JPH02111719A - 薬物吸着質 - Google Patents
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- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
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- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なラニチジン誘導体、それらの製造方法、
及び特に経口投与用の改良されたラニチジン製剤へのそ
れらの使用に関する。
及び特に経口投与用の改良されたラニチジン製剤へのそ
れらの使用に関する。
ラニチジン、N−[2−(((5−(ジメチルアミノ)
メチル−2−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕 −N
′−メチル−2−二トロー1,1−エテンジアミンと、
その生理的に許容できる塩は英国特許明細書第1565
966号に述べられ、特許を請求されており、特定の結
晶形の塩酸ラニチジンは英国特許明細書第208458
0B号に述べられ特許を請求されている。これらの両明
細書では、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤溶液
剤、シロップ剤、・懸濁剤のような形状をとり得る経口
投与用製剤、または口腔粘膜投与用の錠剤もしくはトロ
ーチ剤が述べられている。ラニチジンの経口用製剤は英
国特許明細書第 214282OA号にも開示されている。
メチル−2−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕 −N
′−メチル−2−二トロー1,1−エテンジアミンと、
その生理的に許容できる塩は英国特許明細書第1565
966号に述べられ、特許を請求されており、特定の結
晶形の塩酸ラニチジンは英国特許明細書第208458
0B号に述べられ特許を請求されている。これらの両明
細書では、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤溶液
剤、シロップ剤、・懸濁剤のような形状をとり得る経口
投与用製剤、または口腔粘膜投与用の錠剤もしくはトロ
ーチ剤が述べられている。ラニチジンの経口用製剤は英
国特許明細書第 214282OA号にも開示されている。
ラニチジンは、その塩酸塩として胃の酸性瓜を下げるこ
とが有益であるような症状の治療に広く用いられている
有力なヒスタミンH2拮抗薬である。このような症状に
は十二指腸潰瘍、胃潰瘍、逆流食道炎及びゾリンジャー
エリラン症11かある。ラニチジンはまた、外科的処置
及びヒスタミンが既知のメゾイエイタであるアレルギー
症状及び炎症性症状の治療に予防的に用いられる。
とが有益であるような症状の治療に広く用いられている
有力なヒスタミンH2拮抗薬である。このような症状に
は十二指腸潰瘍、胃潰瘍、逆流食道炎及びゾリンジャー
エリラン症11かある。ラニチジンはまた、外科的処置
及びヒスタミンが既知のメゾイエイタであるアレルギー
症状及び炎症性症状の治療に予防的に用いられる。
経口投与がラニチジン投与の好ましい経路である。しか
し、ラニチジンは多くの薬物と共通に、固有の苦い味を
有し、このことはある種の経口用製剤に伴う欠点をなし
ている。さらに、患者は味が特に不快である経口用製剤
を処方された場合に、必要な投薬過程を終了しないこと
は周知である。
し、ラニチジンは多くの薬物と共通に、固有の苦い味を
有し、このことはある種の経口用製剤に伴う欠点をなし
ている。さらに、患者は味が特に不快である経口用製剤
を処方された場合に、必要な投薬過程を終了しないこと
は周知である。
ラニチジンの苦い味から生ずる問題はかみ砕くことので
きる錠剤、顆粒剤、粉剤、溶液剤又は懸濁剤のような製
剤では特に深刻である。この苦い味はけ味剤及び/また
は矯味矯臭剤の使用によっである程度遮へいされるが、
これは完全には満足できるものではなく、日中に不快な
後味がまだ残る。
きる錠剤、顆粒剤、粉剤、溶液剤又は懸濁剤のような製
剤では特に深刻である。この苦い味はけ味剤及び/また
は矯味矯臭剤の使用によっである程度遮へいされるが、
これは完全には満足できるものではなく、日中に不快な
後味がまだ残る。
さらに、甘味剤及び/または矯味矯臭剤を用いることが
好ましくないかまたは不適当であるような場合もある。
好ましくないかまたは不適当であるような場合もある。
イオン交換樹脂の使用を含めて、薬物の苦い味を遮へい
するための種々な方法が述べられており、アミン又はア
ミド基を含むある種の薬物の苦い味を遮へいするための
陽イオン交換樹脂の使用が述べられている。このような
薬物には、ニコチンアミド、ジフェンヒドラミン、デキ
ストロメトルファン、クロルフェニラミン及びプソイド
エフェドリンがある。しかし、イオン交換樹脂の使用は
ラニチジンを含むH2受容体拮抗薬に伴う苦い味を遮へ
いする手段としては述べられていない。
するための種々な方法が述べられており、アミン又はア
ミド基を含むある種の薬物の苦い味を遮へいするための
陽イオン交換樹脂の使用が述べられている。このような
薬物には、ニコチンアミド、ジフェンヒドラミン、デキ
ストロメトルファン、クロルフェニラミン及びプソイド
エフェドリンがある。しかし、イオン交換樹脂の使用は
ラニチジンを含むH2受容体拮抗薬に伴う苦い味を遮へ
いする手段としては述べられていない。
我々は、ラニチジンに伴う苦い味を実質的に含まない樹
脂吸着質を得るために、イオン交換樹脂との複合体を形
成することによってラニチジンの味が充分に遮へいされ
ることを今回発見した。
脂吸着質を得るために、イオン交換樹脂との複合体を形
成することによってラニチジンの味が充分に遮へいされ
