DK168934B1 - Lægemiddeladsorbater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende adsorbaterne - Google Patents
Lægemiddeladsorbater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende adsorbaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK168934B1 DK168934B1 DK229489A DK229489A DK168934B1 DK 168934 B1 DK168934 B1 DK 168934B1 DK 229489 A DK229489 A DK 229489A DK 229489 A DK229489 A DK 229489A DK 168934 B1 DK168934 B1 DK 168934B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- resin
- ranitidine
- adsorbate
- cation exchange
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
DK 168934 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte harpiks-adsorbater dannet mellem ranitidin og syntetiske kationbyt-terharpikser, fremgangsmåde til fremstilling harpiksadsorba-terne samt farmaceutiske præparater, som indeholder harpiks-5 adsorbaterne.
Ranitidin N[2- [ [ [5- (dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl] -thio]ethyl]-Ν'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin og fysiologisk acceptable salte deraf er beskrevet i GB 1565966, og en særlig krystallinsk form af ranitidinhydrochlorid er beskre-10 vet i GB 2084580B. I begge patentskrifter henvises til formuleringer til oral administration, hvilke formuleringer kan være i form af fx tabletter, kapsler, granula, pulvere, opløsninger, syrupper, suspensioner, eller tabletter eller pastiller til buccal administration. Orale ranitidinpræpara-15 ter er også beskrevet i GB 214282OA.
Ranitidin er en potent histamin H2-antagonist, som i hydro-chloridsaltform i stor udstrækning anvendes i behandling af tilstande, hvor det er en fordel at nedsætte mavens surhedsgrad. Sådanne tilstande omfatter duodenal og gastrisk ul-20 ceration, reflux øsophagitis og Zollinger-Ellison-syndrom. Ranitidin kan også anvendes profylaktisk ved kirurgiske metoder og til behandling af allergiske og betændelsesmæssige tilstande, hvor histamin er en kendt mediator.
Oral administration er en foretrukken admini strati ons vej for 25 ranitidin. Ranitidin har imidlertid ligesom mange andre lægemiddelstofsubstanser en iboende bitter smag, der er en ulempe ved visse orale præparater. Yderligere er det velkendt, at patienter måske ikke fuldfører en nødvendig medicinsk behandling hvis de ordineres et oralt præparat, der 30 smager særdeles ubehageligt. De problemer, der stammer fra den bitre smag af ranitidin, er især aktuelle i formuleringer såsom tyggetabletter, granula, pulvere, opløsninger eller suspensioner. Til en vis grad kan den bitre smag maskeres ved anvendelse af sødemidler og/eller aromastoffer, skønt dette 35 ikke er fuldt tilfredsstillende, og en ubehagelig eftersmag DK 168934 B1 2 kan stadig forekomme i munden. Ydermere kan der være tilfælde, hvor det er uønsket eller uhensigtsmæssigt at anvende et sødemiddel og/eller et aromastof.
Der er beskrevet forskellige metoder til maskering af den 5 bitre smag i forbindelse med lægemiddelstoffer, hvilke metoder omfatter anvendelsen af ionbyttersharpikser, og der er beskrevet anvendelsen af kationbytterharpikser til maskering af den bitre smag af visse lægemiddelstoffer, der indeholder amin- eller amidgrupper. Eksempler på sådanne lægemiddelstof -10 fer omfatter nikotinamid, diphenhydramin, dextromethorphan, chlorpheniramin og pseudoephedrin. Anvendelsen af ionbytter -harpikser er imidlertid ikke blevet beskrevet som en måde til maskering af den bitre smag i forbindelse med H2-receptorantagonister, herunder ranitidin.
15 Det har nu vist sig, at smagen af ranitidin på tilfredsstillende måde kan maskeres ved dannelse af et kompleks med en ionbytterharpiks. Herved fås et harpiksadsorbat, som i det væsentlige er uden ranitidins bitre smag.
Et aspekt af den foreliggende opfindelse angår således et 20 harpiksadsorbat til oral administration, hvilket harpiksadsorbat omfatter et kompleks, der er dannet mellem ranitidin og en syntetisk kationbytterharpiks, hvori den syntetiske kationbytterharpiks er en sulfoneret copolymer af styren og divinylbenzen eller er en copolymer af methacrylsyre og 2 5 divinylbenzen.
I et andet aspekt angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af et ranitidinharpiksadsorbat, hvilken fremgangsmåde omfatter, at en syntetisk kationbytterharpiks som beskrevet ovenfor bringes i kontakt med ranitidin eller et 30 fysiologisk acceptabelt salt deraf.
Harpiksens ionbytteraktivitet hidrører enten fra svagt eller stærkt sure grupper som fx carboxylsyre eller sulfonsyre. Eksempler på egnede harpikser er sådanne, der er copolymerer DK 168934 B1 3 af styren og divinylbenzen, som er sulfoneret, eller copoly-merer af methacrylsyre og divinylbenzen, hvilke omfatter-de, der er kommercielt tilgængelige som Dowex harpikser (fra Dow Chemical Company) eller Amberlite® harpikser (fra Rohm & 5 Haas). Harpiksen kan enten være på sur form eller i form af et alkalimetalsalt (fx natrium eller kalium).
De anvendte harpikser skal være ikke-toksiske og farmaceutisk acceptable.
Til adsorbatdannelse ifølge den foreliggende opfindelse kan 10 ranitidin anvendes i form af enten dets frie base eller et fysiologisk acceptabelt salt. Sådanne salte omfatter salte med uorganiske eller organiske syrer såsom hydrochlorid-; hydrobromid-, sulfat-, acetat-, male- at-, succinat-, fumarat- og ascorbatsalte. Et særligt fore-15 trukket salt til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse er hydrochloridet.
