RU2242232C2 - Фармацевтические комбинации - Google Patents
Фармацевтические комбинацииInfo
- Publication number
- RU2242232C2 RU2242232C2 RU2002117296/15A RU2002117296A RU2242232C2 RU 2242232 C2 RU2242232 C2 RU 2242232C2 RU 2002117296/15 A RU2002117296/15 A RU 2002117296/15A RU 2002117296 A RU2002117296 A RU 2002117296A RU 2242232 C2 RU2242232 C2 RU 2242232C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- antithrombotic agent
- pharmaceutical formulation
- acceptable derivative
- receptor antagonist
- Prior art date
Links
- SZGODFASXXBGIW-UHFFFAOYSA-N C[ClH]C(P(O)(O)=O)(P(O)(OPO)=O)[ClH]C Chemical compound C[ClH]C(P(O)(O)=O)(P(O)(OPO)=O)[ClH]C SZGODFASXXBGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUANBVFIXZHNEM-UHFFFAOYSA-N C[ClH]C1(P(O)(O)=O)[ClH]C=P1(O)OPO Chemical compound C[ClH]C1(P(O)(O)=O)[ClH]C=P1(O)OPO FUANBVFIXZHNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтические комбинации, содержащие антагонист Р2Т-рецептора и другой антитромботический агент, и их применение для лечения и предупреждения тромбоза. Изобретение обеспечивает повышение эффективности антитромботической терапии. 11 н. и 23 з.п.ф-лы, 4 табл.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, содержащим антагонист Р2Т-рецептора и другой антитромботический агент, и к их применению для лечения и предупреждения тромбоза.
Предпосылки изобретения
Растущее понимание механизмов, лежащих в основе тромбоза и вмешательств в него, привело к полифармакологическому антитромботическому подходу, использующему комбинации антитромбоцитарных, антикоагулянтных и фибринолитических агентов. Примеры используемых антитромботических соединений включают антитромбоцитарные агенты, такие как аспирин, клопидогрел, тиклопидин, антагонисты GPIIb/IIIa; антикоагулянты, такие как ингибиторы тромбина, варфарин, гепарин и низкомолекулярные гепарины; и фибринолитические агенты, включающие, в том числе, но не только, стрептокиназу, тканевой активатор плазминогена (tPA) и тенектеплазу.
Большинство пациентов с острым инфарктом миокарда лечат в настоящее время либо тромболитическим агентом, либо хирургическим вмешательством с ангиопластикой подкожных коронарных сосудов (чрескожной катетерной коронаропластикой, РТСА). Было показано, что применение обоих этих способов приводит к увеличению числа пациентов, достигающих приемлемого раскрытого состояния коронарных артерий в течение 90 минут, и что чем лучше кровоток в пораженной коронарной артерии, тем выше выживание.
Однако даже большинство эффективных тромболитических агентов с дополняющим лечением аспирином и гепарином являются лишь умеренно эффективными в достижении раскрытия коронарных артерий с нормальным кровотоком (оцениваемым как TIMI grade 3 (лизис тромбов при инфаркте миокарда категории 3)) в приблизительно 50% случаев. Кроме того, в остром случае, когда немедленное действие является первостепенным, медленно действующие агенты оставляют лазейку, где пациент не защищен от тромбоза. Например, клопидогрел ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и, подобно более раннему аналогу, тиклопидину, показал клиническую эффективность при артериальном тромбозе. Однако оба агента производят неполное, медленно развивающееся ингибирование АДФ-реакции, свойства, которые далеки от идеальных в острой терапии, такой как предотвращение окклюзии (закупорки) стентов, хотя увеличивающееся применение ударной дозы было недавним достижением.
Другой недостаток существующих антитромботических агентов и их комбинаций заключается в том, что оптимальное фармакодинамическое соотношение риска:пользы (антитромботического:антигемостатического действия) еще не было достигнуто.
Таким образом, существует потребность в более эффективной антитромботической терапии.
Недавно было показано, что антагонисты Р2Т (так же известного как Р2YADP или Р2ТAC) рецептора обеспечивают значительные улучшения в сравнении с другими антитромботическими агентами. Р2Т-рецептор участвует первично в опосредовании агрегации/активации тромбоцитов и является G-белок-связанным рецептором. Фармакологические характеристики этого рецептора были описаны, например, в ссылках Humphries et al., Br.J.Pharmacology (1994), 113, 1057-1063 и Fagura et al., Br.J.Pharmacology (1998) 124, 157-164.
В публикациях WO 92/17488 и WO 94/18216 описаны новые антагонисты Р2Т-рецептора, в том числе соединения формулы (I) (см. ниже). Соединение А (соединение формулы (I), где R1 обозначает 3,3,3-трифторпропил и R2 обозначает 2-(метилтио)этил), описано в WO 94/18216. Соединение В (соединение формулы (I), где R1 обозначает пропил и R2 обозначает водород) описано в WO 92/17488.
