CZ299518B6 - Farmaceutické prostredky obsahující inhibitor faktoru Xa v kombinaci s cinidlem proti shlukování krevních desticek - Google Patents
Farmaceutické prostredky obsahující inhibitor faktoru Xa v kombinaci s cinidlem proti shlukování krevních desticek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299518B6 CZ299518B6 CZ0446099A CZ446099A CZ299518B6 CZ 299518 B6 CZ299518 B6 CZ 299518B6 CZ 0446099 A CZ0446099 A CZ 0446099A CZ 446099 A CZ446099 A CZ 446099A CZ 299518 B6 CZ299518 B6 CZ 299518B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sulfo
- methyl
- platelet aggregation
- phenyl
- thiazol
- Prior art date
Links
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 14
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 13
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 8
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 8
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940122093 Indirect Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 4
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 claims description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 2
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 abstract description 19
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 15
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 12
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 12
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D decasodium;(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4-hydroxy-6-methoxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-sulfonatooxyoxan-3-yl]oxy-5-(sulfonatoamino)-4-sulfonatooxy-2-(sul Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C([O-])=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D 0.000 description 10
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-VCSGLWQLSA-N alpha-L-iduronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VCSGLWQLSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940018560 citraconate Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940019332 direct factor xa inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- WJMRSKGCJGOLKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-[4-(n'-ethoxycarbonylcarbamimidoyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]amino]propanoate Chemical compound N=1C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=NC(=O)OCC)=CSC=1N(CCC(=O)OCC)C1CCN(CC(=O)OCC)CC1 WJMRSKGCJGOLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutické prostredky obsahující oligosacharid, který je neprímý inhibitor faktoru Xa pusobící prostrednictvím antithrombinu III, v kombinaci s jednou nebo více slouceninami s aktivitou proti shlukování krevních desticek, antagonizujícími glykoprotein IIb/IIIa a vybranými ze skupiny, kterou tvorí: - ethyl-N-(1-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(N-ethoxykarbonylimino)(amino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionát, - N-(1-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionová kyselina, a jejich farmaceuticky prijatelné soli. Tyto farmaceutické prostredky lze použít pro prevenci a lécení thromboembolických arteriálních onemocnení.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití nepřímých inhibitorů faktoru Xa, které působí prostřednictvím antitrombinu III, v kombinaci se sloučeninou aktivní proti shlukování krevních destiček, pro přípravu léčiv určených pro prevenci a léčení cévních tromboembolických onemocnění.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou také farmaceutické prostředky obsahující kombinaci antitrombotické složky a složky, která je aktivní proti shlukování krevních destiček. Aktivní složky tvořící kombinaci jsou přítomny ve volném stavu nebo ve formě jedné z farmaceuticky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
V posledním desetiletí byla věnována velká pozornost studiu úlohy, kterou hrají krevní destičky při vývoji onemocnění spojených s aterosklerózou (infarkt myokardu, angína, mozkově cévní příhody, cévní onemocnění dolních končetin a podobně). Dále dobře známá úloha procesu srážlivosti krve při arteriální trombóze umožnila vývoj mnoha léčiv, která inhibují různé srážecí enzymy. Objevení základní úlohy trombinu a faktoru Xa při trombotickém procesu vedlo k použití antikoagulantů, u kterých se předpokládá, že budou působit preventivně a léčebně při arteriální trombóze.
Mezi dostupnými antikoagulanty je výhodným léčivem při prevenci a léčení tromboembolických onemocnění heparin.
Heparin katalyzuje zejména prostřednictvím antitrombinu III (AT III) inhibici dvou enzymů, které jsou zahrnuty v kaskádě srážení krve, zejména faktor Xa a faktor Ila (nebo trombin). Vzájemná důležitost těchto dvou aktivit vzhledem k celkové aktivitě heparinu zůstává neznámá. Prostředky heparinu o nízké molámí hmotnosti (LMWH) obsahují řetězce obsahující 4 až 30 monosacharidů, které působí jako heparin na faktor Xa a na trombin, ale které jsou selektiv35 nější pro faktor Xa než pro trombin. Navzdory tomuto rozdílnému profilu biologické aktivity má heparin o nízké molámí hmotnosti antitrombotický účinek, což bylo demonstrováno při studiích na zvířatech a pacientech trpících tromboembolickými onemocněními nebo při nebezpečí vzniku trombu (Hirsch J. a kol., J. Tromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348).
Na rozdíl od heparinu a LMWH mají některé syntetické oligosacharidy, zejména ty, které jsou popsané v EP 84999, vlastnosti umožňující selektivní inhibici faktoru Xa prostřednictvím antitrombinu III, ale nemají žádnou aktivitu vzhledem k trombinu. Tyto syntetické oligosacharidy, které odpovídají vazebné doméně antitrombinu (ABD) heparinu, jsou známé a vykazují anti45 trombotickou aktivitu při cévní trombóze. Tyto sloučeniny jsou popsány v EP 529715 a EP 621282.
Účinnost těchto oligonukleotidů při prevenci arteriální trombózy byla velmi nepravděpodobná vzhledem k neschopnosti inhibovat trombin.