Eksempler på adsorbater ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne, der er dannet ved at bringe et ranitidinsalt, især hydrochloridet, i kontakt med en sulfoneret styren-divinyl-20 benzenharpiks på saltform, især natriumsaltet (fx Amberlite® IRP-69), eller med en methacrylsyre-divinylbenzenharpiks på saltform, især kaliumsaltet (fx Amberlite® IRP-88); eller ranitidin (som fri base) med en methacrylsyre-divinylbenzen-harpiks på fri syreform (fx Amberlite® IRP-64).
25 Særligt foretrukne adsorbater er sådanne, der er dannet ud fra methacrylsyre-divinylbenzenharpiks i fri syreform. Sådanne adsorbater kan dannes ved at bringe harpiksen i kontakt med ranitidin på saltform (især hydrochloridet) eller, især foretrukket, til den fri ranitidinbase.
30 Skønt alle ranitidin/harpiks-forhold i adsorbatet ligger inden for den foreliggende opfindelses rammer, kan ranitidin-indholdet af adsorbatet fx være fra 5% til 70% på vægtbasis, udtrykt som vægten af den fri ranitidinbase. Ranitidinind- DK 168934 B1 4 holdet af adsorbatet er fortrinsvis fra 15% til 55%, især fra 20% til 30%.
Harpiksadsorbatet kan fremstilles ved at blande den syntetiske kationbytterharpiks med en opløsning af den fri ranitidin-5 base eller af et salt deraf (især ranitidinhydrochlorid) i et egnet opløsningsmiddel, fx vand. En opløsning af ranitidin eller et salt deraf kan alternativt passere gennem en kolonne af kationbytterharpiksen.
Harpiksadsorbatet kan inkorporeres i et farmaceutisk præparat 10 til oral administration ved anvendelse af ét eller flere fysiologisk acceptable bære- eller hjælpestoffer.
I endnu et yderligere aspekt angår opfindelsen således et farmaceutisk præparat til oral brug i human- eller veterinærmedicin, hvilket præparat omfatter af et harpiksadsorbat af 15 ranitidin, der er kompleksbundet med en syntetisk kationbytterharpiks. Harpiksadsorbatet er dannet ved at bringe en syntetisk kationbytterharpiks i kontakt med ranitidin eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
Mængden af ranitidin i det orale præparat er fortrinsvis i 20 området 50-600 mg, især 50-400 mg, og navnlig 150-300 mg pr. enhedsdosis, udtrykt som vægten af fri base. Enhedsdosen kan fx administreres 1-4 gange daglig, fortrinsvis 1 eller 2 gange daglig. Den nøjagtige dosis vil afhænge af arten og sværhedsgraden af den tilstand, der skal behandles, og det er 25 klart, at det kan være nødvendigt at lave rutinemæssige ændringer i doseringen afhængig af patientens alder og vægt.
Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan fx have form af tabletter, kapsler, granula, pulvere, tabletter eller pastiller til buccal administration eller flydende præparater 30 såsom suspensioner. Granula og pulvere kan indtages direkte eller dispergeret i vand eller andet egnet vehikel forud· for administrationen. Kapsler kan være af den hårde eller bløde gelatinetype, der omfatter tygbare, bløde gelatinekapsler.
DK 168934 B1 5
Tygge*- eller sugetabletter (omfattende støbte tyggetabletter) , tygbare, bløde gelatinekapsler, granula og vandige eller ikke-vandige suspensioner er foretrukne doseringsformer, hvoraf tygge- eller sugetabletter, granula og vandige 5 eller ikke-vandige suspensioner især foretrækkes.
Præparaterne kan formuleres ved anvendelse af konventionelle bære- eller hjælpestoffer og velkendte teknikker.
Således kan fx granula til direkte indtagelse eller til rekonstitution før administration fremstilles ved at granu-10 lere harpiksadsorbatet med et bindemiddel (fx polyvinylpyrro-lidon eller hydroxypropylmethylcellulose) og andre egnede hjælpestoffer såsom fyldemidler (fx sukkerarter såsom lactose, sucrose, dextrose, fructose og mannose, eller sukkeralkoholer såsom sorbitol, xylitol og mannitol). Tabletter af 15 harpiksadsorbatet kan fås ved komprimering af granula med egnede tabletteringshjælpestoffer såsom glittemidler (fx magnesiumstearat) og yderligere bindemiddel. Støbte tyggetabletter kan fremstilles ved at inkorporere harpiksadsorbatet i én eller flere fedtbaser med lavt smeltepunkt (fx tri-20 glyceridbaser). Kapsler kan fremstilles ved at dispergere harpiksadsorbatet i et egnet vehikel såsom fraktioneret kokosnøddeolie og ved anvendelse af standardudstyr til påfyldning af bløde og hårde gelatinekapsler.
Vandige suspensioner kan fås ved at dispergere harpiksadsor-25 batet i et egnet vandigt vehikel såsom vand eller vandig alkohol (fx ethanol) eventuelt med tilsætning af et egnet viskositetsøgende stof eller egnede viskositetsøgende stoffer (fx cellulosederivater eller xanthangummi). Ikke-vandige suspensioner kan fås ved at dispergere harpiksadsorbatet i et 30 egnet ikke-vandbaseret vehikel, eventuelt under tilsætning af et egnet viskositetsøgende stof eller egnede viskositetsøgende stoffer (fx kolloidt siliciumdioxid, hydrogenerede, spiselige fedtstoffer eller aluminiumstearat). Egnede ikke-vandige vehikler omfatter fx mandelolie, arachinolie, soya-35 bønneolie og fraktionerede, vegetabilske olier såsom frak- DK 168934 B1 6 tioneret kokosnøddeolie. Konserveringsstof eller -stoffer (fx methyl-, ethyl-, propyl- eller butylhydroxybenzoater, natri-umbenzoat eller sorbinsyre) kan, om nødvendigt, tilsættes.