ることを今回発見した。
従って、本発明の一態様では、ラニチジンと合成陽イオ
ン交換樹脂との間で形成された複合体を含む、経口投与
用の樹脂吸着質が提供される。
ン交換樹脂との間で形成された複合体を含む、経口投与
用の樹脂吸着質が提供される。
本発明の他の態様では、合成陽イオン交換樹脂とラニチ
ジンまたはその生理的に許容できる塩とを接触させるこ
とから成るラニチジンの樹脂吸着質の製造方法が提供さ
れる。
ジンまたはその生理的に許容できる塩とを接触させるこ
とから成るラニチジンの樹脂吸着質の製造方法が提供さ
れる。
本発明のさらに他の態様では、合成陽イオン交換樹脂と
ラニチジンまたはその生理的に許容できる塩とを接触さ
せて、ラニチジンに伴う苦い味を実質的に含まない樹脂
吸着質を得ることから成るラニチジンの味の遮へい方法
が提供される。
ラニチジンまたはその生理的に許容できる塩とを接触さ
せて、ラニチジンに伴う苦い味を実質的に含まない樹脂
吸着質を得ることから成るラニチジンの味の遮へい方法
が提供される。
合成陽イオン交換樹脂は例えばスチレン、アクリル酸ま
たはメタクリル酸と例えばジビニルベンゼンのようなビ
ニル芳香族化合物とのコポリマーであり、この樹脂はそ
の交換活性を例えばカルボン酸基またはスルホン酸基の
ような弱酸基または強酸基により得る。適当な樹脂の例
は、スルホン化されるスチレンとジビニルベンゼンとの
コポリマー、またはダウエックス(Dovex)樹脂〔
ダウ・ケミカル・カンパ= −(Dov Chcile
al Col1pany)から人手可能〕またはアンバ
ーライト (Aibcrlite)樹脂〔ローム・アンド・ハース
(Rohi & Haas )から人手「】I能〕とし
て市販されている樹脂を含めて、メタクリル酸とジビニ
ルベンゼンとのコポリマーであるような樹脂である。
たはメタクリル酸と例えばジビニルベンゼンのようなビ
ニル芳香族化合物とのコポリマーであり、この樹脂はそ
の交換活性を例えばカルボン酸基またはスルホン酸基の
ような弱酸基または強酸基により得る。適当な樹脂の例
は、スルホン化されるスチレンとジビニルベンゼンとの
コポリマー、またはダウエックス(Dovex)樹脂〔
ダウ・ケミカル・カンパ= −(Dov Chcile
al Col1pany)から人手可能〕またはアンバ
ーライト (Aibcrlite)樹脂〔ローム・アンド・ハース
(Rohi & Haas )から人手「】I能〕とし
て市販されている樹脂を含めて、メタクリル酸とジビニ
ルベンゼンとのコポリマーであるような樹脂である。
樹脂は酸形またはアルカリ金属(例えばナトリウムまた
はカリウム)との塩の形態である。
はカリウム)との塩の形態である。
用いる樹脂は非毒性であり、薬剤学的に許容できるもの
であるべきである。
であるべきである。
本発明による吸着質の形成には、ラニチジンをそのa離
塩基または生理的に許容できる塩のいずれかの形状で用
いることができる。このような塩には、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク
酸塩、フマル酸塩、及びアスコルビン酸塩のような無機
酸または何機酸の塩がある。本発明に用いるために特に
好ましい塩は塩酸塩である。
塩基または生理的に許容できる塩のいずれかの形状で用
いることができる。このような塩には、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク
酸塩、フマル酸塩、及びアスコルビン酸塩のような無機
酸または何機酸の塩がある。本発明に用いるために特に
好ましい塩は塩酸塩である。
本発明による吸着質の例は、ラニチジンの塩、特に塩酸
塩を塩形、特にナトリウム塩形のスルホン化スチレン−
ジビニルベンゼン樹脂(例えば、アンバーライトIRP
−69)と、または塩形、特にカリウム塩形のメタクリ
ル酸−ジビニルベンゼン樹脂(例えば、アンバーライト
IRP−88)とを接触させることによって、またはラ
ニチジン(遊離塩基)を遊離酸形のメタクリル酸−ジビ
ニルベンゼン樹脂(例えば、アンバーライトIRP−6
4)と接触させることによって形成される吸着質である
。
塩を塩形、特にナトリウム塩形のスルホン化スチレン−
ジビニルベンゼン樹脂(例えば、アンバーライトIRP
−69)と、または塩形、特にカリウム塩形のメタクリ
ル酸−ジビニルベンゼン樹脂(例えば、アンバーライト
IRP−88)とを接触させることによって、またはラ
ニチジン(遊離塩基)を遊離酸形のメタクリル酸−ジビ
ニルベンゼン樹脂(例えば、アンバーライトIRP−6
4)と接触させることによって形成される吸着質である
。
aM酸形のメタクリル酸−ジビニルベンゼン樹脂から製
造した吸着質が特に好ましい。このような吸着質は樹脂
を塩形(特に塩酸塩形)のラニチジンと、または特に好
ましくはラニチジンJ離塩基と接触させることによって
形成することができる。
造した吸着質が特に好ましい。このような吸着質は樹脂
を塩形(特に塩酸塩形)のラニチジンと、または特に好
ましくはラニチジンJ離塩基と接触させることによって
形成することができる。
吸着質中のラニチジン/樹脂の全ての比が本発明の範囲
内であるが、吸着質のラニチジン含量は、ラニチジン遊
離塩基の重量として表現して、!If量/重量ベースで
例えば5〜70%の範囲内である。
内であるが、吸着質のラニチジン含量は、ラニチジン遊
離塩基の重量として表現して、!If量/重量ベースで
例えば5〜70%の範囲内である。
吸希質のラニチジン含量は好ましくは15〜5596で
あり、特に好ましくは20〜30%である。
あり、特に好ましくは20〜30%である。
樹脂吸着質は合成陽イオン交換樹脂と適当な溶剤(例え
ば水)中のラニチジン遊離塩法またはその塩(特に塩酸
ラニチジン)の溶液を混合することによって製造するこ
とができる。または、ラニチジンまたはその塩の溶液を
