JP2003515565A - 薬剤の組合せ - Google Patents

薬剤の組合せ

Info

Publication number
JP2003515565A
JP2003515565A JP2001541513A JP2001541513A JP2003515565A JP 2003515565 A JP2003515565 A JP 2003515565A JP 2001541513 A JP2001541513 A JP 2001541513A JP 2001541513 A JP2001541513 A JP 2001541513A JP 2003515565 A JP2003515565 A JP 2003515565A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
antithrombotic agent
thrombosis
acceptable derivative
thrombin inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2001541513A
Other languages
English (en)
Inventor
ディクソン，ジョン
ハンフリーズ，ロバート
ジャーヴィス，ガヴィン
キルク，イアン
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2003515565A publication Critical patent/JP2003515565A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規薬剤の組合せおよび抗血栓療法におけるそれらの使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明はＰ2T受容体拮抗剤および別の抗血栓剤を含む薬剤の組合せおよび血栓
症の処置および予防におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 背景技術 血栓症およびその点での関与についての基礎をなす機序の理解の深まりが、抗
血小板剤、抗凝固剤および線維素溶解剤の適切な組合せを使用した、多薬理学的
な抗血栓手法を導いてきた。使用される抗血栓化合物の例としては、アスピリン
、クロピドグレル、チクロピジン、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤；トロンビン阻
害剤、ワルファリン、ヘパリンおよび低分子量ヘパリンのような抗凝固剤；およ
びストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）およびテネ
クテプラーゼを含むが、それらに限定されない線維素溶解剤があげられる。
【０００３】 大部分の急性心筋梗塞患者は現在、抗血栓剤または経皮的冠動脈形成術（ＰＴ
ＣＡ）による介入処置のいずれかを使用して処置される。これら２種の方法の使
用が９０分後に満足できる冠動脈開通性が達成される患者数を増加させ、罹患し
た冠動脈の血流量が改善されるほど、生存者が増加することが示されてきた。
【０００４】 しかし、付加的なアスピリンおよびヘパリン処置を伴った最も効果的な血栓溶
解剤でさえ、約５０％の症例において正常な血流量（ＴＩＭＩグレード３として
評価される）を伴った冠動脈開通性を得るためには中等度に効果的であるにすぎ
ない。さらに、即座に作用が現れることが最も重要な急性の環境では、遅効性薬
は患者が血栓症から保護されないという余地を残したままである。例えば、クロ
ピドグレルはＡＤＰ誘発血小板凝集を阻害し、そしてより初期の類似体のように
、チクロピジンは動脈血栓症に臨床的有効性を示してきた。しかし、負荷量(loa
ding dose)使用の増大は最近の進歩ではあったが、両薬剤によるＡＤＰ反応の
阻害は不完全でゆっくり進行するものであり、ステント閉塞の予防のような急性
療法においては、理想とはほど遠い特性である。
【０００５】 既存の抗血栓剤およびその組合せの別の短所は、最適な薬力学的リスク：利点
（抗血栓：抗止血）関係がいまだに得られていないことである。 したがって、より効果的な抗血栓療法のニーズがある。
【０００６】 最近、Ｐ2T（Ｐ２ＹADPまたはＰ２ＴACとしても知られる）受容体拮抗剤が他
の抗血栓剤より優る、著しい改善を示すことが示されてきた。Ｐ2T受容体はおも
に血小板凝集／活性化の媒介に関与し、そしてＧ蛋白質共役受容体である。この
受容体の薬理学的性質は、例えばＨｕｍｐｈｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４），１１３，１０５７−１０６３，およ
びＦａｇｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９
８）１２４，１５７−１６４による参考文献中に記載されている。
【０００７】 国際特許出願ＷＯ９２／１７４８８およびＷＯ９４／１８２１６は、式（Ｉ）
の化合物（以下を参照されたい）を含む、新規Ｐ2T受容体拮抗剤について開示す
る。化合物Ａ（Ｒ1が３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ2が２−（メ
チルチオ）エチルである式（Ｉ）の化合物）はＷＯ９４／１８２１６に開示され
ている。化合物Ｂ（Ｒ1がプロピルであり、Ｒ2が水素である式（Ｉ）の化合物）
はＷＯ９２／１７４８８に開示されている。
【０００８】 化合物Ａおよび化合物Ｂはともに、血小板活性化または凝集が関与するいずれ
の条件において使用することができる。したがって、化合物は抗血栓剤として作
用してもよく、不安定狭心症、血栓塞栓発作および末梢血管疾患の処置または予
防に有用である。それらは、血管形成術、血栓溶解、血管内膜切除術、冠動脈お
よび血管移植手術、腎透析および心肺バイパス手術による血栓性合併症の後遺症
の処置および予防にも使用してもよい。さらに、それらは播種性血管内凝固、深
