KR100785953B1 - 약학 조합제제 - Google Patents

약학 조합제제

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KR100785953B1
KR100785953B1 KR1020027007026A KR20027007026A KR100785953B1 KR 100785953 B1 KR100785953 B1 KR 100785953B1 KR 1020027007026 A KR1020027007026 A KR 1020027007026A KR 20027007026 A KR20027007026 A KR 20027007026A KR 100785953 B1 KR100785953 B1 KR 100785953B1
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Abstract

본 발명은 신규한 약학 조합제제 및 그의 혈전증 치료 용도를 제공한다.

Description

약학 조합제제 {Pharmaceutical Combinations}
본 발명은 P2T 수용체 길항제와 기타 항혈전제를 포함하는 약학 조합제제, 및 혈전증의 치료 및 예방에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
혈전증의 메카니즘과 혈전증의 중재치료(intervention)에 대한 이해가 깊어짐에 따라, 항혈소판제, 항응고제 및 피브린용해제의 적절한 조합을 이용하여 혈전증을 치료하는 다제투여식 (polypharmacological) 혈전증 치료 방법을 고안하게 되었다. 이 방법에서 사용되는 항혈전 화합물의 예에는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, GPIIb/IIIa 길항제와 같은 항혈소판제; 트롬빈 저해제, 와파린, 헤파린 및 저분자량 헤파린과 같은 항응고제; 및 스트렙토키나제, 조직 플라즈미노겐 활성화제 (tPA) 및 테넥테플라제를 포함하나 여기에만 국한되지는 않는 피브린용해제가 있다.
현재 대부분의 급성 심근경색증 환자들은 혈전용해제로 처치되거나, 경피 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA)을 통한 중재치료를 받고 있다. 이러한 두 방법을 모두 사용하면 90분에 관상동맥 개통률이 허용할만한 수치가 되는 환자수가 증가하게 되고, 관상동맥 개통률이 증가할수록 생존률은 높아지는 것으로 나타난다.
그러나, 아스피린 및 헤파린과 병용투여되는 가장 효과적인 혈전용해제의 경우에도, 정상적인 혈류 (TIMI 3등급)를 갖는 관상동맥 개통률을 약 50% 달성하는데에는 적당한 정도의 효과만을 나타낸다. 또한, 효과가 즉시 나타나는 것이 무엇보다도 중요해지는 응급처치의 경우, 느리게 작용하는 약제는 환자가 혈전증에 노출될 여지를 남긴다. 예를 들면, 클로피도그렐은 ADP-유도된 혈소판 응집을 저해하며, 이전의 유사체인 티클로피딘과 마찬가지로, 동맥혈전증에서 임상적 효능을 나타낸다. 그러나, 이 두 약제는 ADP 응답을 불완전하고 느리게 저해하며, 응급처치에서 이상적인 것 (예를 들면 스텐트 폐색의 방지)과는 거리가 있는 성질을 갖는다 (근래에 보다 많은 부하용량을 사용하는 방법으로 이러한 점들을 개선하기는 하였다).
기존 항혈전제와 그의 조합제제가 갖는 또다른 단점은 위험부담:이득 (항혈전:항지혈)의 최적 약물동력학적 관계가 달성되지 않는다는 점이다.
따라서 보다 효과적인 항혈전 치료가 필요하다.
근래에 P2T (P2YADP 또는 P2TAC라고도 알려져 있음) 수용체 길항제는 다른 항혈전제보다 현저하게 개선된 점을 보이고 있다. P2T 수용체는 본래는 혈소판 응집/활성화를 중개하는데 관여하며 G-단백질 결합 수용체이다. 이 수용체의 약물학적 특성은 예를 들면 험프리스(Humphries) 등의 문헌 [Br.J.Pharmacology(1994), 113, 1057-1063] 및 파구라(Fagura) 등의 문헌 [Br.J.Pharmacology(1998), 124, 157-164]에 기술되어 있다.
국제특허출원 WO 92/17488 및 WO 94/18216에는 후술될 화학식 I의 화합물을 포함하는 신규한 P2T 수용체 길항제 및 그의 유도체가 개시되어 있다. 화합물 A(R1이 3,3,3-트리플루오로프로필이고 R2가 2-(메틸티오)에틸인 화학식 I의 화합물)가 WO 94/18216에 개시되어 있다. 화합물 B (R1이 프로필이고 R2가 수소인 화학식 I의 화합물)가 WO 92/17488에 개시되어 있다.
