CN101253179B - S-氯吡格雷的树脂酸盐复合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于一种新型的(+)-氯吡格雷(clopidogrel)光学异构体的树脂酸盐复合物，其中，(+)-氯吡格雷异构体与含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂相结合。该新型树脂酸盐复合物被认为具有如下优点：(1)它的化学结构稳定，和(2)它可以被制成对苦味药品味道(如强刺激、苦味和酸味)具有遮蔽效果的固态，因此不需要饮水。

Description

S-氯吡格雷的树脂酸盐复合物及其制备方法 
技术领域
本发明是关于一种新型的(+)-氯吡格雷(clopidogrel)光学异构体的树脂酸盐复合物，其中，该(+)-氯吡格雷异构体与含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂相结合。 
背景技术
氯吡格雷已经表现出抑制血小板凝聚的活性，并且有助于治疗和预防血栓栓塞，如中风或心肌梗塞。右旋氯吡格雷或外消旋物表现出对血小板凝聚的活性，而左旋异构体的活性较低并且可耐受性较差。 
氯吡格雷(游离碱态)为具有高粘度流动性的半固体(油状)形式，不利于贮藏或处理加工。它在水中的低溶解性使它很难在工业上开发成为药用产品。 
为了使氯吡格雷成为用于人体的药物，有必要采用可以在水中溶解的固态(优选为粉末状)。 
生产结晶状氯吡格雷(游离碱态)的方法已经在现有技术中公开了。 
韩国特许公开1987-1270中公开了多种酸性盐(盐酸、硫酸)，其目的是使油状氯吡格雷消旋体结晶。韩国特许公开1996-3615中描述了一种使用某些水溶性的盐(硫酸盐、牛磺胆酸盐和溴酸盐)使油状(+)-氯吡格雷异构体结晶的方法，从而轻易地实现将活性氯吡格雷结晶的目的，而不具有吸湿性。 
WO 04/106344、WO 05/016931、US 4847265，US 2004/0132765和US2005/0059696中公开了作为单分子的固态单分子氯吡格雷加成化合物酸性盐。韩国特许未审查公开2005-8692A公开了一种氯吡格雷磺酸盐。 
现有技术都集中在通过将氯吡格雷(游离碱态)和单分子酸性物质进行结合而制备结晶的氯吡格雷的方法上，而没有公开如本发明所述的可以通过将不稳定的油状氯吡格雷(游离碱态)与阳离子交换树脂进行结合而制得粉末状的复合物的情况。 
氯吡格雷(游离碱态)在浓缩的无机或有机酸中为结晶或无定形的固态。如果使用单分子酸性物质制备氯吡格雷加成化合物盐，氯吡格雷(游离碱态)中的酯会被水解成羧酸和甲醇(酯类化合物被酸分解，则生成酸和醇)。所生成的羧酸化合物是氯吡格雷的杂质。 
用于制备氯吡格雷加成化合物盐的单分子酸性物质会影响分子中酯的稳定性，从而使药物的结构在体内释放前变得不稳定，影响了氯吡格雷在胃肠道中的安全性和效力。 
尽管离子交换树脂已经在药物设计中使用了很多年，并且其使用范围包括从简单的药片崩解的赋形剂到在延长释放的剂型中的速率控制功能，但是根据本发明，使用阳离子交换树脂与(+)-氯吡格雷异构体结合的方法与传统的制药领域和化学领域的方法不同。 
WO 03/051362、US 6767913、US 2003/0114479、US 2005/0049275、US2005/0008702和韩国特许未审查公开2004-66917A中公开了使用阳离子交换树脂作为崩解剂(disintegrant)来提高溶解速率。 
WO 99/30690、WO 04/103349和US 6800668中公开了使用离子交换树脂作为缓释剂或稳定剂。 
同时，现有技术公开了含有阳离子交换树脂和药物化合物的复合物的缓释配方。 
US 2990332中公开了一种制备药物的方法，该方法包括将药物负载于不溶于水的颗粒大小约为500μm或更小的离子交换树脂上，控制药物的释放至少达到8小时。 
US 3608063中公开了一种制备聚合物颗粒的方法，该聚合物颗粒可以在水中由胶乳释放。 
US 4369175中公开了一种直接由碱金属或碱土金属盐的树脂酸盐制备缓释的长春蔓胺树脂酸盐的方法。 
US 4788055中公开了一种树脂酸盐缓释右美沙芬(dextromethorphan)组合物。 