部静脈血栓症、子癇前症、外科的または偶発的外傷後の組織サルベージ、血管炎
、動脈炎、血小板血症、虚血および偏頭痛の処置および予防に使用してもよい。
【０００９】 発明の開示 本発明の発明者らは驚いたことに、Ｐ2T受容体拮抗剤または薬剤的に受容でき
るその誘導体、および別の抗血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体の組合
せの投与が、他の抗血栓処置より著しい改善をもたらすことを見いだした。
【００１０】 したがって、Ｐ2T受容体拮抗剤または薬剤的に受容できるその誘導体、および
別の抗血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体の組合せ投与を、血栓症の処
置および予防に、特にアテローム硬化性疾患の血栓性合併症およびその点での介
入処置に使用することができる。
【００１１】 本発明の第一の側面にしたがい、以下のものを含むキット製品（kit of parts
）が提供される： （ａ）Ｐ2T受容体拮抗剤または薬剤的に受容できるその誘導体（成分ａ）；およ
び （ｂ）別の抗血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体（成分ｂ）； ここで、成分（ａ）および（ｂ）のそれぞれが、もう一方と一緒の投与に適する
形（同じであっても異なっていてもよい）で提供される。
【００１２】 Ｐ2T受容体拮抗剤および他の抗血栓剤の薬剤的に受容できる誘導体は、塩（例
えば、薬剤的に受容できる非毒性有機または無機酸付加塩（例えば塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸または酢酸の塩））、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
【００１３】 もし、例えば、反復投与に提供するために、成分（ａ）または成分（ｂ）を含
む１以上の製剤が存在するとき、そのような製剤は投与量、化学組成および／ま
たは物理的形状の点で同じであってもよくまたは異なっていてもよい。
【００１４】 好ましくは、Ｐ2T受容体拮抗剤は式（Ｉ）の化合物：
【００１５】
【化２】
【００１６】 式中： Ｒ1は３，３，３−トリフルオロプロピルでありＲ2は２−（メチルチオ）エチル
であるか、またはＲ1はプロピルでありＲ2は水素であるかのいずれかである； またはその薬剤的に受容できるその誘導体である。
【００１７】 より好ましくは、Ｐ2T受容体拮抗剤は化合物Ａ（ここで、ＷＯ９４／１８２１
６に開示されているようにＲ1は３，３，３−トリフルオロプロピルであり、そ
してＲ2は２−（メチルチオ）エチルである）である。
【００１８】 好ましくは、成分（ｂ）は抗血栓剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、およびそれら
のいずれかの組合せから選択される。 より好ましくは、成分（ｂ）はアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤の
プロドラッグ、ワルファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ストレプトキナー
ゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、テネクテプラーゼ、およびそれらのいず
れかの組合せからなる群から選択される。直接トロンビン阻害剤の例としてはメ
ラガトラン（ＷＯ９４／２９３３６）が挙げられる。メラガトランのプロドラッ
グはＷＯ９７／２３４９９に開示されたものを含み、特にその適用の実施例１７
を含む。ＷＯ９７／２３４９９の実施例１７はＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ
−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨであるＨ３７６であり、ここでＣｇｌはシクロヘキシル
グリシニルであり、Ａｚｅは（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボニルであり、そし
てＰａｂはパラアミジノベンジルアミノであり、そしてＰａｂのアミジノ水素の
一つをＯＨに置き換える。
【００１９】 本発明にしたがって、Ｐ2T受容体拮抗剤、他の抗血栓剤、およびいずれかの誘
導体は経口、静脈内、皮下、口腔内、直腸内、経皮、経鼻、気管内、気管支内、
局所、または肺への吸入により投与することができる。好ましい送達様式は全身
的である。Ｐ2T受容体拮抗剤およびその誘導体に好ましい投与様式は、非経口で
あり、より好ましくは静脈内である。他の抗血栓剤およびその誘導体の好ましい
投与様式は経口であるか、または非分画（unfractionated）もしくは低分子量ヘ
パリン、ある種の直接トロンビン阻害剤および線維素溶解剤の場合には、静脈内
または皮下である。
【００２０】 Ｐ2T受容体拮抗剤および他の抗血栓剤を含む製剤が投与されてもよい順序（す
なわち、逐次的、別々のおよび／または同時の投与が行われるかどうか、および
どの時点で行われるか）は医師または当業者により決定されてもよい。例えば、
順序は例えば処置の過程または期間中のいずれの時点においても、一つの製剤ま
たは他の製剤を現実的な理由（例えば、そのヒトに意識がなく、経口製剤を摂取
することができない）で患者に投与することができないか否かというような多く
の因子に依存してもよい。
【００２１】 成分（ａ）および／または成分（ｂ）を含むそれぞれの製剤は、関連のある状
態を処置する過程で、逐次的、別々におよび／または同時に投与してもよく、そ
の状態は急性または慢性であってもよい。好ましくは、２種の製剤は、有益な作
用を及ぼすように、つまり、関連する状態を処置する過程で２種の製剤のいずれ
かを他の製剤の非存在下で患者に単独で（場合によっては反復して）投与する場
合より大きい作用を及ぼすように、十分に近いちょうどよい時期に（場合によっ
