KR100598451B1

KR100598451B1 - 동맥 혈전증의 치료와 예방을 위한 조성물과 그 조성물 단독 및/또는 혈소판 응집방지제와 결합한 인자 Ｘａ 억제제의 사용

Info

Publication number: KR100598451B1
Application number: KR1019997011705A
Authority: KR
Inventors: 베르나앙드레; 에르베르쟝마르; 쁘띠뚜모리스; 반암스테르담로날드
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1998-06-09
Publication date: 2006-07-10
Also published as: AU728826B2; DZ2512A1; NO996137L; ZA985137B; HRP980322A2; PT986376E; DK0986376T3; FR2764511B1; HK1032750A1; KR20010013690A; CO4940476A1; TW565442B; EP0986376B1; SK286311B6; CZ446099A3; NO323739B1; ES2299209T3; PL193405B1; BR9810520A; WO1998056365A1

Abstract

발명은, 혈전색전성 동맥 질환을 예방하고 치료하는데 사용되는 약의 제조를 위해, 단독으로 또는 항혈소판 응집 작용을 갖는 하나 이상의 화합물과 결합하여, 안티트롬빈 III에 의해 작용하는 인자 Xa의 직접 또는 간접적인 선택적 억제제를 사용하는 것에 관한 것이다.

발명의 주제는 또한 항혈소판 응집 작용을 갖는 하나 이상의 화합물과 결합 시킨 안티트롬빈 III에 의해 작용하는 인자 Xa의 하나 이상의 직접 또는 간접적인 선택적 억제제, 그리고 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비히클을 함유하는 약학 조성물이다.

동맥 혈전증, 안티트롬빈 III, 항혈소판 응집제, 죽상경화증, 당단백질 IIb/IIIa, 올리고당류,

Description

동맥 혈전증의 치료와 예방을 위한 조성물과 그 조성물 단독 및/또는 혈소판 응집방지제와 결합한 인자 Ｘａ 억제제의 사용{COMPOSITIONS FOR TREATING AND PREVENTING ARTERIAL THROMBOSIS AND USE OF A FACTOR Xa INHIBITOR ON ITS OWN AND/OR COMBINED WITH A PLATELET ANTIAGGREGATING AGENT}

본 발명의 주제는 동맥 혈전색전성 질환에서의 활성을 위해, 단독으로 및/또는 항혈소판 응집 작용을 갖는 화합물과 결합하여, 안티트롬빈 III에 의해 작용하는 인자 Xa의 직접 또는 간접적인 선택적 억제제를 사용하는 것이다.

항혈전 및 혈소판 응집방지작용 성분의 결합물을 포함하는 약학 조성물 또한 발명에 포함된다. 그 결합물을 구성하는 활성 성분들은 유리상태로 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염중 한가지의 형태로 존재한다.

지난 십년동안, 죽상경화증(심근 경색증, 협심증, 뇌혈관 사고, 하지의 동맥질환 등)과 관련된 질환의 발병에서 혈소판에 의해 행해지는 역할에 대한 연구에 많은 주목이 있었다. 더욱이, 동맥 혈전증에서 혈액응고과정의 확고부동한 역할은 다양한 응고효소를 억제하는 수많은 약의 개발을 허용했다. 혈전과정에서 트롬빈과 인자 Xa의 필수적인 역할의 발견은 동맥혈전증의 예방과 치료에서 추천되는 항응혈 물질의 사용을 이끌었다.

이용가능한 항응혈 물질들중에, 헤파린은 혈전색전성 질환의 예방과 치료에 바람직한 약이다.

헤파린은, 특히 안티트롬빈 III(AT III)에 의해, 혈액응고 연속과정에 포함된 두 효소의 억제제, 즉 인자 Xa와 인자 IIa(혹은 트롬빈)에 촉매작용을 미친다. 헤파린의 총 작용중에 이들 두 작용의 상대적 중요성은 알려지지 않은채로 남아있다. 저분자량 헤파린(LMWH) 제제는 인자 Xa상에서 그리고 트롬빈 상에서 헤파린처럼 작용하지만 트롬빈보다 인자 Xa에 대해 좀더 선택적 특성을 갖는 4 내지 30의 단당류로 이루어진 사슬을 포함한다. 이 상이한 생물학적 작용 프로필에도 불구하고, 저분자량 헤파린은 혈전색전성 질환으로 고통받는 또는 혈전 형성의 위험에 있는 동물과 환자에 대한 연구에서 항혈전 효과가 증명되었다.(Hirsch J. et al., J. Thromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348)

헤파린과 LMWH와는 달리, 특별히 EP 84999에 설명된 몇개의 합성 올리고당류는 안티트롬빈 III에 의해 인자 Xa를 선택적으로 억제하는 그러나 트로빈에 대해서는 아무런 작용을 하지 않는 특성을 갖는다. 헤파린의 안티트롬빈-결합 영역(ABD)에 상응하는 이들 합성 올리고당류는 알려져 있으며 정맥 혈전증에서 항혈전작용을 명백히 보이고 있다. 이들 화합물들은 EP 529715와 EP 621282에 설명되어 있다.

동맥 혈전증의 예방에서 이들 올리고누클레오티드의 효능은 트롬빈 억제에 대한 능력이 없기 때문에 거의 가능성이 없다.

실제로, 트롬빈이 동맥혈전증에서 핵심적인 역할을 한다는 것이 오랫동안 문헌을 통해 알려져 왔으며 이것은 최근의 실험에 의해 다시 확인되고 있다(L. A. Harker, Blood, 1991, 77. 1006-1012). 그러므로 트롬빈 억제제는 이러한 형태의 혈전증을 예방 또는 제거하는 효과적인 수단으로 구성되어 있다.

직접 트롬빈 억제제의 효능에 대한 헤파린의 효능을 비교함으로써(직접 억제제는 AT III를 필요로 하지 않고 트롬빈을 억제하는 억제제를 의미함), 동맥 혈전증을 예방하고 치료하는데 헤파린보다 그것이 훨씬 더 효과적이라는 것이 관찰되었다(Arteriosclerosis and thrombosis, 1992, 12, 879-885, J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 23, 993-1003). 이러한 효능 부족의 이유는 헤파린/AT III 착화합물이, 입체장애에 관한 이유때문에, 혈소판 혈전으로서 혈소판에 풍부한 혈전에서 트롬빈을 억제할수 없기 때문이다.

그러므로 직접 억제제와 대조를 이루는 헤파린의 낮은 효능은 AT III 사용의 필요성과 연결된다. 이러한 설명은 AT III 없이 작용하는 인자 Xa의 직접 억제제가 동맥 혈전증이 있는 동물 모델에 또한 효과적이라는 최근의 관찰에 의해 좀더 정당화 된다(Circulation, 1991, 84, 1741-1748 Thrombosis Haemost., 1995, 74, 640-645).

그러므로 한편으로는 AT III에 의해 작용을 하며, 다른 한편으로는 트롬빈을 억제하지 못하는 화합물은 동맥 혈전증에서 아무런 작용을 하지 못할 것으로 기대된다.

본 발명에 따르면, 상당히 놀랍게도, 인자 Xa의 직접 또는 간접 선택적 억제제가 단독으로 또는 항혈소판 응집작용을 갖는 화합물과 결합하여 동맥기원의 혈전색전성 질환에서 그 작용에 대해 사용될 수 있다는 것이 현재 밝혀졌다.

두가지 상이한 작용기구에 의한 인자 Xa의 반작용인자와 항혈소판 응집제가 현재 알려져 있지만, 동맥 혈전색전성 질환에서 사용하기 위한 이들 제품들의 결합 또는 연합은 연구된 바 없다.

따라서, 본 발명의 주제는, 그것의 특징중 하나에 따르면, 동맥기원의 혈전색전성 질환을 예방하고 치료하기 위해 사용되는 약의 제조를 위해, 인자 Xa의 하나 이상의 직접 또는 간접 선택적 억제제를 단독 또는 항혈소판 응집작용을 갖는 하나 이상의 화합물과 결합하여 사용하는 것이다.

발명에 따르면, 인자 Xa의 선택적 억제제는 안티트롬빈(AT III)에 의해 인자 Xa를 선택적으로 억제할 수 있는 화합물을 의미하지만 트롬빈에 대해 상당한 작용을 보이는 것은 아니다. 바람직하게는, 억제제는 트롬빈에 대한 작용을 갖지 않는다.

그것의 특징중 다른 하나에 따르면, 본 발명의 주제는 또한 동맥기원의 혈전색전성 질환을 치료하기 위해 사용되는 약의 제조를 위해, AT III에 의해 작용하는 인자 Xa의 선택적 억제제를 단독 또는 항혈소판 응집작용을 갖는 화합물과 결합하여 사용하는 것이다.

유리하게도, 인자 Xa의 상기 직접 억제제는 DX-9065a와 그 유사체이다. DX-9065a는 특히 Thromb. Haemost. 1994, 71, 314-319와 Drugs Fut. 1995, 206, 564-566 그리고 또한 EP 540051에 설명되어 있다. 또한 유리하게, 인자 Xa의 간접 억제제는 합성 올리고당류이다.

인자 Xa의 직접 선택적 억제제들중에, DX-9065a는 특히 유리하며, 산이 화학식 A의 구조를 갖는 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)-프로판산 히드로클로라이드 펜타하이드레이트와

(화학식 A)

그것의 약학적으로 허용되는 염으로 구성되어 있고, Thromb. Haemost. 1994, 71, 314-319와 Drugs Fut. 1995, 206, 564-566 그리고 또한 EP 540051에서 설명되어 있다.

인자 Xa의 간접 선택적 억제제들중에 그리고 유리하게, 합성 올리고당류는 특허 EP 84999와 US 5,378,829에서 청구된 것처럼 오당류이다.

특히 유리한 오당류는 구체적으로;

음이온이 화학식 B의 구조를 갖는 메틸 O-(2-데옥시-2-술포아미노-6-O-술포-α-D-글루코-피라노실)-(1→4)-O-(β-D-글루코피라노실우론산)-(1→4)-O-(2-데옥시-2-술포아미노-3,6-디-O-술포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(2-O-술포-α-L-이도피라노실우론산)-(1→4)-2-데옥시-2-술포아미노-6-O-술포-α-D-글루코피라노시드와

(화학식 B)

그것의 약학적으로 허용되는 염, 구체적으로 그것의 데카나트륨 염이고, Chemical Synthesis to Glycoaminoglycans, Supplement to Nature 1991, 350, 30-33에 설명되어있는 코드명 SR 90107/ORG 31540로 알려져 있으며, 이하 "PS"로 명명되고;

코드명 SANORG 32701로 알려져 있으며, 음이온이 화학식 C의 구조를 갖는 메틸 O-(3,4-디-O-메틸-2,6-디-O-술포-α-D-글루코-피라노실)-(1→4)-O-(3-O-메틸-2-O-술포-β-D-글루코피라노실우론산)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-술포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(3-O-메틸-2-O-술포-α-L-이도피라노실우론산)-(1→4)-2,3,6-트리-O-술포-α-D-글루코피라노시드와

(화학식 C)

그것의 약학적으로 허용되는 염, 구체적으로 그것의 도데카나트륨 염이며, 그것은 US 5,378,829에 설명되어 있고;

코드명 SANORG 34006으로 알려져 있으며, 음이온이 화학식 D의 구조를 갖는 메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-술포-α-D-글루코-피라노실)-(1→4)-O-(2,3-디-O-메틸-β-D-글루코-피라노실우론산)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-술포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-디-O-메틸-α-L-이도-피라노실우론산)-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-술포-α-D-글루코피라노시드와

(화학식 D)

그것의 약학적으로 허용되는 염, 구체적으로 그것의 노나나트륨 염이며, 그것은 또한 US 2,378,829에 설명되어 있다.

결합에서 또는 올리고당류와 관련해서 사용될 수 있는 항혈소판 응집제는 다양한 형태일 수 있으며, 예를 들면, 아스피린과 같은 고리산소화효소 억제제, 또는 아래의 I 내지 L 군에 설명되어 있는 항혈소판 응집제, 티클로피딘과 클로피도그렐과 같은 ADP 억제제, 케탄세린, 리탄세린, 사포그렐레이트(MCI-9042), SR 46349 또는 LY-53857 같은 세로토닌 억제제, L 670596, SQ 30741, S-145, AA 2414, CV-6504, HN-11500 그리고 ICI-192,605와 같은 트롬복세인 억제제, 오자그렐(OKY-046), Y-20811, RS-5186, FCE-22178, 푸레그렐레이트(U-63557A) 또는 혼합 트롬복세인과 같은 트롬복세인 합성효소 억제제 그리고 리도그렐(또는 R-68070)과 이스보그렐(CV-4151)같은 결합된 효과를 갖는 트롬복세인 합성효소 억제제, 또는 c7E3, 아브식시마브,인테그렐린, SC 52012, TP 9201, RO 44-9883, RO 43-8857, RO 43-5054, MK 0383 또는 티로피반, Dup 728, L 703014, SC 54684, SC 58053, GR 144053, Bibu 104, Bibu 129 또는 SR 121787A와 SR 121566 같은 티아졸 유도체같은 GP IIb-IIIa 당단백질 착화합물 억제제 또는 ; FK 633, 오르보피반; 또는 PGEI(알프로스타딜)와 프로스타사이클린(에포프로스테놀)과 같은 혈소판내 고리형 AMP 농도를 증가시키는 화합물, 일로프로스트와 베라프로스트, 시사프로스트, 타프로스 텐, 아타프로스트(OP-41483) 그리고 시프로스텐 또는 디피리다몰 또는 실로스타졸과 같은 프로스타글란딘 유사체이다.

바람직하게는 데카나트륨 염의 형태인, 화학식 B의 화합물은 발명에 따른 바람직한 용도의 대상이고 또한 단독 활성 성분 또는 항혈소판 응집제와 결합한 형태로서 발명의 약학 조성물에 대한 바람직한 항혈전 대상이다.

항혈소판 응집제는 아스피린 또는 아래의 (I) 내지 (L) 군으로부터 유리하게 선택된다.

I - 티클로피딘 및 프랑스 특허 FR 2,215,948에 설명되어 있는, 화학식 1로 표시되는 그것의 유사체

(여기서 X₁은 산소 또는 황을; R₁ ⁴는 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아미노 또는 술포닐아미노기로 선택적으로 치환되는 수소 또는 페닐 또는 벤조일 라디칼을; R₁ ¹과 R₁ ²는 각각 수소, 할로겐, 또는 히드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로 또는 아미노기로부터 선택된 적어도 하나의 원자 또는 기를; R₁ ³는 수소, 할로겐 또는 히드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로 또는 아미노기를 나타내고, n₁은 0 또는 1 내지 15의 정수이며, R₁ ³ 기호는 n₁이 1보다 클때 각각의 라디칼 CHR₁ ³ 에서 다른 의미를 가질 수 있음) 또는 산과의 부가염 또는 이 유도체의 약학적으로 허용되는 제 4급 암모늄 유도체

II - 클로피도그렐 및 유럽특허 EP 99802에 설명되어 있는, 화학식 2로 표시되는 그것의 유사체

(여기서 Y₂는 히드록실 또는 R₂가 1 내지 4 탄소원자의 직선형 또는 분지된 알킬기인 OR₂ 기를 나타내거나, 또는 Y₂는 아래의 기를 나타내는데

(여기서 R₂ ¹과R₂ ²는 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 4 탄소원자의 직선형 또는 분지된 알킬기, 또는 R₂ ¹과R₂ ²가 합쳐진 형태이고, 그것들은 질소원자, 피롤리디노, 모폴리노, 피페리디노 또는 4-벤질-피페라지노기에 부착되어 있음); X₂는 수소, 할로겐 또는 1 내지 4 탄소원자의 알킬 라디칼을 나타냄)

그리고 Y₂가 OR₂ 기 또는 아래의 기일때

그것의 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산을 갖거나, Y₂가 OH를 나타낼 때 무기염기를 갖는 그것의 부가염 뿐만 아니라 두 거울상체 또는 그들의 혼합물

III - 케탄세린 및 유럽특허 EP 13612에 설명되어 있는, 화학식 3으로 표시되는 그것의 유사체

(여기서,

- Ar₃ 는 아릴 라디칼이고;

- X₃ 는 하기의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 성분이고;

(여기서 상기 Ra₁은 수소, 또는 저급 알킬로부터 선택되며, q₁은 2 또는 3임)

- R₃는 수소, 히드록실, 또는 저급 알킬로부터 선택된 성분이고;

- Alk₃는 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고; 그리고

- Q₃는 퀴나졸리닐 라디칼이며, 그것의 1-, 2-, 3-, 4- 위치는 알킬렌 사슬의 말단에 연결되어 있고, 상기 퀴나졸리닐 라디칼은 하나 또는 2- 또는 4-위치 모두에서 옥소 또는 티옥소기를 운반하며, 여기서 상기 퀴나졸리닐 라디칼의 벤젠 고리는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 그리고 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 치환기로 선택적으로 치환되었으며, 여기서 상기 퀴나졸리닐 라디칼의 피리미디노 고리는 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있으며, 상기 피리미디노 고리가 저급 알킬, 아릴 그리고 아릴(저급 아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것이 가능하고, 여기서 Ar₃와 Q₃의 정의에서 사용된 상기 아릴은 페닐, 치환 페닐, 티에닐 그리고 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고, 여기서 상기 치환 페닐은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환됨)

그리고 그것의 약학적으로 허용되는 부가염

IV - 리탄세린 또는 유럽특허 EP 110435에 설명되어 있는, 화학식 4로 표시되는 그것의 유사체 중 하나

(여기서,

- R₄는 수소, 히드록실 또는 저급 알킬옥시이고;

- R¹ ₄는 수소 또는 저급 알킬로 이루어진 군의 한 요소이고;

- Alk₄는 저급 알킬렌 라디칼이고;

- X₄는 -S-, -CH₂- 그리고 -C(R₄ ²)=C(R₄ ³)- 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R₄ ²와 R₄ ³ 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;

- A₄는 화학식 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -C(R⁴ ₄)=C(R⁵ ₄)- 을 갖는 2가의 라디칼이고 (여기서 R⁴ ₄와 R⁵ ₄는 수소, 할로겐, 아미노 또는 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택됨);

- Ar¹ ₄와 Ar² ₄는 피리디닐, 티에닐 그리고 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 기는 할로겐, 히드록실, 저급 알킬옥시 그리고 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨)

약학적으로 허용되는 산 부가염 뿐만 아니라 그것의 이성 입체화학적 형태

V - 사포그렐레이트 또는 유럽특허 EP 398326에 설명되어 있는, 화학식 5로 표시되는 그것의 유도체 중 하나

(여기서

- R₅ ¹는 수소, 할로겐, (C₁-C₅)알콕시 또는 (C₂-C ₆)디알킬아미노이고;

- R₅ ²는 수소, 할로겐 또는 (C₁-C₅)알콕시이고;

- R₅ ³는 수소, 히드록실, -O-(CH₂)_n5-COOH 또는 -O-CO-(CH ₂)l₅-COOH이고(여기서 n₅ 가 1 내지 5의 정수이고 l₅ 는 1 내지 3의 정수임);

- R₅ ⁴는 아래의 기이고

(여기서 R₅ ⁵와 R₅ ⁶ 는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C ₈)알킬이고 A₅는 (C₃-C₅)알킬렌 또는 카르복실로 치환된 (C₃-C₅)알킬렌임);

- m₅ 는 0 내지 5의 정수임)

또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 하나

VI - EP 373998에 설명되어 있는, 화학식 6으로 표시되는 에틸렌성 이중결합에 관련된 트랜스구조의 프로페논의 옥심에테르

(여기서

- AR₆ 와 AR'₆ 는 각각 독립적으로 다음의 둘중 하나를 표시할 수 있고,

a) 비치환된 또는 할로겐 원자, 1 내지 4 탄소원자의 알킬기, 니트로기, 히드록실기, 1 내지 4 탄소원자의 알콕시기, 1 내지 4 탄소원자의 아실옥시기, 디메틸아미노기, 알킬부분이 1 내지 4 탄소원자를 포함하는 카르복시알콕시기, 9-안트릴 또는 나프틸기로 단치환 또는 다치환된 페닐기

b) 피리딜, 티에닐 그리고 푸릴기로부터 헤테로방향족기;