Dlouhou dobu je však z literatury známo, že trombin hraje klíčovou úlohu při arteriální trombóze, což bylo také potvrzeno pomocí pokusů provedených v nedávné době (L. A. Harker, Blood, 1991, 77, 1006-1012). Inhibitory trombinu proto poskytují účinný způsob prevence nebo potlačení tohoto typu trombózy.
- 1 CZ 299518 B6
Při porovnání účinnosti heparinu s účinností přímých inhibitorů trombinu (přímý inhibitor znamená inhibitor, který inhibuje trombin bez nutnosti AT III) bylo pozorováno, že jsou při prevenci a léčení arteriální trombózy daleko účinnější než heparin (Arteriosclerosis and trombosis, 1992, 12, 879-885, J. Am. Coli. Cardiol., 1994, 23, 993-1003). Důvodem pro tuto ztrátu účinnosti je, že komplex heparin/AT III nemůže z důvodu stérického bránění inhibovat trombin při vzniku trombu u krevních destiček, čímž vzniká trombus krevních destiček.
Nízká aktivita heparinu oproti přímým inhibitorům je proto spojena s nutností použití AT III. Toto vysvětlení je dále je dále podpořeno nedávným zjištěním, že přímé inhibitory faktoru Xa, které působí bez AT III, jsou také účinné na zvířecím modelu arteriální trombózy (Circulation, 1991, 84, 1741-1748 Trombosis Haemost., 1995 74, 640-645).
Dalo by se očekávat, že sloučenina, která na jednu stranu působí přes AT III a na druhou stranu neinhibuje trombin, není aktivní při arteriální trombóze.
Podle předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že přímý nebo nepřímý selektivní inhibitor faktoru Xa, samotný nebo v kombinaci se sloučeninou s aktivitou proti shlukování krevních destiček, se může použít při léčení tromboembolických onemocnění arteriálního původu.
Ačkoli je známo, že činidla proti faktoru Xa a činidla proti shlukování krevních destiček působí pomocí dvou různých mechanismů, kombinace nebo spojení těchto produktů pro použití při arteriálních tromboembolických onemocněních nikdy nebyla studována.
Podstata vynálezu
Jedním z předmětů předkládaného vynálezu je tedy použití oligosacharidu, který je nepřímý inhibitor faktoru Xa působící prostřednictvím antitrombinu III, v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček, antagonizující glykoprotein Ilb/IIIa a vybranými ze skupiny, kterou tvoří:
- ethyl-N-{l-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(N-ethoxykarbonylimino)(amino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionát,
-N-(l-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}3-aminopropionová kyselina, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léčiv určených pro prevenci a léčení tromboembolických arteriálních onemocnění.
Podle předkládaného vynálezu selektivní inhibitor faktoru Xa znamená sloučeninu schopnou selektivně inhibovat faktor Xa pomocí antitrombinu (AT III), ale nevykazující významnou aktivitu vzhledem k trombinu.
Podle dalšího provedení je předmětem farmaceutický prostředek obsahující oligosacharid, který je nepřímý inhibitor faktoru Xa působící prostřednictvím antitrombinu III, v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček, antagonizující glykoprotein Ilb/IIIa a vybranými ze skupiny, kterou tvoří:
- ethyl-N-(l-ethoxykarbonylmethylpiperidm-4-yl)-N-{4-[4-{(N-ethoxykarbonylimino)(amino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionát,
-N-(1-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyI]thiazol-2-yl}50 3-aminopropionová kyselina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
-2CZ 299518 B6
Mezi nepřímé selektivní inhibitory faktoru Xa a s výhodou syntetické oligosacharidy patří pantasacharidy, jako jsou ty, které jsou nárokovány v patentech EP 84 999 a US 5 378 829.
Zvláště výhodnými pentasacharidy jsou zejména:
methyl-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 ->4)-O-(3-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 ->4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-( 1 -»4)-0-(2-0-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-( 1 —>4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-sulfo-ct-D-glukopyranosid, jehož anion má strukturu B
a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zejména dekasodná sůl, známá pod kódovým názvem SR 90107/ORG 31540, která je popsaná v Chemical Synthesis to Glycoaminoglycans, dodatek kNature 1991, 350, 30-33 označovaná dále „PS“;
methyl-O-(3,4-di-o-methyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 —»4)-O-(3-O-methy 12-O-sulfo-3-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l->4)-D-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-( 1 ->4)-0-(3-0-methyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-{ 1 ->4)2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid známý pod kódovým názvem SANORG 32701, jehož anion má strukturu C
ajeho farmaceuticky přijatelné soli, zejména dodekasodná sůl, která je popsaná v US 5 378 829; 25 methyl-O-(2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 ->4)-O-(2,3-di-Omethyl-P-D-glukopyranosy 1 uronová kyselina)-( 1 -»4)-0-(2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(l—>4)-O-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-( 1—>4)-O-2,3,6—tri— O-sulfo-a-D-glukopyranosid, známý pod kódovým názvem SALVORG 34006, jehož anion má strukturu D
zejména jeho nonasodná sůl, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, v US 2 378 829.
která je také popsaná
-3CZ 299518 B6
Sloučenina vzorce B, s výhodou ve formě dekasodné soli, je předmětem výhodného použití podle předkládaného vynálezu a je také výhodným antitrombotikem pro farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu v kombinaci s činidlem (sloučeninou) proti shlukování krevních destiček, tak, jak je defmováno(a) výše.
