KR20070033252A - 신규한 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 이온교환수지착체와 그 제조방법 - Google Patents

신규한 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 이온교환수지착체와 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 이온교환수지 착체에 관한 것이다.
본 발명은 클로피도그렐 우선성 광학이성체와 설폰산기를 가지는 수용성 양이온교환수지가 결합된 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 수지착체로서 구조적으로 우수한 안정성을 가지며, 약물이 가지는 강한 자극성과 통증 및 신 맛을 차단하여 물 없이 복용이 가능한 제제도 제조할 수 있다.
클로피도그렐, 양이온 교환수지, 수지착체

Description

신규한 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 이온교환수지 착체와 그 제조방법 {Novel resinate complex of S-clopidogrel and production method thereof}
도 1은 실시예 1, 2 및 8, 비교예 1 및 2의 가혹안정성을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 신규한 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 이온교환수지 착체에 관한 것이다.
클로피도그렐은 혈소판 응집 억제효과가 있어 뇌졸증 또는 심근경색과 같은 혈전색전증을 예방하는데 사용되는 약물로서, 클로피도그렐의 라세메이트 또는 우선성 광학이성체는 좌선성 광학이성체에 비하여 약리활성이 우수한 것으로 알려져 있다.
그런데 클로피도그렐의 유리염기는 높은 점성의 유체의 특성을 가지는 반고형(오일)의 성상을 나타낸다. 이로 인하여 보관이나 취급이 힘들 뿐 아니라 물에 용해되지 않아 의약품으로서 산업적 가치가 현저히 떨어지게 된다. 따라서 의약품으로 제조되어 사람에게 투약되기 위해서는 필수적으로 클로피도그렐은 물에 용해될 수 있는 고형의 성상으로 전환이 필요하며 바람직하게는 분말형태의 고형화가 필요하다.
클로피도그렐의 유리염기를 결정화하고자 하는 문헌이 공지되어 있다.
대한민국 특허공보 제1987-1270호에는 오일상 물질인 클로피도그렐 라세메이트를 염산, 황산 등으로 산성염 형태의 결정으로 제조한 예가 기재되어 있으며, 제1996-3615호에는 오일상 물질인 클로피도그렐 우선성 광학이성체를 무기산염 또는 유기산염 중 쉽게 결정화되고 흡습성을 갖지 않으며 활성의약품으로 사용될 수 있는 수용성염으로 황산염, 타우로콜린산염 및 브롬산염이 제시되어 있다.
또한 국제특허공개 WO 04/106344호, 국제특허공개 WO 05/016931호, 미국특허공보 제4,847,265호, 미국특허공개 US2004/0132765호 및 미국특허공개 US2005/0059696호에는 통상적인 단분자의 클로피도그렐 산성물질염이 개시되어 있으며, 대한민국 공개특허공보 제2005-8692호에는 클로피도그렐의 술폰산염이 개시되어 있다.
그러나 종래기술은 클로피도그렐 유리염기에 단분자의 산성물질을 결합하여 결정성 물질을 제조하는 것을 제시하고 있을 뿐 본 발명과 같이 불안정한 오일상 클로피도그렐 유리염기에 양이온 교환수지를 착체로서 제조시켜 안정하고 분말화되어 제약분야에서 사용가능한 착체물질을 제조할 수 있음을 밝히지 못하고 있다.
클로피도그렐 유리염기(free base)는 농축된 무기 또는 유기산 등 일반적인 산성염의 형태에서 결정성 또는 비결정성의 고형성상을 가지게 된다. 하지만 단분자 산성물질을 사용하여 염의 형태로 만들 경우 클로피도그렐 유리염기 구조에 있는 에스테르 부분이 가수분해되어 카르복실산과 메탄올로 분해된다(에스테르화합물은 산에 의해 가수분해되어 산과 알코올로 분해된다.) 유리염기가 분해되어 생성된 카르복실산 화합물은 클로피도그렐의 유연물질이며 불순물에 해당한다. 따라서 염 생성에 사용되는 단분자 산성물질은 클로피도그렐 염 화합물의 제조공정상에서 클로피도그렐 분자 내 에스테르 구조의 안정성에 역효과를 미치게 되어 약물이 생체 내로 전달되기 전까지 그 구조가 안정하게 유지되기 어려울 뿐만 아니라 위장관에서 클로피도그렐의 효용성과 안전성에 문제가 발생된다.
본 발명에서 우선성 클로피도그렐 광학이성체와 결합되는 양이온 교환수지는종래에는 의약 또는 화학분야에서 이온교환 기능을 이용한 합성공정의 정제 등에 사용되거나 약제분야에서는 고형의 약제학적 제형에 포함되는 붕해제나 서방화제와 같은 용도의 단순한 부형제로서 제제 기술에 응용되고 있을 뿐 본 발명과는 상이한 목적으로 응용되고 있다.
국제특허공개 WO 03/051362호, 미국특허공보 제6,767,913호, 미국특허공개 US2003/0114479호, 미국특허공개 US2005/0049275호, 미국특허공개 US2005/0008702호 및 대한민국 공개특허공보 제2004-66917호에는 약물의 용출률을 높이기 위하여 양이온 교환수지를 붕해제로서 사용한 기술이 공지되어 있으며, 국제특허공개 WO 99/30690호, WO 04/103349호 및 미국특허공보 제6,800,668호에는 서방화제 또는 안정화제로서 이온교환수지를 사용할 수 있음을 개시하고 있다.
한편, 양이온 교환수지를 약물의 유리염기와 착체를 형성시킨 종래 기술이 공지되어 있다.
