ja lower ¢ 5[ أو ١ - ؟ ألكيل امينو alkylamino «¢ و/ أو ١ - ؟ ألكانويل اميتى alkanoylamino ١ و/ أو ¢ nitro ؟ نترو -١ و/ أو « arylcarbonylamino sual ؟ أريل كربونيل - ١ أو [s¢ x. ١ و/ أو « mercapto sul jue ¥ - ١ 0 و/ ¢ cyano ؟ سيانو - ١ و/ أو + amino sil Y - ١" 8
- ؟ ألكيل ثيو talkylthio وحيث تكون كل من «(CH2)mo و(0112)؛ و (CHa)po مستبدلة بواسطة -١ ألكيل صغير alkyl «تس«مل 5[ أو ١ - ¥ هالوجين halogen ؛ وحيث تكون (CHy)go بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الهالوجين chalogen أو الهيدروكسيل <hydroxyl أو | لألكوكسي alkoxy » أو amino sud » أو ألكيل ٠ alkylamino sue أو أريل arylamino sud © « أو كربامويل carbamoyl ¢ أو ثيو كربامويل thiocarbamoyl ¢ أو ميركابتو nitro أو نترو « cyano أو سيانو ¢ arylthio أو أريل شيو « alkylthio أو ألكيل شيو » mercapto ؛ وأيضا جميع الأيزومرات التجاسمية stereoisomers التي ela وصفها في براءة الاختراع الأمريكية رقم 1154638012. +X 98-145 ومركبات الصيغة: > CH Xe COR
NT
Re™T CH, NEO RS yo. حيث: - و R عبارة عن هيدروجين hydrogen أو ألكيل صغير alkyl :101776؛ R 0 - عبارة عن أريل aryl به استبدال أو غير مستبدل ‘ أو أرا لكيل aralkyl ¢ أو حلقة غير متجانسة؛ Rg - Vo عبارة عن هيدروجين hydrogen أو ميثيل methyl ¢
Y 7 — -_ Xg - عبارة عن ألكيلين alkylene أو ألكينيلين alkenylene + وقد يكون به استبدال saad أو أكثر من ذرات الفلور fluorine ؛ وتكون سلسلة مقطوعة بذرة أكسجين oxygen و أو كبريت sulphur و/ أو فينيلين phenylene ¢ Yo - عبارة عن ألكيلين alkylene مستقيم أو متفرع؛ أو ألكينيلين alkenylene مستقيم > أو متفرع؛ أو ذرة أكسجين oxygen أو كبريت sulphur ؛ «٠ - عبارة عن صفر أو ١؛ ny - عبارة عن ١ أو Y وقد جاء وصف تلك المركبات في براءة الاختراع الأوروبية رقم 226346 {EP AA2414 1 ومركبات الصيغة: نل 0 VE CH, r= COR 2 ل 1 ١ ! 1 0 حيث: R - عبارة عن مجموعة فينل بها استبدال اختياري ¢ - 2 © عبارة عن مجموعة امينو lamino استبدال اختياري؛
Y $ — — - « عبارة عن عدد صحيح يتراوح من إلى JO عبارة عن مشتق الهيدرو كينون chydroquinone وقد جاء وصف تلك المركبات في براءة الاختراع الأوروبية رقم EP 232089 2 CV 6504 1 ومركبات الصيغة : {NIE 0 ثري Ryo! Le CH جيل احا نبي <r l 5" s حيث: - د و 222 عبارة عن مجموعتين متشابهتين أو مختلفتين تمثلان ذرة هيدروجين hydrogen ؛» أو ic sana ميثيل؛ أو مجموعة هيدروكسيل chydroxyl أو كبديل عن ذلك تكون د # و “د 8 مجموعتين مترابطتين تكوتان - CH=CH - CH=CH -؛ ٠١ - د عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen أو مجموعة ميثيل ¢methyl RY - عبارة عن de gana حلقية غير متجانسة تحتوي على ذرة هيدروجين hydrogen ٠ وهذه قد يكون بها استبدال؛ RS’ - عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen « أو مجموعة ميثيل؛ أو مجموعة هيدروكسي ميثيل «hydroxymethyl وهذه قد يكون بها استبدال؛ أو تكون عبارة عن Veo مجموعة كربوكسيل carboxyl في شكل استر esterified أو في شكل أميد amide ؛ - 2 عبارة عن:
Y oo — — CIEE 5 حيث: - و عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen أو 4c gana ميثيل ‘methyl Py - عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى AY my - ° عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ؟؛ Ky - عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى V وذلك شريطة أنه عندما تكون mj عبارة عن Y أو Osa Y لكل من 2 7 أو د K القدرة على تغير نسبتها في وحدة متكررة موصوفة في [ Ago مشتقات الهيدروكينون hydroquinone التي جاء وصفها في براءة الاختراع الأوروربية رقم 234729 [EP HN 11500 XIII ٠ ومشتقات حامض ؟- ثيينيل أوكسي أسيتيك 2-thienyl-oxyacetic Acid ذات الصيغة: XI AN Ne WE ¢ 5 با »8 حيث 1013 عبارة عن مجموعة فينيل phenyl أو thienyl Jui بها استبدال لمرة واحدة أو لعدة مرات بواسطة ذرة هالوجين halogen أو مجموعة تراي فلورو ميثيل trifluoromethyl 6 أو ١" 4
Y 5 — _ de sana ألكيل -١ Le alkyl £ ذرة كربون؛ وأيضاً أملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية كما جاء وصفها في براءة الاختراع الأوروبية رقم 120289892. CI 192605 .XIV أو مشتق ¥ 4؛- AL فينيل-1؛ ¥— دايوكسان 2,4-diphenyl-1,3- dioxane ذو الصيغة: (XIV 14 01 3 — 1 Ny fi i سب ب Wig o حيث: X 4 - عبارة Foe « أ «CF § Br § « CL أر «CN أر NO, J «Ome dy, - +2 تمثل أي منهما هيدروجين hydrogen أو F وتمثل الأخرى هيدروجين hydrogen ؛ vs - 0 4 م عبارة عن (م6 - (C ألكيل ¢alkyl والمجموعات الواقعة عند الموضع 7 4؛ © في حلقة الديوكسان dioxane والتي تحتوي على كيميائية تجاسمية "سيس "eis ؛ وأيضاً أملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية والتي جاء وصفها في براءة الاختراع الأوروبية رقم 201354 EP
OKY 046 XV أو أوزاجريل Ozagrel ومشابهاته ذات الصيغة: اي 0 : ين رسو حك rr RR فا 5 / 83 حيث: - و عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen أو (C - Ce) ic jana ألكيل alkyl ؛ ° - يم و Bs عبارة عن مجموعتين متشابهتين أو مختلفتين وتمثلان رابطة؛ أو (C - Cy) ألكيلين alkylene مستقيم أو متفرع؛ 0 (C2- Cs) ألكينيلين alkenylene ¢ sms - :« تكون متشابهة أو مختلفة وتكون صفر أو ٠؛ وحيث Air و Bis تتكون من ؟ أو * أو ؛ ذرات كربون؛ وأيضاً أملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية كما جاء وصفها في براءة الاختراع الألمانية رقم 3815 292 DE XVI ٠ 72081 ومشتقات الإيميدازول imidazole ذات الصيغة: 188 : اويا ا حم Fim 1 ا NT KAS _ Cua . - كل من المجموعتين 6 8 و م 8 عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen أو مجموعة Cy) - ع) ألكيل alkyl ؛
لم7 - JS - من المجموعتين ثم 8 و Rs عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen ؛ أو ذرة هالوجين 0©ع810؛ أو مجموعة هيدروكسيل chydroxyl أو مجموعة (C - C4) ألكيل alkyl © أو مجموعة (C - Cy) ألكوكسي alkoxy أو مجموعة بنزيل أوكسي ٠ benzyloxy أو مجموعة فينيل أوكسي «phenethyloxy أو مجموعة نترو nitro + أو > مجموعة amino sil ¢ Ag - عبارة عن مجموعة -0 - ؛ أو -8- ؛ أو «CH=CH- أو ¢-CH=N- ,+7 عبارة عن مجموعة فينيل phenyl ¢ أو مجموعة نفثيل naphthyl ؛ أو مجموعة ثيينيل cthienyl أو مجموعة بيريديل pyridyl أو مجموعة فيوريل furyl ؛ وفيها يكون تعريف تلك الحلقات العطرية غير المتجانسة محتوياً على ©-١ مستبدلات تحتار كل منها بشكل مستقل من ٠ ذرة الهالوجين chalogen ومجموعة (C - Cs) ألكيل alkyl « ومجموعة (C - Cs) سيكلو ألكيل cycloalkyl » ومجموعة (C - C4) ألكوكسي alkoxy و مجموعة هيدروكسيل chydroxyl ومجموعة كربوكسيل carboxyl ومجموعة (C - C4) ألكوكسي كربونيل «alkoxycarbonyl و dc sana كريوكسي carboxy ((ن - (C ألكوكسي «(alkoxy ومجموعة نترو nitro ¢ أو ملح إضافة الحامض إلى تلك المشتقات؛ مع حامض منها مقبول من الناحية الصيدلانية؛ كما جاء ١ وصف ذلك في براءة الاختراع الأوروبية رقم 110996 EP XVI 72081 ومشتقات الإيميدازول Imidazole ذات الصيغة: NVI | 0 نا = A حيث:
vq — - JS - من المجموعتين Rig! و Rig! عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen أو مجموعة alkyl JS (Cy - Ca) ؛ - كل من المجموعتين ,1 و Rig’ عبارة عن 3,3 هيدروجين hydrogen « أو ذرة halogen (pa sila أو dc sens هيدروكسيل chydroxyl أو مجموعة (Ci - C4) ألكيل alkyl ° + أو مجموعة (Ci - Ca) ألكوكسي alkoxy « أو مجموعة بنزيل أوكسي benzyloxy « أو مجموعة فينيل أوكسي «phenethyloxy أو مجموعة نترو nitro ¢ أو tamino sin! de gana Ay - عبارة عن مجموعة -0 - ؛ أو -8- أو - 01 - 01 - أو - 01-17 -؛ Zig - عبارة عن مجموعة فينيل phenyl « أو dc sans نفثيل naphthyl ¢ أو مجموعة ٠١ ثيينيل cthienyl أو مجموعة بيريديل pyridyl ؛ أو مجموعة فيوريل furyl « وفيها يكون تعريف تلك الحلقات العطرية غير المتجانسة (heterocyclic) aromatic rings محتوياً على 7-١ مستبدلات تحتار كل منها بشكل مستقل من ذرة الهالوجين 00 ومجموعة (Cy - Ca) ألكيل اوللهله- (C1 ¢ ومجموعة (Cs - Co) سيكلو ألكيل «(Cs -Co)cycloalkyl ومجموعة (Cy - Ca) ألكوكسي صلله(- «(Cy و vo مجموعة هيدروكسيل chydroxyl ومجموعة كربوكسيل الا«08:00؛ ومجموعة ( - Ci (Ca ألكوكسي كربونيل (Cp -Cy)alkoxycarbonyl ¢ و مجموعة كربوكسي carboxy (C1 - C4) ألكوكسي «(carboxy (C; -Cq alkoxy) ومجموعة - (Ci alkoxy) ب©- Ca)dialkylamino(C; ومجموعة نترو «nitro أو ملح إضافة الحامض إلى تلك المشتقات؛ مع حامض منها مقبول من الناحية الصيدلانية؛ كما جاء وصسف 0 ذلك في براءة الاختراع الأوروبية رقم 110996 EP
- .© RS 5186 XVII ومركبات الصيغة: XV ] Reh, ng FT LL A A . حيث : le R275 R! 17 - 3 عن Oe gana متشابهتين أو مختلفتين Jig كل منها ذرة هيدروجين hydrogen ¢ أو مجموعة (C1-Ca) ألكيل alkyl ؛ أو مجموعة (CoCo) أريل كربوكسيلية «carbocylic cyclic أو مجموعة (200م0) أريل aryl حلقية كربونية بها استبدال وتحتوي على واحدة على الأقل من المستبدلات (أ) المذكورة أدناه ¢ np = عبارة عن ١ أو ؟؛
ve - تمثل إحدى مجموعات ,الم أو ,2م مجموعة لها الصيغة العامة Yip - 7:7 حيث تمثل Yi; مجموعة إيميدازوليل imidazolyl أو مجموعة بيريديل pyridyl ؛ وتمثل 7 مثيلين methylene أو إثيلين ethylene أو ثلاثي مثيلين trimethylene أو فينيلين vinylene أو ميثيلين methylene أو إيثيلين ethylene أو SO مثينين trimethylene
أو فينيلين vinylene بها واحد على الأقل من المستبدلات (ب) المذكورة أدناه؛ - تثل المجموعة الأخرى من برل أو ,2م مجموعة لها الصيغة العامة W17- Cus «COOH 17:7 تمثل رابطة أو مجموعة ميثيلين methylene ؛ أو مجموعة =CH- أو de gana إيثيلين ethylene « أو مجموعة فينيلين vinylene ¢ وتكون
درس المجموعة المذكورة مستبدلة بواحد على الأقل من المستبدلات (ج) المذكورة lial شريطة أن تمثل ,17 واحدة على الأقل من مجموعات =CH- عندما تمقل Apr مجموعة Z17-Y17 المذكورة؛
- 7م عبارة عن مجموعة تقع في الموضع 0 أو “ في نظام ثنائي الحلقات؛ وتمثل كل من الخطوط المتقطعة رابطة كربون - كربون أحادية أو مزدوجة بين المواضع © أو + أو ". ومن المفهوم هنا أنه عندما تكون 82,7 في الموضع -5 فإن الرابطة بين المواضع 6 ١7 تكون رابطة أحادية؛ وفي حالة أن تكون ,ثم في الموضع 6
فإن الرابطة بين المواضع of © تكون رابطة أحادية. - بالنسبة للمستبدلات (أ) فهي مجموعات (C1-Ca) ألكيل (C1-Ca) 5 + alkyl ألكيل ١ اوللة» و (ي©-©) الكوكسي (CoCo) alkoxy أسيل acyl اوكسي الاليفاتية ض الكربوكسيلية aliphatic carboxylic ومجموعات الأسيل 1 اوكسي العطرية الكربوكسيلية aromatic carboxylic acyloxy ؛ le gana 02-0) أسيل اميو acylamino و مجموعات ؛ ومجموعات الأسيل امينو العطرية الكربوكسيلية caromatic carboxylic acylamino ومجموعات ثلاثي فلورو ميثيل trifluoromethyl Vo » وذرات الهالوجين chalogen ومجموعات النتترو nitro ؛ ومجموعات السيانو cyano ¢ ومجموعات امينو (C1-Ca) Cole ganas camino ألكيل امينى alkylamino ¢ ومجموعات ثنائي ألكيل dialkylamino sil ؛ وفيها يكون كل من أجزاء الأأكيل alkyl عبارة عن (ب©-,©) كربوكسيل carboxyl وإسترات esters وأميدات amides تلك المجموعات المذكورة؛ وأجزاء الأسيل acyl مجموعات الأسيل أوكسي
Coy المذكورة وفي مجموعات الأسيل امينو العطرية aromatic acyloxy العطرية و هي عبارة عن مجموعات (و,20م©) أريل كربوكسيلية aromatic acylamino (C1-Ca) غير مستبدلة أو بها استبدال واحد على الأقل بواسطة aryl carbocyclic ؛ halogen هالوجين «alkoxy )0-©( أو « alkyl ألكيل ومجموعات ٠ alkyl أما المستبدلات (ب) فهي عبارة عن مجموعات (,ي©-,0) ألكيل - 5 ؛ ومجموعات aryl أريل (Co-Cro) ومجموعات « cycloalkyl سيكلو ألكيل (C3-Co) بواحدة على الأقل من مجموعات الاستبدال (أ)؛ Aad aryl أريل (CoCr) من تلك 7-١ ذرات في الحلقة؛ وتكون Vee ومجموعات غير متجانسة الحلقة بها ¢ sulphur و/أو كبريت oxygen أكسجين Ss nitrogen الذرات عبارة عن نيتروجين وتكون هذه المجموعات غير متجانسة الحلقة غير مستبدلة أو يكون بها استبدال واحد ١ على الأقل بواسطة مجموعات استبدال تختار من (أ)؛ أو (ج)؛ أو ذرات الأكسجين ؛ oxygen ألكيل وله ؛ (C1-Cy) بالنسبة للمستبدلات (ج) فهي عبارة عن مجموعات - - التي بها aryl ومجموعات (0:,0م0) أريل «aryl ومجموعات (0,0م0) أريل وأملاحها of) استبدال وتحتوي على مجموعة واحدة على الأقل من المستبدلات Vo المقبولة من الناحية الصيدلانية وأمبداتهاء وإستراتهاء كما جاء وصف ذلك في براءة
EP 240107 الاختراع الأوروبية رقم
— م
FCE 22173 01 ومركبات الصيغة : تايبمعم fig or 2 ححص J 1 = ] a, Lan Hn in i if : حيث: - العلامة -<-- تمثل رابطة أحادية أو مزدوجة؛ هه = 7218 تمثل رابطة أحادية أو ¢-CH,- ic jana - منت وخعل Rg (Rpg عبارة عن مجموعات متشابهة أو مختلفة وتمثل: 00( هيدروجين hydrogen ؛ أو هيدروكسيل hydroxyl أو هالوجين halogen ؛ أو (ين-ر0) ألكيل «alkyl أو (ه©-,©) ألكوكسي ١ alkoxy أو (©-©) أسيل acyl أو هيدروكسي ميثيل hydroxymethyl » أو (ه©-ر©) ألكاتويل alkanoyl » أو «CONH, أو (COOR's حيث R's ٠ تمثل هيدروجين hydrogen أو (0©-©) alkyl BSH ؛ أو (ب) وحدة بنائية من ورلتل وق يرتثل يرثا تمل -CH = CH-COOR'js أ لمم مر -O-C(R'15 أر (ت-) ألكيل alkyl ؛ ويكون للوحدات البنائية الأخرى المعاني التي جاء تعريفها في (أ) عاليه؛ وأيضاً الأملاح المقبولة صيدلانياء كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الألمانية رقم 3324064 DE
يوس - >7 الفيورجريلات ومتشابهاته ذات الصيغة: خلا ل لا اي ا الس - 9 2 عبارة عن ؛- بيريدينيل opyridinyl أو =v بيريدينيل «pyridinyl أو 4 - ميثيل —Y—methyl بي ريدينيل «pyridinyl أو ؛- ميثوكسي methoxy -؟- بيريدينيل epyridinyl ° أو 4- ثنائي ميثيل امينى dimethylamino -3- بيريدينيل epyridinyl أو ¢— امينو —Y- amino بيريدينيل epyridingl أو ¢— ثشائي ميثيل امينو dimethylamino -7- بيريدينيل «pyridinyl أو ¢— امينو amino == بيريدينيل «pyridinyl أو 7 4 0 أو = كلورو —¥— بيريدينيل 6-chloro-3-pyridinyl « أو إيميدازوليل imidazolyl ¢ أو (( ©- ©) ألكيل (alkyl إيميدازوليل 1011002011 ؛ ١ - و X عبارة عن و 0(يلا©)»؛ أو -0-. أو -8© أو ¢-SO- أو 50- أو <-CHy-O- أو - <O-CH,- أو «-CH-NR193 أو CH, - و «NR أو -1011©-؛ أو -0©- وفيها تكون و« عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى 4؛ وتكون Rog عبارة عن هيدروجين hydrogen أو ميثيل methyl ؛ شريطة أن تكون و 7 عبارة عن بيريدينيل pyridinyl به استبدال اختياري كما جاء تعريفها عاليه. وذلك عندما لا \o تكون ل عبارة عن «(CHy)n o- أو -CHOH- أو 4-0-CHy- وو Y عبارة عن ذرة أكسجين أو كبريت sulphur ؛ شريطة ألا تمثل Xo أي من مجموعات -50- أو -SO, عندما تكون و ا عبارة عن -5-؛ - و82 عبارة عن هيدروجين hydrogen ء أو ( ©- ©) ألكيل alkyl « أو فينيل phenyl ٠ أو و 00018 وفيها تكون و R عبارة عن هيدروجين hydrogen ؛ أو كاتيون
vo — - cation مقبول من الناحية الصيدلانية؛ أو (د (C-C ألكيل calkyl أو ( ©- ©) سيكلو ألكيل of « cycloalkyl (د (C-C أر ألكيل aralkyl ؛ أو فينيل phenyl به استبدال اختياري بثلاث مجموعات استبدال تختار من الكلور «chlorine أو (C -C) ألكيل alkyl « أو الفينيل phenyl المستبدل بشكل متجاور بواسطة و 201100-82 أو -0- مكعم أر «-CO-R*, أو «O-CO-(P-Ph)- أو و RY عبارة عن فيثيل phenyl أو أسيتاميدو فينيل ٠» acetamidopheny] وتكون و 1877 عبارة عن ميثيل methyl أو فينيل phenyl أو أسيتاميدو فينيل acetamidophenyl ؛ أو بنزاميدو فينيل benzamidophenyl أو أمينو amino + وتكون R* عبارة عن ميثيل methyl « 0 فينيل ٠ phenyl أو نترو nitro أو ميثوكسي methoxy « وتكون و 8 عبارة عن ٠١ هيدروجين hydrogen أو أسيتاميدو acetamido ¢ وتكون P-Ph عبارة عن } ؛- فينيلين phenylene ؛ - و87 عبارة عن هيدروجين hydrogen ¢ أو «-CH,OH أو و 02001؛ وفيها تكون و LER جاء تعريفها عاليه؛ أو -CN أو ,)9 122108©- أو <CONR*g); أو CORY, التي فيها و 84 عبارة عن هيدروجين hydrogen « أرى (C -C4) ألكيل alkyl Vo « 4 فينيل phenyl ¢ Le JSR 2 Ry - 3 عن مجموعة تختار بشكل مستقل من الهيدروجين hydrogen ٠ أو الهيدروكسيل chydroxyl أو (©- ©) ألكيل alkyl + أو الفلوزر fluorine « أو الكلور «chlorine أو البروم bromine ؛ الميثوكسي ٠ methoxy أو تكون R%y و22 مرتبتان مع ذرات كربون مجاورة ويمثلان baa -0-01127-0-؛ ١" 8
وس - العلامة ---- تمثل رابطة أحادية (في هذه Ala قد يكون المركب عبارة عن متشاكل أو مركب راسيمي)؛ أو تمثل رابطة مزدوجة؛
my - عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ؛؛ أو أحد أملاح إضافة الحامض المقبولة من الناحية AY anal كما sla وصف ذلك في براءة الاختراع الأوروبية
EP 069521 رقم °
XX ريدوجريل Ridogrel وواحد من مشابهاته ذات الصيغة: سل ل : سا 2 حيث:
Ry 0 عبارة عن هيدروجين hydrogen » أو Co) - 6) ألكيل alkyl أو تراي فلورو ٠١ ميثيل trifluoromethyl « أو شق Ary أو شق مضه - Co) - ع) ألكيل alkyl ¢ وفيها تكون Ary عبارة عن فينيل phenyl » أو نفثيل naphthyl « أو بيريدينيل «pyridinyl أو بيريميدينيل pyrimidinyl ¢ أو فيورانيل dfuranyl أو ثيينيل cthienyl وتكون مجموعتي الفينيل phenyl والنفثيل naphthyl المذكورتين بهما استبدال اختياري بواسطة ٠ مستبدلات تختار بشكل مستقل من (م6 - ع) ألكيل «alkyl أو (C= Co) ألكوكسي «alkoxy Vo أو Cg) St - ع) أكيل أوكسي) ميثيل. أو sid di((C -Ce)alkyloxy)methyl, an amino أو (C - Cs) ألكيل كربونيل امينو alkylcarbonylamino « أو كربوكسيل «carboxyl أو فورميل formyl ¢ أو هالوجين chalogen أو هيدروكسيل chydroxyl أو نترو nitro أو تراي فلورو ميثيل
¢ trifluoromethyl a ¢ alkyl ألكيل (C - Co) أو hydrogen عبارة عن هيدروجين Ry oe شريطة ألا يكون أي من شقوق ¢ alkylene ألكيلين (C2—Co) عبارة عن شق ALKy ٠ مرتبط بنفس ذرة الكربون. ومن الممكن © OO 8 29 أو Cs Hy N- © (Ryo) = N - C- أكسيد 11-0106 لمنتج اضافي؛ مع حامض مقبول ~N لهذه المركبات أن تكون في شكل
A أو الشكل الكيميائي التي سمى ammonium صيدلانيا لملح معدني أو لملح أمونيوم
EP 221601 المركبات كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الأوروبية رقم وواحد من مشابهاته ذات الصيغة: Isbogrel أزبوجريل .1 ااا : الما ]] 12% il 1 ا ا ue
J
حيث: ؛ pyridyl عبارة عن مجموعة بيريديل 1820 8 ٠١ أو مجموعة sthienyl ؛ أو مجموعة ثيينيل phenyl فينيل de sane عبارة عن 82. <benzothienyl أو مجموعة بنزو ثيينيل ٠ naphthyl (did de gana أو ٠ furyl فيوريل ic gana وهذه قد تكون بها استبدال اختياري بواسطة ¢ pyridyl أو مجموعة بيريديل أو ذرة ©: alkyl أو مجموعة ألكيل صغير « lower alkoxy ألكوكسي صغير ؛ أو مجموعة trifluoromethyl أو مجموعة تراي فلورو ميثيل halogen (pa olla Vo ¢methylenedioxy ميثيلين ديوكسي de gana أو + alkenyl lower ألكينيل صغير :101376؛ alkyl ألكيل صغير dc gana أو hydrogen عبارة عن ذرة هيدروجين Ryo
عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى 1( كما ela وصف ذلك في براءة الاختراع الأوروبية رقم 098690 EP 1. أبسكسيمياب Abciximab ؛ وهو من فئة الأجسام المضادة أحادية النسيلة والمصنقة وفق براءة الاختراع الدولية 06133 / WO © 0 أنتجريلين )1 ومشابهاته المحتوية على © أحماض أمينية amino acids على الأقل في ببتيد بسيط oligopeptide يختار من: Leu - Lys - ناعنا i.
Gly-Ser-Pro-Arg-Cys-Asp-Leu-Lys-Glu-Asn- -Asp-Asn-Cys-Ala-Pro-7, ; Ala-Arg- Val-Leu- Glu- Asp - Arg - Pro - Leu - Ser - Asp - Lys - Gly .11 Ser - Gly - Asp - Ser - Ser - Gln - Val - 72 ; )© Ve - Asp - Gln - Val - Thr - Arg - Phy - Asn - Glu - Glu - Val - Lys - Lys - Gln .111 Ser - Val - Ser - Arg - Asn - Arg - Asp - 72 ; (d) - iv.
Glu-Glu- Val - Lys - Lys - Gln - Ser - Val - Ser - Arg - Asn - Arg - Asp- Ala - Pro - Glu- Gly - Gly - Phe - Asp- 72 et v.