Činidla proti shlukování krevních destiček pro použití podle předkládaného vynálezu patří do skupiny, kterou tvoří:
XXXVIII - SR 121787A nebo jeho analoga vzorce:
(XXXVIH), kde
-RÝ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo karboxyalkylová skupina, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku;
-A38 je buď methylenová skupina popřípadě mono-, nebo disubstituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinou obsahující v alkoxylové části a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku; karboxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku; fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou na aromatickém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahu25 jící 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou; pyridylovou skupinou; nebo ethylenovou skupinou;
—R38 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; arylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;
—Y38 je atom vodíku; skupina -COOR38 2, kde R382 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, arylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlí35 ku popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; skupina -COR383, kde R38 3 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; nebo jedna z jejich solí, jak je popsáno v EP 719775.
Používaná činidla proti shlukování krevních destiček jsou antagonisté glykoproteinu Ilb/IIIa a vyberou se ze skupiny, kterou tvoří:
ethyl-N-(l-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-({N-ethoxykarbonylimino)(amino)methyl}fenyl]-thiazol-2-yl}-3-aminopropionát, označovaný jako SR 121787A, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a
N-(l-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyl]-thiazol-2-yl}-345 propionová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli, jako je trihydrochlorid, označovaný jako SR 121566.
-4CZ 299518 B6
Vzorce SR 121787 a SR 121566 jsou uvedeny níže:
ÝH2CH2COOC2Hs
Selektivní inhibitor faktoru Xa nebo v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček, je zvláště vhodný pro léčení nebo profylaxi patologických stavů, jako jsou onemocnění kardiovaskulárního nebo mozkově cévního systému, jako jsou tromboembolické poruchy spojené s aterosklerózou nebo s diabetem, jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza následující po angioplastice, endarterektomie nebo usazování kovové endovaskulámí protézy nebo jako jsou tromboembolické poruchy s retrombózou po trombolýze, při infarktu, demenci ischemického původu, při onemocněních periferních cév, při hemodialýze, při fibrilacích síní nebo během použití cévních protéz, aortokoronámích bypassů nebo při stabilní nebo nestabilní angíně nebo u pacientů léčených pomocí revaskularizační proceduiy při nebezpečí trombózy včetně perkutánní angioplastiky, endovaskulámích protéz, cévních protéz, aortokoronámích bypassů.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných organických solí je možné uvést oxalát, maleát, fumarát, methansulfonát, benzoát, askorbát, pamiát, sukcinát, hexamát, bismethylensalicylát, ethandi20 sulfonát, acetát, propionát, tartrát, salicylát, citrát, glukonát, laktát, malát, cinamát, mandelát, citrakonát, aspargát, palmitát, stearát, itakonát, glykolát, p-aminobenzoát, glutamát, benzensulfonát a theofylinacetát a také soli vzniklé z aminokyselin, jako jsou soli lysinu nebo histidinu.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných anorganických solí je možné uvést hydrochlorid, hydro25 bromid, sulfát, sulfamát, fosfát a nitrát.
Neutralizace aktivovaného faktoru X (Xa) (pomocí antitrombinu III) se může katalyzovat pentasacharidem (PS) jako je heparin o nízké molární hmotnosti. Na rozdíl od heparinu o nízké molární hmotnosti pentasacharid úplně postrádá aktivovaný trombin. Kromě toho pentasacharid výz30 namně upravuje hemostatický test a zejména test doby částečné aktivace tromboplastinu (APTT) na lidské plasmě a na rozdíl od heparinu nezesiluje ADP nebo shlukování krevních destiček vyvolané kolagenem.
Antitrombotické účinky pentasacharidu byly demonstrovány po nitrožilním (i.v.) a podkožním (s.c.) podávání na různých zvířecích modelech při různých typech indukované trombózy (model žilních stází u krys, arteriovanózní „shunt“ model u krys, Wesslerův model u králíků) (Hobellen PMJ a kol., Tromb. & Haemost., 1996, 63(2) 265-270 a Amar J. a kol., Br. J. Haematol., 1990,
-5CZ 299518 B6
76, 94-100). Pokud jde o nebezpečí krvácení, ztráta krve při vysokých dávkách PS při testování u krys (21,7 mg/kg) je stejná, jako bylo pozorováno při 200 jednotkách anti-Xa/kg heparinu, což naznačuje, že PS pouze lehce zvyšuje ztrátu krve ve srovnání se standardním heparinem nebo LMWH.
Příklady provedení vynálezu
Pro ilustraci předkládaného vynálezu a jako příklad jsou dále uvedeny výsledky získané během ío studie zesílení antitrombotického účinku u králíků při společném podávání selektivního inhibitoru faktoru Xa a činidla proti shlukování krevních destiček. Jako selektivní inhibitor faktoru Xa byl vybrán SR 90107/ORG 31540 (nebo PS) a činidlo proti shlukování krevních destiček bylo vybráno z antagonistů glykoproteinu Ilb/IIIa, konkrétně SR 1221787A.
Cílem tohoto testu bylo tedy určit arteriální antitrombotický účinek při společném podávání antiXa, pentasacharidu SR 90107/ORG 31540 a antagonisty GPIIb/lIIa receptorů, SR 121787A.