- R₆ ¹와R₆ ²는 각각 독립적으로 수소원자, 1 내지 4 탄소원자의 알킬기를 나타내거나 또는 대신에 R₆ ¹와 R₆ ²는 그것이 붙어있는 질소원자로 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모폴리노 또는 1-피페라지닐기를 구성하고 ;

- M₆ 는 수소원자, 염소 또는 브롬원자, 1 내지 6 탄소원자의 직선형 또는 분지된 알킬기를 나타내고;

- n₆는 2 또는 3을 나타냄)

뿐만 아니라 그것의 무기 또는 유기산과의 염 그리고 좀더 구체적으로 코드명 SR 46349 B로 알려진 화합물

VII - LY 53857 또는 US 3,580,916에 설명되어 있는, 화학식 7의 그것의 유사체 중 하나

(여기서 R₇ ¹은 수소, (C₁-C₃)알킬, 알릴 또는 벤질이고, R ₇ ²는 (C₂-C₈)모노히드록시알킬, (C₂-C₈)디히드록시알킬 또는 5 내지 8 탄소원자를 갖는 모노히드록시시클로알킬임)

그리고 약학적으로 허용되는 그것의 산과의 염

VIII - L 670596 및 EP 300 676에 설명되어 있는, 아래 화학식의 화합물로 이루어진 테트라히드로-카르바졸-1-알카노산:

9-O-클로로벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

9-(2,4-디클로로벤질)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일- 아세트산;

9-p-메틸티오벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

9-p-메틸술피닐벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

9-p-메틸술포닐벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

(-)9-p-메틸술포닐벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

(+)9-p-메틸술포닐벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

9-p-트리플루오로메틸벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

9-p-플루오로벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

9-m-클로로벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

9-p-카르보메톡시벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

9-p-디메틸카르바모일-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일- 아세트산;

9-p-아세틸벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

9-p-디메틸아미노술포닐벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

9-p-아세트아미도벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

9-p-메틸술폰아미도벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

9-p-메틸우레이도벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산 그리고

9-p-메톡시벤질-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-1-일-아세트산;

IX - SQ 30741 및 US 4,638,012에 설명되어 있는, 화학식 9의 화합물

(여기서 m₉는 0 내지 4의 정수이고; A₉은 -CH=CH- 또는 -CH₂-CH₂-기; n₉는 1 내지 5의 정수; X₉은 할로겐, 알카노일옥시 또는 히드록실; p₉은 1 내지 4; R₉ ¹은 H 또는 저급 알킬; q₉는 1 내지 12의 정수이고; R₉ ²은 H 또는 저급 알킬; 그리고 R₉ ³는 H, 저급 알킬, 2 내지 12의 탄소원자를 포함하는 저급 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 아릴아미노이고; 여기서 저급 알킬 또는 알킬은 단독으로 또는 다른 기의 성분으로서 2 내지 12의 탄소원자를 포함하며 할로겐, CF₃, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 할로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 히드록실, 알킬아미노, 알카노일아미노, 아릴카르보닐 아미노, 니트로, 시아노, 메르캅토 또는 알킬티오로 비치환 또는 치환되고; 아릴은 단독으로 또는 다른 기의 성분으로서 고리부분에 6 내지 10의 탄소원자를 포함하며 1 또는 2 저급 알킬, 1 또는 2 할로겐, 1 또는 2 히드록실기, 1 또는 2 저급 알콕시기, 1 또는 2 알킬아미노기, 1 또는 2 알카노일아미노기, 1 또는 2 아릴카르보닐아미노기, 1 또는 2 아미노기, 1 또는 2 니트로기, 1 또는 2 시아노기, 1 또는 2 메르캅토기 및/또는 1 또는 2 알킬티오기로 비치환 또는 치환되며; 그리고 시클로알킬은 단독으로 또는 다른 기의 성분으로서 3 내지 12의 탄소원자를 포함하며, 1 또는 2 할로겐, 1 또는 2 저급 알킬기, 1 또는 2 저급 알콕시기, 1 또는 2 히드록실기, 1 또는 2 알킬아미노기, 1 또는 2 알카노일아미노기, 1 또는 2 아릴카르보닐아미노기, 1 또는 2 아미노기, 1 또는 2 니트로기, 1 또는 2 시아노기, 1 또는 2 메르캅토기 및/또는 1 또는 2 알킬티오기로 비치환 또는 치환되고; (CH₂)_m9, (CH₂)_n9 그리고 (CH₂)p₉는 1 또는 2 저급 알킬 및/또는 1 또는 2 할로겐 치환기로 치환될 수 있으며; 그리고 (CH₂)q₉은 하나 이상의 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 카르바모일, 티오카르바모일, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노 또는 니트로기로 치환될 수 있음)

뿐만 아니라, 그것의 모든 입체 이성체

X - S-145 및 EP 226 346에 설명되어 있는, 화학식 10의 화합물

(여기서

- R₁₀ ¹은 수소 또는 저급 알킬이고;

- R₁₀ ²은 치환 또는 비치환 아릴, 아랄킬 또는 헤테로고리이고;

- R₁₀ ³은 수소 또는 메틸이고;

- X₁₀은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되며 그 사슬이 산소, 황 및/또는 페닐렌에 의해 개재된 알킬렌 또는 알케닐렌이고;

- Y₁₀은 직선형 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌, 산소 또는 황이고;

- m₁₀은 0 또는 1 이고;

- n₁₀은 0, 1 또는 2 임)

XI - AA 2414 및 EP 232 089 A2에 설명되어 있는, 화학식 11의 화합물

(여기서

- R₁₁ ¹은 선택적으로 치환된 페닐기이고,

- R₁₁ ²는 선택적으로 치환된 아미노기이고

- n₁₁은 3 내지 10의 정수 또는 그것의 히드로퀴논 유도체임)

XII - CV 6504 및 EP 234729에 설명되어 있는, 화학식 12의 화합물

(여기서:

- 동일한 또는 상이한 R₁₂ ¹과 R₁₂ ²는 수소원자, 메틸 또는 히드록실기를 나타내고, 또는 대신에 R₁₂ ¹과 R₁₂ ²는 -CH=CH-CH=CH- 을 형성하기 위해 연결되어 있고;

- R₁₂ ³는 수소원자 또는 메틸기이고;

- R₁₂ ⁴는 치환될 수 있는 질소원자를 포함하는 헤테로고리기이고;

- R₁₂ ⁵ 는 수소원자, 메틸 또는 치환될 수 있는 히드록시메틸기, 또는 에스테르화될 수 있는 카르복실기, 또는 아미드의 형태이고;

- Z₁₂는 아래의 화학식이고

(여기서 R'₁₂는 수소원자 또는 메틸기임);

- m₁₂ 가 2 또는 3이고, Z₁₂와 k₁₂ 가 []으로 묘사되는 반복단위에서 적절하게 변화할수 있다는 조건에서, n₁₂는 0 내지 12의 정수이고, m₁₂ 는 0 내지 3의 정수, 그리고 k₁₂ 는 0 내지 7의 정수임)

그리고 그것의 히드로퀴논 유도체

XIII - HN 11500, 리노트로반 및 EP 284 892에 설명되어 있는, 화학식 13으로 표시되는 2-티에닐-옥시아세트산 유도체

(여기서 R₁₃은 할로겐원자, 트리플루오로메틸기 또는 1 내지 4 탄소원자의 알킬기로 한번 또는 여러번 치환되는 페닐 또는 티에닐기임)

뿐만 아니라 그것의 약학적으로 허용되는 염

XIV - ICI 192605 또는 EP 201354에 설명되어 있는, 화학식 14로 표시되는 2,4-디페닐-1,3-디옥산 유도체

(여기서

- X₁₄는 F, Cl, Br, CF₃, CN, OMe 또는 NO₂이고;

- Y₁₄또는 Z₁₄는 독립적으로 수소거나 또는 F 그리고 나머지가 수소이고; 그리고

- R'₁₄는 (C₁-C₆)알킬이며;

2-, 4- 그리고 5-위치에서 디옥산 고리기는 cis 입체화학을 가짐)

뿐만 아니라 그것의 약학적으로 허용되는 염

XV - OKY 046 또는 오자그렐 및 DE 2,923,815에 설명되어 있는, 화학식 15로 표시되는 그것의 유사체

(여기서

- R₁₅는 수소원자 또는 (C₁-C₆)알킬기이고;

- 동일하거나 또는 상이한, A₁₅와 B₁₅는 결합, 직선형 또는 분지된 (C₁-C ₈)알킬렌 또는 (C₂-C₈)알케닐렌을 나타내고;

- 동일하거나 또는 상이한, n₁₅와 m₁₅는 0 또는 1이고, 반면에 A₁₅와 B ₁₅는 2, 3 또는 4 탄소원자로 이루어짐)

뿐만 아니라 그것의 약학적으로 허용되는 염

XVI - Y 20811 및 EP 110996에 설명되어 있는, 화학식 16으로 표시되는 이미다졸 유도체

(여기서

- 각각의 R₁₆ ¹과R₁₆ ⁴기는 수소원자 또는 (C₁-C₄)알킬기이고;

- 각각의 R₁₆ ²와R₁₆ ³기는 수소원자, 할로겐원자, 히드록실기, (C₁-C₄)알킬기, (C₁-C₄)알콕시기, 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 니트로기 또는 아미노기이고;

- A₁₆은 -O-, -S-, -CH=CH- 또는 -CH=N-기이고;

- Z₁₆은 페닐기, 나프틸기, 티에닐기, 피리딜기, 또는 푸릴기임(여기서 이들(헤테로고리) 방향족 고리의 정의는 1 내지 3 치환기를 포함하며, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐원자, (C₁-C₄)알킬기, (C₃-C₆)시클로알킬기, (C₁-C₄)알콕시기, 히드록실기, 카르복실기, (C₁-C₄)알콕시-카르보닐기, 카르복시(C₁-C₄알콕시)기, (C₁-C₄)디알킬아미노(C₁-C₄알콕시)기 그리고 니트로기로부터 독립적으로 선택됨))

또는 약학적으로 허용되는 산을 가진 이 유도체의 부가염

XVII - RS 5186 및 EP 240 107에 설명되어 있는, 화학식 17로 표시되는 화합물

(여기서

- R₁₇ ¹과R₁₇ ²는 동일하거나 또는 상이하고 그리고 각각은 수소원자, (C₁-C₄)알킬기, 하기한 (a) 치환기중 적어도 한가지를 갖는 카르보고리형 (C₆-C₁₀)아릴기 또는 치환 카르보고리형 (C₆-C₁₀)아릴기이고;

- n₁₇은 1 또는 2이고;

- A₁₇ ¹또는 A₁₇ ²중 하나는 화학식 -Z₁₇-Y₁₇기를 나타내고 여기서 Y₁₇은 이미다졸릴 또는 피리딜기를 나타내고 Z₁₇는 하기한 (b) 치환기중 적어도 한가지를 갖는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 비닐렌기 또는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 비닐렌기를 나타내고 ;

- A₁₇ ¹또는 A₁₇ ²중 다른 하나는 화학식 -W₁₇-COOH 기를 나타내고, 여기서 W₁₇은 A₁₇ ¹이 상기 -Z₁₇-Y₁₇ 기를 나타낼때 단지 =CH-기만 나타낸다는 조건에서, W₁₇은 결합, 메틸렌기, =CH-기, 에틸렌기, 비닐렌기, 하기한 치환기 (c)중 적어도 한가지로 선택적으로 치환된 상기기를 나타내고;

- A₁₇ ²는 두고리계의 5- 또는 6-위치에 있고;

- 각각의 점선은 4-와 5- 또는 6-과 7-위치 사이에 탄소-탄소 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, A₁₇ ²가 5-위치에 있을때, 6-과 7-위치 사이의 결합은 단일결 합이며 A₁₇ ²가 6-위치에 있을때, 4-와 5-위치 사이의 결합은 단일결합이라고 이해되며;

- 치환기 (a)는 (C₁-C₄)알킬기, (C₁-C₄)알콕시기, 지방족 카르복실(C ₂-C₆)아실옥시기, 방향족 카르복실아실옥시기, 지방족 카르복실(C₂-C₅)아실옥시기, 방향족 카르복실 아실아미노기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, (C₁-C₄)알킬아미노기, 각각의 알킬부분이 (C₁-C₄)인 디알킬아미노기이고, 카르복실기와 에스테르 그리고 상기 카르복실기의 아미드이고, 상기 방향족 아실옥시기와 방향족 아실아미노기의 아실부분은 비치환된 또는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C ₄)알콕시 또는 할로겐 치환기로 적어도 치환된 카르복실 (C₆-C₁₀)아릴기이고;

- 치환기 (b)는 (C₁-C₄)알킬기, (C₃-C₆)시클로알킬기, (C₆-C₁₀)아릴기, 적어도 하나의 치환기 (a)와 고리안에 5 내지 10원자를 갖는 헤테로고리기로 치환된 (C₆-C₁₀)아릴기이며, 여기서 1 내지 3의 상기원자는 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자이고, 상기 헤테로고리기는 비치환되거나 또는 (a), (c) 또는 산소원자로부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖고;

- 치환기 (c)는 (C₁-C₄)알킬기, (C₆-C₁₀)아릴기 그리고 적어도 하나의 치환기 (a)를 갖는 치환 (C₆-C₁₀)아릴기임)

그리고 그것의 약학적으로 허용되는 염, 그것의 아미드 그리고 그것의 에스테르

XVIII - FCE 22 178 및 DE 33 24 069에 설명되어 있는, 화학식 18의 화합물

(여기서

- 기호 … 는 단일 또는 이중결합을 나타내고;

- Z₁₈은 단일결합을 나타내거나 또는 -CH₂-기이고;

- R₁₈ ¹, R₁₈ ², R₁₈ ³ 그리고 R₁₈ ⁴는 동일하거나 또는 상이하며 그것들은 (a) 수소, 히드록실, 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₂-C₄)아실 또는 히드록시메틸, (C₁-C₄)알카노일, CONH₂, 또는 COOR'₁₈(여기서 R'₁₈는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬을 나타냄)을 나타내거나; 또는

(b) R₁₈ ¹, R₁₈ ², R₁₈ ³ 그리고 R₁₈ ⁴로부터의 나머지는 -CH=CH-COOR'₁₈또는 -O-C(R'₁₈R''₁₈)COOR'₁₈또는 (C₁-C₄)알킬을 나타내고, 또 다른 나머지는 위의 (a)에서 정의된 의미를 가짐)

뿐만 아니라 그것의 약학적으로 허용되는 염

XIX - 푸레그렐레이트 및 EP 069 521에 설명되어 있는, 화학식 19로 표시되는 그것의 유사체

(여기서

- Z₁₉ ¹은 4-피리디닐, 3-피리디닐, 4-메틸-3-피리디닐, 4-메톡시-3-피리디닐, 4-디메틸아미노-3-피리디닐, 4-아미노-3-피리디닐, 4-디메틸아미노-3-피리디닐, 4-아미노-3-피리디닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-클로로-3-피리디닐, 이미다졸일 또는 ((C₁-C₃)알킬)이미다졸일이고;

- X₁₉ ¹는-(CH₂)n₁₉-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -CH₂-NR193-, -NR₁₉ ³-CH₂-, -CHOH- 또는 -CO-이고 (여기서 n₁₉는 0 내지 4의 정수이고 X₁₉ ¹이 -(CH₂)n₁₉-, -CHOH- 또는 -O-CH₂-가 아닐때 Z₁₉ ¹이 위에서 정의된 선택적으로 치환된 피리디닐인 조건에서, R₁₉ ³은 수소, 메틸임)

- Y₁₉ ¹이 -S-일때 X₁₉ ¹이 -SO- 또는 -SO₂-가 아니라면, Y₁₉ ¹은 산소 또는 황 원자이고;

- R₁₉ ²는 수소, (C₁-C₃)알킬, 페닐, 또는 -COOR₁₉ ¹이고(여기서 R₁₉ ¹은 수소, 약학적으로 허용되는 양이온, (C₁-C₁₂)알킬, (C₁-C₃)시클로알킬, (C₇-C₁₂)아랄킬, 염소, (C₁-C₃)알킬로부터 독립적으로 선택된 3 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 -NHCO-R₁₉ ²⁵-, -O-CO-R₁₉ ²⁶-, -CO-R₁₉ ²⁴-, O-CO-(p-Ph)-, R₁₉ ²⁷또는 -CH=N-NH-CO-NH₂ 으로 para-치환된 페닐임(여기서 R₁₉ ²⁴는 페닐 또는 아세트아미도페닐이고, R₁₉ ²⁵는 메틸, 페닐, 아세트아미도페닐, 벤즈아미도페닐 또는 아미노이고, R₁₉ ²⁶는 메틸, 페닐, 아미노 또는 메톡시이고, R₁₉ ²⁷는 수소 또는 아세트아미도이고, p-Ph는 1,4-페닐렌임));

- R₁₉ ⁷는 수소, -CH₂OH-, R₁₉ ¹이 위에서 정의한 것과 같은 -COOR₁₉ ¹ , -CN 또는 -CH₂N(R₁₉ ⁴)₂, CO-N(R₁₉ ⁴)₂ 또는 R₁₉ ⁴가 수소인 -CO-R₁₉ ⁴,(C₁-C₄)알킬, 또는 페닐이고;

R₁₉ ⁹와R₁₉ ¹²가 수소, 히드록실, (C₁-C ₄)알킬, 플루오르, 염소, 브롬 그리고 메톡시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R₁₉ ⁹와R₁₉ ¹²가 인접하는 탄소원자에 결합되어 함께 -O-CH₂-O-를 나타내며;

- … 는 단일결합을 또는 이중결합을 나타내고(이 경우에 화합물은 에난티오머 또는 라세미체일 수 있음);

- m₁₉ 는 0 내지 4의 정수임)

또는 그것의 약학적으로 허용되는 산 부가염중의 하나

XX - 리도그렐 또는 EP 221601에 설명되어 있는, 화학식 20으로 표시되는 그것의 유사체 중 하나

(여기서

- R₂₀ 은 수소, (C₁-C₁₀)알킬, 트리플루오로메틸, Ar₂₀ 라디칼 또는 라디칼 Ar₂₀-(C₁-C₁₀)알킬이고; 여기서 Ar₂₀은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 상기 페닐과 나프틸은 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 모노- 그리고 디((C₁-C₆)알킬옥시)메틸, 아미노, (C₁-C₅)알킬카르보닐아미노, 카르복실, 포밀, 할로겐, 히드록실, 니트로 그리고 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 3까지 의 치환기로 선택적으로 치환되고;

- R₂₀ ¹ 은 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이며; 그리고

- Alk₂₀은 (C₂-C₁₀)알킬렌 라디칼이고

이것은 라디칼 (C₅H₄N-C(R₂₀)=N-O-와 라디칼 -COOR₂₀ ¹이 동일한 탄소원자에 결합되지 않는다는 조건을 가지며, 이들 화합물이 N-산화물, 약학적으로 허용되는 산과의 부가생성물, 금속염 또는 암모늄염의 형태인 것이 가능함)

또는 이 화합물의 입체화학적 이성체 형태

XXI - 이스보그렐 및 EP 098 690에 설명되어 있는, 화학식 21로 표시되는 그것의 유사체

(여기서

- R₂₁ ¹ 은 피리딜기이고;

- R₂₁ ²는 페닐기, 티에닐기, 푸릴기, 나프틸기, 벤조티에닐기 또는 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알케닐기 또는 메틸렌디옥시기로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜기이고;

- R₂₁ ³ 은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, 그리고

- n₂₁는 0 내지 6의 정수임)

XXII - WO/06133에 따라 제조된 한 부류의 IgG₁ 단일클론 항체인 아브식시마브

XXIII - 인테그렐린 및 WO 90/00178에 설명되어 있는, 하기의 것으로부터 선택된 올리고펩티드의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 포함하는 그것의 유사체

(여기서, Z₂₃ 은, 만약 존재한다면, OH이고 올리고펩티드는 50보다 적은 결합된 천연 아미노산을 갖고 있음)

