CZ299518B6 - Farmaceutické prostredky obsahující inhibitor faktoru Xa v kombinaci s cinidlem proti shlukování krevních desticek - Google Patents
Farmaceutické prostredky obsahující inhibitor faktoru Xa v kombinaci s cinidlem proti shlukování krevních desticek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299518B6 CZ299518B6 CZ0446099A CZ446099A CZ299518B6 CZ 299518 B6 CZ299518 B6 CZ 299518B6 CZ 0446099 A CZ0446099 A CZ 0446099A CZ 446099 A CZ446099 A CZ 446099A CZ 299518 B6 CZ299518 B6 CZ 299518B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sulfo
- methyl
- platelet aggregation
- phenyl
- thiazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutické prostredky obsahující oligosacharid, který je neprímý inhibitor faktoru Xa pusobící prostrednictvím antithrombinu III, v kombinaci s jednou nebo více slouceninami s aktivitou proti shlukování krevních desticek, antagonizujícími glykoprotein IIb/IIIa a vybranými ze skupiny, kterou tvorí: - ethyl-N-(1-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(N-ethoxykarbonylimino)(amino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionát, - N-(1-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionová kyselina, a jejich farmaceuticky prijatelné soli. Tyto farmaceutické prostredky lze použít pro prevenci a lécení thromboembolických arteriálních onemocnení.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití nepřímých inhibitorů faktoru Xa, které působí prostřednictvím antitrombinu III, v kombinaci se sloučeninou aktivní proti shlukování krevních destiček, pro přípravu léčiv určených pro prevenci a léčení cévních tromboembolických onemocnění.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou také farmaceutické prostředky obsahující kombinaci antitrombotické složky a složky, která je aktivní proti shlukování krevních destiček. Aktivní složky tvořící kombinaci jsou přítomny ve volném stavu nebo ve formě jedné z farmaceuticky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
V posledním desetiletí byla věnována velká pozornost studiu úlohy, kterou hrají krevní destičky při vývoji onemocnění spojených s aterosklerózou (infarkt myokardu, angína, mozkově cévní příhody, cévní onemocnění dolních končetin a podobně). Dále dobře známá úloha procesu srážlivosti krve při arteriální trombóze umožnila vývoj mnoha léčiv, která inhibují různé srážecí enzymy. Objevení základní úlohy trombinu a faktoru Xa při trombotickém procesu vedlo k použití antikoagulantů, u kterých se předpokládá, že budou působit preventivně a léčebně při arteriální trombóze.
Mezi dostupnými antikoagulanty je výhodným léčivem při prevenci a léčení tromboembolických onemocnění heparin.
Heparin katalyzuje zejména prostřednictvím antitrombinu III (AT III) inhibici dvou enzymů, které jsou zahrnuty v kaskádě srážení krve, zejména faktor Xa a faktor Ila (nebo trombin). Vzájemná důležitost těchto dvou aktivit vzhledem k celkové aktivitě heparinu zůstává neznámá. Prostředky heparinu o nízké molámí hmotnosti (LMWH) obsahují řetězce obsahující 4 až 30 monosacharidů, které působí jako heparin na faktor Xa a na trombin, ale které jsou selektiv35 nější pro faktor Xa než pro trombin. Navzdory tomuto rozdílnému profilu biologické aktivity má heparin o nízké molámí hmotnosti antitrombotický účinek, což bylo demonstrováno při studiích na zvířatech a pacientech trpících tromboembolickými onemocněními nebo při nebezpečí vzniku trombu (Hirsch J. a kol., J. Tromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348).
Na rozdíl od heparinu a LMWH mají některé syntetické oligosacharidy, zejména ty, které jsou popsané v EP 84999, vlastnosti umožňující selektivní inhibici faktoru Xa prostřednictvím antitrombinu III, ale nemají žádnou aktivitu vzhledem k trombinu. Tyto syntetické oligosacharidy, které odpovídají vazebné doméně antitrombinu (ABD) heparinu, jsou známé a vykazují anti45 trombotickou aktivitu při cévní trombóze. Tyto sloučeniny jsou popsány v EP 529715 a EP 621282.
Účinnost těchto oligonukleotidů při prevenci arteriální trombózy byla velmi nepravděpodobná vzhledem k neschopnosti inhibovat trombin.
Dlouhou dobu je však z literatury známo, že trombin hraje klíčovou úlohu při arteriální trombóze, což bylo také potvrzeno pomocí pokusů provedených v nedávné době (L. A. Harker, Blood, 1991, 77, 1006-1012). Inhibitory trombinu proto poskytují účinný způsob prevence nebo potlačení tohoto typu trombózy.