ては反復して）投与される。ある組合せが、ある具体的な状態に関しておよびそ
の処置の過程でより有益な作用をもたらすかどうかの決定は、処置されるまたは
予防される状態に依存するが、当業者により日常的に行われてもよい。
【００２２】 あるいは、２成分製剤の１または他の成分は、他の成分による投与の前、後、
および／または同時に（場合によっては反復して）投与してもよい。Ｐ2T受容体
拮抗剤および他の抗血栓剤の個々の投与量はお互いに４８時間（例えば２４時間
）以内に使用することができる。
【００２３】 哺乳動物、特にヒトの治療的処置において、Ｐ2T受容体拮抗剤、他の抗血栓剤
、およびいずれかの誘導体は単独で投与されてもよいが、一般に、意図した投与
経路および標準的な製薬実務に十分に考慮して選択されるべきである、薬剤的に
受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合して医薬製剤として投与
されるであろう。
【００２４】 本発明にしたがって、キット製品を薬物療法に、適切には血栓症の処置に使用
してもよい。血栓症の処置は、線維素溶解、血管内皮切除、またはステント術を
伴うか、または伴わない経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を含むがこれに限定さ
れない、経皮的冠動脈血管再生（ＰＴＣＲ）のような、アテローム硬化性疾患の
血栓性合併症の治療および予防およびその点での介入を含むことを当業者は理解
するであろう。アテローム硬化性疾患の血栓性合併症は急性冠動脈症候群（ＳＴ
上昇および不安定狭心症を伴う、または伴わない急性心筋梗塞を包含する）およ
び血栓性発作を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２５】 本発明の別の側面は、線維素溶解、血管内皮切除、またはステント術を伴うか
、または伴わない経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を含むがこれに限定されない
、経皮的冠動脈血管再生（ＰＴＣＲ）のような、血栓症（例えば、アテローム硬
化性疾患の血栓性合併症およびその点での介入）の処置の方法を提供し、血栓症
に罹患しているか、または感受性の強いヒトに治療的有効量のＰ2T受容体および
別の抗血栓剤を投与するためのキット製品を使用することを含む。
【００２６】 不確かさを回避するために述べるが、“処置”という用語は治療的および／ま
たは予防的処置を含む。 好ましくは、成分（ａ）は手術前に非経口的に投与され、成分（ｂ）はその手
術後に経口的に投与される。
【００２７】 本発明の別の側面にしたがって、成分（ａ）を成分（ｂ）と関連させて(into
association with)、お互いに関連した(in conjunction with)投与に適切な２種
の成分にすることを含む、本明細書で定義されたキット製品を作製するための方
法を提供する。２種の成分をお互いに関連させることにより、成分（ａ）および
（ｂ）が： ｉ）別々の製剤として包装され、提示され、そして購入され、後に組合せ療法に
関連して使用されてもよく；または ｉｉ）組合せ療法においてお互いに関連して使用するために組合せパックの別々
の成分として一緒に包装され、提示されてもよい。
【００２８】 本発明はその上さらに以下のものを含むキット製品を提供する： （１）本明細書で定義された成分（ａ）および（ｂ）；ならびに （２）お互いに関連させて成分を使用するための説明書。
【００２９】 本発明はさらに血栓症の処置のためのキット製品の製造における、Ｐ2T受容体
拮抗剤または薬剤的に受容できるその誘導体の使用を提供する。 本明細書に記載された成分（ａ）および（ｂ）はまた、組合せ製剤（すなわち
、Ｐ2T受容体拮抗剤および他の抗血栓剤を含む単一製剤として提示される）とし
て共に製剤されてもよい。
【００３０】 したがって、本発明の別の側面は薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤ま
たはキャリアと混合した、以下のものを含む医薬製剤を提供する： （ａ）Ｐ2T受容体拮抗剤または薬剤的に受容できるその誘導体；および （ｂ）別の抗血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体。
【００３１】 好ましい成分（ａ）は先に定義した式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容で
きるその誘導体である。好ましい成分（ｂ）は抗血小板剤、抗凝固剤、線維素溶
解剤、およびそれらのいずれかの組合せから選択される。より好ましくは、成分
（ｂ）はアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮
抗剤、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤のプロドラッグ、ワルファ
リン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲン活性化因子、テネク
テプラーゼ、およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
【００３２】 本発明は薬物療法、特に血栓症の処置に適した薬物療法、における使用のため
の、薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した、以下
のものを含む医薬製剤を提供する： （ａ）Ｐ2T受容体拮抗剤または薬剤的に受容できるその誘導体；および （ｂ）別の抗血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体。
【００３３】 本発明はさらに、血栓症の処置の方法であって、血栓症に罹患しているか、ま
たは感受性のヒトに、薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリア
と混合した、以下のものを含む、治療的有効量の医薬製剤を投与することを含む
方法を提供する： （ａ）Ｐ2T受容体拮抗剤または薬剤的に受容できるその誘導体；および （ｂ）別の抗血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体。
【００３４】 本発明の別の側面において、Ｐ2T受容体拮抗剤と別の抗血栓剤を混合すること
を含む医薬製剤の製造のための方法が提供される。 本発明はさらに、血栓症の処置のための薬物の製造において、本明細書で先に
定義されたような医薬製剤の使用を提供する。
【００３５】 本発明の別の側面は、治療、適切には血栓症の処置における以下のものの使用
を含む： （ａ）薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した、Ｐ 2T 受容体拮抗剤または薬剤的に受容できるその誘導体；および （ｂ）薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した、別
の抗血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体。
【００３６】 本発明の別の側面は、血栓症に罹患しているかまたは感受性のヒトに、以下の
ものを投与することを含むそのような疾患を処置する方法を提供する： ａ）薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した、Ｐ2T 受容体拮抗剤または薬剤的に受容できるその誘導体；および ｂ）薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した別の抗
血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体。
【００３７】 本発明の別の側面において、血栓症の処置に別の抗血栓剤と組み合せて使用さ
れる薬物の製造における、Ｐ2T受容体拮抗剤、または薬剤的に受容できるその誘
導体の使用が提供される。好ましくは、Ｐ2T受容体拮抗剤は式（Ｉ）の化合物、
または薬剤的に受容できるその誘導体である。
【００３８】 Ｐ2T受容体拮抗剤の投与のための適切な製剤は当技術分野で既知であり、ＷＯ
９２／１７４８８およびＷＯ９４／１８２１６より既知のものを含む。 他の抗血栓剤を投与するための適切な製剤は、文献に記載があり、例えば、他
の抗血栓剤がメラガトラン、またはメラガトランのプロドラッグであるとき、適
切な製剤はとりわけ、ＷＯ９４／２９３３６，ＷＯ９６／１４０８４，ＷＯ９６
／１６６７１，ＷＯ９７／２３４９９、ＷＯ９７／３９７７０，ＷＯ９７／４５
１３８，ＷＯ９８／１６２５２，ＷＯ９９／２７９１２，ＷＯ９９／２７９１３
，ＷＯ００／１３６７２およびＷＯ００／１２０４３に記載のものを含む。さも
なければ、適切な製剤の製造は常用の技術を使用することにより当業者により行
われてもよい。
【００３９】 Ｐ2T受容体拮抗剤、他の抗血栓剤、およびいずれかの誘導体の適切な投与量は
医師または他の当業者により決定されてもよく、使用される化合物（類）だけで
なく、状態の重篤度、および処置されるヒトに依存するであろう。それぞれの投
与量は先に記載のＰ2T受容体拮抗剤および他の抗血栓剤を開示している先行技術
文書中で説明されている。
【００４０】 式（Ｉ）の化合物の場合、哺乳動物、特にヒト患者の治療的および／または予
防的処置における活性化合物の適切な投与量は、関連のある状態の処置の過程中
、例えば０．００１から５μｍｏｌ／Ｌの範囲で、５μｍｏｌ／Ｌまでの平均血
漿中濃度になるようなものを含む。いずれの場合でも、医師、または当業者は、
処置される特定のヒトの年齢、体重、性および反応と同様に、処置される状態と
ともにおそらく変化する、個々のヒトに最も適切な実際の投与量を決定すること
ができるであろう。先に記載した投与量は平均的な場合の典型的なものである。
もちろん、より高い、またはより低い投与量範囲が適当な個々の例があってもよ
く、それらも本発明の範囲内である。
【００４１】 本発明の医薬製剤は、例えば保存剤、安定化剤、粘度調節剤、乳化剤または緩
衝剤のような、当技術分野で既知の各種の他の成分を含んでいてもよく、実際通
常含んでいるであろう。したがって、本発明の医薬製剤は、典型的には、（ａ）
Ｐ2T受容体拮抗剤および（ｂ）他の抗血栓剤（活性成分）を、総量として、０．
０５％から９９％ｗ（重量％）の範囲で、より好ましくは０．１０％から７０％
ｗの範囲で、そしてさらにより好ましくは０．１０％から５０％の範囲で含む（
すべての重量％は全製剤に基づいた割合である）。
【００４２】 実施例 本発明は、化合物Ａ（Ｒ1が３，３，３−トリフルオロプロピルであり、そし
てＲ2が２−（メチルチオ）エチルである式（Ｉ）の化合物）を使用することに
よるか、または実施例３において構造類似体である化合物Ｂ（ＡｓｔｒａＺｅｎ
ｅｃａ Ｒ＆Ｄ，Ｃｈａｒｎｗｏｏｄ，Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，（
１９９５），Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１５；１１１０−１１１６で
合成された、Ｒ1がプロピルであり、そしてＲ2が水素である式（Ｉ）の化合物）
で得られたデータを使用することにより説明されるが、決してこれらに限定され
ない。
【００４３】 実施例１ イヌ冠動脈血栓症モデル−化合物Ａおよびアスピリン／ヘパリン イヌ冠動脈血栓症モデルに化合物Ａをアスピリンおよび非分画ヘパリンと組み
合わせて使用し、これらの標準的抗血小板剤および抗凝固剤へのＰ2T受容体拮抗
剤の添加がｔＰＡによる血栓溶解後の冠動脈開通性を改善することができるか否
かを測定した。すべての動物はアスピリン３２５ｍｇおよび非分画ヘパリン８０
Ｕ／ｋｇつづいて１７Ｕ／ｋｇ／時間の両方で処置された。試験群（ｎ＝１０）
はプロトコル終了（再潅流後２時間）まで、ｔＰＡ１０分前から化合物Ａ（４μ
ｇ／ｋｇ／分 静脈内）で処置された。プラセボ群（ｎ＝１０）はプロトコル終