미국특허공보 제2,990,332호에는 불용성 이온교환수지를 약물과 결합하여 500㎛ 이하의 입자상을 제조하고 최소 8시간 동안 서방화가 될 수 있음을 기술하고 있으며, 미국특허공보 제3,608,063호는 중합체를 가지는 입자를 제조하여 이것을 수상의 라텍스에서 서방출됨을 기술하고 있다. 미국특허공보 제4,369,175호는 알카리 금속 또는 토금속염 레지네이트로부터 직접 빈카민 레지네이트를 제조하여 서방출 특성을 가짐을 기술하고 있으며, 미국특허공보 제4,788,055호는 진해제 약물로서 덱스트로메토르판을 수지와 복합체로서 제조하여 서방성을 가지는 조성물을 기술하고 있다. 기타 미국특허공보 제3,138,525호 및 제4,762,709호, 제4,996,047호 등은 약물-수지 복합체의 불완전한 서방성을 더욱 보완하기 위하여 첨가제를 추가하거나 또는 첨가제 없이 입자를 제조하고 이것을 다시 수용성 또는 불용성의 수투과성막으로 피복 등으로 재가공한 서방성 제제를 기술하고 있다.
그런데, 상기 양이온 교환수지를 약물의 유리염기와 착체를 형성시킨 종래 기술은 실질적인 사용에 있어 불용성의 이온교환수지를 사용하고 있을 뿐 아니라 모두 이온교환수지에 의한 서방성 효과만을 기술하고 있다. 따라서 본 발명의 불안정한 클로피도그렐 유리염기가 수용성 이온교환수지와 수지착체를 형성하여 나타내는 놀라운 안정화 효과 및 착체형성에 의해서도 지연되지 않는 용출 효과는 종래기술로는 전혀 예측할 수 없다.
기타 미국특허공보 제5,980,882호에는 약물을 안정화시킬 목적으로 활성약물 수지착체와 함께 EDTA를 첨가한 예가 기재되어 있으며, 미국특허공보 제4,459,278호 및 미국특허공보 제5,643,560호에는 혈중 내에 활성물질의 적정 농도를 유지시킴으로써 활성약물의 부작용을 감소시키기 위해 활성약물의 흡수조절을 목적으로 이온교환수지를 사용함을 기술하고 있다. 하지만 본 발명의 클로피도그렐 수지착체는 EDTA로 전혀 안정화되지 않고, 클로피도그렐 자체가 생체흡수로 인한 부작용이 문제가 되는 약물이 아니라는 점에서 본 발명과 관련되지 않는다.
한편, 클로피도그렐은 강한 자극성과 통증, 그리고 견딜 수 없는 산미(신맛)를 갖고 있어 복용 시 입안 및/또는 위장관에서 매우 불쾌한 느낌을 갖게 되어 복약순응도가 매우 떨어지는 약물이다.
놀랍게도 본 발명은 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 황산염이 갖는 강한 자극성과 통증, 그리고 견딜 수 없는 산미 (신맛)를 없애는 특징을 갖는다.
대한민국 공개특허공보 제2004-66917호에는 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 제품의 입안 촉감을 개선시키기 위하여 점도증강제를 함유할 수 있음을 개시하고 있으나, 그 효과가 매우 제한적이고 실질적으로 문제가 되는 자극성과 통증을 전혀 개선하지 못한다.
맛의 차폐를 목적으로 이온 교환 수지를 흡착시킨 종래 기술이 공지되어 있다. 미국특허공보 제3,901,248호는 니코틴을 포함하는 금연보조제에 양이온 교환수지를 씹는 검의 조성물로서 함유함을 기술하고 있고, 미국특허공보 제5,032,393호 및 5,219,563호는 라니티딘과 이온수지를 흡착물로 형성하여 검 또는 빨아먹는 제제를 제조하고 있으며, 미국특허공보 제6,514,492는 퀴놀론 항생제와 1종 이상의 부형제 및 이온수지를 함께 첨가하여 현탁성인 액제의 조성물을 개시하고 있다.
그런데 맛의 차폐는 약물의 분자구조에 기인하는 매우 특이적이고 일반화할 수 없는 현상이므로 상기의 종래 기술은 본 발명에서 클로피도그렐 수지착체에 의한 클로피도그렐에서 유래되는 강렬한 점막자극성 소실과 맛의 변화와는 전혀 관련이 없다. 더욱이 상기 특허들은 맛이라는 현상이 액상에서 나타나는 점에 착안하여 불용성의 이온교환수지만을 사용함으로써 약물로부터 기인하는 맛을 불용성 물질로 차폐함을 특징으로 하고 있어 본 발명의 수지착체가 물에 완전히 용해되더라도 무 미화 또는 무통화되는 특징과는 완전히 구분된다.
본 발명자들은 종래에 기술된 방법인 클로피도그렐의 우선성 광학이성체를 결정화시키기 위해 사용되는 무기산 또는 유기산인 단분자의 산성물질은 제조공정상에서 클로피도그렐 분자 내에 에스테르 구조의 안정성에 역효과를 나타내게 되므로 약물의 효용성과 안전성에 문제를 해결하기 위하여 연구하였다.