- 1 CZ 299518 B6
Při porovnání účinnosti heparinu s účinností přímých inhibitorů trombinu (přímý inhibitor znamená inhibitor, který inhibuje trombin bez nutnosti AT III) bylo pozorováno, že jsou při prevenci a léčení arteriální trombózy daleko účinnější než heparin (Arteriosclerosis and trombosis, 1992, 12, 879-885, J. Am. Coli. Cardiol., 1994, 23, 993-1003). Důvodem pro tuto ztrátu účinnosti je, že komplex heparin/AT III nemůže z důvodu stérického bránění inhibovat trombin při vzniku trombu u krevních destiček, čímž vzniká trombus krevních destiček.
Nízká aktivita heparinu oproti přímým inhibitorům je proto spojena s nutností použití AT III. Toto vysvětlení je dále je dále podpořeno nedávným zjištěním, že přímé inhibitory faktoru Xa, které působí bez AT III, jsou také účinné na zvířecím modelu arteriální trombózy (Circulation, 1991, 84, 1741-1748 Trombosis Haemost., 1995 74, 640-645).
Dalo by se očekávat, že sloučenina, která na jednu stranu působí přes AT III a na druhou stranu neinhibuje trombin, není aktivní při arteriální trombóze.
Podle předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že přímý nebo nepřímý selektivní inhibitor faktoru Xa, samotný nebo v kombinaci se sloučeninou s aktivitou proti shlukování krevních destiček, se může použít při léčení tromboembolických onemocnění arteriálního původu.
Ačkoli je známo, že činidla proti faktoru Xa a činidla proti shlukování krevních destiček působí pomocí dvou různých mechanismů, kombinace nebo spojení těchto produktů pro použití při arteriálních tromboembolických onemocněních nikdy nebyla studována.
Podstata vynálezu
Jedním z předmětů předkládaného vynálezu je tedy použití oligosacharidu, který je nepřímý inhibitor faktoru Xa působící prostřednictvím antitrombinu III, v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček, antagonizující glykoprotein Ilb/IIIa a vybranými ze skupiny, kterou tvoří:
- ethyl-N-{l-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(N-ethoxykarbonylimino)(amino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionát,
-N-(l-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}3-aminopropionová kyselina, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léčiv určených pro prevenci a léčení tromboembolických arteriálních onemocnění.
Podle předkládaného vynálezu selektivní inhibitor faktoru Xa znamená sloučeninu schopnou selektivně inhibovat faktor Xa pomocí antitrombinu (AT III), ale nevykazující významnou aktivitu vzhledem k trombinu.
Podle dalšího provedení je předmětem farmaceutický prostředek obsahující oligosacharid, který je nepřímý inhibitor faktoru Xa působící prostřednictvím antitrombinu III, v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček, antagonizující glykoprotein Ilb/IIIa a vybranými ze skupiny, kterou tvoří:
- ethyl-N-(l-ethoxykarbonylmethylpiperidm-4-yl)-N-{4-[4-{(N-ethoxykarbonylimino)(amino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionát,
-N-(1-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyI]thiazol-2-yl}50 3-aminopropionová kyselina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
-2CZ 299518 B6
Mezi nepřímé selektivní inhibitory faktoru Xa a s výhodou syntetické oligosacharidy patří pantasacharidy, jako jsou ty, které jsou nárokovány v patentech EP 84 999 a US 5 378 829.
Zvláště výhodnými pentasacharidy jsou zejména:
methyl-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 ->4)-O-(3-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 ->4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-( 1 -»4)-0-(2-0-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-( 1 —>4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-sulfo-ct-D-glukopyranosid, jehož anion má strukturu B
a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zejména dekasodná sůl, známá pod kódovým názvem SR 90107/ORG 31540, která je popsaná v Chemical Synthesis to Glycoaminoglycans, dodatek kNature 1991, 350, 30-33 označovaná dále „PS“;
methyl-O-(3,4-di-o-methyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 —»4)-O-(3-O-methy 12-O-sulfo-3-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l->4)-D-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-( 1 ->4)-0-(3-0-methyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-{ 1 ->4)2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid známý pod kódovým názvem SANORG 32701, jehož anion má strukturu C
ajeho farmaceuticky přijatelné soli, zejména dodekasodná sůl, která je popsaná v US 5 378 829; 25 methyl-O-(2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 ->4)-O-(2,3-di-Omethyl-P-D-glukopyranosy 1 uronová kyselina)-( 1 -»4)-0-(2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(l—>4)-O-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-( 1—>4)-O-2,3,6—tri— O-sulfo-a-D-glukopyranosid, známý pod kódovým názvem SALVORG 34006, jehož anion má strukturu D
zejména jeho nonasodná sůl, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, v US 2 378 829.
která je také popsaná
-3CZ 299518 B6
Sloučenina vzorce B, s výhodou ve formě dekasodné soli, je předmětem výhodného použití podle předkládaného vynálezu a je také výhodným antitrombotikem pro farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu v kombinaci s činidlem (sloučeninou) proti shlukování krevních destiček, tak, jak je defmováno(a) výše.