Použili se samci Novozélandských králíků vážící 2,7 až 3 kg, kteří se získali z chovu Lago (Francie). Chovali se za standardních podmínek.
Vznik trombů se vyvolal vnější elektrickou stimulací levé krkavice podle metody Hladovec I. a kol., (Experimental artetial trombosis in rats with continous registration, Tromb. Diathes. Haemor. 1971; 26: 407—410). Králíci se anestetizovali pentobarbitalem při dávce 30 mg/kg i.v. Část levé krkavice se odhalila a izolovala kouskem izolačního filmu. Na tepnu se vložily elek25 trody. Na tepně se provedlo částečné stažení vyvolávající 20% snížení průtoku. Tepna se stimulovala pomocí proudu 2,5 mA za použití stimulátoru s konstantním proudem po dobu 3 minut. Trombotická okluze se hodnotila pomocí kontinuálního měření průtoku krve v tepně pomocí NARCO elektromagnetického průtokoměru. Toto měření se provádělo při pozorování během 45 minut.
Pro testování se použily čerstvě připravené roztoky SR 90107/ORG 31540 a SR 121787A v solance. Roztoky SR 90107/ORG 31540 se injektovaly IV cestou 5 minut před vyvoláním trombózy při objemu 1 ml/kg. SR 121787A se podávalo orální cestou o 2 hodiny dříve.
Vypočítaly se výsledky a vyjádřily se jako procentuální snížení průtoku krve při různých časech vzhledem k času 0. Jsou společně vyjádřeny na obrázku 1.
U kontrolních zvířat se průtok postupně snižoval z 20,9±2,l na 3,8±2,5 ml/min (n = 8; průměr pro 8 zvířat) po 15 minutách a 1,5±1,4 ml/min po 20 minutách. Tato hodnota se potom udržela až
45 minut. SR 90107/ORG 31540 při dávce 300 nmol/kg nemělo na snížení průtoku žádný vliv.
600 nmol/kg 90107/ORG 31540 průtok slabě, ale ne významně snížilo.
SR 121787A podávané 2 hodiny předem jako samotná aktivní složka při orální dávce 10 mg/kg významně neupravuje průchod krkavicí, zatímco 20 mg/kg téměř úplně tento problém inhibuje.
Společné podávání pentasacharidu SR 90107/ORG 31540 a antagonisty receptoru GPIIb/IIIa SR 121787A, při dávkách, které jsou odděleně neaktivní (300 nmol/kg i.v. a 10 mg/kg po, v tomto pořadí) úplně chrání proti snížení průtoku a proto působí proti takto vyvolané arteriální trombóze.
Při studiu toxicity a opakovaných testech (během 4 týdnů při 10 mg/kg podkožně) nebyl pozorován žádný toxikologický vliv SR 90107/ORG 31540 na žádný druh zvířat, bez ohledu na testovanou koncentraci. SR 90107/ORG 31540 není mutagenní při testu AMES nebo při testu s DNA.
-6CZ 299518 B6
Použití přímého nepřímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, oligosacharidu, v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček, je zvláště výhodné pro patologické stavy, jako jsou onemocnění kardiovaskulárního a mozkověcévního systému, jako jsou tromboembolické poruchy spojené s aterosklerózou nebo s diabetem, jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza po angioplastice, enarektomie nebo upevňování kovových endovaskulámích protéz nebo jako jsou tromboembolická onemocnění spojená sretrombózou následující po trombolýze, s infarktem, s demenci ischemického původu, s periferními arteriálními onemocněními, s hemodialýzou, s fíbrilací síní nebo během použití cévních protéz nebo aortokoronámího bypassu nebo pro stabilní nebo nestabilní anginu nebo pro pacienty léčené pomocí revaskularizační procedury při io nebezpečí trombózy zahrnující perkutánní angioplastiky, endovaskulámí protézy, vaskulární protézy, aortokoronámí bypassy.
Použití nepřímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, oligosacharidu, v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček nezvyšuje nebezpečí krvácení.
Kombinace nepřímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, oligosacharidu, a činidla proti shlukování krevních destiček může být formulována do farmaceutických prostředků, které se mohou použít orální nebo parenterální cestou, zejména subkutánní cestou, ve formě směsi s běžnými farmaceutickými přísadami.
Podle dalšího provedení se tedy předkládaný vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících jeden nebo více nepřímých selektivních inhibitorů faktoru Xa působících prostřednictvím antitrombinu III v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček, jak jsou definovány výše, a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Výhodné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují jako nepřímý inhibitor faktoru Xa methyl-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 ->4)O-(P-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 -»4)-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-0-sulfo30 ot-D-glukopyranosyl-( 1 -»4)-O-(2-O-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-( 1 —>4)—2— deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosid, jehož anion má strukturu B
nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Další výhodná skupina farmaceutických prostředků zahrnuje prostředky obsahující jako antagonistu glykoproteinu Ilb/IIIa ethyl-N-(l-ethoxykarbonyl-methylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(Nethoxykarbonylimino)-(amino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionát nebo trihydro40 chlorid N-(l-karboxymethylpiperidin^l-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyl]thiazol-2yl}-3-aminopropionové kyseliny.