陽イオン交換樹脂のカラムに通すこともできる。
ば水)中のラニチジン遊離塩法またはその塩(特に塩酸
ラニチジン)の溶液を混合することによって製造するこ
とができる。または、ラニチジンまたはその塩の溶液を
陽イオン交換樹脂のカラムに通すこともできる。
樹脂吸着質は、1種類以上の生理的に受容できるキャリ
ヤーまたは賦形剤を用いて、経口投与用の薬剤学的組成
物に混入することができる。
ヤーまたは賦形剤を用いて、経口投与用の薬剤学的組成
物に混入することができる。
従って、本発明の他の態様では、合成陽イオン交換樹脂
をラニチジンまたはその生理的に許容できる塩と接触さ
せることによって形成される、合成陽イオン交換樹脂と
複合体化したラニチジンから成る樹脂吸着質を含む、ヒ
トまたは動物の医療に用いる経口用薬剤組成物が提供さ
れる。
をラニチジンまたはその生理的に許容できる塩と接触さ
せることによって形成される、合成陽イオン交換樹脂と
複合体化したラニチジンから成る樹脂吸着質を含む、ヒ
トまたは動物の医療に用いる経口用薬剤組成物が提供さ
れる。
経口用製剤中のラニチジン量は、遊離塩基の重量として
表現して、1用量単位につき好ましくは50〜600+
ag、さらに好ましくは50〜400mg、特に150
〜300mgの範囲内である。単位用量を例えば1日に
1〜4回、好ましくは1回または2回投与することがで
きる。正確な用量は治療すべき症状の性質と重症度に依
存するが、患者の年令と体重に依存して用量をルーチン
に変える必要があることは理解されよう。
表現して、1用量単位につき好ましくは50〜600+
ag、さらに好ましくは50〜400mg、特に150
〜300mgの範囲内である。単位用量を例えば1日に
1〜4回、好ましくは1回または2回投与することがで
きる。正確な用量は治療すべき症状の性質と重症度に依
存するが、患者の年令と体重に依存して用量をルーチン
に変える必要があることは理解されよう。
本発明による謔成物は例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、粉剤、口腔粘膜用錠剤とトローチ剤、または例えば懸
濁剤のような液剤の形状をとりうる。
、粉剤、口腔粘膜用錠剤とトローチ剤、または例えば懸
濁剤のような液剤の形状をとりうる。
顆粒剤と粉剤は直接服用するか、または水もしくは他の
適当なビヒクルに分散させてから投与することができる
。カプセル剤は、かみ砕き可能な軟ゼラチンカプセル剤
を含めて、硬ゼラチン型または軟ゼラチン型でありうる
。
適当なビヒクルに分散させてから投与することができる
。カプセル剤は、かみ砕き可能な軟ゼラチンカプセル剤
を含めて、硬ゼラチン型または軟ゼラチン型でありうる
。
かみ砕くことのできるまたはしゃぶることのできる錠剤
(カスト・チューアブル錠剤を含む)、かみ砕き可能な
軟ゼラチンカプセル剤、顆粒剤及び水性または非水性懸
濁剤が特別な剤形であるが、中でもかみ砕くことのでき
るまたはしゃぶることのできる錠剤、顆粒剤及び水性ま
たは非水性懸濁剤が特に好ましい。
(カスト・チューアブル錠剤を含む)、かみ砕き可能な
軟ゼラチンカプセル剤、顆粒剤及び水性または非水性懸
濁剤が特別な剤形であるが、中でもかみ砕くことのでき
るまたはしゃぶることのできる錠剤、顆粒剤及び水性ま
たは非水性懸濁剤が特に好ましい。
組成物は慣習的なキャリヤーまたは賦形剤と充分に確立
された方法を用いて、製造することができる。
された方法を用いて、製造することができる。
従って、例えば、直接摂取するまたは投与前に再構成す
る顆粒剤は、樹脂吸着質を結合剤(例えば、ポリビニル
ピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース
)及び例えば充てん剤(例えばラクトース、スクロース
、デキストロース、フルクトース及びマンノースのよう
な糖、またはソルビトール、キシリトール及びマンニト
ールのような糖アルコール)のような、他の適当な賦形
剤と共に造粒することによって製造することができる。
る顆粒剤は、樹脂吸着質を結合剤(例えば、ポリビニル
ピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース
)及び例えば充てん剤(例えばラクトース、スクロース
、デキストロース、フルクトース及びマンノースのよう
な糖、またはソルビトール、キシリトール及びマンニト
ールのような糖アルコール)のような、他の適当な賦形
剤と共に造粒することによって製造することができる。
樹脂吸着質の錠剤は顆粒に例えば滑沢剤(ステアリン酸
マグネシウム)のような適当な錠剤化助剤及び付加的な
結合剤を加えて圧縮成形することによって得られる。カ
スト・チニーアブル錠剤は、樹脂吸着質を1種類以上の
低融点脂肪ベース(例えば、トリグリセリドベース)に
混入することによって製造することができる。カプセル
剤は、例えば分留したヤシ浦のような適当なビヒクル中
に樹脂吸る質を分散させ、軟ゼラチンまたは硬ゼラチン
カプセルに充てんするために標学装置を用いることによ
って製造することができる。
マグネシウム)のような適当な錠剤化助剤及び付加的な
結合剤を加えて圧縮成形することによって得られる。カ
スト・チニーアブル錠剤は、樹脂吸着質を1種類以上の
低融点脂肪ベース(例えば、トリグリセリドベース)に
混入することによって製造することができる。カプセル
剤は、例えば分留したヤシ浦のような適当なビヒクル中
に樹脂吸る質を分散させ、軟ゼラチンまたは硬ゼラチン
カプセルに充てんするために標学装置を用いることによ
って製造することができる。
水性懸濁剤は、樹脂吸着質を例えば水または水性アルコ
ール(例えばエタノール)のような適当な水性ビヒクル
中に分散させ、任意に適当な増粘剤(例えば、セルロー
ス誘導体またはキサンタンガム)を加えることによって
得られる。非水性懸濁剤は、適当な非水性ベースビヒク