본 발명은 양이온 교환수지를 우선성 클로피도그렐 광학이성체에 수지착체를 도입시킴으로써 구조적으로 우수한 안정성을 가짐과 또한 놀랍게도 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 황산염이 갖는 강한 자극성과 통증, 그리고 견딜 수 없는 산미(신맛)를 없애는 특징도 가짐을 확인하고 물 없이 먹는 고형제제 또는 시럽과 같은 액제로의 제조도 가능한 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 결정성 클로피도그렐의 구조적 안정성을 갖는 신규의 클로피도그렐 원료물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 클로피도그렐의 흡습성을 없애고 유동성이 높은 분말상을 가져 용이하게 의약품을 제조할 수 있는 신규의 클로피도그렐 원료물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 황산염이 갖는 강한 자극성과 통증, 그리고 견딜 수 없는 산미(신맛)를 차폐시켜 물 없이 먹는 고형제제 또는 시럽과 같은 액제로의 제조도 가능한 클로피도그렐 원료물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
아울러 본 발명은 클로피도그렐 착체원료를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 오일상의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체에 분자량 5,000 내지 1,000,000 이하의 설폰산기를 가지는 수용성 양이온교환수지를 도입하여 형성된 클로피도그렐이 안정화되고 우수한 분말 성상을 띄는 클로피도그렐 수지착체 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 클로피도그렐은 메틸(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트를 의미하며 우선성 광학이성체이다.
또한 본 발명의 클로피도그렐 수지착체는 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 스티렌 설포네이트 중합체 또는 디비닐벤젠 스티렌 설포네이트 중합체의 착체 물질을 의미한다.
본 발명에서 사용되어지는 수용성의 설폰산 양이온교환수지는 이온교환성을 가지는 것을 특징으로 하며, 특히 이들은 약물의 아민기와 작용할 수 있는 설폰산에서 유래하는 음이온기를 가지고 있다. 다양한 분자량을 가지는 중합체 중 바람직하게는 분자량이 5,000 내지 1,000,000, 더욱 바람직하게는 10,000 내지 500,000 이하의 분자량을 가지는 수용성 중합체를 사용할 수 있다. 분자량이 1,000,000을 초과하게 되면 용해성이 감소하여 불용성을 가지게 되며 이러한 불용성의 설폰산 양이온교환수지는 클로피도그렐과 착체형성에 한계를 가져 상대적으로 과량의 이온교환수지가 사용되어야 하며 이를 통하여 고형화되더라도 그 결과물은 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 안정성을 전혀 개선시키지 못한다.
클로피도그렐 수지착체 형성 시 사용 가능한 중합체로는 하기 화학식 1에 도시되어 있는 스티렌 또는 하기 화학식 2에 도시되어 있는 디비닐벤젠 구조를 가지고 있는 스티렌의 구조로 형성된 양이온 교환수지가 선택되어질 수 있다.
Figure 112006060469128-PAT00001
Figure 112006060469128-PAT00002
그리고 벤젠 구조에 설폰산이 치환되어 있으며, 설폰산에 산성을 띄는 [M+]는 수소원자이거나 다양한 알카리 금속 또는 토금속 원소가 치환되어있는 산 유도체가 사용될 수 있다. 금속원소로 치환되어있는 중합체의 경우 이온결합성을 회복시키기 위해 강산으로 전처리를 거친 후 물 또는 유기용매로 세척하여 클로피도그렐 유리염기와 착체를 형성시킬 수 있다.
구체적으로는 본 발명의 이온교환수지는 수용성을 가지는 스티렌 설포네이트 중합체 또는 디비닐벤젠 스티렌 설포네이트 공중합체에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있으며, 소디움 스티렌 설포네이트 중합체, 포타슘 스티렌 설포네이트 중합체, 칼슘 스티렌 설포네이트 중합체, 소디움 디비닐벤젠 스티렌 설포네이트 공중합체, 포타슘 디비닐벤젠 스티렌 설포네이트 공중합체, 칼슘 디비닐벤젠 스티렌 설포네이트 공중합체와 같이 알카리 금속 또는 토금속 원소와 결합된 이온수지도 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다.
본 발명에서 생성되어지는 클로피도그렐 수지착체의 제조를 위하여 본 발명에서 사용된 오일상의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체는 상온에서 투명하고 무색 또는 약한 갈색이거나 갈색의 성상을 가질 수 있는 오일상의 끈적이는 비결정질 반고형 물질로서 물에 대한 용해도가 매우 낮은 물질이다. 또한 본 발명의 클로피도그렐 수지착체를 제조하기 위하여 클로피도그렐 염류에서 염을 제거하고 이온교환수지를 대체하여 도입할 수도 있다.
본 발명은 위장관에서 생체 내로 약물이 전달되기 전까지 그 구조가 안정하게 유지되며 안전성이 미확보된 불순물이 최대한 발생되지 않는 클로피도그렐 수지착체의 제조에 관한 것으로서 제조가 용이하고 안정되며, 산업적으로 가공이 용이한 특징을 가진다. 생성된 수지착체는 공기 중 수분을 인습하지 않고 뛰어난 분말의 성상을 가지며 200℃ 이하의 온도에서는 생성된 고체의 성상에 전혀 변화가 없으며 200℃ 이상의 고온에서부터 고체가 녹기 시작하거나 분해(decomposition)가 시작되는 특징을 가진다.
본 발명의 양이온교환수지에 의하여 형성된 클로피도그렐 수지착체는 유리염기로 존재 시 약물의 안정성이 확보되지 않는 클로피도그렐 유리염기의 단점을 극복해 약물의 안정성에 기여하는 새로운 약물형태이다. 또한 그 형태가 고형 더욱 바람직하게는 분말형태를 나타냄으로써 산업적으로 대규모로 생산 시 본 발명에서 생성된 신규의 약물착체 사용에 전혀 어려움이 없다. 또한 당업계에서 인지하고 있는 바와 같이 본 발명에서 사용하는 설폰산기를 가지는 양이온교환수지는 일반 유기산이나 무기산에 의한 염과 달리 생체내로 흡수되지 않고 클로피도그렐을 위장관까지만 전달하는 효율적이고 매우 안전한 전달체 역할을 수행하게 되므로 인위적인 산성물질이 체내로 흡수되는 것을 방지함으로써 안전성에도 기여할 수 있다.