Как соединение А, так и соединение В могут быть использованы при любом состоянии, которое связано с активацией или агрегацией тромбоцитов. Таким образом, эти соединения могут действовать в качестве антитромботических агентов и применимы в лечении или профилактике нестабильной стенокардии, тромбоэмболического удара и заболевания периферических сосудов. Они могут быть также использованы в лечении и профилактике последствий тромботических осложнений в случае ангиопластики, тромболиза, эндартерэктомии, хирургии коронарных и сосудистых трансплантатов, диализа почек и искусственного экстракорпорального кровообращения. Кроме того, они могут быть использованы в лечении и профилактике диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, тромбоза глубоких вен, преэклампсии, спасения тканей после хирургической или случайной травмы, васкулита, артериита, тромбоцитемии, ишемии и мигрени.
Описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что введение комбинации антагониста Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемого производного и другого антитромботического агента или его фармацевтически приемлемого производного обеспечивает значительное улучшение в сравнении с другими антитромботическими способами лечения.
Таким образом, комбинированное введение антагониста Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемого производного и другого антитромботического агента или его фармацевтически приемлемого производного может быть использовано в лечении и предупреждении тромбоза, в частности, в лечении тромботических осложнений атеросклеротического заболевания и хирургических вмешательств в него.
Согласно первому аспекту данного изобретения, представлен набор компонентов комбинации, содержащий:
(а) антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное (компонент а); и
(b) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное (компонент b);
где каждый из компонентов (а) и (b) представлен в форме (которая может быть одинаковой или различной), которая пригодна для введения в сочетании друг с другом.
Фармацевтически приемлемые производные антагониста Р2Т-рецептора и другого антитромботического агента включают в себя соли (например, фармацевтически приемлемые нетоксичные органические или неорганические кислотно-аддитивные соли (такие как соль хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, серной или уксусной кислоты)), сольваты и сольваты солей.
Если присутствуют несколько (более чем одна) препаративных форм, содержащих компонент (а) или компонент (b), например, для обеспечения повторяемого введения доз, такие препаративные формы могут быть одинаковыми или могут быть различными в отношении дозы, химического состава и/или физической формы.
Предпочтительно, антагонист Р2Т-рецептора представляет собой соединение формулы (I):
где:
R1 обозначает 3,3,3-трифторпропил и R2 обозначает 2-(метилтио)этил
или R1 обозначает пропил и R2 обозначает водород;
или его фармацевтически приемлемое производное.
Более предпочтительно, антагонист Р2Т-рецептора является соединением А (где R1 обозначает 3,3,3-трифторпропил, a R2 обозначает 2-(метилтио)этил, как описано в WO 94/18216).
Предпочтительно, компонент (b) выбран из антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтных агентов, фибринолитических агентов и любой их комбинации.
Более предпочтительно, компонент (b) выбран из группы, состоящей из аспирина, клопидогрела, тиклопидина, антагониста GPIIb/IIIa; прямых ингибиторов тромбина, пролекарств прямых ингибиторов тромбина, варфарина, гепарина и низкомолекулярных гепаринов, стрептокиназы, тканевого активатора плазминогена, тенектеплазы и любой их комбинации. Примеры прямых ингибиторов тромбина включают мелагатран (WO 94/29336). Пролекарства мелагатрана включают пролекарства, описанные в WO 97/23499, и, в частности, включают пример 17 этой заявки. Пример 17 WO 97/23499 представляет собой Н 376, который является EtO2C-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab-OH, где Cgl обозначает циклогексилглицинил, Aze обозначает (S)-азетидин-2-карбонил и Pab обозначает пара-амидинобензиламино и ОН заменяет один из водородов амидиногруппы в Pab.
Согласно данному изобретению, антагонист Р2Т-рецептора, другой антитромботический агент и их производные могут вводиться перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхиально, локально или ингаляцией в легкие. Предпочтительные варианты доставки являются системными. Для антагониста Р2Т-рецептора и его производных предпочтительными вариантами введения являются парентеральные, более предпочтительно внутривенные способы введения. Для другого антитромботического агента и его производных предпочтительными вариантами введения являются пероральный или, в случае нефракционированных или низкомолекулярных гепаринов, некоторых прямых ингибиторов тромбина и фибринолитических агентов, внутривенный или подкожный способы введения.