Činidla proti shlukování krevních destiček pro použití podle předkládaného vynálezu patří do skupiny, kterou tvoří:
XXXVIII - SR 121787A nebo jeho analoga vzorce:
(XXXVIH), kde
-RÝ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo karboxyalkylová skupina, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku;
-A38 je buď methylenová skupina popřípadě mono-, nebo disubstituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinou obsahující v alkoxylové části a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku; karboxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku; fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou na aromatickém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahu25 jící 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou; pyridylovou skupinou; nebo ethylenovou skupinou;
—R38 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; arylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;
—Y38 je atom vodíku; skupina -COOR38 2, kde R382 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, arylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlí35 ku popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; skupina -COR383, kde R38 3 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; nebo jedna z jejich solí, jak je popsáno v EP 719775.
Používaná činidla proti shlukování krevních destiček jsou antagonisté glykoproteinu Ilb/IIIa a vyberou se ze skupiny, kterou tvoří:
ethyl-N-(l-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-({N-ethoxykarbonylimino)(amino)methyl}fenyl]-thiazol-2-yl}-3-aminopropionát, označovaný jako SR 121787A, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a
N-(l-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyl]-thiazol-2-yl}-345 propionová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli, jako je trihydrochlorid, označovaný jako SR 121566.
-4CZ 299518 B6
Vzorce SR 121787 a SR 121566 jsou uvedeny níže:
ÝH2CH2COOC2Hs
Selektivní inhibitor faktoru Xa nebo v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček, je zvláště vhodný pro léčení nebo profylaxi patologických stavů, jako jsou onemocnění kardiovaskulárního nebo mozkově cévního systému, jako jsou tromboembolické poruchy spojené s aterosklerózou nebo s diabetem, jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza následující po angioplastice, endarterektomie nebo usazování kovové endovaskulámí protézy nebo jako jsou tromboembolické poruchy s retrombózou po trombolýze, při infarktu, demenci ischemického původu, při onemocněních periferních cév, při hemodialýze, při fibrilacích síní nebo během použití cévních protéz, aortokoronámích bypassů nebo při stabilní nebo nestabilní angíně nebo u pacientů léčených pomocí revaskularizační proceduiy při nebezpečí trombózy včetně perkutánní angioplastiky, endovaskulámích protéz, cévních protéz, aortokoronámích bypassů.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných organických solí je možné uvést oxalát, maleát, fumarát, methansulfonát, benzoát, askorbát, pamiát, sukcinát, hexamát, bismethylensalicylát, ethandi20 sulfonát, acetát, propionát, tartrát, salicylát, citrát, glukonát, laktát, malát, cinamát, mandelát, citrakonát, aspargát, palmitát, stearát, itakonát, glykolát, p-aminobenzoát, glutamát, benzensulfonát a theofylinacetát a také soli vzniklé z aminokyselin, jako jsou soli lysinu nebo histidinu.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných anorganických solí je možné uvést hydrochlorid, hydro25 bromid, sulfát, sulfamát, fosfát a nitrát.
Neutralizace aktivovaného faktoru X (Xa) (pomocí antitrombinu III) se může katalyzovat pentasacharidem (PS) jako je heparin o nízké molární hmotnosti. Na rozdíl od heparinu o nízké molární hmotnosti pentasacharid úplně postrádá aktivovaný trombin. Kromě toho pentasacharid výz30 namně upravuje hemostatický test a zejména test doby částečné aktivace tromboplastinu (APTT) na lidské plasmě a na rozdíl od heparinu nezesiluje ADP nebo shlukování krevních destiček vyvolané kolagenem.
Antitrombotické účinky pentasacharidu byly demonstrovány po nitrožilním (i.v.) a podkožním (s.c.) podávání na různých zvířecích modelech při různých typech indukované trombózy (model žilních stází u krys, arteriovanózní „shunt“ model u krys, Wesslerův model u králíků) (Hobellen PMJ a kol., Tromb. & Haemost., 1996, 63(2) 265-270 a Amar J. a kol., Br. J. Haematol., 1990,
-5CZ 299518 B6
76, 94-100). Pokud jde o nebezpečí krvácení, ztráta krve při vysokých dávkách PS při testování u krys (21,7 mg/kg) je stejná, jako bylo pozorováno při 200 jednotkách anti-Xa/kg heparinu, což naznačuje, že PS pouze lehce zvyšuje ztrátu krve ve srovnání se standardním heparinem nebo LMWH.
Příklady provedení vynálezu
Pro ilustraci předkládaného vynálezu a jako příklad jsou dále uvedeny výsledky získané během ío studie zesílení antitrombotického účinku u králíků při společném podávání selektivního inhibitoru faktoru Xa a činidla proti shlukování krevních destiček. Jako selektivní inhibitor faktoru Xa byl vybrán SR 90107/ORG 31540 (nebo PS) a činidlo proti shlukování krevních destiček bylo vybráno z antagonistů glykoproteinu Ilb/IIIa, konkrétně SR 1221787A.