了（再潅流後２時間）まで、ｔＰＡ１０分前から生理食塩水静脈内注入のみをう
けた。
【００４４】 実験の結果は表１および２で明らかである。 ｔＰＡにより成功した血栓溶解後の冠動脈血流量は、生理食塩水、アスピリン
およびヘパリンを投与された群より、アスピリンおよびヘパリンに加えて化合物
Ａを投与された動物群において著しく良好に維持された（表１）。
【００４５】
【表１】
【００４６】 化合物Ａを投与された動物では梗塞サイズも有意に（Ｐ＜０．０５）減少した
（表２）。これらの結果は、Ｐ2T受容体拮抗剤を線維素溶解剤および標準的抗血
小板剤および抗凝固剤と組み合わせるとき、有意な付加的な臨床的利益が得られ
ることを示唆する。
【００４７】
【表２】
【００４８】 実施例２ ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるヒト血液−化合物Ａおよびクロピドグレル 化合物Ａ（最終濃度５００ｎＭ）は、クロピドグレル（Ｓａｎｏｆｉ−Ｗｉｎ
ｔｈｒｏｐ，７５ｍｇ／日を１１日間）を投与された健康な人ボランティアの血
液に添加された。ＡＤＰ−誘発血小板凝集（＋／−化合物Ａ）は全血インピーダ
ンスアグレゴメトリーを使用して測定した。
【００４９】 クロピドグレル単独では、ゆっくり進行する、不完全なＡＤＰ反応の阻害を示
した（表３）。ｉｎ ｖｉｔｒｏで添加された化合物Ａは、低濃度から中間濃度
のＡＤＰ（３０μＭまで）に対する反応を、クロピドグレル投与前および投与中
の両方において、完全または完全に近く阻害した（表３に示された、ＡＤＰ１０
μＭに対するデータ）が、使用した最高濃度（３００μＭ）のＡＤＰに対する実
質的な阻害には、化合物Ａおよびクロピドグレルの両方の組合せが必要であった
。
【００５０】
【表３】
【００５１】 実施例３ 血小板膜表面上のＰ−セレクチン発現は、血小板−白血球−結合体形成に重要
な役割を果たし、そのような相互作用が急性血栓症および進行性アテローム性動
脈硬化症の炎症性病理学においてともに重要な役割を果たしているという増大す
る証拠がある。ＡＤＰ（１０μＭ）誘発血小板Ｐ−セレクチン発現に対するＰ2T 受容体拮抗剤（化合物Ｂ）の作用がヒト洗浄血小板において検討された。化合物
Ｂ（１０μＭ）の作用は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤、ＧＲ１４４０５３（１
０μＭ、Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏ
ｓｔａｓ；６９（６）：５５９，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｒ＆Ｄ，Ｃｈｒｎｗ
ｏｏｄで合成）の作用と比較した。これらの濃度はこの系において、ＡＤＰ誘発
血小板凝集の阻害のそれぞれのＩＣ50値より４（化合物Ｂ）−６００（ＧＲ１４
４０５３）倍高かった。結果は、表４に示す。
【００５２】
【表４】
【００５３】 ＡＤＰ誘発血小板凝集に対する既知の作用と一致した濃度において、Ｐ2T受容
体拮抗剤は実質的にＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤の非存在下または存在下でＡＤ
Ｐ誘発Ｐ−セレクチン発現を阻害する。対照的に、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤
単独では、血小板凝集を完全に阻害するよりかなり過剰の濃度でも、Ｐ−セレク
チン発現に作用が見られなかった。これらの結果は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗
剤とＰ2T受容体拮抗剤の組合せ療法の可能性を示唆し、ここで、前者のクラスの
広域スペクトル抗凝集作用は、前炎症性Ｐ−セレクチン発現のような血小板活性
化の他の側面に関して後者の付加的な作用により補足される。
【００５４】 略語 ＡＤＰ＝アデノシン二リン酸 ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤＝糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤 ＰＴＣＲ＝経皮的冠動脈血管再生 ＰＴＣＡ＝経皮的冠動脈形成術 ＴＩＭＩ＝心筋梗塞における血栓溶解 ｔＰＡ＝組織プラスミノーゲン活性化因
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7076 Ａ６１Ｋ 31/7076 31/727 31/727 38/43 Ａ６１Ｐ 7/02 38/55 43/00 １２３ Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｋ 37/64 43/00 １２３ 37/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハンフリーズ，ロバート イギリス国レスターシャー エルイー11・ ５アールエイチ，ラフバロ，ベイクウェ ル・ロード，アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディー・コーンウッド (72)発明者 ジャーヴィス，ガヴィン イギリス国オックスフォード オーエック ス１・３キューティー，マンスフィール ド・ロード，デパートメント・オブ・ファ ーマコロジー，ユニバーシティ・オブ・オ ックスフォード (72)発明者 キルク，イアン イギリス国レスターシャー エルイー11・ ５アールエイチ，ラフバロ，ベイクウェ ル・ロード，アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディー・コーンウッド Ｆターム(参考） 4C084 AA02 DC21 DC35 DC50 MA02 NA14 NA15 ZA541 ZC201 4C086 AA01 AA02 BC19 CB26 DA17 EA27 MA02 MA04 NA14 NA15 ZA54 ZC20