XXIV - SC 52012 및 EP 502536에 설명되어 있는, 화학식 24로 표시되는 그것의 유사체

(여기서

- R₂₄ ¹ 과 R₂₄ ² 는 수소; 페닐; 각각의 치환기가 (C₁-C₆)알킬, 할로겐, (C₁-C₆)알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록실 그리고 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 페닐; (C₁-C₆)알킬; 질소, 산소와 벤젠고리와 연결된 황으로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리로 이루어진 헤테로고리로부터 각각 독립적으로 선택되고,

- P₂₄는 는 수소, 카르복실 또는 (C₁-C₆)알콕시카르보닐이고;

- W₂₄는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

- Y₂₄는 메틸렌, (C₂-C₄)알케닐, (C₂-C₄)알키닐 또는 카르보닐이고;

- Z₂₄는 할로겐, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알킬 또는 수소이고;

- n₂₄는 1 내지 6의 정수이고;

이것은 P₂₄, W₂₄ 와 Z₂₄ 가 각각 수소를 나타내고, Y₂₄ 는 아미노이미노메틸기의 메타위치에 있는 메틸렌이고 n₂₄ 는 3이고, R₂₄ ¹ 은 페닐일 수 없다는 조건을 가짐)

뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 염

XXV - TP 9201

RGD 시퀀스의 카르복실 말단에 인접하는 소수성 구성요소를 갖는 펩티드를 포함하는 고리형 RGD로 이루어진 조성물

XXVI - RO 44-9883 또는 EP 505 868에 설명되어 있는, 화학식 26으로 표시되는 그것의 유사체 중 하나

여기서 L₂₆은 다음 화학식의 기이고

삭제

또는 대신에 R^o ₂₆-NH(CH₂)t₂₆을 나타내고,

- R₂₆는 아미디노 또는 구아니디노이고, X₂₆또는 Y₂₆는 CH와 다른 CH 또는 N이고,

- R'₂₆은 수소 또는 아미디노이고,

- t₂₆은 2와 6 사이의 정수이고,

- R'₂₆, R''₂₆그리고 R'''₂₆ 은 독립적으로 수소 또는 α-아미노산의 질소원자의 종래의 치환기, 또는 α-아미노산의 종래의 곁사슬이고, R', R''그리고 R'''에 존재하는 히드록실 또는 카르복실기가 에테르화, 에스테르화 또는 아미드의 형태로 되는 것이 가능하며, R', R''그리고 R'''에 존재하는 아미노기가 알카노일화 또는 아로일화되는 것이 가능하고;

- Q₂₆은 다음 화학식의 기이며

삭제

또는 R'₂₆과 R''₂₆ 이 그들이 결합되는 N 또는 C 원자와 함께 고리를 형성할때, Q₂₆ 은 또한 다음 화학식의 기를 나타낼 수 있고

삭제

- n₂₆은 0 또는 1이고,

- v₂₆은 0과 3사이의 정수이고,

- T₂₃과 T'₂₆은 수소이거나 또는 생리적 조건하에서 쪼갤수 있는 저급 알킬기 또는 저급 페닐알킬을 나타내며;

- V₂₆내지 V'''₂₆는 수소 또는 저급 알킬기이고;

- U₂₆과 U'₂₆는 수소, (C₁-C₆)알카노일 또는 아로일이고,

- Ar₂₆는 아릴이고 그리고

- R₂₆ ²내지 R₂₆ ⁵ 는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 -OCH₂COO-T'₂₆기또는

- R₂₆ ²와 R₂₆ ³은 그것들이 결합되는 페닐기와 함께 1-나프틸기를 형성함)

뿐만 아니라 그것의 수산화물과 용매화합물 그리고 그것의 약학적으로 허용되는 염

XXVII - RO 43-8857 및 EP 381 033에 설명되어 있는, 화학식 27로 표시되는 그것의 유사체

(여기서

A₂₇은 아래의 잔기를 표시하며

B₂₇은 아래의 잔기를 표시하고

그리고

- W₂₇은 -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -(CH₂)₃-, -CH₂-CH(CH)₃-, -COCH₂-, -CH(OH)CH₂- 또는 -CH₂COCH₂-를 나타내고;

- X₂₇은 -CONR₂₇ ²-, -NR₂₇ ²CO-, -SO₂NR ₂₇ ²- 또는 -NR₂₇ ²SO₂-를 나타내고;

- Y₂₇은 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -OCH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -C(Q₂₇ ¹)(Q₂₇ ²)-CO(CH₂)d₂₇-, -CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂COCH₂-, -C-(Q₂₇ ¹)(Q₂₇ ²)-CH(OH)-, -C(Q₂₇ ¹)(Q₂₇ ²)-CH(SSCH₃)-, -CH(CH₂OH)CH₂- 또는 -CH(COOR₂₇)CH₂-를 나타내며, 반면에 카르보닐기는 또한 옥심, 옥심 에테르, 케탈 또는 티오케탈 또는 에놀 에테르기 그리고 히드록실기의 형태로, 저급 알킬 에테르기의 형태로, 디(저급 알킬)아미노(저급 알킬)에테르기의 형태로 또는 저급 알킬카르복실산 에스테르기의 형태로 존재할 수 있고,

- Z₂₇은 -OCH₂-, -NR₂₇ ⁶CH₂-, -CH₂CH ₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂-, -CH=CH- 또는 -C(CH₃)=CH- 를 표시하고;

- R₂₇은 수소 또는 저급 알킬, 페닐 또는 페닐(저급 알킬)기를 나타내며;

- Q₂₇ ¹와 Q₂₇ ²는 수소 또는 알킬기이거나 또는 그들이 결합되는 탄소원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 고리를 형성하고;

- R₂₇ ¹은 아미디노 또는 구아니디노기를 표시하고;

- R₂₇ ²는 수소 또는 저급 알킬기, 페닐(저급 알킬)기, 페닐부분에서 아미노, 아미디노 또는 -COOR₂₇라디칼로 치환되는 페닐(저급 알킬)기, 또는 -CH₂COOR₂₇ 또는 -Y₂₇-B₂₇-Z₂₇-COOR₂₇ 잔기를 표시하고

- R₂₇ ³은 수소 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노 또는 아미디노기를 나타내고;

- R₂₇ ⁴는 수소 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노기 또는 -Z₂₇-COOR₂₇또는 -CH=CH-(CH₂)n₂₇COOR₂₇ 잔기를 나타내고;

- R₂₇ ⁶는 수소 또는 저급 알킬 또는 벤질기를 표시하며;

- n₂₇는 0 내지 4의 정수를 나타내고;

- a₂₇, c₂₇과 d₂₇ 는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;

- b₂₇는 0 내지 2의 정수를 표시하며, 그럼에도 불구하고 c₂₇ 이 1일때 a₂₇ 과 b₂₇ 이 0과 같아야 하고 a₂₇또는 b₂₇ 이 0과 다를때 c₂₇이 0과 같아야 함)

뿐만 아니라 그것의 생리학적으로 허용되는 염

XXVIII - RO 43-5054 및 EP 445796에 설명되어 있는, 화학식 28로 표시되는 그것의 아세트산 유도체

(여기서

- Q₂₈ ¹는 수소, 메틸 또는 페닐이고,

- Q₂₈ ²는 수소, 페닐(저급 알킬), 또는 생리적 조건하에서 쪼개질 수 있는 저급 알킬이고;

- X₂₈은 1,4-페닐렌; 2,5-피리딜렌 또는 3,6-피리딜렌 또는 4-위치에 있는 탄소원자에 의해 Y기에 붙어있는 1,4-피페리디닐렌기이고;

- Y₂₈은 화학식이 -(CH₂)_0-2-CONHCH(Q₂₈ ³)(CH₂)_1-3, -CONHCH₂CH(Q₂₈ ⁴)-, -(CH₂)₂NHCOCH₂-, -NHCO(CH₂)₃-인 기이고;

- Q₂₈ ³는 수소, 메틸, 페닐, -COOH, -COO(저급 알킬), CONH(CH₂)₂-COOH 또는 -CONH-(CH₂)₂-COO(저급 알킬)이고,

- Q₂₈ ⁴는 수소, 메틸 또는 페닐이고,

- Z₂₈는 1,4-피페라지닐렌기, 1-위치에 있는 질소원자에 의해 CO기에 결합되는 1,4-피페리디닐렌기 또는 화학식이 -NHCH(R₂₈ ¹)- 또는 -NHCH(COR₂₈ ²)- 인 기이고; 여기서

- R₂₈ ¹은 수소, 메틸, 페닐 또는 -COO(저급 알킬)이고,

- R₂₈ ²는 그 아미노기 또는 에스테르 또는 후자의 아미드에 의해 결합되는 α-아미노산 잔기이고;

-NHCH₂CH₂-Ar₂₈ 또는 -CO-R₂₈ ² 는 저급 알킬기 또는 피롤리디노카르보닐 또는 피페리디노카르보닐기에 의해 선택적으로 모노- 또는 디알킬화된 카르바모일기를 나타내고;

- Ar₂₈는 페닐 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, -COOH, -COO(저급 알킬), -O(CH₂)_1-4-COOH 또는 -O(CH₂)_1-4-COO(저급 알킬), -CONH₂, -CONH(저급 알킬), 또는 -CON(저급 알킬)₂, 피롤리디노카르보닐 또는 피페리디노카르보닐로 치환되는 페닐임)

뿐만 아니라 그것의 수산화물, 그것의 용매화합물 그리고 그것의 약학적으로 허용되는 염

XXIX - MK 0383 및 EP 478 363에 설명되어 있는, 화학식 29로 표시되는 그것의 유사체

(여기서

- R₂₉ ¹ 는 상기 헤테로원자가 N, O 또는 S이고 상기 헤테로고리 환이 임의의 원자상에서 R₂₉ ⁶ 또는 R₂₉ ⁷; NR₂₉ ⁶R ₂₉ ⁷으로 선택적으로 치환되는 1, 2, 3 또는 4 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 8 구성요소로 이루어진 헤테로고리 환이고;

- R₂₉ ⁶와 R₂₉ ⁷는 독립적으로 수소, 그리고 (C₁-C ₁₀)알킬기 또는 치환기가 (C₁-C₁₀)알콕시, (C₁-C₁₀)알콕시알킬, (C₁-C₁₀)알콕시알킬옥시, (C₁-C₁₀)알콕시카르보닐, (C₁-C₁₀)알킬카르보닐, (C₄-C₁₀)아랄킬카르보닐, (C₁-C ₁₀)알킬티오카르보닐, (C₁-C₁₀)아랄킬티오카르보닐, 티오카르보닐, (C₁-C₁₀)알콕시티오카르보닐, 아릴인 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 헤테로원자가 N, O 그리고 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 포화 구성요소를 갖는 포화 헤테로고리, (C₁-C₄)알카노일아미노, (C₁-C₆)알콕시카르보닐-(C₀-C₆)알킬아미노, (C₁-C₁₀)알킬술포닐아미노, (C₄-C₁₀)아랄킬술포닐아미노, (C₄-C₁₀)아랄킬, (C₁-C₁₀)알카릴, (C₁-C₁₀)알킬티오, (C₄-C₁₀)아랄킬티오, (C₁-C₁₀)알킬술피닐, (C₄-C₁₀)아랄킬술피닐, (C₁-C₁₀)알킬술포닐, (C₄-C₁₀)아랄킬술포닐, 아미노술포닐, (C₁-C₁₀)알킬아미노술포닐, (C₄-C₁₀)아랄킬술포닐아미노, 옥소, 티옥소, 치환기들이 수소, (C₁-C₁₀)알킬 그리고 (C₄-C₁₀)아랄킬, 카르복실, 히드록실, 아미노, (C₁-C₆)알킬아미노, (C₁-C₆)디알킬아미노, F, Cl, Br, 그리고 I, 니트로, 그리고 시아노로부터 선택된 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 비치환, 단치환 또는 이치환 1-에티닐, 2-에티닐 또는 3-프로페닐기이고;

상기 헤테로고리 환의 질소 원자가 제 4급 암모늄 이온을 형성하기 위해 추가적인 R₂₉ ⁶기로 추가로 치환되는 것이 가능하고;

- R₂₉ ²와 R₂₉ ³는 독립적으로 수소, 아릴 또는 (C₁-C ₁₀)알킬 또는 시클로알킬기, 치환기가 (C₁-C₁₀)알콕시알킬인 비치환 또는 치환 아릴, 헤테로원자가 N, O 그리고 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8 구성요소를 갖는 포화 헤테로고리, (C₄-C₁₀)아랄킬, (C₁-C₁₀)알카릴, (C₁-C₁₀)알킬티오, (C₄-C₁₀)아랄킬티오, (C₁-C₁₀)알킬술피닐, (C₄-C ₁₀)아랄킬술피닐, (C₁-C₁₀)알킬술포닐, (C₄-C₁₀)아랄킬술포닐, 카르복실, (C₁-C₁₀)알킬카르보닐, (C₁-C₁₀)알킬티오카르보닐, (C₄-C₁₀)아랄킬카르보닐, (C₄-C₁₀)아랄킬티오카르보닐, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, (C₄-C₁₀)아랄콕시카르보닐, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C ₆)알콕시카르보닐-(C₁-C₄)알킬, (C₄-C₁₀)아랄콕시카르보닐-(C₁-C₄)알킬, (C₄-C₁₀)아랄콕시, (C₁-C₆)알킬아미노, (C₁-C₁₂)디알킬아미노, (C₁-C₆)알카노일아미노, (C₄-C₁₀)아랄카노일아미노, (C₄-C₁₀)아랄킬아미노이고;

- R⁴ ₂₉ 는 아릴, (C₁-C₁₀)알킬 또는 시클로알킬, (C₄-C ₁₀)아랄킬, (C₁-C₁₀)알콕시알킬, (C₁-C₁₀)알카릴, (C₁-C₁₀)알킬티오알킬, (C₁-C ₁₀)알콕시티오알킬, (C₁-C₁₀)알킬아미노, (C₄-C₁₀)아랄킬아미노, (C₁-C₁₀)알카노일아미노, (C ₄-C₁₀)아랄카노일아미노, (C₁-C₁₀)알카노일, (C₄-C₁₀)아랄카노일, 그리고

상기 치환기가 아릴인 치환 또는 비치환 (C₁-C₁₀)카르복시알킬, (C₁-C₁₀)아랄킬이고; R⁴ ₂₉의 각각의 치환기가 R⁶ ₂₉에 대해 정의된 군으로부터 선택된 치환기로 추가로 치환되는 것이 가능하고;

- R⁵ ₂₉는 N, O 그리고 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 4- 내지 8-원 헤테로고리 환이거나, 또는 아래의 화학식이고

(여기서

- R⁸ ₂₉는 히드록실, (C₁-C₁₀)알킬옥시, (C₁-C₁₀)알카릴옥시, (C₄-C₁₀)아랄킬옥시, (C₄-C₁₀)아랄킬카르보닐옥시, (C₁-C₁₀)알콕시알킬옥시, (C₁-C₁₀)알콕시알킬카르보닐옥시, (C₁-C₁₀)알콕시카르보닐알킬, (C₁-C₁₀)알킬카르보닐옥시알콕시, 또는 아미드결합에 의해 결합된 L- 또는 D-아미노산, 또는 아미드 결합에 의해 결합된 아미노 산이고 여기서 상기 아미노산의 카르복실산 기능기는 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₄-C ₁₀)아랄킬로 선택적으로 에스테르화되고, 또는 R⁸ ₂₉은 아래의 화학식으로 표시됨

(여기서

- R⁹ ₂₉와 R¹⁰ ₂₉ 는 수소, (C₁-C₁₀)알킬과 (C₄-C₁₀)아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택됨))

- X₂₉와 Y₂₉ 는, 만약 존재한다면, NR⁶ ₂₉, O, S, SO, SO₂, 아래의 화학식으로 표시되는 것들,

N, O 그리고 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8 구성요소를 갖는 환(여기서 상기 환은 임의의 원자상에서 R⁶ ₂₉, 아릴, 또는

또는 -NR⁶ ₂₉SO₂-, -SO₂NR⁶ ₂₉-로 독립적으로 치환됨)을 나타내는 선택적 치환기이고;

- Z₂₉는, 만약 존재한다면, X₂₉와 Y₂₉ 에 대해 정의된 치환기로부터 독립적으로 선택된 선택적 치환기이고;

- m₂₉는 0 내지 10의 정수이고;

- n₂₉는 0 내지 10의 정수이고; 그리고

- p₂₉는 0 내지 3의 정수임)

뿐만 아니라 그것의 약학적으로 허용되는 염

XXX - 티로피반 또는 US 5,206,373에 설명되어 있는, 화학식 30으로 표시되는 그것의 유사체 중 하나

(여기서

- R₃₀ ¹ 은 4-피페리디닐 또는 4-피리디닐이고;

- m₃₀은 2 내지 6의 정수이고; 그리고

- R₃₀ ⁴는 아릴, (C₁-C₁₀)알킬 또는 (C₄-C₁₀)아랄킬임)

XXXI - DUP 728 및 WO 93/07170에 설명되어 있는, 화학식 31로 표시되는 그것의 유사체

(여기서

- R₃₁ ³¹은 포화, 부분 포화 또는 방향족 카르보고리 C₆-C₁₄환이고, 0 내지 2치환기 R₃₁ ¹⁰으로 치환되고; 또는

- n''₃₁과 n'₃₁ 은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;

- R₃₁ ¹과 R₃₁ ²² 는 수소, 0 내지 2의 치환기 R₃₁ ¹¹로 치환된 (C₁-C₈)알킬, 0 내지 2의 치환기 R₃₁ ¹¹로 치환된 (C₂-C₈)알케닐, 0 내지 2의 치환기 R₃₁ ¹¹로 치환된 (C₂-C₈)알키닐, 0 내지 2의 치환기 R₃₁ ¹¹로 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬, 0 내지 2의 치환기 R₃₁ ¹¹로 치환된 (C₆-C₁₀)비시클로알킬, 0 내지 2의 치환기 R₃₁ ¹²로 치환된 아릴, 0 내지 2의 치환기 R₃₁ ¹²로 치환된, 질소, S 또는 O의 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원자로 이루어진 헤테로고리, =O, F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -CO₂R₃₁ ¹³, -C(=O)R₃₁ ¹³, -C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -CHO, -CH₂OR₃₁ ¹³, -OC(=O)R₃₁ ¹³, -OC(=O)OR₃₁ ¹³, -OR₃₁ ¹³, -OC(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹⁴C(=O)R₃₁ ¹³, -NR₃₁ ¹⁴C(=O)OR₃₁ ¹³, -NR₃₁ ¹³C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹⁴SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹⁴SO₂R₃₁ ¹³, -SO₃H, -SO₂R₃₁ ¹³, -SR₃₁ ¹³, -S(=O)R₃₁ ¹³, -SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NHC(=NH)NHR₃₁ ¹³, -C(=NH)NHR₃₁ ¹³, =NOR₃₁ ¹⁴, NO₂, -C(=O)NHOR₃₁ ¹³, -C(=O)NHNR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, 옥심, 붕소산, -OCH₂CO₂H, 2-(1-모폴리노)에톡시의 군으로부터 독립적으로 선택되고;

- 또는 R₃₁ ¹과 R₃₁ ²¹은 함께 결합하여 5 내지 7 구성요소를 갖는 카르보고리환을 형성할 수 있으며, 0 내지 2 치환기 R₃₁ ¹²로 치환될 수 있고;

- 또는 R₃₁ ²²와 R₃₁ ²³이 함께 결합하여 5 내지 7 구성요소를 갖는 카르보고리환을 형성할 수 있으며, 0 내지 2 치환기 R₃₁ ¹²로 치환될 수 있고;

- 또는 R₃₁ ²¹이 수소일때, R₃₁ ¹와 R₃₁ ²가 결합하여 5 내지 8 구성요소를 갖는 카르보고리환을 형성할 수 있으며, 0 내지 2 치환기 R₃₁ ¹²로 치환될 수 있고;