Cílem tohoto testu bylo tedy určit arteriální antitrombotický účinek při společném podávání antiXa, pentasacharidu SR 90107/ORG 31540 a antagonisty GPIIb/lIIa receptorů, SR 121787A.
Použili se samci Novozélandských králíků vážící 2,7 až 3 kg, kteří se získali z chovu Lago (Francie). Chovali se za standardních podmínek.
Vznik trombů se vyvolal vnější elektrickou stimulací levé krkavice podle metody Hladovec I. a kol., (Experimental artetial trombosis in rats with continous registration, Tromb. Diathes. Haemor. 1971; 26: 407—410). Králíci se anestetizovali pentobarbitalem při dávce 30 mg/kg i.v. Část levé krkavice se odhalila a izolovala kouskem izolačního filmu. Na tepnu se vložily elek25 trody. Na tepně se provedlo částečné stažení vyvolávající 20% snížení průtoku. Tepna se stimulovala pomocí proudu 2,5 mA za použití stimulátoru s konstantním proudem po dobu 3 minut. Trombotická okluze se hodnotila pomocí kontinuálního měření průtoku krve v tepně pomocí NARCO elektromagnetického průtokoměru. Toto měření se provádělo při pozorování během 45 minut.
Pro testování se použily čerstvě připravené roztoky SR 90107/ORG 31540 a SR 121787A v solance. Roztoky SR 90107/ORG 31540 se injektovaly IV cestou 5 minut před vyvoláním trombózy při objemu 1 ml/kg. SR 121787A se podávalo orální cestou o 2 hodiny dříve.
Vypočítaly se výsledky a vyjádřily se jako procentuální snížení průtoku krve při různých časech vzhledem k času 0. Jsou společně vyjádřeny na obrázku 1.
U kontrolních zvířat se průtok postupně snižoval z 20,9±2,l na 3,8±2,5 ml/min (n = 8; průměr pro 8 zvířat) po 15 minutách a 1,5±1,4 ml/min po 20 minutách. Tato hodnota se potom udržela až
45 minut. SR 90107/ORG 31540 při dávce 300 nmol/kg nemělo na snížení průtoku žádný vliv.
600 nmol/kg 90107/ORG 31540 průtok slabě, ale ne významně snížilo.
SR 121787A podávané 2 hodiny předem jako samotná aktivní složka při orální dávce 10 mg/kg významně neupravuje průchod krkavicí, zatímco 20 mg/kg téměř úplně tento problém inhibuje.
Společné podávání pentasacharidu SR 90107/ORG 31540 a antagonisty receptoru GPIIb/IIIa SR 121787A, při dávkách, které jsou odděleně neaktivní (300 nmol/kg i.v. a 10 mg/kg po, v tomto pořadí) úplně chrání proti snížení průtoku a proto působí proti takto vyvolané arteriální trombóze.
Při studiu toxicity a opakovaných testech (během 4 týdnů při 10 mg/kg podkožně) nebyl pozorován žádný toxikologický vliv SR 90107/ORG 31540 na žádný druh zvířat, bez ohledu na testovanou koncentraci. SR 90107/ORG 31540 není mutagenní při testu AMES nebo při testu s DNA.
-6CZ 299518 B6
Použití přímého nepřímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, oligosacharidu, v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček, je zvláště výhodné pro patologické stavy, jako jsou onemocnění kardiovaskulárního a mozkověcévního systému, jako jsou tromboembolické poruchy spojené s aterosklerózou nebo s diabetem, jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza po angioplastice, enarektomie nebo upevňování kovových endovaskulámích protéz nebo jako jsou tromboembolická onemocnění spojená sretrombózou následující po trombolýze, s infarktem, s demenci ischemického původu, s periferními arteriálními onemocněními, s hemodialýzou, s fíbrilací síní nebo během použití cévních protéz nebo aortokoronámího bypassu nebo pro stabilní nebo nestabilní anginu nebo pro pacienty léčené pomocí revaskularizační procedury při io nebezpečí trombózy zahrnující perkutánní angioplastiky, endovaskulámí protézy, vaskulární protézy, aortokoronámí bypassy.
Použití nepřímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, oligosacharidu, v kombinaci s činidlem proti shlukování krevních destiček nezvyšuje nebezpečí krvácení.
Kombinace nepřímého selektivního inhibitoru faktoru Xa, oligosacharidu, a činidla proti shlukování krevních destiček může být formulována do farmaceutických prostředků, které se mohou použít orální nebo parenterální cestou, zejména subkutánní cestou, ve formě směsi s běžnými farmaceutickými přísadami.