Farmaceutické prostředky, které jsou předmětem podle předkládaného vynálezu se s výhodou poskytují ve formě dávkovačích forem obsahujících předem určené množství aktivních složek, jak je zpřesněno níže. Jednotné formy pro podávání orální cestou zahrnují tablety, želatinové tobolky, prášky, granule, mikrogranule.
Činidla proti shlukování krevních destiček mohou být formulována podle způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Toto platí také pro selektivní inhibitor faktoru Xa.
-7CZ 299518 B6
Při formulaci kombinací aktivních složek pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je třeba brát v úvahu povahu aktivních složek tvořících tuto kombinaci.
Oligosacharid se jako selektivní inhibitor faktoru Xa s výhodou použije ve formě adiční soli, například ve formě sodné soli.
Obvykle nejsou oligosacharidy ve formě jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami chemicky neslučitelné s činidly proti shlukování krevních destiček, které nejsou ve formě solí. Některé z nich se však často používají ve formě kyselých adičních solí. V každém případě je výhodné udržovat aktivní složky odděleně s využitím technik, které jsou známé z literatury.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné při léčení nebo profylaxi onemocnění, jako jsou onemocnění kardiovaskulárního a cerebrovaskulámího systému, jako jsou tromboembolická onemocnění spojená s aterosklerózou nebo s diabetem, jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza následující po angioplastice, endarterektomie nebo vkládání kovové endovaskulámí protézy nebo jako jsou tromboembolické poruchy s retrombózou po trombolýze, při infarktu, demenci ischemického původu, při onemocněních periferních cév, při hemodialýze, při fibrilacích síní nebo během použití cévních protéz, aortokoronámích bypassů nebo při stabilní nebo nestabilní angíně nebo u pacientů léčených pomocí revaskularizační procedury při nebezpečí trombózy včetně perkutánní angioplastiky, endovaskulámích protéz, cévních protéz, aortokoronámích bypassů.
Kombinace podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány do farmaceutických prostřed25 ků pro podávání savcům, včetně člověka, pro léčení výše uvedených onemocnění.
Kombinace podle předkládaného vynálezu se mohou použít při denních dávkách selektivního inhibitoru faktoru Xa nebo činidla proti shlukování krevních destiček 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti savce, který se má léčit.
U člověka se může dávka každé složky pohybovat mezi 1 až 500 mg za den, podle věku léčeného pacienta a typu léčby: profylaktická nebo léčebná. S výhodou se pentasacharid podává v dávkách 0,30 mg až 30 mg na pacienta a den.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu jsou aktivní složky obvykle formulovány v dávkovačích jednotkách obsahujících 0,1 až 50 mg jmenované aktivní složky na dávkovači jednotku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu se připravují tak, aby je bylo možné podávat digestivní nebo parenterální cestou a poskytují se v různých formách, jako jsou například injektovatelné nebo orální roztoky, tablety potažené cukrem, ploché tablety nebo želatinové tobolky. Výhodnými farmaceutickými prostředky jsou injektovatelné roztoky.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu pro orální podávání, podávání pod jazyk, subkutánní, mezisvalové, nitrožilní, transdermální, transmukosální, místní nebo rektální podávání se může aktivní složka podávat zvířatům a člověku v jednotných formách pro podávání ve formě směsi s běžnými farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotné formy pro podávání zahrnují formy pro podávání orální cestou, jako jsou tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy pro podávání pod jazyk nebo bukální podávání, formy pro subkutánní, mezisvalové, nitrožilní, intranasální nebo nitrooční podávání a formy pro rektální podávání.
Když se připravuje pevný prostředek ve formě tablet, hlavní aktivní složka se smísí s farmaceutickým nosičem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma a podobně. Tablety se mohou potáhnout sacharózou nebo jinou vhodnou látkou nebo se mohou
-8CZ 299518 B6 ošetřit tak, že mají prodlouženou nebo opožděnou aktivitu a že kontinuálně uvolňují předem určené množství aktivní složky.
Želatinové tobolky se získají smísením aktivní složky s ředidlem a pomocí nalití získané směsi do měkké nebo tvrdé želatinové tobolky.
Prášky dispergovatelné ve vodě nebo granule mohou obsahovat aktivní složku ve formě směsi s dispergačním činidlem nebo zvlhčujícím činidlem nebo suspendujícím činidlem, jako je polyvinylpyrrolidon, a také se sladidly nebo s činidly upravujícími chuť.
Pro rektální podávání se použijí čípky, které se připraví pomocí pojivá, které taje při rektální teplotě, jako je například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální, intranasální nebo nitrooční podávání se používají vodné suspenze, isotonické solné roztoky nebo sterilní a injektovatelné roztoky, které obsahují farmakologické kompatibilní dispergační činidla a/nebo zvlhčující činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Pro transmukosální podávání mohou být aktivní složky formulovány v přítomnosti promotéru, jako je sůl žlučové kyseliny, hydrofilní polymer, jako je například hydroxypropylcelulóza, hyd20 roxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, dextran, polyvinylpyrrolidon, pektiny, škroby, želatina, kasein, kyseliny akrylové, estery kyseliny akrylové a jejich kopolymery, vinylové polymery nebo kopolymery, vinylalkoholy, alkoxypolymery, polymery polyethylenoxidu, polyethery nebo jejich směsi.