- R₃₁ ¹¹은 =O, F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -CO₂R₃₁ ¹³, -C(=O)R₃₁ ¹³, -C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -OHO, -CH₂OR₃₁ ¹³, -OC(=O)R₃₁ ¹³, -OC(=O)OR₃₁ ¹³, -OR₃₁ ¹³, -OC(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹⁴C(=O)R₃₁ ¹³, -NR₃₁ ¹⁴C(=O)OR₃₁ ¹³, -NR₃₁ ¹³C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹⁴SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹⁴SO₂R₃₁ ¹³, -SO₃H, -SO₂R₃₁ ¹³, -SR₃₁ ¹³, -S(=O)R₃₁ ¹³, -SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NHC(=NH)NHR₃₁ ¹³, -C(=NH)NR₃₁ ¹³, =NOR₃₁ ¹⁴, NO₂, -C(=O)NHOR₃₁ ¹³, -C(=O)NHNR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, 옥심, 붕소산, -OCH₂CO₂H, 2-(1-모폴리노)에톡시, (C₁-C₅)알킬, (C₂-C₄)알케닐, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₃-C₆)시클로알킬메틸, (C₂-C₆)알콕시알킬, (C₃-C₆)시클로알콕시, (C₁-C₄)알킬(-NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, CF₃, NO₂, SO₂R₃₁ ^13a또는 -S(=O)R₃₁ ^13a로 치환), 0 내지 2 치환기 R₃₁ ¹²로 치환된 아릴, 0 내지 2 치환기 R₃₁ ¹²로 치환된, 질소, 산소 또는 황의 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자로 이루어진 헤테로고리 환의 군 중 하나로부터 선택될 수 있고;

- R₃₁ ¹²는 페닐, 벤질, 페네틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, (C₁-C₅)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₃-C₆)시클로알킬메틸, (C₇-C₁₀)아릴알킬, (C₁-C₄)알콕시, -CO₂R₃₁ ¹³, -C(=O)NHOR₃₁ ¹³, -O(=O)NHNR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, 옥심, 붕소산, (C₃-C₆)시클 로알콕시, -OC(=O)R₃₁ ¹³, -C(=O)R₃₁ ¹³, -OC(=O)OR₃₁ ¹³, -OR₃₁ ¹³, -CH₂OR₃₁ ¹³, -NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -OC(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹⁴C(=O)R₃₁ ¹³, -NR₃₁ ¹⁴C(=O)OR₃₁ ¹³, -NR₃₁ ¹³C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹⁴SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR ₃₁ ¹⁴SO₂R₃₁ ^13a, -SO₃H, -SO₂R ₃₁ ^13a, -S(=O)R₃₁ ^13a, -SR₃₁ ¹³, -SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, (C₂-C₆)알콕시알킬, (C₁-C₄)히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, (C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)할로알콕시, (C₁-C ₄)알콕시카르보닐, (C₁-C₄)알킬카르보닐옥시, (C₁-C₄)알킬카르보닐, (C₁-C₄)알킬카르보닐아미노, -OCH₂CO₂H, 2-(1-모폴리노)에톡시, (C₁-C₄)알킬(-NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, CF₃, NO₂ 로 또는 -S(=O)R₃₁ ^13a로 치환)의 군중에서 하나 이상으로부터 선택되고;

- R₃₁ ¹³은 H, (C₁-C₇)알킬, 아릴, -((C₁-C₅)알킬)아릴 또는 (C₃-C₅)알콕시알킬이고;

- R₃₁ ^13a는 (C₁-C₇)알킬, 아릴, -((C₁-C₅)알킬)아릴 또는 (C₃-C₅)알콕시알킬이고;

- R₃₁ ¹⁴는 OH, H, (C₁-C₄)알킬, 또는 벤질이고;

- R₃₁ ²¹과 R₃₁ ²³은 수소; 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C ₁-C₄)알킬; (C₁-C₂)알콕시; 벤질로부터 독립적으로 선택되고;

- R₃₁ ²는 H 또는 (C₁-C₈)알킬이고;

- R₃₁ ¹⁰은 페닐, 벤질, 페네틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, (C₁-C₅)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₃-C₆)시클로알킬메틸, (C₇-C₁₀)아릴알킬, (C₁-C₄)알콕시, -CO₂R₃₁ ¹³, -C(=O)NHOR₃₁ ¹³, -C(=O)NHNR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, 옥심, 붕소산, (C₃-C₆)시클로알콕시, -OC(=O)R₃₁ ¹³, -C(=O)R₃₁ ¹³, -OC(=O)OR₃₁ ¹³, -OR₃₁ ¹³, -CH₂OR₃₁ ¹³, -NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹³C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹⁴SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹⁴SO₂R₃₁ ^13a, -SO₂R₃₁ ^13a, -S(=O)R₃₁ ^13a, -SR₃₁ ¹³, -SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, (C₂-C₅)알콕시알킬, (C₁-C₄)히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, (C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)할로알콕시, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, (C₁-C₄)알킬카르보닐옥시, (C₁-C₄)알킬카르보닐, (C₁-C₄)알킬카르보닐아미노, -OCH₂CO₂H, 2-(1-모폴리노)에톡시, (C₁-C₄)알킬(-NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, CF₃, NO₃로 또는 -S(=O)R₃₁ ^13a로 치환) 중 하나 이상의 기로부터 독립적으로 선택되고;

- J₃₁은 β-Ala 또는 L 이성체의 또는 -N(R₃₁ ³)C(R₃₁ ⁴)(R₃₁ ⁵)C(=O)- 구조의 D 이성체의 아미노산의 잔기이고, 여기서

- R₃₁ ³ 은 H 또는 (C₁-C₈)알킬이고;

- R₃₁ ⁴ 는 H 또는 (C₁-C₃)알킬이고;

- R₃₁ ⁵ 는 수소, 0 내지 2 치환기 R₃₁ ¹¹ 로 치환된 (C₁-C₈)알킬, 0 내지 2 치환기 R₃₁ ¹¹ 로 치환된 (C₂-C₈)알케닐, 0 내지 2 치환기 R₃₁ ¹¹ 로 치환된 (C₂-C₈)알키닐, 0 내지 2 치환기 R₃₁ ¹¹ 로 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬, 0 내지 2 치환기 R₃₁ ¹¹ 로 치환된 (C₆-C₁₀)비시클로알킬, 0 내지 2 치환기 R₃₁ ¹² 로 치환된 아릴, 0 내지 2 치환기 R₃₁ ¹² 로 치환된, 1 내지 3 헤테로원자 N, S 또는 O를 포함하는 5 내지 10 원자로 이루어진 헤테로고리 환이고;

- R₃₁ ⁵는 =O, F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -CO₂R₃₁ ¹³, -C(=O)R₃₁ ¹³, -C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -CH₂OR₃₁ ¹³, -OC(=O)R₃₁ ¹³, -OC(=O)OR₃₁ ¹³, -OR₃₁ ¹³, -OC(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹⁴C(=O)R₃₁ ¹³, -NR₃₁ ¹⁴C(=O)OR₃₁ ¹³, -NR₃₁ ¹³C(=O)NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹⁴SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, - NR₃₁ ¹⁴SO₂R₃₁ ^13a, -SO₃H, -SO₂R₃₁ ^13a, -SR₃₁ ¹³, -S(=O)R₃₁ ^13a, -SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -NR₃₁ ¹³R ₃₁ ¹⁴, -NHC(=NH)NHR₃₁ ¹³, -C(=NH)NHR₃₁ ¹³, =NOR₃₁ ¹⁴, NO₂, -C(=O)NHOR₃₁ ¹³, -C(=O)NHR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, 옥심, 붕소산, -OCH₂CO₂H, 2-(1-모폴리노)에톡시, -SC(=NH)NHR₃₁ ¹³, N₃, -Si(CH₃)₃, ((C₁-C₅)알킬)NHR₃₁ ¹⁶, ((C₀-C₅)알킬)X ₃₁,

을 나타내고;

여기서 q₃₁은 독립적으로 0 또는 1이고,

-(CH₂)m₃₁S(CH₂)₂X₃₁ (여기서 m₃₁은 1 또는 2이고; X₃₁은 아래에 정의되어 있음)

R₃₁ ³과 R₃₁ ⁴ 는 또한 함께 아래의 화학식을 형성할 수 있으며

여기서 n₃₁= 0, 1 그리고 X₃₁은 아래의 화학식이며

R₃₁ ³과 R₃₁ ⁵ 는 또한 함께 -(CH₂)t₃₁- (t₃₁= 2-4) 또는 -CH₂SC(CH₃)₂- 을 형성할 수 있으며 또는

R₃₁ ⁴와 R₃₁ ⁵ 는 또한 함께 u₃₁이 2-5인 -(CH₂)u₃₁ 을 형성할 수 있으며;

R₃₁ ¹⁶은 아민 보호기, 1 내지 2 아미노산, 아민 보호기로 치환된 1 내지 2 아미노산으로부터 선택되고;

- K₃₁은 L 이성체의 또는 -N(R₃₁ ⁶)CH(R₃₁ ⁷)C(=O)- 구조의 D 이성체의 아미노산이고, 여기서 R₃₁ ⁶은 H, 또는 (C₁-C₈)알킬이고, R₃₁ ⁷은 -((C₁-C₇)알킬)X₃₁ 로부터 선택되고,

여기서 q₃₁은 독립적으로 0 또는 1이고;

- (CH₂)m₃₁O-((C₁-C₄)알킬)-X₃₁(여기서 m₃₁은 1 또는 2임);

- (CH₂)m₃₁S((C₁-C₄)알킬)-X₃₁(여기서 m₃₁은 1 또는 2임) 그리고 X₃₁은 아래의 화학식으로부터 선택되고

R₃₁ ⁶과 R₃₁ ⁷은 또한 함께 아래의 화학식을 형성하고

여기서 n = 0, 1이고 그리고 X₃₁ 은 아래의 화학식이고

- L₃₁은 -Y₃₁(CH₂)v₃₁C(=O)-이고(여기서 -Y₃₁은 NH, N((C₁-C₃)알킬)), O 또는 S임); 그리고 v₃₁은 1 또는 2이고;

- M₃₁은 L 이성체의 또는 -NR₃₁ ¹⁷-CH(R₃₁ ⁸)C(=O)- 구조의 D 이성체의 아미노산의 잔기이고 (여기서 R₃₁ ¹⁷은 H, (C₁-C₃)알킬임)

- R₃₁ ⁸은 -CH₂CO₂R₃₁ ¹³, -CH₂SO₃R₃₁ ^13a, -CH(CH₃)CO₂R₃₁ ¹³, -SO₂NR₃₁ ¹³R₃₁ ¹⁴, -CH₂-붕소산, -CH₂-테트라졸, -NHSO₂CF₃, CONHNHSO₂CF₃, -PO(OR ₃₁ ¹³)₂, -PO(OR₃₁ ¹³)R₃₁ ¹³, -CONHOR₃₁ ¹³-, -SO₂NH-헤테로아릴, -CH₂SO₂NH-헤테로아릴, -SO₂NHCOR₃₁ ¹³, -CH₂SO₂NHCOR₃₁ ¹³, -CONHSO₂R₃₁ ^13a, -CH₂CONHSO₂R₃₁ ^13a, -NHSO₂NHCOR₃₁ ^13a, -NHCONHSO₂R₃₁ ¹³, -SO₂NHCONR₃₁ ¹³임)

또는 그것의 약학적으로 허용되는 염

XXXII - L 70-3014 또는 EP 478362에 설명되어 있는, 화학식 32로 표시되는 그것의 유사체 중 하나

(여기서

- X₃₂는 아래의 화학식이며

여기서 A₃₂= N 이고 B₃₂= CH₂- 또는 A₃₂= >CH- 이고 그리고 B₃₂= N-R₃₂ ² 이고;

- Y₃₂는 아래의 화학식이며

- R₃₂와 R₃₂ ¹ 은 독립적으로

- 수소이고,

- 질소, 산소 그리고 황으로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 고리로서 정의되는 아릴이고, 상기 아릴은 히드록실, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, (C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₅)알킬카르보닐옥시, (C₁-C₅)알콕시카르보닐, (C₁-C₅)알킬, 아미노(C₁-C₅)알킬, 히드록시카르보닐(C₀-C₅)알킬 또는 히드록시카르보닐(C₁-C₅)알콕시; 할로겐, 히드록실, (C₁-C₅)알킬카르보닐아미노, 아릴(C₁-C₅)알킬카르보닐아미노, 아릴옥시, (C₁-C₁₀)알콕시, (C₁-C₅)알콕시카르보닐, (C₀-C₅)알킬아미노카르보닐, (C₁-C₅)알킬카르보닐옥시, (C₃-C₈)시클로알킬, 아릴, 옥소, 아미노, (C₁-C₅)알킬, (C₁-C₃)알킬아미노, 아미노(C₁-C₃)알킬, 아릴(C₀-C₅)알킬아미노카르보닐, 에틸렌, 페닐(C₁-C₃)알킬아미노, 아미노카르보닐(C₀-C₄)알킬 그리고 히드록시카르보닐(C₀-C₅)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 비치환 또는 치환된 (C₁-C₅)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 비치환 또는 치환되고;

R₃₂와 R₃₂ ¹ 이 연결된 탄소원자가 단지 한 헤테로원자를 운반한다고 이해되어지며;

- R₃₂ ², R₃₂ ³그리고 R₃₂ ⁴ 는 독립적으로 수소, 시아노, 하나 이상의 (C₁-C₆)알킬 또는 아릴(C₀-C₄)알킬기로 비치환 또는 치환된 (C₁-C₁₂)알킬이고, R₃₂ ²와 R₃₂ ³은 독립적으로 시아노, 아래의 화학식이고

- R₃₂ ⁵ 은 수소, 히드록실카르보닐, 히드록실, 아미노 또는 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₅)알콕시, (C₁-C₅)알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐(C₀-C ₄)알킬, 아릴, 아미노(C₁-C₄)알킬, 아릴아미노카르보닐(C₀-C₄)알킬, (C₁-C₄)알킬술포닐, 페닐(C₀-C₄)알킬술포닐, 히드록실 그리고 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 비치환 또는 치환된 (C₁-C₆)알킬이고, 이것은 R₃₂ ⁵ 이 히드록실 또는 아미노일때, R₃₂ ⁵ 가 헤테로원자를 운반하는 탄소원자에 결합되지 않는다는 조건을 가지며;

- R₃₂ ⁶ 은 수소 또는 하나 이상의 (C₁-C₅)알킬, 아릴(C₀-C₃)알킬, (C₁-C₄)알킬옥시카르보닐, 아릴(C₁-C₄)알킬옥시카르보닐, (C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 아릴(C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, (C₂-C₅)알콕시, 옥시카르보닐(C₂-C ₅)알킬, 또는 아미노카르보닐(C₂-C₅)알킬기로 비치환 또는 치환된 (C₁-C₁₂)알킬이고;

- R₃₂ ⁷ 은 수소, 아릴, (C₃-C₇)시클로알킬, 또는 하나 이상의 (C₁-C₅)알킬,(C₃-C₇)시클로알킬, 히드록실, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 옥소 또는 아릴기로 비치환 또는 치환된 (C₁-C₁₂)알킬이고;

- m₃₂는 1 내지 10의 정수이고;

- n₃₂는 0 내지 9의 정수이고;

- q₃₂는 0 내지 2의 정수이고;

- p₃₂는 1 내지 6의 정수이고;

- Z₃₂는 O, N, S임)

또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 또는 그것의 광학적 이성체

XXXIII - SC 54684 또는 WO 93/07867에 설명되어 있는, 화학식 33으로 표시되는 그것의 유도체 중 하나

(여기서

- R₃₃ ¹ 은 수소, 저급 알킬 라디칼, 저급 알케닐 라디칼, 탄화수소-함유 방향족 라디칼, 탄화수소-함유 지방족고리 라디칼, 벤질 라디칼, 페네틸 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 라디칼이 할로겐, 저급 알콕시, 히드록실 또는 저급 알킬로 치환되는 것이 가능하고;

- R₃₃ ² 는 수소, 저급 알킬 라디칼, 저급 알케닐 라디칼, 저급 알키닐 라디칼, 탄화수소-함유 방향족 라디칼, 탄화수소-함유 지방족고리 라디칼, 벤질 라디칼, 페네틸 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 라디칼이 할로겐, 저급 알콕시, 히드록실 또는 저급 알킬로 치환되는 것이 가능하고;

- A₃₃은 저급 알킬렌 라디칼, 저급 알케닐렌 라디칼, 저급 알키닐렌 라디칼, 그리고 지방족고리 2가 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 라디칼은 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬티오, 술포닐 또는 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 저급 알킬로 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소-함유 라디칼로 선택적으로 치 환되고;

W₃₃은 수소, 저급 알킬 라디칼, 저급 알케닐 라디칼, 저급 알키닐 라디칼 그리고 지방족고리 탄화수소 라디칼 또는 탄화수소-함유 방향족 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 라디칼은 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 아실옥시, 페닐 또는 나프틸로 선택적으로 치환되고, 페닐과 나프틸기가 할로겐, 니트로, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환되는 것이 가능하며;

Z₃₃, Z'₃₃그리고 Z''₃₃ 는 수소, 저급 알킬 라디칼, 할로겐, 알콕시, 시아노, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 그리고 히드록실 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

q₃₃은0과 6 사이의 정수이고; 그리고

이것은 A₃₃이 트리메틸렌이고 q₃₃이 0일때, R₃₃ ² 는 수소, 메틸 라디칼 또는 페닐 라디칼일 수 없으며, 또한 A₃₃이 트리메틸렌이고 q₃₃이 1일때, R₃₃ ² 는 수소일 수 없다는 조건을 가짐)

XXXIV - SC 58053 또는 WO 94/22820에 설명되어 있는, 화학식 34로 표시되는 그것의 유사체 중 하나

또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 하나

(여기서

- Z₃₄ ¹과 Z₃₄ ² 는 (C₁-C₆)알킬, 히드록실, 할로겐 또는 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

- R₃₄ ¹은 수소, 저급(C₁-C₆)알킬, 저급(C₂-C₆)알케닐, 저급(C₂-C₆)알키닐, 알킬옥시카르보닐옥시알킬, (C₃-C₆)시클로알킬 그리고 히드록실, 저급(C₁-C ₆)알콕시, 저급(C₁-C₆)알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 아실옥시, 페닐 또는 나프틸로 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

- R₃₄ ²는 수소, 저급(C₁-C₆)알킬, 저급(C₂-C₆)알케닐, 저급(C₂-C₆)알키닐, 시클로알킬, 아릴 및, 산소, 질소 그리고 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 일고리, 이고리, 삼고리 헤테로고리 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 라디칼은 히드록실, 저급(C₁-C₆)알콕시, 저급(C₁-C₆)알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 아지도, 우레이도, 우레일렌, 카르복실, 카르보닐 유도체, 트리플루오로메틸, 아실옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노, 알킬아미노, 트리알킬실릴, 아미노술포닐, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 페닐 그리고 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;

- R₃₄ ³은 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 히드록실, 알콕시카르보닐 그리고 알콕시카르보닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

- X₃₄는 아래의 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

- m₃₄는 1 내지 4의 정수이고;

- n₃₄는 0 내지 4의 정수이고; 그리고

- p₃₄는 0 또는 1 임(여기서 n₃₄와 p₃₄는 둘다 0과 같지 않음))

XXXV - GR 144053 또는 EP 542363에 설명되어 있는, 화학식 35로 표시되는 그것의 유사체 중 하나

(여기서

- 동일하거나 또는 상이한, X₃₅ ¹와 Y₃₅ ¹ 은 CH 또는 N을 나타내고;

- X₃₅ ²는 CH를 나타내지만, X₃₅ ¹ 이 CH를 나타낼때 그것은 또한 N을 나타낼 수 있고;

- Y₃₅ ²는 N을 나타내지만, Y₃₅ ¹ 이 N을 나타낼때 그것은 또한 CH를 나타낼 수 있고;

- Z₃₅는 N 또는 N⁴R⁵ ₃₅ 를 나타내고;

- R₃₅ ¹는 수소원자 또는 히드록실, (C₁-C₄)알킬 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고;

- R₃₅ ²는 수소원자를 나타내지만, X₃₅ ¹와 X₃₅ ² 가 모두 CH를 나타낼때 그것은 또한 플루오르, 염소 또는 브롬 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타낼 수 있고;

- R₃₅ ³은 수소원자를 나타내지만, Y₃₅ ¹와 Y₃₅ ² 가 모두 N을 나타낼때 그것은 또한 (C₁-C₄)알킬기 또는 히드록시메틸기를 나타낼 수 있고;

- R₃₅ ⁴는 수소원자를 나타내고, 또는 Z₃₅가 N을 나타낼때 R₃₅ ⁴는 또한 (C₁-C₄) 알킬기를 나타낼 수 있고;

