JPH10251153A - アスピリンおよび抗−Ｘａオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Ｘａオリゴ糖の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 経皮経管血管形成術を受けた哺乳動物におい
て生じる血栓塞栓症の治療および予防。 【解決手段】 抗トロンビンIIIを介して作用する第Ｘ
ａ因子の選択的阻害薬である少なくとも１つの合成オリ
ゴ糖の有効量およびアスピリンの有効量のアソシエーシ
ョンからなり、所望により１種類以上の医薬的に許容さ
れる賦形剤と混合していてもよい、経皮経管血管形成術
を受けた哺乳動物において生じる血栓塞栓症の治療用ま
たは予防用医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経皮経管血管形成
術（ＰＴＣＡ）の間またはその後に生じる血栓塞栓症の
治療における、抗トロンビンIIIを介して作用する第Ｘ
ａ因子の選択的阻害薬である合成オリゴ糖の単独でのま
たはアスピリンと組み合わせた使用に関する。活性成分
であるオリゴ糖およびアスピリンの配合物を含有する医
薬組成物は、本発明の一部でもある。該組合せを構成す
る活性成分は、遊離状態またはそれらの薬理学的に許容
される塩のうち１つの形態で存在する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】この
１０年間に、動脈硬化症に関連する血栓塞栓症（心筋梗
塞、アンギナ、脳血管偶発症候、下肢の動脈疾患など）
の発生において血小板が果たす役割の研究に幅広い関心
が示されてきた。さらにまた、血液凝集プロセスの役割
がよく確立されたことにより、種々の凝集酵素を阻害す
る多くの薬剤が開発されてきた。血栓プロセスにおける
トロンビンおよび第Ｘａ因子の本質的な役割の発見によ
り、動脈血栓症の予防および治療において提案されてい
る抗凝固薬が使用されるようになった。

【０００３】入手可能な抗凝固薬のうち、ヘパリンは、
血栓塞栓症の予防および治療における好ましい薬剤であ
る。ヘパリンは、特に抗トロンビンIII（ＡＴIII）によ
る、血液凝固カスケードに関係する２つの酵素、すなわ
ち、第Ｘａ因子および第IIａ因子（またはトロンビン）
の阻害に触媒作用を及ぼす。ヘパリンの全体的な活性に
おけるこれらの２つの活性の相対的な重要性は、依然と
して知られていない。低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）調
製物は、第Ｘａ因子およびトロンビンに対してヘパリン
と同様に作用するが、トロンビンよりも第Ｘａ因子につ
いての方がより選択的であるという性質を有する４〜３
０単糖類からなる鎖を含有する。この異なる生物活性プ
ロフィルにもかかわらず、低分子量ヘパリンは、血栓塞
栓症に罹っているかまたは血栓形成の危険性を示してい
る動物および患者についての研究（Hirsch J. et al.,
J. Thromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven U
niversity Press, 325-348）において示されたように抗
血栓効果を有する。

【０００４】ヘパリンおよびＬＭＷＨとは異なって、い
くつかの合成オリゴ糖、特にEP 84999に開示されている
合成オリゴ糖は、抗トロンビンIIIにより第Ｘａ因子を
選択的に阻害するという性質を有するが、トロンビンに
対して少しも活性を有しない。ヘパリンの抗トロンビン
結合ドメイン（ＡＢＤ）に対応するこれらの合成オリゴ
糖は知られており、静脈血栓症における抗血栓活性を示
す。これらの化合物は、EP 529715およびEP 621282に開
示されている。

【０００５】経皮経管血管形成術の間またはその後に生
じる血栓塞栓症の治療におけるこれらのオリゴ糖の効力
は、ＰＴＣＡにより生じる血栓症に関係するメカニズム
であるトロンビンの阻害能を有しないためにあまり有望
ではなかった。実際に、トロンビンが動脈血栓症におい
て重要な役割を果たすことは、長い間、文献において知
られおり、これは、最近の実験によって再確認されてい
る（L.A. Harker, Blood, 1991, 77, 1006-1012）。し
たがって、トロンビン阻害薬は、ＰＴＣＡ後のこのタイ
プの血栓症を予防し、該血栓症と戦うための有効な手段
を構成する。

【０００６】ヘパリンの効力を直接トロンビン阻害薬
（直接阻害薬は、中間体としてＡＴIIIを必要とせずに
トロンビンを阻害する阻害薬である）の効力と比較する
ことによって、直接トロンビン阻害薬は、動脈血栓症を
予防および治療するために、ヘパリンよりも非常に有効
であることが観察された（Arteriosclerosis and throm
bosis, 1992, 12, 879-885. J. Am. Coll. Cardiol., 1
994, 23, 993-1003）。この効力の欠失についての有望
な理由は、ヘパリン／ＡＴIII複合体が、ステアリン酸
障害に関係する理由のために、血小板血栓のような血小
板に富む血栓においてトロンビンを阻害することができ
ないということである。