Aktivní složky se mohou také formulovat ve formě mikrokapslí, popřípadě sjedním nebo více nosiči nebo přísadami.
Aktivní složky se mohou poskytovat ve formě komplexu s cyklodextrinem, například α-, βnebo γ-cyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinem nebo methyl^-cyklodextrinem.
Jedna z aktivních složek, například oligosacharid, inhibitor faktoru Xa, se může také uvolňovat z balónku, který ji obsahuje, a pomocí endovaskulámího expandéru zavedeného do cévy. Farmakologická účinnost aktivní složky se takto neovlivní.
S výhodou se selektivní inhibitor faktoru Xa podává nitrožilní nebo subkutánní cestou.
V terapeutických kombinacích podle předkládaného vynálezu farmaceutické formy s výhodou obsahují 8 až 30 mg selektivního inhibitoru faktoru Xa a 10 až 200 mg sloučeniny proti shlukování krevních destiček.
Zvláště výhodné jsou kombinace 15 až 25 mg selektivního inhibitoru faktoru Xa a 10 až 30 mg činidla proti shlukování krevních destiček. Ještě výhodněji farmaceutické formy podle předkládaného vynálezu obsahují 20 mg pentasacharidu, selektivního inhibitoru faktoru Xa, a 20 mg činidla proti shlukování krevních destiček.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití oligosacharidu, který je nepřímý inhibitor faktoru Xa působící prostřednictvím antitrombinu III, v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček, antagonizujícími glykoprotein Ilb/IIla a vybranými ze skupiny, kterou tvoří:- ethyl-N-(l-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(N-ethoxykarbonylimino)i o (amino)methyl} fenyl]thiazol-2-yl }-3-aminopropionát,-N-(l-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}3-aminopropionová kyselina, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léčiv určených pro prevenci a léčení trombo15 embolických arteriálních onemocnění.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž se jako nepřímý inhibitor faktoru Xa použije methyl-O(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-(l->4)-0-(3-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 ->4)-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl20 (1 -»4)-O-(2-O-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-( 1 —»4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6O-sulfo-a-D-glukopyranosid, jehož anion má strukturu B25 nebo jedna z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž se jako antagonista glykoproteinu Ilb/IIla použije ethyl-N-( 1 -ethoxykarbony Imethy lpiperidin-4-y lý-N- {4-[4- {(N-ethoxykarbonylimino)(amino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionát nebo trihydrochlorid N-(l-karboxy30 methylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionové kyseliny.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje oligosacharid, který je nepřímý inhibitor faktoru Xa působící prostřednictvím antitrombinu III, v kombinaci s jednou35 nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček, antagonizuj ícími glykoprotein Ilb/IIla a vybranými ze skupiny, kterou tvoří:- ethyl-N-(l-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(N-ethoxykarbonylimino)(amino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionát,-N-{l-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(ammo)(imino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}40 3-aminopropionová kyselina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.45
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako nepřímý inhibitor faktoru Xa obsahuje methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 —>4)-O-(3-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 ->4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino3,6-di-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(l->4)-0-(2-0-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyseli- 10CZ 299518 B6 na)-(l—»4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosid, jehož anion má strukturu B nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
- 6. Použití podle nároku 1, při němž jsou uvedená léčiva aktivní při patologických stavech, jako jsou onemocnění kardiovaskulárního nebo mozkově cévního systému, jako jsou tromboío embolická onemocnění spojená s aterosklerózou nebo s diabetem, jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza následující po angioplastice, endarterektomie nebo vkládání kovové endovaskulámí protézy, nebo jako jsou tromboembolické poruchy spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktem, demencí ischemického původu, onemocněními periferních cév, hemodialýzou, fibrilací síní, nebo při použití cévních protéz, aortokoronámích bypassů nebo při15 stabilní nebo nestabilní angíně nebo u pacientů léčených pomocí revaskularizační procedury při nebezpečí trombózy, včetně perkutánní angioplastiky, endovaskulámích protéz, cévních protéz, aortokoronámích bypassů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9707368A FR2764511B1 (fr) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ446099A3 CZ446099A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ299518B6 true CZ299518B6 (cs) | 2008-08-20 |
Family
ID=9507960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0446099A CZ299518B6 (cs) | 1997-06-13 | 1998-06-09 | Farmaceutické prostredky obsahující inhibitor faktoru Xa v kombinaci s cinidlem proti shlukování krevních desticek |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6541488B1 (cs) |
| EP (1) | EP0986376B1 (cs) |
| JP (1) | JP3988803B2 (cs) |
| KR (1) | KR100598451B1 (cs) |
| CN (1) | CN1253150C (cs) |
| AR (1) | AR012247A1 (cs) |
| AT (1) | ATE384528T1 (cs) |
| AU (1) | AU728826B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810520A (cs) |