본 발명은 유기용매 또는 물을 포함하는 용액상에서 클로피도그렐 우선성 광학이성체 수지착체를 석출되는 고형물로 얻을 수 있다. 먼저, 오일상의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 유기용매에 균질하게 혼화하거나 용해되도록 제조한다. 이 때 사용가능한 용매는 유기용매 또는 물에서 선택되는 1종 이상을 함유하는 용매가 될 수 있으며, 바람직하게는 무수 유기용매에서 선택되는 1종 이상을 함유하는 용매, 더욱 바람직하게는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 디에칠에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메칠에테르, 헥산 등에서 선택되는 1종 이상을 함유하는 용매가 사용될 수 있으나 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
그리고 본 발명은 양이온 교환수지를 물 또는 유기용매에 용해하여 제조된 클로피도그렐 유리염기 용액에 양이온 교환수지 용액을 서서히 점적하여 석출되는 고형물을 얻는다. 즉 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체와 양이온 교환수지가 액체상태로 접촉되어 고형물이 수득되게 된다. 상기의 클로피도그렐 유리염기 용액과 양이온 교환수지 용액 또는 이들의 혼합액은 실온에 방치될 수 있으며 바람 직하게는 냉각된 상태를 유지하는 것이 고형의 수지착체를 수득하는데 유리하다. 그리고 수득률을 더욱 향상시키기 위해서 석출되어 고형물이 가라앉은 후 상층의 용액을 제거하고 제거량 만큼의 무수 유기용매를 가하고 방치할 수 있다. 생성된 고형침전물은 유기용매로 세척 후 여과하는데 이때 사용되어지는 용매의 온도는 상온 또는 바람직하게는 냉각된 상태의 유기용매를 사용할 수 있다.
공지된 무기산이나 유기산에 의한 클로피도그렐 염을 제조함에 있어서, 클로피도그렐 유리염기와 산성물질이 만나게 되는 용매계에 매우 소량의 수분만 존재하여도 석출물이 얻어지지 않거나 현탁 또는 유탁되어 수득이 거의 불가능하나, 본 발명은 소량의 수분에서도 우수한 수득률을 나타낸다. 최종적으로 얻어진 고형침전물은 다시 감압건조로 완전 건조되어 우수한 분말상의 클로피도그렐 수지착체가 수득된다.
또한 클로피도그렐 수지착체 제조 시 유리염기와 결합하고 있는 설폰산기 이외에 유리염기와 결합하지 않고 남아있는 유리 설폰산기는 알카리 성 물질로 차폐시킬 수 있다. 알카리성 물질로는 알카리 금속 또는 토금속, 아민류가 사용될 수 있다. 유리 설폰산기에 알카리성 물질을 도입하기 위하여 알카리 금속 또는 토금속을 함유하는 소듐하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드, 소듐메톡사이드, 포타슘메톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘에톡사이드 등이나 아민기를 함유하는 암모니아, 메칠아민, 에칠아민, 에탄올아민, 알기닌, 히스티딘 등에서 선택되는 1종 이상 이 사용가능하나 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 수득되는 클로피도그렐 수지착체는 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체와 양이온 교환수지가 중량비로서 1:0.1 내지 1:10의 결합비율로 수득될 수 있으며 바람직하게는 1:0.2 내지 1:5의 비율로, 더욱 바람직하게는 1:0.5 내지 1:2의 비율로 수득될 수 있다. 그리고 본 발명에 의한 클로피도그렐 수지착체는 유동성 평가지수인 안식각(angle of Repose)이 약 30~40°정도로 성상면에서도 매우 유동성이 뛰어난 분말의 성상을 가져 산업적으로 대량가공이 용이하고 고점도의 오일상인 클로피도그렐 유리염기와 달리 고형의 의약제제로의 제조를 가능하게 한다.
또한 본 발명은 통상적인 불용성 이온수지를 사용한 클로피도그렐 수지착체는 전혀 안정화되지 않으나, 수용성 이온수지를 사용한 클로피도그렐 수지착체는 불용성 이온수지에 의해서는 확보될 수 없는 높은 안정성을 나타낸다. 불용성 이온수지는 그 자체가 불용성이므로 클로피도그렐 유리염기가 용해되어 있는 상태라 하더라도 두가지의 분자구조가 완전히 규칙적으로 배열되어 석출될 수 없기 때문에 오히려 고형물이 수득되기 위해서는 과량의 불용성 이온수지가 사용되어야 한다. 비록 과량의 불용성 이온수지를 사용하여 고형화에 성공한다 하더라도 안정성이 매우 불량한 오일상 클로피도그렐 유리염기 우선성 광학이성체 자체보다도 그 안정성이 확보되지 않는다. 반면 수용성 이온교환수지에 의하여 제조되는 본 발명의 클로피도그렐 수지착체는 예상되지 못한 매우 우수한 클로피도그렐 안정화 효과를 나타 낸다. 이것은 클로피도그렐을 제품화하기 위하여 반드시 필요한 보관기간 동안 클로피도그렐의 유연물질(불순물) 발생을 최대한 억제할 수 있어 약물의 효용성을 유지할 수 있음을 의미한다.
또한 본 발명은 놀랍게도 클로피도그렐 황산수소염(설폰산염)이 가지는 강한 자극성과 통증, 그리고 견딜 수 없는 산미(신맛)를 차폐시킬 수 있다. 클로피도그렐 황산수소염은 구강 내에서 혀나 구강점막으로 느낄 때, 초기에 강렬한 자극성을 나타내고 이 자극성은 통증으로 남게되며 맛은 참기 힘들 정도의 매우 심한 산미(신맛)를 나타낸다. 하지만 본 발명에 의한 클로피도그렐 수지착체는 이러한 자극성과 통증, 산미가 놀라울 정도로 없어지고 오히려 아주 약한 신맛을 가져 구강에서 맛을 볼 때, 아무런 부담이 없을 뿐 아니라 오히려 좋은 맛을 가진다.