화합물 A와 화합물 B를 혈소판 활성화 또는 응집이 관련된 모든 질환에 사용할 수 있다. 따라서 이 화합물들은 항혈전제로서 작용할 수 있고, 불안정형 협심증, 혈전색전성 뇌졸증 및 말초혈관 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한, 이들을 혈관성형술, 혈전용해, 동맥내막염, 관상동맥 혈관이식술, 신장투석 및 심폐우회술에 의한 혈전성 합병증의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 또한 이들을 파종성 혈관내 응고, 심정맥 혈전증, 자간전증, 수술 또는 사고에 의한 외상후 조직손상, 혈관염, 동맥염, 혈소판증가증, 허혈 및 편두통의 치료 또는 예방에 사용할 수도 있다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도, P2T 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체와, 기타 항혈전제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체의 병용투여는 다른 어떤 항혈전 치료보다도 훨씬 나은 효과를 얻을 수 있다는 사실을 발견하였다.
따라서 P2T 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체와, 기타 항혈전제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체를 병용투여함으로써 혈전증의 치료 및 예방, 특히 죽상동맥경화증 및 그의 중재치료로 인한 혈전성 합병증을 치료할 수 있다.
본 발명의 첫번째 실시양태에서는 (a) P2T 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체 (성분 a) 및
(b) 기타 항혈전제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체 (성분 b)를 포함하고,
상기 성분(a)와 성분(b)는 병용투여에 적합한, 서로 동일하거나 상이할 수 있는 형태로 제공되는 성분의 키트가 제공된다.
P2T 수용체 길항제 및 기타 항혈전제의 약학적으로 허용되는 유도체의 예에는 염 (예를 들면 약학적으로 허용되는 무독성 유기 또는 무기 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 아세트산의 염), 용매화물 및 염의 용매화물이 있다.
예를 들면 반복투여를 위해 성분(a) 또는 성분(b)를 포함하는 제제가 하나 이상 존재하는 경우, 이러한 제제는 동일하거나 상이한 투여량, 화학조성 및/또는 물리적 형태를 가질 수 있다.
바람직하게는, P2T 수용체 길항제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체이다.
상기 식에서, R1이 3,3,3-트리플루오로프로필이고 R2가 2-(메틸티오)에틸이거나, R1이 프로필이고 R2가 수소이다.
더욱 바람직하게는, P2T 수용체 길항제는 화합물 A (WO 94/18216에 개시된, R1이 3,3,3-트리플루오로프로필이고 R2가 2-(메틸티오)에틸인 상기 화학식 I의 화합물)이다.
바람직하게는, 성분(b)는 항혈소판제, 항응고제, 피브린용해제 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 성분(b)는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, GPIIb/IIIa 길항제, 직접 트롬빈 저해제, 직접 트롬빈 저해제의 전구약물, 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 스트렙토키나제, 조직 플라즈미노겐 활성화제, 테넥테플라제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 직접 트롬빈 저해제의 예로는 멜라가트란 (WO 94/29336)이 있다. 멜라가트란의 전구약물의 예는 WO 97/23499에 기술된 것, 특히 이 특허출원의 실시예 17을 포함한다. WO 97/23499의 실시예 17은 H 376로, EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (여기서, Cgl은 사이클로헥실글리시닐이고, Aze는 (S)-아제티딘-2-카보닐이고, Pab는 파라아미디노벤질아미노이고, Pab의 아미디노 수소중 하나는 OH로 대체된다)이다.
본 발명에 따르면, P2T 수용체 길항제와 기타 항혈전제 또는 이들의 유도체는 경구, 정맥내, 피하, 협측, 직장, 피부, 비강, 기관, 기관지, 국소적으로 투여되거나 폐에 흡입될 수 있다. 바람직한 전달 방식은 전신적 투여이다. P2T 수용체 길항제 및 그의 유도체의 경우, 바람직한 투여방식은 비경구 투여이며, 더욱 바람직하게는 정맥내 투여이다. 기타 항혈전제 및 그의 유도체의 경우, 바람직한 투여방식은 경구투여이거나, 미분획 또는 저분자량 헤파린, 특정 직접 트롬빈 저해제 및 피브린용해제의 경우, 바람직한 투여방식은 정맥내 또는 피하 투여이다.