Vandbaserede suspensioner af harpiksadsorbatet kan, om øn-5 sket, dannes in situ ved at tilsætte harpiksen til en opløsning af ranitidin eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf i et egnet vandigt vehikel eller især ved at tilsætte vand til en tør blanding af harpiksen og ranitidin eller, ranitidinsaltet i pulverform eller granulatform.
10 De forskellige præparattyper kan eventuelt indeholde hensigtsmæssige stærke sødestoffer og/eller sødestoffer i større mængde ("bulk"), aromastoffer og/eller farvegivende midler.
De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan foreligge til enkel- eller flerdosisbrug. En enkeldo-15 sis kan fx være et tørt produkt, der omfatter enten harpiksadsorbatet eller en blanding af harpiksen med ranitidin eller ranitidinsalt (sammen med passende hjælpestof eller -stoffer) , indeholdt i en pose eller en anden enhedsdosisbeholder. Indholdet kan så tilsættes vand eller et andet egnet vehikel 20 før brug. En enkeldosis af en ikke-vandig suspension kan foreligge som en færdig suspension i en hensigtsmæssigt udformet enhedspakning.
Nedenstående eksempler A-E illustrerer fremstillingen af harpiksadsorbater ifølge den foreliggende opfindelse.
25 EKSEMPEL· A
10 g Amberlite® IRP-69 (en sulfonsyreharpiks på natriumsalt-form) blev vasket med vand. En opløsning af ranitidinhydro-chlorid (20 g i 100 ml vand) blev sat til den våde harpiks. Blandingen blev omrystet ved stuetemperatur i ca. 3 timer.
30 Harpiksmaterialet blev filtreret fra og vasket, først med vand og derpå med acetone. Det blev derpå tørret ved indvirkning af tør luft ved stuetemperatur. Det tørrede harpik- DK 168934 B1 7 sadsorbat indeholdt 37vægt% ranitidin og var i det væsentlige uden smag.
EKSEMPEL B
En opløsning af fri ranitidinbase (15 g) i destilleret vand 5 (100 ml) blev sat til en omrørt suspension af Amberlite® IRP- 64 (en carboxylsyreharpiks på fri syreform) (35 g) i destilleret vand (150 ml). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer, og det faste stof blev derpå opsamlet og vasket, først med vand og så med acetone. Produktet blev 10 tørret under vakuum ved stuetemperatur. Det tørrede harpiks-adsorbat indeholdt 27vægt% ranitidin og var i det væsentlige uden smag.
EKSEMPEL C
Ca. 200 g Amberlite® IRP-69 blev suspenderet i destilleret 15 vand (21) og omrørt i 30 minutter. Omrøringen blev derpå standset, og suspensionen fik lov til at bundfælde sig i 30 minutter. Væskelaget blev bortkastet, og det faste stof blev resuspenderet i yderligere 2 1 destilleret vand. Denne omrørings- og bundfældningspro-20 cedure blev gentaget yderligere 4 gange.
Harpiksen blev derpå pakket i en kromatografisk kolonne med en diameter på 9 cm. En opløsning af ranitidinhydrochlorid (10% vægt/volumen) i destilleret vand passeredes gennem kolonnen under tyngdekraftens indvirken, indtil koncentratio-25 nen af ranitidinhydrochlorid, der var sat til kolonnen, var ca. lig med den koncentration, der blev elueret.
Lægemiddelstofharpiksen blev fjernet fra kolonnen, vasket med vand (3x200 ml) og absolut ethanol (3x200 ml) og tørret i vakuum, hvilket gav en lægemiddelstofharpiks, der indeholdt 30 51vægt% ranitidinbaseækvivalent, og hvis smag var væsentligt forbedret sammenlignet med ranitidinhydrochlorids.
DK 168934 B1 8
EKSEMPEL D
Ranitidinhydrochlorid (300 g) blev opløst i destilleret vand (1 1). Opløsningen blev tilsat Amberlite® IRP-88 (en car-boxylsyreharpiks på kaliums al tf orm) (200 g) , og den opnåede 5 suspension blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Omrøringen ophørtes derpå, og det faste stof fik lov til at bundfælde sig i 2 timer. Væsken blev bortkastet, det faste stof blev resuspenderet i destilleret vand (11) og omrørt i 2 timer og fik derpå lov til at bundfælde sig, før væsken blev 10 bortkastet.
Det faste stof blev resuspenderet i destilleret vand (1 1), der indeholdt ranitidinhydrochlorid (300 g). Efter omrøring i 3 timer blev det faste stof isoleret ved filtrering, vasket med destilleret vand (3x300 ml), vasket med absolut ethanol 15 (3x300 ml) og tørret i vakuum. Den således opnåede lægemid delstofharpiks indeholdt 17vægt% ranitidinbaseækvivalent og var i det væsentlige uden smag.