ルに樹脂吸着質を分散させ、任意に適当な増粘剤(例え
ば、コロイド状シリカ、水素化した食用脂肪またはステ
アリン酸マグネシウム)を加えることによって得られる
。適当な非水性ビヒクルには、例えばアーモンド曲、落
花生油、大豆油または例えば分留したヤシ曲のような分
留した植物油がある。保存剤(例えば、メチル、エチル
、プロピルまたはブチル−ヒドロキシベンゾエート、安
息香酸ナトリウムまたはソルビン酸)も適当なものとし
て加えることができる。
ール(例えばエタノール)のような適当な水性ビヒクル
中に分散させ、任意に適当な増粘剤(例えば、セルロー
ス誘導体またはキサンタンガム)を加えることによって
得られる。非水性懸濁剤は、適当な非水性ベースビヒク
ルに樹脂吸着質を分散させ、任意に適当な増粘剤(例え
ば、コロイド状シリカ、水素化した食用脂肪またはステ
アリン酸マグネシウム)を加えることによって得られる
。適当な非水性ビヒクルには、例えばアーモンド曲、落
花生油、大豆油または例えば分留したヤシ曲のような分
留した植物油がある。保存剤(例えば、メチル、エチル
、プロピルまたはブチル−ヒドロキシベンゾエート、安
息香酸ナトリウムまたはソルビン酸)も適当なものとし
て加えることができる。
樹脂吸着質の水性ベース懸濁液は、望ましい場合には、
適当な水性ビヒクル中のラニチジンまたはその生理的に
許容できる塩の溶液に樹脂を加えることによって、また
はより好ましくは樹脂と粉状もしくは顆粒状のラニチジ
ンまたはその生理的に許容できる塩とのドライミックス
に水を加えることによって、使用現場で形成することか
できる。
適当な水性ビヒクル中のラニチジンまたはその生理的に
許容できる塩の溶液に樹脂を加えることによって、また
はより好ましくは樹脂と粉状もしくは顆粒状のラニチジ
ンまたはその生理的に許容できる塩とのドライミックス
に水を加えることによって、使用現場で形成することか
できる。
種々なタイプの製剤が任意に非l農縮及び/またはl4
縮甘味剤、矯味矯臭剤及び/または6色剤を適当なもの
として含むことができる。
縮甘味剤、矯味矯臭剤及び/または6色剤を適当なもの
として含むことができる。
本発明による薬剤学的組成物は1回量及び多数回量とし
て提供される。1回量は例えばサッシュまたは他の1回
量容器に入れた、樹脂吸着質または樹脂とラニチジンも
しくはラニチジン塩との混合物のいずれかを(適当な賦
形剤と共に)含む乾燥生成物として提供される。次に、
使用前に水または他の適当なビヒクルに中味を加えるこ
とができる。非水性懸濁剤の1回量は適当に設計した単
位バックに入れた容易に構成される懸濁剤として提供さ
れる。
て提供される。1回量は例えばサッシュまたは他の1回
量容器に入れた、樹脂吸着質または樹脂とラニチジンも
しくはラニチジン塩との混合物のいずれかを(適当な賦
形剤と共に)含む乾燥生成物として提供される。次に、
使用前に水または他の適当なビヒクルに中味を加えるこ
とができる。非水性懸濁剤の1回量は適当に設計した単
位バックに入れた容易に構成される懸濁剤として提供さ
れる。
次の実施例A−Eは本発明による樹脂吸む質の製造を説
明するものである。
明するものである。
実施例A
アンバーライトIRP−69(Na塩形のスルホン酸樹
脂)10gを水で洗浄した。塩酸ラニチジンの溶液(水
100m1中20g)を湿った樹脂に加えた。ミックス
を室温において約3時間攪拌した。樹脂物質を濾別し、
最初は水で、次にアセトンで洗浄した。これを次に室温
において乾燥雰囲気に暴露させることによって、乾燥さ
せた。乾燥した樹脂吸着質は37重量%のラニチジンを
含み、実質的に無味であった。
脂)10gを水で洗浄した。塩酸ラニチジンの溶液(水
100m1中20g)を湿った樹脂に加えた。ミックス
を室温において約3時間攪拌した。樹脂物質を濾別し、
最初は水で、次にアセトンで洗浄した。これを次に室温
において乾燥雰囲気に暴露させることによって、乾燥さ
せた。乾燥した樹脂吸着質は37重量%のラニチジンを
含み、実質的に無味であった。
実施例B
蒸留水(10+nl)中のラニチジン遊離塩基(15g
)の溶液を、蒸留水(150ml)中のアンバーライト
IRP−64(遊離酸形のカルボン酸樹脂)(35g)
の攪拌した溶液に加えた。ミックスを室温において3時
間攪拌し、次に固体を回収し、最初に水で、次にアセト
ンで洗浄した。
)の溶液を、蒸留水(150ml)中のアンバーライト
IRP−64(遊離酸形のカルボン酸樹脂)(35g)
の攪拌した溶液に加えた。ミックスを室温において3時
間攪拌し、次に固体を回収し、最初に水で、次にアセト
ンで洗浄した。
生成物を室温において真空乾燥させた。乾燥した樹脂吸
む質はラニチジン27重量%を含み、実質的に無味であ
った。
む質はラニチジン27重量%を含み、実質的に無味であ
った。
実施例C
アンバーライトIRP−69約200gを蒸留水(2g
)中に懸濁させ、30分間攪拌した。次に攪拌を中断し
て、懸濁液を30分間沈降させた。
)中に懸濁させ、30分間攪拌した。次に攪拌を中断し
て、懸濁液を30分間沈降させた。
液層を廃棄し、固体をさらに蒸留水2g中に+4懸濁さ
せた。この攪拌/沈降処理はさらに4回くり返した。
せた。この攪拌/沈降処理はさらに4回くり返した。
次に樹脂を直径9cmのクロマトグラフィーカラムに充
てんした。蒸留水中の塩酸ラニチジンの溶液(10%w
/v)を次に、カラムに加える塩酸ラニチジンの濃度が
溶出濃度にほぼ等しくなるまで、重力下でカラムに通し
た。
てんした。蒸留水中の塩酸ラニチジンの溶液(10%w
/v)を次に、カラムに加える塩酸ラニチジンの濃度が
溶出濃度にほぼ等しくなるまで、重力下でカラムに通し
た。
薬物レジネートをカラムから取出し、水(3×20On
+1)と無水エタノール(3X200ncl)によって
洗浄し、真空乾燥させて、ラニチジン塩基当量57%w
/ wを含む薬物レジネートを得た。