P2T 수용체 길항제와 기타 항혈전제를 포함하는 제제의 투여순서 (즉 어떤 것을 어느 시점에서, 순차적, 개별적 및/또는 동시적 투여할 것인지의 여부)는 의사나 전문가에 의해 결정될 수 있다. 이러한 투여순서는 많은 인자에 따라 달라질 수 있는데, 예를 들면 치료 과정 또는 기간중 어느 시점에서는, 제제의 한 성분 또는 다른 성분을 현실적인 이유 때문에 환자에게 투여할 수 없는 경우가 있다 (예를 들면 환자가 무의식 상태여서 경구투여제제를 투여할 수 없는 경우가 그러하다).
성분(a) 및/또는 성분(b)를 포함하는 각 제제를, 급성 또는 만성일 수 있는 해당 질환의 치료 과정에 걸쳐, 순차적, 개별적 및/또는 동시적으로 투여할 수 있다. 해당 질환의 치료 과정에 걸쳐 두 제제를 시간상 서로 충분히 가깝게 투여 (임의적으로는 반복투여)하는 것이, 동일한 치료과정에서 두 제제중 한 제제만을 다른 제제 없이 투여 (임의적으로는 반복투여)하는 것보다 더 큰 효과를 환자에게 줄 수 있다. 특정 질환의 치료에 대해서 그리고 치료 과정에 걸쳐 병용투여가 더 유리한 효과를 제공하는지의 결정은, 치료 또는 예방될 상태에 따라 달라지지만, 전문가에 의해 통상적인 방식으로 결정될 수 있다.
별법으로는, 2성분-제제의 한 성분 또는 다른 성분을, 다른 성분을 투여하기 전, 후 및/또는 다른 성분과 함께 동시에 투여 (임의적으로는 반복투여)할 수 있다. P2T 수용체 길항제와 기타 항혈전제를, 두 성분의 투여간격이 48시간 이내 (예를 들면 24시간)이도록 투여할 수 있다.
포유동물, 특히 인간의 치료에 있어서, P2T 수용체 길항제, 기타 항혈전제 및 이들의 유도체는 단독으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로는 의도된 투여경로 및 표준 약학 실시에 따라서 선택되어야 하는, 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 제제의 형태로 투여된다.
본 발명에 따른 성분의 키트는 의료용, 적합하게는 혈전증 치료용으로 사용된다. 혈전증의 치료 방법은 당해 분야의 전문가들에게 잘 인지되어 있는데, 그 예로는 죽상동맥경화증 및 그의 중재치료 (예를 들면 피브린용해, 동맥내막절제술 또는 경피 경과 관상동맥 혈관재생술 (PTCR) (스텐트를 사용하거나 사용하지 않은 경피 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA)을 포함하나 여기에만 국한되지는 않음))로 인한 혈전성 합병증의 치료 및 예방이 있다. 죽상동맥경화증의 혈전성 합병증의 예에는 급성 관상동맥 증후군 (ST 상승이 있거나 없는 급성심근경색증 및 불안정형 협심증을 포함) 및 혈전성뇌졸증이 있다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 혈전증에 걸리거나 혈전증에 걸리기 쉬운 환자들에게, 치료효과량의 P2T 수용체 길항제 및 기타 항혈전제를 투여하기 위한 성분의 키트를 사용함을 포함하는, 혈전증 (예를 들면 죽상동맥경화증 및 그의 중재치료, 예를 들면 피브린용해, 동맥내막절제술 또는 경피 경관 관상동맥 혈관재생술(PTCR) (스텐트를 사용하거나 사용하지 않은 경피 경관 관상동맥 혈관성형술(PTCA)을 포함하나 여기에만 국한되지는 않음)로 인한 혈전성 합병증)의 치료 방법이 제공된다.
의미를 명확히 하자면, "치료(treatment)"라는 용어는 치료적 및/또는 예방적 처치 모두를 포함하는 것으로 한다.