US 3138525、4762709和4996047中公开了一种制备缓释剂的方法，其中，在制备聚合物颗粒时加入或没有加入添加剂使试剂-树脂复合物具有不完全的缓释特性，然后在该复合物上负载水渗透性的扩散阻挡层(水溶性或水不溶性)。 
现有技术的方法中，所有的树脂-药物组合物都涉及与非水溶性离子交换树脂结合实现不同类型的改性释放。相反，本发明的新型的(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物，其中不稳定的(+)-氯吡格雷异构体与水溶性的阳离子交换树脂相结合，在化学结构上具有更好的稳定性，因而也提高了它的配方的稳定性和溶解速率。 
US 5980882公开了一种药物组合物，该组合物含有一种药物-树脂复合物和螯合剂(EDTA)来提高该药物组合物的稳定性。 
US 4459278和5643560公开了使用离子交换树脂来改变药物释放速率、药物吸附和降低副作用并同时维持血浆浓度。 
然而，现有技术的方法与本发明没有联系，因为本发明中的氯吡格雷-树脂酸盐复合物没有使用EDTA来稳定，也没有由于在体内吸附带来的副作用。 
此外，由于其强烈的刺激、苦味和酸味，氯吡格雷是一种在口服时口和/或胃肠道感觉不快的药物。 
本发明中，含有药物-树脂复合物的组合物具有惊人的遮蔽(+)-氯吡格雷 硫酸盐味道(强刺激、苦味和不愉快的味道)的能力。 
韩国特许未审查公开2004-66917中公开了为了达到宜人的味道和好的口感而在氯吡格雷硫酸氢盐中使用粘度增强剂。这种味道的遮蔽只限于轻微地改善苦味和不愉快的味道。 
现有技术的方法中，已经公开了使用离子交换树脂进行味道的遮蔽。 
US 3901248中公开了一种可咀嚼的烟替代组合物，该组合物含有口香糖基本成分和尼古丁，并且还含有特定的不溶于唾液的阳离子交换树脂。 
US 5032393和5219563中公开了一种口香糖或吮吸剂，通过将雷尼替丁吸附到离子交换树脂颗粒上形成药物-树脂复合物。 
US 6514492中公开了一种药物缓释组合物，该组合物含有喹诺酮抗生素、一种或多种赋形剂和离子交换树脂。 
味道遮蔽是由于药物分子的内在性质而产生的，现有技术的方法中并没有涉及本发明的由氯吡格雷-树脂酸盐复合物产生的对粘膜和味觉的强烈刺激的遮蔽作用。致力于制备液态组合物的现有技术的方法的特征在于利用非水溶性的离子交换树脂的味道遮蔽作用，这与本发明在水性介质中使用水溶性离子交换树脂而使药物-树脂复合物无味或无苦味是完全不同的。 
现有技术中将某些酸性物质用于结晶(+)-氯吡格雷异构体可能影响氯吡格雷分子中的酯的稳定性，因此本发明的发明人致力于配方的研究上，以保证药物的安全性和效力。 
本发明基于以下发现：与水溶性阳离子交换树脂相结合的(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物，在化学结构上具有更好的稳定性、对(+)-氯吡格雷硫酸盐味道(强刺激、苦味和不愉快的味道)的遮蔽能力和多种剂型，例如不需要饮水的固体制剂和液体制剂(糖浆)。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有稳定的晶体结构的新型氯吡格雷疏松材料(bulk material)。 
本发明的又一个目的在于，提供一种具有不吸湿性并且在粉末形态时具有优异的流动性的新型氯吡格雷疏松材料，因此，这样的疏松材料可以很容易地制成特殊的剂型。 
本发明的另一个目的在于提供一种可以形成不需要饮水的固体制剂和液体制剂(如糖浆)的、对(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的味道(强刺激、苦味和不愉快的味道)具有遮蔽能力的新型氯吡格雷疏松材料。 
本发明的再一个目的在于提供一种制备新型氯吡格雷疏松材料的方法。 
为了实现上述目的，本发明提供了一种氯吡格雷-树脂酸盐复合物及其制备方法，其中，油状(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)与含有磺酸基的分子量范围为5000-1000000的水溶性阳离子交换树脂相结合。该氯吡格雷-树脂酸盐复合物的特征在于(1)它的晶体结构稳定和(2)其粉末形态具有优异的流动性。 