Asn-Glu-Glu- Val - Lys - Lys - Gln - Ser - Val - Ser - Arg - Asn - Arg - Asp - Vo Ala - Pro - Glu - Gly - Gly - Phe - Asp - Ala - lle - Met - Gln - Ala - Z, ; vi.
Ser - Val - Ser - Arg - Asn - Arg - Asp - Ala - Pro - Glu - Gly - Gly - Phe - Asp - -Met-Gln-Ala-Z, ; or 11 - علط vii. Ser - Val - Ser - Arg- Asn- Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-7,; أقل من oligopeptide ويكون في الببتيد البسيط «OH إن وجدت — تكون عبارة عن - Zp حيث أصلي متجمع؛ كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الدولية amino acids حامض أميني ٠ .1170/90/00178 رقم ومشابهاته ذات الصيغة: SC 52012 XXIV © بار i Com (2 5, 0 i
N FL =H gL م er
YR on A ! TX ! حيث: « phenyl والفيتيل ¢ hydrogen بدلا و بيع كل تختار بشكل مستقل من الهيدروجين ٠ المستبدل؛ وفيه تختار كل من مجموعات الاستبدال من مجموعة تتكون phenyl والفينيل وتراي « alkoxy ألكوكسي (C - Ce) chalogen وهالوجين ¢ alkyl ألكيل (C - Cg) من ٠١ و «carboxyl وكربوكسيل chydroxyl وهيدروكسيل ¢ trifluoromethyl فلورو ميثيل وحلقة غير متجانسة تحتوي على 0 - + ذرات مختارة من «alkyl ألكيل )© - Cg) وتكون هذه الذرات sulphur والكبريت «oxygen والأكسجين ٠ nitrogen النتيروجين ؛ benzene مندمجة في حلقة بنزين ألكوكسي (C - أو م «carboxyl أو كربوكسيل hydrogen عبارة عن هيدروجين Py ه Vo ¢ alkoxycarbonyl كربونيل
وي -— Way ٠ عبارة عن هيدروجين (C, - C4) J hydrogen ألكينيل alkenyl « أر مه - (C2 ألكاينيل calkynyl أو كربونيل carbonyl ¢ ٠ ,72 عبارة عن هالوجين chalogen أو Co) - ©) ألكوكسي alkoxy « أو Co) - ©) ألكيل alkyl ¢ أو هيدروجين hydrogen ؛ ٠ +04« عبارة عن عدد صحيح يتراوح من NA) شريطة أنه عندما تمثل كل من 104و 17/24 و 724 هيدروجين hydrogen ؛ وتكون Yau عبارة عن ميثيلين methylene عند الموضع ميتا في مجموعة امينو إمينو ميثيل <aminoiminomethyl وتكون بيه عبارة عن “» فإن بد © لا تكون فينيل phenyl ؛ وأيضاً أملاح تلك المركبات والمقبولة صيدلانياً؛ كما جاء وصف ذلك في براءة الاخترا حَّ الأوروربية رقم 502536 EP . RO 44-9883 .XXVI ٠ أو مشابهاته ذات الصيغة: بح ل 2 م i A 0 !تيمب 177 A ree [rn سيا سس Toy If Hy, La وفيها Log عبارة عن مجموعة تأخذ الصيغة الآتية: ال وحيث: ١" 8
هي عبارة عن أميدينو amidino ؛ أو جوانيدينو guanidino ¢ وتكون Xoo أو Yas عبارة عن 11© وتكون الأخرى عباة عن 011 أو ؛ ٠ 106 عبارة عن هيدروجين hydrogen أو أميدينو tamidino o :ا عبارة عن عدد صحيح يتراوح من ؟ إلى ١؛ JSR" 3R" sR @ ° تمثل على حدة هيدروجين hydrogen المستبدلات Anil) لذرة النيتروجين nitrogen في أحماض » — نترو nitro . ويمكن بالنسبة لمجموعات الهيدروكسيل hydroxyl أو الكربوكسيل carboxyl الموجودة في SR "18و 18 أن تكون في شكل أستر 1 أو أميدات amides ؛ كما يمكن لمجموعات امينو amino الموجودة في SR "18 و "10 أن تكون في صورة ألكانويل alkanoylated أو أرويل ٠١ 0 ؛ ٠ 0 عبارة عن مجموعة لها الصيغة: و الي لسن ا ذا سسا اس ...ل ل J م م 1 بنع : 5 يوسب CEH int و 13 حي صل : 8[ Mend
اي ل oo Ca بن Jem} يوا : Home J N\A ee ¢ fo ri LEFT % wht 1 0 الخ Whois { rt tT / سات Pi] TTL a a” a A ا<-ب ge الح Y ra ا ِ وسقت سلا ri Ry . J ot et CK pon Ty iim ,™ NEW OH UT NOH Rey QT, Laie تمثل 87 و RM مع بعضهما حلقة مع ذرة N أو ذرة © المرتبطة بهما فإن 0:6 يمكن أن تمثل أيضا المجموعة الآتية: He ب 4 Fd 1[ (1 4 شلب“ 11 47 يق لا hye . o ¥ ثم ُ صفر أو ١ Vi ٠ عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ¢v oo 17 و Tog عبارة عن هيدروجين hydrogen أو تمثل مجموعة الكيل صغير flower alkyl فينيل ألكيل صغير lower alkyl phenyl ؛ وهي مجموعات نفصل تحت ظروف فسيولوجية معينة ؛
¢ lower alkyl أو مجموعة ألكيل صغير hydrogen عبارة عن هيدروجين Vy إلى 726 ٠ أو » alkanoyl أو م© - ©) ألكاتويل hydrogen عبارة عن هيدروجين Ung إلى Ups ٠ ؛ aryl أريل faryl ف مدن عبارة عن أريل أو ¢« lower alkyl أو ألكيل صغير ¢ hydrogen عبارة عن هيدروجين Ro إلى Ri ٠ ° أو مجموعة chalogen cpa dla أو « lower alkoxy jx a ألكوكسي -؛ 0 0112 000-76 = ic gana المتصلة بهما phenyl يشكلان معا ومع مجموعة الفينل R 26 9 مضع . ؛ naphthyl تفئيل وأيضاً هيدرات تلك المركبات وذواباتها وأملاحها المقبولة صيدلانياً؛ كما جاء وصف ذلك في .8 505 868 براءة الاختراع الأوروبية رقم ومشابهاته ذات الصيغة: RO 43-8857 .XXVII
Hoy el ee en TFL و لاس و mem ef ee
CI IRMA
حيث: تشير إلى الوحدة البنائية الآتية: Ayr . Vo
— $ $ — 1 0
JN 7 sori roto ral conics
OO
Fx = ye 111 تشير إلى الوحدة البنائية الآتية: 307 ٠
Fy 5
VAR 7 ال " نم ا
IN
TNL 3 ~~, بيتس CH=CH— ار —CH=CH— أ —CH, CHr— § « —CHy— J Wy; ٠ —CH §¢« —COCHy— أو ٠ —CH, CH(CH )— أر « —CIL) — 4 « CHy— ° ؛ —CH, CO CH, أو «(0H) CHy— أو ل ¢—S0,NRy*— أو —NRy>CO0— أو « —CON تمثل تبي Xypy ٠ ‘Roy’ 50 —CH أو يل 0 ءأو ¢ —CH, CH0— أو « —CH, CHy)— ولا تمثل ٠ —C أو + —CH,—CH=CH— Jl ¢ ب ءار تو حيرو (CH) CHy— ١ — ؛ أو —CH; CH CHy— تيه) ديو § رمتو « أر — CO (CHa) حجية —C— (Qu) رضم CH §« —CH; CO CHy— J « CH (CH) CH, CH,— أو «—CH (CH0H)CH,— رمم ع أ (Qo) —CH (SS CH }— 4 « حسم carbonyl أن تكون مجموعات الكربونيل (Sa Cum ¢ —CH (C 00Ry) CHy— ketal أو كيتال ¢ oxime ether أو إيثر أوكسيم « oxime موجودة أيضاً في شكل أوكسيم Vo وأن تكون مجموعات ¢ enol ether أو إيشر اينول cthioketal أو ثيو كيتال ٠
oo — $ _— الهيدروكسيل hydroxyl موجودة في شكل إيثر ألكيل صغير lower alkyl ether أو إيثر ثناني Js) صغير) امينو Ji صغير) «di(lower alkyl)amino(lower alkyl)ether أو في شكل مجمو عات استر ester حامض ألكيل كربوكسيلي صسغير tlower alkylcarboxylic acid Zp; ٠ 5 تمثل ١ —NRy* CHy— J « —O CHy— أ ١ —CH,CHy— ا CH (CH) — حيتت « 3 —CH=CH— 4 ¢ —CHy— « أو —C(CH)=CH— « Ry; تمثل هيدروجين hydrogen أو مجموعة ألكيل صغير lower alkyl ¢ أو فينيل phenyl ¢ أو فينيل (ألكيل صغير) phenyl(lower alkyl) ¢ ٠ 7ه © و 077 عبارة عن هيدروجين hydrogen أو مجموعة ألكيل alkyl أو تشكلان مع Vs ذرة الكربون المتصلة بهما حلقة مشبعة بها ؟ - 6 ذرات؛ هك 7د 0 تمثل مجموعة أميدينو amidino أو de gana جوانيدينو ¢guanidino Qh تمثل هيدروجين hydrogen أو مجموعة ألكيل صغير lower alkyl أو مجموعة فينيل (ألكيل صغير) phenyl(lower alkyl) ؛ أو مجموعة فينيل (ألكيل صغير) phenyl(lower alkyl) بها استبدال في جزء الفينيل phenyl بواسطة امينو camino أو Vo بواسطة أنيدينون anidino أو شقوق بي8 000 - ., أو بواسطة CH, COO Ry; -0 أو بالوحدة البنائية ¢Y 27— Byr—2Z27—CO00R,; هك 37 JAGR هيدروجين hydrogen أو ألكيل صغير «lower alkyl أو ألكوكسي صغير lower alkoxy ¢ أو هالوجين chalogen أو ألكوكسي كربونيل صؤير «lower alkoxycarbonyl أو أمينى amino ¢ أو ألكيل gil صغير «lower alkylamino
أو شائي (ألكيل صغير) امينو di(lower alkyhamino ؛ أو مجموعة أميدينو amidino ؛ RY; ٠ تمثل هيدروجين hydrogen ؛ أو ألكيل صغير lower alkyl « أو ألكوكسي صغير lower alkoxy « أو هالوجين <halogen أو ألكوكسي كربونيسل صسغير dower alkoxycarbonyl > أو امينو amino ؛ أو ألكيل sil صغير lower alkylamino ¢ أو ثنائي (الكيل صغير ( امينو di(lower alkylamino « أو «—Zy— CO0Ry; أو بالوحدة البنائية من 7يخ0001 ديه CH = CH— (CHa) ؟؛ 85.7 تمثل هيدروجين hydrogen ؛ أو ألكيل صغير lower alkyl ؛ أو مجموعة بنزيل benzyl ¢ ١ . 1127 تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من صفر إلى $ ¢ cay دده دول عبارة عن أعد اد صحيحة منفصلة عن بعضها وقيمة كل منها تتراوح من صفر إلى ١؛ bye عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ؟؛ وتكون ديه و 7د مساوية للصفر عندما تكون بن مساوية ل ١ أو تكون cry مساوية للصفر عندما تمثل كل من ديه و by, vo قيماً مختلفة عن الصفر؛ وكذلك أملاح تلك المركبات المقبولة من الناحية الفسيولوجية كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الأوروبية رقم 381033 EP AREA
— 7 $ — RO 43 — 5054 XXVIII ومشتقاته من حامض الأسيتيك acetic acid ذات الصيغة الآتية: ا 00M, سي Coe مس سي تسترا حيث: ف Qo عبارة عن هيدروجين hydrogen » أو ميثيل cmethyl أو فينيل phenyl ؛ ٠ ° 006 عبارة عن هيدروجين hydrogen أو فينيل (ألكيل صغير) ¢phenyl(lower alkyl) أو ألكيل صغير lower alkyl « ويمكن فصلها تحت ظروف فسيولوجية؛ كه ود عبارة عن ١ء 4 - فينيلين ٠ phenylene أو 7ء ©- بيريديلين ¢pyridylene أو = بيريديلين 771071606 أو مجموعة ١ء ؛- ببريدينيلين piperidinylene متصلة بمجموعة Y عن طريق ذرة كربون عند الموضع -4؛ ٠ Ve .ثلا عبارة عن مجموعة لها أي من الصيغ العامة ( ييو) —(CHa)o., — CO NH CH مرو « أر حشضيم —(CHa)a NH 00 CHy— sl « —C0 NH CH, CH + أو «NHCO (CH,) — أو ae ١ T 7 ْ ٍ 0 ص زر اات اه 0 Sy ل“ كه د 0 عبارة عن هيدروجين ٠ hydrogen أو ميثيل phenyl Jus 4 « methyl ؛ أو - «COOH Vo أو 00 © - (لكيل صغير lower alkyl )؛ (CHy), — COOH 1011 00؛ أو JS) —CO NH— (CH,), —COO صغير lower alkyl (¢ VY £4
ام - Qh عبارة عن مجموعة ١؛ ؛- ببرازينيلين ©2:0710ة:©م1م أو ٠ ؛- ببريدينيلين piperidinylene مرتبطة بمجموعة CO عن طريق ذرة نيتروجين nitrogen عند الموضع -٠»؛ أو مجموعة ذات الصيغةل: N HCH (R «« أو الصيغة -N HCH (CO R75) وفيها: Rog oo o عبارة عن هيدروجين hydrogen » أو ميثيل methyl » أو فيتيل phenyl » أو - COO (الكيل صغير lower alkyl (¢ Rigo عبارة عن وحدة بنائية من حامض » — o-amino acid sid ترتبط عن طريق مجموعتها الأمينية amino أو عن طريق إستر ester أو أميد amide تلك المجموعة؛ أو تكون مجموعة لها الصيغة ووب - NH CH, CH — أو الصيغة Rg = 00 = وهي تمثل ve مجموعة كربامويل carbamoyl تم فيها إدخال ألكيل أحادي أو شائي mono- or dialkylated بواسطة مجموعة ألكيل صغيرة lower alkyl أو مجموعة sds pu - كربوتيل cpyrrolidinocarbonyl أو ببريدينو - كربونيل ¢piperidinocarbonyl Argo عبارة عن فينيل phenyl ؛ أو فينيل phenyl به استبدال بواسطة ألكيل صغير lower alkyl Vo « أو ألكوكسي صغير lower alkoxy » أو COOH - أو 00 C (ألكيل صغير lower alkyl )ء أو (CH) .4— COOH © -. أو (CHa) 4 COO © - (الكيل صغير lower alkyl ( « أو CO NH, « أو CONH - (ألكيل صغير lower alkyl )؛ أو CON - (ألكيل صغير »٠ ( lower alkyl أو ببروليد ينو كربوثنيل pyrrolidinocarbonyl ¢ أو ببريدينو كربونيل Lead « piperidinocarbonyl هيدرات hydrates تلك المركبات؛
q — $ — وذواباتهاء وأملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ كما جاء وصف ذلك فى براءة الاختراع الأوروبية رقم 445795 {EP MK 0383 .XXIX ومشابهاته ذات الصيغة: الخد ¢ ب i بو : وق ed ب سل ل" #6 CE 3 ا 0 i i Ye a ب ايا اص Kk ٠ حيث: ٠ ود عبارة عن حلقة غير متجانسة بها ؛ - 8 ذرات تحتوي على ١ أو ١ أو EY ذرات غير متجانسة من النيتروجين nitrogen أو الأكسجين oxygen الكبريت sulphur ؛ وتكون الحلقة غير المتجانسة المذكورة بها استبدال اختياري على أية ذرة بواسطة ورك أو of R79 ووت NR WR SE Cl l nd . Neon § erie: NE Liens # الس سنن عابي A Bris 4 ~ NI 1 ف بي in اله حنست I متسس ين كل ب : : BLE ل NY Yd أ Ha حيث: RS ٠ و ور87 تمثل بشكل مستقل هيدروجين hydrogen ؛ أو مجموعة (C - Cg) ألكيل alkyl « أو مجموعة سيكلو ألكيل cycloalkyl ¢ أو مجموعة سيكلو ألكيل cycloalkyl
سالج -
بها استبدال أو غير مستبدلة؛ وفيها تكون المستبدلات المذكورة عبارة عن Co) - ع)
(C - Co) أو » alkoxy alkyl ألكوكسي ألكيل )© - Cg) أو ¢ alkoxy ألكوكسي
ألكوكسي Jif أوكسي alkoxyalkyloxy + أو (C - Cy ألكوكسي كربونيل alkoxycarbonyl + أو (ن 6 - (C ألكيل كربوثيل alkylcarbonyl « أو (C4~ Co)
أرأأكيل كربوتيل aralkylcarbonyl ؛ أو Cg - ©) ألكيل شيو كربونيل alkylthiocarbonyl ¢ أو (C - Cy) أرا لكيل شيو كربوثيل aralkylthiocarbonyl ¢ أو alkoxythiocarbonyl كربونيل of ألكوكسي (C - ©0 أو « thiocarbonyl Juss S ثيو
١ أو حلقة مشبعة غير متجانسة بها © - + ذرات مشبعة تحتوي على caryl أو أريل ٠
أو ؟ أو © أو ؛ ذرات غير متجانسة تختار من مجموعة تتكون من 37 ؛ و ©؛ و 568
(C - Cy v. ألكانويل alkanoylamino sil + و Cg) - ©) الكوكسي كربونيل (Co — Cg) — alkoxycarbonyl ألكيل امينو alkylamino « و (C=C) ألكيل سلفونيل
alkylsulphonylamino s— idl » و iil uJ VJ (C4 - Co) امينو
aralkylsulphonylamino و و — (C4 أرألكيل aralkyl )و (C - 0 yp) أرا لكيل
aralkylthio أرا لكيل فيو (C4 - Cg) و » alkylthio ألكيل شيو )© - Cg) و + aralkyl
vo ٠و ل © - ©) أأكيل ستفينيل alkylsulphinyl « و 0 © - (C4 أرألكيل سلفونيل aralkylsulphinyl ¢ و امينو سلفونيل aminosulphonyl ٠و ( © - ©) ألكيل امينو
al أراكيل سلفونيل (Cy - Co) و٠ alkylaminosulphonyl Jugal
aralkylsulphonylamino ¢ وأوكسو «0X0 وثيوكسو thioxo ¢ و -١ إثيينيل thienyl غير
مستبدل أو به استبدال احادي أو ثنائي؛ و =Y اثيينيل cthienyl ومجموعة —V بروبينيل
cpropenyl ١ وفيها تختار مجموعات الاستبدال المذكورة من مجموعة تتكون من الههيدروجين hydrogen » و Co) - ©) أأكيل alkyl » و (C4 - Cg) ألكيل alkyl ؛
١ه - والكروبوكسيل carboxyl ؛ والهيدروكسيل chydroxyl وامينو amino ور و — (C alkylamino sis JI ؛ و Cg) - ©) ثنائي ألكيل امينو dialkylamino ؛ والهالوجين chalogen حيث يكون الهالوجين halogen مختاراً من Br «CL (F » ]1 و نترو nitro ¢ وسيانو cyano . ومن الممكن أن تكون ذرة النيتروجين nitrogen في الحلقة غير ° المتجانسة المذكورة بها استبدال بواسطة de pane إضافية من وى لتكوين أيون أمونيوم رباعي quaternary ammonium ion ¢ Ry @ وود 8 تمثل بشكل مستقل هيدروجين hydrogen أو أريل aryl أو -Co ©) ألكيل alkyl أو مجموعة سيكلو ألكيل cycloalkyl غير مستبدلة أو بها استبدال» Cua يكون المستبدل المذكور عبارة عن (و 6- (C ألكوكسي ألكيل alkoxyalkyl » 5 أريل aryl ¢ ١ أو dil مشبعة غير متجانسة بها Af ذرات تحتوي على ١ أو ؟ أو ؟ أو ؛ ذرات غير متجانسة تختار من مجموعة تتكون من لا و0 ¢S5 وز (C4-C ار أأكيل aralkyl ٠ و( (C-C أر ألكيل aralkyl ¢ أو ( ©- ©) JI شيو alkylthio » وله ©- ©) أر ألكيل فر aralkylthio aralkylthio 6 و(و (C -C ألكيل سلفينيل alkylsulphinyl « ولو (C4-C أر ألكيل ستفينيل aralkylsulphinyl » ول (C -C ألكيل ستفونيل alkylsulphonyl « و (CC 9) أر ألكيل سلفونيل aralkylsulphony] « وكربوكسيل «carboxyl و( (C=C ألكيل كربونيل alkylcarbonyl « و( ©- ©) ألكيل ثيو كربونيل alkylthiocarbonyl « و (ن (C4-C أر ألكيل كربوتيل aralkylcarbonyl » و( (C4-C أرأأكيل 5 aralkylthio كربونيل aralkylthiocarbonyl « وو- (C ألكوكسي كريوثيل alkoxycarbonyl 6 و (و (Cs-C أرألكوكسي كربوثيل (C -Cg)s « aralkoxycarbonyl ألكوكسي alkoxy ¢ و(م©- ©) ألكوكسي كربوتيل (C -Cy) - alkoxycarbonyl ألكيل alkyl « ون (C4-C أرألكوكسي كربونيل (C C4) - aralkoxycarbonyl ألكيل (C4-C 0) 5 » alkyl ١" 4
ay - - أر ألكوكسي (C -Cg) 5 ٠ aralkoxy ألكيل امينى (C -C 2) 5 « alkylamino ثنائي ألكيل dialkylamino sal » و(م©- ©) ألكاتويل alkanoylamino sd « وه (C4-C أر ألكانويل امينى (Cy=C 0) ¢« aralkanoylamino أرألكيل aralkylamino sue ¢ Ry ٠ عبارة عن أريل «aryl أو ( ©- ©) ألكيل alkyl أو سيكلو ألكيل cycloalkyl ¢ أو : (ن aralkyl JST J (CoC » أو ن ©- ©) ألكروكسي ألكيل alkoxyalkyl ؛ أو 0ه ©- 6) أر ألكيل aralkyl « أو ( ©- (C ألكيل فيو ألكيل alkylthioalkyl + أو g) ©- ©) ألكوكسي فيو ألكيل alkoxythioalkyl » أو (ن ©- ©) ألكيل alkylamino sie + أو نه (C4-C أرألكيل امينى ٠ aralkylamino أو (ن ©- ©) ألكانويل امينو alkanoylamino « أو (CoC ) أر ألكانويل (C-C¢) 4 « aralkanoylamino sis ألكاتنويل alkanoyl « أو (C -C o) Ve أرألكانويل alkanoyl « أو (» ©- ©) كربوكسي ألكيل carboxyalkyl مستبدل أو ليس به استبدال وتكون فيه مجموعة الاستبدال عبارة عن aryl df أو (C-Co) أرألكيل aralkyl ومن الممكن أن تكون كل من مستبدلات Rg de gene مختارة بشكل إضافي من تلك التي تم تعريفها لمجموعة (R% ٠ ولأ عبارة عن حلقة غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة بها ؛-4 ذرات وتحتوي على ١ Vo أو JY ؟ أو ؛ ذرات غير متجانسة تختار من FN 0 أو 5 أو: ; 0 اس نس mm AF ee HL وسيم حيث: RY ٠ عبارة عن هيدروكسيل hydroxyl أو (ن ©- ©) ألكيل أوكسي ¢alkyloxy أو « ©- ©) ألكأريل أوكسي alkaryloxy » أو (ن (CoC أر ألكيل أوكسي aralkyloxy « أو
ov — — (C4-C »( أر ألكيل كربونيل أوكسي aralkylcarbonyloxy « أو )¢ (C-C ألكوكسي ألكوكسي alkoxyalkyloxy » أو (C -© o) ألكوكسي Jig S Ji أوكسي ٠ alkoxyalkylcarbonyloxy أو (6-00) ألكوك سي كريبوتيل ألكيسل ٠ alkoxycarbonylalkyl أو (ن ©- ©) ألكيل كربونئيل أوكسي ألكوكسي alkylcarbonyloxyalkoxy ° » أو —L أو حامض D- امينو D-amino acid مرتبط بواسطة رابطة amide bond dad » أو حامض أميني dh platy «amino acid رابطة أميدية amide bond وتكون فيه مجموعة حامض ألكربوكسيليك carboxylic acid الوظيفية معالجة اختيارياً بالإستر esterified عن طريق Cg) ©) ألكيل alkyl أو ن ©,©) أرألكيل aralkyl ؛ أو قد تكون Ry عبارة عن: 0 0 0 ا ب ول ض 0 Lo 0 : حيث: Rg و وو" R مختارة من مجموعة تتكون من الهيدروجين hydrogen و (C —Co) ألكيل alkyl ¢ و Ji (Co- Cy) ألكيل aralkyl ؛ ١ يدا و وهلا عبارة عن مستبدلات اختيارية تمثل عند وجودها NR أو JO 8؛ أو 80؛ أو «SO; أو:
— $ م Ol} Rim Ris —(=0—. 5 0 I 1 | | 7 en (| fo | rr (em الس إل 0 اليد en أو حلقة بها ؛- 8 ذرات تحتوي على صفر أو ١ أو ؟ أو © أو ؛ ذرات غير متجانسة مختارة من «O(N 5؛ وفيها تكون الحلقة المذكورة بها استبدال على أي من ذراتها بواسطة ورك[ أو أريل aryl أو: i I ON NL SONU NR NR Qo أو - و80 -NR%9 أو - Ny و80 - ؛ . ود عبارة عن مجموعة Jan اختياري 4 وتختار _ إن وجدث - من المستبدلات في Xa9 أو ودلا ؛ ٠ وب« عبارة عن عدد صحيح تراوح من صفر إلى ١٠؛ ٠ Ve ول« عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ١٠؛ كه وب عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ؟؛ Lia أملاح تلك المركبات المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الأوروبية رقم 363 478 EP
XXX تيروفيبان Tirofiban وواحد من مشابهاته ذات الصيغة: (XXX) N HEOsR جمليتك) — Ru! COOH حيث: Ro عبارة عن ¢— ببريدينيل pyridinyl أو 4 - بيريدينيل الإصتةتدرم؛ mg . ° عبارة عن عدد صحيح يتراوح من Y إلى a RY ٠ عبارة عن أرزيل (C - 6 رأ caryl أأكيل calkyl أر له 6 - (Cs أرألكيل aralkyl كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الأمريكية رقم 6373 520. DUP 728 .XXXI ومشابهاته ذات الصيغة: بلحي 1 و[ سس وخ م رتح 31 j Vo O==( NR? oy, \ o-oo / » Ry Ry fry ايد از رمال “رمغ R 5 51 _- Vo حيث: R . عبارة عن حلقة C4 - و كربوكسيلية عطرية aromatic carbocyclic مشبعة Li أو جزئياً وبها استبدال بواسطة عدد من مجموعات 0 R يتراوح من صفر إلى ؟؛
on _ ب_ «١ gn" ٠. تمثل كل منهما وبشكل مستقل عددا صحيح z sh من صفر إلى ¢Y
R?* sR . تختار كل منها King مستقل من المجموعات | لأتية :
هيدروجين alkyl JI )© - © ( « hydrogen به استبدال بواسطة صفر Y= مجموعة هه الاستبدال ) (R »و (Cy — Cg) ألكينيل alkenyl به استبدال بواسطة صفر - ١ مجموعة
الاستبدال ) (R + و Ce) - 0 ألكاينيل alkynyl به استبدال بواسطة صفر 7 مجموعة
الاستبدال ( ¢(R و (Cs - Co) باي سيكلو ألكيل bicycloalkyl به استبدال بواسطة صفر
7 مجموعة الاستبدال ) (R + و أريل aryl به استبدال بواسطة صفر — Y مجموعة
الاستبدال ( 2 8)؛ وحلقة غير متجانسة بها استبدال بواسطة صفر - ¥ مجموعة الاستبدال (RP) ١ وتحتوي على * - ٠١ ذرات تضم ١ - ؟ ذرة غير متجانسة تختار من
—35¢—CF; 61و 3¢Br امو 01 5¢ F 5¢=0 0 5S النيتروجين «©0120088» و
- 13 14 _ 13 13
5¢—CEO)NR3 "R31 و ب ريطا (0-) نص را ¢ —COsR3; "5 ¢ CN
—CH,0R3;"® 4 ¢« —CHO « و —0C(=0) OR; 5 « —OC(=0)R3;'"® « و
—NR31sC(=0)Ry;” 5 ¢ — OC(=0)NR3;“R3,"* 5 « —ORy, و —NRy"C(=0)NR3: "Ry" 5 ¢« NRy,'*C(=0)ORy, E « و
SOR," 5 « —NR3,'*SO,NRy PRs, “ارمقلا — 5¢ —SO3H و
« —SO;NR3 "Ry" 5 ¢ —S(=0)R3;"” 5¢ —SRy" و —SO,Ry,"”