+1)と無水エタノール(3X200ncl)によって
洗浄し、真空乾燥させて、ラニチジン塩基当量57%w
/ wを含む薬物レジネートを得た。
これの味は塩酸ラニチジンに比べて有意に改良されてい
た。
た。
実施例り
塩酸ラニチジン(300g)を蒸留水(1g)に溶解し
た。これをアンバーライトIRP−88(カリウム塩形
のカルボン酸樹脂)(200g)に加え、生成した懸濁
液を室温において3時間攪拌した。次に攪拌を中断し、
固体を2時間沈降させた。液体を廃棄し、固体を蒸留水
(1g)中に再懸濁させ、2時間攪拌してから、液体を
廃棄する前に沈降させた。
た。これをアンバーライトIRP−88(カリウム塩形
のカルボン酸樹脂)(200g)に加え、生成した懸濁
液を室温において3時間攪拌した。次に攪拌を中断し、
固体を2時間沈降させた。液体を廃棄し、固体を蒸留水
(1g)中に再懸濁させ、2時間攪拌してから、液体を
廃棄する前に沈降させた。
固体を塩酸ラニチジン(300g)含有蒸留水(1g)
中に再懸濁させた。3時間攪拌した後に、固体を濾別し
、蒸留水(3X300ml)と無水エタノール(3X3
00ml)によって洗浄し、真空乾燥させた。生成した
薬物レジネートはラニチジン塩基当量17%w / w
を含有し、実質的に無味であった。
中に再懸濁させた。3時間攪拌した後に、固体を濾別し
、蒸留水(3X300ml)と無水エタノール(3X3
00ml)によって洗浄し、真空乾燥させた。生成した
薬物レジネートはラニチジン塩基当量17%w / w
を含有し、実質的に無味であった。
実施例E
塩酸ラニチジン(5,6g)を蒸留水(1[JLlml
)中の水酸化ナトリウム(0,64g)の溶液に溶解し
た。これにアンバーライトIRP−64(10g)を加
え、生成した懸濁液を室温において3時間攪拌した。こ
の樹脂は溶液から塩酸ラニチジン8096を吸収し、ラ
ニチジン塩基当量28%w / wを含む薬物レジネー
トを構成したことが判明した。薬物レジネートを濾別し
、水(3×300m1)と無水エタノール(3X300
ml)で洗浄し、真空乾燥させて、実質的に無味である
生成物を得た。
)中の水酸化ナトリウム(0,64g)の溶液に溶解し
た。これにアンバーライトIRP−64(10g)を加
え、生成した懸濁液を室温において3時間攪拌した。こ
の樹脂は溶液から塩酸ラニチジン8096を吸収し、ラ
ニチジン塩基当量28%w / wを含む薬物レジネー
トを構成したことが判明した。薬物レジネートを濾別し
、水(3×300m1)と無水エタノール(3X300
ml)で洗浄し、真空乾燥させて、実質的に無味である
生成物を得た。
次の実施例1〜15は、薬物レジネートが特に上記実施
例で説明した樹脂吸着質、さらに詳しくはラニチジン−
アンバーライトIRP−64レジネートである、本発明
薬剤学的組成物を説明するものである。他の合成陽イオ
ン交換樹脂をラニチジンまたはその生理的に許容できる
塩と接触させることによって形成される他の薬物レジネ
ートも同様にして製造することができる。
例で説明した樹脂吸着質、さらに詳しくはラニチジン−
アンバーライトIRP−64レジネートである、本発明
薬剤学的組成物を説明するものである。他の合成陽イオ
ン交換樹脂をラニチジンまたはその生理的に許容できる
塩と接触させることによって形成される他の薬物レジネ
ートも同様にして製造することができる。
実施例1 乾燥顆粒剤
薬物レジネート本 50゜
キシリトール 144g
〜々−ミントフレーバー 1
gヒドロキシプロピル・メチルセルロース 5g
本ラニチジン塩基当量 2596 w / w含佑薬物
レジネート、キシリトール及びペパーミントフレーバー
を混合し、水性エタノール中のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの溶液を用いて造粒し、乾燥させた。
キシリトール 144g
〜々−ミントフレーバー 1
gヒドロキシプロピル・メチルセルロース 5g
本ラニチジン塩基当量 2596 w / w含佑薬物
レジネート、キシリトール及びペパーミントフレーバー
を混合し、水性エタノール中のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの溶液を用いて造粒し、乾燥させた。
実施例2 かみ砕くことができるまたはしゃぶることの
できる錠剤 上記(A)で製造した顆粒剤を、適当なパンチ付きの適
当な錠剤プレスによって、錠剤に圧縮成形する。
できる錠剤 上記(A)で製造した顆粒剤を、適当なパンチ付きの適
当な錠剤プレスによって、錠剤に圧縮成形する。
実施例3 チューアブル錠剤
薬物レジネート*6. 72g
マンニトール 16.2よアスパ
ルテーム 0.5gスペアミン
トフレーバー 0. 25gポリビニル
ピロリドン 1. 25gステアリ
ン酸マグネシウム 0.063g本ラニチ
ジン塩基等価物22.3%w/wを含H。
ルテーム 0.5gスペアミン
トフレーバー 0. 25gポリビニル
ピロリドン 1. 25gステアリ
ン酸マグネシウム 0.063g本ラニチ
ジン塩基等価物22.3%w/wを含H。
ステアリン酸でマグネシウム以外の全ての粉末を混合し
て、均一な混合物を得た。次にステアリン酸マグネシウ
ムを加え、粉末を短時間混合した。
て、均一な混合物を得た。次にステアリン酸マグネシウ
ムを加え、粉末を短時間混合した。
次にこの混合物を圧縮成形して、総重全が約2.5gの
錠剤を得た、各錠剤はラニチジン塩基当ff1150■
を含有した。
錠剤を得た、各錠剤はラニチジン塩基当ff1150■
を含有した。
実施例4 水性懸濁剤
薬物レジネート
ヒドキシプロピル・メチルセルロース
ペパーミントフレーバー
サッカリン
ソルビトール溶液B、 P、 C
00g
g
g
0.3g
00g
プロピル−ヒドロキシベンゾエート 0゜15g
ブチル−ヒドロキシベンゾエート 0. 0.