그리고 통상의 불용성 이온교환수지가 구강에서 녹지 않아 이물감을 발생시키나 본 발명의 클로피도그렐 수지착체는 구강에서 신속히 용해되어 아무런 이물감도 발생시키지 않는다.
비록 종래에도 이온 교환 수지를 흡착시켜 맛의 변화에 기여할 수 있음이 알려져 있었으나, 당업계에 알려진 바와 같이 특정 약물에 대해서만 이러한 변화가 유도될 수 있으며 그 변화 또한 매우 미미할 수 있어 약제학적으로 의미를 가지기 힘들다. 따라서 본 발명에 의한 클로피도그렐 수지착체가 클로피도그렐의 강한 자극과 심한 산미를 없앨 수 있다는 것은 일반적인 수지착체물에서도 전혀 예상할 수 없는 결과로서 환자의 복약 순응도를 높일 수 있을 뿐만 아니라, 물 없이 복용이 가능하며, 액제 제형으로도 제제가 가능하다.
본 발명에서 얻어진 클로피도그렐 우선성 광학이성체 수지착체를 사용하여 약제학적으로 인정되는 통상적인 방법으로서 혼합(blending) 및 연합(kneading), 분쇄(grinding), 체과(sieving), 충전(filling), 압축(compressing), 동결건조(lyophilization), 분사건조 (spray-drying), 유동건조 (fluid-bed drying), 원심분리과립 (centrifugal granulation) 등을 통하여 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 업계에서 통상적으로 사용되고 있는 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제로는 희석제(diluent), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 색소(coloring agent), 감미제 (sweeting agent), 향료(flavor), 보존제(preservative), 활택제(lubricant) 등이 사용가능하며 상기의 기능을 복합적으로 가지는 부형제를 사용할 수도 있다. 희석제에는 락토오즈, 덱스트로오즈, 미결정셀룰로오즈, 전분 등에서 선택된 1종 이상이 사용가능하며, 결합제에는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 디칼슘포스페이트, 알긴산나트륨 등에서 선택된 1종 이상이, 붕해제에는 소디움크로스카멜로오즈, 소디움전분글리콜산, 가교화 폴리비닐피롤리돈, 호화전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 등에서 선택된 1종 이상이, 색소에는 수용성 및 타르 색소 등에서 선택되는 1종 이상, 감미제에는 덱스트로오즈, 솔비톨, 만니톨, 아스파탐, 아세설팜, 구연산 등에서 선택된 1종 이상이, 향료에는 오렌지향 분말, 포도향 분말, 딸기향 분말, 블루베리 분말 등에서 선택된 1종 이상이, 보존제에는 벤조인산, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등에서 선택된 1종 이상이, 활택제에는 마그네슘스테아레이트, 탈크, 경질무수규산, 슈크로오즈 지방산에스테르 등에서 선택된 1종 이상이 사용가능하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 언급된 방법은 다음에 예시된 방법들에서 구체화되어 있다. 이들 실시예들은 단지 예시로서 제공되어지는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 국한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 메틸(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트-스티렌 설포네이트 중합체 착체
2.40g(7.45 mmole)의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 50 mL의 아세톤에 용해하고 냉각시켰다. 냉각된 용액을 교반시키면서 1.25 mL의 18% 스티렌 설포네이트 중합체 용액을 천천히 가하였다. 약간의 시간 후 교반을 멈추고 침전물이 가라앉도록 방치하여 상등액을 따라낸 후 여기에 냉각된 아세톤 20 mL를 넣고 교반한다. 그리고 고형의 침전물을 여과에 의해 분리하고 진공 오븐에서 건조하였다. 수득된 수지착체는 클로피도그렐 우선성 광학이성체를전체 건조물 질량대비 약 54.2%로 함유함을 HPLC 함량시험법으로 확인하였다.
<실시예 2> 메틸(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트-스티렌 설포네이트 중합체 착체
0.44g(1.35 mmole)의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 50 mL의 아세톤에 용해하고 냉각시켰다. 냉각된 용액을 교반시키면서 1.2 mL의 18 % 스티렌 설포네이트 중합체 용액을 천천히 가하였다. 약간의 시간 후 교반을 멈추고 침전물이 가라앉도록 방치하여 상등액을 따라낸 후 여기에 냉각된 아세톤 20 mL를 넣고 교반한다. 그리고 고형의 침전물을 여과에 의해 분리하고 진공 오븐에서 건조하였다. 수득된 수지착체는 클로피도그렐 우선성 광학이성체를전체 건조물 질량대비 약 52.1%로 함유함을 HPLC 함량시험법으로 확인하였다.
<실시예 3> 메틸(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트-스티렌 설포네이트 중합체 착체
2.40g(7.45 mmole)의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 100 mL의 아세톤에 용해하고 냉각시켰다. 냉각된 용액을 교반시키면서 1.2 mL의 18 % 스티렌 설포네이트 중합체 용액을 천천히 가하였다. 약간의 시간 후 교반을 멈추고 침전물이 가라앉도록 방치하여 상등액을 따라낸 후 여기에 냉각된 아세톤 50 mL를 넣고 교반한다. 그리고 고형의 침전물을 여과에 의해 분리하고 진공 오븐에서 건조하였다. 수득된 수지착체는 클로피도그렐 우선성 광학이성체를 전체 건조물 질량대비 약 53.6%로 함유함을 HPLC 함량시험법으로 확인하였다.