바람직하게는 성분(a)는 수술전에 비경구 투여되며, 성분(b)는 그 수술후에 경구 투여된다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 성분(a)와 성분(b)를 결합함으로써 이 두 성분이 병용투여에 적합하게 되도록 하는 것을 포함하는, 본원에 정의된 성분의 키트를 제조하는 방법이 제공된다. 두 성분을 결합함으로써 이 두 성분(a)과 성분(b)는, (i) 병용요법에서 함께 후속해서 사용되는 별도의 제제로서 포장되고 표시되고 구입되거나, (ii) 병용요법에서 서로 함께 사용되는 조합 팩의 별도의 성분으로서 포장되고 표시될 수 있다.
본 발명은 또한 (1) 전술된 바와 같은 성분(a)과 성분(b) 및 (2) 이 성분들을 병용투여하는 방법이 기재되어 있는 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 혈전증 치료용 성분의 키트의 제조에 있어서의, P2T 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체의 용도에 관한 것이다.
전술된 성분(a)와 (b)는 조합 제제로서 함께 제제화될 수 있다 (즉 P2T 수용체 길항제 및 기타 항혈전제를 포함하는 단일 제제의 형태로 제공될 수 있다).
따라서, 본 발명의 또다른 실시양태에서는,
(a) P2T 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체 및
(b) 기타 항혈전제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는 약학 제제가 제공된다.
바람직하게는 성분(a)는 전술된 화학식 I의 화합물이거나 그의 약학적으로 허용되는 유도체이다. 바람직하게는 성분(b)는 항혈소판제, 항응고제, 피브린용해제 및 이들의 조합중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 성분(b)는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, GPIIb/IIIa 길항제, 직접 트롬빈 저해제, 직접 트롬빈 저해제의 전구약물, 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 조직 플라즈미노겐 활성화제, 테넥테플라제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 (a) P2T 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체 및
(b) 기타 항혈전제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는, 의료용, 적합하게는 혈전증 치료용 약학 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 (a) P2T 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체 및
(b) 기타 항혈전제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는 약학 제제를 혈전증 치료효과량으로 혈전증에 걸린 환자 또는 혈전증에 걸리기 쉬운 환자에게 투여함을 포함하는, 혈전증 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, P2T 수용체 길항제와 기타 항혈전제를 혼합함을 포함하는, 약학 제제의 제조방법이 제공된다.
본 발명은 또한 전술된 약학 제제를 혈전증 치료제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, (a) P2T 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는 약학 제제 및
(b) 기타 항혈전제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는 약학 제제의 치료용도, 적합하게는 혈전증 치료용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, (a) P2T 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는 약학 제제 및
(b) 기타 항혈전제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는 약학 제제를, 혈전증에 걸린 환자 또는 혈전증에 걸리기 쉬운 환자에게 투여함을 포함하는, 혈전증 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에서는, P2T 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체를 기타 항혈전제와 병용투여되는 혈전증 치료제의 제조에 사용하는 용도가 제공된다. 바람직하게는 P2T 수용체 길항제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체이다.
P2T 수용체 길항제를 투여하는데 적합한 제제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 그 예에는 WO 92/17488 및 WO 94/18216에 기술된 것들이 포함된다.
기타 항혈전제를 투여하는데 적합한 제제는 문헌에 기술되어 있으며, 예를 들면 기타 항혈전제가 멜라가트란 또는 그의 전구약물인 경우, 적합한 제제의 예에는 특히 WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 및 WO 00/12043에 기술된 것들이 포함된다. 그렇지 않다면 당해 분야의 전문가들이 통상적인 방법으로 적합한 제제를 제조할 수 있다.
P2T 수용체 길항제, 기타 항혈전제 및 그의 유도체의 적합한 투여량은 의료종사자 및 기타 전문가들에 의해 결정될 수 있으며, 상태의 중증도, 치료될 환자 및 사용되는 화합물(들)에 따라 달라질 것이다. 각 화합물의 투여량은 P2T 수용체 길항제 및 기타 항혈전제를 개시한, 전술된 종래기술의 문헌에서 논의된 바 있다.