【０００７】したがって、直接阻害薬と比較して弱いヘ
パリン活性は、その、ＡＴIIIを使用する必要性に関係
する。したがって、一方では媒介物としてＡＴIIIを介
して自体で作用するが他方ではトロンビンを阻害しない
化合物は、経皮経管血管形成術の後の動脈血栓症の治療
において効果的ではないと予想される。

【０００８】今、本発明によると、非常に驚くべきこと
に、抗トロンビンIIIを介して作用する第Ｘａ因子の選
択的阻害薬である合成オリゴ糖が動脈起源の血栓塞栓症
の治療においてＰＴＣＡ後に単独でまたはアスピリンと
組み合わせて用いられることが見いだされた。現在、抗
−第Ｘａ因子五糖類およびアスピリンは、２つの異なる
作用機序を介して作用することは知られているが、抗血
栓薬として用いるためのこれらの活性成分の組合せは、
全く研究されていなかった。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、経皮経管血管
形成術を受けた哺乳動物において生じる血栓塞栓症の予
防薬または治療薬の調製のための、ＡＴIIIを介して作
用する第Ｘａ因子の選択的阻害薬である合成オリゴ糖の
単独でのまたはアスピリンと組み合わせた使用を提供す
るものである。

【００１０】本発明によると、第Ｘａ因子の選択的阻害
薬は、抗トロンビンIIIを介して第Ｘａ因子を選択的に
阻害する能力を有するが、トロンビンに対して有意な活
性を有しない化合物を意味すると解される。好ましく
は、第Ｘａ因子の選択的阻害薬は、トロンビンに対して
活性を有しない。

【００１１】好都合には、当該合成オリゴ糖は、特許EP
84999およびUS 5,378,829に開示されているような五糖
類である。特に好都合な五糖類としては、特に以下のも
のが挙げられる：

【００１２】Chemical Synthesis to Glycoaminoglycan
s, Supplement to Nature 1991, 350, 30-33に開示され
ているコードネームＳＲ ９０１０７ＡまたはＯＲＧ ３
１５４０によって知られている、アニオンが構造式
(Ａ)：

【化４】 で示されるメチル Ｏ−(２−デオキシ−２−スルホア
ミノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−
(１→４)−Ｏ−(β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸)−
(１→４)−Ｏ−(２−デオキシ−２−スルホアミノ−３,
６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラノシル
ウロン酸)−(１→４)−２−デオキシ−２−スルホアミ
ノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドおよび
その医薬的に許容される塩、特に、その１０ナトリウム
塩（以下、ＰＳと記す）；

【００１３】US 5,378,829に開示されている、アニオン
が構造式(Ｂ)：

【化５】 で示されるメチル Ｏ−(３,４−ジ−Ｏ−メチル−２,
６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ
−グルコピラノシルウロン酸)−(１→４)−Ｏ−(２,３,
６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−
(１→４)−Ｏ−(３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α
−Ｌ−イドピラノシルウロン酸)−(１→４)−２,３,６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドおよび
その医薬的に許容される塩、特にその１２ナトリウム
塩；

【００１４】US 5,378,829に開示されている、アニオン
が構造式(Ｃ)：

【化６】 で示されるメチル Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−メチル
−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→
４)−Ｏ−(２,３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルウロン酸)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６−トリ−
Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→４)−
Ｏ−(２,３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル
ウロン酸)−(１→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−
α−Ｄ−グルコピラノシドおよびその医薬的に許容され
る塩、特にその９ナトリウム塩。

【００１５】式(Ａ)で示される化合物、好ましくは１０
ナトリウム塩形（ＰＳ）の使用は、本発明の好ましい具
体例に相当する。

【００１６】本発明による使用のための代表的な化合物
としての構造式(Ａ)で示される化合物の１０ナトリウム
塩（ＰＳ）は、冠状動脈の経管血管形成術を受けている
患者におけるパイロットクリニカルスタディの対象であ
る。静脈内経路によるＰＳ１２mgおよび静脈内経路によ
るアスピリン５００mgの単投与量を患者に投与した。得
られた結果は、経皮経管血管形成術後の急性血栓症の予
防および治療におけるＰＳ／アスピリンの組合せの治療
価値を示す。