Podle dalšího provedení se tedy předkládaný vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících jeden nebo více nepřímých selektivních inhibitorů faktoru Xa působících prostřednictvím antitrombinu III v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček, jak jsou definovány výše, a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Výhodné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují jako nepřímý inhibitor faktoru Xa methyl-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 ->4)O-(P-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 -»4)-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-0-sulfo30 ot-D-glukopyranosyl-( 1 -»4)-O-(2-O-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-( 1 —>4)—2— deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosid, jehož anion má strukturu B
nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Další výhodná skupina farmaceutických prostředků zahrnuje prostředky obsahující jako antagonistu glykoproteinu Ilb/IIIa ethyl-N-(l-ethoxykarbonyl-methylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(Nethoxykarbonylimino)-(amino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionát nebo trihydro40 chlorid N-(l-karboxymethylpiperidin^l-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyl]thiazol-2yl}-3-aminopropionové kyseliny.
Farmaceutické prostředky, které jsou předmětem podle předkládaného vynálezu se s výhodou poskytují ve formě dávkovačích forem obsahujících předem určené množství aktivních složek, jak je zpřesněno níže. Jednotné formy pro podávání orální cestou zahrnují tablety, želatinové tobolky, prášky, granule, mikrogranule.
Činidla proti shlukování krevních destiček mohou být formulována podle způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Toto platí také pro selektivní inhibitor faktoru Xa.
-7CZ 299518 B6
Při formulaci kombinací aktivních složek pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je třeba brát v úvahu povahu aktivních složek tvořících tuto kombinaci.
Oligosacharid se jako selektivní inhibitor faktoru Xa s výhodou použije ve formě adiční soli, například ve formě sodné soli.
Obvykle nejsou oligosacharidy ve formě jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami chemicky neslučitelné s činidly proti shlukování krevních destiček, které nejsou ve formě solí. Některé z nich se však často používají ve formě kyselých adičních solí. V každém případě je výhodné udržovat aktivní složky odděleně s využitím technik, které jsou známé z literatury.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné při léčení nebo profylaxi onemocnění, jako jsou onemocnění kardiovaskulárního a cerebrovaskulámího systému, jako jsou tromboembolická onemocnění spojená s aterosklerózou nebo s diabetem, jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza následující po angioplastice, endarterektomie nebo vkládání kovové endovaskulámí protézy nebo jako jsou tromboembolické poruchy s retrombózou po trombolýze, při infarktu, demenci ischemického původu, při onemocněních periferních cév, při hemodialýze, při fibrilacích síní nebo během použití cévních protéz, aortokoronámích bypassů nebo při stabilní nebo nestabilní angíně nebo u pacientů léčených pomocí revaskularizační procedury při nebezpečí trombózy včetně perkutánní angioplastiky, endovaskulámích protéz, cévních protéz, aortokoronámích bypassů.
Kombinace podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány do farmaceutických prostřed25 ků pro podávání savcům, včetně člověka, pro léčení výše uvedených onemocnění.
Kombinace podle předkládaného vynálezu se mohou použít při denních dávkách selektivního inhibitoru faktoru Xa nebo činidla proti shlukování krevních destiček 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti savce, který se má léčit.
U člověka se může dávka každé složky pohybovat mezi 1 až 500 mg za den, podle věku léčeného pacienta a typu léčby: profylaktická nebo léčebná. S výhodou se pentasacharid podává v dávkách 0,30 mg až 30 mg na pacienta a den.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu jsou aktivní složky obvykle formulovány v dávkovačích jednotkách obsahujících 0,1 až 50 mg jmenované aktivní složky na dávkovači jednotku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu se připravují tak, aby je bylo možné podávat digestivní nebo parenterální cestou a poskytují se v různých formách, jako jsou například injektovatelné nebo orální roztoky, tablety potažené cukrem, ploché tablety nebo želatinové tobolky. Výhodnými farmaceutickými prostředky jsou injektovatelné roztoky.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu pro orální podávání, podávání pod jazyk, subkutánní, mezisvalové, nitrožilní, transdermální, transmukosální, místní nebo rektální podávání se může aktivní složka podávat zvířatům a člověku v jednotných formách pro podávání ve formě směsi s běžnými farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotné formy pro podávání zahrnují formy pro podávání orální cestou, jako jsou tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy pro podávání pod jazyk nebo bukální podávání, formy pro subkutánní, mezisvalové, nitrožilní, intranasální nebo nitrooční podávání a formy pro rektální podávání.
Když se připravuje pevný prostředek ve formě tablet, hlavní aktivní složka se smísí s farmaceutickým nosičem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma a podobně. Tablety se mohou potáhnout sacharózou nebo jinou vhodnou látkou nebo se mohou
-8CZ 299518 B6 ošetřit tak, že mají prodlouženou nebo opožděnou aktivitu a že kontinuálně uvolňují předem určené množství aktivní složky.
Želatinové tobolky se získají smísením aktivní složky s ředidlem a pomocí nalití získané směsi do měkké nebo tvrdé želatinové tobolky.
Prášky dispergovatelné ve vodě nebo granule mohou obsahovat aktivní složku ve formě směsi s dispergačním činidlem nebo zvlhčujícím činidlem nebo suspendujícím činidlem, jako je polyvinylpyrrolidon, a také se sladidly nebo s činidly upravujícími chuť.