本发明的氯吡格雷的一般命名为甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯的右旋光学异构体。 
另外，在本发明的氯吡格雷-树脂酸盐复合物中使用的聚合物表示的是苯乙烯磺酸盐聚合物或二乙烯基苯苯乙烯磺酸盐共聚物。 
本发明的含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂的特征在于其离子交换能力。 
特别地，该树脂具有由磺酸基衍生的阴离子基团，可以与药物的氨基反应。优选地，水溶性聚合物的分子量为5000-1000000。更优选地，水溶性聚合物的分子量为10000-500000。如果水溶性聚合物的分子量超过1000000，它的溶解度可能会降低。因此，具有磺酸基的非水溶性阳离子交换树脂的将氯吡格雷与树脂颗粒结合的能力有限，而需要过量的离子交换树脂。最终的 固体产物不能有助于(+)-氯吡格雷异构体的结构稳定性。 
用来形成氯吡格雷-树脂酸盐复合物的水溶性聚合物可以选自如下式1或2所示的苯乙烯或含二乙烯基苯的苯乙烯形成的阳离子交换树脂。 
Figure S2006800320268D00061
式1 
Figure S2006800320268D00062
式2 
其中，[M+]为苯结构中被取代的酸式磺酸，但是进一步被氢原子或被各种碱金属或碱土金属取代的酸衍生物所取代。当聚合物由金属原子取代时，为了恢复离子结合能力，用强酸对聚合物进行预处理，并用水或有机溶剂洗涤，形成氯吡格雷(游离碱态)和树脂的复合物。 
更具体地，适于本发明使用的离子交换树脂可以为选自由水溶性苯乙烯磺酸盐聚合物和二乙烯基苯苯乙烯磺酸盐共聚物所组成的组中的一种或多种聚合物。 
与碱金属或碱土金属结合的离子交换树脂(如苯乙烯磺酸钠聚合物、苯乙烯磺酸钾聚合物、苯乙烯磺酸钙聚合物、二乙烯基苯苯乙烯磺酸钠共聚物、二乙烯基苯苯乙烯磺酸钾共聚物和二乙烯基苯苯乙烯磺酸钙共聚物)都没有 脱离本发明的范围。 
为了制备本发明的氯吡格雷-树脂酸盐复合物，本发明提供了一种油状(+)氯吡格雷异构体(游离碱态)，该异构体是一种粘稠的无定形半固体透明材料，在室温下为无色或淡棕色。它在水中的溶解度非常低。而且，本发明的氯吡格雷-树脂酸盐复合物是通过从氯吡格雷盐中除去盐基并由离子交换树脂取代的方法制备的。 
本发明涉及一种制备氯吡格雷-树脂酸盐复合物的方法，该复合物的化学结构直到通过胃肠道被运送到体内的目标位置前都保持稳定，同时防止了发生污染的可能。氯吡格雷-树脂酸盐复合物通过很简单、稳定的方式制备，并且它的配方可以根据工业需要制成各种剂型。这样形成的药物-树脂复合物在空气中不吸湿，而且其粉末状态具有优异的流动性。该固态复合物在200℃或更高的温度下开始融化或分解。 
本发明的由阳离子交换树脂形成的氯吡格雷-树脂酸盐复合物是可以使在游离碱态下不稳定的氯吡格雷具有更好的稳定性的新型药物。它的固态或粉末形态使这种新型药物-树脂复合物更容易应用于大规模的工业生产。本领域的技术人员可以认识到，与其它有机或无机酸的盐类不同，本发明的含有磺酸基的阳离子交换树脂可以将氯吡格雷专门地运送到胃肠道而避免在体内的吸附，因此保证了更好的安全性。 
本发明的(+)-氯吡格雷异构体-树脂酸盐复合物是以固态在含有机溶剂或水的水性介质中得到的。油状(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)同时为糊状或溶解在本发明的方法中使用的有机溶剂中。溶剂的例子包括选自由有机溶剂和水所组成的组中的一种或多种溶剂。优选的溶剂包括一种或多种无水有机溶剂。本发明中使用的溶剂更优选包括但不限于选自由丙酮、甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚和己烷所组成的组中的一种或多种溶剂。 
将阳离子交换树脂溶液滴加到氯吡格雷(游离碱态)的水溶液或有机溶 液中，固态的产物沉淀下来。更具体地，(+)-氯吡格雷异构体与阳离子交换树脂在液态下反应。两种溶液或它们的混合物可以在室温下放置。优选为维持在冷却状态下，以使固态氯吡格雷有较高产率。为了使固态氯吡格雷的产率更高，在固体沉淀后除去上层清液，并向溶液中加入与除去的溶液等量的无水有机溶剂并放置。用有机溶剂洗涤生成的固体沉淀并将溶剂过滤掉。本发明方法所用的有机溶剂在室温下使用，优选在冷却状态下使用。 