- R₃₅ ⁵는 (C₁-C₄)알킬기 또는 페닐기를 나타내고;

- R₃₅ ⁶는 수소원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타냄)

뿐만 아니라 그것의 약학적으로 허용되는 유도체, 염 그리고 용매 화합물

XXXVI - BIBU 104 및 EP 483 667에 설명되어 있는, 화학식 36으로 표시되는 그것의 유사체

(여기서

- A₃₆은 R₃₆ ¹, R₃₆ ²,그리고 R₃₆ ³기로 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원 이미노고리 알킬렌기를 나타내고, 여기서 에틸렌기는 에테닐렌기로 치환될 수 있으며 또는 메틸렌기는 카르보닐기로 치환될 수 있고;

- R₃₆ ¹은 아릴기 또는 1 내지 6 탄소원자의 선택적으로 모노- 또는 다불포화된 알킬기를 나타내며, 그것은 하나 또는 두개의 아릴기로, 시클로알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬슬포닐, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, R₃₆ ⁴-O-CO- 또는 (R₃₆ ⁵)₂NCO-기 또는 R₃₆ ⁶CO기로 또는 이- 또는 삼고리 아릴기로 치환될 수 있으 며, 그것은 완전히 또는 부분적으로 수소화될 수 있고, 불포화 알킬기가 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원자에 삼중결합으로 직접 연결될 수 없다고 이해되어지고 이중결합이 단지 카르보닐기가 이중결합에 인접할때 내향고리 질소원자에 연결된다고 이해되어지며,

또는 A₃₆이 락탐 고리를 나타낼때, R₃₆ ¹이 라디칼 A₃₆의 질소원자에 붙어있지 않는한, R₃₆ ¹은 카르보닐기를 나타내고, 그것은 알킬, 아랄킬, 아릴, (R₃₆ ⁵)₂N, R₃₆ ⁴OCO, (R₃₆ ⁵)₂NCO, 알콕시, 아랄콕시, 알킬카르보닐-NR ₃₆ ⁵-알킬, 아랄킬카르보닐-NR₃₆ ⁵-알킬, 아릴카르보닐-NR₃₆ ⁵-알킬, R₃₆ ⁴O-알킬, (R₃₆ ⁵)₂N-알킬, 알킬-SO₂-R₃₆ ⁵-알킬, 아랄킬-SO₂-R₃₆ ⁵-알킬 또는 아릴-SO₂-R₃₆ ⁵-알킬기로 치환되고;

(C₁-C₆)는 R₃₆ ⁶로, 하나 또는 두개의 히드록실기로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 아릴술피닐, 아랄킬술피닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, N(R₃₆ ⁵)₂-술포닐, R₃₆ ⁶-술포닐, (R₃₆ ⁵)₂N, 알킬카르보닐-NR₃₆ ⁵, 아릴카르보닐-NR₃₆ ⁵, 아랄킬카르보닐-NR₃₆ ⁵, 알킬술포닐-NR₃₆ ⁵, 아릴술포닐-NR₃₆ ⁵, 아랄킬술포닐-NR₃₆ ⁵, (R₃₆ ⁵)₂N-CO-NR₃₆ ⁵기 또는 (R₃₆ ⁵)₂N-SO₂-NR₃₆ ⁵로 치환되고, R₃₆ ¹이 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원 자에 연결될때, 알킬기의 치환기가 전방의 2-위치로부터 단지 존재한다고 이해되어지고,

또는 라디칼 R₃₆ ¹이 내향고리 질소원자에 인접하는 탄소원자에 연결되지 않을때 그리고 라디칼 R₃₆ ¹이 라디칼 A₃₆의 불포화 탄소원자에 연결되지 않을때, R₃₆ ¹은 또한 히드록실, 알킬카르보닐-NR₃₆ ⁵, 아릴카르보닐-NR₃₆ ⁵, 아랄킬카르보닐-NR₃₆ ⁵, 알킬술포닐-NR₃₆ ⁵, 아릴술포닐-NR₃₆ ⁵, 아랄킬술포닐-NR₃₆ ⁵, (R₃₆ ⁵)₂N-CO-NR₃₆ ⁵ 또는 (R₃₆ ⁵)₂N-SO₂-NR₃₆ ⁵기로 나타낼 수 있고,

또는 A₃₆이 락탐 고리를 나타낼때 그리고 질소원자에 인접한 탄소원자에 연결되어 있지 않을때, R₃₆ ¹이 라디칼 A₃₆의 질소원자에 연결되어 있지 않는한, R₃₆ ¹은 또한 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐 또는 (R₃₆ ⁵)₂N-SO ₂기를 나타낼 수 있고,

또는 R₃₆ ¹이 라디칼 A₃₆의 내향고리원자에 또는 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원자에 인접한 탄소원자에 또는 라디칼 A₃₆의 불포화 탄소원자에 연결되어 있지 않 을때, R₃₆ ¹은 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐 또는 아랄킬술피닐기를 나타낼 수 있고,

또는 R₃₆ ¹이 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원자에 연결되지 않을 때, R₃₆ ¹ 은 카르복실기를 나타낼 수 있으며,

여기서,

동일하거나 또는 상이한 R₃₆ ⁴와 R₃₆ ⁵는 수소원자, 알킬, 아랄킬, 아릴 또는 알콕시알킬기를 나타내며, 알콕시기는 카르보닐옥시 또는 카르보닐아미노기와 동일한 탄소원자상에 존재할 수 없다고 이해되며, 그리고

R₃₆ ⁶은 질소에 의해 연결된 5- 내지 7-원 알킬렌이미노기이고, 여기서 3-위치 또는 4-위치에 있는 메틸렌기는 S, 술피닐, 술포닐, 이미노, 알킬이미노, 아랄킬이미노, 아릴이미노, 포르밀이미노, 알카노일이미노, 아랄카노일이미노, 아릴카르보닐이미노, (R₃₆ ⁶)₂N-카르보닐이미노, 알킬술포닐이미노, 아랄킬술포닐이미노 또는 아릴술포닐이미노, 또는 (R₃₆ ⁵)₂N-술포닐이미노기로 치환될 수 있으며, R₃₆ ⁶ 이 카르보닐기 또는 술포닐기에 연결되지 않을 때, 상기 메틸렌기는 카르보닐기에 의해 2-위치에서 또는 황원자에 의해 4-위치에서 치환될 수 있으며, R₃₆ ⁵가 위에서 정의된 것과 같으며 알카노일 부분은 1 내지 4 탄소원자를 포함한다고 이해되어지고,

동일하거나 또는 상이한 R₃₆ ²와 R₃₆ ³는 알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내며,

B₃₆은 시아노기 또는 니트로기, 1 내지 5 탄소원자의 하나 또는 두 개의 알킬기로 또는 아랄킬기, 아미디노, 구아니디노, 아미디노알킬로 질소원자상에 선택적으로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 아미노기 또는 아미노알킬, 또는 1, 2 또는 3(C₁-C₅)알킬기로 또는 아랄킬기로, 선택적으로 치환된 구아니디노알킬기를 나타내며, 여기서 알킬부분은 1 내지 6 탄소원자의 각각의 배수를 포함하고 여기서 아미디노기 또는 구아니디노기의 두 질소원자는 또한 함께 2 내지 4 탄소원자의 알킬렌 사슬을 형성하며, 상기한 군에서 질소원자는 시아노, 히드록실, 알콕시, 아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐기로 또는 그것이 암모늄의 형태로 존재하지 않는 한 2 내지 6 탄소원자의 알콕시카르보닐기로, 또는 1 내지 3 탄소원자의 3 알킬기로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 암모늄 또는 암모니오알킬기로 치환될 수 있다고 이해되어지고,

만약 B₃₆이 질소원자에 의해 X₃₆의 아릴기에 연결되어 있다면, E₃₆은 메틸렌에 의해 A₃₆이 피롤리딘일때 A₃₆의 고리형 질소에 연결되는 비닐일 수 없다는 조건에서; Y₃₆기 또는 A₃₆기의 탄소원자에 연결되어 있고 그 자신과 B₃₆의 첫번째 질소원자 사이에 최소로 적어도 10 결합을 갖는 E₃₆은 비닐, 히드록시메틸, 비스(히드록시카르보닐)메틸, 비스(알콕시카르보닐)메틸, CN, 술포, 포스포노, O-알킬포스포노 또는 5-테트라졸일, (C₁-C₇)알콕시로, NH₂, OH, 아랄콕시, 헤테로아릴알콕시, 아미노알콕시로 또는 아미노카르보닐알콕시로 치환된 카르보닐, (여기서 아미노기는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로 선택적으로 단치환 또는 이치환된 그 자신임) 또는 5 내지 7 구성요소를 포함하는 알킬렌이미노알콕시(여기서 5- 내지 7-원 알킬렌이미노 고리의 CH₂기의 하나는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고, 4-위치에 있는 기는 산소원자, 황원자, SO, 이미노, 알킬이미노, 아랄킬이미노 또는 아릴이미노에 의해, 또는 2- 또는 4- 위치에 있는 기가 SO₂에 의해 치환되는 것이 또한 가능함)이고,

- X₃₆은 화학식 -X₃₆ ¹-X₃₆ ²-X₃₆ ³-X₃₆ ⁴-X₃₆ ⁵- 의 기이고

여기서

- X₃₆ ¹은 라디칼 A₃₆에 결합되어 있고 X₃₆ ⁵은 라디칼 B₃₆에 연결되어 있고, 결합을 나타내고, 선택적으로 모노- 또는 폴리불포화된된 알킬렌기, 또는 선택적으로 모노- 또는 폴리불포화된 아릴렌기이고, 알킬렌기와 인접한 X₃₆ ²기 사이에, 추가로 산소원자 또는 황원자 또는 SO, SO₂, NR₃₆ ⁷, CO, CO-NR₃₆ ⁸, NR₃₆ ⁸-CO, SO₂-NR₃₆ ⁸, NR₃₆ ⁸-SO₂, NR₃₆ ⁸-CO-NR₃₆ ⁸또는 NR₃₆ ⁸-SO₂-NR₃₆ ⁸기가 있을 수 있다고 이해되고,

또는 대신에 라디칼 X₃₆ ¹이 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원자에 연결되지 않을때, A₃₆이 락탐고리를 나타낼때, X₃₆ ¹은 카르보닐, 알킬렌카르보닐, CONR₃₆ ⁸ 또는 CO-O 기를 나타내고, X₃₆ ¹이 내향고리 질소원자에 또는 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원자에 인접하는 탄소원자에 결합되지 않는 경우에, A₃₆이 락탐고리를 나타낼때, X₃₆ ¹은 SO₂기 또는 SO₂-NR₃₆ ⁸기를 나타내고,

또는 라디칼 X₃₆ ¹이 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원자에 인접하는 탄소원자에 연결되지 않을때, X₃₆ ¹은 또한 산소원자, NR₃₆ ⁷, NR₃₆ ⁸-CO 또는 NR₃₆ ⁸-SO₂ 기를 나타내고,

또는 X₃₆ ¹기가 내향고리 질소원자에 또는 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원자에 인접하는 탄소원자에 연결되지 않을때, X₃₆ ¹은 또한 황원자 또는 술피닐기를 나타내는 것으로 이해되고,

- R₃₆ ⁷은 수소원자, 알킬, 아랄킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 아미노카르보닐 또는 아미노슬포닐기를 나타내고, 상기한 아미노기가 알킬, 아랄킬 또는 아릴기로부터 선택된 동일한 또는 상이한 치환기로 단- 또는 이치환되는 것이 가능하며, 그리고

R₃₆ ⁸은 수소원자, 알킬, 아릴 또는 아랄킬기를 나타내고,

X₃₆ ²는 그 메틸렌기가 카르보닐 또는 히드록시메틸렌기, 또는 아릴렌 고리에 의해 치환될 수 있는 플루오레닐렌 고리를 나타내고, 여기서 아릴렌 고리에 인접하는 두개의 탄소원자는 프로필렌, 프로페닐렌, 부틸렌, 부테닐렌, 부타디에닐렌, 펜틸렌, 펜테닐렌 또는 펜타디에닐렌브리지에 의해 선택적으로 부착될 수 있으며, 나프탈렌 고리는 두 고리상에서 완전히 또는 부분적으로 수소화되고 또는 삼고리 아릴렌 환은 선택적으로 완전히 또는 부분적으로 수소화되며, 이들 고리계에서 메틸렌기는 카르보닐 또는 히드록시메틸렌기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,

선택적으로 모노- 또는 폴리불포화된 시클로알킬렌기, 6 내지 12 탄소원자의 선택적으로 모노- 또는 폴리불포화된 비시클로알킬렌기 또는 8 내지 12 탄소원자의 선택적으로 모노- 또는 폴리불포화된 스피로알킬렌기는 1 내지 3 알킬 치환기를 좀더 운반할 수 있으며,

1 내지 8 탄소원자의 알킬렌기는 모노- 또는 폴리불포화될 수 있으나, 이중결합 또는 삼중결합이 헤테로원자에 인접하지 않는다고 이해되어지고,

X₃₆ ³은 결합, 1 내지 7 탄소원자의 알킬렌기를 나타내며, 그것은 모노- 또는 폴리불포화될 수 있고, 이중 또는 삼중결합은 라디칼 X₃₆ ²의 삼중결합에, 또는 히드 록시알킬렌기에 인접할 수 없다고 이해되고,

또는 X₃₆ ³이 선택적으로 치환된 아미노기, 트리알킬암모늄기 또는 니트로기 바로뒤에 또는 라디칼 B₃₆의 삼중결합뒤에 있지 않을때, X₃₆ ³은 또한 CO, CONR₃₆ ⁸, 또는 NR₃₆ ⁸CO기를 나타낼 수 있으며, 후자는 라디칼 X₃₆ ²의 지방족 이중 또는 삼중결합에 직접결합되지 않는 것으로 이해되고,

또는 X₃₆ ³이 헤테로원자 또는 라디칼 B₃₆의 불포화 탄소원자 바로뒤에 있지 않을때, X₃₆ ³은 또한 SO₂기를 나타낼 수 있고,

또는 대신에 X₃₆ ²가 그 말단에 지방족 이중 또는 삼중결합을 포함하지 않을때, 그리고 X₃₆ ³이 라디칼 B₃₆의 헤테로원자 또는 불포화 탄소원자 바로 뒤에 있지 않을때, X₃₆ ³은 또한 산소원자 또는 황원자, SO, NR₃₆ ⁷, NR ₃₆ ⁸SO₂또는 SO₂NR₃₆ ⁸기를 나타낼 수 있으며, R₃₆ ⁷과 R₃₆ ⁸은 위에서 정의한 것과 같다고 이해되고,

X₃₆ ⁴는 결합, 아릴렌기를 나타내며, 여기서 두 인접하는 탄소원자는 프로필렌, 프로페닐렌, 부틸렌, 부테닐렌, 부타디에닐렌, 펜틸렌, 펜테닐렌 또는 펜타디 에닐렌 다리, 시클로알킬렌기 또는 6 내지 12 탄소원자의 비시클로알킬렌기에 의해 연결될 수 있고, 그리고

X₃₆ ⁶은 결합, 알킬렌기를 나타내며, 그것은 모노- 또는 폴리불포화될 수 있으며, 이중 또는 삼중결합은 라디칼 B₃₆의 또는 라디칼 X₃₆ ³ 의 헤테로원자에 또는 라디칼 X₃₆ ³ 의 말단 삼중결합에 결합될 수 없다고 이해되어지고,

X₃₆ ⁴ 가 결합, CO-알킬렌기를 나타내거나 또는 X₃₆ ⁶ 이 선택적으로 알킬화된 아미노기, 트리알킬암모늄기 또는 니트로기 바로 뒤에 있지 않을때 또는 라디칼 B₃₆의 삼중결합 뒤에 있지 않다면, X₃₆ ⁵ 는 또한 CO, CONR₃₆ ⁸또는 NR₃₆ ⁸-CO를 나타낼 수 있으며, 후자는 산소원자 또는 황원자 또는 라디칼 X₃₆ ³ 의 카르보닐기에 또는 이중결합 또는 삼중결합에 직접 결합되지 않는다고 이해되고,

또는 대신에 라디칼 B₃₆의 알킬렌기가 X₃₆ ⁵ 의 뒤에 올때 그리고 X₃₆ ⁵ 가 산소원자 또는 황원자 또는 라디칼 X₃₆ ³ 의 카르보닐기 또는 이중결합 또는 삼중결합에 바로 인접하지 않을때, X₃₆ ⁵는 또한 NR₃₆ ⁸-SO₂, SO₂NR₃₆ ⁸또는 SO₂기를 나타낼 수 있고,

또는 X₃₆ ⁵ 가 헤테로원자 또는 라디칼 X₃₆ ³ 의 CO기 또는 이중결합 또는 삼중결합에 바로 인접하지 않을때, X₃₆ ⁵ 는 또한 O-알킬렌, S-알킬렌 또는 SO-알킬렌기를 나타낼 수 있으며, 라디칼 B₃₆의 헤테로원자가 산소원자, 황원자 또는 SO기와 동일한 탄소원자상에 존재하지 않으며 라디칼 R₃₆ ⁷과 R₃₆ ⁸ 는 위에서 정의된 것과 같다고 이해되어지고 그리고

Y₃₆은 화학식 - Y₃₆ ¹-Y₃₆ ²-Y₃₆ ³- 의 기이고, 여기서

Y₃₆ ¹은 A₃₆기에 결합되고 Y₃₆ ³은 E₃₆기에 결합되고 Y₃₆ ¹은 결합, 알킬렌기를 나타내며, 그것은 모노- 또는 폴리불포화될 수 있으며, 그러나 알킬기의 삼중결합은 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원자에 직접 결합되지 않고 이중결합은 단지 그것이 카르보닐기, Y₃₆ ¹이 내향고리 질소, CO 기 또는 CO-NR₃₆ ⁸기에 연결되는 경우 히드록실기가 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소에 결합되는 탄소원자에 의해 운반되지 않는 히드록시알킬렌기에 의해 뒤따르게될 경우에만 내향고리 질소원자에 결합될 수 있는 것으로 이해되며, 후자가 락탐 고리를 나타낼때 그것이 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원자에 직접 결합되지 않는한 상기와 같이 이해되며,

또는 Y₃₆ ¹이 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원자에 인접하는 탄소원자에 연결되지 않을때 그리고 Y₃₆ ¹이 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원자상에 있지 않을때, A₃₆이 락탐고리를 나타낼때, Y₃₆ ¹은 또한 SO₂기또는 SO₂-NR ₃₆ ⁸ 기를 나타내고,

또는 Y₃₆ ¹이 내향고리 질소원자에 또는 내향고리 질소원자에 인접하는 탄소원자에 또는 라디칼 A₃₆의 불포화 탄소원자에 연결되지 않을때, Y₃₆ ¹은 또한 산소원자, 황원자 또는 SO, NR₃₆ ⁷ 또는NR₃₆ ⁸-SO₂ 기를 나타내고, R₃₆ ⁷과 R₃₆ ⁸은 위에서 정의한 것과 같고,

Y₃₆ ²는 결합, 알킬렌기를 나타내고, 그것은 모노- 또는 폴리불포화될 수 있으며, 그러나 이중결합 또는 삼중결합은 헤테로원자에 또는 라디칼 Y₃₆ ¹, 아릴렌기의 삼중결합에 인접될 수 없다고 이해되고,

또는 Y₃₆ ¹이 산소원자 또는 황원자 또는 삼중결합 또는 CO기로 끝나지 않을때, Y₃₆ ²는 CO, SO₂ 또는 CONR₃₆ ⁸을 나타내고,

또는 Y₃₆ ¹이 헤테로원자, 이중 또는 삼중결합 또는 CO기로 끝나지 않을때, Y₃₆ ²는 산소원자, 황원자 또는 SO기 또는 O-CO기를 나타내고,

또는 대신에 Y₃₆ ¹이 이중 또는 삼중결합으로, 산소원자로 또는 황원자로 또는 CO기로 끝나지 않을때, Y₃₆ ²는 NR₃₆ ⁸-SO₂또는 SO₂-NR₃₆ ⁸기를 나타내고, R₃₆ ⁷과 R₃₆ ⁸은 위에서 정의한 것과 같다고 이해되고,