Последовательность, в которой могут вводиться препаративные формы, содержащие антагонист Р2Т-рецептора и другой антитромботический агент (т.е. имеет ли место, и в какой временной точке, последовательное, раздельное и/или одновременное введение), может быть определена врачом или квалифицированным в данной области специалистом. Например, эта последовательность может зависеть от многих факторов, таких как невозможность, в любой точке во время периода лечения, введения пациенту одной или другой из этих препаративных форм в силу практических причин (например, пациент находится в бессознательном состоянии и, следовательно, неспособен к приему пероральной препаративной формы).
Препаративные формы, содержащие компонент (а) и/или компонент (b), могут вводиться последовательно, раздельно и/или одновременно на протяжении курса лечения соответствующего состояния, причем это состояние может быть острым или хроническим. Предпочтительно, вводят эти две препаративные формы (необязательно повторяемым образом) достаточно близко во времени для благоприятного действия для пациента, т.е. более сильного действия, на протяжении курса лечения соответствующего состояния, чем в том случае, если эти две препаративные формы вводят (необязательно повторяемым образом) отдельно, в отсутствие другой препаративной формы, на протяжении того же самого курса лечения. Определение, обеспечивает ли комбинация большее полезное действие в отношении лечения конкретного состояния и на протяжении курса лечения конкретного состояния, будет зависеть от состояния, которое подлежит лечению или предупреждению, но проводится рутинным образом специалистом в данной области.
Альтернативно, один компонент или другой компонент двухкомпонентной препаративной формы может вводиться (необязательно повторяемым образом) до, после введения и/или в то же самое время, что и другой компонент. Индивидуальные дозы антагониста Р2Т-рeцептора и другого антитромботического агента могут быть использованы в течение 48 часов (например, в течение 24 часов) одна от другой.
В терапевтическом лечении млекопитающих и, в частности, людей, антагонист Р2Т-рецептора, другой антитромботический агент и их производные могут вводиться отдельно, но обычно их вводят в виде фармацевтической препаративной формы в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, растворителем или носителем, который должен выбираться с учетом предполагаемого пути введения и фармацевтической практики.
Согласно данному изобретению, набор компонентов может быть использован в лекарственной терапии, пригодной в лечении тромбоза. Лечение тромбоза, как должно быть понятно специалистaм с квалификацией в данной области, включает лечение и предупреждение тромботических осложнений атеросклеротического заболевания и вмешательств в него, таких как фибринолиз, эндартерэктомия или чрескожная чреспросветная коронарная реваскуляризация (PTCR), в том числе, но не только, чрескожная катетерная коронаропластика (РТСА) с использованием или без использования стентов. Тромботические осложнения атеросклеротического заболевания включают, но не ограничиваются ими, острый коронарный синдром (включающий острый инфаркт миокарда с повышением или без повышения ST и нестабильную стенокардию) и тромботический удар.
Следующий аспект данного изобретения обеспечивает способ лечения тромбоза (например, тромботических осложнений атеросклеротического заболевания и вмешательств в него, таких как фибрииолиз, эндартерэктомия или чрескожная чреспросветная коронарная реваскуляризация (PTCR), в том числе, но не только, чрескожная катетерная коронаропластика (РТСА) с использованием или без использования стентов), предусматривающий использование набора компонентов для введения терапевтически эффективного количества антагониста Р2Т-рецептора и другого антитромботического агента лицу, страдающему от такого нарушения или подверженному такому нарушению.
Термин “лечение” включает в себя терапевтическое и/или профилактическое лечение.
Предпочтительно, компонент (а) вводят парентерально перед хирургической операцией, а компонент (b) вводят перорально после данной хирургической операции.
Согласно другому аспекту данного изобретения, обеспечен способ приготовления набора компонентов, предусматривающий приведение компонента (а) в связь с компонентом (b), что делает оба эти компонента пригодными для введения в сочетании друг с другом. Под термином “приведение этих двух компонентов в связь” друг с другом подразумевается, что компоненты (а) и (b) могут быть:
i) упакованными, представленными и купленными в виде отдельных препаративных форм, которые затем используют в сочетании в комбинированной терапии; или
ii) упакованными и представленными вместе в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для применения в сочетании друг с другом в комбинированной терапии.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает набор компонентов, содержащий:
(1) компоненты (а) и (b), определенные в описании; вместе с
(2) инструкциями для применения этих компонентов в сочетании друг с другом.
Данное изобретение обеспечивает дополнительно применение антагониста Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемого производного в приготовлении набора компонентов для лечения тромбоза.
Компоненты (а) и (b) могут быть также приготовлены вместе в виде комбинированного препарата (т.е. представлены в виде единой препаративной формы, включающей антагонист Р2Т-рецептора и другой антитромботический агент).