Pro rektální podávání se použijí čípky, které se připraví pomocí pojivá, které taje při rektální teplotě, jako je například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální, intranasální nebo nitrooční podávání se používají vodné suspenze, isotonické solné roztoky nebo sterilní a injektovatelné roztoky, které obsahují farmakologické kompatibilní dispergační činidla a/nebo zvlhčující činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Pro transmukosální podávání mohou být aktivní složky formulovány v přítomnosti promotéru, jako je sůl žlučové kyseliny, hydrofilní polymer, jako je například hydroxypropylcelulóza, hyd20 roxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, dextran, polyvinylpyrrolidon, pektiny, škroby, želatina, kasein, kyseliny akrylové, estery kyseliny akrylové a jejich kopolymery, vinylové polymery nebo kopolymery, vinylalkoholy, alkoxypolymery, polymery polyethylenoxidu, polyethery nebo jejich směsi.
Aktivní složky se mohou také formulovat ve formě mikrokapslí, popřípadě sjedním nebo více nosiči nebo přísadami.
Aktivní složky se mohou poskytovat ve formě komplexu s cyklodextrinem, například α-, βnebo γ-cyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinem nebo methyl^-cyklodextrinem.
Jedna z aktivních složek, například oligosacharid, inhibitor faktoru Xa, se může také uvolňovat z balónku, který ji obsahuje, a pomocí endovaskulámího expandéru zavedeného do cévy. Farmakologická účinnost aktivní složky se takto neovlivní.
S výhodou se selektivní inhibitor faktoru Xa podává nitrožilní nebo subkutánní cestou.
V terapeutických kombinacích podle předkládaného vynálezu farmaceutické formy s výhodou obsahují 8 až 30 mg selektivního inhibitoru faktoru Xa a 10 až 200 mg sloučeniny proti shlukování krevních destiček.
Zvláště výhodné jsou kombinace 15 až 25 mg selektivního inhibitoru faktoru Xa a 10 až 30 mg činidla proti shlukování krevních destiček. Ještě výhodněji farmaceutické formy podle předkládaného vynálezu obsahují 20 mg pentasacharidu, selektivního inhibitoru faktoru Xa, a 20 mg činidla proti shlukování krevních destiček.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití oligosacharidu, který je nepřímý inhibitor faktoru Xa působící prostřednictvím antitrombinu III, v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček, antagonizujícími glykoprotein Ilb/IIla a vybranými ze skupiny, kterou tvoří:- ethyl-N-(l-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(N-ethoxykarbonylimino)i o (amino)methyl} fenyl]thiazol-2-yl }-3-aminopropionát,-N-(l-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}3-aminopropionová kyselina, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léčiv určených pro prevenci a léčení trombo15 embolických arteriálních onemocnění.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž se jako nepřímý inhibitor faktoru Xa použije methyl-O(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-(l->4)-0-(3-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 ->4)-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl20 (1 -»4)-O-(2-O-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-( 1 —»4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6O-sulfo-a-D-glukopyranosid, jehož anion má strukturu B25 nebo jedna z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž se jako antagonista glykoproteinu Ilb/IIla použije ethyl-N-( 1 -ethoxykarbony Imethy lpiperidin-4-y lý-N- {4-[4- {(N-ethoxykarbonylimino)(amino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionát nebo trihydrochlorid N-(l-karboxy30 methylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionové kyseliny.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje oligosacharid, který je nepřímý inhibitor faktoru Xa působící prostřednictvím antitrombinu III, v kombinaci s jednou35 nebo více sloučeninami s aktivitou proti shlukování krevních destiček, antagonizuj ícími glykoprotein Ilb/IIla a vybranými ze skupiny, kterou tvoří:- ethyl-N-(l-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(N-ethoxykarbonylimino)(amino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionát,-N-{l-karboxymethylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(ammo)(imino)methyl}fenyl]thiazol-2-yl}40 3-aminopropionová kyselina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.45
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako nepřímý inhibitor faktoru Xa obsahuje methyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 —>4)-O-(3-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 ->4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino3,6-di-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(l->4)-0-(2-0-sulfo-a-L-idopyranosyluronová kyseli- 10CZ 299518 B6 na)-(l—»4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosid, jehož anion má strukturu B nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