<실시예 4> 메틸(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트-스티렌 설포네이트 중합체 착체
0.44g(1.35 mmole)의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 100 mL의 아세톤에 용해하고 냉각시켰다. 냉각된 용액을 교반시키면서 1.2 mL의 18 % 스티렌 설포네이트 중합체 용액을 천천히 가하였다. 약간의 시간 후 교반을 멈추고 침전물이 가라앉도록 방치하여 상등액을 따라낸 후 여기에 냉각된 아세톤 50 mL를 넣고 교반한다. 그리고 고형의 침전물을 여과에 의해 분리하고 진공 오븐에서 건조하였다. 수득된 수지착체는 클로피도그렐 우선성 광학이성체를 전체 건조물 질량대비 약 50.7%로 함유함을 HPLC 함량시험법으로 확인하였다.
<실시예 5> 메틸(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트-스티렌 설포네이트 중합체 착체
2.61g(8.13 mmole)의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 100 mL의 디에칠에테르에 용해하고 냉각시켰다. 냉각된 용액을 교반시키면서 2.5 mL의 18 % 스티렌 설포네이트 중합체 용액을 천천히 가하였다. 약간의 시간 후 교반을 멈추고 침전물이 가라앉도록 방치하여 상등액을 따라낸 후 여기에 냉각된 아세톤 50 mL를 넣고 교반한다. 그리고 고형의 침전물을 여과에 의해 분리하고 진공 오븐에서 건조하였다. 수득된 수지착체는 클로피도그렐 우선성 광학이성체를 전체 건조물 질량대비 약 49.1%로 함유함을 HPLC 함량시험법으로 확인하였다.
<실시예 6> 메틸(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트-스티렌 설포네이트 중합체 착체
0.87g(2.71 mmole)의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 50 mL의 디에칠에테르에 용해하고 냉각시켰다. 냉각된 용액을 교반시키면서 2.5 mL의 18 % 스티렌 설포네이트 중합체 용액을 천천히 가하였다. 약간의 시간 후 교반을 멈추고 침전물이 가라앉도록 방치하여 상등액을 따라낸 후 여기에 냉각된 아세톤 50 mL를 넣고 교반한다. 그리고 고형의 침전물을 여과에 의해 분리하고 진공 오븐에서 건조하였다. 수득된 수지착체는 클로피도그렐 우선성 광학이성체를 전체 건조물 질량대비 약 47.8%로 함유함을 HPLC 함량시험법으로 확인하였다.
<실시예 7> 메틸(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트-스티렌 설포네이트 중합체 착체
2.40 g(7.45 mmole)의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 36 mL 아세톤과 36 mL 에탄올에 용해하고 냉각시켰다. 냉각된 용액을 교반시키면서 9.0 g(9.77 mmol)의 20 wt% 스티렌 설포네이트 중합체 에탄올용액을 천천히 가하고 교반하였다. 반응완료 후, 교반을 멈추고 침전물이 가라앉도록 방치하여 상등액을 따라낸 후 여기에 냉각된 t-부틸메칠에테르 50 mL를 넣고 교반한 후 여과한다. 고형의 침전물에 냉각된 에탄올 50 mL를 넣고 교반한 후 여과에 의해 분리하고 진공 오븐에서 건조하였다. 수득된 수지착체는 클로피도그렐 우선성 광학이성체를 전체 건조물 질량대비 약 52.1%로 함유함을 HPLC 함량시험법으로 확인하였다.
<실시예 8> 메틸(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트-스티렌 설포네이트 중합체 착체
2.40 g(7.45 mmole)의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 36 mL 아세톤과 36 mL 에탄올에 용해하고 냉각시켰다. 냉각된 용액을 교반시키면서 9.0 g(9.77 mmol)의 20 wt% 스티렌 설포네이트 중합체 에탄올용액을 천천히 가하고 교반하였다. 약간의 시간 후 교반시키면서 0.11 g(1.85 mmol) 소듐메톡사이드 에탄올(0.25 g/mL)용액을 천천히 가하였다. 반응완료 후, 교반을 멈추고 침전물이 가라앉도록 방치하여 상등액을 따라낸 후 여기에 냉각된 t-부틸메틸에테르 50 mL를 넣고 교반한 후 여과한다. 고형의 침전물에 냉각된 에탄올 50 mL를 넣고 교반한 후 여과에 의해 분리하고 진공 오븐에서 건조하였다. 수득된 수지착체는 클로피도그렐 우선성 광학이성체를 전체 건조물 질량대비 약 51.6%로 함유함을 HPLC 함량시험법으로 확인하였다.
<실시예 9> 메틸(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트-스티렌 설포네이트 중합체 착체
2.40 g(7.45 mmole)의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 36 mL 아세톤과 36 mL 에탄올에 용해하고 냉각시켰다. 냉각된 용액을 교반시키면서 9.0 g(9.77 mmol)의 20 wt% 스티렌 설포네이트 중합체 에탄올용액을 천천히 가하고 교반하였다. 약간의 시간 후 교반시키면서 0.11 g(1.85 mmol) 소듐메톡사이드 에탄 올(0.25 g/mL)용액을 천천히 가하였다. 반응완료 후, 교반을 멈추고 침전물이 가라앉도록 방치하여 상등액을 따라낸 후 여기에 냉각된 이소프로필에테르 50 mL를 넣고 교반한 후 여과한다. 고형의 침전물에 냉각된 에탄올 50 mL를 넣고 교반한 후 여과에 의해 분리하고 진공 오븐에서 건조하였다. 수득된 수지착체는 클로피도그렐 우선성 광학이성체를 전체 건조물 질량대비 약 51.8%로 함유함을 HPLC 함량시험법으로 확인하였다.