在公知的无机或有机溶剂的存在下制备氯吡格雷盐时，即使在有少量水存在的溶剂体系中，氯吡格雷(游离碱态)与某些酸反应，所需要的产物并不会沉淀，它可能悬浮或乳化。相反，本发明即使在少量的水中也可以得到较高产率的固态产物。最终的固体沉淀物在减压条件下蒸发至干燥，得到具有优异流动性的氯吡格雷-树脂酸盐复合物的粉末形态。 
另外，在制备氯吡格雷-树脂酸盐复合物的过程中，除了与氯吡格雷盐接触的磺酸基外，剩余的磺酸基可以被碱性物质所掩蔽。本发明的碱性物质包括碱金属、碱土金属和胺。碱性物质选自碱金属材料或碱土金属材料(氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾)和胺(氨水、甲胺、乙胺、乙醇胺、藻酸和组氨酸)中的一种或多种，但并不限于上述碱性物质。 
本发明的氯吡格雷-树脂酸盐复合物是通过将(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)和阳离子交换树脂以重量比为1∶0.1至1∶10，优选为1∶0.2至1∶5，更优选为1∶0.5至1∶2的比例混合制得的。 
此外，本发明的氯吡格雷-树脂酸盐复合物在粉末形态下具有优异的流动性，其休止角约为30°-40°。因此，可以实现固态产物的高产率、大规模工业化生产。 
此外，本领域一般的含有非水溶性离子交换树脂的氯吡格雷-树脂酸盐复合物存在明显的稳定性问题。相比之下，基于水溶性离子交换树脂的氯吡格雷-树脂酸盐复合物具有更好的稳定性，这种稳定性是非水溶性离子交换 树脂不能获得的。 
由于与氯吡格雷(游离碱态)结合的非水溶性离子交换树脂由于其结构中两分子对称分布而不能沉淀，因此必须使用更大量的非水溶性离子交换树脂才能得到固体产物。如果为了使固体产物有更高产率而使用大大过量的非水溶性离子交换树脂，则不能获得比油状(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)更好的稳定性。相比之下，本发明通过使用水溶性离子交换树脂制备的氯吡格雷-树脂酸盐复合物在氯吡格雷的化学结构上具有意想不到的更好的稳定性。这意味着，本发明的最终产品可以在有效期内维持其稳定性，因为在储藏期内任何与氯吡格雷相关的污染的发生都是最低限度的。 
含有本发明药物-树脂复合物的组合物具有惊人的对(+)-氯吡格雷硫酸盐味道(强刺激、苦味和不愉快的味道)的遮蔽能力。由于其强烈的刺激、苦味和酸味，氯吡格雷硫酸氢盐是一种口服时口和/或胃肠道感觉不快的药物。相反，本发明的氯吡格雷-树脂酸盐复合物在口服时具有轻微的酸味但口味宜人，并且在黏膜中具有遮蔽这种刺激、苦味和酸味的效果。 
本发明的氯吡格雷-树脂酸盐复合物在口中迅速融化而没有杂质，而传统的非水溶性离子交换树脂在口中不融化并有杂质残留。 
在一些药物的例子中已经成功地说明了味道遮蔽技术，本领域技术人员可以看出在药理学上这种方法的范围仅限于微弱的效果。 
与现有技术中一般的药物-离子交换树脂制剂不同，本发明的氯吡格雷-树脂酸盐复合物可以出乎意料地解决在口服氯吡格雷时令人不快的味道和酸味的问题。因此，由于在服用时不需要饮水，并可以被制成液态，氯吡格雷-树脂酸盐复合物可以提高患者的依从度。 
本发明制备的(+)-氯吡格雷异构体树脂酸盐复合物可以通过制药中常规的技术制成各种剂型，如掺合、捏制(kneading)、研磨、筛分、填充、压制、冻干、喷雾干燥、流化床干燥和离心造粒。 
本发明的药物组合物可以使用传统的可用于药物的赋形剂。这种传统的可用于药物的赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂(disintegrant)、着色剂、甜味剂、香料、防腐剂、润滑剂、以及它们的混合物。 
适用的一种或多种稀释剂包括但不限于选自由乳糖、葡萄糖、微晶纤维素和淀粉所组成的组中的一种或多种，但并不限于上述的稀释剂。 
适用的一种或多种粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、磷酸二钙和藻酸钙。 
适用的一种或多种崩解剂包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉糊、低取代羟丙基纤维素。 
适用的一种或多种着色剂包括但不限于可溶的着色剂和焦油染料。 