Таким образом, следующий аспект данного изобретения представляет фармацевтическую препаративную форму, содержащую:
(a) антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное; и
(b) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное; в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Предпочтительно, компонент (а) является соединением формулы (I), определенной выше, или его фармацевтически приемлемым производным. Предпочтительно, компонент (b) выбран из антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтных агентов, фибринолитических агентов и любой их комбинации. Более предпочтительно, компонент (b) выбран из группы, состоящей из аспирина, клопидогрела, тиклопидина, антагониста GPIIb/IIIa; прямых ингибиторов тромбина, пролекарств прямых ингибиторов тромбина, варфарина, гепарина и низкомолекулярных гепаринов, тканевого активатора плазминогена, тенектеплазы и любой их комбинации.
Данное изобретение представляет фармацевтическую препаративную форму, содержащую:
(a) антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное; и
(b) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное; в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;
для применения в лекарственной терапии, подходящей для лечении тромбоза.
Далее, данное изобретение обеспечивает способ лечения тромбоза, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической препаративной формы, содержащей:
(a) антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное; и
(b) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное; в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;
человеку, страдающему от такого нарушения или подверженному такому нарушению.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ приготовления фармацевтической препаративной формы, предусматривающий смешивание антагониста Р2Т-рецептора с другим антитромботическим агентом.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает применение фармацевтической препаративной формы, определенной ранее, в приготовлении лекарственного средства для лечения тромбоза.
Другой аспект данного изобретения включает применение:
(a) фармацевтической препаративной формы, содержащей антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
(b) фармацевтической препаративной формы, содержащей другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;
в терапии, подходящей для лечения тромбоза.
Следующий аспект данного изобретения обеспечивает способ лечения тромбоза, предусматривающий введение:
(a) фармацевтической препаративной формы, содержащей антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
(b) фармацевтической препаративной формы, содержащей другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;
человеку, страдающему от такого нарушения или подверженному такому нарушению.
В другом аспекте данного изобретения обеспечено применение антагониста Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемого производного в приготовлении лекарственного средства для применения в комбинации с другим антитромботическим агентом в лечении тромбоза. Предпочтительно, антагонист Р2Т-рецептора является соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемым производным.
Подходящие препаративные формы для введения антагониста Р2Т-рецептора известны в данной области и включают препаративные формы, известные из WO 92/17488 и WO 94/18216.
Подходящие препаративные формы для введения другого антитромботического агента описаны в литературе, например, когда другим антитромботическим агентом является мелагатран или пролекарство мелагатрана, подходящие препаративные формы включают препаративные формы, описанные inter alia в WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 и WO 00/12043. Квалифицированный в данной области специалист может приготовить подходящие препаративные формы с использованием определенных способов.
Подходящие дозы антагониста Р2Т-рецептора, другого антитромботического агента и их производных могут быть определены лечащим врачом или другим квалифицированным специалистом и будут зависеть от тяжести состояния и от лица, проходящего лечение, а также от соединения (соединений), которые используются. Соответствующие дозы обсуждаются в документах предыдущего уровня, описывающих антагонисты Р2Т-рецептора и другие антитромботические агенты, которые упоминались выше.
В случае соединения формулы (I), подходящие дозы активных соединений в терапевтическом и/или профилактическом лечении млекопитающего, в частности, человека, включают дозы, которые дают среднюю концентрацию в плазме до 5 мкмоль/л, например, в диапазоне 0,001-5 мкмоль/л на протяжении курса лечения соответствующего состояния. В любом случае, лечащий врач или специалист с квалификацией в данной области будет способен определить фактическую дозу, которая будет наиболее пригодна для индивидуального пациента, которая, вероятно, будет варьироваться в зависимости от состояния, подлежащего лечению, а также от возраста, веса, пола и реакции конкретного человека, проходящего курс лечения. Приведенные выше дозы являются примерными для среднего случая. Могут быть, конечно, отдельные случаи, в которых будут требоваться более высокие или более низкие диапазоны, и они находятся в рамках данного изобретения.
Фармацевтическая препаративная форма данного изобретения может содержать и фактически обычно будет содержать различные другие ингредиенты, известные в данной области, например, консерванты, стабилизирующие агенты, регулирующие вязкость агенты, эмульгирующие агенты или буферные агенты. Таким образом, фармацевтическая препаративная форма данного изобретения будет обычно содержать общее количество (а) антагониста Р2Т-рецептора и (b) другого антитромботического агента (активных ингредиентов) в диапазоне от 0,05 до 99 мас.% (процентов по весу), более предпочтительно в диапазоне от 0,10 до 70 мас.% и даже более предпочтительно в диапазоне от 0,10 до 50 мас.%, причем все проценты по массе приведены в расчете на общую массу препаративной формы.