EKSEMPEL E
Ranitidinhydrochlorid (5,6 g) blev opløst i en opløsning af 20 natriumhydroxid (0,64 g) i destilleret vand (100 ml). Hertil blev sat Amberlite® IRP-64 (10 g), og den således opnåede suspension blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Det viste sig, at harpiksen havde optaget 80% af ranitidinhy-drochloridet fra opløsningen, hvilket gav en lægemiddelstof-25 harpiks, der indeholdt 28vægt% ranitidinbaseækvivalent.
Lægemiddelstofharpiksen blev isoleret ved filtrering, vasket med vand (3x3Q ml) og absolut ethanol (3x30 ml) og tørret i vakuum, hvilket gav et produkt, som i det væsentlige var uden smag.
30 Nedenstående eksempler 1-15 illustrerer farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse, i hvilke præparater lægemiddelstofharpiksen især er det harpiksadsorbat, der er beskrevet i ovenstående eksempler, specielt ranitidin- DK 168934 B1 9
Amberlite® IRP-64-harpiks. Andre lægemiddelstofharpikser, der er dannet ved at bringe andre syntetiske kationbytterharpik-ser i kontakt med ranitidin eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, kan formuleres på tilsvarende måde.
5 EKSEMPEL 1 - Tørre granula Lægemiddelstofharpiks* 50 g
Xylitol 144 g
Pebermyntearoma 1 g
Hydroxypropylmethylcellulose 5 g 10 * indeholdende 25vægt% ranitidinbaseækvivalent Lægemiddelstof harpiks, xylitol og pebermyntearoma blev blandet sammen, granuleret under anvendelse af en opløsning af hydroxypropylmethylcellulose i vandig ethanol og derpå tørret.
15 EKSEMPEL 2 - Tygge- eller sugetablet
Det granulerede materiale, der er fremstillet som beskrevet ovenfor under (a), komprimeres til tabletter ved anvendelse af en egnet tabletmaskine med passende stempler.
EKSEMPEL 3 - Tyggetablet 20 Lægemiddelstofharpiks* 6,72 g
Mannitol 16,2 g
Aspartam 0,5 g
Aroma (af grøn mynte) 0,25 g
Polyvinylpyrrolidon 1,25 g 25 Magnesiumstearat 0,063 g * indeholdende 22,3vægt% ranitidinbaseækvivalent
Alle pulverne undtagen magnesiumstearat blev sammenblandet til en homogen blanding. Magnesiumstearaten blev derpå til DK 168934 B1 10 sat, og pulveret blev kortvarigt blandet. Blandingen blev derpå komprimeret til tabletter med en totalvægt på ca. 2,5 g hver indeholdende 150 mg ranitidinbaseækvivalent.
EKSEMPEL 4 - Vandig suspension 5 Lægemiddelstofharpiks 100 g
Hydroxypropylmethylcellulose 5 g
Pebermyntearoma 5 g
Saccharin 0,3 g
Sorbitolopløsning B.P.C. 100 g 10 Propylhydroxybenzoat 0,15 g
Butylhydroxybenzoat 0,075 g
Renset vand til 1000 ml Lægemiddelstofharpiksen dispergeres i en opløsning af hydroxypropylmethylcellulose i renset vand, der indeholder de 15 andre formuleringsbestanddele, og den opnåede suspension justeres til volumen og blandes godt.
DK 168934 B1 11 EKSEMPEL 5 - Vandig suspension Lægemiddelstofharpiks* 12 g
Xanthangummi 0,2 g
Avicel RC591** 1,5 g 5 Natriumsaccharin 0,1 g
Propylhydroxybenzoat 0,15 g
Butylhydroxybenzoat 0,075 g
Pebermyntearoma 0,5 g
Titaniumdioxid 0,2 g 10 Ethanol 7,5 ml
Sorbitolopløsning B.P.C. 10 g
Renset vand til 100 ml * indeholdende 25vægt% ranitidinbaseækvivalent.
** blanding af 89vægt% mikrokrystallinsk cellulose og 15 llvægt% natriumcarboxymethylcellulose.
Natriumsaccharin blev opløst i vandet, og xanthangummi og Avicel RC591 blev tilsat under kraftig blanding. Hydroxyben-zoater og aromastof blev opløst i ethanolen og sat til blandingen efterfulgt af sorbitolopløsning, titaniumdioxid og 20 lægemiddelstofharpiks. Den opnåede suspension blev fyldt op til volumen med vand og under anvendelse af en "high shear" blandemaskine blandet til opnåelse af en homogen suspension.
DK 168934 B1 12 EKSEMPEL 6 - Vandig suspension, hvori lægemiddelstofharpiksen er dannes in si tu
Ranitidinhydrochlorid 33,6 g
Amberlite® IRP-69-harpiks 200 g 5 Hydroxypropylmethylcellulose 5 g
Pebermyntearoma 5 g
Saccharin 0,3 g
Sorbitolopløsning B.P.C. 100 g
Propylhydroxybenzoat 0,15 g 10 Butylhydroxybenzoat 0,075 g
Renset vand til 1000 ml
Ranitidinhydrochlorid opløses i en opløsning af hydroxypropylmethylcellulose i renset vand, der indeholder de andre formuleringsbestanddele. Harpiksen tilsættes, og den opnåede 15 suspension justeres til volumen og blandes godt.
EKSEMPEL 7 - Vandig suspension til rekonstitution Lægemiddelstofharpiks* 12,0 g
Xanthangummi 0,2 g
Avicel RC591** 1,5 g 20 Natriumsaccharin 0,3 g
Sorbinsyre 0,2 g
Natriummethylhydroxybenzoat 0,12 g
Natriumpropylhydroxybenzoat 0,08 g
Pebermyntearoma 0,5 g 25 Titaniumdioxid 0,2 g
Sorbitolpulver 20 g * indeholdende 25vægt% ranitidinbaseækvivalent.