| CA (1) | CA2293415C (cs) |
| CO (1) | CO4940476A1 (cs) |
| CY (1) | CY1107912T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299518B6 (cs) |
| DE (1) | DE69839046T2 (cs) |
| DK (1) | DK0986376T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2512A1 (cs) |
| EE (1) | EE04737B1 (cs) |
| ES (1) | ES2299209T3 (cs) |
| FR (1) | FR2764511B1 (cs) |
| GT (1) | GT199800171A (cs) |
| HR (1) | HRP980322B1 (cs) |
| HU (1) | HU227956B1 (cs) |
| ID (1) | ID29309A (cs) |
| IL (1) | IL133452A (cs) |
| IS (1) | IS2619B (cs) |
| ME (1) | ME00685B (cs) |
| MY (1) | MY124648A (cs) |
| NO (1) | NO323739B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501452A (cs) |
| PL (1) | PL193405B1 (cs) |
| PT (1) | PT986376E (cs) |
| RS (1) | RS49902B (cs) |
| RU (1) | RU2212886C2 (cs) |
| SA (1) | SA98190552B1 (cs) |
| SI (1) | SI0986376T1 (cs) |
| SK (1) | SK286311B6 (cs) |
| TR (1) | TR199903087T2 (cs) |
| TW (1) | TW565442B (cs) |
| UA (1) | UA70919C2 (cs) |
| UY (1) | UY25044A1 (cs) |
| WO (1) | WO1998056365A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA985137B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2764511B1 (fr) * | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
| US6344450B1 (en) | 1999-02-09 | 2002-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method |
| JP2002536411A (ja) | 1999-02-09 | 2002-10-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｘａ因子のラクタム系阻害剤および方法 |
| FR2793687B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-08-24 | Sanofi Sa | Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant |
| FR2800074B1 (fr) * | 1999-10-22 | 2001-12-21 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux oligosaccharides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6544981B2 (en) | 2000-06-09 | 2003-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of factor Xa and method |
| US6511973B2 (en) | 2000-08-02 | 2003-01-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam inhibitors of FXa and method |
| US6756208B2 (en) | 2001-02-28 | 2004-06-29 | John H. Griffin | Plasma glucosylceramide deficiency as risk factor for thrombosis and modulator of anticoagulant protein C |
| UA80399C2 (en) * | 2001-11-13 | 2007-09-25 | Glaxo Group Ltd | Use of specific dose of fondaparinux sodium for the treatment of acs |
| AU2003270861A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| EP1564213A4 (en) * | 2002-11-22 | 2009-05-27 | Takeda Pharmaceutical | IMIDAZOLE DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| RU2245162C2 (ru) * | 2003-01-04 | 2005-01-27 | Козлов Владимир Александрович | Способ терапии инфаркта миокарда |
| WO2005027896A1 (ja) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 併用医薬 |
| WO2005087266A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Vddi Pharmaceuticals | Combination therapy for inhibition of platelet aggregation |
| CA2553434C (en) * | 2004-04-23 | 2012-08-07 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Coding method for motion-image data, decoding method, terminal equipment executing these, and two-way interactive system |
| TWI396686B (zh) * | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
| US7563780B1 (en) * | 2004-06-18 | 2009-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom |
| JP5557410B2 (ja) * | 2004-07-13 | 2014-07-23 | 第一三共株式会社 | 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤 |
| US20070105825A1 (en) * | 2004-09-16 | 2007-05-10 | Yuji Hoyano | Concurrent drugs |
| JP2009511544A (ja) * | 2005-10-10 | 2009-03-19 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | 抗血栓化合物 |
| CA2735983A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery of oligosaccharides |
| RU2410104C1 (ru) * | 2009-07-10 | 2011-01-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр неврологии РАМН | СПОСОБ СНИЖЕНИЯ АГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ in vitro |
| WO2011149110A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism |
| CN105561310B (zh) * | 2014-10-30 | 2019-03-19 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种含有银杏内酯B和Xa因子抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN106860868B (zh) * | 2015-12-11 | 2019-11-22 | 北京百奥药业有限责任公司 | 沙班类药物与蚓激酶的药物组合物、制剂及其应用 |
| US11654036B2 (en) | 2020-05-26 | 2023-05-23 | Elixir Medical Corporation | Anticoagulant compounds and methods and devices for their use |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0138632A2 (fr) * | 1983-07-01 | 1985-04-24 | Choay S.A. | Complexes contenant des oligosaccharides, leur préparation et leurs applications biologiques et biochimiques |
| EP0540051A1 (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Aromatic amidine derivatives and salts thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE419871B (sv) * | 1975-12-01 | 1981-08-31 | Pharmacia Ab | Sett att bestemma aktiviteten hos faktor xa-inhibitor i blod |
| DE3038163A1 (de) * | 1980-10-09 | 1982-05-06 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Thrombininhibitor, seine herstellung und verwendung |
| RU2045264C1 (ru) * | 1983-12-15 | 1995-10-10 | Белорусский научно-исследовательский институт кардиологии | Антиагрегационное средство |
| FR2728901B1 (fr) * | 1994-12-28 | 1997-03-28 | Sanofi Sa | Derives de phenyl-4-thiazoles substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| JP4498471B2 (ja) | 1996-11-27 | 2010-07-07 | アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗―Ｘａ活性を有する化合物及び血小板凝集拮抗剤化合物を含有する製薬組成物 |
| FR2764511B1 (fr) * | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
-
1997