【００１７】本発明の、オリゴ糖の単独でのまたはアス
ピリンと組み合わせた使用は、経皮経管血管形成術を受
けた患者における病状に関して有益である。

【００１８】本発明の、オリゴ糖の単独でのまたはアス
ピリンと組み合わせた使用は、出血の危険性を増加させ
ないことに注目されるであろう。

【００１９】前記疾患の治療について、オリゴ糖および
アスピリンは、各々、処置されるべき哺乳動物の体重１
kg当たり０.１〜１００mgのオリゴ糖またはアスピリン
の日用量で、ヒトを含む哺乳動物に投与される。

【００２０】ヒトにおいて、投与量は、処置されるべき
患者の年齢または処置のタイプ：予防または治療にした
がって、成分の各々について１mg／日から１０００mg／
日まで変えてもよい。好ましくは、五糖類は、患者につ
き１日当たり０.３０mg〜３０mgの投与量で投与され
る。

【００２１】アスピリンは、当業者によく知られている
方法にしたがって、医薬組成物に製剤化される。オリゴ
糖についても同様に適用される。

【００２２】オリゴ糖およびアスピリンの組合せは、慣
用の医薬用賦形剤と混合して、経口または非経口経路を
介して、特に皮下経路または静脈内経路を介して使用さ
れる医薬組成物に製剤化される。

【００２３】これらの医薬組成物は、好ましくは、例え
ば、各々、投与単位当たり０.１〜５０mgのオリゴ糖ま
たはアスピリンのような予め決定された量の活性成分を
含有する投与単位の形態で提供される。

【００２４】少なくとも２種類の活性成分を同一組成物
に製剤化する場合、異なる活性物質の適合性を確実にす
ることが必要である。したがって、オリゴ糖は、好まし
くは、付加塩、例えば、ナトリウム塩の形で用いられ
る。一般に、実際に、医薬的に許容される酸との付加塩
の形のオリゴ糖は、アスピリンと化学的に不適合ではな
い。

【００２５】したがって、本発明のもう１つの態様によ
ると、本発明は、抗トロンビンＩＩＩを介して作用する
第Ｘａ因子の選択的阻害薬である少なくとも１つの合成
オリゴ糖の有効量およびアスピリンの有効量の組合せか
らなり、所望により１種類以上の医薬的に許容される賦
形剤を混合していてもよい、経皮経管血管形成術を受け
た哺乳動物において生じる血栓塞栓症の治療用または予
防用医薬組成物を提供するものである。

【００２６】これらの組成物は、消化性経路または非経
口経路を介して投与されるように調製される。

【００２７】本発明の医薬組成物は、好都合には、例え
ば、注射用溶液剤もしくは経口溶液剤、糖衣錠、プレー
ン錠剤、またはゼラチンカプセル剤などの種々の剤型で
提供される。注射用溶液は、好ましい医薬剤型である。

【００２８】経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投
与、静脈内投与、皮内投与、粘膜内投与、局所投与また
は直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分
は、慣用の医薬用担体と混合して、投与のための単位形
態で動物またはヒトに投与される。投与のための適切な
単位形態は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒
剤、微粒剤および経口溶液剤もしくは懸濁液剤などの経
口剤型、舌下および経口投与用剤型皮下、筋肉内、静脈
内、鼻腔内もしくは眼内投与用剤型、ならびに直腸投与
用剤型からなる。

【００２９】錠剤形の固体組成物を調製する場合、主活
性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬用
ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロースまたは他の適
当な物質で塗布されていてもよく、あるいは、錠剤は、
該錠剤が持続活性または遅延活性を有し、予め決定され
た量の活性成分を連続的に放出するように処理されてい
てもよい。

【００３０】ゼラチンカプセル剤は、活性成分を希釈剤
と混合し、得られた混合物をゼラチン硬カプセルまたは
ゼラチン軟カプセル中に注入することによって得られ
る。

【００３１】水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤も
しくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンなどの懸濁
化剤、ならびに甘味剤または矯味矯臭剤と混合した活性
成分を含有する。

【００３２】直腸投与のためには、直腸温度で溶融する
結合剤、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリ
コールを用いて調製される坐剤を用いる。

【００３３】非経口投与、鼻腔内投与または眼内投与の
ためには、薬理学的に許容される分散剤および／または
湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはブチレン
グリコールを含有する水性懸濁液剤、等張性生理食塩水
溶液剤および無菌注射用溶液剤を用いる。