75g精製水 全体量が10100Oに
なるまで薬物レジネートを、製剤の他の成分を含む精製
水中のヒドロキシプロピル メチルセルロースの溶液に
分散させて、生成する懸濁液を一定量に調節して、充分
に混合する。
ブチル−ヒドロキシベンゾエート 0. 0.
75g精製水 全体量が10100Oに
なるまで薬物レジネートを、製剤の他の成分を含む精製
水中のヒドロキシプロピル メチルセルロースの溶液に
分散させて、生成する懸濁液を一定量に調節して、充分
に混合する。
実施例5 水性懸濁剤
薬物レジネート* 12gキサンタ
ンゴム Q、2g林 アビセル(^vicel) RC5911,’5gナト
リウムサッカリン o、igプロピル−
ヒドロキシベンゾエート 0.15gブチル−ヒドロ
キシベンゾエート 0.075gペパーミントフレ
ーバー 0.5g二酸化チタン
0.2gエタノール
7゜5mlソルビトール溶液BPC10x: 精製水 全体量が100m1になるまで
*ラニチジン塩基当ffi 25%w / w含有。
ンゴム Q、2g林 アビセル(^vicel) RC5911,’5gナト
リウムサッカリン o、igプロピル−
ヒドロキシベンゾエート 0.15gブチル−ヒドロ
キシベンゾエート 0.075gペパーミントフレ
ーバー 0.5g二酸化チタン
0.2gエタノール
7゜5mlソルビトール溶液BPC10x: 精製水 全体量が100m1になるまで
*ラニチジン塩基当ffi 25%w / w含有。
**微小結晶セルロース8996w、/wとナトリウム
カルボキシメチルセルロース11%W / Wの;昆合
物。
カルボキシメチルセルロース11%W / Wの;昆合
物。
ナトリウムサッカリンを多量の水に溶解し、激しく攪拌
しながら、牛サンタンゴムどアビセルRC591とを加
えた。ヒドロキシベンゾエートとフレーバーとはエタノ
ールに溶解してから混合物に加え、この後にソルビトー
ル溶液、二酸化チタン及び薬物レジネートを加えた。生
成した懸濁液に水を加えて、一定量に調整し、高せん断
ミキサーを用いて混合し、均質な懸濁液を得た。
しながら、牛サンタンゴムどアビセルRC591とを加
えた。ヒドロキシベンゾエートとフレーバーとはエタノ
ールに溶解してから混合物に加え、この後にソルビトー
ル溶液、二酸化チタン及び薬物レジネートを加えた。生
成した懸濁液に水を加えて、一定量に調整し、高せん断
ミキサーを用いて混合し、均質な懸濁液を得た。
実施例6 薬物レジネートを使用現場で形成する水性懸
濁液 塩酸ラニチジン 33.6gア
ンバーライトIRP−69樹脂 200gヒドロキ
シプロピルメチルセルロース 5gペパーミントフ
レーバー 5gサッカリン
0.3gソルビトール溶液B、
P、 C100gプロピル虐ヒドロキシベンゾエート
0.15gブチル−ヒドロキシベンゾエート
0.075g精製水 全体量が
10100Oになるまで製剤の他の成分を含む精製水中
のヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液に、塩酸
ラニチジンを溶解する。樹脂を加え、生成する懸濁液を
一定量に調節して、充分に混合する。
濁液 塩酸ラニチジン 33.6gア
ンバーライトIRP−69樹脂 200gヒドロキ
シプロピルメチルセルロース 5gペパーミントフ
レーバー 5gサッカリン
0.3gソルビトール溶液B、
P、 C100gプロピル虐ヒドロキシベンゾエート
0.15gブチル−ヒドロキシベンゾエート
0.075g精製水 全体量が
10100Oになるまで製剤の他の成分を含む精製水中
のヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液に、塩酸
ラニチジンを溶解する。樹脂を加え、生成する懸濁液を
一定量に調節して、充分に混合する。
実施例7 再構成可能な水性懸濁液
薬物レジネート” 12.0g
キサンタンガム 0.2gア
ビセルRC591” 1.5gナト
リウムサッカリン 0.3gソルビン
酸 0.2gメチルヒドロ
キシ安息呑酸ナトリウム 0.12gプロピルヒドロ
キシ安息香酸ナトリウム 0. 08gペパーミントフ
レーバー 0.5g二酸化チタン
0.2gソルビトール粉末
20゜本ラニチジン塩基当量25%w
/ wを自白°。
キサンタンガム 0.2gア
ビセルRC591” 1.5gナト
リウムサッカリン 0.3gソルビン
酸 0.2gメチルヒドロ
キシ安息呑酸ナトリウム 0.12gプロピルヒドロ
キシ安息香酸ナトリウム 0. 08gペパーミントフ
レーバー 0.5g二酸化チタン
0.2gソルビトール粉末
20゜本ラニチジン塩基当量25%w
/ wを自白°。
**微微小結晶セルロース8鮎
カルボキシメチルセルロース11%W / Wとの混合
物。
物。
全ての粉末を適当なミキサーを用いて共に混相してから
、150m1ビンに充てんする。配量時に、飲用水80
m1を加え、混合物を振とうして、5mlにつきラニチ
ジン塩基当量150mgを含む懸濁液100m1を得た
。
、150m1ビンに充てんする。配量時に、飲用水80
m1を加え、混合物を振とうして、5mlにつきラニチ
ジン塩基当量150mgを含む懸濁液100m1を得た
。
実施例8 薬物レジネートを使用現場で形成する再構成
可能な水性懸濁液 ラニチジン遊離塩基 3gアンバー
ライトI RP − 64 4 gキサン
タンガム 0.2gアビセルR
C591” 1.5gナトリウム
サッカリン 0.3gソルビン酸
0.2にメチルヒドロキシ安
息香酸ナトリウム 0.12gプロピルヒドロキシ安
息香酸ナトリウム 0. osgペパーミントフレー
バー 0.5g二酸化チタン
0,2gソルビトール粉末
20g本微小結晶セルロース89%W /
Wとナトリウムカルボキシメチルセルロース1196w
/wとの混合物。
可能な水性懸濁液 ラニチジン遊離塩基 3gアンバー
ライトI RP − 64 4 gキサン
タンガム 0.2gアビセルR
C591” 1.5gナトリウム
サッカリン 0.3gソルビン酸
0.2にメチルヒドロキシ安
息香酸ナトリウム 0.12gプロピルヒドロキシ安
息香酸ナトリウム 0. osgペパーミントフレー
バー 0.5g二酸化チタン
0,2gソルビトール粉末