Примеры
Изобретение иллюстрируется, неограничивающим образом, следующими примерами либо с использованием соединения А (соединения формулы (I), в которой R1 обозначает 3,3,3-трифторпропил, a R2 обозначает 2-(метилтио)этил), либо, в примере 3, с использованием данных, полученных с близким структурным аналогом, соединением В (соединением формулы (I), в которой R1 обозначает пропил, a R2 обозначает водород, синтезированным в AstraZeneca R & D, Charnwood, Humphries et al. (1995), Br.J.Pharmacol. 115; 1110-1116).
Пример 1
Модель коронарного тромбоза на собаках - соединение А и аспирин/гепарин
Соединение А использовали в комбинации с аспирином и нефракционированным гепарином в модели тромбоза коронарной артерии на собаках для определения, может ли добавление антагониста Р2Т-рецептора к этим стандартным антитромбоцитарному и антикоагулянтному агентам улучшать раскрытие коронарной артерии после тромболиза тканевым активатором плазминогена tPA. Все животные получали как аспирин (325 мг), так и нефракционированный гепарин (80 Е/кг, затем 17 Е/кг/час). Испытуемая группа (n=10) получала соединение А (4 мкг/кг/мин iv) от 10 мин перед обработкой tPA до конца протокола (2 ч после реперфузии). Группа плацебо (n=10) получала только инфузию солевого раствора iv от 10 мин перед tPA до конца протокола (2 ч после реперфузии).
Результаты этих экспериментов приведены в таблицах 1 и 2.
Кровоток коронарной артерии после успешного тромболиза tPA значимо лучше поддерживался в группе животных, получающих соединение А, в дополнение к аспирину и гепарину, чем в группе, получающей солевой раствор, аспирин и гепарин (таблица 1).
Размер инфаркта также значимо уменьшался (Р<0,05) в животных, получающих соединение А (таблица 2). Эти результаты предполагают, что будет получена значимая дополнительная клиническая польза при комбинировании антагониста Р2Т-рецептора с фибринолитическим агентом и стандартной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапией.
Пример 2
Кровь человека in vitro соединение А и клопидогрел
Соединение А (конечная концентрация 500 нМ) добавляли к крови здоровых людей-волонтеров, получающих клопидогрел (Sanofi-Winthrop, 75 мг/день в течение 11 дней). АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов (+/- соединение А) измеряли с использованием импеданс-агрометрии цельной крови.
Клопидогрел один приводил к медленно развивающемуся, неполному ингибированию АДФ-реакции (таблица 3). Соединение А, добавленное in vitro, давало полное или почти полное ингибирование реакции на низкую промежуточную концентрации АДФ (до 30 мкМ) до и во время введения клопидогрела (данные для 10 мкМ АДФ показаны в таблице 3), тогда как существенное ингибирование реакции на наивысшую использованную концентрацию АДФ (300 мкМ) требовало комбинации как соединения А, так и клопидогрела.
Пример 3
Экспрессия Р-селектина на поверхности мембраны тромбоцита играет важную роль в образовании конъюгата тромбоцит-лейкоцит, и имеется доказательство, что такие взаимодействия играют важную роль как в остром тромбозе, так и в этиологии воспаления прогрессирующего атеросклероза. Действие антагониста Р2Т-рецептора (соединения В) на индуцированную АДФ (10 мкМ) экспрессию Р-селектина тромбоцитами исследовали в промытых тромбоцитах человека. Действие соединения В (10 нМ) сравнивали с действием антагониста GPIIb/IIIa, GR144053 (10 мкМ, Foster et al. (1993) Thromb Haemostas; 69(6):559, синтезированного в AstraZeneca R and D, Charwood). Эти концентрации являются в 4 (соединение В) и в 600 (GR144053) раз более высокими, чем соответствующие величины IC50 для ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в данной системе.
Результаты суммированы в таблице 4.
Антагонист Р2Т-рецептора, в концентрации, согласующейся с известными эффектами на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, существенно ингибирует АДФ-индуцированную экспрессию Р-селектина в отсутствие или в присутствии антагониста GPIIb/IIIa. В противоположность этому, один антагонист GPIIb/IIIa не оказывал действия на экспрессию Р-селектина в концентрации, значительно превышающей концентрацию, которая должна была полностью ингибировать агрегацию тромбоцитов. Эти результаты предполагают наличие потенциальной возможности для комбинированной терапии с антагонистами GPIIb/IIIa и антагонистами Р2Т-рецептора, в которой антиагрегирующее действие широкого спектра первого класса дополняется действием последнего на другие аспекты активации тромбоцитов, такие как экспрессия провоспалительного Р-селектина.