- 6. Použití podle nároku 1, při němž jsou uvedená léčiva aktivní při patologických stavech, jako jsou onemocnění kardiovaskulárního nebo mozkově cévního systému, jako jsou tromboío embolická onemocnění spojená s aterosklerózou nebo s diabetem, jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza následující po angioplastice, endarterektomie nebo vkládání kovové endovaskulámí protézy, nebo jako jsou tromboembolické poruchy spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktem, demencí ischemického původu, onemocněními periferních cév, hemodialýzou, fibrilací síní, nebo při použití cévních protéz, aortokoronámích bypassů nebo při15 stabilní nebo nestabilní angíně nebo u pacientů léčených pomocí revaskularizační procedury při nebezpečí trombózy, včetně perkutánní angioplastiky, endovaskulámích protéz, cévních protéz, aortokoronámích bypassů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9707368A FR2764511B1 (fr) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ446099A3 CZ446099A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ299518B6 true CZ299518B6 (cs) | 2008-08-20 |
Family
ID=9507960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0446099A CZ299518B6 (cs) | 1997-06-13 | 1998-06-09 | Farmaceutické prostredky obsahující inhibitor faktoru Xa v kombinaci s cinidlem proti shlukování krevních desticek |
Country Status (43)
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2764511B1 (fr) * | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
| EP1156803A4 (en) | 1999-02-09 | 2004-03-17 | Bristol Myers Squibb Co | FXA LACTAM INHIBITORS AND METHOD |
| US6344450B1 (en) | 1999-02-09 | 2002-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method |
| FR2793687B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-08-24 | Sanofi Sa | Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant |
| FR2800074B1 (fr) * | 1999-10-22 | 2001-12-21 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux oligosaccharides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6544981B2 (en) | 2000-06-09 | 2003-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of factor Xa and method |
| US6511973B2 (en) | 2000-08-02 | 2003-01-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam inhibitors of FXa and method |
| WO2002102325A2 (en) * | 2001-02-28 | 2002-12-27 | Griffin John H | Plasma glucosylceramide deficiency as risk factor for thrombosis and modulator of anticoagulant protein c |
| UA80399C2 (en) * | 2001-11-13 | 2007-09-25 | Glaxo Group Ltd | Use of specific dose of fondaparinux sodium for the treatment of acs |
| AU2003270861A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| US20070004736A1 (en) * | 2002-11-22 | 2007-01-04 | Keiji Kubo | Imidazole derivative, process for producing the same, and use |
| JP4855073B2 (ja) * | 2003-09-19 | 2012-01-18 | キッセイ薬品工業株式会社 | 併用医薬 |
| WO2005087266A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Vddi Pharmaceuticals | Combination therapy for inhibition of platelet aggregation |
| KR101099884B1 (ko) * | 2004-04-23 | 2011-12-28 | 히또시 기야 | 동화상데이터의 부호화방법, 복호화방법, 이들을 실행하는단말장치, 및 쌍방향 대화형 시스템 |
| TWI396686B (zh) * | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
| US7563780B1 (en) * | 2004-06-18 | 2009-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom |
| JP5557410B2 (ja) * | 2004-07-13 | 2014-07-23 | 第一三共株式会社 | 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤 |
| US20070105825A1 (en) * | 2004-09-16 | 2007-05-10 | Yuji Hoyano | Concurrent drugs |
| CA2624867A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | N.V. Organon | Antithrombotic compound |
| US20110150976A1 (en) * | 2008-09-10 | 2011-06-23 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery of oligosaccharides |
| WO2011149110A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism |
| JP6389009B2 (ja) * | 2014-10-30 | 2018-09-12 | チェンデュ バイユ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＣｈｅｎｇｄｕ Ｂａｉｙｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | ギンコライドＢと第Ｘａ因子阻害剤とを含有する薬物組成物及びその製造方法と用途 |
| CN106860868B (zh) * | 2015-12-11 | 2019-11-22 | 北京百奥药业有限责任公司 | 沙班类药物与蚓激酶的药物组合物、制剂及其应用 |
| US11654036B2 (en) | 2020-05-26 | 2023-05-23 | Elixir Medical Corporation | Anticoagulant compounds and methods and devices for their use |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0138632A2 (fr) * | 1983-07-01 | 1985-04-24 | Choay S.A. | Complexes contenant des oligosaccharides, leur préparation et leurs applications biologiques et biochimiques |
| EP0540051A1 (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Aromatic amidine derivatives and salts thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2728901B1 (fr) * | 1994-12-28 | 1997-03-28 | Sanofi Sa | Derives de phenyl-4-thiazoles substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| BR9713141A (pt) | 1996-11-27 | 2000-02-08 | Rhone Poulenc Rorer Pharma | Composição farmcêutica processo e kit para o tratamento ou a prevenção de um quadro fisiológico asociado com um distúrbio isquêmico relacionado com trombose e um paciente, uso de quantidades farmaceuticamente efetivas de um composto com atividade anti-xa e de um composto antagonista de agregação de plaquetas, produto contendo estes compostos, e, uso destes compostos. |
| FR2764511B1 (fr) * | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
-
1997
- 1997-06-13 FR FR9707368A patent/FR2764511B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-09 TR TR1999/03087T patent/TR199903087T2/xx unknown
- 1998-06-09 RU RU2000100812/14A patent/RU2212886C2/ru active
- 1998-06-09 CN CNB988081202A patent/CN1253150C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 UA UA99126569A patent/UA70919C2/uk unknown