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下のものを含むキット製品： （ａ）Ｐ2T受容体拮抗薬または薬剤的に受容できるその誘導体（成分ａ）；およ
    び （ｂ）別の抗血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体（成分ｂ）； ここで、成分（ａ）および（ｂ）のそれぞれが、もう一方と一緒の投与に適する
    形（同じであっても異なっていてもよい）で提供される。
  2. 【請求項２】 成分（ａ）が式（Ｉ）の化合物： 【化１】 （式中、Ｒ1は３，３，３−トリフルオロプロピルでありそしてＲ2は２−（メチ
    ルチオ）エチルであるか、または、Ｒ1はプロピルでありそしてＲ2は水素である
    かのいずれかである）またはその薬剤的に受容できる誘導体である、請求項１に
    記載のキット製品。
  3. 【請求項３】 抗血栓剤が抗血小板剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、およびそれらのいずれかの
    組合せから選択される、請求項１または２に記載のキット製品。
  4. 【請求項４】 抗血栓剤がアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩ
    ａ拮抗剤、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤のプロドラッグ、ワル
    ファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲン活性化因子、テ
    ネクテプラーゼ、およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、
    請求項１から３のいずれか一つに記載のキット製品。
  5. 【請求項５】 抗血栓剤が直接トロンビン阻害剤および／または直接トロンビン阻害剤のプロ
    ドラッグである、請求項１から４のいずれか一つに記載のキット製品。
  6. 【請求項６】 トロンビン阻害剤がメラガトランである、請求項５に記載のキット製品。
  7. 【請求項７】 メラガトランのプロドラッグがＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐ
    ａｂ−ＯＨである、請求項５に記載のキット製品。
  8. 【請求項８】 成分（ａ）および（ｂ）が、逐次的、別々のおよび／または同時の投与に適し
    ている、請求項１から７のいずれか一つに記載のキット製品。
  9. 【請求項９】 薬物療法に使用のための請求項１から７のいずれか一つに記載のキット製品。
  10. 【請求項１０】 血栓症の処置に使用のための請求項１から７のいずれか一つに記載のキット製
    品。
  11. 【請求項１１】 血栓症の処置方法であって、そのような状態に罹患しているかまたは感受性の
    ヒトに治療的有効量のＰ2T受容体および別の抗血栓剤を投与するための請求項１
    から７のいずれか一つに記載のキット製品を使用することを含む処置方法。
  12. 【請求項１２】 成分（ａ）が手術前に非経口的に投与され、そして成分（ｂ）がその手術後に
    経口的に投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 血栓症の処置のためのキット製品の製造において、請求項１から１２のいずれ
    か一つに記載のＰ2T受容体拮抗剤、または薬剤的に受容できるその誘導体の使用
    。
  14. 【請求項１４】 薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した （ａ）Ｐ2T受容体拮抗剤または薬剤的に受容できるその誘導体；および （ｂ）別の抗血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体 を含む医薬製剤。
  15. 【請求項１５】 Ｐ2T受容体拮抗剤が請求項２で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に
    受容できるその誘導体である、請求項１４に記載の医薬製剤。
  16. 【請求項１６】 抗血栓剤が抗血小板剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、およびそれらのいずれかの
    組合せから選択される、請求項１４または１５に記載の医薬製剤。
  17. 【請求項１７】 抗血栓剤がアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩ
    ａ拮抗剤、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤のプロドラッグ、ワル
    ファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲン活性化因子、テ
    ネクテプラーゼ、およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、
    請求項１４から１６のいずれか一つに記載の医薬製剤。
  18. 【請求項１８】 抗血栓剤が直接トロンビン阻害剤および／または直接トロンビン阻害剤のプロ
    ドラッグである、請求項１４から１７のいずれか一つに記載の医薬製剤。
  19. 【請求項１９】 トロンビン阻害剤がメラガトランである、請求項１８に記載の医薬製剤。
  20. 【請求項２０】 メラガトランのプロドラッグがＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐ
    ａｂ−ＯＨである、請求項１８に記載の医薬製剤。
  21. 【請求項２１】 薬物療法に使用のための請求項１４から２０のいずれか一つに記載の医薬製剤
    。
  22. 【請求項２２】 血栓症の処置に使用のための請求項１４から２０のいずれか一つに記載の医薬
    製剤。