** blanding af 89vægt% mikrokrystallinsk cellulose og llvægt% natriumcarboxymethylcellulose.
30 Alle pulverne sammenblandes under anvendelse af en egnet blandemaskine med efterfølgende påfyldning i en 150 ml flas- DK 168934 B1 13 ke. Ved dispenseringstidspunktet tilsættes 80 ml drikkevand, og blandingen rystes, hvorved fås 100 ml suspension indeholdende 150 mg ranitidinbaseækvivalent pr. 5 ml.
EKSEMPEL 8 - Vandig suspension til rekonstitution, hvori 5 lægemiddelstofharpiksen dannes in situ
Fri ranitidinbase 3 g
Amberlite® IRP-64 4 g
Xanthangummi 0,2 g
Avicel RC591* 1,5 g 10 Natriumsaccharin 0,3 g
Sorbinsyre 0,2 g
Natriummethylhydroxybenzoat 0,12 g
Natriumpropylhydroxybenzoat 0,08 g
Pebermyntearoma 0,5 g 15 Titaniumdioxid 0,2 g
Sorbitolpulver 20 g * blanding af 89vægt% mikrokrystallinsk cellulose og llvægt% natriumcarboxymethylcellulose.
Fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 7.
DK 168934 B1 14 EKSEMPEL 9 - Vandig suspension til rekonstitution, hvori lægemiddelstofharpiksen dannes in situ
Ranitidinhydrochlorid 3,36 g
Amberlite® IRP-64 4,0 g 5 Natriumhydrogencarbonat 0,8 g
Xanthangummi 0,2 g
Avicel RC591* 1,5 g
Natriumsaccharin 0,3 g
Sorbinsyre 0,2 g 10 Natriummethylhydroxybenzoat 0,12 g
Natriumpropylhydroxybenzoat 0,08 g
Pebermyntearoma 0,5 g
Titaniumdioxid 0,2 g
Sorbitolpulver 20 g 15 * blanding af 89vægt% mikrokrystallinsk cellulose og llvægt% natriumcarboxymethyl cellulose.
Fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 7.
EKSEMPEL 10 - Enhedsdosis-vandig suspension til rekonstitu-tion 20 Lægemiddelstofharpiks* 0,6 g
Xanthangummi 20 mg
Pebermyntearoma 10 mg
Aspartam 20 mg
Xylitol 2 g 25 * indeholdende 25vægt% ranitidinbaseækvivalent
Pulverne sammenblandes under anvendelse af en egnet blandemaskine og påfyldes enhedsdosisbeholder. Dosen fremstilles ved at tømme pulveret ud i ca. 20 ml drikkevand og omrøre i 30 sekunder.
DK 168934 B1 15
Andre sukkerarter såsom sorbitol, mannitol, dextrose eller sucrose kan anvendes i stedet for xylitol. Andre stærke sødemidler såsom natriumsaccharin, cyclamat, thaumatin og acesulfam K kan anvendes i stedet for aspartam.
5 EKSEMPEL 11 - Enhedsdosis-vandig suspension til rekonstitu-tion, hvori lægemiddelstofharpiksen dannes in situ
Ranitidinbase 0,15 g
Amberlite® IPR-64 0,2 g
Xanthangummi 20 mg 10 Pebermyntearoma 10 mg
Aspartam 20 mg
Xylitol 2 g
Fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 10.
EKSEMPEL 12 - Enhedsdosis-vandig suspension til rekonstitu-15 tion, hvori lægemiddelstofharpiksen dannes in situ
Ranitidinhydrochlorid 0,168 g
Amberlite® IPR-88 0,2 g
Xanthangummi 20 mg
Pebermyntearoma 10 mg 20 Aspartam 20 mg
Xylitol 2 g
Fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 10.
EKSEMPEL 13 - Ikke-vandig suspension Lægemiddelstofharpiks* 12 g 25 Aspartam 1 g
Pebermyntearoma 0,5 g
Xylitol 15 g
Kolloidt siliciumdioxid 0,2 g
Fraktioneret kokosnøddeolie til 100. ml 16 DK 168934 Bl * indeholdende 25vægt% ranitidinbaseækvivalent Lægemiddelstofharpiks og xylitol blev dispergeret i den fraktionerede kokosnøddeolie ved "high shear" blanding. De resterende indholdsstoffer blev tilsat og blandet under 5 anvendelse af en egnet blandemaskine. Suspensionen blev fyldt op til volumen med fraktioneret kokosnøddeolie og blandet godt. Hver 5 ml af suspensionen indeholder 150 mg ranitidinbaseækvi valent .
Andre sukkerarter såsom mannitol, sorbitol, sucrose eller 10 dextrose kan anvendes i stedet for xylitol. Andre egnede olier såsom arachinolie eller soyabønneolie kan anvendes i stedet for fraktioneret kokosnøddeolie.
EKSEMPEL 14 - Tygbar, blød gelatinekapsel
Pr. kapsel 15 _ Lægemiddelstofharpiks* 0,6 g
Aspartam 20 mg
Aromastof qs
Fraktioneret kokosnøddeolie 0,8 g 20 * indeholdende 25vægt% ranitidinbaseækvivalent Lægemiddelstofharpiks og andre pulvere dispergeres i den fraktionerede kokosnøddeolie under anvendelse af en egnet "high shear" blandemaskine, og den opnåede suspension påfyldes i tygbare, bløde gelatinekapsler. Hver kapsel inde-25 holder 150 mg ranitidinbaseækvivalent.