ov — _— و “ارب اريت ¢ 5 —NHC (= NH)NHR3;"? و C(=NH)NHR3,"® — « و =NOR;" و NO, و NHNR;; "Rs; 5¢ — C(=0)NHOR3,"® رمحا -- 6و أوكسيم oxime ¢ وحامض بورونيك boronic acid « و =Y 4 © CH, CO, H (morpholino sul gd yea -١ ) إيثوكسي ethoxy ؛ أو ٠ ° رولك و RP; قد ترتبطان مع بعضهما لتكوين حلقة كربوكسيلية carbocyclic بها © — V ذرات وبها استبدال بواسطة صفر - 7 مجموعة الاستبدال SR) Ro و RY قد ترتبطان مع بعضهما لتكوين حلقة كربوكسيلية carbocyclic بها © - " ذرات وبها استبدال بواسطة صفر - 7 مجموعة الاستبدال SR) ٠ رول و روث R*'3 Cus عبارة عن هيدروجين hydrogen ؛ قد ترتبطان مع بعضهما ٠١ لتكوين حلقة كربوكسيلية carbocyclic بها © - A ذرات و ها استبدال بواسطة صفر — de sana ¥ الاستبدال SR) ce ,وال يمكن ان تختار من واحدة من المجموعات الآتية: -رثارية(000.0.)©- تارم1 و0 - .dbd.O, F, CI, Br, I, -CF3, --CN, C(.dbd.O)NR.sub.31.sup.13 R.sub.31.sup.14, --OHO, --CH.sub.2 OR.sub.31.sup.13, --OC(.dbd.O)R.sub.31.sup.13, --OC (.dbd.O) OR.sub.31.sup.13, --OR.sub.31.sup.13, yo --OC(.dbd.O) NR.sub.31.sup.13 R.sub.31.sup.14, --NR.sub.31.sup.14 C(.dbd.O)R.sub.31.sup.13, --NR.sub.31.sup.14 C(.dbd.O)OR.sub.31.sup.13, -- NR.sub.31.sup.13 C(.dbd.O)NR.sub.31.sup.13 Yves
- oA -
R.sub.31.sup.14, --NR.sub.3.sup.14 SO.sub.2 NR.sub.31.sup.13 R.sub.31.sup.14, --
NR.sub.31.sup.14 SO.sub.2 R.sub.31.sup.13, --SO.sub.3 H, --SO.sub.2
R.sub.31.sup.13, SR.sub.31.sup.13, --S(.dbd.O)R.sub.31.sup.13, --SO.sub.2
NR.sub.31.sup.13 R.sub.31.sup.14, --NR.sub.31.sup.13 R.sub.31.sup.14, --
NHC(.dbd.NH)NHR.sub.31.sup.13, --C(.dbd.NH)NR.sub.31.sup.13, ° .dbd. NOR.sub.31.sup.14, NO.sub.2, --C(.dbd.O)NHOR .sub.31.sup.13, --
C(.dbd.O)NHNR.sub.31.sup.13 R.sub.31.sup.14, oxime, boronic acid, --OCH.sub.2
CO.sub.2 H, 2-(1-morpholino)ethoxy, a (C.sub.1 -C.sub.5)alkyl, a (C.sub.2 -
C.sub.4)alkenyl, a (C.sub.3 -C.sub.6)cycloalkyl, a (C.sub.3 -
C.sub.6)cycloalkylmethyl, a (C.sub.2 -C.sub.6)alkoxyalkyl, a (C.sub.3 - ٠١
C.sub.6)cycloalkoxy, a (C.sub.1 -C.sub.4)alkyl, (substituted with an --
NR.sub.31.sup.13 R.sub.31.sub.14, a --CF.sub.3, an NO.sub.2, an SO.sub.2
R.sub.31.sup.13a or an --S(.dbd.O)R.sub.31.sup.13a, an aryl substituted with 0 to 2 substituents R.sub.31.sup.12, a heterocyclic ring substituted with 0 to 2 substituents
R.sub.31.sup.12, composed of 5 to 10 atoms including from 1 to 3 heteroatoms of’ va nitrogen, oxygen or sulphur; e ,لل تختار من واحدة أو أكثر من المجموعات الآتية: فينيل phenyl » وبنزيل benzyl « وفنيثيل phenethyl ؛ وفينوكسي phenoxy » وبنزيل أوكسي benzyloxy ¢ وهالوجين <halogen وهيدروكسيل hydroxyl ونترو nitro ¢ وسيانو cyano ١ » و ( © - ©) ألكيل alkyl فى (©- ر6) سيكلو cycloalkyl JI 6و (C3—C) ١" 4
وه - سيكلر JST ميقيل cycloalkylmethyl » و (C=C) أريل - أأكيل «arylalkyl و زب — ©) الكركسي —OC(=0)R3;", -C(=0)R3;", -OC(=0)ORs;"”, 5 ¢ alkoxy — ارقف 5 —CH,0R;" 5¢ “اريت اريت ار كارب —OC(=0)NR3; — ا مشروح) بعلا ١ 5 المتصرمح م" —NR; ¢ و ال وقلارمصا'رية — Ry" و ° “ريا —NRy;'*SO,NR;, « 5 “ا ربقو0ة؟ متت و —SOsH و 0ق — و الا مقرب 5¢ رعق و —SONRy PRs ¢ و C) - :©) ألكوكسي ألكيل Cy) «alkoxyalkyl - 0) هيدروكسي ألكيل hydroxyalkyl ؛ و الميثيلن ديوكسي methylenedioxy » و الإيثيلين ديوكسي ethylenedioxy ¢« و C4) - ©) هالو ألكيل haloalkyl » و Cy) = ,©) هالو ألكوكسي haloalkoxy « و Cy) - ©) ألكوكسي كربونيل alkoxycarbonyl \ + و (C= Cy) ألكيل كربونيل أوكسي alkylcarbonyloxy و (Ci = C4) ألكيل كربونيل alkylcarbonyl « و (Ci - Cs) ألكيل كربونيل امينو alkylcarbonylamino ¢ O CH, CO, Hs -4؛ و -١( =Y مورفولينو (morpholino إيثوكسي ethoxy « و (ي = (Ci ألكيل alkyl )4 استبدال بواسطة رركت ((-S(=0)R"”%, JNO, 5 CF3 J (NR; الفقرة المذكورة آنفا يوجد بها اسطر كاملة لم تترجم ارجو مراجعهتا RY, ٠ Vo عبارة عن هيدروجين hydrogen » أو ( © - (Cy ألكيل alkyl » أو أريل aryl ؛ أو ( (C, ألكيل alkyl أريل caryl أو (C3—C) ألكوكسي ألكيل alkoxyalkyl ¢ ٠ رز RY عبارة عن ( © - ,©) ألكيل alkyl » أو أريل caryl أو ((© - 6) ألكيل (alkyl أريل aryl ؛ أو ( © - ر6) الكوكسي ألكيل alkoxyalkyl ؛ RY, ٠ عبارة عن OH أو لل أو (ت - ©) ألكيل alkyl ؛ أو بنزيل benzyl ؛
1.0 - RY, oe ,123 تختار بشكل مستقل من: الهيدروجين hydrogen » و Cy) - ©) ألكيل alkyl المستبدل اختيارياً بالهالوجين halogen أو (,© - ©) ألكوكسي ١ alkoxy أو بنزيل benzyl ؛ ف RY, عبارة عن هيدروحين H » أو ( © - ©) ألكيل ¢alkyl ٠ ° ,وأ تختار بشكل مستقل من واحدة أو أكثر من المجموعات الآتية: فينيل phenyl « وبنزيل ٠ benzyl وفنيثيل phenethyl « وفينوكسي phenoxy « وبنزيل أوكسي benzyloxy ¢ وهالوجين <halogen وهيدروكسيل hydroxyl ونترو 010:0 ؛ وسيانو cyano ٠و (© - ©) ألكيل «alkyl و ( © - (C3 سيكلى cycloalkyl JI 5¢ © - ©) سيكلو ألكيل ميقيل eycloalkylmethy]l ¢ و ( © - (C أريل aryl ألكيل alkyl ؛ و Cy) Ve — ,©) الكوكسي —OC(=0)R3;"*, -C(=0)R3,"%, -OC(=0)OR3, 3, و٠ alkoxy — OR," و —OC(=O)NR;; "Rs" 5¢ —NRy"Ry*s¢ —CHOR," 5¢ — روح ' رمعا 5 مقرم" رمقلا و RyPCEONRy — “ريطا و :60 رتلا و #اريو60ة*' —NR;, «5¢ 80:11 و "ل اريقا0ة — و ?1% s¢ _S(=O)Ry تارمق و ™ —SONRy PRs ؛ و ( © - (C ألكوكسي ألكيل alkoxyalkyl + و Cy) - ©) هيدروكسي ألكيل hydroxyalkyl ¢ و الميثيلن ديوكسي methylenedioxy »و الإيثيلين ديوكسي ethylenedioxy « و (Ci - Cy) هالو ألكيل ٠ haloalkyl و Cy) - ©) هالو ألكوكسي haloalkoxy + و (C= Cy) ألكوكسي كربونيل ٠ alkoxycarbonyl و (ي© - (Cy ألكيل كربونيل أوكسي (Ci = Cy) alkylcarbonyloxy ألكيل كربونيل Cy) و٠» alkylcarbonyl - ©) ألكيل كربونيل alkylcarbonylamino sil « أ CO, H, يل متو -١ ) =Y مورفولينو (morpholino إيثوكسي ethoxy ¢ و (Ci = C4)
١ — 4 _— ألكيل alkyl (به استبدال بواسطة (NR; RY) أو CF3 أو JNO, (0 )8 - ولع ¢ ٠ ,19 عبارة عن Ala—B أو وحدة بنائية لحامض أميني amino acid له شكل أيزومر L L isomer أو أيزو CRs) Rar )C (0)— sa 5—Disomer D ريق 1-؛ حيث: RY ٠ : عبارة عن هيدروجين hydrogen « أو (C=C) ألكيل alkyl RY, ٠ عبارة عن هيدروجين hydrogen « أو Cy) - ©) ألكيل alkyl ¢ ٠ ,دج عبارة عن: هيدروجين (C1 - (+ hydrogen ألكيل alkyl به استبدال بواسطة صفر 7 مجموعة الاستبدال ) | (R' L 6و C) -.0) ألكينيل alkenyl به استبدال بواسطة صفر A مجموعة ٠ الاستبدال (روالع) و (© - (GC, ألكاينيل alkynyl به استبدال بواسطة صفر - ١ مجموعة الاستبدال (رول)» و ( © - ع) باي سيكلو ألكيل bicycloalkyl به استبدال بواسطة صفر - ؟ مجموعة الاستبدال ( )و أريل aryl 4 استبدال بواسطة صفر - ¥ مجموعة الاستبدال (رضع) وحلقة غير متجانسة بها استبدال بواسطة صفر = ١ مجموعة الاستدال (رضع)؛ وتحتوي على * - ٠١ ذرات تضم -١ ؟ ذرة غير متجانسة تختار من النيتروجين nitrogen ها و 5¢8 5¢=0:0 "او 35¢—COsR3P5¢ —CNy¢ —CF3 5¢1 5¢Br 5¢Cl Ry" روح د و N Ry," Ry, )0=( © ساء و —CHO عو —CH0R;;” )و — نا ممارمح)عه رثاريشة —0OC(=0) « و تاللمقم 5 —OC(=0)NR3; "Ry" « و —NR3""C(=0)0R3"” 5 ¢« —NR3;4C(=0)R3;" ¢ 5 YY £9
لب 018 - )رمقلا « 5 ١ —NR3"“SONR; "Ry" و
SOR; “لمقلا و —SO3H و تلرمقش0ة- و —S(=0)R;;"” 5¢ —SRy" و
“لوقك ¢ 5 “المت ااا و “ا مقتتلارتتتح C(= 5¢ —NHC —
— C(=0) و — C(=O)NHOR3;"” و NO, 5¢ و “هوتاج NH)NHRj," - 0 CH; CO; ور boronic acid وحامض بورونيك ¢ oxime ا وأوكسيم °
(morpholino sid $8) se -١ ) -Y 5H إيثوكسي SC (= NH) NR R";; 5 « ethoxy - و
Xs (alkyl ألكيل (C - © )) و NHR; (alkyl صو )) © - ©) ألكيل 51 (CHs)s 5 تل
داح (CH ga ل( + ]11 )) ست حيث gy) عبارة عن صفر A CH AX 3) ب( م wee CF I.
١
رود (CH) my; 5 (CH) وفيها ربت« عبارة عن ١ أو 7؛ وتكون ,يذ كما جاء تعريفها أدناه؛
RY, SRY oe يكونان معا أيضا مايلي: a. | X 341 1 إ: مسب CEHLAC HCH ست حيث n 0g شي صفر او 3م eh يريك هي: ا 7 ع مي ssi Np اي الل فم ةا يترا ١ 8
- يتآ sl «(8 = ١ - رن Cun) - (CH روث و 3 2 يمكن أن يكونان معا أيضا رن ٠ أو .5© (CH3), عبارة عن ؟ حم Usp حيث (CH) يكونان معا أيضا ردن BR 5 ,و87 و ٠ حامض "7 - ١ أو » amine protecting group أمين حامية dc gana ,أ تختار من ٠ بها استبدال بواسطة amino acids ؟ حامض أميني -١ أو ¢« amino acids أميني ° .amine protecting group مجموعة أمين حامية أو L isomer L — له شكل الأيزومر amino acids عبارة عن حامض أميني Ky, oe 17-؛ وفيه تكون (R31 ( CH (Rs; ( 6 الأيزومر - © :180006 ©0؛ و هو -(0ح)
CC -C )) مختارة من R 3; وتكون «alkyl ألكيل CC -C) أو H عبارة عن R رد «= Xs; ( alkyl ألكيل ١ ست {UH -) ماخر روريلنات) ل( ؛١ وفيها :ون تكون بشكل مستقل عبارة عن صفر أو ٠ — CH, -) ( رضت سس (C=C alkyl)
ON
بك NIL
Mos أو ١ عبارة عن my حيث »- X, (alkyl ألكيل )© - Cy) - (CH) m3; 0 ٠ ¢Y ١ ١" 4
— ¢ 1" — Cy))- (CH) my 8 ٠ - ©) ألكيل Xa (alkyl = حيث my; عبارة عن YJ) وتكون ,3-5 مختارة من: 3 امار ——N(Ry "Ry", . م ]لاسب وا \ + رار رمثلا ——SC(NH)— NI; ]عم ٠ :د sR :د R يمكن أن يكونان معا أيضا: رك ودطنات) 31 سسب.][-11.271[6-) سم Qo ٠ حيث =n صفر أو ١١ وتكون Xi عبارة عن: NR b ريح i i . \ NMR, “Ray? ke Ly, ٠ 5 عن -(0 5( © (CH) Ys; ,ولا حيث ,ولا عبارة عن NH أر (Ci - Co) N ألكيل of alkyl أو 0 ؛ أو 8؛ وتكون Vii عبارة عن ١ ؛ أو ؟؛ M; | . oe عبارة عن وحدة بنائية لحامض أميني له شكل J لأيزومر L isomer L— أو الأيزومر D-isomer D- « وله الصيغة -)0=( C ريق —NR3""—CH « وفيه تكون Ry عبارة عن 11 أو (C1- C3) ألكيل alkyl ؛ ه RY, عبارة عن COR, « أو —S0,NRy, Ry ؛ أو حامض —CHy— بورونيك boronic acid ؛ أو —CH,— تترازول tetrazole ¢ أو —NHSO0,CF; « أو ١ 4
دم > —_ -PO(OR;,"), § « CONHNHSO0,CF; « أو —PO(OR;, "R51" « أو - CONHOR,," — « أو —SO,NH- أريل aryl ; متجانس» أو — CH,SO,NH- أريل aryl غير متجانس ¢ أو —S0,NHCOR;,"” « أو «CH,S0,NHCOR;,"} أو —CONHSO,Rs,"** « أو —CH,CONHSO;R3,"** —NHSO0,NHCOR;,"**f « ° » أو —S0,NHCONR;;*! §f « —NHCONHSO,R;," « أو أملاح تلك المركبات المقبولة (Li aya كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الدولية 07170/ 93 ‘WO L 70 — 3014 .1 أو أحد مشابهاته ذات الصيغة: (XXXII: دحا )0 0 oo] | 0 تاق رن رخ رحس روزن C= N= حون (CH سو {CH= Y سورع Ry’ Ry! ٠ حيث: ٠ بكر عبارة عن:
- 11 = il ——NR3; Ri, ——NH—C—NR3 Ry
NH ب Ii LL ميتي 5 — دبقا“ميتزي< سسا " \ ZR wf . د( د011) a 7/١ بر Ras —N N ED ar
AS بمكتا ريز ا امسا 12 3st ‘N-R’;; =Ry 5«CH<=A; §-CH, و 3:02 و N= Aj; وفيها عبارة عن: Yi oe
ER 2a" 0 - _ ——N[]—, 0: ثور 0 oo I
NR", اس )ب SOK 35 CHL, ص لكأ —CEEC—— ——SONH——
NHR: > > FAS و ل 5 ) y _ |= * \ / 5 0
I
سداس ——NHS0,— ١ 4
- +7
sR; ٠ ريع بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين ٠ hydrogen أو أريل aryl يعرف بأنه
حلقة عطرية متعددة أو أحادية بها ك- 76 ذرات؛ وتحتوي على صفر أو ١ أو YAY
أو ؛ ذرات غير متجانسة تختار من النيتروجين (0100886» والأكسجين oxygen ؛
والكبريت «sulphur ويكون الأريل aryl المذكور غير مستبدل أو به استيدال بواسطة
5 واحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من الهيدروكسيل chydroxyl والهالوجين cyano sila! 5 chalogen ¢ وتراي 5,918 إيقيل (C1 - C5) 5 ¢ trifluoroethyl
ألكوكسي C) و٠ alkoxy - ,©) أألكيل كربونيل أوكسي alkylcarbonyloxy + و
SSC - ©( كربونيل alkoxycarbonyl « و (© = ©) ألكيل alkyl ؛ امينو
(Ci — ©( shydroxycarbonyl ؛ وهيدروكسي كربوتيل alkyl ألكيل )© - © ( amino
٠١ ألكوكسي «alkoxy (© - ,©) ألكيل alkyl غير مستبدل أو به استبدال بواسطة واجدة أو أكثر من المجموعات المختارة من الهالوجين halogen أو الهيدروكسيل
aryl ؛» وأريل alkylcarbonylamino و ( © - ©) ألكيل كربونيل امينى hydroxyl
) © - ,©) ألكيل كربونيل ٠ alkylcarbonylamino sil وأريل أوكسي aryloxy » و
(C=C) ألكوكسي alkoxy »و (C=C) ألكوكسي كريوثيل alkoxycarbonyl + و (C - ©( Vo ألكيل امينو كربونيل -C) و٠ alkylaminocarbony! ©) ألكيل كربونيل أوكسي alkylcarbonyloxy » و (C3 - C) سيكلو cycloalkyl JS ؛ وأريل caryl وأوكسو 0X0 ؛ وامينو amino ( © - ©) ألكيل امينو alkylamino » وأريل aryl و C) - ©) ألكيل sual كربونيل alkylaminocarbonyl ¢ وإيثيلين ethylene ¢ وفينيل (Ci - Cs) phenyl ألكيل امينو alkylamino ¢ وامينو كربونيل aminocarbonyl ) 0 Ye © -( ألكيل alkyl ¢ وهيدروكسي كربونيل (Cc - © hydroxycarbonyl ألكيل alkyl ¢
- +
ومن المفهوم أن ذرة الكربون التي تتصل بها كل من :يآ و 1857 تحمل ذرة واحدة فقط
RY sR sR; oe تمثل بشكل مستقل هيدروجين hydrogen » أو سيانو مصةز» ؛ أو
(ن© - ©) ألكيل alkyl غير مستبدل أو به استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من
مجموعات ( © - ©) ألكيل «alkyl أو aryl def (, - ©) ألكيل alkyl ويجب أن ندرك أنه عندما تمثل كل من RY) و 183:7 بشكل مستقل مجموعة سيانو cyano ؛ فإن
Xa, تكون عبارة عن: NH NII NHR _ ْ ا لا أو een —
© hydroxylcarbonyl Jui ss S أو هيدروكسيل « hydrogen عبارة عن هيدروجين Ry; ٠
ye أو هيدرو كسيل chydroxyl أو امينو amino » أو (© - (Cy ألكيل alkyl غير مستبدل 0 به استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من ( © - (C1 ألكيل
C) «alkyl - ©) ألكوكسي «alkoxy (© - ,©) ألكوكسي كربونيل alkoxycarbonyl + أو هيدروكسي كربونييل Cy hydroxycarbonyl - ) ألكيل «alkyl أو أريل aryl » أو امينو amino و )© (C= ألكيل alkyl ؛ أو أريل امينو (C — Cy) arylaminocarbony! Ju gS Vo ألكيل alkyl « أو Cy) - ,ج) ألكيل سلفونيل ٠ arylaminocarbonyl أو (C - Cy) phenyl Jus ألكيل سلفوتئيل alkylsulphonyl « أو هيدروكسيل chydroxyl أو امينو Akay 8 ¢ amino أنه عندما تكون Rp عبارة عن
هيدروكسيل hydroxyl أو امينو amino فإن ;3 R لا تكون مرتبطة بذرة كربون تحمل ذرة غير متجانسة. Ry oe عبارة عن هيدروجين of « hydrogen بن - (Ci ألكيل alkyl غير مستبدل أو به استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من (C=C) ألكيل alkyl ؛ aryl Jo YI 5 (© - ©) ألكيل اتوللة » و Cy) - ©) ألكيل أوكسي كربونيل ٠ alkyloxycarbonyl وأزيل aryl رن - ,©) ألكيل أوكسي كربونيل alkyloxycarbonyl فى (CL = Cy) ألكيل امينو كربوثيل alkylaminocarbonyl « وأريل (Cr - Cy) aryl sisal JI كربوثئيل alkylaminocarbonyl و (C - C) ألكوكسي alkoxy « وأوكي كربونيل (C, - © ( oxycarbonyl ألكيل alkyl ¢ وامينو كربونيل aminocarbonyl 0 ( © - ر©) ألكيل alkyl ؛ Ry oo عبارة عن هيدروجين hydrogen » أو أريل caryl أو (© - ©) سيكلو ألكيل «cycloalkyl أو (ن© - ©) ألكيل alkyl غير مستبدل أو به استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ( © - (C) ألكيل «alkyl و (6 - (C5 سيكلى cycloalkyl JS « و هيدروكسيل hydroxyl وهيدروكسي كربونيل ٠ hydroxycarbonyl وأمنيو كربونيل aminocarbonyl Vo ؛ وأوكسو 0X0 وأريل aryl ؛ my; oo عبارة عن عدد صحيح يتراوح من ١ إلى ١٠؛ ٠ .ب« عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ؟؛ ٠ :0 عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ؟؛ 7 عبارة عن عدد صحيح يتراوح من NAY ١" 8
2:28 عبارة عن 0 أو SIN أو أملاح تلك المركبات المقبولة صيدلانياً أو أيزومراتها الضوئية optical isomers ؛ كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الأوروبية رقم 362 478 EP SC 54684 .1 أو أحد مشتقاته ذات الصيغة: (NX f 284 a I. ! Lo 0 COW م Ry" سحي CO =—=A3;= CO —NH— C= (CH: مسي 2 HN 2 بل“ 433 Qo حيث:
٠ ووأ تختار من مجموعة تتكون من الهيدروجين hydrogen ؛ وشقوق ألكيل صغير lower alkyl ؛ وشقوق ألكينيل صغير lower alkenyl ¢ و شقوق عطرية تحتوي على هيدروكربون hydrocarbon « وشقوق حلقية تحتوي على هيدروكربون hydrocarbon «
٠١ وشقوق بنزيل benzyl « وشقوق فنيثيل phenethyl ؛ ومن الممكن لتلك الشقوق أو تكون مستبدلة بواسطة هالوجين <halogen أو ألكوكسي صغير lower alkoxy ¢ أو هيدروكسيل <hydroxyl أو ألكيل صغير lower alkyl ¢
RY; تختار من مجموعة تتكون من الهيدروجين hydrogen وشقوق الكيل صغير lower alkyl » وشقوق ألكينيل صغير alkenyl :© ؛ وشقوق ألكاينيل صغير
م lower alkynyl و شقوق عطرية aromatic radicals تحتوي على هيدروكربون ١7 8
VI
تحتوي على هيدروكربون alicyclic radicals وشقوق حلقية « hydrocarbon ومن الممكن لتلك cphenethyl ؛ وشقوق فنيثيل benzyl وشقوق بنزيل ٠ hydrocarbon أو ألكوكسي صغير chalogen الشقوق المذكورة أن يكون بها استبدال بواسطة هالوجين ؛ lower alkyl ألكيل صغير 0 hydroxyl أو هيدروكسيل « lower alkoxy lower alkenylene وشقوق ألكينيلين صغير ٠ تتكون من شقوق Ae gana رب يختار من oe 5 وشقوق حلقية ثثنائية التكافؤ dower alkylene وشقوق ألكايلنين صغير ٠ ؛ وتكون الشقوق المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة alicyclic divalent radicals أو ألكيل صغير + © alkoxy هيدروكسيل ال ألكوكسي صغير alkoxycarbonylalkyl أو هالوجين 11810860 أو ألكوكسي كربونيل ألكيل « lower alkyl ¢ dialkylamino sul ؛ وثنائي ألكيل alkylamino أو ألكيل امينو ¢ amino sual أو ‘ ٠١ أو « sulphonyl أو سلفونيل «alkylthio ألكيل شيو ¢ acylamino أو أسيل امينو وبها استبدال اختياري hydrocarbon تحتوي على هيدروكربون aromatic شقوق عطرية أو » lower alkoxy أو ألكوكسي صسغير » nitro أو نترو « halogen بواسطة هالوجين ¢ lower alkyl ألكيل صغير وشقوق ألكينيل « Tower alkyl يختار من مجموعة تتكون من شقوق ألكيل صغير Wy; ٠ vo وشقوق حلقية dower alkynyl وشقوق ألكاينئيل صغير « alkenyl lower صغير وشقوق عطرية تحتوي على هيدروكربون <alicyclic hydrocarbon هيدروكربونية وتكون الشقوق المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة هيدروكسيل + hydrocarbon أو « lower alkyl صغير J SI أو » lower alkoxy أو ألكوكسي صغير ¢hydroxyl أو + acyloxy أو أسيل أوكسي « amino sud أو ¢ nitro أو نترو chalogen (na sila Ye ١" 8
فينيل phenyl ؛ أو نفثيل naphthyl ومن الممكن بالنسبة لمجموعة الفيثيل phenyl والنفئيل naphthyl ¢ أن يكون بها استبدال اختياري بواسطة هالوجين halogen أو نترو nitro ¢ أو ألكوكسي صغير lower alkoxy » أو ألكيل صغير lower alkyl ¢ ® لذ 9 725 و 75 تختار بشكل مستقل من مجموعة تتكون من هيدروجين hydrogen ¢ وشقوق ألكيل صغير lower alkyl ؛ وهالوجين halogen وألكوكسي alkoxy ¢ وسيانو cyano » وسلفوتيل sulphonyl » وكربوكسيل carboxyl ؛ وألكوكسي كربونيل alkoxycarbonyl ¢ وشقوق هيدروكسيل thydroxyl qi; ٠ عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى 1 شريطة أنه عندما تكون Ass عبارة عن صفرء فإن ,و18 لا يمكن أن تكون هيدروجين hydrogen أو شق ميثيل methyl ) أو شق فينيل phenyl ؛ وشريطة أيضا أنه عندما تكون ويه عبارة عن تراي ميثيلين trimethylene « :بو عبارة عن ١ فإن RY; لا يمكن أن تكون هيدروجين hydrogen ؛ كما ela وصف ذلك في براءة الاختراع الدولية رقم 93/07867 WO SC 58053 XXXIV أو أحد مشابهاته ذات الصيغة: (XXXIV) 0 Rig د01 NH د الوط ليه تبي 4 5 د ix حي ٍِ 2 2 x CY 6 أي 734 6 أو أحد أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ حيث:
EV scalkyl ألكيل (Cf - C) تختار بشكل مستقل من مجموعة تتكون من 204 Ze ¢ alkoxy ألكوكسي (Ci=C) و ¢halogen وهالوجين hydroxyl هيدروكسيل ألكيل صغير (C=C) ؛ و hydrogen ,ول تختار من مجموعة تتكون من هيدروجين ٠ الكاينيل (C; - C) و alkenyl lower ألكينيل صغير (C; - © ( و » lower alkyl و « alkyloxycarbonyloxyalkyl و ألكيل أوكسي كربونيل أوكسي ألكيل + alkynyl ° به اسبتبدال اختياري بواسطة aryl ؛ و أريل cycloalkyl سيكلو ألكيل (C5 - © (Ci =C) أو « lower alkoxy ألكوكسي صغير (C-C) أو hydroxyl هيدروكسيل أوكسي Jud أو ¢ ¢ nitro أو نترو ؛٠ halogen أو هالوجين 1017©: alkyl ألكيل صغير ¢ naphthyl أو نفثيل » phenyl أو فينيل » acyloxy ؛ أو (© - ,©) ألكيل صغير hydrogen تختار من مجموعة تتكون من هيدروجين RY, ٠ ١ cycloalkyl JI وسيكلى ¢ alkynyl ألكاينيل (C- ©( و » (C= ©( أو » lower alkyl وشقوق أحادية أو ثنائية أو ثلاثية الحلقات غير المتجانسة والتي تحتوي aryl وأريل ٠ oxygen ؟ ذرات غير متجانسة تمتاز بشكل مستقل من الأكسجين - ١ على ؛ وتكون تلك الشقوق المذكورة بها استبدال sulphur والكبريت nitrogen والنيتروجين د اختياري بواسطة واحد أو أكثر من الشقوق المختارة من مجموعة تتكون من )© -©( و 1017/6: alkoxy ؛ و ( © - ©) ألكوكسي صغير hydroxyl الهيدروكسيل ؛ و cyano وسيانو nitro ونترو chalogen ؛ و هالوجين lower alkyl ألكيل صغير ccarboxyl و كربوكسيل ٠ ureylene ؛ ويوريلين ureido و يوديدو + azido أزيدو acyloxy ؛» وأسيل أوكسي trifluoromethyl ؛ وتراي فلورو ميثيل carboxyl وكربونيل ؛ وألكيل سلفينيل arylthio arylthio وأريل فيو « alkylthio وألكيل فيو ٠ أ ١" 48