Y₃₆ ³은 결합, 아릴렌, 알킬렌-아릴렌, 알킬렌옥시-아릴렌, 알킬렌술페닐-아릴렌, 알킬렌술피닐-아릴렌, 알킬렌술포닐-아릴렌, 알킬렌-NR⁸ ₃₆-아릴렌, 알킬렌-N(알킬카르보닐)-아릴렌, 알킬렌-N(아랄킬카르보닐)아릴렌, 알킬렌-N(아릴카르보닐)-아릴렌, 알킬렌-NR⁸ ₃₆-카르보닐-아릴렌, 알킬렌카르보닐-NR⁸ ₃₆-아릴렌, 비스아릴렌, 알킬렌-비스아릴렌 또는 알킬렌옥시-비스아릴렌기를 나타내며, R⁸ ₃₆은 위에서 정의한 것과 같은 것으로 이해되어지고;

Y₃₆ ³은 히드록시알킬렌, N(R⁵ ₃₆)₂-알킬렌, 알킬카르보닐-NR ⁸ ₃₆-알킬렌, 아랄킬카르보닐-NR⁸ ₃₆-알킬렌, 아릴카르보닐-NR⁸ ₃₆-알킬렌, 알킬술포닐-NR ⁸ ₃₆-알킬렌 또는 아릴술포닐-NR⁸ ₃₆-알킬렌을 나타낼 수 있고,

Y₃₆이 라디칼 A₃₆의 내향고리 질소원자에 연결될때, 히드록실, NR⁸ ₃₆ 또는 N(R⁵ ₃₆)₂기는 내향고리 질소원자에 결합되는 라디칼 A₃₆의 탄소원자에 연결되지 않는것으로 이해되며 R₃₆ ⁵와 R₃₆ ⁸은 위에서 정의한 것과 같은 것으로 이해되고,

알킬렌, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 아릴 그리고 아릴렌기는 출원 EP 483 667에서 정의된 것과 같으며, 아릴과 아릴렌기는 일-, 이- 또는 삼고리 방향족 기를 의미하는 것으로 이해되며, 그것은 아릴, 아랄킬 또는 니트로기로 단치환될 수 있으며 및/또는 그것은 플루오르, 염소, 또는 브롬원자로, 1 내지 5 탄소원자의 알킬기로, 히드록실, 알콕시, 아랄콕시, 트리플루오로메틸, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, N-알킬카르보닐알킬아미노, N-아랄킬카르보닐알킬아미노, N-아릴카르보닐알킬아미노, N-알콕시카르보닐알킬아미노, N-알킬술포닐알킬아미노, N-아릴술포닐알킬아미노, 시아노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 술포, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐아미노, N-아미노-카르보닐알킬아미노 또는 아미노알킬로 단-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 치환기는 동일하거나 또는 상이하며 상기한 아미노카르보닐아미노, N-아미노카르보닐알킬아미노 또는 아미노알킬기의 아미노기가, 추 가로, 알킬 또는 아랄킬기로 단- 또는 이치환되는 것이 가능함)

그것의 기하학적 이성체와 부가염

XXXVII - BIBU 129 또는 EP 503548에 설명되어 있는, 화학식 37로 표시되는 고리 우레아 유도체

(여기서

- X₃₇은 알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시아노, CO, CS, SO 또는 SO₂로 선택적으로 치환되는 카르비미노이고;

- Y₃₇은

(a) R₃₇ ^c및/또는R₃₇ ^d로 선택적으로 치환된 직선형(C ₂-C₄)알킬렌, 또는 알케닐렌이고(여기서 각각의 탄소원자는 F, Cl, Br, 알킬, CF₃, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴 그리고 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 또는 두개의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환되고, 또한 하나 또는 두개의 CH₂는 CO에 의해 치환될 수 있음);

(b) R₃₇ ^c및/또는R₃₇ ^d로 선택적으로 치환된 1,2-(C ₄-C₇)시클로알킬렌이고;

(c) 1,2-(C₄-C₇)시클로알케닐렌이고;

(d) 1 또는 2 CH 가 N 또는 1 또는 2 CH=CH로, CONR₃₇ ¹로 선택적으로 치환되는 1,2-페닐렌이고, 상기 1,2-페닐렌은 F, Cl, Br, (C₁-C₄)알킬, CF₃, OH, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, COOH, NO₂, (R₃₇ ¹)₂N, (R₃₇ ¹)₂NCO, (R₃₇ ¹)₂NSO₂로, 또는 R₃₇ ¹NH로 그것의 탄소골격상에 선택적으로 치환되며(-R₃₇ ¹ 그 자체가 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아랄킬술포닐, 또는 아릴술포닐로 치환되는 것이 가능함)

- R₃₇ ¹은 수소원자, 알킬, 아랄킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

또는 Y₃₇은

(e) R₃₇ ^c또는R₃₇ ^d로 선택적으로 치환된 CONH, NHCO, CH=N 또는 N=CH이고; 라디칼 R₃₇ ^a내지 R₃₇ ^d는 A₃₇-B₃₇-C ₃₇-이고; 여기서

- A₃₇은 (C₁-C₅)아미노알킬, NH₂, 아미디노, 구아니디노 (이들 기의 각각에 대해, 하나 또는 두개의 수소원자는 (C₁-C₄)알킬로 치환될 수 있는 질소원자에 결합되거나 또는 하나의 수소원자는 (C₂-C₅)알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보 닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아랄킬카르보닐로 치환될 수 있는 질소에 결합됨); CN, 시아노(C₁-C₄)알킬이고; 또는 A₃₇이 B₃₇의 N 원자에 연결되어 있고 또는 C₃₇이 락탐고리의 부분을 형성하지 않는다면, A₃₇은 또한 H 또는 알킬을 나타낼 수 있고;

- B₃₇은 결합, 알킬렌, 또는 알케닐렌; 페닐렌이고(F, Cl, Br, (C₁-C₄)알킬, CF₃, OH, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, (R₃₇ ¹)₂N, (R₃₇ ¹)₂NCO, (R₃₇ ¹)₂NSO₂, NO₂ 또는 R₃₇ ¹NH로부터 선택된 하나 또는 두개의 동일한 또는 상이한 치환기로 선택적으로 치환되고, 후자는 위에서 정의된 것과 같이 치환되는 것이 가능함);

피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌, 피리다질렌 또는 트리아지닐렌 고리이고(탄소-함유 골격상에서 알킬로 모두 선택적으로 치환되고; 이들 고리의 하나 또는 두개의 -CH=N-기가 CONR₃₇ ¹로 치환되는 것이 가능하고, 후자가 헤테로원자에 또는 라디칼 B₃₇의 카르보닐기에 결합되지 않는한 질소원자가 R₃₇ ¹대신에 라디칼 C₃₇에 부착되는 것이 가능함),

시클로프로필렌이고(알킬, 아랄킬 또는 아릴로 선택적으로 치환됨);

(C₄-C₅)시클로알킬렌이고(시클로프로필렌처럼 선택적으로 치환되고 시클로알킬렌의 CH가 질소원자로 치환되는 것이 가능하고, 질소원자에 인접한 CH₂가 CO로 추 가로 치환되는 것이 가능함);

(C₆-C₇)시클로알킬렌이고(시클로프로필렌처럼 선택적으로 치환되고 여기서 1 또는 2 CH는(1-4위치에 있는)질소원자로 치환될 수 있고, 질소원자에 인접한 CH₂가 카르보닐기로 추가로 치환되는 것이 가능함);

또는 비페닐렌이고(하나 또는 두개의 F, Cl, Br, 알킬, CF₃, OH, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬카르보닐-NR₃₇ ¹또는 알킬술포닐-NR₃₇ ¹로 선택적으로 치환됨)

- C₃₇은 알킬렌 또는 알케닐렌(OH, 알콕시 또는 N(R₃₇ ¹)₂ 로 선택적으로 치환됨); 알킬렌-카르보닐(CO에 의해 B₃₇에 결합); 페닐렌(B₃₇에 대해서 처럼 선택적으로 치환); 인다닐렌, 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸렌(포화 고리는 A₃₇에 연결되고, 방향족 고리는 카르바미드 부분에 연결됨); 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌, 피리다지닐렌 또는 트리아지닐렌(탄소-함유 골격상에서 알킬로 모두 선택적으로 치환되고; 이들 고리의 하나 또는 두개의 -CH=N-기가 -CO-NR₃₇ ¹기로 치환되는 것이 가능하고, 후자가 결합을 나타내지 않거나 또는 라디칼 C₃₇의 헤테로원자에 결합되지 않는한 질소원자가 R₃₇ ¹대신에 B₃₇라디칼에 부착되는 것이 가능함); 또는 B₃₇ 에 대해 정의된 (C₄-C₅)시클로알킬렌이고;

- R₃₇ ^a내지 R₃₇ ^d로부터 선택된 두번째 라디칼은 화학식 F ₃₇-E₃₇-D₃₇- 의 기를 나타내고, 여기서

- D₃₇은 (C₁-C₅)알킬렌 또는 (C₂-C₅)알케닐렌; 페닐렌이고(F, Cl, Br, (C₁-C₄)알킬, CF₃, OH, 알콕시, 알킬티오, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 카르복시알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 아랄콕시카르보닐알콕시, (R₃₇ ¹)₂N-, (R₃₇ ¹)₂NCO-, (R₃₇ ¹)₂NSO₂또는 NO₂ 또는 R₃₇ ¹NH-(R₃₇ ¹NH-는 상기한 것과 같이 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 선택적으로 단- 또는 이치환됨); 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌, 피리다지닐렌 또는 트리아지닐렌 고리이고(탄소-함유 골격상에서 알킬로 모두 선택적으로 치환되고; 이들 고리의 하나 또는 두개의 -CH=N-기가 -CO-NR₃₇ ¹기로 치환되는 것이 가능하고, 후자가 결합을 나타내지 않거나 또는 라디칼 D₃₇의 헤테로원자에 결합되지 않는한 질소원자가 R₃₇ ¹대신에 E₃₇라디칼에 부착되는 것이 가능함); B₃₇에 대해 위에서 정의된 것과 같은 (C₄-C₅)시클로알킬렌이고;

B₃₇에 대해 위에서 정의된 것과 같은 (C₄-C₅)시클로알킬렌, B₃₇에 대해 위에서 정의된 것과 같은 (C₆-C₇)시클로알킬렌, 또는 라디칼 W(여기서 W는 O, S, SO, SO₂, R₃₇ ¹N-, (알킬카르보닐)N-, (아랄킬카르보닐)N-, (아릴카르보닐)N-, (헤테로아릴카르보닐)N-, (알킬술포닐)N-, (아릴술포닐)N-, 아미노카르보닐- 또는 카르보닐아미노를 나타냄)에 의해 개재된 (C₂-C₆)알킬렌기이고;

- E₃₇은 결합, (C₁-C₅)알킬렌, 또는 (C₂-C₅)알케닐렌이고(하나 또는 두개의 알킬로, 또는 OH, 알콕시, NH₂, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 비스(아랄킬)아미노, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 아랄콕시카르보닐알킬로 선택적으로 치환됨);

페닐렌이고(B₃₇에 대해서 처럼 선택적으로 치환됨)

피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌, 피리다질렌 또는 트리아지닐렌 고리이고(탄소-함유 골격상에서 알킬로 모두 선택적으로 치환되고; 하나 또는 두개의 -CH=N-기가 CO-NR₃₇ ¹기로 치환되는 것이 가능하고, 질소원자가 R₃₇ ¹라디칼 대신에 D₃₇라디칼에 결합되는 것이 가능함); D₃₇에 대해 정의된 것과 같은 (C₄-C₅)시클로알킬렌기이고; D₃₇에 대해 정의된 것과 같은 (C₆-C₇)시클로알킬렌기이고; 알킬렌아릴렌이고(D₃₇에 연결된 아릴); 또는 D₃₇의 W₃₇에 연결된 알킬렌이고;

- F₃₇은 OH 또는 (C₁-C₆)알콕시로 치환된 카르보닐기이고((C₁-C ₃)알콕시가 그 위치의 각각에서 아릴 또는 헤테로아릴로, 또는 2- 또는 3-위치에서 피롤리딘-2-온-1-일, 모폴리노, 티오모폴리노 또는 1-옥시도-티오모폴리노로 치환되는 것이 가능함) ; 술포; 포스포노; O-알킬포스포노 또는 테트라졸-5-일이고; A₃₇= CN 또는 아미노 또는 아미노알킬일때(아미노와 아미노알킬 라디칼은 질소원자상에서 선택적으로 벤조화 또는 벤질옥시카르본화됨), 이들 기의 질소원자와 F₃₇사이의 최단거리는 적어도 10결합이 되는 것으로 이해되고;

- R₃₇ ^a내지 R₃₇ ^d 로부터 선된된 세번째 라디칼은 H, 알킬, 과플루오로알킬, 아랄킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 세번째 라디칼은, 그것이 Y₃₇의 불포화 탄소원자에 연결될때, 또한 알콕시, 알킬티오 또는 (R₃₇ ¹)₂N 일 수 있는 것으로 이해되고;

- R₃₇ ^a내지 R₃₇ ^d 로부터 선택된 네번째 라디칼은 H, 알킬, 아랄킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는 R₃₇ ^c또는 R₃₇ ^d 에 인접한 R₃₇ ^a또는 R₃₇ ^b 는 함께 결합을 나타내고; 만약 달리 정의되지 않는다면

(a) 알킬, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알콕시는 모두 1 내지 3 탄소원자를 갖고;

(b) 아릴은 페닐이고(CF₃, COOH, (R₃₇ ¹)₂NCO, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, NO₂, (R₃₇ ¹)₂N, 알킬카르보닐-NR ₃₇ ³-, 아랄킬카르보닐-NR₃₇ ³-, 아릴카르보닐-NR₃₇ ³-, 헤테로아릴카르보닐-NR ₃₇ ³-, 알킬술포닐-NR₃₇ ³, 아랄킬술포닐-NR₃₇ ³, 아릴술포닐-NR₃₇ ³, 또는 (R₃₇ ³)₂N-술포닐로, 또는 1 내지 3 F, Cl, Br, OH 또는 (C₁-C₄)알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환됨);

헤테로아릴은 산소원자, 황원자 또는 질소원자, 질소원자와 산소원자, 황원자 또는 질소원자 또는 두 질소원자와 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 갖는 5-원 헤테로방향족 고리이고, 또는 일, 이 또는 삼 질소원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 하나 또는 두 -CH=N-기는 -CO-NR₃₇ ³기로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로방향족 고리는 하나 또는 두 알킬기로 또는 플루오르, 염소 또는 브롬원자로 또는 히드록실 또는 알콕시기로 치환될 수 있다고 이해됨)

그리고 그것의 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 그것의 토오토메리 형태와 그것의 입체이성체(또는 그것의 혼합물)

XXXVIII - SR 121787A 또는 EP 719775에 설명되어 있는, 화학식 38로 표시되는 그것의 유사체 중 하나

(여기서

- R₃₈ ¹은 수소, (C₁-C₅)알킬, (C₃-C₈)시클로알킬, 알킬 부분이 C₁-C₅인 아랄킬, 알콕시와 알킬 부분이 C₁-C₃인 알콕시카르보닐알킬기 또는 알킬 부분이 C₁-C ₃인 카르복시알킬기를 나타내고;

- A₃₈은 (C₁-C₅)알킬기로; 알콕시부분이 C₁-C₅인 알콕시카르보닐기로; 알콕시부분과 알킬부분이 C₁-C₅인 알콕시카르보닐알킬기로; 알킬부분이 C₁-C₅인 카르복시알킬기로; 방향족고리상에서 (C₁-C₅)알킬, (C₁-C₅)알콕시, 히드록실, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로, 피리딜기로, 또는 에틸렌기로 비치환 또는 치환된 페닐 또는 벤질기로 선택적으로 단치환 또는 이치환된 메틸렌기 또는 에틸렌기중의 하나를 나타내고;

- R₃₈은 수소, 또는 (C₁-C₅)알킬기를 나타내고; 알킬부분이 히드록실, (C₁-C₃)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 (C₁-C₅)알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₅인 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고;

- Y₃₈은 수소를 나타내고; R₃₈ ² 가 (C₁-C₅)알킬기를 나타내는 -COOR₃₈ ²기, 알킬부분이 (C₁-C₅)알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₅인 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고; R₃₈ ³ 이 (C₁-C₅)알킬을 나타내는 -COR₃₈ ³기를 나타냄)

또는 그것의 염의 하나

XXXIX - FK 633 및 EP 513675에서 설명되는, 화학식 39로 표시되는 그것의 펩티드 유사체

(여기서

- R₃₉ ¹ 이 페닐, 나프틸 또는 안트릴기이고, 여기서 각각은 아미디노와 보호된 아미디노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기를 갖고;

- R₃₉ ² 는 카르복시(C₁-C₆알킬) 또는 보호된 카르복시(C ₁-C₆알킬)기이고;

- R₃₉ ³ 은 카르복실 또는 보호된 카르복실기이고;

- A₃₉ ¹ 은 아미노와 보호된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8 치환기를 갖는 알킬렌기이고;

- A₃₉ ² 는 아래의 화학식으로 표시되는 기이고

여기서 R₃₉ ⁴는 (C₁-C₆)알킬기 또는 아래의 화학식으로 표시되는 기이고

- A₃₉ ³ 은 (C₁-C₆)알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기를 가질 수 있는 (C₁-C₆)알킬렌기이고; 히드록실, (C₁-C₆)알콕시와 보호된 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기를 가질 수 있는 모노-(또는 디- 또는 트리)페닐(C₁-C₆)알킬기이고; 히드록시(C₁-C₆알킬)기이고; 보호된 히드록시(C₁-C₆알킬)기이고; (C₅-C₆시클로알킬)-(C₁-C₆알킬)기이고; 그리고 헤테로시클릴(C₁-C₆알킬)기이며, 여기서 헤테로고리 부분은 1 내지 4 질소원자를 포함하는 3- 내지 8-원 불포화 헤테로일고리기, 1 내지 2 산소원자와 1 내지 3 질소원자를 포함하는 3- 내지 8-원 불포화 헤테로일고리기, 또는 1 내지 2 황원자와 1 내지 3 질소원자를 포함하는 3- 내지 8-원 불포화 헤테로일고리기이고,

- l₃₉, m₃₉그리고 n₃₉는 각각 동일하거나 또는 상이하고 그리고 정수 0 또는 1과 동일하고 이것은 아래의 조건에서 성립한다.