20g本微小結晶セルロース89%W /
Wとナトリウムカルボキシメチルセルロース1196w
/wとの混合物。
実弛例7と同様な方法。
実施例9 薬物レジネートを使用現場で形成する再構成
可能な水性懸濁液 塩酸ラニチジン 3. 36
gアンバーライトIRPー64 4.0g
炭酸水素ナトリウム 0.8gキサ
ンタンガム 0.2gアビセル
RC591本 1.5gナトリウム
サッカリン 0.3gソルビン酸
0.2gメチルヒドロキシ安
息6酸ナトリウム 0.12gプロピルヒドロキシ安
息香酸ナトリウム o. 08gペパーミントフレー
バー 、 0.5g二酸化チタン
0.2gソルビトール粉末
20g本微小結晶セルロース89%W/W
とナトリウムカルボキシメチルセルロース1196w/
wとの混合物。
可能な水性懸濁液 塩酸ラニチジン 3. 36
gアンバーライトIRPー64 4.0g
炭酸水素ナトリウム 0.8gキサ
ンタンガム 0.2gアビセル
RC591本 1.5gナトリウム
サッカリン 0.3gソルビン酸
0.2gメチルヒドロキシ安
息6酸ナトリウム 0.12gプロピルヒドロキシ安
息香酸ナトリウム o. 08gペパーミントフレー
バー 、 0.5g二酸化チタン
0.2gソルビトール粉末
20g本微小結晶セルロース89%W/W
とナトリウムカルボキシメチルセルロース1196w/
wとの混合物。
実施例7と同様な方法。
実施例10 再構成可能な単位用量水性懸濁液薬物レジ
ネートネ 0.6gキサンタン
ガム 20a+gペパーミント
フレーバー 10a+gアスパルテーム
20a+gキシリトール
22本ラニチジン塩基当量25%w
/ w含有。
ネートネ 0.6gキサンタン
ガム 20a+gペパーミント
フレーバー 10a+gアスパルテーム
20a+gキシリトール
22本ラニチジン塩基当量25%w
/ w含有。
適当なミキサーを用いて、粉末を共に混和し、単位用量
容器に充てんした。粉末を飲用水20m1中に空は入れ
、30秒間攪拌することによって投与量を調製する。
容器に充てんした。粉末を飲用水20m1中に空は入れ
、30秒間攪拌することによって投与量を調製する。
キシリトールの代りに、例えばソルビトール、マンニト
ール、デキストロースまたはスクロースのような代替糖
を用いることができる。アスパルテームの代りに、例え
ばナトリウムサッカリン、サイクラメート、タウマテン
及びアセスルファムにのような、代替濃縮甘味剤を用い
ることができる。
ール、デキストロースまたはスクロースのような代替糖
を用いることができる。アスパルテームの代りに、例え
ばナトリウムサッカリン、サイクラメート、タウマテン
及びアセスルファムにのような、代替濃縮甘味剤を用い
ることができる。
実施例11 薬物レジネートを現場で形成する再構成可
能な単位用量水性懸濁液 ラニチジン塩基 0.15gア
ンバーライトIRP−64 0.2gキサン
タンゴム 20mgペパーミント
フレーバー 10mgアスパルテーム
2o■キシリトール
2g実施例10と同様な方法。
能な単位用量水性懸濁液 ラニチジン塩基 0.15gア
ンバーライトIRP−64 0.2gキサン
タンゴム 20mgペパーミント
フレーバー 10mgアスパルテーム
2o■キシリトール
2g実施例10と同様な方法。
実施例12 薬物レジネートを現場で形成する1り構成
可能な水性懸濁液 塩酸ラニチジン アンバーライトIRP−88 牛サンタンゴム ペパーミントフレーバー アスパルテーム キシリトール 実施例1Oと同様な方法。
可能な水性懸濁液 塩酸ラニチジン アンバーライトIRP−88 牛サンタンゴム ペパーミントフレーバー アスパルテーム キシリトール 実施例1Oと同様な方法。
実施例13 非水性懸濁液
薬物レジネート本
0.168g
0.2g
20■
10■
20■
g
2g
アスパルテーム 1gペパーミ
ントフレーバー 0.5gキシリトール
15gコロイド状シリカ
0.2g分留したヤシ油
全体量が100m1になるまで本ラニチジン塩基当量2
5%w / w含有。
ントフレーバー 0.5gキシリトール
15gコロイド状シリカ
0.2g分留したヤシ油
全体量が100m1になるまで本ラニチジン塩基当量2
5%w / w含有。
薬物レジネートとキシリトールとを高せん断混合によっ
て、多量の分留ヤシ油中に分散させた。
て、多量の分留ヤシ油中に分散させた。
他の成分を加え、適当なミキサーを用いて混合した。分
留ヤシ油によって懸濁液を一定量に調節し、充分に混合
した。懸濁峡谷5mlがラニチジン塩基当量150mg
を含有する。
留ヤシ油によって懸濁液を一定量に調節し、充分に混合
した。懸濁峡谷5mlがラニチジン塩基当量150mg
を含有する。
キシリトールの代りに、例えばマンニトール、ソルビト
ール、スクロースまたはデキストロースのような、代替
え糖を用いることかできる。分留ヤシ油の代りに、例え
ば落花生油または大豆油のような、他の適当な油を用い
ることができる。
ール、スクロースまたはデキストロースのような、代替
え糖を用いることかできる。分留ヤシ油の代りに、例え
ば落花生油または大豆油のような、他の適当な油を用い
ることができる。
実施例14 チューアブル軟ゼラチンカプセル剤薬物し
ジネート本 (1カプセルにつき)0.6gアスパルテ
ーム 20mgフレーバー
適宜分留ヤシ油
0.8g本ラニチジン塩基当量2596 w
/ w含有。
ジネート本 (1カプセルにつき)0.6gアスパルテ
ーム 20mgフレーバー
適宜分留ヤシ油
0.8g本ラニチジン塩基当量2596 w
/ w含有。
薬物レジネートと他の粉末とを適正な高ぜん断ミキサー
を用いて、分留ヤシ油中に分散させ、生成した懸濁液を
チュアブル軟ゼラチンカプセル中に充てんした。各カプ
セルはラニチジン塩基当量150mgを含有する。
を用いて、分留ヤシ油中に分散させ、生成した懸濁液を
チュアブル軟ゼラチンカプセル中に充てんした。各カプ
セルはラニチジン塩基当量150mgを含有する。
実施例15 カストチューアブル錠剤
薬物しジネートネ (1錠につき) 0.6
gアスパルテーム 0.01g
フレーバー 0.005gテ
オブロマ油 0. 36gウ
ィテブゾール(Vitepsol)HI3” 1.