- 1997-06-13 FR FR9707368A patent/FR2764511B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-09 CA CA2293415A patent/CA2293415C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 DK DK98929521T patent/DK0986376T3/da active
- 1998-06-09 EE EEP199900574A patent/EE04737B1/xx unknown
- 1998-06-09 CN CNB988081202A patent/CN1253150C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 PL PL98337288A patent/PL193405B1/pl unknown
- 1998-06-09 SK SK1709-99A patent/SK286311B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 US US09/445,555 patent/US6541488B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 KR KR1019997011705A patent/KR100598451B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 NZ NZ501452A patent/NZ501452A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 HU HU0002175A patent/HU227956B1/hu unknown
- 1998-06-09 ES ES98929521T patent/ES2299209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 ID IDW991574A patent/ID29309A/id unknown
- 1998-06-09 JP JP50176599A patent/JP3988803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 ME MEP-1999-636A patent/ME00685B/me unknown
- 1998-06-09 RS YUP-636/99A patent/RS49902B/sr unknown
- 1998-06-09 CZ CZ0446099A patent/CZ299518B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 TR TR1999/03087T patent/TR199903087T2/xx unknown
- 1998-06-09 UA UA99126569A patent/UA70919C2/uk unknown
- 1998-06-09 PT PT98929521T patent/PT986376E/pt unknown
- 1998-06-09 SI SI9830906T patent/SI0986376T1/sl unknown
- 1998-06-09 AU AU79246/98A patent/AU728826B2/en not_active Expired
- 1998-06-09 BR BR9810520-5A patent/BR9810520A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 AT AT98929521T patent/ATE384528T1/de active
- 1998-06-09 DE DE69839046T patent/DE69839046T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 WO PCT/FR1998/001172 patent/WO1998056365A1/fr active IP Right Grant
- 1998-06-09 EP EP98929521A patent/EP0986376B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 IL IL13345298A patent/IL133452A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 RU RU2000100812/14A patent/RU2212886C2/ru active
- 1998-06-10 DZ DZ980122A patent/DZ2512A1/xx active
- 1998-06-10 CO CO98033125A patent/CO4940476A1/es unknown
- 1998-06-12 AR ARP980102794A patent/AR012247A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 HR HR980322A patent/HRP980322B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 UY UY25044A patent/UY25044A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 ZA ZA985137A patent/ZA985137B/xx unknown
- 1998-06-12 TW TW087109401A patent/TW565442B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-13 MY MYPI98002643A patent/MY124648A/en unknown
- 1998-09-15 SA SA98190552A patent/SA98190552B1/ar unknown
- 1998-10-29 GT GT199800171A patent/GT199800171A/es unknown
-
1999
- 1999-11-30 IS IS5280A patent/IS2619B/is unknown
- 1999-12-10 NO NO19996137A patent/NO323739B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-07 US US10/337,571 patent/US20040092477A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-31 CY CY20081100356T patent/CY1107912T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0138632A2 (fr) * | 1983-07-01 | 1985-04-24 | Choay S.A. | Complexes contenant des oligosaccharides, leur préparation et leurs applications biologiques et biochimiques |
| EP0540051A1 (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Aromatic amidine derivatives and salts thereof |
Non-Patent Citations (9)
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299518B6 (cs) | Farmaceutické prostredky obsahující inhibitor faktoru Xa v kombinaci s cinidlem proti shlukování krevních desticek | |
| RU2184547C2 (ru) | Новые соединения действующих начал, содержащих клопидогрел, и антитромбическое средство | |
| US20060270607A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| CZ287725B6 (en) | Medicament for thrombin inhibition and for suppressing treated disease or a state where thrombin inhibition is needful | |
| Sorbera et al. | Dabigatran/dabigatran etexilate | |
| CZ321194A3 (en) | Pharmaceutical preparation for increasing thrombo-moduline expression | |
| CN102470128A (zh) | 用于对老年和肾损伤非st抬高型心肌梗塞患者进行治疗的奥米沙班 | |
| CA2199642C (en) | Compositions containing an association of aspirin and an anti-xa oligosaccharide and use of an anti-xa oligosaccharide optionally in combination with aspirin | |
| US5786376A (en) | Methods of treating opportunistic infections with azaspiranes | |
| US20060122151A1 (en) | Composition containing an association of aspirin and an anti-Xa oligosaccharide and use of an anti-Xa oligosaccharide optionally in combination with aspirin | |
| MXPA97001943A (en) | Compositions containing an acetilsalicilic acid association and an anti-xa oligosacarid and use of an anti-xa oligosacaride optionally in combination with acetilsalicil acid | |
| KR100231978B1 (ko) | 아스피린 회합체 및 안티-Xa 올리고사카라이드를 함유하는 조성물과 아스피린 결합물내 안티-XA 올리고사카라이드의 용도 | |
| HK1097755A (en) | Pharmaceutical combinations comprising a p2t receptor antagonist and another antithrombotic agent | |
| JPH10251153A (ja) | アスピリンおよび抗−Ｘａオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Ｘａオリゴ糖の使用 | |
| JPH10503202A (ja) | アザスピラン類を用いる日和見感染の治療方法 | |
| WO2001012194A1 (fr) | ASSOCIATIONS A ACTIVITE ANTI-THROMBOTIQUE CONSTITUEES DE L'HYDROGENOSULFATE DE CLOPIDOGREL ET D'UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS GPIIb/IIIa | |
| WO2003089426A1 (fr) | Medicament prophylactique ou therapeutique contre le syndrome de coagulation intravasculaire disseminee | |
| HK1117386A (en) | Method of treating liver cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180609 |