(i) l₃₉가 정수 0일때,

- A₃₉ ² 는 아래의 화학식의 기가 아니고

그리고

(ii) l₃₉와 m₃₉가 각각 정수 0일때,

- R₃₉ ¹ 는 아미디노를 갖는 페닐기 또는 아미디노 치환기를 갖는 나프틸 치환기이고

- R₃₉ ² 는 카르복실기 또는 (C₁-C₆알콕시)카르보닐기이고,

- R₃₉ ⁴ 는 (C₁-C₄)알킬기이고,그리고

- A₃₉ ¹ 는 (C₁-C₆)알킬렌기이고,

- A₃₉ ³ 은 프로필, 부틸, 메톡시 또는 에톡시 치환기를 갖는 페닐(C₁-C₆알킬); 히드록시(C₁-C₆알킬); 그리고 [C₅-C₆시클로알킬]-(C ₁-C₆알킬)기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 갖는 (C₁-C₆)알킬렌기이고;

(iii) l₃₉가 정수 1일때,

- m₃₉와 n₃₉는 각각 정수 0이고,

- R₃₉ ¹ 은 6-아미디노-2-나프틸기이고,

- R₃₉ ² 는 카르복시메틸기이고,

- R₃₉ ³ 은 카르복실기이고,

- A₃₉ ¹ 은 메틸렌기이고,

- A₃₉ ³ 은 그러므로 벤질 치환기를 갖는 메틸렌기가 아님)

또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 하나

XXXX - 오르보피반 또는 US 5,484,946에 설명되어 있는, 화학식 40으로 표시되는 그것의 락탐 유사체 중 하나

(여기서

- R₄₀은 t-부톡시카르보닐과 카르보벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기이고;

- Z₄₀은 -CN, -CONH₂ 그리고 CO₂ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)

XXXXI - 알프로스타딜 또는 GB 1,040,544에 설명되어 있는, 화학식 41로 표시되는 그것의 유사체

(여기서

- X₄₁과 Z₄₁은 -CH₂CH₂- 이고

- Y₄₁은 -CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH- 이고

또는

- X₄₁과Y₄₁은 -CH=CH- 이고, 그리고

- Z₄₁은 -CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH- 임)

그리고 그것의 약학적으로 허용되는 염

XXXXII - 에포프로스테놀 및 DE 2,720,999에 설명되어 있는, 화학식 42로 표시되는 그것의 유사체

(여기서

- R₄₂는 수소 또는 약리학적으로 허용되는 양이온을 나타내고,

그리고

- Z₄₂ ¹ 과 Z₄₂ ²는 수소 및/또는 보호기임)

XXXXIII - 일로프로스트 및 Ger. pat. 2,845,770과 US 4,692,464에 설명되어 있는, 화학식 43으로 표시되는 그것의 유사체

또는 그것의 유도체의 하나

XXXXIV - 베라프로스트 또는 EP 84856에 설명되어 있는, 화학식 44로 표시되는 그것의 유사체 중 하나

(여기서:

- R¹ ₄₄는 약학적으로 허용되는 양이온, 수소원자 또는 1 내지 12 탄소원자를 갖는 n-알킬기이고;

- R² ₄₄는 수소원자, 2 내지 10 탄소원자를 갖는 아실기, 또는 7 내지 13 탄소원자의 아로일기이고;

- R³ ₄₄은 수소원자, 2 내지 10 탄소원자의 아실기 또는 7 내지 13 탄소원자의 아로일기이고;

- R⁴ ₄₄는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이고;

- R⁵ ₄₄는 1 내지 5 탄소원자의 n-알킬기이고;

- n₄₄는 0 내지 4 의 정수이고;

- A₄₄는 -CH₂-CH₂- 또는 trans-CH=CH- 이고;

- X₄₄는 -CH₂-CH₂- 또는 trans-CH=CH- 임)

XXXXV - 시사프로스트 또는 EP 119949에 설명되어 있는, 화학식 45에 상응하는 13,14,18,18,19,19-헥사히드로-3-옥사-6a-카르바프로스타글란딘 I2 (5E)유도체

(여기서:

- R₄₅ ¹, R₄₅ ², R₄₅ ³ 그리고 R₄₅ ⁴ 는 각각 수소원자 또는 1 내지 5 탄소원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타내고, 그리고

- R₄₅ ⁵ 는 1 내지 5 탄소원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타냄)

뿐만 아니라 그것이 생리학적으로 허용되는 염기와 함께 형성하는 염

XXXXVI - 타프로스텐 또는 EP 45842에 설명되어 있는, 화학식 46으로 표시되는 2,3,4-트리노-1,5-인터-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디히드록시-5-프로스테노산 유도체

(여기서:

- R₄₆ ²를 운반하는 탄소원자는 라세미 또는 S 구성일 수 있으며;

- R₄₆ ¹ 은 수소, 약학적으로 허용되는 양이온 또는 에스테르화 형태에서 약학적으로 사용될 수 있는 알코올의 잔기이고;

- R₄₆ ² 는 수소 또는 CH₂이고;

- A₄₆은 trans-비닐렌 또는 1,2-에틸렌이고; 그리고

- B₄₆은 구조 -C(R₄₆ ³)(R₄₆ ⁴)-(CH₂)₃-CH₃의 (C₅-C₉)잔기이고, 여기서 R₄₆ ³과 R₄₆ ⁴ 는 각각 수소, CH₃ 또는 C₂H₅ 이고; 또는 B₄₆은 4-위치에서 CH₃ 또는 C₂H₅ 로 선택적으로 치환되는 시클로헥실을 나타냄)

XXXXVII - 아타프로스트 또는 DE 3,316,356에 정의된, 화학식 47로 표시되는 그것의 유도체 중 하나

(여기서:

- R₄₇ ¹ 은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,

- R₄₇ ² 는 2-메틸헥실기, 3-프로필시클로펜틸, 3-부틸시클로펜틸, 또는 4-프로필시클로헥실기를 나타냄)

XXXXVIII - 시프로스텐 또는 GB 2,070,596에 정의된, 화학식 48로 표시된 카르바시클린 유사체

여기서:

- n₄₈은 1 또는 2이고;

- L₄₈ ¹ 은 α-R³ ₄₈:β-R⁴ ₄₈, α-R⁴ ₄₈:β-R³ ₄₈, 또는 α-R³ ₄₈:β-R ⁴ ₄₈ 와 α-R⁴ ₄₈:β-R³ ₄₈의 혼합물이며

여기서 동일하거나 또는 상이한 R³ ₄₈과 R⁴ ₄₈ 는, 다른 것이 수소 또는 플루오르일때 R³ ₄₈또는 R⁴ ₄₈ 이 오직 플루오르라는 조건이라면, 수소, 메틸 또는 플루오르이고;

- M¹ ₄₈은 α-OH:β-R⁵ ₄₈또는 α-R⁵ ₄₈:β-OH이고

- R⁵ ₄₈는 수소 또는 메틸이고;

- R⁷ ₄₈은:

(1) m₄₈이 1 내지 5의 정수인, -C_m48H_2m48-CH₃이고,

(2) R⁷ ₄₈이 페녹시 또는, 단지 동일하거나 또는 상이한 R³ ₄₈과 R⁴ ₄₈가 수소 또는 메틸일때 치환된 페녹시라는 조건에서, 일, 이 또는 삼 플루오르, 염소 또는 트리플루오로메틸, (C₁-C₃)알킬, 또는 (C₁-C₃)알콕시로 선택적으로 치환된 페녹시이고,

(3) 많아야 두개의 치환기가 알킬과 다르다는 조건에서, 방향족 고리상에서 일, 이 또는 삼 염소, 플루오르, 또는 트리플루오로메틸, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C ₃)알콕시로 선택적으로 치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸, 또는 페닐프로필이고

(4) cis-CH=CH-CH₂-CH₃

(5) -(CH₂)₂-CH(OH)CH₃, 또는

(6) -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂이고;

- C(L¹ ₄₈)R⁷ ₄₈은 함께

(1) 하나 내지 세개의 (C₁-C₅)알킬로 선택적으로 치환된 (C₄-C₇)시클로알킬;

(2) 2-(2-푸릴)에틸;

(3) 2-(3-티에닐)에톡시, 또는

(4) 3-티에닐옥시메틸을 나타내며;

- R₄₈ ⁸ 은 히드록실, 히드록시메틸 또는 수소이고;

- R₄₈ ¹⁵ 는 수소 또는 플루오르이고;

- R₄₈ ¹⁶ 은 수소이거나 또는 R₄₈ ¹⁶과 R₄₈ ¹⁷이 함께 -CH₂-를 형성하고;

- R₄₈ ¹⁷ 은 위에서처럼 정의되거나 또는

(1) 수소,

(2) (C₁-C₄)알킬이며;

(1) R²⁰ ₄₈, R²¹ ₄₈, R²² ₄₈, R²³ ₄₈ 그리고 R²⁴ ₄₈는 모두 수소 (R²² ₄₈는 α-수소 또는 β-수소를 나타냄)이고, 또는

(2) R²⁰ ₄₈은 수소이고, R²¹ ₄₈과 R²² ₄₈는 C-9과 C-6a 사이에 일 원자가를 갖는 제 2결합을 함께 형성하고 R²³ ₄₈ 과 R²⁴ ₄₈는 C-8과 C-9 사이에 일 원자가를 갖는 제 2결합을 함께 형성하고 또는 둘다 모두 수소이고 또는

(3) R²² ₄₈, R²³ ₄₈ 그리고 R²⁴ ₄₈는 모두 수소이고, 여기서 R²² ₄₈는 α-수소 또는 β-수소중 하나이며

(a) R²⁰ ₄₈과 R²¹ ₄₈은 함께 옥소이고 또는

(b) R²⁰ ₄₈은 수소이고 R²¹ ₄₈은 히드록실, 또는 α-히드록실 또는 β-히드록실이고;

- X¹ ₄₈은

(1) -COOR¹ ₄₈이고 여기서

- R¹ ₄₈은

(a) 수소,

(b) (C₁-C₁₂)알킬,

(c) (C₃-C₁₀)시클로알킬,

(d) (C₇-C₁₂)아랄킬,

(e) 일, 이 또는 삼 염소 또는 (C₁-C₃)알킬로 선택적으로 치환된 페닐,

(f) -NH-CO-R²⁵ ₄₈,-CO-R²⁶ ₄₈,-O-CO-R ²⁴ ₄₈또는 -CH=N-NH-CO-NH₂로 para 위치에 치환된 페닐(여기서 R²⁵ ₄₈는 메틸, 페닐, 아세트아미도페닐, 벤즈아미도페닐 또는 아미노이고; R²⁶ ₄₈는 메틸 또는 페닐, -NH₂또는 메톡시이고; R²⁴ ₄₈는 페닐 또는 아세트아미도페닐임), 또는

(g) 약학적으로/약리학적으로 허용되는 양이온이고;

(2) -CH₂OH이고,

(3) -COL⁴ ₄₈ 이며, 여기서

- L⁴ ₄₈는

(a) R²¹ ₄₈과 R²² ₄₈ 로부터 단지 한 라디칼이 수소 또는 알킬과 다르다는 추가적 제한을 갖는, 화학식 -NR²¹ ₄₈R²² ₄₈ 의 아미노이고 (여기서 R²¹ ₄₈과 R²² ₄₈ 는 수소; (C₁-C₁₂)알킬; (C₃-C₁₀)시클로알킬; (C₇-C₁₂)아랄킬; 일, 이, 또는 삼 염소로, (C₁-C₃)알킬로, 히드록실로, 카르복실로, (C₂-C₅)알콕시카르보닐로, 또는 니트로로 선택적으로 치환된 페닐; (C₂-C₅)카르복시알킬; (C₂-C₅)카르바모일알킬; (C₂-C₅)시아노알킬; (C₃-C₆)아세틸알킬; 일, 이, 또는 삼 염소, (C₁-C₃)알킬, 히드록실, (C₁-C₃)알콕시, 카르복실, (C₂-C₅)알콕시카르보닐 또는 니트로로 선택적으로 치환된 (C₇-C ₁₁)벤조알 킬; 일, 이, 또는 삼 염소, (C₁-C₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시로 선택적으로 치환된 피리딜; 일, 이, 또는 삼 염소, (C₁-C₃)알킬, 히드록실, 또는 (C₁-C₃)알킬로 선택적으로 치환된 (C₅-C₉)피리딜알킬; (C₁-C₄)히드록시알킬; (C₁-C₄)디히드록시알킬, (C₁-C₄)트리히드록시알킬임),

(b) 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노, 피페라지노, 헥사메틸렌이미노, 피롤리노, 또는 일 또는 이 (C₁-C₁₂)알킬로 선택적으로 치환된 3,4-디데히드로피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리형 아민이고,

(c) 화학식 -NR²³ ₄₈COR²¹ ₄₈ 의 카르보닐아미노이고(여기서 R ²³ ₄₈은 수소, 또는 (C₁-C₄)알킬이고 R²¹ ₄₈은 수소이외의 것이거나, 그렇지 않으면 위에서처럼 정의됨),

(d) 화학식 -NR²³ ₄₈SO₂R²¹ ₄₈ 의 술포닐아미노이고(여기서 R²¹ ₄₈과 R²³ ₄₈ 는 (c)에 대해 정의된 것과 같음)

(4) -CH₂NL² ₄₈L³ ₄₈ 이고(여기서 동일하거나 또는 상이한 L² ₄₈과 L³ ₄₈은 수소, 또는 (C₁-C₄)알킬, 또는 X¹ ₄₈이 -CH₂NL² ₄₈L³ ₄₈일때 그것의 약학적으로 허용되는 산 부가염의 하나임),

- Y¹ ₄₈은 trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂CH₂-, 또는 -C≡C- 이고;

- Z¹ ₄₈은

(1) -CH₂-(CH₂)_f48-C(R² ₄₈)₂이고(여기서 R² ₄₈는 수소, 또는 플루오르이며 f₄₈은 0, 1, 2 또는 3임),

(2) trans-CH₂-CH=CH- 이고,

(3) -(Ph)(CH₂)_g48- 이며(여기서 (Ph)는 1,2-, 1,3-, 1,4-페닐렌, 그리고 g₄₈ 은 0, 1, 2 또는 3임),

이것은

(1) R¹⁵ ₄₈, R¹⁶ ₄₈, R¹⁷ ₄₈은 -Z¹ ₄₈이 -(Ph)(CH₂)_g48-일때 모두 수소이고,

(2) 단지 R¹⁵ ₄₈만 수소라면 Z¹ ₄₈이 (Ph)-(CH₂) _g48- 라는 조건에서 성립된다.

XXXXIX - 디피라미돌 또는 US 3,031,450에 설명되어있는, 화학식 49로 표시되는 치환 염기성 디피리미도-[5,4-d]피리미드들로 이루어진 군으로부터 선택된 그것의 유사체

(여기서 2 내지 4의 치환기 R₄₉ ¹ , R₄₉ ² , R₄₉ ³ , R₄₉ ⁴ 는 아미노, 저급 알킬아미 노, 알킬 구성요소가 1 내지 12의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노, 모노히드록시(저급 알킬)아미노, 알킬 구성요소가 1 내지 12의 탄소원자를 갖는 디(저급 히드록시알킬)알킬아미노, (저급 알콕시-저급 알킬)아미노, (저급 알케닐)아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, 할로페닐아미노, 니트로페닐아미노, (저급 알콕시페닐)아미노, [(저급 디알킬아미노)페닐]아미노, 벤질아미노, 세미카르바지딜, 히드라지닐, 구아니딜, 에틸렌이미노, 피페리딜, 저급 알킬피페리딜, 저급 알콕시피페리딜, 히드록시피페리딜, 피롤리딜, 저급 알킬피롤리딜, 저급 알콕시피롤리딜, 히드록시피롤리딜, 모폴릴, 저급 알킬모폴릴, 저급 알콕시모폴릴, 히드록시모폴릴, 테트라히드로피리딜, 저급 알킬테트라히드로피리딜, 저급 알콕시테트라히드로피리딜, 히드록시테트라히드로피리딜, 헥사메틸렌이미노, 저급 알킬헥사메틸렌이미노, 저급 알콕시헥사메틸렌이미노, 히드록시헥사메틸렌이미노, 테트라히드로퀴놀일, 저급 알킬테트라히드로퀴놀일, 저급 알콕시테트라히드로퀴놀일, 히드록시테트라히드로퀴놀일, 피페라질, 저급 알킬피페라질, 저급 알콕시피페라질, 히드록시피페라질, 그리고 저급 N'-알킬피페라질로 이루어진 군으로부터 선택된 염기성 구성요소이고, R₄₉ ¹ 내지 R₄₉ ⁴의 나머지 치환기는 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 저급 알킬, 페닐, 저급 알콕시, 저급 디알킬아미노(저급 알콕시), 그리고 저급 알킬티오, 페닐티오, 벤질티오, 저급 알콕시알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)

그것의 무독성 알칼리 금속염과 그것의 산과의 무독성 부가염

L - 실로스타졸 또는 BE 878 548에 설명되어 있는, 화학식 L로 표시되는 그것의 유사체 중 하나

(화학식 L)

(여기서

- R₅₀ ¹ 은 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알카노일기, 벤조일기 또는 페닐알킬기를 나타내고;

- R₅₀ ² 는 수소원자, 저급 알킬기 또는 아래의 화학식의 기를 나타내고;

- R₅₀ ³ 은 저급 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 페닐기 또는 페닐알킬기를 나타내고;

- A₅₀은 저급 알킬렌기를 나타내고;

- 카르보스티릴 골격의 3-과 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이고;

- 그리고 카르보스티릴 골격상에서 아래의 화학식에 상응하는 기의 위치는

상기 화학식의 단일기가 전체 카르보스티릴 골격에 붙어있을 수 있다는 조건에서 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치이고,

그러므로, 4-위치에서의 R₅₀ ²가 아래의 화학식으로 표시될 때

5-, 6-, 7- 또는 8-위치는 그러한 기를 갖지 않으며, 상기한 벤조일, 페닐알킬 또는 페닐기들의 페닐기가 하나 이상의 치환기를 갖는 것이 가능함)

바람직한 항혈소판 응집제는 아스피린, 티클로피딘, 클로피도그렐 또는 당단백질 IIb/IIIa의 길항제이다. 그러나, 경피혈관확장술과 같은 혈관재통과정하에 있는 환자에 대한 아스피린의 사용은 추천할 만한 것이 못된다는 점이 주목된다. 바람직한 당단백질 IIb/IIIa 길항제는:

- SR 121787A로 불리는, 에틸 N-(1-에톡시카르보닐메틸피페리딘-4-일)-N-{4-[4-{(N-에톡시카르보닐이미노)(아미노)메틸}페닐]-티아졸-2-일}-3-아미노프로피온산염과 그것의 약학적으로 허용되는 염, 그리고

- N-(1-카르복시메틸피페리딘-4-일)-N-{4-[4-{(아미노)(이미노)메틸}페닐]티 아졸-2-일}-3-아미노프로피온산,

그리고 SR 121566으로 불리는, 트리히드로클로라이드와 같은 그것의 약학적으로 허용되는 염이다.

SR 121787 과 SR ＼121566 의 화학식은 아래와 같이 표시된다.

단독으로 또는 항혈소판 응집제와 결합한, 인자 Xa의 선택적 억제제는 혈관확장술, 동맥내막절제술 또는 금속성 맥관내피 인공삽입물의 설치에 따른 불안정형 협심증, 뇌성발작, 재협착증과 같은 죽상경화증 또는 당뇨병관련 혈전색전성 장애, 또는 혈전용해에 따른 재혈전증, 경색증, 허혈성 원인의 치매, 말초동맥질환, 혈액투석, 심방세동관련 혈전색전성 장애와 같은 심혈관 또는 뇌혈관성계의 장애와 같은 병리학적 조건의 치료 또는 예방에 대해; 또는 대동맥관상동맥회로의 혈관 인공삽입물의 사용중에; 또는 경피혈관확장술, 맥관내피 인공삽입물, 혈관 인공삽입물, 대동맥관상동맥회로를 포함하는 혈전증의 위험에 있는 혈관재통방법에 의해 치료되는 환자에 대해 특히 유용하다.

약학적으로 허용되는 유기염의 예로서는, 리신 또는 히스티딘 염과 같은 아미노산으로부터 형성된 염 뿐만 아니라 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파모에이트, 숙시네이트, 헥사메이트, 비스메틸렌살리실레이트, 에탄디술포네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 시나메이트, 만델레이트, 시트라코네이트, 아스파르게이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 이타코네이트, 글리콜레이트, p-아미노벤조에이트, 글루타메이트, 벤젠술포네이트 그리고 테오필린 아세테이트가 언급될 수 있다.

약학적으로 허용되는 무기염의 예로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 술팜산염, 인산염 그리고 질산염이 언급될 수 있다.

활성화된 인자 X(Xa)의 중화(안티트롬빈 III에 의한)는 저분자량 헤파린과 같은 오당류(PS)에 의해 촉매작용이 미칠 수 있다. 저분자량 헤파린과 달리, 오당류는 활성화된 트롬빈이 전혀 없다. 더욱이, 오당류는 항상성 테스트와 특히 사람의 혈장에서의 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 테스트를 거의 변경시키지 않으며 헤파린과는 다르고, 그것은 ADP 또는 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집을 가능하게 하지 않는다.

그러나, 오당류의 항혈전 효과는 서로 다른 형태의 유도 혈전증을 가진 서로 다른 동물 모델(쥐에서의 정맥울혈 모델, 쥐에서의 동정맥션트 모델, 토끼에서의 Wessler 모델)의 정맥내(i.v.)에 그리고 피하(s.c.)에 투여 한 후로 증명되었다(Hobellen PMJ et al.,Tromb. & Haemost., 1996, 63(2), 265-270 and Amar J. et al, Br. J. Haematol., 1990, 76, 94-100). 출혈의 위험에 관해서, 쥐에게 테스트된 높은 PS에서의 혈액의 손실(21.7mg/kg)은 200단위 안티-Xa/kg 헤파린의 경우를 관찰한 것과 동일하며, 그러므로 PS는 표준 헤파린 또는 LMWH와 비교할때 단지 약간의 혈액손실의 증가를 나타낸다.