화학식 I의 화합물의 경우, 포유동물, 특히 인간을 치료 및/또는 예방하기 위한 활성 화합물의 적합한 투여량은, 평균혈장농도가 5μmol/ℓ이하 (예를 들면 해당 질환의 치료 과정에 걸쳐 0.001 내지 5μmol/ℓ)가 되게 하는 투여량을 포함한다. 어떤 경우에서도, 의사 또는 전문가가 각 개인에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 것이며, 그것은 치료될 질환, 치료될 특정 환자의 연령, 체중, 성별 및 반응에 따라 달라질 것이다. 위에서 제시한 투여량은 평균적인 경우에 대한 예이다. 물론 환자에 따라서는 이보다 더 많거나 적은 투여량이 더 효과적일 수 있고, 이 역시 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 약학 제제는 당해 분야에 공지된 임의의 다양한 기타 성분 (예를 들면 방부제, 안정화제, 점도조절제, 유화제 또는 완충제)을 함유할 수 있고, 통상적으로는 실제로 그러하다. 따라서, 본 발명의 약학 제제에서는 전형적으로, (a) P2T 수용체 길항제 및 (b) 기타 항혈전제 (활성성분)의 총량이, 제제의 총중량을 기준으로, 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%이다.
본 발명을, 화합물 A (R1이 3,3,3-트리플루오로프로필이고 R2가 2-(메틸티오)에틸인 화학식 I의 화합물)를 사용하거나, 실시예 3에서는 이와 구조가 유사한 화합물 B (AstraZeneca R & D, Charnwood에서 험프리스 등의 문헌 [Br.J.Pharmacol.(1995), 115;1110-1116]에 따라 합성된, R1이 프로필이고 R2가 수소인 화학식 I의 화합물)를 사용하는 하기 실시예를 통해서 설명할 것이지만, 본 발명이 이 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
개의 관상동맥혈전증 모델-화합물 A 및 아스피린/헤파린
개의 관상동맥혈전증 모델에서 화합물 A를 아스피린 및 미분획 헤파린과 병용투여함으로써, P2T 수용체 길항제를 상기 표준 항혈소판제와 항응고제에 첨가하면 tPA로 혈전용해된 관상동맥 개통률을 개선시킬 수 있는지를 결정하였다. 모든 동물을 아스피린 325㎎ 및 미분획 헤파린 80U/㎏로 처리한 후 미분획 헤파린 17U/㎏/h로 처리하였다. 시험군(n=10)에, tPA 처리 10분 전부터 프로토콜이 끝날 때까지 (2시간 후-재관류) 화합물 A (4㎍/㎏/분, 정맥내 투여)로 처리하였다. 플라시보군 (n=10)에게는, tPA 처리 10분 전부터 프로토콜이 끝날 때까지 (2시간 후-재관류) 식염수만을 정맥내 주입하였다.
실험결과를 표 1 및 2에 명시하였다.
tPA에 의해 성공적으로 혈전용해된 관상동맥의 혈류는, 식염수, 아스피린 및 헤파린을 투여받은 군보다는, 아스피린과 헤파린외에 화합물 A를 투여받은 동물군에서 훨씬 더 잘 유지되었다.
tPA에 의한 관상동맥혈전용해에 대한 효과
평가기준항목 식염수 화합물 A
기준선 혈류 (㎖/분) 65.3±7.5 62.3±8.5ns
폐색까지 소요시간 (분) 55.5±14.0 62.3±14.7ns
재관류율 100% 100%ns
재관류까지 소요시간 (분) 21.5±2.9 20±6.1ns
재관류 지속시간 (분) 75.0±39.9 119.7±0.7*
주기적 유동 변동률 50% 0%*
재폐색률 60% 0%*
*P<0.05
화합물 A를 투여받은 동물의 경우 경색부 크기가 현저하게 감소하였다 (P<0.05) (표 2). 이 결과를 보아, P2T 수용체 길항제를 피브린용해제, 표준 항혈소판제 및 항응고제와 병용투여하면, 상당한 부가적인 임상적 효과를 얻을 수 있다는 것을 알 수 있다.
경색부 크기 감소
식염수 화합물 A
위험부위 면적 (㎠) 48.7±6.9 49.9±8.4 Ns
경색부 크기 (㎠) 9.3±4.4 4.7±4.7 P=0.034
실시예 2
인간 혈액의 시험관내 실험-화합물 A 및 클로피도그렐
건강한 인간 지원자에게 클로피도그렐 (사노피-윈드롭(Sanofi-Winthrop)) 75㎎/일을 11일 동안 투여한 후, 이들로부터 채취한 혈액에 화합물 A (최종농도 500nM)를 첨가하였다. 전혈 임피던스 응집측정기를 사용하여 (화합물 A를 첨가하거나 첨가하지 않았을 때의) ADP-유도된 혈소판 응집을 측정하였다.