适用的一种或多种甜味剂包括但不限于葡萄糖、山梨醇、甘露醇、阿斯巴甜糖、乙酰磺氨和柠檬酸。 
适用的一种或多种香料包括但不限于橙味粉、葡萄味粉、草莓味粉和蓝莓味粉。 
适用的一种或多种防腐剂包括但不限于安息香酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯。 
适合的一种或多种润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石、硬质二氧化硅和蔗糖脂肪酸酯。 
一方面，本发明提供了一种新型(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物，该复合物具有高纯度，没有任何使用有机或无机盐的传统方法中出现的污染。 
另一方面，本发明提供的新型(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物在化学结构上具有更好的稳定性，从而提高了其制剂的稳定性。 
再一方面，本发明使(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物能够不需要额外的步骤而制成各种剂型，因为它消除了结晶的氯吡格雷的吸湿性，并且 其粉末形式具有优异的流动性。 
另外一方面，本发明提供的一种新型(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物不需要饮水，对苦味的药物具有遮蔽作用，提高了患者的依从性，而且可以被制成液体形态。 
附图说明
图1为实施例1、2和8与对比例1和2制得的样品的应力测试结果。 
具体实施方式
下面将结合下述实施例和实验例对本发明进行描述，这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。 
实施例1：甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸盐聚合物复合物 
将2.40g(7.45mmole)的(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)溶解在50ml丙酮中，冷却并搅拌。将1.25mL的浓度为18％的苯乙烯磺酸盐聚合物溶液缓慢地滴加至冷却的溶液中。将得到的溶液搅拌一段时间，在此期间内有沉淀生成。将溶液的上层清液倒出后，加入20mL冷却的丙酮并搅拌。然后，用过滤并在真空炉中干燥的方法收集固体沉淀。经高效液相色谱(HPLC)分析确定，在收集的树脂酸盐复合物中，干燥固体总量的约54.2％为(+)-氯吡格雷异构体。 
实施例2：甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸盐聚合物复合物 
将0.44g(1.35mmole)的(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)溶解在50ml丙酮中，冷却并搅拌。将1.2mL的浓度为18％的苯乙烯磺酸盐聚合物溶液 缓慢地滴加至冷却的溶液中。将得到的溶液搅拌一段时间，在此期间内有沉淀生成。将溶液的上层清液倒出后，加入20mL冷却的丙酮并搅拌。然后，用过滤并在真空炉中干燥的方法收集固体沉淀。经高效液相色谱分析确定，在收集的树脂酸盐复合物中，干燥固体总量的约52.1％为(+)-氯吡格雷异构体。 
实施例3：甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸盐聚合物复合物 
将2.40g(7.45mmole)的(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)溶解在100ml丙酮中，冷却并搅拌。将1.2mL的浓度为18％的苯乙烯磺酸盐聚合物溶液缓慢地滴加至冷却的溶液中。将得到的溶液搅拌一段时间，在此期间内有沉淀生成。将溶液的上层清液倒出后，加入50mL冷却的丙酮并搅拌。然后，用过滤并在真空炉中干燥的方法收集固体沉淀。经高效液相色谱分析确定，在收集的树脂酸盐复合物中，干燥固体总量的约53.6％为(+)-氯吡格雷异构体。 
实施例4：甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸盐聚合物复合物 