8sr本ラニチジン塩基当量25%w / w含a0ネ
本ダイナマイト ノーベル(Dynalit Nobc
! )力(製造したトリグリセリド生薬塩基 ウィテブゾールH15とテオブロマ浦とを共に溶融し、
36℃に加熱する。固体を混入し、溶融混合物を錠剤成
形型に注入する。凝固した後、錠剤を取出す、各錠剤は
ラニチジン塩基当Q 151−1膳gを含有する。
gアスパルテーム 0.01g
フレーバー 0.005gテ
オブロマ油 0. 36gウ
ィテブゾール(Vitepsol)HI3” 1.
8sr本ラニチジン塩基当量25%w / w含a0ネ
本ダイナマイト ノーベル(Dynalit Nobc
! )力(製造したトリグリセリド生薬塩基 ウィテブゾールH15とテオブロマ浦とを共に溶融し、
36℃に加熱する。固体を混入し、溶融混合物を錠剤成
形型に注入する。凝固した後、錠剤を取出す、各錠剤は
ラニチジン塩基当Q 151−1膳gを含有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、ラニチジンと合成陽イオン交換樹脂との間に形成さ
れた複合体を含んでなる、樹脂吸着質。 2、陽イオン交換樹脂がスチレン、アクリル酸またはメ
タクリル酸とビニル芳香族化合物とのコポリマーであり
、樹脂がその交換活性を弱酸基または強酸基により得る
、請求項1記載の樹脂吸着質。 3、合成陽イオン交換樹脂がスルホン化されたスチレン
とジビニルベンゼンとのコポリマーまたはメタクリル酸
とジビニルベンゼンとのコポリマーである、請求項2記
載の樹脂吸着質。 4、合成陽イオン交換樹脂が酸形であるかまたはアルカ
リ金属との塩の形態である、請求項2または3記載の樹
脂吸着質。 5、合成陽イオン交換樹脂が遊離酸形のメタクリル酸−
ジビニルベンゼン樹脂である、請求項1記載の樹脂吸着
質。 6、樹脂吸着質の重量を基準にしたラニチジン遊離塩基
の重量として表現して、ラニチジン5〜70%を含む請
求項1〜5のいずれかに記載の樹脂吸着質。 7、ラニチジン20〜30%を含む請求項6記載の樹脂
吸着質。 8、合成陽イオン交換樹脂とラニチジンまたはその生理
的に許容できる塩とを接触させることから成る、請求項
1〜7のいずれかに記載の樹脂吸着質の製造方法。 9、合成陽イオン交換樹脂をラニチジンまたは塩酸ラニ
チジンと接触させる、請求項8記載の方法。 10、ラニチジン遊離塩基を遊離酸形のメタクリル酸−
ジビニルベンゼン樹脂と接触させる、請求項8記載の方
法。 11、請求項1〜7のいずれかに記載の樹脂吸着質を少
なくとも1種類の薬剤学的に許容できるキャリヤーまた
は賦形剤と共に含んでなる、経口用薬剤組成物。 12、かみ砕くことのできるまたはしゃぶることのでき
る錠剤の形状である、請求項11記載の薬剤組成物。 13、顆粒の形状である、請求項11記載の薬剤組成物
。 14、水性懸濁液の形状である、請求項11記載の薬剤
組成物。 15、非水性懸濁液の形状である、請求項 11記載の薬剤組成物。 16、請求項1〜7のいずれかに記載の樹脂吸着質を少
なくとも1種類の薬剤学的に許容できるキャリヤーまた
は賦形剤と共に含み、使用前に水性ビヒクルによって再
構成する乾燥製品として提供される、経口用薬剤組成物
。 17、ラニチジンまたはその生理的に許容できる塩と合
成陽イオン交換樹脂とを、少なくとも1種類の薬剤学的
に許容できるキャリヤーまたは賦形剤と共に含む乾燥製
品として提供され、後に使用現場において水性ビヒクル
中で請求項1において定義した樹脂吸着質を形成する、
経口用薬剤組成物。 18、ラニチジンまたは塩酸ラニチジンと、請求項2〜
5のいずれかで定義した合成陽イオン交換樹脂とを含む
、請求項17記載の薬剤組成物。 19、ラニチジン遊離塩基の重量で表現して、1用量単
位につきラニチジン50〜600mgを含む単位用量形
である、請求項11〜18のいずれかに記載の薬剤組成
物。 20、1用量単位につきラニチジン50〜 400mgを含む、請求項19記載の薬物組成物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8811167.9 | 1988-05-11 | ||
GB888811167A GB8811167D0 (en) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Medicaments |
GB888816185A GB8816185D0 (en) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | Medicaments |
GB8816185.6 | 1988-07-07 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02111719A true JPH02111719A (ja) | 1990-04-24 |
JP2944678B2 JP2944678B2 (ja) | 1999-09-06 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1117167A Expired - Lifetime JP2944678B2 (ja) | 1988-05-11 | 1989-05-10 | 薬物吸着質 |
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