Сокращения
АДФ = аденозиндифосфат
Антагонист GPIIb/IIIa = антагонист гликопротеина IIb/IIIa
PTCR = чрескожная чреспросветная коронарная реваскуляризация
РТСА = чрескожная катетерная коронаропластика
TIMI = лизис тромбов при инфаркте миокарда
tPA = тканевой активатор плазминогена
Claims (34)
1. Набор компонентов для применения при лечении тромбоза, содержащий (a) антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное (компонент а) и (b) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное (компонент b), где каждый из компонентов (а) и (b) представлен в форме (которая может быть одинаковой или различной), которая пригодна для введения в сочетании друг с другом.
2. Набор компонентов по п.1, где компонент (а) является соединением формулы (I)
где r1 обозначает 3,3,3-трифторпропил и R2 обозначает 2-(метилтио)этил или r1 обозначает пропил и R2 обозначает водород,
или его фармацевтически приемлемое производное.
3. Набор компонентов по п.1 или 2, где антитромботический агент выбран из антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтных агентов, фибринолитических агентов и любой их комбинации.
4. Набор компонентов по любому из пп.1-3, где антитромботический агент выбран из группы, состоящей из аспирина, клопидогрела, тиклопидина, антагониста GPIIb/IIIa; прямых ингибиторов тромбина, пролекарств прямых ингибиторов тромбина, варфарина, гепарина, низкомолекулярных гепаринов, тканевого активатора плазминогена, тенектеплазы и любой их комбинации.
5. Набор компонентов по любому из пп.1-4, где антитромботический агент является прямым ингибитором тромбина и/или пролекарством прямого ингибитора тромбина.
6. Набор компонентов по п.5, где ингибитором тромбина является мелагатран.
7. Набор компонентов по п.5, где пролекарством мелагатрана является EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
8. Набор компонентов по любому из пп.1-7, где компоненты (а) и (b) пригодны для последовательного, раздельного и/или одновременного введения.
9. Способ лечения тромбоза, предусматривающий применение набора компонентов по любому из пп.1-7 для введения терапевтически эффективного количества антагониста Р2T-рецептора и другого антитромботического агента человеку, страдающему от такого нарушения или восприимчивому к такому нарушению.
10. Способ по п.9, где компонент (а) вводят парентерально перед хирургической операцией, а компонент (b) вводят перорально после данной хирургической операции.
11. Применение антагониста Р2T-рецептора по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемого производного и антитромботического агента или его фармацевтически приемлемого производного по любому из пп.1-10 для приготовления набора компонентов для лечения тромбоза.
12. Фармацевтическая препаративная форма, содержащая (a) антагонист Р2T-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное и (b) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
13. Фармацевтическая препаративная форма по п.12, где антагонист Р2Т-рецептора является соединением формулы (I) по п.2 или его фармацевтически приемлемым производным.
14. Фармацевтическая препаративная форма по п.12 или 13, где антитромботический агент выбран из антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтных агентов, фибринолитических агентов и любой их комбинации.
15. Фармацевтическая препаративная форма по любому из пп.12-14, где антитромботический агент выбран из группы, состоящей из аспирина, клопидогрела, тиклопидина, антагониста GPIIb/IIIa; прямых ингибиторов тромбина, пролекарств прямых ингибиторов тромбина, варфарина, гепарина, низкомолекулярных гепаринов, тканевого активатора плазминогена, тенектеплазы и любой их комбинации.
16. Фармацевтическая препаративная форма по любому из пп.12-15, где антитромботический агент является прямым ингибитором тромбина и/или пролекарством прямого ингибитора тромбина.
17. Фармацевтическая препаративная форма по п.16, где ингибитором тромбина является мелагатран.
18. Фармацевтическая препаративная форма по п.16, где пролекарством мелагатрана является EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
19. Применение фармацевтической препаративной формы по любому из пп.12-18 для изготовления лекарственного средства для лечения тромбоза.
20. Способ лечения тромбоза, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической препаративной формы по любому из пп.12-18 человеку, страдающему от такого нарушения или восприимчивому к такому нарушению.
21. Способ приготовления фармацевтической препаративной формы по любому из пп.12-18, предусматривающий смешивание антагониста Р2Т-рецептора с другим антитромботическим агентом.
22. Применение (a) фармацевтической препаративной формы, содержащей антагонист Р2T-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем и (b) фармацевтической препаративной формы, содержащей другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для лечения тромбоза.
23. Применение фармацевтической препаративной формы по п.21 или 22, где антагонист Р2T-рецептора является соединением формулы (I) по п.2.
24. Способ лечения тромбоза, предусматривающий введение человеку, страдающему от такого состояния или восприимчивому к такому состоянию, (a) фармацевтической препаративной формы, содержащей антагонист Р2T-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем и (b) фармацевтической препаративной формы, содержащей другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
25. Способ по п.24, где антагонист Р2T-рецептора является соединением формулы (I) по п.2.