« alkylsulphonyl و ألكيل سلتفونيل arylsulphinyl وأريل سلفينيل ٠ alkylsulphinyl وتراي ألكيل ¢ alkylthio oyu وألكيل » nitro ؛ ونترو arylsulphonyl (sil وأريل ونفثيل « phenyl وفينيل « aminosulphonyl وامينو سلفونيل » trialkylsilyl سيليل ¢ naphthyl alkyl ألكيل (Ci - C) ؛ و hydrogen تختار من مجموعة تتكون من الهيدروجين Ry, ه ° ومونو ألكيل ¢ nitro ونترو ¢ halogen وهالوجين ¢ alkoxy ألكوكسي (Ci -C) s5¢ acylamino size ؛ وأسيل dialkylamino وثنائي ألكيل نترى « monoalkylamino امينو وأريل سلفونيل امينو alkylsulphonylamino sual وألكيل سلفونيل والكيل كوكسي كربونيل chydroxyl وهيدروكسيل ٠ arylsulphonylamino ¢ alkoxycarbonylalkyl و ألكوكسي كربونيل ألكيل « alkoxycarbonyl Ve تختار من مجموعة تتكون من: 6:4 0 0 ل ل
NH— ~—NH NH— إلى ؛؛ ١ عبارة عن عدد صحيح يتراوح من mye عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى ؛؛ nye عبارة عن صفر أو ١؛ وفيها تكون 4ن« و :م غير مساوية للصفر؛ Py 8 ‘WO 94 /22820 كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الدولية رقم ١ ١" 8
Yo — — GR 144053 .XXXV أو أحد مشابهاته ذات الصيغة: اح ٍّ قا ا" 1 i i, Has” مالي حا Js , ب — ب 7 Yd bam wy hed nS NS 1 حيث: 0 بار و Yl, عبارة عن مجمو عثين متشادٍ بهتين أو حُجْلُو مختلفتين ون تمثلان CH أو ¢N هت . X24 تمثل «N ولكن عندما تكون 3 vy! عبارة عن N فإنها تمثل ‘CH Lad YS « تمثل oN ولكن عندما تكون YY عبارة عن 8 فإنها تمثل أيضاً (CH = 27 تمثل NR; JN هل تمثل ذرة هيدروجين hydrogen ؛ أو هيدروكسيل chydroxyl أو (Cy - Co) ألكيل alkyl ¢ أو ١7 7 7- تراي فلورو strifluoroethyl Ji ٠١ ه RY تمثل ذرة هيدروجين hydrogen ؛ ولكن عندما تمتل كل من ,36 و :ل مجموعة CH فإنها تمثل أيضاً فلور fluorine أو كلور chlorine أو بروم bromine أو مجموعة (Cy - Cy) ألكيل alkyl ؛ RY; = تمثل ذرة هيدروجين hydrogen « ولكن عندما تمثل كل من 5X5 ألا ذرة ا فإنها تمثل أيضا مجموعة (C) - Cy) ألكيل alkyl ؛ RY, = Vo تمثل ذرة هيدروجين ٠ hydrogen أو Zy Lae تمثل Jo BRGY BN أيضا J J 2 مجموعةزبن - ©) ألكيل alkyl ¢
¢ phenyl أو مجموعة فينيل alkyl ألكيل )©, - Cy) مجموعة JiR; ٠ ؛ alkyl أو مجموعة (ين -0) ألكيل hydrogen ذرة هيدروجين JiR; om مشتقات تلك المركبات المقبولة صيدلانياً؛ وأملاحها؛ وذوابانها؛ كما جاء وصف ذلك في Lind ‘EP 542363 براءة الاختراع الأوروبية رقم ومشابهاته ذات الصيغة: BIBU - 104 XXXVI ©
BX eh, Yet, CNN حيث: ذرات وبها ١ بها ؛- iminocyclic alkylene تمثل مجموعة ألكيلين أميني الحلقي A; « كول رتل وفيها قد تكون مجموعة الإثيلين «RY Ale gana استبدال اختياري بواسطة أو تكون مجموعة الميثيلين ethenylene بها استبدال بواسطة مجموعة أيتثايلين ethylene Ve tcarbonyl استبدال بمجموعة الكربونيل Lg methylene ذرات كربون وبها 1- ١ Le alkyl أو مجموعة ألكيل aryl تمثل مجموعة أريل RY; تشبع أحادي أو متعدد اختياري؛ وقد تكون مستبدلة بواحدة أو انتين من مجموعات « alkylearbonyl أو الألكيل كربونيل alkylsulphonyl أو الألكيل سلفونيلن « aryl الأريل أو + arylcarbonyl أو الأريل كربونيل ٠ aralkylcarbonyl أو الأرألكيل كربونيل Vo أو بواسطة 8: CO أو مجموعة (Rj); -NCO dc gone ونع أو - 0-0 وهذه تكون مهدرجة كليا obi or tricyclic aryl مجموعة أريل ثنائية أو ثلاثية الحلقات غير المشبعة لا يمكن أن ترتبط alkyl أو جزئياً. ومن المفهوم أن مجموعة الألكيل
— 0 مباشرة مع ذرة نيتروجين nitrogen في حلقة داخلية من شق .يه عن طريق رابطة ثلاثية؛ وأن الرابطة المزدوجة يمكن أن تكون مرتبطة فقط مع ذرة نيتروجين nitrogen في حلقة داخلية عندما تكون مجموعة الكربونيل carbonyl قريبة من الرابطة المزدوجة؛ 0 ° - حيث أن أ تكون غير متصلة بذرة النيتروجين nitrogen في الشق Lexie A; يمتل هذا الشق حلقة لاكتام lactam ¢ فإن R'; تمثل هنا مجموعة كربونيل carbonyl « وهذه يكون بها استبدال بواسطة ألكيل «alkyl أو أرألكيل «aralkyl أو SR RN موه RY; أو (R 5 )NCO أو ألكوكسي alkoxy ¢ أو أر ألكوكسي aralkoxy ؛ أو ألكيل كريوتثيل NR; - alkylcarbonyl - ألكيل ٠ alkyl أو أرألكيل كربونيل NR; - aralkylcarbonyl ٠١ - ألكيل alkyl ؛ أو أريل كربونيل NR; - arylcarbonyl - الكيل alkyl « أو 0 RY ألكيل «alkyl أو لايل (R5 - ألكيل alkyl ؛ أو ألكيل NR; - SO, - alkyl - ألكيل J «alkyl أرأأكيل SO, - aralkyl - بعلا - ألكيل alkyl « أو أريل NR 3 - SO, = aryl - الكيل alkyl ؛ (C,-C) - ألكيل alkyl عندما تكون مستبدلة بواسطة 37 1 مع 3a alg من Vo مجموعات الهيدروكسيل hydroxyl أو ألكوكسي alkoxy ؛ أو أريل أوكسي aralkoxy ٠ أو أر ألكوكسي aryloxy ¢ أو ألكيل كربونيل alkylearbony] » أو أرألكيل ثيو aralkylthio » أو أريل سلفينيل arylsulphinyl » أو أر ألكيل ستفينيل aralkylsulphinyl « أو أريل سلفوئيل « arylsulphonyl ا رألكيل سلتفونيل aralkylsulphonyl أو csulphonyl Ji sil w= N(R :( أو 5 csulphonyl Jl w= R أو 03( د 08؛ أو ١ ألكيل كربونيل NR; - alkylcarbonyl أو أريل كربوتيل «NR 3 - arylcarbonyl
- لا - أرألكيل كربونيل NR; - aralkylcarbonyl أو ألكيل سلتفونيل alkylsulphonyl - ,ل أو مجموعة ¢(R3)-N-CO-NR; أو مجموعة -NR; :50 لل (R35 فإنه يفهم أنه Laie تكون RY متصلة بذرة نيتروجين 01080860 في حلقة داخلية من الشق A; فإن مستبدلات مجموعة الألكيل alkyl تكون موجودة فقط في الموضع Y= 3 وما بعده؛ أو - عندما يكون الشق RY غير متصل بذرة الكربون المجاورة لذرة النيتروجين nitrogen في الحلقة الداخلية؛ وعندما يكون الشق ,أ غير متصل بذرة كربون غير مشبعة في الشق Ay فإن الشق SRY; يمثل أيضاً هيدروكسيل chydroxyl أو ألكيل كربونيل (NR; - alkylcarbonyl أو أريل كربوثيل NR; - arylcarbonyl أو أرألكيل ٠١ كربونيل NR; - alkylcarbonyl أو ألكيل سلفونيل (NR; — alkylsulphonyl أو أريل (NR; — arylsulphonyl Ju sila أو أر ألكيل سلفونيل aralkylsulphonyl - (NR 4 أو «(R 5 )-N-CO-NR; أو #R 3 )N-SO-NR 5 a= sana أو (GRY Cus - غير متصل بذرة النيتروجين nitrogen في الشق cA; وعندما A; يمثل حلقة لاكتام lactam ويكون غير متصل بذرة الكربون المجاورة لذرة النيتروجين BR; «nitrogen Vo تمثل أيضاً مجموعة ألكيل سلفونيل calkylsulphonyl أو أريل سلفونيل arylsulphonyl « أو أرألكيل سلفونيل aralkylsulphony! » أو ¢(R3)-N-SO, - - أو عندما يكون الشق Rly غير متصل بذرة في حلقة داخلية من الشق Ar أو مع ذرة الكربون المجاورة لذرة النيتروجين nitrogen في الحلقة الداخلية من Gal بكء أو مع Y. ذرة كربون غير مشبعة في الشق OB eA; وأ قد تمثل هنا مجموعة ألكوكسي ١" 4
ve - - ٠ alkoxy أو أريل أوكسي aralkoxy « أو أر ألكوكسي ٠ aralkoxy أو ألكيل شيو alkylthio » أو أريل فيو arylthio ¢ أو أرألكيل شيو aralkylthio » أو ألكيل سلفينيل alkylsulphinyl « أو أريل سلفينيل arylsulphinyl » أو Jas LJ <j aralkylsulphinyl ¢ ° - أو عندما تكون RY غير متصلة بذرة النيتروجين nitrogen في الحلقة الداخلية Gall (As فإن 320 SRY يمثل هنا مجموعة كربوكسيل scarboxyl وفيها: - ,8 و :8 تكون متشابهتان أو مختلفتان وتمثلان ذرة هيدروجين «hydrogen أو ألكيل alkyl « أو aralkyl JU ji ؛» أو أريل «aryl أو ألكوكسي alkoxy ألكيل alkyl ؛ ويكون من المفهوم أنه لا يمكن لمجموعة الألكوكسي alkoxy أن تكون موجودة على ٠ نفس ذرة الكربون في مجموعة الكربونيل أوكسي carbonyloxy أو مجموعة الكربونيل carbonylamino siwl ؛ - و عبارة عن مجموعة ألكيلين امينو alkylenimino بها V=0 ذرات ومتصلة بواسطة النيتروجين ٠ nitrogen وفيها تكون de gana الميثيلين methylene عند الموضع -؟ أو الموضع -؛ مستبدلة بواسطة 8 أو phenyl (dla » أو سلفونيل sulphonyl » أو امينو ذا imino » أو ألكيل alkylimino sud ؛ أو أرألكيل إيمينو aralkylimino ؛ أو أريل sud ٠ arylimino أو فورميل إيمينو formylimino » أو ألكانويل alkanoylimino sis « أو أرألكانويل alkanoylimino sil ؛ أو أريل كربونيل aralkanoylimino sud « أو (R 3) -237- كربونيل امينو carbonylimino » أو ألكيل سلفوتيل امينو alkylsulphonylimino « أو أرألكيل سلفونيل امينى aralkylsulphonylimino » أو أريل " سلفونيل امينى arylsulphonylimino « أو 17( د (R سلفونيل «sulphonylimino sual
سم - أو dc gana سلفونيل sulphonyl ¢ ويمكن أيضاً أن تكون مجموعة الميثيلين methylene المذكورة مستبدلة عند الوضع Y= بواسطة مجموعة كربونيل carbonyl ؛ أو عند الموضع -؛ بواسطة ذرة كبريت sulphur » ويكون من المفهوم أن :18 تحمل التعريفات del وأن جزء الألكانويل alkanoyl يحتوي على ١-؛ ذرة كربون؛ ° - ول و RY تكون متشابهة أو مختلفة وتمثل ألكيل «alkyl أو أريل aryl أو أرأأكيل aralkyl ¢ - .3 تمثل de gene سيانو cyano + أو نترو nitro « أو نترو nitro « أو 5 nitro ألكيل alkyl به 1-١ ذرة كربون وبه استبدال اختياري على ذرة النيتروجين nitrogen بواسطة مجموعة واحدة أو مجموعتين من الألكيل alkyl المحتوي على 5-١ ذرة ٠١ كربون» أو بواسطة مجموعة أر ألكيل aralkyl ¢ أو أميدينى amidino ¢ أو جوانيدينو guanidino » أو أميدينو amidino ألكيل alkyl » أو جوانيدينو ألكيل guanidinoalkyl به استبدال اختياري بواسطة ١ أو ؟ أو *- ( ,©) ألكيل calkyl أو بواسطة مجموعة أرألكيل aralkyl يكون فيها شق الألكيل alkyl محتوياً في جميع الأوقات على 1-١ ذرة كربون وتكوّن فيها ذرات النيتروجين nitrogen في de gana الأميدينو amidino Vo أو في مجموعة الجوانيدينو guanidino سلسلة من الألكيلين alkylene بها £-Y ذرة كربون. ومن المفهوم أن ذرة النيتروجين nitrogen في المجموعات المذكورة أعلاه يمكن أن يكون بها Lind استبدال بواسطة سيانو cyano ؛ أو هيدروكسيل chydroxyl أو ألكوكسي alkoxy « أو نترو «nitro أو أريل aryl كربونيل؛ أو أريل أوكسي aralkoxy كربونيل؛ أو مجموعة أر ألكوكسي aryloxy كربونيل»؛ أو بواسطة مجموعة ١ ألكوكسي alkoxy كربونيل بها 1-7 ذرات كربون مادامت غير موجودة في شكل ١" 48
AN - - أمونيوم أو مادامت مجموعة الأمونيو ألكيل alkyl المحتوية على 6-١ ذرة كربون مستبدلة بواسطة “؟ مجموعات ألكيل alkyl تحتوي على YY) ذرة كربون؛ - ,ل تكون متصلة بذرة كربون في المجموعة JVs المجموعة Ay وتحتوي على ٠١ روابط على الأقل تقع بينها وبين ذرة النيتروجين nitrogen الأولى في By وهي Ji > هنا فينيل evinyl أو هيدروكسي ميثيل hydroxymethyl ¢ أو بيس (هيدروكسي كربونيل) ميثيل «bis(hydroxycarbonyl)methyl أو بيس (ألكوكسي alkoxy كربونيل) ميثيل «bis(alkoxycarbonyl)methyl أو «CN أو سلفو مطم انو أو فوسفوتنو «phosphono 0 © - ألكيل فوسفونو calkylphosphono أو ©- تترازوليل ٠ S-tetrazolyl أو كربونيل carbonyl (به استبدال بواسطة ( 0-,0) ألكوكسي alkoxy ؛» أو بواسطة «NH, أر «OH ١ أو أرألكوكسي aryloxy ؛ أو أريل ألكوكسي aralkoxy غير متجانس؛ أو نترو ألكوكسي 21111002107 أو بواسطة gual كربونيل ألكوكسي aminocarbonylalkoxy « وفيها تكون مجموعات Wd amino sid بها استبدال بواسطة ألكيل «alkyl أو أريل caryl أو أرألكيل «aralkyl أو ألكيلين امينو ألكوكسي alkyleneiminoalkoxy » أو ألكيلين امينو ألكوكسي alkyleneiminoalkoxy به <٠ ذرات (وفيه تكون واحدة من Vo مجموعات :011 في حلقة الألكيلين امينو alkylenimino المحتوية على *-” ذرات مستبدلة اختيارياً بواسطة الكربونيل carbonyl ومن الممكن هنا بالنسبة للمجموعة الموجودة عند الموضع -؛ أن تكون مستبدلة بذرة أكسجين oxygen أو ذرة كبريت sulphur » أو SO أو sie اوللة؛ أو ألكيل alkylimino sud ؛ أو أرألكيل امينو [aralkylimino أو أريل arylimino sid » أو عند الموضع -7 أو الموضع -؛ 0 بواسطة (SO, شريطة أنه إذا كانت ,13 متصلة عن طريق ذرة النيتروجين nitrogen بمجموعة أريل aryl في د فإن بآ لا يمكن أن تكون فينيل vinyl متصل بواسطة ١ 4
الميثيلين methylene مع نيتروجين nitrogen حلقي في بذ في حالة أن تكون A; عبارة عن بيروليدين pyrrolidine ¢ X; - عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة الآتية: 4 3 2 1 -X ور - وكر- -X5 =X o وفيها : - ل تكون متصلة بالشق Ay وتكون 5 X متصلة بالشق By وتمثل رابطة؛ أو مجموعة ألكيلين alkylene مشبعة اختيارياً بشكل أحادي أو متعددء أو مجموعة أريل aryl ين مشبعة اختيارياً بشكل أحادي أو connie ومن المفهوم هنا أنه بين مجموعة الألكيلين alkylene ومجموعة :© المجاورة قد تكون هناك أيضاً إضافة إلى ذرة الأكسجين oxygen ٠١ ذرة الكبريت sulphur أي من SO Cle sana أو ,80؛ أو SNR; - وأو «CO-NR; أو 0©- ع1 أو بتتروي أى -CO-NR; 4 NR; -SO, بكلا 4 (NR; -SO;-NR; - أو Jas عن ذلك يكون )38 X3 غير متصل بذرة نيتروجين pyrrolidine في حلقة داخلية من الشق A; وعندما A; تمثل حلقة لاكتام lactam و XY تمثل كربونيل carbonyl Vo ؛ أو + أو ; «CONR أو «CO-C وفي As التي لا تكون فيها مجموعة واي غير متصلة بذرة كربون مجاورة لذرة النيتروجين nitrogen الحلقة الداخلية؛ أو بذرة النيتروجين nitrogen في الحلقة الداخلية للشق A; وعندما A; تمثل حلقة لاكتام lactam فإن x! تمثل هنا SO, de gana أو ¢SO,-NR 3 4c jana
AY — - أو عندما يكون الشق أ غير متصل بذرة كربون مجاورة لذرة النيتروجين nitrogen في حلقة داخلية في الشق dA, ,أ قد تمثل أيضاً ذرة أكسجين oxygen ؛ أو (NR; -CO NR ; أو مجموعة ,50 - ; ‘NR - أو عندما تكون مجموعة ,أ غير متصلة بذرة النيتروجين nitrogen في الحلقة الداخلية؛ أو بذرة الكربون المجاورة لذرة النيتروجين nitrogen في الحلقة الداخلية للشق (A; فإن وا قد تمثل Lead ذرة كبريت sulphur أو مجموعة سلفينيل phenyl «¢ ومن المفهوم هنا أن: GR; - ذرة هيدروجين hydrogen » أو ألكيل «alkyl أو أرألكيل aralkyl ؛ أو أريل aryl « أو ألكيل كربونيل alkylcarbonyl « أو أرألكيل كربوتيل aralkylcarbonyl » أو ٠١ أريل كربونيل arylcarbonyl « أو ألكيل سلفونيل calkylsulphonyl أو أريل سلفونيل arylsulphonyl « أو J <j سلفوتيل aralkylsulphonyl » أو امينو كربونيل aminocarbonyl « أو امينو سلفونيل ٠» aminosulphonyl ومن الممكن أن تكون مجموعات امينو amino 5,800 أعلاه بها استبدال أحادي أو ثنائي بواسطة مستبدلات متشابهة أو مختلفة تختار من مجموعات الألكيل alkyl » أو الأرألكيل «aralkyl أو Vo الأريل aryl ؛ BGR, - ذرة هيدروجين hydrogen أو مجموعة ألكيل alkyl ؛ أو أريل earyl أو Jf ألكيل aralkyl ¢ - ,ل2 تمثل حلقة فلورينيلين ٠ fluorenylene وفيها تكون de gana الميثيلين methylene مستبدلة بمجموعة كر carbonyl Jui ss أو هيدروكسي ميثيلين hydroxymethyl ؛ أو حلقة 1 أريل aryl وفيها تكون اثنتين من ذرات الكربون المجاورة لحلقة الأريل aryl ين متصلة
Af — - اختيارياً بواسطة قنطرة من البروبيلين propylene « أو البروبيلينين propenylene « أو البيوتيلين ٠ butylene أو البيوتينيلين butenylene ؛ أو البيوتاداينيلين butadienylene « أو البنتيلين ٠ pentylene أو البنتينيلين «pentenylene أو البنتا داينيلين «pentadienylene أو بواسطة حلقة نفثالين naphthalene مهدرجة US أو جزئياً على اثنتين من حلقات
ٍ الأريلين الثلاثية tricyclic arylene المهدرجة اختيارياً بشكل كلي أو جزئي. ومن المفهوم
هنا أن تلك النظم الحلقة تكون فيها مجموعة الميثيلين methylene مستبدلة بواسطة مجموعة كربونيل carbonyl أو مجموعة هيدروكسي ميثيلين hydroxymethyl ¢
- مجموعة سيكلو ألكيلين cycloalkylene أحادية أو عديدة التشبع؛ أو باى سيكلو ألكيلين
bieyeloalkylene أحادي أو عديد التشبع اختيارياً ومحتوى على ١7-7 ذرة كربون؛ أو
٠١ مجموعة سبيرو ألكيلين spiroalkylene أحادية أو عديدة التشبع بشكل اختياري وتحتوي على ١7-8 ذرة كربون والتي قد تحمل 7-١ مستبدلات ألكيل alkyl إضافية؛
- مجموعة ألكيلين alkylene بها 4-١ ذرات كربون؛ وهذه تكون أحادية أو عديدة التشبع؛ ويكون من المفهوم أن الرابطة المزدوجة أو الرابطة الثلاثية تكون غير مجاورة لذرة غير متجانسة؛
م - ,ل تمثل رابطة أو مجموعة ألكيلين 1191606 بها Y=) ذرة كربون؛ وهذه تكون أحادية أو عديدة التشبع؛ ويفهم هنا أن الرابطة المزدوجة أو الثلاثية لا يمكن أن تتجاور مع رابطة ثلاثية Gall وليل أو في مجموعة هيدروكسي ألكيلين hydroxyalkylene ¢
- أو XS Lae لا تقع مباشرة بعد مجموعة نترو nitro بها استبدال اختياري؛ أو
مجموعة ثلاثي ألكيل أمونيوم ٠ trialkylammonium أو مجموعة نترو nitro ¢ أو بعد
2 رابطة ثلاثية في الشق :3 فإن :© يمكن أن تمثل أيضاً 0©؛ أو :0008 أو
Ao — - NR 5 CO ويكون من المفهوم أن المجموعة الأخيرة تكون غير متصلة برابطة أليفاتية aliphatic أو برابطة ثلاثية في الشق XY: - أو XY Lexie لا تقع مباشرة بعد ذرة غير متجانسة أو ذرة كربون غير مشبعة في الشق (li (Bs © قد تمثل Lind مجموعة (SO, أو كبديل عن ذلك عندما لا تحتوي X's
0 على رابطة مزدوجة أليفاتية aliphatic أو رابطة ثلاثية عند نهايتها الطرفية؛ Laie و لا تتبع مباشرة ذرة غير متجانسة أو ذرة كربون غير مشبعة في الشق By فإن وآ قد تمثل أيضاً ذرة أكسجين oxygen أو ذرة كبريت sulphur « أو مجموعة SO أو NR; أو SO, ولعلا أو : SONR ويفهم هنا أن .85 و :8 تحمل التعريفات عاليه؛
١ - ,أ تمثل رابطة أو مجموعة أريل aryl ين وفيها قد تكون اثنتين من ذرات الكربون المتجاورة متصلة بواسطة قنطرة من البروبيلين propylene » أو البروبينيلين propenylene » أو البيوتيلين »٠ butylene أو البيوتينيلين butenylene ؛ أو البيوتادايينيلين ٠ butadienylene أو البنتيلين pentylene ¢ أو البنتينيلين 6010716 أو البنتاتينيلين
«pentatienylene أو مجموعة سيكلو ألكيلين ccycloalkylene أو مجموعة باى سيكلو
Vo ألكيلين bicycloalkylene تحتوي على ١7-١ ذرة كربون؛
- :* تمثل رابطة؛ أو مجموعة ألكيل alkyl ين «alkylene وهذه تكون أحادية أو عديدة التشبع؛ ويفهم هنا أن الرابطة المزدوجة أو الثلاثية لا يمكن أن تتصل بذرة غير متجانسة في الشق Bis أو بالشق ,ل أو بالرابطة الطرفية الثلاثية في الشق ,755 في حالة أن تمثل 76 X رابطة؛
- مجموعة CO - ألكيلين alkylene أو عندما XO لا تكون واقعة مباشرة بعد مجموعة نترو nitro معالجة اختيارياً بالألكيل alkyl ؛ أو مجموعة ثلاثي ألكيل أمونيوم trialkylammonium » أو مجموعة نترو nitro ؛ أو بعد رابطة ثلاثية للشق Big فإن X # يمكن أن تمثل «CO Lad أو 35 «CONR أو {NR 3-CO 0 ويفهم هنا أن المجموعة الأخيرة لا تكون مرتبطة مباشرة مع ذرة الأكسجين oxygen أو ذرة الكبريت sulphur أو مجموعة ألكربوثيل Gad carbonyl وك أو مع رابطة مزدوجة أو ثلاثية؛ - أو كبديل عن ذلك؛ Lovie تتبع مجموعة الألكيلين alkylene الشق Bg الشق X36 ويكون الشق 6 X غير متجاور مباشرة مع ذرة الأكسجين oxygen أو مع ذرة الكبريت sulphur Ve أو مع مجموعة الكربونيل carbonyl في الشق SX مع رابطة مزدوجة أو رابطة ثلاثية؛ فإن 35 X قد تمثل أيضاً مجموعة 80 -: (NR أو 35 SO NR أو SO - أو عندما تكون 3 X غير متجاورة مباشرة مع ذرة غير متجانسة 0 مع مجموعة CO في الشق Ci أو مع رابطة مزدوجة أو ثلاثية؛ فإن 36 2 قد تمثل أيضا مجموعة 0- ألكيلين alkylene » أو 8- ألكيلين alkylene » أو 50- ألكيلين alkylene ؛ ويكون من Vo المفهوم هنا أن الذرة غير المتجانسة في الشق Bg تكون غير موجودة على نفس ذرة الكربون التي توجد عليها ذرة الأكسجين oxygen أو الكبريت 8010008 أو مجموعة 0؛ وإن الشقوق 36 R365 R تحمل التعريفات عاليه؛ - 1136 عبارة عن مجموعة ذات الصيغة: -Y 36-Y 36- Yi