将0.44g(1.35mmole)的(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)溶解在100ml丙酮中，冷却并搅拌。将1.2mL的浓度为18％的苯乙烯磺酸盐聚合物溶液缓慢地滴加至冷却的溶液中。将得到的溶液搅拌一段时间，在此期间内有沉淀生成。将溶液的上层清液倒出后，加入50mL冷却的丙酮并搅拌。然后，用过滤并在真空炉中干燥的方法收集固体沉淀。经高效液相色谱分析确定，在收集的树脂酸盐复合物中，干燥固体总量的约50.7％为(+)-氯吡格雷异构体。 
实施例5：甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸盐聚合物复合物 
将2.61g(8.13mmole)的(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)溶解在100ml二乙基醚中，冷却并搅拌。将2.5mL的浓度为18％的苯乙烯磺酸盐聚合物溶液缓慢地滴加至冷却的溶液中。将得到的溶液搅拌一段时间，在此期间内有沉淀生成。将溶液的上层清液倒出后，加入50mL冷却的丙酮并搅拌。然后，用过滤并在真空炉中干燥的方法收集固体沉淀。经高效液相色谱分析确定，在收集的树脂酸盐复合物中，干燥固体总量的约49.1％为(+)-氯吡格雷异构体。 
实施例6：甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸盐聚合物复合物 
将0.87g(2.71mmole)的(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)溶解在50ml二乙基醚中，冷却并搅拌。将2.5mL的浓度为18％的苯乙烯磺酸盐聚合物溶液缓慢地滴加至冷却的溶液中。将得到的溶液搅拌一段时间，在此期间内有沉淀生成。将溶液的上层清液倒出后，加入50mL冷却的丙酮并搅拌。然后，用过滤并在真空炉中干燥的方法收集固体沉淀。经高效液相色谱分析确定，在收集的树脂酸盐复合物中，干燥固体总量的约47.8％为(+)-氯吡格雷异构体。 
实施例7：甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸盐聚合物复合物 
将2.40g(7.45mmole)的(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)溶解在36ml丙酮和36mL的乙醇中，冷却。搅拌该冷却的溶液，同时缓慢地加入9.0g(9.77mmol)的20重量％的苯乙烯磺酸盐聚合物乙醇溶液，并搅拌。搅拌 之后，将溶液放置一段时间，在此期间内有沉淀生成。将溶液的上层清液倒出后，加入50mL冷却的叔丁基甲醚，搅拌并过滤掉。然后，向固体沉淀中加入50mL冷却的乙醇，搅拌。用过滤并在真空炉中干燥的方法收集固体沉淀。经高效液相色谱分析确定，在收集的树脂酸盐复合物中，干燥固体总量的约52.1％为(+)-氯吡格雷异构体。 
实施例8：甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸盐聚合物复合物 
将2.40g(7.45mmole)的(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)溶解在36ml丙酮和36mL的乙醇中，冷却。搅拌该冷却的溶液，同时缓慢地加入9.0g(9.77mmol)的20重量％的苯乙烯磺酸聚合物乙醇溶液，并搅拌。然后搅拌所得溶液，再加入0.11g(1.85mmol)的甲醇钠和乙醇(0.25g/mL)的溶液。搅拌之后，将溶液放置一段时间，在此期间内有沉淀生成。将溶液的上层清液倒出后，加入50mL冷却的叔丁基甲醚，搅拌并过滤掉。然后，向固体沉淀中加入50mL冷却的乙醇，搅拌。用过滤并在真空炉中干燥的方法收集固体沉淀。经高效液相色谱分析确定，在收集的树脂酸盐复合物中，干燥固体总量的约51.6％为(+)-氯吡格雷异构体。 
实施例9：甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸盐聚合物复合物 