<실시예 10> 클로피도그렐-스티렌 설포네이트 중합체 착체의 제제
실시예 8에서 생성된 우선성 광학이성체인 클로피도그렐 수지착체 15.0 g을 사용하여 붕해제로서 전분 글리콜산 나트륨 2.0 g, 활택제로서 글리세릴베헤네이트 1.0 g, 총 중량이 35.0 g이 되도록 미세결정셀룰로오스를 적량 가하여 혼합하였다. 상기와 같이 형성된 최종 혼합물을 타정기를 이용하여 활성성분이 클로피도그렐 유리염기로서 75 ㎎ 함유되도록 타정하여 정제를 제조하였다.
<실시예 11> 클로피도그렐-스티렌 설포네이트 중합체 착체의 제제
실시예 2에서 생성된 우선성 광학이성체인 클로피도그렐 수지착체 15.0 g을 사용하여 희석제로서 미세결정셀룰로오스 6.0 g이 되도록 가하여 혼합하였다. 이것을 압축 강타하고 분쇄한 후, 18 mesh체로 정립하여 과립을 형성시켰다. 강타과립에 붕해제로서 전분 글리콜산 나트륨 4.0 g, 활택제로서 글리세릴베헤네이트 1.0 g, 총 중량이 35.0 g이 되도록 미세결정셀룰로오스를 적량 가하여 혼합하였다. 상 기와 같이 형성된 최종 혼합물을 타정기를 이용하여 활성성분이 클로피도그렐 유리염기로서 75 ㎎ 함유되도록 타정하여 정제를 제조하였다.
<실시예 12> 클로피도그렐-스티렌 설포네이트 중합체 착체의 제제
실시예 2에서 생성된 우선성 광학이성체인 클로피도그렐 수지착체 15.0 g을 사용하여 활택제로서 글리세릴베헤네이트 1.0 g, 결합제로서 포비돈 3.0 g, 희석제로서 미세결정셀룰로오스 13.0 g이 되도록 가하여 혼합하였다. 이것을 압축 강타하고 분쇄한 후, 18 mesh체로 정립하여 과립을 형성시켰다. 강타과립에 붕해제로서 전분 글리콜산 나트륨 2.0 g, 활택제로서 글리세릴베헤네이트 1.0 g 가 되도록 추가로 혼합하였다. 상기와 같이 형성된 최종 혼합물을 캡슐충전기에서 약한 압력으로 슬러리를 형성하고 이것을 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다.
<비교예 1> 메틸(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트-앰버라이트 착체
0.44g(1.35 mmole)의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 2 g의 에탄올에 용해하고 여기에 불용성 양이온교환수지로서 미리 금속이온을 제거하여 설폰산기를 활성화시킨 앰버라이트 IRP-69 1 g을 가하여 약 60분 동안 교반하였다. 이를 감압건조기로 용매를 제거한 후 1g의 헥산을 첨가하여 교반한 후 재건조 하였다. 생성된 건조물을 냉각된 헥산으로 세척하고 진공 오븐에서 건조하였다. 수득된 고형물은 클로피도그렐 우선성 광학이성체를 전체 건조물 질량대비 약 15.4%로 함 유함을 HPLC 함량시험법으로 확인하였다.
<비교예 2> 메틸(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트-앰버라이트 착체
0.44 g(1.35 mmole)의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 2 g의 에탄올에 용해하고 여기에 불용성 양이온교환수지로서 카르복실산기를 가지는 앰버라이트 IRP-64 1g을 가하여 약 60분 동안 교반하였다. 이를 감압건조기로 용매를 제거한 후 1 g의 헥산을 첨가하여 교반한 후 재건조하였다. 생성된 건조물을 냉수로 세척하고 진공 오븐에서 건조하였다. 수득된 고형물은 클로피도그렐 우선성 광학이성체를 전체 건조물 질량대비 약 6.2%로 함유함을 HPLC 함량시험법으로 확인하였다.
<실험예 1> 구조 및 융점확인
실시예 8 및 실시예 9에서 생성된 우선성 광학이성체인 클로피도그렐 수지착체의 구조를 규명하기위하여 각각을 MeOH-d 4 를 용매로 사용하여 1H-NMR, 13C-NMR을 확인하였다.
측정된 1H-NMR의 값은 1.20-1.90 (m, 5H), 3.13 (m, 2H), 3.73 (m, 5H), 4.25 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.30-6.75 (m, 4H), 7.28 (d, J=4.05 Hz, 1H), 7.44- 7.60 (m, 6H), 7.70(d, J=7.28 Hz, 1H)이며, 13C-NMR의 값은 19.39, 40.35, 48.01, 50.69, 53.51, 65.53, 123.57, 125.02, 125.31, 125.85, 126.58, 126.77, 127.42, 128.61, 130.75, 131.40, 132.66, 135.14, 142.43, 147.38, 166.91이다.
또한, 융점 측정기를 사용하여 융점을 측정한 결과 225 ~ 235 ℃에서 분해(decomposition)되었다.
<실험예 2> 열 영향하에서의 안정성 시험
실시예 1 및 실시예 2, 실시예 8에서 생성된 우선성 광학이성체인 클로피도그렐 수지착체와 비교예 1 및 비교예 2에서 생성된 클로피도그렐-앰버라이트의 고형물 및 우선성 광학이성체인 클로피도그렐 유리염기 각각을 기밀용기에 넣고 80℃에서 보관하면서 초기 상태와 1, 3일 후의 클로피도그렐의 유효량을 미국약전의 함량시험법에 준하여 HPLC를 이용하여 측정하였다.