AY _ _ - 56 7 تكون مرتبطة مع المجموعة (Ass وتكون .7 مرتبطة مع المجموعة Ep وتمثل Y 5 رابطة؛ أو مجموعة ألكيلين alkylene ؛ وهذه يمكن أن تكون أحادية أو عديدة التشبع؛ ويفهم هنا أن الرابطة الثلاثية في مجموعة الألكيل alkyl تكون غير مرتبطة مباشرة مع ذرة النيتروجين nitrogen في حلقة داخلية للشق cAgg وأن الرابطة المزدوجة قد تكون مرتبطة بذرة النيتروجين nitrogen في الحلقة الداخلية فقط Laie تكون تابعة لمجموعة كربونيل carbonyl ¢ أو مجموعة هيدروكسي ألكيلين hydroxyalkylene التي لا تكون led مجموعة الهيدروكسيل hydroxyl مجموعة بواسطة ذرة كربون؛ والتي تكون مرتبطة بذرة نيتروجين nitrogen في حلقة داخلية للشق ويه في حالة أن تكون Y 56 ٠١ متصلة بذرة النيتروجين nitrogen في حلقة داخلية؛ أو مجموعة 00؛ أو مجموعة 36 (CO-NR مادامت تلك المجموعات غير مرتبطة مباشرة مع ذرة النيتروجين nitrogen الحلقة الداخلية للشق ميم عندما يمثل الشق الأخير حلقة لاكتام lactam ؛ - أو عندما تكون 3 Y غير متصلة بذرة كربون مجاورة لذرة النيتروجين nitrogen الحلقة الداخلية لشق 6 ؟؛ Lovie - Vo تمثل بي ila لاكتام lactam فإن وأا تمثل أيضا مجموعة :50 أو مجموعة ¢SO,-NR%;; - أو عندما لا تكون Yl متصلة بذرة الكربون في الحلقة الداخلية أو بذرة الكربون المجاورة لذرة النيتروجين nitrogen في الحلقة الداخلية؛ أو بذرة كربون غير مشبعة في الشق ويه؛ فإن Y's تمثل أيضاً ذرة أكسجين oxygen ؛ 4 ذرة كبريث sulphur » أو
مجموعة NR :» «SO أو SO, - .218 ويفهم هنا أن R%65 Rs تحمل التعريفات عاليه؛ Ye - تمثل رابطةء أو dc gana ألكيلين alkylene ؛ وهذه قد تكون أحادية أو عديدة التشبع؛ ويفهم أن الرابطة المزدوجة أو الرابطة الثلاثية لا يمكن أن تتجاور مع ذرة غير ° متجانسة أو مع ذرة ثلاثية في الشق Y's مجموعة أريلين arylene ؛ - أو Lae لا تنتهي Yi بذرة غير متجانسة أو رابطة مزدوجة أو رابطة ثلاثية أو مجموعة «CO فإن 7 تمثل هنا ذرة أكسجين oxygen ذرة كبريت sulphur أو مجموعة 60؛ أو مجموعة 0-00؛ - أو كبديل عن ذلك؛ عندما لا تنتهي Ys برابطة مزدوجة أو برابطة ثلاثية أو ذرة ye أكسجين oxygen أو ذرة كبريت sulphur أو مجموعة «CO فإن Yo تمثل هنا مجموعة SO, - رشقل أو و1185 - ;80 ويفهم أن 56 RY 9 R تحمل التعريفات عاليه؛ Yh - تمثل رابطة؛ أو أريلين arylene « أو ألكيلين alkylene - أريلين arylene » أو ألكيلين أوكسي — أرينين alkylenoxy-arylene » أو ألكيلين سلفينيل - أريلين alkylenesulphenyl-arylene » أو ألكيلين - سلفينيل - أريلين alkylenesulphenyl- arylene Vo » أو IL) ين سلفونيل - أريلين alkylenesulphinyl-arylene « أو ألكيلين -NR®y- alkylene » أو ألكيلين N- alkylene (ألكيل كربونيل alkylearbonyl ( أريلين arylene ¢ أو الكيلين N- alkylene (أرألكيل كربونيل) أريلين arylene ¢ أو ألكيلين alkylene -17 (أريل كربونيل) أريلين arylene « أو الكيلين alkylene ور 11- كربونيل - carbonyl-arylene (uly J » أو ألكيلين كربونيل alkylenecarbonyl - NR 6 - أريلين arylene ؛ أو بس أريلين 801606ط ؛ أو ألكيلين - بس أريلين
- 8م - alkylene-bisarylene » أو ألكيلين أوكسي - بس أريلين alkylenoxy-bisarylene « ويفهم هنا أن RP هي كما جاء تعريفها عاليه؛ - أو كبديل عن ذلك؛ عندما تمثل كل من Ye وو 7 رابطة؛ فإن :17 قد تمثل هيدروكسي ألكيلين NR 36) of + hydroxyalkylene - ألكيلين alkylene ¢ أو ألكيل ° كربوثيل NR, - alkylcarbonyl - الكيلين «alkylene أو أرألكيل كربونيل aralkylcarbonyl - م115 — الكيلين ٠ alkylene أو أريل كربونيل arylcarbonyl - NR, — الكيلين ٠ alkylene أو ألكيل سلفوتيل alkylsulphonyl - م1185 - الكيلين alkylene « أو أريل سلفونيل arylsulphonyl - .1085 - ألكيلين alkylene ؛ ويفهم هنا أنه عندما تكون 177:6 مرتبطة مع ذرة نيتروجين nitrogen في حلقة داخلية للشق Ase Ve تكون مجموعة ,1185 أو مجموعة ;)36 N(R غير متصلة بذرة الكربون في الشق Ase المرتبط بذرة النيتروجين nitrogen في الحلقة الداخلية؛ ويفهم أيضاً أن 6د 18 Riss كما جاء التعريف بها عاليه؛ - تأخذ كل من مجموعة الألكيلين ٠ alkylene والألكيل alkyl ؛ والألكوكسي alkoxy « وسيكلى cycloalkyl Jif « وسيكلى الكيلين cycloalkylene » والأريل aryl والأريلين arylene التعريفات الواردة في طلب البراءة الأوروبية رقم 483667 EP ويفهم أن مجموعتى الأريل aryl والأريلين تعني مجموعات عطرية أحادية أو ثنائية أو ثلاثية الحلقات» وهذه قد تكون مستبدلة أحادياً بواسطة مجموعة أريل ry aryl أر ألكيل aralkyl ٠ أو نترو «nitro و/أو قد تكون بها استبدالات أحادية أو ثنائية أو ثلاثية بواسطة ذرة الكلور chlorine أو الفلور fluorine أو البروم <bromine مع de sana ألكيل alkyl بها 8-١ YL ذرات كربون J مع مجموعات هيدروكسيل hydroxyl أو ألكوكسي alkoxy » أو ١ 4
.و - أر ألكوكسي aryloxy « أو ثلاثي فلورو ميثيل ٠ trifluoromethyl أو ميركابتو mercapto « أو ألكيل alkylthio of « أى ألكيل ستفينيل ٠ alkylsulphinyl أو ألكيل سلفونيل «alkylsulphonyl أو امينو amino » أو ألكيل alkylamino sue » أو ثنائي ألكيل امينو ٠ dialkylamino أو ألكيل كربونيل اميتى ٠ alkylcarbonylamino أو أرألكيل كربونئيل > امينى aralkylcarbonylamino « أو أريل كربوثيل arylcarbonylamino sud ؛ أو ألكوكسي كربوئيل اميتى alkoxycarbonylamino » أو ألكيل سلفونيل نترو alkylsulphonylamino « أو أريل سلفونيل arylsulphonylamino sual + أو -N ألكيل كربونيل ألكيل امينى ٠ alkylcarbonylalkylamino أو 7<- أرألكيل كربونيل ألكيل امينو aralkylcarbonylalkylamino « أو J -N كربونيل ألكيل اميفو ٠ arylcarbonylalkylamino ) أو Si -N كربونيل ألكيل s— alkoxycarbonylalkylamino » أو J <I -N سلوونيل ألكيل اميفو alkylsulphonylalkylamino + أو -N أريل dna اميفو ٠» arylsulphonylalkylamino أو سيانو cyano ؛ أو امينو كربونيل aminocarbonyl ؛ أو ألكيل اميتو كربونيل alkylaminocarbonyl + أو ثتنائي ألكيل نترو كربونيل dialkylaminocarbonyl Vo « أو نترو سلفونيل ٠ aminosulphonyl أو ألكيل نترو سلفونيل alkylaminosulphonyl « أو ثنائي ألكيل نترى dialkylaminosulphonyl Js sil ws » أو ألكيل كربونيل ٠ alkylcarbonyl أو أرألكيل كربونيل ٠ alkylearbonyl أو أريل كربونيل aralkylcarbonyl « أو كربوكسيل «carboxyl أو سلفو sulpho « أو ألكوكسي كربونيل alkoxycarbonyl ¢ أو sisal كربونئيل امينو aminocarbonylamino ¢ أو =N امينو أ كربونيل ألكيل امينو Jf ٠» aminocarbonylalkylamino امينو ألكيل aminoalkyl « وتكون المستبدلات متشابهة أو مختلفة؛ ويكون من الممكن أن تكون مجموعات امينو
المذكورة أعلاه عبارة عن امينو كربونيل امينو aminocarbonylamino « أو ب- امينو كربونيل ألكيل امينى aminocarbonylalkylamino « أو امينو ألكيل aminoalkyl « إضافة إلى مجموعات مستبدلة أحادياً أو Lats بواسطة الأر ألكيل aralkyl ¢ والأيزومرات الهندسية geometric isomers لتلك المركبات؛ وأملاح إضافة الحامض الخاصة م بهاء كما تم وصف ذلك في براءة الاختراع الأوروبية رقم 483667 EP BIBU 129 XXXVI أو مشتق حلقي من اليوريا urea له الصيغة العامة الآتية: x vr . 4 سسا داج Nf ْ Yio حيث: - يل عبارة عن كربيمينو carbimino به استبدال اختياري بواسطة الألكيل calkyl أو ٠٠١ الأريل aryl 3 أو J لأريل aryl غير المتجانس 3 أو السيانو 070110 ¢ أو «CO أو «CS أو «SO أو ¢SO, - ولا عبارة عن: ) ©-.) ألكيلين alkylene مستقيم؛ أو ألكينيلين alkenylene به استبدال اختياري بواسطة 5ع و/أو RY وفيه تكون بكل من ذرات الكربون استبدال بواحدة أو اثنين من مجموعات الاستبدال ١ المتشابهة أو المختلفة والمختارة من 7 Br «CL وألكيل alkyl » و:01؛ وأ رألكيل aralkyl « وأريل «aryl وأريل aryl غير متجانس؛ وألكيل كربونيل alkylcarbonyl ؛ وفيه تكون أيضا واحدة أو اثنين من CH, Cle gana مستبدلة بواسطة ‘CO
Y — 4 — ١-7 ١ ©- ©) سيكلو ألكيلين cycloalkylene به استبدال اختياري بواسطة ,185 5 RY SI ١ "- ( 0- ©) سيكلو ألكينيلين tcycloalkylene phenyl Jad -١7 ١ ين وفيه تكون بواحدة أو Ct! من مجموعات Jan ud CH اختياري بواسطة «N أو تكون بواحدة أو Ctl من Jan CH=CH Cle sana بواسطة «CONR}; o وتكون ١؛ 7- فينيلين phenylene المذكورة بها استبدال اختياري على هيكلها الكربوني بواسطة 7 أو «Cl أو Bo أو ) (Cv ألكيل alkyl « أو «CF; أو OH أو ألكوكسي alkoxy ¢ أو ألكيل شيو alkylthio » أو ألكيل سلفينيل ٠ alkylsulphinyl أو ألكيل سلفونيل calkylsulphony] أو ألكيل alkylearbonyl Ji gs » أو J J كربوتيل الإدتاتة»ائرة ؛ أو ألكوكسي كربونيل alkoxycarbonyl « أو «COOH أو NO, أو (N-R'3), أو و( دل - 1100 أو NSO» - (R's), ١ أو بواسطة RY - NH (ومن الممكن بالنسبة ل WARY أن يكون بها استبدال بواسطة الأريل كربوئيل arylcarbonyl ¢ أو الألكيل كربوتيل alkylcarbonyl ¢ أو الأر ألكيل كربونيل ٠ aralkylcarbonyl أو الأريل كربونيل arylearbonyl غير المتجانس؛ أو الألكيل سلفوتيل calkylsulphonyl أو الأرألكيل سلفونيل aralkylsulphonyl ¢ أو الأريل سلفونيل arylsulphonyl ( RY; - vo عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen » أو ألكيل alkyl أو أرألكيل aralkyl أو أريل «aryl أو أريل aryl غير متجانس؛ أو تكون Ys عبارة عن: «CONH أو (NHCO أو «ON = N أو N = CH وبها استبدال اختياري بواسطة كي (RY J وشق من :8 إلى 1859 يكون عبارة عن - :© - و13 - Ay وفيه تكون:
دسو - A; - عبارة عن ( ©-,©) امينو ألكيل aminoalkyl » أو (NH, أو أميدينو amidino « أو جوانيدينو guanidino (لكل من هذه المجموعات تكون واحدة أو cB من ذرات الهيدروجين hydrogen المرتبطة بذرة النيتروجين nitrogen مستبدلة بواسطة (C1-C) ألكيل ٠ alkyl أو تكون ذرة الهيدروجين hydrogen المرتبطة بالنيتروجين nitrogen 5 مستبدلة بواسطة ( 0-.0) ألكوكسي كربونيل ٠ alkoxycarbonyl أو ألكيل كربوتيل alkylcarbonyl « أو أريل كربوتيل ٠ arylcarbonyl أو أريل أوكسي كربونيل «aryloxycarbonyl أو أر ألكيل كربونيل ¢(aralkylcarbonyl أو «CN أو سيانو cyano ¢ أو (C-C) ألكيل alkyl ¢ شريطة أن تكون Ay مفضلة بذرة نيتروجين nitrogen في الشق YT, Ry تكون :© جزءاً من حلقة اللاكتام lactam وفي هذه الحالة يمكن للشق 0 وه أن يمثل أيضاً هيدروجين hydrogen أو ألكيل alkyl ؛ - .3 عبارة عن رابطة؛ أو ألكيلين alkylene « أو alkenylene (plas) ؛ أو فينيلين phenylene (به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو اثنتين من مجموعات الاستبدال المتشابهة أو المختلفة المختارة من © Br «Cl و( (C;-C ألكيل «CF; 5 « alkyl و011؛ وألكوكسي alkoxy « وألكيل فيو alkylthio « وألكيل سلفينيل alkylsulphinyl ¢ وألكيل م JN «alkylsulphonyl Jwisdl باع 5 );NCO بلع 5 «(R'3 );2NSO رول (RY NH ومن الممكن أن يكون بالأخير استبدال كما جاء التعريف بذلك عاليه؛ - حلقة بيريدينيلين pyridinylene « أو بيريميدينيلين pyrimidinylene ¢ أو بيرازينيلين pyrazinylene « أو بيريدازيلين «pyridazylene أو ثلادنتي أزينينين triazinylene (وجميعها به استبدال اختياري على هيكل محتوي على كربون؛ وذلك بواسطة مجموعة أ ألكيل alkyl ؛ ومن الممكن أن تكون واحدة أو اثنتين من مجموعات ACH = N تلك ١ 4
الحلقات مستبدلة بواسطة (CONR'; كما يمكن بالنسبة لذرة النيتروجين nitrogen أن تكون متصلة هنا بالشق Ry بدلاً من الشق ولع ما دام الأخير ليس مرتبطأً بذرة غير متجانسة أو بمجموعة كربونيل cyclopropylene في الشق ¢(Bs - سيكلو بروبيلين (به استبدال اختياري بواسطة ألكيل alkyl ¢ أو aralkyl Ji ؛ 0 هه أريل aryl ( - (©-6) - سيكلو ألكيلين cycloalkylene (به استبدال اختياري Jia السيكلو بروبيلين «cyclopropylene ومن الممكن بالنسبة — CH في مجموعة السيكلو ألكيلين cycloalkylene أن تكون مستبدلة بذرة نيتروجين nitrogen ؛ كما يمكن ل CH, المجاورة لذرة النيتروجين nitrogen أن تكون مستبدلة بشكل إضافي بواسطة (CO ٠١ - (0-م) سيكلو ألكيلين cycloalkylene (به استبدال اختياري مثل السيكلو بروبيلين «cyclopropylene وفيه تكون Y= من مجموعات CH (عند الموضع -١ ( مستبدلة بواسطة ذرة نيتروجين «nitrogen كما يمكن ل CH, المجاورة لذرة النيتروجين nitrogen أن تكون مستبدلة بشكل إضافي بواسطة dc gana كربوتيل (carbonyl ؛ أو - باى فينيلين biphenylene (به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو اثنين من © أو «Cl أو Br Vo أو alkyl JI « أو OH «CF; أو ألكوكسي alkoxy ؛ أو ألكيل 55 «alkylthio أو ألكيل سلفينيل alkylsulphinyl + أو ألكيل calkylsulphonyl (us salu أو ألكيل كربونيل alkylcarbonyl - ولعالل أو ألكيل سلفونيل alkylsulphonyl - ولع C3 - عبارة عن ألكيلين alkylene أو ألكينيلين alkenylene (به استبدال اختياري بواسطة «oH أو ألكوكسي alkoxy » أو و( ¢(NR'; أو ألكيلين كربونيل alkylenecarbonyl
(مرتبط مع By عن طريق 60)؛ أو فينيلين phenylene (به استبدال اختياري مثل الاستبدال في 3a .3)؛ أو إندانيلين 100021608 ؛ أو ١ 7 ؛ ؛- رباعي هيدرو نفثيلين tetrahydronaphthylene (حلقة مشبعة مفضلة بالشق cA; وتكون الحلقة العطرية متصلة بجزء الكرباميد ‘(carbamide أو البيريدينيلين pyridinylene » أو البيريميدينيلين pyrimidinylene ° » أو البيرازينيلين pyrazinylene « أو البيريدازينيلين «pyridazinylene أو الثلاثي أزينيلين triazinylene (وجميعها به استبدال اختياري على هيكل محتوى على كربون؛ وذلك بواسطة ألكيل alkyl ؛ ومن الممكن هنا لواحدة أو لاثنتين من مجموعات - - 011 في تلك الحلقات أن تكون مستبدلة بواسطة مجموعة -CO-NR'; كما يمكن لذرة النيتروجين nitrogen أن تكون متصلة مع شق Yau B; من الشق BY مادام ١ الأخير لا Fi رابطة أو ليس مرتبطاً بذرة غير متجانسة في Ga :6)؛ أو (C-C) سيكلو ألكيلين cycloalkylene كما جاء تعريفه بالنسبة للشق By - و0 عبارة عن ( (C,-C ألكيلين alkylene » أو ( (C,-C ألكينيلين alkenylene ¢ أو فينيلين phenylene (به استبدال أحادي أو ثنائي بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المتشابهة أو المختلفة المختارة من !» أو «Cl أو Bo أو alkyl JS (C=C) + أو «CF; أو 011؛ أو ألكوكسي alkoxy » أو ألكيل ثيو «alkylthio أو ألكوكسي كربونيل ألكوكسي alkoxycarbonylalkoxy « أو أر ألكوكسي كربونيل ألكوكسي aralkoxycarbonylalkoxy « أو - «(R'; LN أو - »LNCO دلج أو «(R'3 ),NSO أو R's NH J NO, (وتكون RY NH بها استبدال اختياري كما أشرنا إلى ذلك عاليه)؛ أو بيريدينيلين pyridinylene « أو بيريمي_دينيلين pyrimidinylene ؛» أو بيرازينيلين pyrazinylene Y. « أو بيريدازينيلين «pyridazinylene 0 ثلاتي أزينيتين triazinylene (وجميع تلك الحلقات يكون بها استبدال اختياري على هيكل محتوي على كربون؛ وذلك ١ 8
0+ - بواسطة الألكيل alkyl ؛ ومن الممكن لواحدة أو اثنتين من مجموعات - 17 - CH - في تلك الحلقات أن تكون مستبدلة بواسطة مجموعة ¢-CO-NR'; كما يمكن لذرة النيتروجين nitrogen أن تكون متصلة بشق NEY E; من بلج مادام هذا الأخير لا Far رابطة وغير متصل بذرة غير متجانسة في الشق :0)؛ أو ((©- 0) سيكلو ألكيلين cycloalkylene ° كما جاء تعريفه alle بالنسبة للشق By أو ( 0-م) سيكلو الكيلين LeSeycloalkylene جاء تعريفه adle بالنسبة للشق alkylene cp LSI (Co-Cy) ¢B; متداخلة مع الشق 17 الذي فيه تمثل W أي من و أرب يأر وي أر يروي أر (RN أو (ألكيل كربونيل alkylcarbonyl ) أو (أر ألكيل كربونيل (aralkylcarbonyl الى أو (أريل كربونيل (arylearbonyl أو (أريل كربونيل arylearbonyl غير متجانس) SN Ve (ألكيل سلفونيل (alkylsulphonyl ب أو أريل سلفوئيل arylsulphonyl ) الى أو امينو كربونيل aminocarbonyl » أو كربونيل carbonylamino gue ¢ Ey - عبارة عن رابطة؛ أو alkylene (pls! (C,-C) » أو ) alkenylene (plus! (C,-C (به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو اثنين من مجموعات الألكيل «alkyl أو بواسطة OH أو ألكوكسي alkoxy » أو (NH, أو ألكيل alkylamino sud » أرألكيل امينو م aralkylamino ؛ أو ثنائي ألكيل امينو dialkylamino ؛ أو بيس (أرألكيل) امينو ٠ bis(aralkyl)amino أو كربوكسي ألكيل carboxyalkyl « أو ألكوكسي كربونيل ألكيل alkoxycarbonylalkyl » أو أر ألكوكسي كربونيل ألكيل (aralkoxycarbonylalkyl ¢ أو فينيلين phenylene (به استبدال اختياري Jie الشق (By أو بيريدينيلن pyridinylene © أو بيريميدينيلين pyrimidinylene « أو بيرازينيلين pyrazinylene »+ أو بيريدازيلين «pyridazylene Y. أو ob أزينيلين triazinylene (وجميع تلك الحلقات يكون بها استبدال اختياري على هيكل محتوى على كربون؛ وذلك بواسطة مجموعة ألكيل alkyl ؛ ومن ١ 4
qv - - الممكن لواحدة أو لاثنتين من مجموعات -CH = N أن تستبدل بواسطة مجموعة «CO - NR, كما (Say لذرة النيتروجين nitrogen أن تكون مرتبطة مع الشق D; بدلا من الشق (R's ؛ أو مجموعة (C-C) سيكلو ألكيلين cycloalkylene « كما جاء تعريفها بالنسبة للشق - و©؛ أو ((0-م6) سيكلو ألكيلين cycloalkylene كما ela تعريفها ° بالنسبة للشق ¢D; أو ألكيلين أريلين alkylenearylene (أريل aryl مرتبط مع و0)؛ أو ألكيلين alkylene مرتبط مع W; في الشق D3 Fy - عبارة عن مجموعة كربونيل بها استبدال بواسطة OH أو (C1-Co) ألكوكسي alkoxy (يمكن لمجموعة (C-Cy) ألكوكسي alkoxy أن يكون بها استبدال على كل من مواضعها بواسطة أريل aryl أريل aryl غير متجانس؛ أو عند الموضع -؟ أو © ١ بواسطة بيروليدين - أون -١- يل pyrrolidin-2-on-1-yl, morpholino » أو مورفولينو morpholino أو شيو مورفوليتو thiomorpholino + أو -١ أكسيدو شيو مورفولين (oxido-thiomorpholino ؛ أو سلفو sulpho ؛ أو فوسفونو phosphono ؛ أو ©0- ألكيل فوسفونو talkylphosphono أو تترازول -#- يل tetrazol-5-yl ؛ ويفهم Lia أنه عندما تكون ON = يه أو النترو nitro أو النترو nitro ألكيل alkyl (تكون شقوق امينو م amino وامينو ألكيل aminoalkyl معالجة اختيارياً بواسطة البنزويل benzoylated أو البنزويل أوكسي كربونيل benzyloxycarbonylated على ذرة النيتروجين nitrogen ( فإن أقصر مسافة تكون بين ذرة النيتروجين nitrogen وهذه المجموعات؛ وتكون 15 عبارة عن ٠١ روابط على الأقل؛ - يتم اختيار الشق الثالث من :8 إلى RY ويكون هذا الشق عبارة عن 11 أو أأكيل ٠ alkyl Ye أو بيرفلورو ألكيل perfluoroalkyl « أى ارألكيل ٠ aralkyl أو أريل الانة © أو ١" 48
مو - أريل aryl غير متجانس؛ ويفهم أن هذا الشق الثالث عندما يكون مرتبطاً مع ذرة كربون غير مشبعة في الشق yy فإنه قد يكون أيضاً عبارة عن ألكوكسي alkoxy ؛ أو ألكيل فيو alkylthio أى لود واع؛ - والشق الرابع المختار من و إلى RY هو عبارة عن 1 أو ألكيل calkyl أو أرألكيل «aralkyl أو أريل caryl أو أريل aryl غير متجانس؛ أو Ju الشق :8 أو الشق RY معاً ومع أي من الشقين ,89 أو ,89 رابطة؛ ويفهم هنا - مالم يرد في النص غير ذلك - أن: 0( جميع مجموعات الألكيل alkyl « أو الألكيلين alkylene « أو الألكينيلين alkenylene + أو الألكوكسي T=) la alkoxy ذرة كربون؛ ٠ (ب)_ aryl LY عبارة عن فينيل phenyl (به استبدال اختياري بواسطة «CF; أو «COOH أو (R's NCO أو ألكوكسي كربوتيل alkoxycarbonyl ؛ أو أأكيل كربونيل alkylcarbonyl « أو ألكيل شيو alkylthio » أو ألكيل سلفينيل alkylsulphinyl ؛ أو ألكيل سلفونيل «alkylsulphonyl أو (NO, أو «RY; LN أو ألكيل كربوتيل alkylcarbonyl « أو - NR}, أو أر ألكيل كربونيل NR} - aralkylcarbonyl — أو أريل كربونيل NR? - arylcarbonyl Vo -, أو أريل كربونيل arylcarbonyl غير متجانس - 1183 = أو ألكيل سلفونيل NR? - alkylsulphonyl — أو أر ألكيل سلفونيل aralkylsulphonyl NRY - = أو أريل NR’; = arylsulphonyl Js sil =« أو 11و( (R’ - سلفونيل sulphonyl ؛ أو بواسطة 7-١ من F أو «Cl أو Br أو OH أو ( ©-0) ألكيل alkyl ؛ أو ألكوكسي alkoxy (¢
- aq - يكون الأريل aryl غير المتجانس عبارة عن حلقة عطرية غير متجانسة بها * ذرات؛ مع ذرة أكسجين ٠ oxygen أو ذرة sulphur CoS ¢ أو ذرة نيتروجين nitrogen « أو مع ذرة نيتروجين nitrogen وذرة أكسجين oxygen » أو ذرة كبريت sulphur ؛ أو ذرة نيتروجين ‘nitrogen أو " ذرة نيتروجحين nitrogen أو ذرة أكسجين oxygen ¢ 0 ° ذرة كبريت sulphur + أو ذرة نيتروجين ‘nitrogen أو تكون عبارة عن حلقة عطرية غير متجانسة بها 76 ذرات مع ١ أو 7 أو ؟ ذرات نيتروجين nitrogen وفيها يمكن أن تكون واحدة أو اثنتان من مجموعات CH = N - مستبدلة بواسطة مجموعة - CO —NRY, ويفهم هنا أن الحلقات العطرية غير المتجانسة المذكورة قد يكون بها استبدال بواسطة ١ أو ¥ مجموعة ألكيل alkyl « أو بواسطة ذرة فلورو fluorine أو كلورو chlorine ٠١ أو بروم bromine أو بواسطة مجموعة هيدروكسيل hydroxyl 0 ألكوكسي ¢ ( alkoxy لتلك المركبات؛ وأيزومراتها التجاسمية tautomeric forms وأيضاً الأشكال الصنوية (أو خلائط من ذلك)؛ مع أملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ كما جاء stereoisomers
EP 503548 وصف ذلك في براءة الاختراع الأوروبية رقم أو أحد مشابهاته ذات الصيغة: SR 121787 A XXXVIIL 10 اجيس انب َ سا ht .