26. Способ по п.24 или 25, где антитромботический агент выбран из антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтных агентов и любой их комбинации.
27. Способ по любому из пп.24-26, где антитромботический агент выбран из группы, состоящей из аспирина, клопидогрела, тиклопидина, антагониста GPIIb/IIIa; прямых ингибиторов тромбина, пролекарств прямых ингибиторов тромбина, варфарина, гепарина, низкомолекулярных гепаринов, тканевого активатора плазминогена, тенектеплазы и любой их комбинации.
28. Способ по любому из пп.24-27, где антитромботический агент является прямым ингибитором тромбина и/или пролекарством прямого ингибитора тромбина.
29. Способ по п.28, где ингибитором тромбина является мелагатран.
30. Способ по п.28, где пролекарством мелагатрана является EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
31. Способ по любому из пп.24-30, где компонент (а) является парентеральной препаративной формой, а компонент (b) является пероральной препаративной формой.
32. Способ по любому из пп.24-31, где компонент (а) вводят парентерально перед хирургической операцией, а компонент (b) вводят перорально после данной хирургической операции.
33. Применение антагониста Р2T-рецептора или его фармацевтически приемлемого производного для приготовления лекарственного средства для применения в комбинации с другим антитромботическим агентом при лечении тромбоза.
34. Применение соединения формулы (I), определенной в п.2, или его фармацевтически приемлемого производного в приготовлении лекарственного средства для применения в комбинации с другим антитромботическим агентом для лечения тромбоза.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904377A SE9904377D0 (sv) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Pharmaceutical combinations |
| SE9904377-0 | 1999-12-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002117296A RU2002117296A (ru) | 2004-01-20 |
| RU2242232C2 true RU2242232C2 (ru) | 2004-12-20 |
Family
ID=20417947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002117296/15A RU2242232C2 (ru) | 1999-12-01 | 2000-11-29 | Фармацевтические комбинации |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030032618A1 (ru) |
| EP (2) | EP1719526A3 (ru) |
| JP (1) | JP2003515565A (ru) |
| KR (1) | KR100785953B1 (ru) |
| CN (1) | CN1402639A (ru) |
| AR (1) | AR033658A1 (ru) |
| AT (1) | ATE332698T1 (ru) |
| AU (1) | AU781691B2 (ru) |
| BR (1) | BR0016043A (ru) |
| CA (1) | CA2391161C (ru) |
| CO (1) | CO5271717A1 (ru) |
| CY (1) | CY1105211T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ300925B6 (ru) |
| DE (1) | DE60029340T2 (ru) |
| DK (1) | DK1237559T3 (ru) |
| EE (1) | EE05127B1 (ru) |
| ES (1) | ES2267591T3 (ru) |
| HK (1) | HK1047893A1 (ru) |
| HU (1) | HU230890B1 (ru) |
| IL (1) | IL149495A0 (ru) |
| IS (1) | IS2841B (ru) |
| MX (1) | MXPA02004871A (ru) |
| MY (1) | MY128896A (ru) |
| NO (1) | NO331215B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ530058A (ru) |
| PT (1) | PT1237559E (ru) |
| RU (1) | RU2242232C2 (ru) |
| SE (1) | SE9904377D0 (ru) |
| SI (1) | SI1237559T1 (ru) |
| SK (1) | SK288707B6 (ru) |
| TW (1) | TWI251491B (ru) |
| WO (1) | WO2001039781A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200203707B (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7115585B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US7132408B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7452870B2 (en) | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| US7435724B2 (en) | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| EP1604669A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-14 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Use of ATP analogues for treatment of cardiovascular diseases |
| EP1926736A4 (en) * | 2005-09-21 | 2010-08-25 | Chong Kun Dang Pharm Corp | NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US8759316B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| EA028885B1 (ru) * | 2009-11-11 | 2018-01-31 | Чиези Фармачеутичи С.П.А. | Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты) |
| WO2012109406A1 (en) | 2011-02-09 | 2012-08-16 | The Medicines Company | Methods for treating pulmonary hypertension |
| CN106102750A (zh) | 2013-03-09 | 2016-11-09 | 凯西制药公司 | 治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件的方法 |
| WO2018234565A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8826448D0 (en) * | 1988-11-11 | 1988-12-14 | Thrombosis Res Inst | Improvements in/relating to organic compounds |
| PL297372A1 (en) * | 1991-04-06 | 1993-09-06 | Fisons Plc | Atp analogs |
| AU679721B2 (en) * | 1993-02-10 | 1997-07-10 | Astrazeneca Ab | N-alkyl-2-substituted ATP analogues |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| US5747496A (en) * | 1995-07-11 | 1998-05-05 | Astra Pharmaceuticals Limited | Inhibitors of platelet aggregation |