  23. 【請求項２３】 血栓症の処置のための薬物の製造における請求項１４から２０のいずれか一つ
    に記載の医薬製剤の使用。
  24. 【請求項２４】 血栓症に罹患しているか、または感受性のヒトに請求項１４から２０のいずれ
    か一つに記載の医薬製剤の治療的有効量を投与することを含む、血栓症の処置の
    方法。
  25. 【請求項２５】 Ｐ2T受容体拮抗剤を他の抗血栓剤と混合することを含む、請求項１４から２０
    のいずれか一つに記載の医薬製剤の製造方法。
  26. 【請求項２６】 （ａ）薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した Ｐ2T受容体拮抗剤または薬剤的に受容できるその誘導体を含む医薬製剤；および
    （ｂ）薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した別の
    抗血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体 を含む医薬製剤の治療における使用。
  27. 【請求項２７】 （ａ）薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した Ｐ2T受容体拮抗剤または薬剤的に受容できるその誘導体を含む医薬製剤；および
    （ｂ）薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した別の
    抗血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体を含む医薬製剤 の血栓症の処置における使用。
  28. 【請求項２８】 Ｐ2T受容体拮抗剤が請求項２で定義された式（Ｉ）の化合物
    である、請求項２６または２７に記載の医薬製剤の使用。
  29. 【請求項２９】 血栓症の処置の方法であって、血栓症に罹患しているか、ま
    たは感受性のヒトに以下のものを投与することを含む方法： （ａ）薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した Ｐ2T受容体拮抗剤または薬剤的に受容できるその誘導体を含む医薬製剤；および
    （ｂ）薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した 別の抗血栓剤または薬剤的に受容できるその誘導体を含む医薬製剤。
  30. 【請求項３０】 Ｐ2T受容体拮抗剤が請求項２で定義された式（Ｉ）の化合物
    である、請求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 抗血栓剤が抗血小板剤、抗凝固剤、およびそれらのいずれか
    の組合せから選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 抗血栓剤がアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、Ｇ
    ＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤のプ
    ロドラッグ、ワルファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲ
    ン活性化因子、テネクテプラーゼ、およびそれらのいずれかの組合せからなる群
    から選択される、請求項２９から３１のいずれか一つに記載の方法。
  33. 【請求項３３】 抗血栓剤が直接トロンビン阻害剤および／または直接トロン
    ビン阻害剤のプロドラッグである、請求項２９から３２のいずれか一つに記載の
    方法。
  34. 【請求項３４】 トロンビン阻害剤がメラガトランである、請求項３３に記載
    の方法。
  35. 【請求項３５】 メラガトランのプロドラッグがＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃ
    ｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨである、請求項３３に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 成分（ａ）が非経口的製剤であり、そして成分（ｂ）が経口
    的製剤である、請求項２９から３５のいずれか一つに記載の方法。
  37. 【請求項３７】 成分（ａ）が手術前に非経口的に投与され、そして成分（ｂ
    ）がその手術後に経口的に投与される、請求項２９から３６のいずれか一つに記
    載の方法。
  38. 【請求項３８】 血栓症の処置において、別の抗血栓剤と組合せて使用される
    薬物の製造における、Ｐ2T受容体拮抗剤、または薬剤的に受容できるその誘導体
    の使用。
  39. 【請求項３９】 血栓症の処置において、別の抗血栓剤と組合せて使用される
    薬物の製造における、請求項２で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に
    受容できるその誘導体の使用。
JP2001541513A 1999-12-01 2000-11-29 薬剤の組合せ Ceased JP2003515565A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904377-0 1999-12-01
SE9904377A SE9904377D0 (sv) 1999-12-01 1999-12-01 Pharmaceutical combinations
PCT/SE2000/002378 WO2001039781A1 (en) 1999-12-01 2000-11-29 Pharmaceutical combinations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003515565A true JP2003515565A (ja) 2003-05-07