【００３４】粘膜内投与のためには、胆汁酸塩などの促
進剤、ヒドロプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキスト
ラン、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼ
ラチン、カゼイン、アクリル酸、アクリル酸エステルお
よびそのコポリマー、ビニルポリマーまたはコポリマ
ー、ビニルアルコール、アルコキシポリマー、ポリエチ
レンオキシドポリマー、ポリエーテルまたはその混合物
などの親水性ポリマーの存在下、活性成分を製剤化す
る。

【００３５】活性成分は、所望により１種類以上の担体
または添加剤を用いて、マイクロカプセルの剤型で製剤
化されてもよい。

【００３６】活性成分は、シクロデキストリン、例え
ば、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、２−
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメ
チル−β−シクロデキストリンとの複合体の形態で提供
されてもよい。

【００３７】活性成分のうちの１つ、例えば、オリゴ糖
は、血管中に導入された、該オリゴ糖を含有するバルー
ンによって、または、血管内ステントによって放出され
てもよい。したがって、該活性成分の薬理効果は、影響
を受けない。

【００３８】本発明の好ましい具体例によると、医薬組
成物は、アスピリンおよび好ましくは１０ナトリウム塩
の形の式（Ａ)で示される化合物の組合せからなる。

【００３９】好ましくは、オリゴ糖は、静脈内経路また
は皮下経路によって投与される。

【００４０】本発明の医薬組成物は、好ましくは、第Ｘ
ａ因子の選択的阻害薬であるオリゴ糖５〜３０mgおよび
アスピリン２００〜８００mg、より好ましくは、オリゴ
糖８〜２０mgおよびアスピリン４００〜６００mg、例え
ば、オリゴ糖１２mgおよびアスピリン５００mgを含有す
る。

【００４１】

【実施例】

実施例１ 抗血栓活性を評価するために、ＡまたはＢ型冠状動脈損
傷を有する安定なアンギナの患者（２６人）、最近の不
安定なアンギナの患者（１１人）または最近の心筋梗塞
の患者（３４人）の計７１人の患者に、ＰＳ（静脈内ボ
ーラス注射）１２mgおよびアスピリン（静脈内）５００
mgの一回投与を行いつつＰＴＣＡを受けさせた。ＰＴＣ
Ａの２４時間後、血管造影法を繰り返した。終点は、Ｐ
ＴＣＡ部位での血栓形成および標的血管における心筋梗
塞における血栓崩壊（ＴＩＭＩ）フローである。ＰＴＣ
Ａの２４時間前、ＰＴＣＡの間、およびＰＴＣＡ後２４
時間以内に、ヘパリンを与えなかった。切開したＰＴＣ
Ａ部位での急性血栓性閉塞が１人の患者において生じ、
血栓含有プラークの遠位塞栓が１人の患者おいて生じ
た。両方の患者においては、冠状動脈内アルテプラーゼ
（alteplase）により血管開通性が回復した。移植時に
チクロピジン２５０mgを投与した１１人の患者において
は、ステントを必要とした（９人においては、切開のた
めに、２人においては最適以下の結果のために）。平均
最小血管直径は、ＰＴＣＡ前は、０.９０±０.５０mmで
あり、ＰＴＣＡ後は、２.６５±０.４０mmであった（参
照直径２.９５±０.６０mm）。２４時間目に、７１人の
患者全員においてＰＴＣＡ部位で血栓を有しないＴＩＭ
Ｉ３フローが観察された。大きな出血は、全く生じなか
った。抗−Ｘａ活性は、ＰＳボーラスの１０分後に最高
点に達し（１.２０±０.２９Ｕ抗−Ｘａ／ml）、ＰＳ投
与後２時間、平均０.８７±０.１４Ｕ抗−Ｘａ／mlに維
持した。活性化クローシングタイム（activated clothi
ng time：ＡＣＴ）は、依然として変化しなかった。Ｐ
Ｓ注射の２時間後、トロンビン−抗トロンビン複合体レ
ベルは、２１.９±１８.７から４.８±３.８μg／リッ
トルに低下し、プロトロンビンフラグメント１＋２は、
２.０８±１.０４から１.５４±８２ng／mlに低下し
た。

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【手続補正書】

【提出日】平成９年４月１６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 で示されるメチル Ｏ−(２−デオキシ−２−スルホア
ミノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−
(１→４)−Ｏ−(β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸)−
(１→４)−Ｏ−(２−デオキシ−２−スルホアミノ−３,
６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラノシル
ウロン酸)−(１→４)−２−デオキシ−２−スルホアミ
ノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドまたは
その医薬的に許容される塩の１つである請求項１記載の
使用。