클로피도그렐 단독으로는 ADP 응답의 저해가 느리고 불완전하였다 (표 3). 화합물 A를 시험관에 첨가하면, 클로피도그렐을 투여하기 전과 투여하는 도중 둘 다의 경우, 저농도 내지 중간농도 (30μM 이하)의 ADP에 대한 응답의 저해가 완전하거나 거의 완전하였다 (표 3에서 ADP 10μM 데이타를 참조). 그 반면에, 고농도 (300μM)의 ADP에 대한 응답을 상당히 저해하려면 화합물 A와 클로피도그렐의 병용투여가 필요하였다.
클로피도그렐 (75㎎/일)이 경구투여된 건강한 인간 지원자에게서 채취한 시험관내 혈액에서 측정된, 화합물 A (500nM)의 첨가여부가 ADP (10 및 300μM)-유도된 혈소판 응집에 미치는 효과
클로피도그렐 투여기간(일) 응집 (Ω)(평균±SD, 특별히 기재된 경우를 제외하고는 n=7-8)
ADP 10μM ADP 300μM
화합물 A 첨가안함 화합물 A 첨가 화합물 A 첨가안함 화합물 A 첨가
0 14.9±1.9 0.5±0.7 측정불가 6.5±3.4
1 13.8±2.3 0.4±0.7 측정불가 4.2±2.6
2 11.8±3.4 0.4±0.6 측정불가 2.9±2.3
3 10.2±4.5 0.6±0.7 13.9(n=1) 2.7±2.1
11 8.2±4.4 0.6±0.8 11.4±5.2(n=3) 2.8±2.8
실시예 3
혈소판 막표면에서의 P-셀렉틴 발현은 혈소판-백혈구 복합체의 형성에 있어서 중요한 역할을 하며, 이러한 상호작용이 급성혈전증과 진행성 죽상동맥경화증의 염증성 병인에 있어서 중요한 역할을 한다는 증거가 점점 더 많이 발견된다. ADP(10μM)-유도된 혈소판 P-셀렉틴 발현에 대한 P2T 수용체 길항제 (화합물 B)의 효과를 세척된 인간 혈소판을 통해 검증해 보았다. 화합물 B (10μM)의 효과를, GPIIb/IIIa 길항제인 GR144053 (10μM, 포스터(Foster) 등 (1993)의 문헌[Thromb Haemostas; 69(6):559]에 따라 AstraZeneca R & D, Charnwood에서 합성)의 효과와 비교하였다. 이 시스템에서 ADP-유도된 혈소판 응집의 저해에 대한 각각의 IC50값보다 4배 큰 농도(화합물 B) 및 600배 큰 농도(GR144053)를 사용하였다. 그 결과를 표 4에 요약해 놓았다.
세척된 인간 혈소판의 ADP(10μM)-유도된 P-셀렉틴 발현에 대한 화합물 B 및 GR144053이 단독투여 또는 병용투여될 때의 효과
상태 P-셀렉틴 발현률(%양성세포) 평균±se(n=3)
대조군 13.1±3.3
+GR144053(10μM) 17.7±1.7
+화합물 B(10nM) 4.9±2.6
+GR144053(10μM) + 화합물 B(10nM) 7.5±1.6
P2T 수용체 길항제는, ADP-유도된 혈소판 응집에 효과적인 것으로 공지된 농도에서는, GPIIb/IIIa 길항제가 있을 경우와 없을 경우 모두에서, ADP-유도된 P-셀렉틴 발현을 상당히 저해하였다. 이와는 대조적으로 GPIIb/IIIa 길항제 단독으로는, 혈소판 응집을 완전히 저해하고도 남을 상당히 높은 농도에서도, P-셀렉틴 발현을 저해하지 못하였다. 이 결과를 보아 GPIIb/IIIa 길항제와 P2T 수용체 길항제의 병용투여가 갖는 효과를 알 수 있는데, GPIIb/IIIa 길항제가 갖는 넓은 범위의 항-응집효과는, 또다른 양상의 혈소판 활성화(예를 들면 향-염증성 P-셀렉틴 발현)에 대한 P2T 수용체 길항제의 저해 효과에 의해 보완된다.