Family

ID=20417947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001541513A Ceased JP2003515565A (ja) 1999-12-01 2000-11-29 薬剤の組合せ

Country Status (33)

Country Link
US (2) US20030032618A1 (ja)
EP (2) EP1237559B1 (ja)
JP (1) JP2003515565A (ja)
KR (1) KR100785953B1 (ja)
CN (1) CN1402639A (ja)
AR (1) AR033658A1 (ja)
AT (1) ATE332698T1 (ja)
AU (1) AU781691B2 (ja)
BR (1) BR0016043A (ja)
CA (1) CA2391161C (ja)
CO (1) CO5271717A1 (ja)
CY (1) CY1105211T1 (ja)
CZ (1) CZ300925B6 (ja)
DE (1) DE60029340T2 (ja)
DK (1) DK1237559T3 (ja)
EE (1) EE05127B1 (ja)
ES (1) ES2267591T3 (ja)
HK (1) HK1047893A1 (ja)
HU (1) HU230890B1 (ja)
IL (1) IL149495A0 (ja)
IS (1) IS2841B (ja)
MX (1) MXPA02004871A (ja)
MY (1) MY128896A (ja)
NO (1) NO331215B1 (ja)
NZ (2) NZ518904A (ja)
PT (1) PT1237559E (ja)
RU (1) RU2242232C2 (ja)
SE (1) SE9904377D0 (ja)
SI (1) SI1237559T1 (ja)
SK (1) SK288707B6 (ja)
TW (1) TWI251491B (ja)
WO (1) WO2001039781A1 (ja)
ZA (1) ZA200203707B (ja)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7115585B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7452870B2 (en) 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US7435724B2 (en) 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
EP1604669A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of ATP analogues for treatment of cardiovascular diseases
CN101253179B (zh) * 2005-09-21 2010-12-29 株式会社钟根堂 S-氯吡格雷的树脂酸盐复合物及其制备方法
US8759316B2 (en) 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20130303477A1 (en) 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US20120141468A1 (en) 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
EA028885B1 (ru) * 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
CN103582480B (zh) 2011-02-09 2016-03-16 医药公司 治疗肺高压的方法
WO2014143107A1 (en) 2013-03-09 2014-09-18 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
CA3060345A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8826448D0 (en) * 1988-11-11 1988-12-14 Thrombosis Res Inst Improvements in/relating to organic compounds
WO1992017488A1 (en) * 1991-04-06 1992-10-15 Fisons Plc Atp analogues
ATE159950T1 (de) * 1993-02-10 1997-11-15 Astra Pharma Prod N-alkyl-2-substituierte atp-analoge
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
BR9609467A (pt) * 1995-07-11 1999-03-02 Astra Pharma Prod Composto uso de um composto composição farmacéutica e processos para preparação de um composto e tratamento de distúrbios de agregação planquetária
WO1999065500A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
US6462021B1 (en) * 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
US6696468B2 (en) * 2002-05-16 2004-02-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
WO2004031143A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
JPWO2005007191A1 (ja) * 2003-07-16 2006-08-31 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
NZ530058A (en) 2005-04-29
HUP0203585A2 (hu) 2003-03-28
NO20022606D0 (no) 2002-05-31
PL355841A1 (en) 2004-05-17
NO20022606L (no) 2002-07-11
EP1719526A2 (en) 2006-11-08
IS2841B (is) 2013-08-15
PT1237559E (pt) 2006-10-31
EE200200271A (et) 2003-06-16
AU781691B2 (en) 2005-06-09
IS6398A (is) 2002-05-27
CA2391161A1 (en) 2001-06-07
SK288707B6 (sk) 2019-10-02
AR033658A1 (es) 2004-01-07
US20060270607A1 (en) 2006-11-30
EP1719526A3 (en) 2007-04-25
ZA200203707B (en) 2003-10-29
BR0016043A (pt) 2002-07-23
AU1910901A (en) 2001-06-12
HUP0203585A3 (en) 2005-01-28
CY1105211T1 (el) 2010-03-03
RU2002117296A (ru) 2004-01-20
CZ300925B6 (cs) 2009-09-09
DK1237559T3 (da) 2006-10-30
MY128896A (en) 2007-02-28
CO5271717A1 (es) 2003-04-30
CN1402639A (zh) 2003-03-12
KR100785953B1 (ko) 2007-12-14
SI1237559T1 (sl) 2007-02-28
HU230890B1 (hu) 2018-12-28
ATE332698T1 (de) 2006-08-15
SE9904377D0 (sv) 1999-12-01
DE60029340D1 (de) 2006-08-24
CZ20021887A3 (cs) 2002-11-13
EP1237559A1 (en) 2002-09-11
MXPA02004871A (es) 2002-08-30
KR20020069201A (ko) 2002-08-29
ES2267591T3 (es) 2007-03-16
US20030032618A1 (en) 2003-02-13
EP1237559B1 (en) 2006-07-12
RU2242232C2 (ru) 2004-12-20
SK7502002A3 (en) 2003-02-04
DE60029340T2 (de) 2007-07-19
TWI251491B (en) 2006-03-21
NO331215B1 (no) 2011-11-07
IL149495A0 (en) 2004-03-28
WO2001039781A1 (en) 2001-06-07
CA2391161C (en) 2010-10-05
HK1047893A1 (en) 2003-03-14
NZ518904A (en) 2004-02-27
EE05127B1 (et) 2009-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003515565A (ja) 薬剤の組合せ
TWI232751B (en) Pharmaceutical combinations
AU2002305952A1 (en) Pharmaceutical combinations
JPH09503778A (ja) 鎮痛剤およびその使用
Feuerstein et al. An inhibitory anti-factor IX antibody effectively reduces thrombus formation in a rat model of venous thrombosis
JP2002542298A (ja) 低分子量トロンビン阻害物質およびそのプロドラッグを含む医薬製剤
JP2014185161A (ja) シロスタゾールを含むカルボスチリル誘導体の脂肪肝治療剤
JP2002534477A (ja) メラガトランの新規使用
JP2005120098A (ja) 虚血性障害の処置用医薬品の製造のためのメラガトランの使用
CN116829168A (zh) 环孢菌素类似物作为抗血栓形成剂的用途
PL203430B1 (pl) Zestaw leczniczy zawieraj acy antagonist e receptora P2T, zastosowanie antagonisty receptora P2T, preparat farmaceutyczny zawieraj acy antagonist e receptora P2T
WO2005027896A1 (ja) 併用医薬
NZ579186A (en) A carbostyril derivative with probucol for treating chronic obstructive pulmonary disease
KR20040000460A (ko) 폐 섬유증 치료용 약제를 제조하기 위한 가트란의 용도
MXPA03007462A (es) Uso de dipiridamol, acido acetilsalicilico y un antagonista de la angiotensina ii para el tratamiento y la prevencion de eventos vasculares.

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050808

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081121

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090220

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090227

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090323

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090330

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090421

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20090421

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090605

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091005

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20100104

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100204

A313 Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313

Effective date: 20100614