| PT1087775E (pt) * | 1998-06-17 | 2005-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Prevencao de enfarte cerebral por administracao de uma combinacao de farmacos antiplaquetarios bloqueadores de receptores de adp e anti-hipertensivos |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| US6462021B1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| US6696468B2 (en) * | 2002-05-16 | 2004-02-24 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor |
| US20040067995A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-08 | Wong Pancras C. | Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel |
| JPWO2005007191A1 (ja) * | 2003-07-16 | 2006-08-31 | 協和醗酵工業株式会社 | 医薬組成物 |
-
1999
- 1999-12-01 SE SE9904377A patent/SE9904377D0/xx unknown
-
2000
- 2000-11-21 AR ARP000106143A patent/AR033658A1/es unknown
- 2000-11-29 NZ NZ530058A patent/NZ530058A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 AU AU19109/01A patent/AU781691B2/en not_active Expired
- 2000-11-29 EP EP06075955A patent/EP1719526A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-29 MX MXPA02004871A patent/MXPA02004871A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 AT AT00982033T patent/ATE332698T1/de active
- 2000-11-29 CA CA2391161A patent/CA2391161C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 SK SK750-2002A patent/SK288707B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CN CN00816374A patent/CN1402639A/zh active Pending
- 2000-11-29 KR KR1020027007026A patent/KR100785953B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 EP EP00982033A patent/EP1237559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 BR BR0016043-1A patent/BR0016043A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 WO PCT/SE2000/002378 patent/WO2001039781A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-29 EE EEP200200271A patent/EE05127B1/xx unknown
- 2000-11-29 CO CO00091389A patent/CO5271717A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 DE DE60029340T patent/DE60029340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 SI SI200030885T patent/SI1237559T1/sl unknown
- 2000-11-29 NZ NZ518904A patent/NZ518904A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 US US10/148,526 patent/US20030032618A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 IL IL14949500A patent/IL149495A0/xx unknown
- 2000-11-29 CZ CZ20021887A patent/CZ300925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 HU HU0203585A patent/HU230890B1/hu unknown
- 2000-11-29 DK DK00982033T patent/DK1237559T3/da active
- 2000-11-29 MY MYPI20005578A patent/MY128896A/en unknown
- 2000-11-29 PT PT00982033T patent/PT1237559E/pt unknown
- 2000-11-29 ES ES00982033T patent/ES2267591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 JP JP2001541513A patent/JP2003515565A/ja not_active Ceased
- 2000-11-29 RU RU2002117296/15A patent/RU2242232C2/ru active
- 2000-12-05 TW TW089125873A patent/TWI251491B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-09 ZA ZA200203707A patent/ZA200203707B/xx unknown
- 2002-05-27 IS IS6398A patent/IS2841B/is unknown
- 2002-05-31 NO NO20022606A patent/NO331215B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-06 HK HK03100127A patent/HK1047893A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-25 US US11/441,278 patent/US20060270607A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-05 CY CY20061101267T patent/CY1105211T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2242232C2 (ru) | Фармацевтические комбинации | |
| AU2002305952B2 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| AU2002305952A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| Fruchterman et al. | Complement inhibition prevents gut ischemia and endothelial cell dysfunction after hemorrhage/resuscitation | |
| Ozier et al. | Pharmacological agents: antifibrinolytics and desmopressin | |
| Feuerstein et al. | An inhibitory anti-factor IX antibody effectively reduces thrombus formation in a rat model of venous thrombosis | |
| SK14962001A3 (sk) | Farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou a jeho prekurzor | |
| KR20190072011A (ko) | 나토키나제와 항염증제를 유효성분으로 포함하는 혈소판 응집 억제용 또는 혈전용해용 의약 조성물 | |
| Shrestha et al. | Role of tranexamic acid to reduce blood loss and transfusion of allogeneic blood in the field of surgery | |
| PL203430B1 (pl) | Zestaw leczniczy zawieraj acy antagonist e receptora P2T, zastosowanie antagonisty receptora P2T, preparat farmaceutyczny zawieraj acy antagonist e receptora P2T | |
| KR20040045896A (ko) | 멜라가트란과 덱사메타손을 포함하는 배합물 | |
| RU2268038C2 (ru) | Синергичные композиции, содержащие аскорбат и лизин, для лечения состояний, связанных с деструкцией внеклеточного матрикса | |
| CN107635556A (zh) | TAFIa抑制剂与纤溶酶原激活剂的联合 | |
| WO2005027896A1 (ja) | 併用医薬 | |
| WO2011065444A1 (ja) | 抗血栓剤 | |
| JPS62142117A (ja) | 腹膜癒着防止剤 |