将2.40g(7.45mmole)的(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)溶解在36ml丙酮和36mL的乙醇中，冷却。搅拌该冷却的溶液，同时缓慢地加入9.0g(9.77mmol)的20重量％的苯乙烯磺酸聚合物乙醇溶液，并搅拌。然后搅拌所得溶液，再加入0.11g(1.85mmol)的甲醇钠和乙醇(0.25g/mL)的溶液。搅拌之后，将溶液放置一段时间，在此期间内有沉淀生成。将溶液的上 层清液倒出后，加入50mL冷却的异丙醚，搅拌并过滤掉。然后，向固体沉淀中加入50mL冷却的乙醇，搅拌。用过滤并在真空炉中干燥的方法收集固体沉淀。经高效液相色谱分析确定，在收集的树脂酸盐复合物中，干燥固体总量的约51.8％为(+)-氯吡格雷异构体。 
实施例10：氯吡格雷-苯乙烯磺酸盐聚合物复合物制剂 
将15.0g实施例8中制得的(+)-氯吡格雷异构体-树脂酸盐复合物与含有2.0g作为崩解剂的羟基乙酸淀粉钠、1.0g作为润滑剂的山嵛酸甘油酯，和适量的微晶纤维素的混合物混合，其总重量为35.0g。利用压片机，用最终制得的混合物制备药片，其中活性物质中含有75mg的氯吡格雷(游离碱态)。 
实施例11：氯吡格雷-苯乙烯磺酸盐聚合物复合物制剂 
将15.0g实施例2中制得的(+)-氯吡格雷异构体-树脂酸盐复合物与6.0g的作为稀释剂的微晶纤维素混合。通过挤压将混合物研成粉末，用18目的筛过滤，制得颗粒。向颗粒中加入4.0g作为分解剂的羟基乙酸淀粉钠、1.0g作为润滑剂的山嵛酸甘油酯、和适量的微晶纤维素，其总重量为35.0g。利用压片机，用最终制得的混合物制备药片，其中活性物质中含有75mg的氯吡格雷(游离碱态)。 
实施例12：氯吡格雷-苯乙烯磺酸盐聚合物复合物制剂 
将15.0g实施例2中制得的(+)-氯吡格雷异构体-树脂酸盐复合物与1.0g作为润滑剂的山嵛酸甘油酯、3.0g作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮，和13.0g作为稀释剂的微晶纤维素混合。通过挤压将混合物研成粉末，使用18目的筛过滤，制得颗粒。向颗粒中加入2.0g作为分解剂的羟基乙酸淀粉钠和1.0g作为润滑剂的山嵛酸甘油酯。使用胶囊填料机，在适当的压力下将混合物制 成浆状并填装进胶囊中。 
对比例1：甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-安珀莱特离子交换树脂(Amberlite)复合物 
将1g非水溶性安珀莱特阳离子交换树脂Amberlite IRP-69(通过对金属离子的消电离作用激活磺酸基团)与0.44g(1.35mmole)的(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)加入到2g乙醇中，搅拌约60分钟。然后在减压条件下，将溶液蒸发至干燥，加入1g己烷后，搅拌得到溶液并再次干燥。用冷却的己烷洗涤该干燥产物，并在真空炉中干燥。经高效液相色谱分析确定，在收集的树脂酸盐复合物中，干燥固体总量的约15.4％为(+)-氯吡格雷异构体。 
对比例2：甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-安珀莱特离子交换树脂(Amberlite)复合物 
将1g具有羧酸的非水溶性安珀莱特阳离子交换树脂Amberlite IRP-69与0.44g(1.35mmole)的(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)加入2g乙醇中，搅拌约60分钟。然后在减压条件下，将溶液蒸发至干燥，加入1g己烷后，搅拌得到溶液并再次干燥。使用冷却的水洗涤干燥产物，并在真空炉中干燥。经高效液相色谱分析确定，在收集的树脂酸盐复合物中，干燥固体总量的约6.2％为(+)-氯吡格雷异构体。 
实验实施例1：化学结构和熔点 
以MeOH-d作为溶剂，测定实施例8和9中得到的(+)-氯吡格雷异构体-树脂酸盐复合物的化学结构，如下所示。 
1H-NMR：1.20-1.90(m，5H)，3.13(m，2H)，3.73(m，5H)，4.25(m，2H)，5.81(s，1H)，6.30-6.75(m，4H)，7.28(d，J＝4.05Hz，1H)，7.44-7.60(m，6H)，7.70(d，J＝7.28Hz，1H). 