Faas wo J سس 0 (XXXVI) حيث: ١ 4
Ne. = - يولع تمثل هيدروجين hydrogen ¢ أو ( ©-©) ألكيل «alkyl أو (CC) سيكلو ألكيل cycloalkyl ؛» أو أرألكيل leds «aralkyl يكون جزء الألكيل alkyl عبارة عن «CC أو مجموعة ألكوكسي كربونيل ألكيل alkoxycarbonylalkyl تكون led أجزاء الألكوكسي alkoxy 5 الألكيل alkyl عبارة عن :,©-©0؛ أو مجموعة كربوكسي - ألكيل carboxyalkyl ° يكون Led جزء الألكيل alkyl عبارة عن ر©-,0؛ - وي تمثل إما مجموعة ميثيلين methylene بها استبدال أحادي أو ثنائي بواسطة مجموعة 06-0١ ألكيل alkyl ؛ أو بواسطة مجموعة ألكوكسي كربونيل alkoxycarbonyl يكون فيها شق الألكوكسي alkoxy عبارة عن ©-,©؛ أو بواسطة مجموعة ألكوكسي كربونيل ألكيل alkoxycarbonylalkyl تكون فيها أجزاء الألكوكسي alkoxy والأأكيل alkyl ١ عبارة عن CC أو بواسطة مجموعة كربوكسي ألكيل carboxyalkyl يكون فيها جزء الألكيل alkyl عبارة عن ©-,©؛ أو بواسطة مجموعة فينيل phenyl أو بنزيل benzyl ليس بها استبدال أو تكون مستبدلة على الحلقة العطرية بواسطة ( 0-,6) ألكيل alkyl ؛ أو ( ©-,©) ألكوكسي alkoxy « أو هيدروكسيل hydroxyl أو هالوجين «halogen أو ثلاثي فلورو ميثيل trifluoromethyl ؛ أو بواسطة مجموعة بيريديل pyridyl ؛ أو Vo بواسطة مجموعة إيثيلين ethylene ؛ Ry - تمثل هيدروجين hydrogen ¢ أو مجموعة :00012- وفيها تمثل Ry مجموعة ( ©-,©) ألكيل ٠ alkyl أو مجموعة أريل «aryl أو مجموعة aralkyl JS ؛ وفيها يكون جزء الألكيل alkyl عبارة عن 00 به استبدال اختياري بواسطة ( ©-,0) ألكيل alkyl ؛ أو مجموعة ~COR’sg تمثل فيها ,ول مجموعة ( 0-,0) ألكيل alkyl ؛ أو احد
٠ ١ _ \ — من أملاح تلك المركبات؛ كما جاء وصف ذلك في براءات الاختراع الأوروبية رقم EP 719775 FK633 XXXXIX ومشابهاته الببتيدية peptide ذات الصيغة: ارات ad ET ل ور ويا سي NE سي Boop =m Spl mr Aa on Rp Dre Ton يد (XXXXIX) mt LOTT ° حيث : - واج عبارة عن مجموعة فينيل phenyl أو نفثيل naphthyl أو أنثريل canthryl وبكل منها Fo) مستبدلات تختار من مجموعة تتكون من مجموعة الأميدينو amidino ¢ ومجموعة الأميدينو amidino المحمية؛ RY - عبارة عن كربوكسي carboxy (م©-, ألكيل (alkyl أو مجموعة كربوكسي carboxy ve (0-2 ألكيل alkyl ) المحمية؛ RY; - عبارة عن مجموعة كربوكسيل «carboxyl أو مجموعة كربوكسيل carboxyl محمية ¢ Ay - عبارة عن مجموعة ألكيلين alkylene قد تحتوي على A) مستبدلات؛ وهذه يتم اختيارها من مجموعة تتكون من مجموعة أمينو AMINO ؛ ومجموعة أمينو amino yo المحمية؛ - ,ثم عبارة عن مجموعة تأخذ الصيغة العامة: ا
- ١.27 - أو مجموعة لها الصيغة: alkyl حيث :8 عبارة عن مجموعة ©-©) ألكيل .NHCH,CH,CO- وقد تحتوي على ١-؟ مستبدلات alkylene ثم عبارة عن مجموعة و2-,0) ألكيلين - (أو ثنائي نه أو mono و مونو «alkyl ألكيل (CoCo) تختار من مجموعة تتكون من مستبدلات 7-١ وهذه قد تحتوي على «alkyl ألكيل (C)-Co) phenyl فينيل (tri ثلاثي > ؛ alkoxy ألكوكسي (CC) 5 chydroxyl تختار من مجموعة تتكون من الهيدروكسيل ؛ alkyl المحمية؛ ومجموعة 0-00) ألكيل hydroxyl ومجموعة الهيدروكسيل - C-Col المحمية؛ ومجموعة alkyl ألكيل (C1-Co) hydroxy ومجموعة هيدروكسي )؛ ومجموعة سيكليل غير متجانس alkyl (م©-0 ألكيل = [cycloalkyl سيكلو ألكيل وفيها يكون جزء السيكليل غير المتجانس «( alkyl ألكيل 0-0 heterocyclic Ve ذرات وتحتوي AY عبارة عن مجموعة غير متجانسة أحادية الحلقة بها heterocyclic عبارة عن مجموعة غير متجانسة أحادية nitrogen على ١-؛ ذرات نيتروجين مع ١-؟ ذرة oxygen ذرات وتحتوي على ١-؟ ذرة أكسجين A-Y الحلقة بها
AY أو عبارة عن مجموعة غير متجانسة أحادية الحلقة بها ‘nitrogen نيتروجين ‘nitrogen مع ١-؟ ذرة نيتروجين sulphur ذرات وتحتوي على ١-؟ ذرة كبريت Vo و و« و :« تكون متشابهة أو مختلفة وتعادل كل منها عدداً صحيحاً يتراوح من صفر 15 - شريطة أن: ١٠ إلى لا تمثل المجموعة ذات AT li" id! عندما بآ تكون عبارة عن العدد الصحيح (i) و -NHCH,C,CO الصيغة:
VY - - 0 عندما تكون كل من .1 و my عبارة عن العدد الصحيح ja’ فإن 15 تكون عبارة عن مجموعة بها استبدال بواسطة أميدينو amidino أو نفثيل naphthyl ؛ وتكون: = ع عبارة عن مجموعة كربوكسيل carboxyl أو (C1-Ce) ic gana ألكوكسي كربونيل talkoxycarbonyl ° و - و8 عبارة عن مجموعة (CoC) ألكيل alkyl ؛ و - وال عبارة عن (C, Ce) ألكيل alkyl ين alkylene ؛ و - .ثم عبارة عن م©-,©) ألكيلين alkylene يحتوي على مجموعات استبدال تختار من مجموعة تتكون من البروبيل propyl ؛ والبيوتيل butyl ؛ والفينيل phenyl (م ,© ألكيل alkyl ٠١ ( به مستبدلات من الميثتوكسي methoxy أو الإيثوكسي. tethoxy والهيدروكسي hydroxy (--ن ألكيل alkyl )؛ 5 -Cel © سيكلو ألكيل Ci-Cs) = [ cycloalkyl ألكيل alkyl (¢ (i) عندما تكون ,1 عبارة عن العدد الصحيح "١" فإن: My - وو« تكون كل منها عبارة عن العدد الصحيح صفر؛ و vo - وا عبارة عن dc gene 6- أميدينو amidino -7- نفثيل naphthyl ؛ و RY - عبارة عن مجموعة كربوكسي ميثيل «carboxymethyl و RY - عبارة عن مجموعة كربوكسيل «carboxyl و
- ١١.60 وعندئذ: ¢methylene عبارة عن مجموعة ميثيلين Aly - كمجموعة استبدالية؛ benzyl بها بنزيل methylene لا تمثل مجموعة ميثيلين AY - أو أحد أملاح تلك المركبات المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ كما جاء وصف ذلك في براءة
EP 513675 الاختراع الأوروبية رقم المركب ذات الصيغة 13 lactam أو أحد مشابهات اللاكتام Orbofiban أوربوفيبان XXXX ٠ العامة: 7 ١ اس تن A .
Po x T 1 i - (XXXX) we عبارة عن مجموعة حماية تختار من مجموعة تتكون من +- بيوتوكسي كربونيل R - ؛ carbobenzyloxy وكربو بنزيل أوكسي t-butoxycarbonyl
COz25 عبارة عن مجموعة تختار من مجموعة تتكون من ألا و0011 72. - ٠١ (US 5484946 ؛ كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الأمريكية رقم alkyl JI أو مشابهاته ذات الصيغة: Alprostadil البروستاديل XXXXI 08 i
PIO 0 Bs SU EREAY es 0 Yar Co fA
Ey Lhe, (XXXXI) HE Ten حيث: «—CH,CH,~ عبارة عن 7 eX - ١٠ «—CH=CH- أو «—CH,CHy- عبارة عن 7 , -
— م \ _ أو حيث: - :36 و, Y عبارة عن -:11:011)-؛ Z| - عبارة عن «—CH,CH,~ أو «—CH=CH- وأيضاً أملاح تلك المركبات المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ كما جاء وصف ذلك في براءة د الاختراع البريطانية رقم 1040244. 1 إيبوبروستينول Epoprostenol ومشابهاته ذات الصيغة: ain TT AN a) NA (XXXXII) or un حيث: JiR, - هيدروجين hydrogen أو كاتيون cation مقبول من الناحية yo. الصيدلانية؛ - 2925 7 عبارة عن هيدروجين hydrogen و/أو مجموعة حماية؛ كما ela وصف ذلك في براءة الاختراع الألمانية رقم 2720999 ‘DE
١.١ = - 1 اليبروست Tloprost ومشابهاته ذات الصيغة: ال سم ا مر ب ا ب" ٍ 7 ًً we | AL ot HE / A 2 NASA (XXXXIII) 0 or أو أحد مشتقاته التي جاء وصفها في sel الاختراع الألمانية رقم 2845770 وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 4692464 US XXXXIV | بيرابروست Beraprost أو أحد مشابهاته ذات الصيغة: ب OTR يح CH= سلا 7 vy wd 7 0 مسر 1 18 HL اتح TR L , | § fon HE 2 me الي علا (XXXXIV) + AE حيث: - 0 لب عبارة عن كاتيون Jada cation صيدلانيا ٠ أو ذرة هيدروجين hydrogen « أو nde gen ألكيل alkyl بها ١7-١ ذرة كربون؛ ٠ - لي عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen ؛ أو مجموعة أسيل acyl بها ٠١-١ ذرة كربون؛ أو مجموعة أرويل رمه بها ١-١ ذرة كربون؛ - ل عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen » أو مجموعة أسيل acyl بها ٠١-7” ذرة كربون؛ أو مجموعة أرويل aroyl بها ١7-١ ذرة كربون؛
VV — - R — عبارة عن ذرة hydrogen On 5d ¢ أو مجموعة ميثيل «methyl أو ic gana tethyl Jiu R -- عبارة عن مجموعة «- ألكيل alkyl بها 5-١ ذرة كربون؛ - « عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر J) ؛؛ A - ° عبارة عن «—CH,CH,~ أر “CH=CH يمت X - عبارة عن «—CH,CH,— أو trans ~CH=CH -؛ كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الأوروبية رقم 84856 {EP XXXXV سيكابروست Cicaprost أو مشتق : 13,14,18,18,19,19-hexahydro-3-oxa-6a-carbaprostaglandin Lsub.2 (5E) المناظر ye للصيغة:
. ا i
oe بر
ee iF تت 7 أ سب ) مم ! سسب ا يس TE بسي
: =o (XXXXV) i CL dp خا حيث: alkyl JS أو شق hydrogen كل منها ذرة هيدروجين GR RD لعن تع - ذرة كربون؛ 9-١ يحتوي على
٠ A — \ _— - # تمثل شق alkyl JST يحتوي على )00 ذرة كربون؛ وأيضاً أملاح وقواعد لتلك المركبات المقبولة من الناحية الفسيولوجية؛ كما جاء وصف ذلك فى براءة الاختراع الأوروبية رقم 119949 5. XXXXVI تابروستين Taprostene أو مشتق : 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylene-6,9-epoxy-11,1 5-dihydroxy-5-prostenoic acid ° ذو الصيغة العامة: Fe i yi 6 0 ا % : Ho vit, سسا مسري كر Fv (XXXXVI) HAC حيث: RY - عبارة عن هيدروجين ٠ hydrogen أو كاتيون cation مقبول صيدلانياء أو وحدة ٠١ بنائية في كحول alcohol يمكن استخدامه دوائيا في شكل إستر festerified - , 182 عبارة عن هيدروجين hydrogen أو ‘CH, - ىل عبارة عن ترانس فينيلين trans-vinylene أو ١ء 7- إثيلين 1,2-ethylene ¢ Bg - عبارة عن وحدة بنائية من ( ©- ©) لها الصيغة (CHy); - CH3 -و (R -0 ث0 -
١٠.8 - - وفيها تكون كل من ؛ 18 و R عبارة عن هيدروجين hydrogen ¢ أو 0:11؛ أو » 3 تمثل سيكلو هكسيل cyclohexyl به استبدال اختياري عند الموضع -؛ بواسطة CH; أر «CH كما جاءء وصف ذلك في البراءة الأوروبية رقم 45842 .EP 1( أتابروست Ataprost أو أحد مشتقاته ذات الصيغة: بارع المصريياء ا J SEN J / J og \ ب أ - ب (XXXXVID in > حيث: - ل تمثل ذرة هيدروجين hydrogen أو مجموعة ألكيل صغير lower alkyl « - “8 تمثل مجموعة 7- ميثيل هكسيل «2-methylhexyl أو =v بروبيل سيكلو بنتيل 3-propylcyclopentyl » أو =v بيوتيل سيكلو بنتيل 3-butylcyclopentyl ؛ أو ؛- ٠١ بروبيل سيكلو هكسيل 4-propyleyclohexyl كما جاء تعريف ذلك في براءة الاختراع الألمانية رقم 3316356 108. 1 سبروستين Ciprostene أو مشابه ألكربوكسيلين carbacycline لهذا oS al في الصيغة : Val pr AR emt Nunn لم i! 3 { أن ا اع بخص > ١ 1 ليك عق بتو
— و \ \ — حيث: - و« عبارة عن ١ أو ؛ L! 8 - عبارة عن و 1ن :: R 8 أو 3 a-R :ع R’ 8 أو خليط من و قي * BA g و BR’ 0 : aR ٠ حيث: rR’ 8 - ° و R تكون متشابهة أو مختلفة وتمثل هيدروجين hydrogen ¢ أو ميثيل methyl ٠ أو فلورء شريطة أن تكون Rog SRT عبارة عن فلور في حالة أن تكون الأخرى هيدروجين hydrogen أو فلور fluorine ؛ - و 14 عبارة عن § J a-OH:p-R 8-011 :و «@R Ry - عبارة عن هيدروجين hydrogen أو ميثيل methyl ؛ Rg - Ve عبارة عن: )١( .يلل -: mg Cus Cg Hy عبارة عن عدد صحيح يتراوح من ١ إلى © (7) فينوكسي phenoxy به استبدال اختياري بواسطة vey فلور fluorine أو كلور chlorine أو مجموعة ثلاثي فلورو ميثيل ٠ trifluoromethyl أو (0-) ألكيل alkyl ؛ أو (©-,©) ألكوكسي «alkoxy شريطة أن تكون Rg عبارة عن Vo فينوكسي phenoxy أو فينوكسي phenoxy به استبدال؛ وذلك فقط عندما تكون 183 وع R المتشابهة أو المختلفة عبارة عن هيدروجين hydrogen أو ميثيل methyl ¢ )¥( فينيل phenyl « 4 بنزيل benzyl « أو فينيل phenylethyl Ji ؛» أو فينيل بروبيل phenylpropyl به استبدال اختياري على الحلقة العطرية بواسطة ١ أو ؟ أو ٠
١١٠١ - - ذرات كلور أو فلور أو de gana ثلاثي فلورو ميثيل trifluoromethyl « أو (6-0) ألكيل «alkyl أو (,©-©) ألكوكسي «alkoxy شريطة أن تكون اثنتين على الأكثر من مجموعات الاستبدال مختلفة عن الألكيل alkyl ؛ )¢( سين - «CH=CH - CH, CH; «(CH,), - CH (OH) CH; (°) 2 «(CHy); - CH= CH(CH;), (1) —C(L' OR 5 - تمثلان معاً: (C -© « (") سيكلو ألكيل cycloalkyl به استبدال اختياري بواسطة 3-١ مجموعات من (C}-C) ألكيل alkyl ¢ 2-(2-furylethyl Ji ( furyl -" ) -" (Y) ٠ ¢ (thienyl Jad -Y) -" (79) إيثوكسي 2-(3-thienyl)ethoxy ¢ )¢( ؟- تبينيل أوكسي 3-thienyloxymethyl (fue ¢ و 5 عبارة عن هبدروكسيل لمعل نيط أو هيدروكسي ميشيل hydroxymethyl ‘ أو هيدروجين hydrogen ¢ Vo - و “اج عبارة عن هيدروجين hydrogen أو فلور fluorine ؛ Rg - عبارة عن هيدروجين hydrogen ء أو تكون Rg مع RY مجموعة CH AR! - كما جاء تعريفها عاليه؛ أو تكون: ١" 4
١١١ - - )١( هيدروجين hydrogen ؛ (Y) ( ©-©) ألكيل alkyl ؛ R? 0) براقع , ل ,ع 5 22 تكون جميعها عبارة عن هيدروجين hydrogen « وتكون 4 RZ تمثل »- هيدروجين hydrogen أو —B هيدروجين hydrogen « أو RY 4 )7( > عبارة عن هيدروجين hydrogen « وتكوّن 5 182 مع 5 187 رابطة ثانية بين C-9 وه6-©؛ وتكوّن » 82 وى R? رابطة ثائية بين «C95 C-8 أو تكون كل منهما عبارة عن هيدروجين hydrogen . )7( و1822 وى RY و “8 تكون جميعها عبارة عن هيدروجين «hydrogen وتكون 17 إما —a هيدروجين hydrogen أو 8 - هيدروجين hydrogen ؛ R?! 8.9 R? 8 (0 yo يكونان laa مجموعة اوكسو 0X0 ¢ (ب) , 827 تكون عبارة عن هيدروجين hydrogen ؛ وتكون 182 عبارة عن هيدروكسيل hydroxyl أو a - هيدروكسيل chydroxyl أو | - هيدروكسيل ¢thydroxyl - 2 عبارة عن: ٠ (0) ل0008-؛ حيث Ry عبارة عن: - هيدروجين hydrogen ¢ - (ن©-,©) ألكيل alkyl ¢
١1“ - - - (,©-ر©) سيكلى cycloalkyl JI ¢ - (©- ©) ار ألكيل aralkyl « - فينيل phenyl به استبدال اختياري بواسطة ١ أو ؟ أو ؟ كلور chlorine أو مجموعة (ى-ر) ألكيل alkyl ¢ phenyl Jug - ٠ به Jan ul على الموضع "بارا para " بواسطة g 0011-0 أو 02ت أو 4 0-00-82- أو «CH =N- NH - CO - NH, وفيها تكون ه R? عبارة عن ميقيل methyl ؛ أو فينيل phenyl ؛ أو أسيتاميدو acetamidophenyl Jd « أو أسيتاميدو فينيل acetamidophenyl ؛ أو بنزاميدو Jud ؛ أو نترو nitro ؛ - كاتيون cation مقبول من الناحية الصيدلانية والدوائية. CH,OH (7) ١ =« ٠ (90 01©-؛ Log Cua عبارة عن: امينو amino له الصيغة RZ وى =NRY وفيه تكون و RM و 18 عبارة عن هيدروجين hydrogen ¢ أو (C;-Cj2) ألكيل ٠ alkyl أو (©-:0) سيكلى ألكيل cycloalkyl ¢ أو (ن©-©) أرألكيل aralkyl « أو فينيل phenyl به استبدال اختياري بواسطة ERASE IAI Vo ¥ كلور chlorine « أو بواسطة (C)-C3) ألكيل alkyl « أو بواسطة هيدروكسيل chydroxyl أو كربوكسيل «carboxyl أو (©0-©) ألكوكسي كربونيل «alkoxycarbonyl أو نترو nitro + أو (CoC) كربوكسي ألكيل carboxyalkyl ؛ أو (CC) كربامويل ألكيل carbamoylalkyl « أو ((0-:0) سيانو cyano ألكيل ٠ alkyl أو (C3-Cg) أسيتيل ألكيل
١١6 - - acetylalkyl ¢ أو («,©- ©) بنزو ألكيل benzoalkyl به استبدال اختياري بواسطة ١ أو أو ؟ ذرة كلور chlorine « أو (C1-C3) ألكيل alkyl « أو هيدروكسيل hydroxyl أو (C1-C3) ألكوكسي alkoxy » أو كربوكسيل «carboxyl أو (CC) ألكوكسي كربونيل alkoxycarbonyl ؛ أو نترو nitro ؛ أو بيريديل pyridyl به استبدال اختياري بواسطة ١ أو أو ¥ كلور chlorine « أو (.,©-,©) ألكيل alkyl » أو (©-©) ألكوكسي alkoxy ؛ أو ) ©-,©) بيريديل ألكيل pyridylalkyl به استبدال اختياري بواسطة ١ أو ١ أو * ذرة كلور chlorine « أو (و0-) ألكيل alkyl + أو هيدروكسيل chydroxyl أو (Ci-C3) ألكيل alkyl ¢ أو (CC) هيدروكسي ألكيل hydroxyalkyl ؛ أو (0-,0) ثشائي هيدروكسي ألكيل dihydroxyalkyl » أو ©-:0 ثلاثي هيدروكسي ألكيل trihydroxyalkyl ؛ Ve أمين حلقي cyclic amine يختار من مجموعة تتكون من بيروليدينو «pyrrolidine وببريدينو piperidino ¢ ومورفولينو «morpholino وببرازينو piperazino ؛ وهكساميثيل امينو hexamethylenimino « وبيروليتو pyrrolino » أو oy 4؛- SLB هيدرو بيريدينيل didehydropiperidinyl به استبدال اختياري بواسطة Y=) من مجموعات (:0-0) ألكيل alkyl ¢ م كربونيل نترو carbonylamino له الصيغة NR¥ , COR? وفيها تكون 5 RY عبارة عن هيدروجين hydrogen أو (C-C) ألكيل RY نوكتو alkyl عبارة عن مجموعة غير الهيدرو جين hydrogen أو كما جاء تعريفها عاليه؛ سلفونيل نترو nitro له الصيغة ء 6082 SO; ؛ 1182-؛ وفيه تكون و R™ و 187 كما جاء تعريفها في (ج)؛
o — \ \ — 8 ,12 ع 1012 —CHy وفيها تكون 5 1 وى 1 المتشابهة أو المختلفة عبارة عن هيدروجين hydrogen ( ©-©) ألكيل alkyl أو واحد من أملاح إضافة الحامض لها والمقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك X' نوكت Lovie عبارة عن 5 CH; NL? 8 3 2-٠ عبارة عن: 0( و(م Rg Cua CH; - )©0(. - CR? عبارة عن هيدروجين hydrogen أو فلور f g 9 «fluorine عبارة عن صفر أو ١ أو FF i Y (Y) حل - 1 - 0112 - trans «—(Ph) (CHy), 8 (9) حيث (Ph) عبارة عن Yo) أو —Y oo) أو ١ 6- فينيلين phenylene ٠١ ؛ وحيث 5 ع عبارة عن صفر أو ١ أو أو ev وذلك شريطة أن: )0( و لع و “ل تكون جميعها هيدروجين hydrogen عندما تكون ,2 عبارة عن 5 و(0112) (طاظ)-؛ (Y) 5 2 تكون عبارة عن 5 و(:0117) —(Ph) وذلك فقط عندما تكون ء R' عبارة عن هيدروجين «hydrogen كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع م البريطانية رقم 2070296. :7 ثنائي بيراميدول 7/1006 أو مشابهاته المختارة من مجموعة تتكون من dipyrimido-[5,4-d]pyrimides القاعدية basic التي بها استبدال والتي تأخذ الصيغة العامة:
- ١1١٠5 - 8 . Nae
LL
ET hd (XXXXIX) م وفيها تكون oY ؛- من المستبدلات RORY 182 RD عبارة عن مواد قاعدية تختار من Ae gana تتكون من amino sal ؛ والألكيل امينو الصغير lower alkylamino ؛ وثنائي ألكيل امينو dialkylamino تحتوي فيه مجموعة الألكيل alkyl على ١7-١ ذرة كربون؛ ومونو oo هيدروكسي (ألكيل صغير) امينو monohydroxy(lower alkyl)amino ؛ وثنائي (هيدروكسي ألكيل صغير) ألكيل امينى dilower hydroxyalkyl)alkylamino تحتوي فيه مجموعة الألكيل alkyl على ١-١ ذرة كربون؛ و(ألكوكسي صغير - ألكيل صغير) امينو (lower alkoxy- lower alkyl)amino ¢ و (ألكينيل صغير) امينى (lower alkenyl)amino ¢ وسيكلو هكسيل امينو ٠» cyclohexylamino وفينتيل phenylamino sue ¢ وهالو فيتيل امينى halophenylamino « ٠ ونترو Jd امينى nitrophenylamino ¢ و(ألكوكسي فينيل صيؤغير) امينو (lower alkoxyphenyl)amino ¢ و[إشائي JS امينو صغير) فينيل] امينو [(lower dialkylamino)phenyl]amino » و بنزيل benzylamino sid » وسيميكا - بازيديل 010271 وهيدر ازينيل hydrazinyl » وجواتيديل guanidyl ¢ و إيثهيل امينو ethylenimino ¢ وببريديل ٠ piperidyl وألكيل ببريديل صغير lower alkylpiperidyl « ¢ hydroxypiperidyl وهيدروكسي ببريديل « lower alkoxypiperidyl وألكوكسي ببريديل صغير Vo ؛ وألكوكسي lower alkylpyrrolidyl وألكيل بيروليديل صغير » pyrrolidyl وبيروليديل ¢ hydroxypyrrolidyl وهيدروكسي بيروليديل « lower alkoxypyrrolidyl بيروليديل صغير وألكوكسي « lower alkylmorpholyl وألكيل مورفوليل صغير ٠ morpholyl ومورفوليل « hydroxymorpholyl وهيدروكسي مورفوليل ¢ lower alkoxymorpholyl مورفوليل صغير