【化２】 で示されるメチル Ｏ−(２−デオキシ−２−スルホア
ミノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−
(１→４)−Ｏ−(β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸)−
(１→４)−Ｏ−(２−デオキシ−２−スルホアミノ−３,
６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラノシル
ウロン酸)−(１→４)−２−デオキシ−２−スルホアミ
ノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドまたは
その医薬的に許容される塩の１つである請求項４〜６の
いずれか１項記載の医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロジェ・カリュ フランス34000モンペリエ、リュ・ルイ・ ブライユ４番 (72)発明者 ヤコブス・クリスティアヌス・ヨハネス・ スティケマ オランダ1061ベーセー、アムステルダム、 ヘーレングラハト393番

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 経皮経管血管形成術を受けた哺乳動物に
   おいて生じる血栓塞栓症の予防薬または治療薬の調製の
   ための、抗トロンビンIIIを介して作用する第Ｘａ因子
   の選択的阻害薬である合成オリゴ糖の単独でのまたはア
   スピリンと組み合わせた使用。
2. 【請求項２】 オリゴ糖が、アニオンが構造式(Ａ)： 【化１】 で示されるメチル Ｏ−(２−デオキシ−２−スルホア
   ミノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−
   (１→４)−Ｏ−(β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸)−
   (１→４)−Ｏ−(２−デオキシ−２−スルホアミノ−３,
   ６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
   →４)−Ｏ−(２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラノシル
   ウロン酸)−(１→４)−２−デオキシ−２−スルホアミ
   ノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドまたは
   その医薬的に許容される塩の１つである請求項１記載の
   使用。
3. 【請求項３】 オリゴ糖が１０ナトリウム塩である請求
   項２記載の使用。
4. 【請求項４】 抗トロンビンIIIを介して作用する第Ｘ
   ａ因子の選択的阻害薬である少なくとも１つの合成オリ
   ゴ糖の有効量およびアスピリンの有効量の組合せからな
   り、所望により１種類以上の医薬的に許容される賦形剤
   を混合していてもよい、経皮経管血管形成術を受けた哺
   乳動物において生じる血栓塞栓症の治療用または予防用
   医薬組成物。
5. 【請求項５】 オリゴ糖５〜３０mgおよびアスピリン２
   ００〜８００mgからなる請求項４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 オリゴ糖８〜２０mgおよびアスピリン４
   ００〜６００mgからなる請求項４または５記載の医薬組
   成物。
7. 【請求項７】 オリゴ糖が、アニオンが構造式(Ａ)： 【化２】 で示されるメチル Ｏ−(２−デオキシ−２−スルホア
   ミノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−
   (１→４)−Ｏ−(β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸)−
   (１→４)−Ｏ−(２−デオキシ−２−スルホアミノ−３,
   ６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
   →４)−Ｏ−(２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラノシル
   ウロン酸)−(１→４)−２−デオキシ−２−スルホアミ
   ノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドまたは
   その医薬的に許容される塩の１つである請求項４〜６の
   いずれか１項記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 オリゴ糖が１０ナトリウム塩である請求
   項７記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 経皮経管血管形成術を受けた哺乳動物
   に、抗トロンビンIIIを介して作用する第Ｘａ因子の選
   択的阻害薬である少なくとも１つの合成オリゴ糖の有効
   量を単独でまたはアスピリンと組み合わせて投与するこ
   とからなる、経皮経管血管形成術を受けた哺乳動物にお
   ける血栓塞栓症の治療方法または予防方法。
10. 【請求項１０】 オリゴ糖が、アニオンが構造式(Ａ)： 【化３】 で示されるメチル Ｏ−(２−デオキシ−２−スルホア
    ミノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−
    (１→４)−Ｏ−(β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸)−
    (１→４)−Ｏ−(２−デオキシ−２−スルホアミノ−３,
    ６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
    →４)−Ｏ−(２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラノシル
    ウロン酸)−(１→４)−２−デオキシ−２−スルホアミ
    ノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドまたは
    その医薬的に許容される塩の１つである請求項９記載の
    方法。
11. 【請求項１１】 オリゴ糖が１０ナトリウム塩である請
    求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 処置されるべき哺乳動物の体重１kg当
    たりオリゴ糖０.１〜１００mg／日を投与する請求項９
    〜１１のいずれか１項記載の方法。
13. 【請求項１３】 処置されるべき哺乳動物の体重１kg当
    たりアスピリン０.１〜１００mg／日を投与する請求項
    ９〜１２のいずれか１項記載の方法。
14. 【請求項１４】 オリゴ糖が静脈内経路または皮下経路
    により投与される請求項９〜１３のいずれか１項記載の
    方法。