<HPLC 분석조건>
컬럼 : ULTRON ES-OVM chiral 5 ㎛, 4.6 * 250 ㎜
이동상 : 0.01 M 인산이수소칼륨액 / 아세토니트릴 = 75 : 25
유량 : 1 mL/min
컬럼온도 : 실온
검출기 : 자외부 흡광광도계 (측정파장 : 220 nm)
주입부피 : 10 ㎕
도 1의 결과와 같이 80℃의 가혹한 조건에서도 본 발명의 클로피도그렐 수지착체는 유의한 함량감소가 관찰되지 않았으며 성상의 변화도 관찰되지 않아 매우 우수한 안정화 효과를 가짐이 입증되었다. 오일상의 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체 자체는 가혹조건에서 신속한 분해가 유발되어 3일째에 70% 이하로 함량이 감소되었으며 불용성 이온수지를 사용한 비교예 1 및 비교예 2의 고형물은 클로피도그렐이 분해되어 60% 이하로 함량이 감소하였다. 즉 통상적인 이온교환수지를 이용한 클로피도그렐의 고형화물은 고형화가 되더라도 클로피도그렐 분자가 매우 불안정한 상태에 있음을 확인할 수 있었다.
<실험예 3> 관능 검사를 이용한 맛과 점막자극성의 비교
실시예 1 및 실시예 2, 실시예 9에서 제조된 우선성 광학이성체인 클로피도그렐-스티렌 설포네이트 착체와 시판중인 황산수소 클로피도그렐을, 아무런 부형제나 물 또는 기타 용매의 사용없이 직접 고체상태의 원료로 클로피도그렐 유리염기로서 75 mg씩을 각 5명의 사람들에게서 관능 검사법으로 맛과 점막자극을 비교 평가하게 하고 그 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 시판품인 황산수소 클로피도그렐은 관능시험에 참여한 피험자들은 모두 참기 힘든 강한 거부감을 나타내었으며 맛을 본지 1 분 이내에 시험을 중지하여야 했다. 반면 본 발명의 실시예 1 및 실시예 2, 실시예 9에 의한 수지착체는 구강에서 어떠한 자극성이나 통증을 유발시키지 않았으며 아주 약한 신맛을 나타내거나 산미가 거의 없어 거부감을 나타내지 않았다.
따라서 본 발명에 따른 클로피도그렐 수지착제는 환자의 복약 순응도를 높일 수 있을 뿐만 아니라, 물 없이 복용이 가능하며, 액제 제형으로도 제제가 가능하다.
Figure 112006060469128-PAT00003
본 발명은 종래 알려진 유기 또는 무기염과 같이 제조 공정상에서의 불순물의 생성 우려가 없어 순도가 높은 원료물질을 제공할 수 있으며, 불안정한 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체를 구조적 안정성을 갖는 신규의 클로피도그렐 원료물질을 제공함으로써 제제안정성을 높일 수 있다.
또한 본 발명은 결정성 클로피도그렐의 흡습성을 없애고 우수한 유동성 분말형태의 고형의 성상을 띄므로 다른 공정을 거치지 않아도 쉽게 제제화가 가능하다.
아울러 본 발명은 클로피도그렐 약물이 갖는 특이적인 자극성과 통증, 산미를 차폐시켜 환자의 복약 순응도를 높일 수 있을 뿐만 아니라, 물 없이 복용이 가능하며, 액제 제형으로도 제제가 가능하다.

Claims (10)

  1. 클로피도그렐 우선성 광학이성체와 설폰산기를 가지는 수용성 양이온교환수지가 결합됨을 특징으로 하는 클피도그렐 우선성 광학이성체의 수지착체.
  2. 제 1 항에 있어서, 클로피도그렐 우선성 광학이성체와 결합되는 설폰산기를 가지는 수용성 양이온교환수지는 중량비로서 1:0.1 내지 1:10으로 결합됨을 특징으로 하는 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 수지착체.
  3. 제 1 항에 있어서, 설폰산기를 가지는 수용성 양이온교환수지는 분자량 5,000 내지 1,000,000에서 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 수지착체.
  4. 제 1 항에 있어서, 설폰산기를 가지는 수용성 양이온교환수지는 스티렌 설포네이트 중합체 또는 디비닐벤젠 스티렌 설포네이트 공중합체 중에서 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 수지착체.
  5. 제 4 항에 있어서, 설폰산기를 가지는 수용성 양이온교환수지는 스티렌 설포네이트 중합체에서 선택되는 1종 이상인 중합체임을 특징으로 하는 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 수지착체.
  6. 제 1 항에 있어서, 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 수지착체 내에 남아있는 유리 설폰산기가 알카리성 물질로 차폐되어진 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 수지착체.
  7. 제 6 항에 있어서, 알카리성 물질이 알카리 금속 또는 토금속, 아민류에서 선택되는 1종 이상인 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 수지착체.
  8. 클로피도그렐 우선성 광학이성체와 설폰산기를 가지는 수용성 양이온교환수지가 결합된 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 수지착체를 유효성분으로 함유하는 고형제제의 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 클로피도그렐 우선성 광학이성체와 결합되는 설폰산기를 가지는 수용성 양이온교환수지는 중량비로서 1:0.1 내지 1:10으로 결합된 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 수지착체임을 특징으로 하는 고형제제의 약제학적 조성물.
  10. 클로피도그렐 유리염기의 우선성 광학이성체와 설폰산기를 가지는 수용성 양이온교환수지가 액체상태로 접촉되어 수득됨을 특징으로 하는 클로피도그렐 우선성 광학이성체 수지착체의 제조방법.
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