- 1998-06-09 KR KR1019997011705A patent/KR100598451B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 CA CA2293415A patent/CA2293415C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 IL IL13345298A patent/IL133452A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 US US09/445,555 patent/US6541488B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 RS YUP-636/99A patent/RS49902B/sr unknown
- 1998-06-09 DE DE69839046T patent/DE69839046T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 WO PCT/FR1998/001172 patent/WO1998056365A1/fr active IP Right Grant
- 1998-06-09 EP EP98929521A patent/EP0986376B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 PT PT98929521T patent/PT986376E/pt unknown
- 1998-06-09 PL PL98337288A patent/PL193405B1/pl unknown
- 1998-06-09 HU HU0002175A patent/HU227956B1/hu unknown
- 1998-06-09 SK SK1709-99A patent/SK286311B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 NZ NZ501452A patent/NZ501452A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 SI SI9830906T patent/SI0986376T1/sl unknown
- 1998-06-09 JP JP50176599A patent/JP3988803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 EE EEP199900574A patent/EE04737B1/xx unknown
- 1998-06-09 ME MEP-1999-636A patent/ME00685B/me unknown
- 1998-06-09 ES ES98929521T patent/ES2299209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 AU AU79246/98A patent/AU728826B2/en not_active Expired
- 1998-06-09 AT AT98929521T patent/ATE384528T1/de active
- 1998-06-09 DK DK98929521T patent/DK0986376T3/da active
- 1998-06-09 BR BR9810520-5A patent/BR9810520A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 CZ CZ0446099A patent/CZ299518B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 ID IDW991574A patent/ID29309A/id unknown
- 1998-06-10 DZ DZ980122A patent/DZ2512A1/xx active
- 1998-06-10 CO CO98033125A patent/CO4940476A1/es unknown
- 1998-06-12 TW TW087109401A patent/TW565442B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 ZA ZA985137A patent/ZA985137B/xx unknown
- 1998-06-12 UY UY25044A patent/UY25044A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 AR ARP980102794A patent/AR012247A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 HR HR980322A patent/HRP980322B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-13 MY MYPI98002643A patent/MY124648A/en unknown
- 1998-09-15 SA SA98190552A patent/SA98190552B1/ar unknown
- 1998-10-29 GT GT199800171A patent/GT199800171A/es unknown
-
1999
- 1999-11-30 IS IS5280A patent/IS2619B/is unknown
- 1999-12-10 NO NO19996137A patent/NO323739B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-16 HK HK01103404A patent/HK1032750A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-07 US US10/337,571 patent/US20040092477A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-31 CY CY20081100356T patent/CY1107912T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0138632A2 (fr) * | 1983-07-01 | 1985-04-24 | Choay S.A. | Complexes contenant des oligosaccharides, leur préparation et leurs applications biologiques et biochimiques |
| EP0540051A1 (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Aromatic amidine derivatives and salts thereof |
Non-Patent Citations (9)
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299518B6 (cs) | Farmaceutické prostredky obsahující inhibitor faktoru Xa v kombinaci s cinidlem proti shlukování krevních desticek | |
| RU2184547C2 (ru) | Новые соединения действующих начал, содержащих клопидогрел, и антитромбическое средство | |
| US20060270607A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| CZ287725B6 (en) | Medicament for thrombin inhibition and for suppressing treated disease or a state where thrombin inhibition is needful | |
| CZ20031660A3 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující aspirin | |
| Sorbera et al. | Dabigatran/dabigatran etexilate | |
| CZ321194A3 (en) | Pharmaceutical preparation for increasing thrombo-moduline expression | |
| MX2008000276A (es) | Uso de activadores de guanilato ciclasa solubles para el tratamiento contra dano por reperfusion. | |
| CN102470128A (zh) | 用于对老年和肾损伤非st抬高型心肌梗塞患者进行治疗的奥米沙班 | |
| CA2199642C (en) | Compositions containing an association of aspirin and an anti-xa oligosaccharide and use of an anti-xa oligosaccharide optionally in combination with aspirin | |
| US5786376A (en) | Methods of treating opportunistic infections with azaspiranes | |
| MXPA97001943A (en) | Compositions containing an acetilsalicilic acid association and an anti-xa oligosacarid and use of an anti-xa oligosacaride optionally in combination with acetilsalicil acid | |
| US20020160981A1 (en) | Compositions containing an association of aspirin and an anti-Xz oligosaccharide and use of an anti-Xa oligosaccharide optionally in combination with aspirin | |
| KR100231978B1 (ko) | 아스피린 회합체 및 안티-Xa 올리고사카라이드를 함유하는 조성물과 아스피린 결합물내 안티-XA 올리고사카라이드의 용도 | |
| JP3169343B2 (ja) | アスピリンおよび抗−Ｘａオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Ｘａオリゴ糖の使用 | |
| JP2005511590A (ja) | アデノシンａ１／ａ２アゴニストおよびナトリウム水素交換体阻害剤を含む医薬組成物 | |
| WO2003089426A1 (fr) | Medicament prophylactique ou therapeutique contre le syndrome de coagulation intravasculaire disseminee |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180609 |