13C-NMR：19.39，40.35，48.01，50.69，53.51，65.53，123.57，125.02，125.31，125.85，126.58，126.77，127.42，128.61，130.75，131.40，132.66，135.14，142.43，147.38，166.91. 
此外，用熔点测定仪测定(+)-氯吡格雷光学异构体-树脂酸盐复合物在225-235℃下分解(decomposed)。 
实验实施例2：热稳定性测试 
分别将实施例1、2和8中制得的(+)-氯吡格雷异构体-树脂酸盐复合物，以及对比例1和2中制得的固态的(+)-氯吡格雷光学异构体安珀莱特离子交换树脂复合物和(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)，在80℃下加入密闭的容器中，根据美国药典(U.S Pharmacopoeia)的含量一致性测试方法，用高效液相色谱分析测定氯吡格雷在初始、第一天和第三天的含量。 
(HPLC分析) 
-柱：ULTRON ES-OVM手性柱5μm，4.6×250mm 
-流动相：0.01M磷酸二氢钾溶液/乙腈＝75∶25 
-流动速率：1mL/min 
-柱温：室温 
-检测器：紫外吸收光谱(检测波长：220nm) 
-注射量：10μL 
如图1所示，在80℃的应力储藏条件下，没有观察到本发明的氯吡格雷-树脂酸盐复合物在含量上的明显降低和/或外观上的改变，显示出了更好的稳定性。 
油状(+)-氯吡格雷异构体(游离碱态)本身在应力条件下迅速降解，含量在第三天表现出70％的降低。此外，对比例1和2中制得的固态的(+)-氯 吡格雷光学异构体安珀莱特离子交换树脂复合物也表现出快速的氯吡格雷分解，在第三天含量低于60％。可以明显看出，即使是固态的和常规的离子交换树脂结合的氯吡格雷分子也处于非常不稳定的状态。 
实验实施例3：比较味道和黏膜刺激的感官测试 
由5名志愿者进行感观测试，比较味道和黏膜刺激，样品包括由实施例1、2和9中制得的(+)-氯吡格雷光学异构体-苯乙烯磺酸盐复合物(75mg游离碱态)和商购的不含赋形剂、水或溶剂的固态的氯吡格雷硫酸氢盐(75mg游离碱态)。结果如表1所示。 
如表1所示，所有商购的氯吡格雷硫酸氢盐都具有苦味和不愉快的味道，因此在尝试药物后感官测试不得不中断一分钟。相反，本发明的树脂酸盐复合物(实施例1、2和9)在口中没有任何刺激或苦味，只有轻微的酸味或没有味道。 
由于本发明的氯吡格雷-树脂酸盐复合物具有优异的遮蔽味道的能力，患者可以在服用时不需要饮水，因此有利于提高患者的依从性。而且，该复合物可以被制成液体形式。 
表1 
  刺激   苦   酸味
  实施例1   无   无   很轻
  实施例2   无   无   很轻
  实施例9   无   无   味道轻微
  氯吡格雷硫酸氢盐   很强   刺激后持续的苦味   很重

Claims (6)

1.一种(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物，其中，(+)-氯吡格雷异构体与分子量范围为5000-1000000的含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂相结合。
2.根据权利要求1所述的(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物，其中，所述(+)-氯吡格雷异构体与所述水溶性阳离子交换树脂以重量比为1∶0.1至1∶10的比例相结合。
3.根据权利要求1所述的(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物，其中，所述含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂选自由苯乙烯磺酸盐聚合物和二乙烯基苯苯乙烯磺酸盐共聚物所组成的组中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物，其中，所述含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂为苯乙烯磺酸盐聚合物。
5.根据权利要求1所述的(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物，其中，该(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物中残余的磺酸基被碱性物质所掩蔽。
6.根据权利要求5所述的(+)-氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物，其中，所述碱性物质选自由碱金属、碱土金属和胺所组成的组中的一种或多种。
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