* 약어 설명
ADP: 아데노신 디포스페이트
GPIIb/IIIa 길항제: 당단백질 IIb/IIIa 길항제
PTCR: 경피 경관 관상동맥 혈관재생술
PTCA: 경피 경관 관상동맥 혈관성형술
TIMI: 심근경색증의 혈전용해
tPA: 조직 플라즈미노겐 활성화제

Claims (39)

  1. (a) 하기 화학식 I의 P2T 수용체 길항제 또는 하기 화학식 I의 P2T 수용체 길항제의 약학적으로 허용되는 유도체 (성분 a) 및
    (b) 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 조직 플라즈미노겐 활성화제, 테넥테플라제, 멜라가트란 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 항혈전제, 또는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 조직 플라즈미노겐 활성화제, 테넥테플라제, 멜라가트란 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 제약상 허용되는 항혈전제 (성분 b)를 포함하고,
    상기 성분(a)와 성분(b)는 각각 병용투여에 적합한, 서로 동일하거나 상이할 수 있는 형태로 제공되는 것인, 혈전증 치료용 성분의 키트.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1이 3,3,3-트리플루오로프로필이고 R2가 2-(메틸티오)에틸이거나, R1이 프로필이고 R2가 수소이다.
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  7. 제1항에 있어서, 멜라가트란의 전구약물이 EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH인 성분의 키트.
  8. 제1항에 있어서, 성분(a)와 성분(b)가 순차적, 별도의 및/또는 동시적 투여에 적합한 성분의 키트.
  9. 삭제
  10. 삭제
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  12. 제1항에 있어서, 성분(a)를 수술 전에 비경구 투여하고, 성분(b)를 그 수술 후에 경구 투여하는 성분의 키트.
  13. 제1항에 따른 P2T 수용체 길항제 또는 제1항에 따른 약학적으로 허용되는 P2T 수용체 길항제를 사용함을 포함하는 혈전증 치료용 성분의 키트의 제조 방법.
  14. (a) 제1항에 정의된 화학식 I의 P2T 수용체 길항제 또는 제1항에 정의된 화학식 I의 약학적으로 허용되는 P2T 수용체 길항제 및 (b) 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 조직 플라즈미노겐 활성화제, 테넥테플라제, 멜라가트란 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 항혈전제, 또는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 조직 플라즈미노겐 활성화제, 테넥테플라제, 멜라가트란 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 제약상 허용되는 항혈전제를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는, 혈전증 치료용 약학 제제.
  15. 삭제
  16. 삭제
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  20. 제14항에 있어서, 멜라가트란의 전구약물이 EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH인 약학 제제.
  21. 삭제
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  23. 제14항에 따른 약학 제제를 사용함을 포함하는 혈전증 치료제의 제조 방법.
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  25. 제1항에 정의된 화학식 I의 P2T 수용체 길항제와 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 조직 플라즈미노겐 활성화제, 테넥테플라제, 멜라가트란 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 항혈전제를 혼합함을 포함하는, 제14항에 따른 약학 제제의 제조 방법.
  26. 삭제
  27. (a) 제1항에 정의된 화학식 I의 P2T 수용체 길항제 또는 제1항에 정의된 화학식 I의 약학적으로 허용되는 P2T 수용체 길항제를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는 약학 제제 및
    (b) 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 조직 플라즈미노겐 활성화제, 테넥테플라제, 멜라가트란 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 항혈전제, 또는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 조직 플라즈미노겐 활성화제, 테넥테플라제, 멜라가트란 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 제약상 허용되는 항혈전제를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는 약학 제제를 사용함을 포함하는 혈전증 치료제의 제조 방법.
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  36. 제14항에 있어서, 성분(a)를 비경구 투여하고 성분(b)를 경구 투여하는 약학 제제.
  37. 제14항에 있어서, 성분(a)를 수술 전에 비경구 투여하고, 성분(b)를 그 수술 후에 경구 투여하는 약학 제제.
  38. 제1항에 정의된 화학식 I의 P2T 수용체 길항제 또는 제1항에 정의된 화학식 I의 약학적으로 허용되는 P2T 수용체 길항제를 사용함을 포함하는, 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 조직 플라즈미노겐 활성화제, 테넥테플라제, 멜라가트란 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 항혈전제와 병용투여되는 혈전증 치료제의 제조 방법.
  39. 삭제
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