١١٠١7 - - ورباعي هيدرو بيريديل tetrahydropyridyl « وألكيل رباعي هيدرو بيريديل صغير SKS ¢ alkyltetrahydropyridyl سي رباعي هيدرو بيريديل صسسغير lower alkoxytetrahydropyridyl ؛ وهيدروكسي رباعي هيدرو بيريديل hydroxytetrahydropyridyl ¢ وهكسا ميثيل امينى ٠ hexamethylenimnino وألكيل هكسا ميثيلين م sud صغير alkylhexamethylenimino ¢ وألكوكسي مثيلين إيمينو صغير lower alkoxyhexamethylenimino ؛ هيدروكسي هكسا مثيلين ad hydroxyhexamethylenimino « ورباعي هيدرو كينوليل ٠ tetrahydroquinolyl وألكيل رباعي هيدرو كينوليل lower alkyltetrahydroquinolyl ua « وألكوكسي رباعي هيدرو كينوليل صغير lower alkoxytetrahydroquinolyl ؛ وهيدروكسي رباعي هيدرو كينتوليل hydroxytetrahydroquinolyl ٠ » وببرازيل ٠ piperazyl وألكيل ببرازيسل صسغير alkylpiperazyl 101776 وألكوكسي ببرازيل صغير lower alkoxypiperazyl ؛ وهيدروكسي ببرازيل hydroxypiperazyl ¢ و[- ألكيل ببرازيل صغير lower alkylpiperazyl ؛ ويتم اختيار مستبدلات المجموعات الباقية من 18 و 1 من مجموعة تتكون من الألكيل alkyl ؛ والفينيل phenyl ¢ والألكوكسي الصغير lower alkoxy » وثنائي ألكيل امينو صغير (ألكوكسي صغير) مد lower dialkylamino(lower alkoxy) وألكيل يو صغير lower alkylthio ؛ وفينيل ثيو phenylthio « وبنزيل شيو benzylthio ¢ وألكوكسي ألكوكسي صغير lower alkoxyalkoxy ¢ وأملاحها المعدنية القلوية غير السامة؛ وأملاح إضافة الحمض غير السامة؛ كما جاء وصف ذلك في براءة الاختراع الأمريكية رقم 3031450 US
١١ - - —L سيلوستازول Cilostazol أو أحد مشابهاته ذات الصيغة: fia By me fa اليد 7 مي 0 0 \ “3 1 Le 0 Ey I 5 £5 A ب ال Bs حيث: - !8 تمثل ذرة هيدروجين hydrogen » أو مجموعة ألكيل صغير lower alkyl ؛ أو ° مجموعة ألكينيل صغير alkenyl lower ؛ أو مجموعة ألكانويل alkanoyl صغيرء أو de gana بنزويل benzoyl أو مجموعة فينيل phenyl ألكيل alkyl ¢ RP - تمثل ذرة هيدروجين ٠ hydrogen أو مجموعة JSF صغير lower alkyl أو مجموعة لها الصيغة الآتية: issn sess rene pi > ال IT. R? = ye تمثل alkyl BES] ie gana ¢ أو مجموعة سيكلو ألكيل cycloalkyl ¢ أو ic gana سيكلو ألكيل cycloalkyl + أو مجموعة فينيل phenyl « أو مجموعة فينيل الكيل phenylalkyl ¢
- ١١- وتكون رابطة الكربون - كربون dower alkylene مجموعة ألكيلين صغيرة BGA -
Ald عبارة عن carbostyrile الواقعة بين المواضع -» ؛ في هيكل الكربو سيتريل أحادية أو مزدوجة؛ ويكون موضع المجموعة المناظر للصيغة العامة: أ الي شريطة oh أو 7 أو ١ عبارة عن الموضع ؛ أو © أو carbostyrile على هيكل الكربو ستيريل 5 carbostyrile أنه يمكن وصل المجموعة الواحدة ذات الصيغة أعلاه مع هيكل الكربوستيريل عند الموضع -؛ الصيغة الآتية: R? Jud بأكمله. وعلى ذلك فإنه عندما > i tpi bo غير محتوية على تلك المجموعة؛ فإنه من الممكن هنا A 7ء أو ST وتكون المواضع ©؛ أو أو الفينيل phenylalkyl مجموعات النيترويل أو الفينيل ألكيل phenyl لمجموعة الفينيل ٠ المذكورة أعلاه أن تحتوي على واحدة أو أكثر من المستبدلات؛ كما جاء وصف ذلك phenyl
BE 878548 في براءة الاختراع البريطانية رقم ¢ aspirin وهناك مواد مفضلة مضادة لتجمع الصفيحات الدموية؛ وهذه تشتمل على الأسبرين أو مضادات الجليكوبروتين ٠ clopidogrel والكلوبيدوجريل ¢ ticlopidine والتكلوبيدين لا يوحي به aspirin ومع ذلك فسوف نلاحظ أن استخدام الاسبرين Illa lib glycoprotein د للمرضى الذين يخضعون لعمليات إعادة تكوين الأوعية الدموية مثل الترقيع الوعائي تحت الجلد. المفضلة هي: 115/1118 glycoprotein وفي هذه الحالة فإن مضادات الجليكوبروتين ١ 4
— \ Y سا ethyl N-(1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{ (N-ethoxycarbonylimino) ( amino)methyl} phenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionate ¢SR 121787 A ويشار إليه بالرمز وأملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية.
N-(1-carboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methy!} phenyl]thia zol-2- ° yl}-3-aminopropionic acid .88121566 وأملاحه المقبولة صيدلانياً مثل ثلاثي هيدروكلوريد؛ ويشار إليه بالرمز :SR 121566 5 SR 121787 وفيما يلي الصيغ العامة للمركبات
SR 121787
UA IE TH
سن Se a حا mor i, لل I سر ! “
Udy 7 er ha ل : | ا م 1 i”
I 1 “ ١
SR 121566
Cl HAT
J
ناا ص > اسن ا م
Lr ٠ 1 1 ب و Bien
Fi ل سبك “ile
١7١ - - ويعتبر مثبط العامل Xa بمفرده أو بالترافق مع مادة مضادة لتجمع الصفيحات الدموية anti- platelet مفيداً بوجه خاص في العلاج أو الوقاية من الحالات المرضية مثل الاضطرابات القلبية الوعائية cardiovascular أو اضطرابات الجهاز الوعائي الدماغي cerebrovascular system مثل الاضطرابات التجلطية المرافقة للتصلب العصيدي thromboembolic disorders associated أو مرض السكر ddiabetes مثل حالات الذبحة الصدرية غير المستقرة unstable angina « والسكتة الدماغية cerebral attack « ومعاودة التضيق restenosis التي يحدث بعد الترقيع الوعائي angioplasty ¢ واستئصال بطانة الشرايين endarterectomy أو تركيب ناسور معدني داخل الوعاء الدموي fitting of metallic endovascular prostheses » أو تلك الاضطرابات التجلطية thromboembolic disorders المرافقة لمعاودة التجلط rethrombosis بعد تحلل الجلطة مثل ٠ الاحتسشاء infarction 4— ll 5 « thrombolysis والأمراض الشريانية الطرفية dementia of ischaemic origin أو المحيطية «peripheral التلبف الشرياني atrial fibrillations ؛ أو الاضطرابات التي تحدث عند استخدام الناسور الوعائي؛ أو بعد استئصال الأورطىء أو في حالات الذبحة الصدرية غير المستقرة؛ وذلك في المرضى الخاضعين لعمليات إعادة تكوين الأوعية الدموية والمعرضين لخطر الإصابة بالتجلطء مثل عمليات الترقيع le dl oe في الجلد؛ والناسور الوعائي؛ وعمل وصلات عبور بين الأورطى والشريان التاجي -aortocoronary bypasses وكأمثلة على الأملاح العضوية المقبولة صيدلانياً نذكر هنا أملاح الأوكسالات oxalate ؛ والمالييات maleate » والفيومارات fumarate « والميثان سلفونات methanesulphonate « والبنزوات benzoate ¢ والأسكوربات ascorbate ؛ والباموات pamoate « والسكسينات succinate Y. ¢ والهكسامات hexamate » وبيس (pn lia سنسيلات bismethylenesalicylate « والإيثان ثنائي سلفونات ethanedisulphonate ؛ والأسيتات acetate ؛ والطرطرات tartrate ¢
NYY - - والسلسيلات salicylate والسترات citrate ء والجلوكونات gluconate + واللاكتات lactate « والمالات malate + والسينامات cinnamate ¢ والمنديلات mandelate « والستروكونات citraconate » والأسبارجات aspargate ¢ والبلميتاز palmitate « والسيتيرات stearate ¢ والإيتاكونات itaconate ¢ والجليكولات =P 5 « glycolate امينو بنزوات p-aminobenzoate « والجلوتامات glutamate ¢ والبنزين سلفونات «benzenesulphonate وثيو فيلين أسيتات «theophylline acetate وأيضاً الأملاح المتكونة من أحماض أمينية amino acid مثل أملاح الليسين lysine والهستدين ‘histidine وكأمثلة على الأملاح غير العضوية المقبولة صيدلانياً نذكر هنا أملاح الهيدروكلوريد hydrochloride ؛ والهيدروبروميد hydrobromide ¢ والكبريتات sulphate ؛ والسلفامات sulphamate ٠ ؛ والفوسفات cphosphate والنترات -nitrate ويمكن تحفيز عملية معادلة المعمل المنشط X(Xa) (بواسطة مضاد الثرومبين (IIT thrombin وذلك باستخدام سكر خماسي Jie (PS) الهيبارين heparin ذو الوزن الجزيثي المنخفض. ويعتبر الهيبارين heparin ذو الوزن الجزيثي المنخفض ممثلاً في السكر الخماسي pentasaccharide من المضادات التي تخلو تماماً من الثرومبين thrombin المنشط. وإضافة إلى ١ ذلك فإن وجود السكر الخماسي نادراً ما يعمل على تعديل اختبارات السكون الدموي ؛ وتحديدا اختبار زمن الثرومبوبلاستين thromboplastin المنشط جزئياً (APTT) في بلازما بشرية human 2 ) كما أنه - خلافاً للهيبارين heparin - لا يعزز ADP أو تجمع الصفيحات الدموية الناتج عن الكو لاجين .collagen ومع ذلك فقد ثبت تأثير السكر الخماسي pentasaccharide المضاد التجلط بعد الإعطاء في الوريد © أو تحت الجلد لنموذج حيواني لأنواع مختلفة من الجلطات المستحثة ١" 8
١7 - - The venous stasis model in rats, the arteriovenous shunt model in rats, the Wessler model in rabbits) (Hobellen PM] et al, Tromb. & Haemost., 1996, 63(2), 265-270 and Amar J. et al, Br.
J.
Haematol., 1 990, 76, 94-100) Las, يتعلق بخطر النزيف؛ فإن فقد الدم عند تناول جرعات كبيرة من PS المختبرة في الجرذان V) ° , ضة مجم/ كجم) يكون مطابقاً للفقد الحادث عند استخدام Yoo وحدة من مضاد العامل Xa لكل ١ كجم من الهيبارين heparin « مما يشير إلى أن PS فقط يؤدي إلى زيادة بسيطة في فقد الدم مقارنة بالهيبارين heparin القياسي أو الهيبارين heparin ذو الوزن الجزيئي المنخفض. ولتوضيح الاختراع بمثال» تعرض فيما يلي نتائج تم الحصول عليها أثناء دراسة على تأثير مضاد الثرومبين thrombin في lf عن طريق الإعطاء المشترك لمثبط انتقائي للعامل Xa ٠ مع مادة مضادة لتجمع الصفيحات الدموية. وكمثبط انتقائي للعامل Xa تم اختيار 00 (أو «(PS وتم اختيار مادة مضادة لتجمع الصفيحات الدموية من مضادات جليكوبروتين 1118 /تالاء وتحديداً SR 121787A وقد كان الهدف من هذا الاختبار هو تحديد التأثيرات المضادة للتجلط الشرياني والناتجة عن الإعطاء المشترك لمضاد العامل Xa والسكر الخماسي 31540 SR 90107/ ORG والمضاد 1217878 SR الخاص بمستقبلات GPIIY/ Alla yo وقد استخدم في الاختبار ذكور أرانب نيوزيلاندية يتراوح وزنها ما بين VY كجم Ts كجم؛ وتم الحصول عليها من وحدة التربية 1880 في فرنساء وحفظت تلك الأرانب تحت ظروف قياسية. الأيسر كما جاء وصف ذلك في المرجع:
AYE 0- - Hladovec I.
Et al. method (Experimental arterial thrombosis in rats with continuous registration, Throm.
Diathes.
Haemor. 1971; 26: 407-41 0) وقد تم تخدير الأرانب بواسطة البنتوباربيتال pentobarbital بجرعة تعطى في الوريد بمقدار Vo مجم/ كجم. وقد تم تعرية جزء من الشريان السباتي الأيسر وعزله على شريحة عازلة؛ ثم © أدخلت أقطاب كهربائية أسفل الشريان؛ وتم عمل تضيق في هذا الشريان مما أدى إلى انخفاض معدل تدفق الدم فيه بنسبة ٠. / Yo. وبعد ذلك ثم تحفيز الشريان بتيار كهربائي قدره ©, Y مللي أمبير لمدة T دقائق بشكل die كما تم تقييم الجلطة عن طريق القياس المستمر لمعدل تدفق الدم في الشريان السباتي بواسطة مقياس الكترومغناطميسي من (NARCO eS واستمرت المشاهدة هنا لمدة £0 دقيقة. ولأغراض العلاج تم تحضير محاليل 31545 SR 121787A 5 SR 90107/ ORG قبل الاستخدام في محلول ملحي . وقد تم حقن محاليل 31545 SR 90107/ ORG في الوريد قبل © دقائق من حث تكون الجلطة في حجم قدره ١ مل/ كجم؛ وقد تم إعطاء 1217878 58 عن طريق الفم قبل ذلك بساعتين. وقد حسبت النتائج وتم التعبير عنها كنسبة مئوية من الانخفاض الحادث في كل الدم في أوقات ye مختلفة نسبة إلى الوقت "صفر"؛ وتم تجميع النتائج مع بعضها في شكل .)١( وفى حيوانات مجموعة المقارنة تم خفض معدل التدفق تدريجياً من 70.5 + ١ إلى EVA مل/ دقيقة n) = 8؛ متوسط A حيوانات) وذلك لمدة Vo دقيقة؛ وإلى [da ٠,4 + ١,8 دقيقة لمدة ٠١ دقيقة؛ وبعد ذلك ثبت معدل التدفق عند هذا المستوى لمدة تصل إلى fo دقيقة. هذا ولم يظهر أي تأثير ل 31540 SR 90107/ ORG على تقليل معدل التدفق عند إعطائه بجرعة قدرها
و١١ - Yo نانومول/ كجم؛ ولكن أدى تناوله بجرعة قدرها ٠٠0١ نانومول/ كجم إلى انخفاض بسيط في معدل التدفق؛ ولكن لم يكن هذا الانخفاض جوهريا. وعند إعطاء 1217878 SR قبل ساعتين بمفرده كعنصر فعال بجرعة فمية قدرها ١٠مجم/ كجم؛ فإن ذلك لم يؤدي إلى تغيير ملحوظ في مخرجات الشريان السباتي؛ بينما عند درجة قدرها ٠١
م مجم/ كجم كان هناك تثبيط كامل لانخفاض هذا المعدل. وعند إعطاء السكر الخماسي 31540 SR 90107/ ORG بالاشتراك مع المضاد 1217878 SR الخاص بمستقبل 1118 GPIIY بجرعات منفصلة غير فعالة HUY) مول/ كجم في الوريد؛ و١٠ مجم/ كجم عن طريق الفم على التوالي) فإن ذلك قد أدى إلى حماية كاملة ضد انخفاض معدل التدفق؛ ومن ثم كانت هناك حماية ضد تكوّن الجلطة المستحثة.
٠ هذا ولم يلاحظ أي تأثير سام ل 31540 SR 90107/ ORG في أي من الحيوانات الخاضعة للاختبار. بصرف النظر عن التركيز قيد الاختبار والمستخدم في دراسات التسمم وفي الاختبارات المعادة (لمدة ؛ أسابيع وبجرعة تصل إلى ٠١ مجم/ كجم تحت الجلد). كما لم يظهر أي تأثير طفري ل 31540 SR 90107/ ORG في اختبار AMES أو في اختبار تقويم DNA وعلى cally فإن استخدام مثبط انتقائي مباشر للعامل Xa مثل 90658 - DX أو مثبط انتقائي غير
vo مباشر للعامل Xa مثل السكر البسيط بمفرده أو بالترافق مع مادة مضادة لتجمع الصفيحات الدموية يعد استخداماً مفيداً على وجه الخصوص في حالات مرضية مثل اضطرابات الجهاز القلب الوعائي والجهاز الدماغي الوعائي مثل الاضطرابات التجلطية المرافقة للتصلب العصيدي أو مرض السكرء Jie حالات الذبحة الصدرية غير المستقرة؛ والسكتة الدماغية؛ ومعاودة
التضيق التي يحدث بعد الترقيع الوعائي؛ واستئصال بطانة الشرايين أو تركيب ناسور معدني vy. داخل الوعاء (sal أو تلك الاضطرابات التجلطية المرافقة لمعاودة التجلط بعد تحلل الجلطة
١77 - - Jie الاحتشاء؛ والعته والأمراض الشريانية الطرفية أو المحبطية؛ أو التليف الشرياني؛ أو الاضطرابات التي تحدث عند استخدام الناسور الوعائي؛ أو بعد استئصال الأورطى؛ أو في حالات الذبحة الصدرية غير المستقرة؛ وذلك في المرضى الخاضعين لعمليات إعادة تكوين الأوعية الدموية والمعرضين لخطر الإصابة بالتجلط؛ء Jie عمليات الترقيع الوعائي في dal والناسور الوعائي؛ وعمل وصلات عبور بين الأورطى والشريان التاجي. وإضافة إلى ذلك فإن استخدام مثبط انتقائي مباشر للعامل Xa مثل 90658 - DX أو Lie انتقائي غير مباشر للعامل Xa مثل السكر البسيط بمفرده أو بالترافق مع مادة مضادة لتجمع الصفيحات الدموية لا يؤدي إلى زيادة مخاطر النزيف الدموي. ويمكن تشكيل تجميعة تضم مثبط انتقائي مباشر للعامل Xa مثل 90658 - DX أو مثبط انتقائي 0٠٠ غير مباشر للعامل Xa مثل السكر البسيط مع مادة مضادة لتجمع الصفيحات الدموية؛ وذلك في تركيات يمكن استخدامها عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية؛ وتحديدا عن طريق وبناء على ذلك يتعلق الاختراع في سمة أخرى منه بتركيبات صيدلانية تشتمل على واحد أو أكثر من المثبطات الانتقائية المباشرة أو غير المباشرة للعامل Xa بالترافق مع واحد أو أكثر من _ المركبات ذات النشاط المضاد لتجمع الصفيحات الدموية؛ واختيارياً مع واحدة أو أكثر من المواد الناقلة المقبولة من الناحية الصيدلانية. وتشتمل التركيبات الصيدلانية المفضلة في هذا الاختراع على مضاد جليكوبروتين 110/1112 كمادة مضادة لتجمع الصفيحات الدموية؛ و
- ١١١7 - methyl O-(2-deoxy-2-sulphoamino-6-O-sulfoa-D-glucopyranosy!)-( 1-2>4)- O-,(B-D- glucopyranosyluronic acid-(1->4)-0-(2-deoxy-2-sulphoamino-3 ,6-di-O-sulpho-a-D- gluco pyranosyl-(1->4)-0-(2-O-sulpho-.alpha.-L-idopyranosyluronic acid)-(1->4)-2- deoxy-2-sulphoamino-6-O-sulpho-.alpha.-D-glucopyranos :03( وهو مركب يحتوي على أنيونات لها الصيغة العامة ٠ vor NL stn, Gi 3 EE. oH اا : “a pn مال ا ot . سم 5 انا ~ . ري صر LL م ا Fo, wf gd
TN 7 CT ee : و ” - $ DTT ‘ A << ْ 7 أو أي من أملاح هذا المركب المقبولة صيدلانياً؛ وذلك للعمل كمثبط انتقائي غير مباشر للعامل 8 : وهناك مجموعة أخرى مفضلة من التركيبات الصيدلانية؛ وهذه تشتمل على methyl O-(2-deoxy-2-sulphoamino-6-O-sulfo-.alpha.-D-glucopyranosyl-( 1->4)-0 -(B-D- Ve glucopyranosyluronic acid-(1 ~4)-0-(2-deoxy-2-sulphoamino-3,6-di-O-sulpho-a.-D- gluco pyranosyl-(1 =24)-0-(2-O-sulpho-a-I -idopyranosyluronic acid)-(1->4)-2-deoxy-2- sulphoamino-6-O-sulpho-a-D-glucopyranos ide
HB) وهو مركب يحتوي على أنيونات لها الصيغة العامة ب ب- 3 : 0 اانا << Te J Sy ul
SRT INN AT NT
ت- © 30H 5 Fa i 0 ~~ ١ اي Lr frm " سبك 0
١70 - - أو أي من أملاح هذا المركب المقبولة صيدلانياً؛ وذلك للعمل كمثبط انتقائي غير مباشر للعامل «Xa مع الاسبرين aspirin ومادة مضادة لتجميع الصفيحات الدموية. ويفضل أن يتم توفير التركيبات الصيدلانية موضوع هذا الاختراع وذلك في شكل وحدات جرعة تحتوي على كمية محددة مسبقاً من المكونات الفعالة المحددة أدناه. وتشتمل أشكال وحدة الجرعة م التي تعطى عن طريق الفم oral على أقراص ctablets وكبسولات جيلاتينية «gelatin capsules ومساحيق cgranules Claws «powders وحبيبات دقيقة -microgranules وقد يتم تشكيل المادة المضادة لتجمع الصفيحات الدموية وفق الطرق المعروفة لدى المتمرسين في هذا المجال؛ ويسري ذلك أيضاً على المثبط الانتقائي للعامل Xa وعند تشكيل تجميعة تضم العناصر الفعالة لتحضير التركيبات الصيدلانية وفق هذا الاخترا 2 ٠ يجب أن تؤخذ في الاعتبار طبيعة تلك العناصر الداخلة في التركيبة. وعلى ذلك؛ فإنه عندما يكون المثبط SEN للعامل Xa عبارة عن سكر بسيط فيفضل أن يستخدم هذا الأخير في شكل ملح إضافة في التركيبة؛ أي مثلاً في شكل ملح صوديوم .sodium salt وبصفة عامة فإن السكريات البسيطة في شكل أملاحها الإضافية مع أحماض مقبولة صيدلانيا ve تكون غير متوافقة مع المواد المضادة لتجمع الصفيحات الدموية وغير المحتوية على أملاح. ومع ذلك فإن بعض تلك المواد الأخيرة قد تستخدم في شكل أملاح إضافة حامض. وفي أي من الحالات يفضل حفظ المكونات الفعالة بشكل منفصل وفق التقنيات المعروفة من خلال المراجع المتخصصة.