발명을 설명하기 위해 그리고 실시예에 의해, 인자 Xa의 선택적 억제제와 항혈소판 응집제의 공동투여에 의한 토끼에서의 항혈전 효과의 상승작용을 연구하는 동안 얻어진 결과가 아래에 제시될 것이다. 인자 Xa의 선택적 억제제로서, SR 90107/ORG 31540(또는 PS)이 선택되었고 항혈소판 응집제가 당단백질 IIb/IIIa의 길항제, 즉 SR 121787A로부터 선택되었다.

도 1은 시간 0에 대해 여러 시간에서의 혈액 유속의 감소를 %로 표시하였다.

그러므로 이 테스트의 목적은 안티-Xa, 오당류 SR 90107/ORG 31540과 GPIIb/IIIa 수용체, SR 121787A의 길항제의 공동투여의 동맥 항혈전 효과를 결정하는 것이다.

Lago 사육 유니트(프랑스)로부터 얻은 2.7 내지 3kg 무게의 뉴질랜드 수토끼를 사용하였다. 그것들은 표준조건하에서 사육되었다.

혈전의 형성을 Hladovec I. et al.법에 따른 좌총경동맥의 외부전기자극에 의해 유도하였다.(Experimental arterial thrombosis in rats with continuous registration, Throm. Diathes. Haemor. 1971; 26; 407-410) 토끼들은 30mg/kg iv. 의 분량으로 펜토바르비탈로 마취시켰다. 좌총경동맥의 한 세그먼트를 노출시키고 한 조각의 절연필름으로 절연시켰다. 전극은 동맥아래에 삽입시켰다. 20% 감소된 유속을 유도하는 부분 협착이 동맥내에 만들어졌다. 그 후 3분 동안 정전류 자극기에 의해 인가된 2.5mA 전류에 의해 후자를 자극시켰다. NARCO 전자기 유속 측정기에 의해 경동맥내에 혈액의 유속을 연속 측정함으로써 혈전성 폐색을 평가하였다. 이 측정은 45분간 관찰함으로써 실시되었다.

치료를 위해, SR 90107/ORG 31540과 SR 121787A의 용액을 식염용액에서 사용하기 바로전에 제조하였다. SR 90107/ORG 31540 용액을 1 ml/kg의 체적으로 혈전증을 유도하기 5분전에 IV경로로 주입하였다. SR 121787A를 2시간 먼저 경구 투여하였다.

그 결과를 계산해서 시간 0에 대해 여러 시간에서의 혈액 유속의 감소를 %로 표시하였다. 그것을 도 1에 함께 표시하였다.

대조동물에 있어서, 20.9±2.1로부터 15분동안에 3.8±2.5ml/min까지(n=8: 8 동물에 대한 평균) 그리고 20분동안에 1.5±1.4ml/min까지 유속이 점차적으로 감소된다. 그 후 45분까지 이 수준으로 머무르게 된다. 300nmol/kg 의 양에서, SR 90107/ORG 31540 은 유속에서의 이러한 감소에 영향을 주지 못한다. 600nmol/kg 의 SR 90107/ORG 31540 은 유속을 약간 감소시키나 많이 감소시키지는 못한다.

독점적 활성 성분으로서 10mg/kg 경구투여로 2 시간 전에 투여된 SR 121787A는 경동맥출력의 코스를 현저하게 변경시키지 못하며 반면에 20 mg/kg 은 거의 완전히 후자에서의 감소를 억제시킨다.

각각 서로 불활성인 양으로(각각 300 nmol/kg iv 와 10mg/kg po), 오당류 SR 90107/ORG 31540 과 GPIIb/IIIa 수용체 SR 121787A 의 길항제의 공동투여는 유속의 감소를 완전히 막아주어서 유도된 동맥 혈전증을 막아주게 된다.

SR 90107/ORG 31540의 무독소 효과가, 적절한 독성 연구에서 테스트된 농도에 관계없이 그리고 반복되는 효력검정에 의해, 어떠한 동물 종에서도 관찰된다 (4주에 걸쳐 피하에 10mg/kg으로). SR 90107/ORG 31540 은 AMES 테스트에서, 또는 DNA 보수 테스트에서 돌연변이를 유발하지 않는다.

그러므로, DX-9065a와 같은 인자 Xa의 직접 선택적 억제제 또는 올리고당류와 같은 인자 Xa의 간접 선택적 억제제의 , 단독 또는 항혈소판 응집제와 결합형태로의 사용은 혈관확장술, 동맥내막절제술 또는 금속성 맥관내피 인공삽입물의 설치에 따른 불안정형 협심증, 뇌성발작, 재협착증과 같은 죽상경화증 또는 당뇨병관련 혈전색전성 장애, 또는 혈전용해에 따른 재혈전증, 경색증, 허혈성 원인의 치매, 말초동맥질환, 혈액투석, 심방세동관련 혈전색전성 장애와 같은 심혈관 또는 뇌혈관성계의 장애와 같은 병리학적 조건에 대해; 또는 대동맥관상동맥회로의 혈관 인공삽입물의 사용중에; 또는 경피혈관확장술, 맥관내피 인공삽입물, 혈관 인공삽입물, 대동맥관상동맥회로를 포함하는 혈전증의 위험에 있는 혈관재통방법에 의해 치료되는 환자에 대해 특히 유익하다.

더욱이, DX-9065a와 같은 인자 Xa의 직접 선택적 억제제 또는 올리고당류와 같은 인자 Xa의 간접 선택적 억제제의, 단독 또는 항혈소판 응집제와 결합형태로의 사용은 출혈위험을 증가시키지 않는다.

DX-9065a와 같은 인자 Xa의 직접 선택적 억제제 또는 올리고당류와 같은 인자 Xa의 간접 선택적 억제제와 항혈소판 응집제의 결합물은 경구 또는 비경구로, 특히 피하를 통해 종래의 약학적 부형제와의 혼합물 형태로 사용될 수 있는 약학 조성물에서 제조될 수 있다.

그러므로, 그것의 특징중 다른 하나에 따르면, 발명은 항혈소판 응집작용을 갖는 하나 이상의 화합물과의 결합형태로 안티트롬빈 III에 의해 작용하는 인자 Xa의 하나 이상의 직접 또는 간접 선택적 억제제를 포함하는 약학 조성물, 그리고 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비히클에 관한 것이다.

발명의 바람직한 약학 조성물은 항혈소판 응집제로서 당단백질 IIb/IIIa의 길항제와 인자 Xa의 간접 선택적 억제제로서 음이온이 화학식 B의 구조를 갖는 메틸 O-(2-데옥시-2-술포아미노-6-O-술포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(β-D-글루코피라노실우론산-(1→4)-O-(2-데옥시-2-술포아미노-3,6-디-O-술포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(2-O-술포-α-L-이도피라노실우론산)-(1→4)-2-데옥시-2-술포아미노-6-O-술포-α-D-글루코피라노시드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 하나를 포함한다.

(화학식 B)

약학 조성물의 또 다른 바람직한 군은 인자 Xa의 간접 선택적 억제제로서 음이온이 화학식 B의 구조를 갖는 메틸 O-(2-데옥시-2-술포아미노-6-O-술포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(β-D-글루코피라노실우론산)-(1→4)-O-(2-데옥시-2-술포아미노-3,6-디-O-술포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(2-O-술포-α-L-이도피라노실우론산)-(1→4)-2-데옥시-2-술포아미노-6-O-술포-α-D-글루코피라노시드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 하나, 그리고 항혈소판 응집제로서 아스피린을 포함하는 조성물로 이루어진다.

(화학식 B)

본 발명의 주제인 약학 조성물은 하기한대로, 소정량의 활성성분을 포함하는 투약단위의 형태로 바람직하게 제공된다. 경구 투여의 단위 형태는 정제, 젤라틴 캅셀, 산제, 과립, 미세과립을 포함한다.

항혈소판 응집제는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 인자 Xa의 선택적 억제제에도 동일하게 적용된다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 대한 활성 성분의 결합의 제조에 있어서, 결합되는 활성 성분의 특성이 고려될 것이다.

그러므로, 인자 Xa의 선택적 억제제가 올리고당류일때, 후자는 조성물에서 부가염의 형태로, 예를 들면 나트륨 염의 형태로 바람직하게 사용된다.

보통, 그것의 약학적으로 허용되는 산과의 부가 염의 형태에서 올리고당류는 염화되지 않는 항혈소판 응집제와 화학적으로 양립할 수 없는 것이 아니다. 그러나, 후자의 일부는 산 부가 염의 형태로 또한 사용된다. 어느 경우든지, 문헌에 잘 알려진 기술에 따라 활성 성분들을 분리되도록 유지시키는 것이 바람직하다.

본 발명의 약학 조성물은 혈관확장술, 동맥내막절제술 또는 금속성 맥관내피 인공삽입물의 설치에 따른 불안정형 협심증, 뇌성발작, 재협착증과 같은 죽상경화증 또는 당뇨병관련 혈전색전성 장애, 또는 혈전용해에 따른 재혈전증, 경색증, 허혈성 원인의 치매, 말초동맥질환, 혈액투석, 심방세동관련 혈전색전성 장애와 같은 심혈관 또는 뇌혈관성계의 장애와 같은 병리학적 조건의 치료와 예방에 있어서; 또는 대동맥관상동맥회로의 혈관 인공삽입물의 사용중에; 또는 경피혈관확장술, 맥관내피 인공삽입물, 혈관 인공삽입물, 대동맥관상동맥회로를 포함하는 혈전증의 위험에 있는 혈관재통방법에 의해 치료되는 환자에 대해 특히 적당하다.

발명에 따른 결합물은, 상기한 질환의 치료에 대해, 사람을 포함한 포유동물에게 투여하는 약학 조성물로 제조될 수 있다.

발명에 따른 결합물은 인자 Xa의 선택적 억제제 또는 치료될 포유동물의 체중의 단위 킬로 당 0.1 내지 100 mg의 항혈소판 응집제의 일일 투여량으로 사용될 수 있다.

사람에 있어서, 치료될 피검자의 나이와 치료의 형태에 따라(예방용 또는 치료용) 복용량은 각각의 성분에 대해 일일 1 내지 500 mg 으로 변화할 수 있다. 바람직하게, 오당류는 환자 1명당 하루에 0.30mg 과 30mg 사이의 분량으로 투여된다.

본 발명의 약학 조성물에서, 활성 성분은 투약단위 당 0.1 내지 50mg의 상기 활성 성분을 포함하는 투약단위로 일반적으로 제조된다.

발명의 조성물은 소화성으로 또는 비경구로 투여될 수 있도록 제조되며 주사용액 또는 경구용액의 예로 당의정, 나정 또는 젤라틴 캅셀과 같은 다양한 형태로 제공된다. 주사용액은 바람직한 약학적 형태이다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피적, 점막을 통한, 국소 또는 직장 투여에 대한 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 활성 성분은 투여에 대한 단위 형태로, 종래의 약학적 담체와의 혼합물 형태로, 동물과 사람에 대해 투여될 수 있다. 투여에 대한 적절한 단위 형태는 정제, 젤라틴 캅셀, 산제, 과립 그리고 경구용액 또는 현탁액과 같은 경구에 의해 투여되는 형태, 설하 또는 구강내 투여의 형태, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내투여의 형태 그리고 직장투여의 형태를 포함한다.

정제의 형태에서 고체조성물이 바람직할때, 주 활성 성분은 젤라틴, 전분, 락토스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 아라비아 고무등과 같은 약학적 비히클과 혼합된다. 정제는 자당 또는 다른 적절한 물질로 코팅될 수 있으며 또는 그것이 장기의 또는 연장된 효능을 갖도록 그리고 소정량의 활성 성분을 계속해서 방출하도록 처리될 수 있다.

젤라틴 캅셀의 제조는 활성 성분을 희석액과 혼합함으로써 그리고 얻어진 혼합물을 부드러운 또는 딱딱한 젤라틴 캅셀에 부음으로써 얻어진다.

수화제 또는 과립은 감미료 또는 플레보 커렉터 뿐만아니라, 분산제 또는 습윤제, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁용제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 포 함할 수 있다.

직장투여에 대해서는, 직장온도에서 녹는 결합제, 예를 들면 코코아버터 또는 폴리에틸렌 글리콜로 제조된 좌약이 사용된다.

비경구, 비강내 또는 안내투여에 대해서는, 약리학적으로 양립할 수 있는 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장 식염 용액 또는 스테릴 그리고 주사용액이 사용된다.

점막을 통한 투여에 대해서는, 활성 성분이 담즙산염과 같은 촉진제, 예를 들어 히드로프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 펙틴, 녹말, 젤라틴, 카세인, 아크릴산, 아크릴 에스테르 그리고 그것의 공중합체, 비닐 중합체 또는 공중합체, 비닐 알코올, 알콕시 중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리에테르 또는 그것의 혼합물과 같은 친수성 중합체의 존재하에서 제조될 수 있다.

활성 성분은 또한 미세캅셀의 형태로, 선택적으로 하나 이상의 캐리어 또는 첨가제를 갖고 제조될 수 있다.

활성 성분은 또한 시클로덱스트린, 예를 들어 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 메틸-β-시클로덱스트린과 함께 착화합물의 형태로 제공될 수 있다.

활성 성분의 하나, 예를 들어, 올리고당류, 인자 Xa의 억제제는 그것을 포함하는 풍선에 의해 그리고 혈관으로 도입되는 맥관내피 증량제에 의해 또한 방출될 수 있다. 활성 성분의 약리학적 효능은 그러므로 영향을 받지 않는다.

바람직하게, 인자 Xa의 선택적 억제제는 정맥내 또는 피하로 투여된다. 본 발명에 따른 건강에 도움이 되는 결합물에 있어서, 약학적 형태는 바람직하게 8 내지 30mg의 인자 Xa의 선택적 억제제와 10 내지 200mg의 항혈소판 응집 화합물을 포함한다.

15 내지 25mg의 인자 Xa의 선택적 억제제와 10 내지 30mg의 항혈소판 응집제의 결합은 특히 유리하다. 좀더 낫게는, 본 발명의 약학적 형태는 20mg의 오당류, 인자 Xa의 선택적 억제제, 그리고 20mg의 항혈소판 응집제를 포함한다.

Claims

항혈소판 응집 작용을 갖는 화합물과 조합하여, 안티트롬빈 III에 의해 작용하는 인자 Xa의 직접 또는 간접적인 선택적 억제제를 포함하는, 혈전색전성 동맥 질환의 예방 또는 치료약으로서, 상기 항혈소판 응집 작용을 갖는 화합물은

- 에틸 N-(1-에톡시카르보닐메틸피페리딘-4-일)-N-{4-[4-{(N-에톡시카르보닐이미노)(아미노)메틸}페닐]-티아졸-2-일}-3-아미노프로피온산염,

- N-(1-카르복시메틸피페리딘-4-일)-N-{4-[4-{(아미노)(이미노)메틸}페닐]티아졸-2-일}-3-아미노프로피온산,

및 그것의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 당단백질 IIb/IIIa의 길항제이고 상기 인자 Xa의 직접적인 선택적 억제제는 화학식 A의 구조의 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)-프로판산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 하나이고,

(화학식 A)

상기 인자 Xa의 간접 억제제가 음이온이 화학식 B의 구조를 갖는 메틸 O-(2-데옥시-2-술포아미노-6-O-술포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(β-D-글루코피라노실우론산)-(1→4)-O-(2-데옥시-2-술포아미노-3,6-디-O-술포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(2-O-술포-α-L-이도피라노실우론산)-(1→4)-2-데옥시-2-술포아미노-6-O-술포-α-D-글루코피라노시드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 하나인 것을 특징으로 하는 혈전색전성 동맥 질환의 예방 또는 치료약.

(화학식 B)
제 1 항에 있어서, 항혈소판 응집 작용을 갖는 한 가지 화합물과 조합하여, 안티트롬빈 III에 의해 작용하는 인자 Xa의 직접 또는 간접적인 선택적 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈전색전성 동맥 질환의 예방 또는 치료약.
항혈소판 응집 작용을 갖는 화합물과 조합하여, 안티트롬빈 III에 의해 작용하는 인자 Xa의 간접적인 선택적 억제제를 포함하는, 혈전색전성 동맥 질환의 예방 또는 치료약으로서, 상기 항혈소판 응집 작용을 갖는 화합물은

- 에틸 N-(1-에톡시카르보닐메틸피페리딘-4-일)-N-{4-[4-{(N-에톡시카르보닐이미노)(아미노)메틸}페닐]-티아졸-2-일}-3-아미노프로피온산염,

- N-(1-카르복시메틸피페리딘-4-일)-N-{4-[4-{(아미노)(이미노)메틸}페닐]티아졸-2-일}-3-아미노프로피온산,

및 그것의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 당단백질 IIb/IIIa의 길항제이고, 상기 인자 Xa의 간접 억제제가 음이온이 화학식 B의 구조를 갖는 메틸 O-(2-데옥시-2-술포아미노-6-O-술포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(β-D-글루코피라노실우론산)-(1→4)-O-(2-데옥시-2-술포아미노-3,6-디-O-술포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(2-O-술포-α-L-이도피라노실우론산)-(1→4)-2-데옥시-2-술포아미노-6-O-술포-α-D-글루코피라노시드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 하나인 것을 특징으로 하는 혈전색전성 동맥 질환의 예방 또는 치료약.

(화학식 B)
삭제
항혈소판 응집 작용을 갖는 화합물과 조합하여, 안티트롬빈 III에 의해 작용하는 인자 Xa의 간접적인 선택적 억제제를 포함하는, 혈전색전성 동맥 질환의 예방 또는 치료약으로서, 상기 항혈소판 응집 작용을 갖는 화합물은

- 에틸 N-(1-에톡시카르보닐메틸피페리딘-4-일)-N-{4-[4-{(N-에톡시카르보닐이미노)(아미노)메틸}페닐]-티아졸-2-일}-3-아미노프로피온산염,

- N-(1-카르복시메틸피페리딘-4-일)-N-{4-[4-{(아미노)(이미노)메틸}페닐]티아졸-2-일}-3-아미노프로피온산,

및 그것의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 당단백질 IIb/IIIa의 길항제이고, 상기 인자 Xa의 간접 억제제가 화학식 B의 구조를 갖는, 메틸 O-(2-데옥시-2-술포아미노-6-O-술포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(β-D-글루코피라노실우론산)-(1→4)-O-(2-데옥시-2-술포아미노-3,6-디-O-술포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(2-O-술포-α-L-이도피라노실우론산)-(1→4)-2-데옥시-2-술포아미노-6-O-술포-α-D-글루코피라노시드의 음이온인 것을 특징으로 하는 혈전색전성 동맥 질환의 예방 또는 치료약.

(화학식 B)
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제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 당단백질 IIb/IIIa의 길항제가 에틸 N-(1-에톡시카르보닐메틸피페리딘-4-일)-N-{4-[4-{(N-에톡시카르보닐이미노)(아미노)메틸}페닐]티아졸-2-일}-3-아미노프로피온산염 또는 N-(1-카르복시메틸피페리딘-4-일)-N-{4-[4-{(아미노)(이미노)메틸}페닐]티아졸-2-일}-3-아미노프로피온산 트리히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 혈전색전성 동맥 질환의 예방 또는 치료약.
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제 1 항에 있어서, 상기 의약이 혈관확장술, 동맥내막절제술 또는 금속성 맥관내피 인공삽입물의 설치에 따른 불안정형 협심증, 뇌성발작, 재협착증과 같은 죽상경화증 또는 당뇨병관련 혈전색전성 장애, 또는 혈전용해에 따른 재혈전증, 경색증, 허혈성 원인의 치매, 말초동맥질환, 혈액투석, 심방세동관련 혈전색전성 장애와 같은 심혈관 또는 뇌혈관계의 장애와 같은 병리학적 상태에 대해; 또는 대동맥관상동맥회로의 혈관 인공삽입물의 사용중에; 또는 경피혈관확장술, 맥관내피 인공삽입물, 혈관 인공삽입물, 대동맥관상동맥회로를 포함하는 혈전증의 위험에 있는 혈관재통방법에 의해 치료되는 환자에 대해 효능이 있는 것을 특징으로 하는 혈전색전성 동맥 질환의 예방 또는 치료약.