Claims (10)
1. Harpiksadsorbat, kendetegnet ved, at det omfatter et kompleks 20 dannet mellem ranitidin og en syntetisk kationbytterharpiks, hvori den syntetiske kationbytterharpiks er en sulfoneret copolymer af styren og divinylbenzen eller er en copolymer af methacrylsyre og divinylbenzen.
2. Harpiksadsorbat ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at den syntetiske kationbytterharpiks er på sur form eller er på alkalimetalsaltform.
3. Harpiksadsorbat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den syntetiske kationbytterharpiks er methacrylsyre-divinylbenzenharpiks på fri syre-30 form. DK 168934 B1
4. Harpiksadsorbat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det indeholder 5-70% raniti-din, fortrinsvis 20-30% ranitidin, udtrykt som vægten af fri 5 ranitidinbase og baseret på vægten af harpiksadsorbat.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af harpiksadsorbat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at den omfatter at bringe en syntetisk kationbytterharpiks i kontakt med ranitidin eller 10 et fysiologisk acceptabelt salt deraf, fortrinsvis med ranitidin eller ranitidinhydrochlorid.
5 Aspartam 0,01 g Aromastof 0,005 g Theobromaolie 0,36 g Witepsol HI5** 1,8 g * indeholdende 25vægt% ranitidinbaseækvivalent 10 ** triglyceridsuppositoriegrundmasse forhandlet af Dynamit Nobel. Witepsol HI5 og theobromaolien blev smeltet sammen og opvarmet til 36°C. De faste stoffer blev inkorporeret, og den smeltede blanding blev støbt i tabletformede beholdere. Efter 15 størkning blev tabletterne fjernet; hver tablet indeholdt 150 mg ranitidinbaseækvivalent.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at fri ranitidinbase bringes i kontakt med methacrylsyre-divinylbenzenharpiks på fri syre-15 form.
7. Farmaceutisk præparat til oral anvendelse, kendetegnet ved, at det omfatter et harpiksadsorbat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 sammen med mindst ét farmaceutisk acceptabelt bære- eller hjælpestof.
8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det er i form af tygge- eller sugetabletter, granula, vandig suspension eller ikke-vandig suspension.
9. Farmaceutisk præparat til oral anvendelse, 25 kendetegnet ved, at det omfatter et harpiksadsorbat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 sammen med mindst ét farmaceutisk acceptabelt bære- eller hjælpestof, og at det er udformet som et tørt produkt til rekonstitution med et vandigt vehikel før brug.
10. Farmaceutisk præparat til oral anvendelse i form af et tørt produkt, *·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8811167 | 1988-05-11 | ||
| GB888811167A GB8811167D0 (en) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Medicaments |
| GB888816185A GB8816185D0 (en) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | Medicaments |
| GB8816185 | 1988-07-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK229489D0 DK229489D0 (da) | 1989-05-10 |
| DK229489A DK229489A (da) | 1989-11-12 |
| DK168934B1 true DK168934B1 (da) | 1994-07-11 |
Family
ID=26293879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK229489A DK168934B1 (da) | 1988-05-11 | 1989-05-10 | Lægemiddeladsorbater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende adsorbaterne |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5032393A (da) |
| JP (1) | JP2944678B2 (da) |
| KR (1) | KR890016968A (da) |
| CN (1) | CN1027133C (da) |
| AT (1) | AT401614B (da) |
| AU (1) | AU624613B2 (da) |
| BE (1) | BE1002159A5 (da) |
| CA (1) | CA1337272C (da) |
| CH (1) | CH679011A5 (da) |
| CY (1) | CY1781A (da) |
| DE (1) | DE3915347C2 (da) |
| DK (1) | DK168934B1 (da) |
| ES (1) | ES2011573A6 (da) |
| FI (1) | FI92060C (da) |
| FR (1) | FR2631232B1 (da) |
| GB (1) | GB2218333B (da) |
| GR (1) | GR1000358B (da) |
| HK (1) | HK45094A (da) |
| HU (2) | HU204994B (da) |
| IE (1) | IE60722B1 (da) |
| IL (1) | IL90245A (da) |
| IT (1) | IT1232831B (da) |
| LU (1) | LU87515A1 (da) |
| MX (1) | MX173349B (da) |
| MY (1) | MY104013A (da) |
| NL (1) | NL8901188A (da) |
| NO (1) | NO175131C (da) |
| NZ (1) | NZ229064A (da) |
| PH (1) | PH27612A (da) |
| PL (1) | PL279377A1 (da) |
| PT (1) | PT90523B (da) |
| RU (1) | RU2033155C1 (da) |
| SE (1) | SE508343C2 (da) |
| SG (1) | SG48194G (da) |
| YU (1) | YU47674B (da) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5219563A (en) * | 1988-05-11 | 1993-06-15 | Glaxo Group Limited | Drug adsorbates |
| CA2002492A1 (en) * | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
| GB8904182D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Glaxo Canada | Pharmaceutical compositions |
| SE9003902D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Solid dosage forms of a drug |
| GB8925484D0 (en) * | 1989-11-10 | 1989-12-28 | Glaxo Group Ltd | Process |
| AU8546591A (en) * | 1990-09-13 | 1992-04-15 | Smithkline Beecham Corporation | Non-aqueous liquid oral suspensions |
| SE9003903D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | New pharmaceutical formulations |
| CZ119793A3 (en) * | 1990-12-21 | 1994-01-19 | Richardson Vicks Inc | Pharmaceutical preparation |