Yq - - وتعتبر التركيبات الصيدلانية في الاختراع الحالي مناسبة تحديداً في العلاج أو الوقاية من حالات مرضية مثل تلك التي تصيب الجهاز الوعائي القلبي والجهاز الوعائي الدماغي مثل الاضطرابات التجلطية المرافقة للتصلب العصيدي أو مرض السكر؛ مثل حالات الذبحة الصدرية غير المستقرة؛ والسكتة الدماغية؛ ومعاودة التضيق التي يحدث بعد الترقيع الوعائي؛ واستئصال بطانة م الشرايين أو تركيب ناسور معدني داخل الوعاء الدموي؛ أو تلك الاضطرابات التجلطية المرافقة لمعاودة التجلط بعد تحلل الجلطة Jie الاحتشاء؛ والعته والأمراض الشريانية الطرفية أو المحيطية؛ أو التليف الشرياني؛ أو الاضطرابات التي تحدث عند استخدام الناسور الوعائي؛ أو بعد استئصال الأورطى؛ أو في حالات الذبحة الصدرية غير المستقرة؛ وذلك في المرضى الخاضعين لعمليات إعادة تكوين الأوعية الدموية والمعرضين لخطر الإصابة بالتجلط؛ de ٠ عمليات الترقيع الوعائي في الجلد؛ والناسور الوعائي؛ وعمل وصلات عبور بين الأورطى والشريان التاجي. وقد تتم صياغة تركيبات الاختراع في شكل تركيبات صيدلانية تعطى للكائنات الثديية؛ بما في ذلك البشرء لعلاج الأمراض المذكورة أعلاه. وقد تستخدم تركيبات الاختراع بجرعات يومية من المثبط الانتقائي للعامل Xa أو من المادة ١ المضادة لتجمع الصفيحات الدموية؛ وهي جرعات تتراوح من ١,١ إلى ٠٠١ مجم لكل ١ كجم من وكن جسم الكائن الثديي قيد العلاج. وقد تتراوح الجرعة من كل مكون والتي يتناولها الإنسان من ١ إلى ©٠0٠0 مجم يومياً؛ ويعتمد ذلك على عمر المريض المعالج ونوع المعالجة سواء كانت وقائية أو علاجية. ويفضل أن يعطى السكر الخماسي بجرعة يومية تتراوح من ١780 مجم إلى 7٠١ مجم لكل مريض. ١" 4
سس - وفي التركيبات الصيدلائية وفق الاختراع الحالي تتم بشكل عام صياغة وحدات للجرعة تحتوي على 0,١ - 960 مجم من المكونات الفعالة المذكورة لكل وحدة جرعة. ويتم تحضير تركيبات الاختراع بحيث تعطى عن طريق الجهاز الهضمي أو عن غير طريق القناة الهضمية في أشكال مختلفة مثل المحاليل التي تعطى بالحقن أو عن طريق الفم؛ أو الأقراص المغلفة بالسكرء أو الأقراص غير المغلفة؛ أو الكبسولات الجيلاتينية. وتعتبر المحاليل التي تعطى بالحقن هي الأشكال الصيدلانية المفضلة. وفي التركيبات الصيدلانية وفق الاختراع الحالي والتي تعطى عن طريق الفم؛ أو تحت اللسان؛ أو تحث الجلد؛ أو في العضلء أو في الوريد؛ أو موضعياً؛ أو في المستقيم؛ فإن المكونات الفعالة قد تعطى للإنسان أو الحيوان في شكل وحدات جرعة مخلوطة مع مواد حاملة صيدلائية تقليدية. ٠ وبالنسبة للتناول عن طريق الفم تشتمل أشكال وحدة الجرعة المناسبة على الأقراص؛ أو الكبسولات الجيلاتينية؛ أو المساحيق؛ أو الحبيبات granules أو المحاليل الفمية coral solutions أو المعلقات suspensions ؛ كما تشتمل الجرعة Lad على أشكال مناسبة للتناول تحت اللسان subcutaneous » أو في الشدق ٠ sublingual أو تحت الجلد administration » أو في العضل intramuscular » أو في الوريد intravenous » أو في الأنفا intranasal أو في العين cintraocular Veo وأشكال للتعاطي عن طريق المستقيم rectal وعند تحضير تركيبة صلبة في شكل أقراص يتم هنا خلط المكون الفعال مع مادة ناقلة صيدلانية مثل الجيلاتين gelatin + أو النشا «starch أو اللاكعكتوز (lactose أو ستيارات المغنسيوم magnesium stearate أو التالك tale ¢ أو الصمغ العربي cgum arabic أو ما شابه ذلك. وقد يتم تغليف الأقراص بالسكروز أو بأية مادة أخرى ملائمة؛ أو قد تعالج تلك الأقراص بطريقة ١" 8
١7١ - - تجعلها ذات نشاط مستمر على المدى (Jy shall أو لتنطلق منها العناصر الفعالة بشكل متواصل وبكمية محددة مسبقاً . ويثم تحضير كبسولات الجيلاتين عن طريق خلط المكون الفعال مع مادة مخففة وبعد ذلك يتم صب الخليط المتحصل عليه في كبسولات لينة أى صلبة -soft or hard gelatin capsules
oo وقد تحتوي المساحيق المشتتة في الماء أو الحبيبات على المكون الفعال في شكل خليط مع مواد مشتتة dispersing agents أو مواد مرطبة wetting agents « أو مواد معلقة suspending agents مثل البولي فينيل بيروليدون polyvinylpyrrolidone ؛ وأيضاً مع مواد للتحلية وأخرى لتصحيح النكهة. وللتتاول عن طريق المستقيم يستخدم هنا تحاميل ¢ وهذه يتم تحضيرها من مواد رابطة تتنصهر
-polyethylene glycols في درجة حرارة المستقيم مثل زبدة الكاكاو أو البولي إيثيلين جليكول ٠ وللتناول عن غير طريق القناة الهضمية أو في الأنف أو في الشدق تستخدم معلقات مائية؛ أو للحقن» وهذه تحتوي ALE محاليل ملحية متساوية التوترء أو محاليل ملحية معقمة؛ أو محاليل
على مواد مشتتة و/أو مواد مبللة متوافقة من الناحية الصيدلانية مثل البروبيلين جليكول propylene glycol أو البيوتيلين جليكول ‘butylene glycol
_ وللتناول عبر الغشاء المخاطي يمكن صياغة المكونات الفعالة في وجود مادة معززة مثل أملاح الصفرا ء؛ أو بوليمر polymer يألف الماء Jia هيدروبروبيل سيليولوز hydropropylcellulose « أو هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليوز hydroxypropylmethylcellulose + أو هيدروكسي إيثيل سيليلوز ٠ hydroxyethylcellulose أو Ji سيليلوز ethyl cellulose ؛ أو كربوكسي ميثيل سيليلوز ٠ carboxymethylcellulose أو الدكستران dextran « أو بولي Jib بيروليدون
١7 - - polyvinylpyrrolidone « أو البكتين ٠ pectins أو النشاء أو الجيلاتين» أو الكازين casein » أو أحماض الأكريليك «acrylic acids أو إسترات الأكريليك cacrylic esters أو بوليمرات الفينيل ٠ phenyl أو بوليمرات الفيتيل vinyl polymers المشتركة»؛ أو كحولات الفينيل vinyl alcohols ؛ أو بوليمرات الألكوكسي alkoxy polymers ؛ أو بوليمرات أكسيد البولي إيثيلين polyethylene oxide polymers © ؛ أو البولي إيثرات polyethers خلائط منها. وقد تتم أيضاً صياغة المكونات الفعالة في شكل كبسولات دقيقة؛ ويكون ذلك اختيارياً مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة أو المواد المضافة. كما يمكن توفير المكونات الفعالة في شكل مركب معقد مع السيكلو دكسترين cyclodextrin ¢ J »- أو JB 7- سيكلو دكسترين cyclodextrin ؛ أو —Y هيدروكسي بروبيل hydroxypropyl ٠ -8 - سيكلو دكسترين cyclodextrin « أو ميثيل methyl -8 - سيكلو دكسترين .cyclodextrin ويمكن أيضاً إطلاق أحد المكونات الفعالة مثل السكر البسيط المثبط للعامل Xa وذلك بواسطة بالون يحتوي على هذا السكرء أو بواسطة ممدد للأوعية يتم إدخاله في الأوعية الدموية. لذلك فإن الفعالية الدوائية لهذا المكون الفعال لا تتأثر. ١ ويفضل إعطاء المثبط SEN للعامل Xa في الوريد أو تحت الجلد. وفي التركيبات العلاجية وفق الاختراع الحالي يفضل أن تحتوي الأشكال الصيدلانية على Yooh مجم من المثبط الانتقائي للعامل «Xa و You = ٠ مجم من المركب المضاد لتجمع الصفيحات الدموية.
١ - - ويفضل بشكل خاص تجميع كمية قدرها Yo - ١ مجم من المثبط الانتقائي للعامل Xa مع كمية قدرها ٠١ - 0 مجم من المادة المضادة لتجميع الصفيحات الدموية. ويفضل أكثر أن تكون الأشكال العلاجية في الاختراع الحالي محتوية على ٠١ مجم من السكر الخماسي المثبط للعامل 0, مع ٠١ مجم من المادة المضادة لتجميع الصفيحات الدموية.
Claims (1)
- - ١74 - عناصر الحماية طريقة للعلاج أو الوقاية من أمراض التجلط الشرياني؛ وتشتمل على إعطاء - ١ \ المريض الذي بحاجة إلى العلاج كمية فعالة من Y methyl O-(2-deoxy-2-sulphoamino-6-O-sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1-> v 4)- O-(.beta.-D-glucopyranosyluronic acid)-(1-> 4)-O-(2-deoxy-2- ¢ sulphoamino-3 ,6-di-O-sulpho-a-D-glucopyranosyl-(1 4->)-0-(2-O- ° sulpho-o -L-idopyranosyluronic acid)-(1-> 4)-2-deoxy-2-sulphoamino-6- 1 O-sulpho-a-D-glucopyranos ide v يحتوي على أنيون له الصيغة: A © hy Dy “wit tn Lab 7 + الا ا ان Pon 4 Sr ب ٍ اح يي RT 0 و حر ب ا q I ! by Lo . Hoe pe Gnd TUS a A ب re A و 1 7 أو ملح منه مقبول من الناحية الصيدلانية؛ بالترافق مع Ve ethyl N-(1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-(4-[4-((N- ١ ethoxycarbonylimino)( amino)methyl)phenyl]-thiazol-2-yl)-3- VY aminopropionate A AY) ن" ذو الصيغة العامة ل FAO dy So Non ] ] )i" . ry "لاسب ا ف م yo YY- ١35 - أو ملح منه مقبول من الناحية الصيدلانية. 1 تركيبة صيدلانية تحتوي على كميات فعالة من - " ١ methyl O-(2-deoxy-2-sulphoamino-6-O-sulfo-o-D-glucopyranosyl)- ¥(1.ftwdarw.4)- O-(B-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 4->)-0-(2-deoxy-2- v sulphoamino-3,6-di-O-sulpho-a-D-gluc opyranosyl-(1 => 4)-O-(2-O- ¢ sulpho-a-L-idopyranosyluronic acid)-(1 = 4)-2-deoxy-2-sulphoamino-6- ° O-sulpho-a -D-glucopyranoside 1 ل يحتوي على أنيون له الصيغة: 118 AY t 8 > Lab < 11 / oa Sl dy th م : ] 5 7 0 اي fi. Ny Ci A Ol Se / RR ب ص أو ملح منه مقبول من الناحية الصيدلانية؛ بالترافق مع ethyl N-(1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-y!)-N-(4-[4-((N- 0 ethoxycarbonylimino)( amino)methyl)phenyl]-thiazol-2-yl)-3- ‘4 aminopropionate Vy ذو الصيغة العامة الآتية: Vy PH HCO AN Pang i . Ir يضرت اب OR TH ١ 1-0 أو ملح منه مقبول من الناحية الصيدلانية. yo١7 - - ٠ 7 - الطريقة وفق عنصر الحماية (١)؛ وفيها تختار أمراض التجلط الدموي Y الشرياني thromboembolic arterial diseases المذكورة من اضطرابات الجهاز 1 الوعائي القلبي cardiovascular أو الجهاز الوعائي الدماغي cerebrovascular.system ¢ ٠ ؟؛ - الطريقة وفق عنصر الحماية oF) وفيها تكون الاضطرابات المذكورة التي Y تصيب الجهاز الوعائي القلبي cardiovascular أو الجهاز الوعائي الدماغي cerebrovascular v عبارة عن اضطرابات تجلطية thromboembolic disorders ¢ 38 مع التصلب العصيدي atherosclerosis « ومرض السشكر diabetes « ° ومعاودة التجلط بعد تحلل الجلطة rethrombosis following thrombolysis « 1 ومع الاحتشاء infarction ¢ والعته الناتج عن قصور الدم الموضعي dementia of ischaemic origin 7 ¢ والأمراض الشريائية المحيطية peripheral arterial diseases A » والتحلل الدموي haemodialysis ¢ والتليف الشرياني atrial fibrillations q « أو أثناء استخدام ناسور وعائي vascular prostheses لعمل ٠ وصلة عبور بين الشريان الأورطي والشريان التاجي aortocoronary bypasses 1١ + أو في حالات الذبحة الصدرية المستقره وغير المستقرة stable or unstable angina VY ¢ أو للمرضى الذين تتم معالجتهم بإجراءات إعادة تكوين الأوعية revascularization VY نظراً لتعرضهم لمخاطر الإصابة بالجلطة thrombosis ١ © - الطريقة 385( عنصر الحماية o£) وفيها تختار اضطرابات التجلط thromboembolic disorders Y المذكورة Cla dubia ol العصيدي ز atherosclerosis ومرض السكر cdiabete من أمراض الذبحة الصدرية غير 3 المستقرة unstable angina ؛ أو السكتة الدماغية cerebral attack ؛ أو معاودة Yves- YY - ° التضيق بعد الترقيع الوعائي restenosis following angioplasty |« أو استتصال 1 بطانة الشرايين endarterectomy « أو بعد aS ناسور معدني Jala الأوعية 7 الدموية fitting of metallic endovascular prosthesis . ١ ١ - الطريقة وفق عنصر الحماية (؛)؛ Cum يختار إجراء إعادة تكوين الأوعية revascularization 7 المذكور في حالات التعرض لمخاطر الجلطة 0859ط(00:؛ ¥ وذلك من عمليات تعتمد على الترقيع الو عائي تحت الجلد percutaneous angioplasties ¢ ¢ وتركيب ناسور معدني في باطن الشرايين endovascular prostheses ° ؛ وعمل وصلة للعبور بين الشريان الأورطي والشريان التاجي.vascular prostheses or aortocoronary bypasses 1 ١" 4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9707368A FR2764511B1 (fr) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98190552B1 true SA98190552B1 (ar) | 2006-09-09 |
Family
ID=9507960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98190552A SA98190552B1 (ar) | 1997-06-13 | 1998-09-15 | تركيبات لعلاج التجلط الشرياني arterial thrombosis ومثبط عامل xa |
Country Status (43)
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2764511B1 (fr) * | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
| CA2360305A1 (en) | 1999-02-09 | 2000-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of fxa and method |
| US6344450B1 (en) | 1999-02-09 | 2002-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method |
| FR2793687B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-08-24 | Sanofi Sa | Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant |
| FR2800074B1 (fr) * | 1999-10-22 | 2001-12-21 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux oligosaccharides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6544981B2 (en) | 2000-06-09 | 2003-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of factor Xa and method |
| US6511973B2 (en) | 2000-08-02 | 2003-01-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam inhibitors of FXa and method |
| DE60217835D1 (en) * | 2001-02-28 | 2007-03-15 | John H Griffin | Plasmaglucosylceramiddefizienz als risikofaktor für thrombose und modulator von anticoagulant protein c |
| UA80399C2 (en) * | 2001-11-13 | 2007-09-25 | Glaxo Group Ltd | Use of specific dose of fondaparinux sodium for the treatment of acs |
| US20040067995A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-08 | Wong Pancras C. | Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel |
| WO2004048363A1 (ja) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | イミダゾール誘導体、その製造法および用途 |
| EP1679067A4 (en) * | 2003-09-19 | 2010-04-07 | Kissei Pharmaceutical | COMBINED MEDICINES |
| WO2005087266A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Vddi Pharmaceuticals | Combination therapy for inhibition of platelet aggregation |
| KR101099884B1 (ko) * | 2004-04-23 | 2011-12-28 | 히또시 기야 | 동화상데이터의 부호화방법, 복호화방법, 이들을 실행하는단말장치, 및 쌍방향 대화형 시스템 |
| TWI396686B (zh) | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
| US7563780B1 (en) * | 2004-06-18 | 2009-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom |
| JP5557410B2 (ja) * | 2004-07-13 | 2014-07-23 | 第一三共株式会社 | 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤 |
| US20070105825A1 (en) * | 2004-09-16 | 2007-05-10 | Yuji Hoyano | Concurrent drugs |
| EP1991272A2 (en) * | 2005-10-10 | 2008-11-19 | N.V. Organon | Antithrombotic compound |
| EP2323605A4 (en) * | 2008-09-10 | 2014-02-05 | Syneron Medical Ltd | TRANSDERMAL RELEASE OF OLIGOSACCHARIDES |
| WO2011149110A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism |
| WO2016066128A1 (zh) * | 2014-10-30 | 2016-05-06 | 成都百裕科技制药有限公司 | 一种含有银杏内酯B和Xa因子抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN106860868B (zh) * | 2015-12-11 | 2019-11-22 | 北京百奥药业有限责任公司 | 沙班类药物与蚓激酶的药物组合物、制剂及其应用 |
| US11654036B2 (en) | 2020-05-26 | 2023-05-23 | Elixir Medical Corporation | Anticoagulant compounds and methods and devices for their use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2548189B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1986-04-11 | Choay Sa | Nouveaux produits contenant des oligosaccharides, leur preparation et leurs applications biologiques et biochimiques |
| ZA928276B (en) | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
| FR2728901B1 (fr) * | 1994-12-28 | 1997-03-28 | Sanofi Sa | Derives de phenyl-4-thiazoles substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| IL129877A (en) | 1996-11-27 | 2004-08-31 | Aventis Pharm Prod Inc | A pharmaceutical preparation containing a component having an Xa antagonist activity and an antifouling agent |
| FR2764511B1 (fr) * | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
-
1997
- 1997-06-13 FR FR9707368A patent/FR2764511B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-09 PL PL98337288A patent/PL193405B1/pl unknown
- 1998-06-09 DK DK98929521T patent/DK0986376T3/da active
- 1998-06-09 UA UA99126569A patent/UA70919C2/uk unknown
- 1998-06-09 ID IDW991574A patent/ID29309A/id unknown
- 1998-06-09 SK SK1709-99A patent/SK286311B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 JP JP50176599A patent/JP3988803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 WO PCT/FR1998/001172 patent/WO1998056365A1/fr active IP Right Grant
- 1998-06-09 HU HU0002175A patent/HU227956B1/hu unknown
- 1998-06-09 EE EEP199900574A patent/EE04737B1/xx unknown
- 1998-06-09 US US09/445,555 patent/US6541488B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 ME MEP-1999-636A patent/ME00685B/me unknown
- 1998-06-09 PT PT98929521T patent/PT986376E/pt unknown
- 1998-06-09 RS YUP-636/99A patent/RS49902B/sr unknown
- 1998-06-09 AT AT98929521T patent/ATE384528T1/de active
- 1998-06-09 RU RU2000100812/14A patent/RU2212886C2/ru active
- 1998-06-09 IL IL13345298A patent/IL133452A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 CZ CZ0446099A patent/CZ299518B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 SI SI9830906T patent/SI0986376T1/sl unknown
- 1998-06-09 NZ NZ501452A patent/NZ501452A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 EP EP98929521A patent/EP0986376B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 KR KR1019997011705A patent/KR100598451B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 DE DE69839046T patent/DE69839046T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 TR TR1999/03087T patent/TR199903087T2/xx unknown
- 1998-06-09 CA CA2293415A patent/CA2293415C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 CN CNB988081202A patent/CN1253150C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 AU AU79246/98A patent/AU728826B2/en not_active Expired
- 1998-06-09 ES ES98929521T patent/ES2299209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 BR BR9810520-5A patent/BR9810520A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-10 CO CO98033125A patent/CO4940476A1/es unknown
- 1998-06-10 DZ DZ980122A patent/DZ2512A1/xx active
- 1998-06-12 ZA ZA985137A patent/ZA985137B/xx unknown
- 1998-06-12 AR ARP980102794A patent/AR012247A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 UY UY25044A patent/UY25044A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 TW TW087109401A patent/TW565442B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 HR HR980322A patent/HRP980322B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-13 MY MYPI98002643A patent/MY124648A/en unknown
- 1998-09-15 SA SA98190552A patent/SA98190552B1/ar unknown
- 1998-10-29 GT GT199800171A patent/GT199800171A/es unknown
-
1999
- 1999-11-30 IS IS5280A patent/IS2619B/is unknown
- 1999-12-10 NO NO19996137A patent/NO323739B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-16 HK HK01103404A patent/HK1032750A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-07 US US10/337,571 patent/US20040092477A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-31 CY CY20081100356T patent/CY1107912T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA98190552B1 (ar) | تركيبات لعلاج التجلط الشرياني arterial thrombosis ومثبط عامل xa | |
| CA2810481C (en) | Agent for treatment of dry eye characterized by combining p2y2 receptor agonist and hyaluronic acid or salt thereof, method for treating dry eye, and use of the p2y2 receptor agonist and hyaluronic acid or salt thereof | |
| AU2012352149B2 (en) | Autoimmune disorder treatment using RXR agonists | |
| US7365080B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising thieno[2,3-c]pyridine derivatives and use thereof | |
| JPH06122663A (ja) | 過度のコラーゲン破壊を防止する薬剤 | |
| RU2460526C2 (ru) | Профилактическое или терапевтическое средство для возрастной дегенерации желтого пятна | |
| CA2607541A1 (en) | Inhibition of atp-mediated, p2x7 dependent pathways by pyridoxal-5-phosphaste and vitamin b6 related compounds | |
| KR20040007495A (ko) | 시각 기능 장애 개선제 | |
| CZ212394A3 (en) | Enantiomeric hydroxy-xanthine derivatives | |
| JP2007518814A (ja) | グリコシダーゼ阻害剤によるほ乳類での変性軟骨症の治療 | |
| SK7502002A3 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| JP2004521062A (ja) | 一酸化窒素に関連する障害の処置のための単糖類および二糖類 | |
| IE60886B1 (en) | Use of adenosine derivatives as anti-dementia agents | |
| EP0617616B1 (en) | Potentiation of nmda antagonists | |
| WO2005089068A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising anti-inflammatory quinazolinecarboxamide derivatives | |
| Hayashi et al. | Keratan sulfate and related murine glycosylation can suppress murine cartilage damage in vitro and in vivo | |
| US20070191400A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising anti-inflammatory quinazolinecarboxamide derivatives | |
| KR20010083122A (ko) | 신규한 알레르기 질환 치료제 | |
| KR101388235B1 (ko) | 메클리진을 포함하는 관절염 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20130115275A (ko) | 포르피린을 이용한 신경퇴행성 질환 치료 | |
| ES2254190T3 (es) | Remedios contra la artritis deformante. | |
| EA029370B1 (ru) | Применение одипарцила в лечении мукополисахаридоза | |
| MXPA99011546A (en) | COMPOSITIONS FOR TREATING AND PREVENTING ARTERIAL THROMBOSIS AND USE OF A FACTOR Xa INHIBITOR ON ITS OWN AND/OR COMBINED WITH A PLATELET ANTIAGGREGATING AGENT | |
| WO2003090758A1 (en) | Method for treating inflammatory disorders | |
| IE913211A1 (en) | Use of n-(1-hexahydroazepinylalkyl) acetamides in the¹preparation of medicaments for the treatment of cholinergic¹transmission disorders |