| US5272137A (en) * | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| JP3207494B2 (ja) * | 1992-04-02 | 2001-09-10 | ロート製薬株式会社 | 水性懸濁製剤 |
| JP3278192B2 (ja) * | 1992-04-03 | 2002-04-30 | ロート製薬株式会社 | 徐放性液剤 |
| GB9211148D0 (en) * | 1992-05-26 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| GB9221414D0 (en) * | 1992-10-13 | 1992-11-25 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPH08510989A (ja) * | 1992-10-16 | 1996-11-19 | グラクソ、グループ、リミテッド | ラニチジン組成物 |
| CA2121435C (en) * | 1993-04-16 | 2002-01-22 | Sheila M. Ratnaraj | Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof |
| GB9324409D0 (en) * | 1993-11-27 | 1994-01-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
| US5538737A (en) * | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of H2 -antagonists |
| US5980882A (en) * | 1997-04-16 | 1999-11-09 | Medeva Pharmaceuticals Manufacturing | Drug-resin complexes stabilized by chelating agents |
| JP4283355B2 (ja) * | 1997-11-10 | 2009-06-24 | 久光製薬株式会社 | 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物 |
| CN1278738A (zh) * | 1997-11-10 | 2001-01-03 | 久光制药株式会社 | 药剂用缓释和含有该缓释剂的缓释性药物组合物 |
| US6514492B1 (en) | 1999-07-14 | 2003-02-04 | Schering-Plough Veterinary Corporation | Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins |
| PT1200129E (pt) * | 1999-07-14 | 2008-12-17 | Schering Plough Ltd | Máscara de sabor para preparações orais líquidas de quinolona com utilização de resinas de permuta iónica |
| GB9930058D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7067116B1 (en) * | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
| US20020031490A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-03-14 | Bellamy Simon Andrew | Method for preparing resinates |
| EP1429728A1 (en) * | 2001-08-29 | 2004-06-23 | SRL Technologies, Inc. | Sustained release preparations |
| ATE396746T1 (de) * | 2002-01-18 | 2008-06-15 | Rohm & Haas | Verwendung eines resinats zur herstellung einer formulierung zur beendigung des rauchens |
| US20050036977A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-17 | Dilip Gole | Taste-masked resinate and preparation thereof |
| US20050142097A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-06-30 | Deepak Thassu | Multiple active drug resin conjugate |
| US20050265955A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Mallinckrodt Inc. | Sustained release preparations |
| JP2008546835A (ja) * | 2005-06-28 | 2008-12-25 | ユ セ ベ ソシエテ アノニム | 複数の活性薬物−樹脂抱合体 |
| CN101253179B (zh) * | 2005-09-21 | 2010-12-29 | 株式会社钟根堂 | S-氯吡格雷的树脂酸盐复合物及其制备方法 |
| DK2018160T3 (da) | 2006-03-16 | 2012-02-06 | Tris Pharma Inc | Modificeret depotformuleringer indeholdende lægemiddel-ionbytterharpikskomplekser |
| CN100411626C (zh) * | 2006-08-28 | 2008-08-20 | 浙江大学 | 缓释型碘补充剂的制备方法 |
| WO2008042218A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Tris Pharma, Inc. | Formulations containing an ionic mineral-ion exchange resin complex and uses thereof |
| CN100450548C (zh) * | 2006-12-22 | 2009-01-14 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种波拉克林树脂组合物的口腔贴片及其制备方法 |
| WO2009048522A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Richard Fuisz | Smokeless tobacco product |
| WO2009102830A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Eurand Inc | Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture |
| JP5560701B2 (ja) * | 2008-12-26 | 2014-07-30 | ライオン株式会社 | ラニチジン含有医薬固形製剤及びラニチジン担持粒子の製造方法 |
| JP5412966B2 (ja) * | 2009-06-08 | 2014-02-12 | ライオン株式会社 | 粒状製剤 |
| US8357398B2 (en) * | 2009-10-21 | 2013-01-22 | Alitair Pharmaceuticals Inc. | Benzonatate compositions and methods of use |
| CN102138915A (zh) * | 2011-03-28 | 2011-08-03 | 于晓勇 | 一种口服药物制剂及其制备方法 |
| CN102198118B (zh) * | 2011-03-28 | 2012-08-29 | 于晓勇 | 一种治疗呕吐的口腔药物制剂及其制备方法 |
| BR112015003120B1 (pt) | 2012-08-15 | 2022-08-09 | Tris Pharma , Inc | Tablete mastigável de liberação estendida de metilfenidato e seu uso |
| DK3534880T3 (da) * | 2016-11-01 | 2022-07-25 | Johnson & Johnson Consumer Inc | Flydende oral farmaceutisk dosisform omfattende en histamin-h2-receptor-antagonist og et syreneutraliserende middel |
| AU2019259791B2 (en) | 2018-04-27 | 2024-03-28 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Liquid oral pharmaceutical dosage form |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR803638A (fr) * | 1935-06-21 | 1936-10-05 | Système de freinage pour portes coulissantes | |
| US2828207A (en) * | 1955-11-14 | 1958-03-25 | Du Pont | Fortification of feed |
| US2990332A (en) * | 1958-04-02 | 1961-06-27 | Wallace & Tiernan Inc | Pharmaceutical preparations comprising cation exchange resin adsorption compounds and treatment therewith |
| US2970053A (en) * | 1958-10-28 | 1961-01-31 | Pfizer & Co C | Oleandomycin resin adsorbate |
| US3138525A (en) * | 1961-06-16 | 1964-06-23 | Hoffmann La Roche | Castor wax-amprotropine-resin compositions |
| US3949068A (en) * | 1964-02-20 | 1976-04-06 | University Of Alabama In Birmingham Medical And Educational Foundation | Pharmaceutical compositions |
| GB1180233A (en) * | 1966-02-23 | 1970-02-04 | Jean Astruc | Modified Spiramycin |
| US3624209A (en) * | 1966-12-28 | 1971-11-30 | Bristol Myers Co | Composition for treatment of gastro-intestinal disorders |
| GB1218102A (en) * | 1968-03-15 | 1971-01-06 | Philips Nv | Improvements in medicaments comprising drug/ion-exchange resin compounds |
| JPS5146154B2 (da) * | 1972-05-11 | 1976-12-07 | ||
| GB1462356A (en) * | 1973-07-10 | 1977-01-26 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPS51125708A (en) * | 1974-07-23 | 1976-11-02 | Beecham Group Ltd | Production of betaalactam antibiotic complex |
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| GB2084580B (en) * | 1980-10-01 | 1984-07-04 | Glaxo Group Ltd | Aminoalkyl furan derivative |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| EP0077529B1 (de) * | 1981-10-16 | 1985-07-17 | Sanol Schwarz GmbH | Arzneimittelformulierung |
| GB8313217D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| NZ215069A (en) * | 1985-03-01 | 1988-06-30 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical composition with histamine h 2 -receptor antagonist |
| US4788055A (en) * | 1985-12-09 | 1988-11-29 | Ciba-Geigy Corporation | Resinate sustained release dextromethorphan composition |
| JPS6369038A (ja) * | 1986-09-10 | 1988-03-29 | Canon Inc | 光カ−ド記録媒体 |
| US4795641A (en) * | 1987-08-20 | 1989-01-03 | Eastman Kodak Company | Polymer blends having reverse phase morphology for controlled delivery of bioactive agents |
-
1989
- 1989-05-09 IL IL9024589A patent/IL90245A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 BE BE8900501A patent/BE1002159A5/fr active
- 1989-05-10 YU YU97189A patent/YU47674B/sh unknown
- 1989-05-10 SE SE8901671A patent/SE508343C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 PL PL27937789A patent/PL279377A1/xx unknown
- 1989-05-10 NO NO891906A patent/NO175131C/no unknown
- 1989-05-10 DE DE3915347A patent/DE3915347C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 GR GR890100314A patent/GR1000358B/el unknown
- 1989-05-10 LU LU87515A patent/LU87515A1/fr unknown
- 1989-05-10 FI FI892248A patent/FI92060C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 RU SU894614142A patent/RU2033155C1/ru active
- 1989-05-10 NZ NZ229064A patent/NZ229064A/en unknown
- 1989-05-10 CH CH1752/89A patent/CH679011A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 HU HU892349A patent/HU204994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 AU AU34617/89A patent/AU624613B2/en not_active Ceased
- 1989-05-10 FR FR8906102A patent/FR2631232B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 IE IE152789A patent/IE60722B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 MX MX1598389A patent/MX173349B/es unknown
- 1989-05-10 US US07/349,999 patent/US5032393A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 KR KR1019890006425A patent/KR890016968A/ko active IP Right Grant
- 1989-05-10 JP JP1117167A patent/JP2944678B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-10 ES ES8901601A patent/ES2011573A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-10 GB GB8910706A patent/GB2218333B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 CA CA000599350A patent/CA1337272C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 PH PH38630A patent/PH27612A/en unknown
- 1989-05-10 PT PT90523A patent/PT90523B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 DK DK229489A patent/DK168934B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 CN CN89103232A patent/CN1027133C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 AT AT0112089A patent/AT401614B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 IT IT8947938A patent/IT1232831B/it active
- 1989-05-11 NL NL8901188A patent/NL8901188A/nl active Search and Examination
- 1989-05-11 MY MYPI89000634A patent/MY104013A/en unknown
-
1994
- 1994-04-08 SG SG48194A patent/SG48194G/en unknown
- 1994-05-05 HK HK45094A patent/HK45094A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00512P patent/HU211592A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY178195A patent/CY1781A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168934B1 (da) | Lægemiddeladsorbater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende adsorbaterne | |
| US5219563A (en) | Drug adsorbates | |
| US5635200A (en) | Taste-making compositions of ranitidine | |
| RU2447933C2 (ru) | Адсорбент фосфата на основе соединений железа (iii) и углеводов | |
| US5593685A (en) | Ranitidine compositions | |
| US20070196472A1 (en) | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions | |
| EP0524579B1 (en) | Improved oral dosing formulations of dideoxy purine nucleosides | |
| JPS62234016A (ja) | 薬用吸着質及びその製法 | |
| JPH04159223A (ja) | 止瀉剤組成物 | |
| MXPA04008737A (es) | Complejos que se disuelven rapidamente, comprensibles directamente, insipidos, y formulaciones farmaceuticas de los mismos. | |
| RU2108097C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая соль ранитидина и карбоксилата висмута, и способ ее получения | |
| RU2288218C2 (ru) | Формы гатифлоксацина для применения в педиатрии | |
| KR20040079936A (ko) | 염기성 아미노산 ｉｉ를 함유하는 ｏ-아세틸살리실산의안정한 염 | |
| JPH0892087A (ja) | 医薬組成物 | |
| CA2099585C (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP3095466A1 (en) | Pharmaceutical formulations with improved solubility and stability |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |