PT90523B - Processo para a preparacao de adsorvatos de ranitidina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.°
523
REQUERENTE: GLAXO GROUP LIMITED, com sede em Clargens House, 6/12, Clarges Street, London, M1Y, Inglaterra.
EPÍGRAFE: ” PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ADSORVATOS
DE RANITIDINA
INVENTORES: Stephen John Douglas e Fiona Ruth Bird.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Reino Unido em 11 de Maio de 1988 e em 7 de Julho de 1988 sob os n2s. 88 11167 e 88 16185.
INPI. MOQ 113 R F 18732
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo gosto amargo da ranitidina pode ser mascarado pela formação de um adsorvato com uma resina permutadora de catiões sintética. O adsorvato é particulartaen te adequado para uso em composições farmacêuticas para admi nistração oral tal como comprimidos para mastigar ou chupar grânulos e suspensões aquosas e não aquosas.
GLAXO GROUP LIMITED
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ADSORVATOS DE RANITIDINA
processo para a preparação do referido adsorvato consiste em se contactar a referida resina (por exemplo, uma resina de copolimero de estireno, ácido acrílico ou ácido metacrílico com um composto aromático de vinilo) com ranitidina ou com um seu sal fisiologicamente aceitável. Normalmente, a percentagem de ranitidina, relativamente ao peso de adsorvato, está compreendida entre 5 e 70%.
O presente invento refere-se a novos derivados de ranitidina, a um processo para a sua preparação e ao seu uso em formulações melhoradas de raiiitidina, particularmente para administração oral.
Ranitidina, N- /-2- ΓΓΓ 5-(dimetilamino) metil-2-furanil_7metil 7 tio_7etil_7-NL-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina, e os seus sais fisiologicamènte aceitáveis, são descritos e reivindicados na Memória Descritiva da Patente Britânica N° 1.565.966 e uma forma cristalina particular de hidrocloreto de ranitidina é descrita e reivindicada na Memó ria Descritiva da Patente Britânica N° 2.084.580 B.
Em ambas estas memórias descritivas há referências a formulações para administração oral, que podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, soluções, xaropes, suspensões, ou comprimidos ou pastilhas para administração bucal. Preparações orais de ranitidina são também reveladas na Memória Descritiva da Patente Britânica n§ 2.142.820A.
A ranitidina é um potente antagonista de histamina que, na forma do seu sal hidrocloreto, é amplamente usada no tratamento de condições em que há vantagem na diminuição da acidez gástrica. Tais condições incluem ulceração duodenal e gástrica, esofagite de refluxo e sindroma de Zollinger-Ellison. A ranitidina pode também ser usada em procedimentos cirúrgicos e no tratamento de condições inflamatórias e alérgicas onde a histamina é um conhecido mediador .
A administração oral constitui uma via preferida para a administração de ranitidina. A ranitidina, no entanto, em comum com muitas substâncias medicamentosas,
tem um sabor amargo inerente em relação a certos tipos de bem conhecido que os doentes rio percurso com remédios se tação oral que seja particul e isto constitui uma desvantagem preparação oral. Além disso, é podem nao completar um necessáIhes for prescrita uma apresenrmente desagradável ao gosto.
Os problemas que resultam do sabor amar go da ranitidina são particularmente agudos em formulações tais como comprimidos mastigáveis, grânulos, pós, soluções ou suspensões. Em certa medida, o sabor amargo pode ser mas carado pelo uso de agentes adoçantes e/ou aromatizantes, ainda que isso não seja inteiramente satisfatório e um travo desagradável possa ainda permanecer na boca. Em aditamento, pode haver circunstâncias nas quais seja indesejável ou inapropriado usar um agente adoçante e/ou aromatizante.
Têm sido descritos vários métodos para mascarar o gosto amargo associado a substâncias medicamentosas , incluindo o uso de resinas permutadoras de iões e o uso de resinas permutadoras de catiões tem sido descrito para se mascarar o sabor amargo de certas drogas que contêm grupos amina ou amida.
Exemplos de tais drogas incluem nicot/ namida, difenidramina, dextrometorfano, clorofenifamina e pseudoefedrina. 0 uso de resinas permutadoras de iões, não tem, no entanto, sido descrito como um meio de mascarar o sabor amargo associado aos antagonistas receptoras , Que in_ cluem a ranitidina.
Nós encontrámos agora que o gosto da ranitidina pode ser satisfatoriamente mascarado pela formação de um complexo com uma resina permutadora de iões, para dar um adsorvato de resina-que fica substancialmente livre do sabor amargo associado à ranitidina.
-5Nestes termos, sob um ponto de vista, o presente invento proporciona um adsorvato de resina para administração oral, que compreende um complexo formado entre a ranitidina e uma resina permutadora de catiões sintética.
De acordo com um ponto de vista adicio nal, o invento proporciona um processo para a preparação de um adsorvato de resina de ranitidina que compreende o contac to de uma resina permutadora de catiões sintética com raniti^ dina ou um seu sal fisioloqicamente aceitável.
De acordo ainda com outro aspecto, o invento proporciona um método para mascarar o gosto da ranitidina que inclui o contacto de uma resina permutadora de ca tiões sintética com ranitidina ou com um seu sal fisiológica mente aceitável, para dar um adsorvato de resina que fica substancialmente livre do gosto amargo associado à ranitidina .
A resina permutadora de catiões sintética pode ser por exemplo um copolímero de estireno ou ácido acrilico ou metacrilico com um composto aromático de vinilo tal como divinilbenzeno, e a resina pode derivar a sua actividade permutadora quer de grupos acídicos fracos quer de fortes tais como grupos ácido carbonilico ou ácido sulfônico
Exemplos de resinas adequadas são as que são copolimeros de estireno e divinilbenzeno que sejam sulfonatados, ou copolimeros de ácido metacrilico e divinilbenzeno, incluindo as comercialmente disponíveis como as resinas Dowex (disponíveis em Dow Chemical Company) ou resinas Amberlite (disponíveis em Rohm & Haas). A resina pode estar quer na forma ácida quer na forma de um sal com um metal alcalino (e.g. sódio ou potássio).
As resinas usadas deverão ser não tóni^ cas e farmaceuticamente aceitáveis.
A ranitidina pode ser empregue na formação do adsorvato de acordo com o invento quer na forma da sua base livre quer de um sal fisiologicamente aceitável. Tais sais incluem sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como os sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, aceta to, maleato, succinato, fumarato e ascorbato. Um sal particularmente preferido para o uso de acordo com o invento é o hidrocloreto.
Exemplos de adsorvatos de acordo com o invento são os formados por contacto de um sal de ranitidina mais particularmente o hidrocloreto, com uma resina estireno -divinilbenzeno sulfonatada na forma de sal, mais particular_ mente o sal de sódio (e.g. Amberlite IRP-69), ou com uma resina ácido metacrilico-divinilbenzeno na forma de sal, mais particularmente o sal de potássio (e.g. Amberlite IRP-88); ou ranitidina (base livre) com uma resina ácido metacrilico-divinilbenzeno na forma de ácido livre (e.g. Amberlite IRP-64 ) .
Os adsorvatos formados a partir de resina ácido metacrilico-divinilbenzeno na forma de ácido livre são particularmente preferidos. Tais adsorvatos podem ser formados por contacto de resina com ranitidina na forma de um sal (mais particularmente o hidrocloreto)ou, mais preferivelmente, com base livre de ranitidina.
Não obstante todas as proporções de no adsorvato estarem dentro do âmbito de ranitidina do adsorvato pode siintervalo de 5% e 70% numa base peranitidina para resina do invento, o conteúdo tuar-se por exemplo no so-para-peso, expressa em termos do peso de base livre de ra nitidina. 0 conteúdo de ranitidina do adsorvato é de preferência 15% a 55%, mais preferivelmente 20% a 30%.
O adsorvato de resina pode ser preparado pela mistura de rsina permutadora de catiões sintética com uma solução de base livre de ranitidina ou de um seu sal (mais particularmente hidrocloreto de ranitidina) num solvente adequado, por exemplo água. Alternativamente, uma solução de ranitidina ou um seu sal pode ser feita passar através de uma coluna de resina permutadora de catiões.
O adsorvato de resina pode ser incorpo rado numa composição farmacêutica para administração orãl, usando um ou mais agentes de suporte ou excipientes fisiologicamente aceitáveis.
Assim de acordo com um ponto de vista adicional, o invento proporciona uma composição farmacêutica para uso oral em medecina humana ou veterinária, que compreende um adsorvato de resina de ranitidina complexado com uma resina permutadora de catiões'sintética que é formado pelo contactofde uma resina permutadora de catiões sintética com ranitidina ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
A quantidade de ranitidina na formulação oral está de preferência no intervalo 50-600 mg, mais preferivelmente 50-400 mg e em particular 150-300 mg, por unidade de dosagem, expressa como o peso da base livre. A dose unitária pode ser administrada, por exemplo, uma a quatro vezes por dia, de preferência uma ou duas vezes.
A dose exacta dependerá da natureza e severidade da condição em tratamento e será também apreciado que possa ser necessário fazer variações de rotina na dosagem que dependem da idade e peso do paciente.
As preparações de acordo com o invento podem por exemplo tomar a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, comprimidos ou pastilhas para administração bucal, ou preparações liquidas tais como suspensões. Os gr£ nulos e pós podem ser ingeridos directamente ou dispersos em água ou outro veiculo adequado antes da administração. As cápsulas podem ser de tipo gelatina dura ou mole, incluindo cápsulas de gelatina mole mastigáveis.
Os comprimidos para mastigar ou chupar (incluindo comprimidos para mastigar moldados), cápsulas de gelatina mole para mastigar, grânulos e suspensões aquosas e não aquosas representam formas de dosagem particulares, das quais são particularmente preferidos os comprimidos para mastigar ou chupar, grânulos e suspensões aquosas e não aquo sas.
As composições podem ser formuladas usando agentes de suporte ou excipientes convencionais e téc nicas bem estabelecidas.
Assim, por exemplo, os grânulos para ingestão directa ou para reconstituição antes da administração podem ser preparados por granulação do adsorvato de resina com um agente ligante (e.g. polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose) e outros excipientes adequados tais como agentes de enchimento (e.g. açucares tais como la£ tose, sacarose, dextrose , frutose e manose, ou álcoois de açúcar tais como sorbitol, xilitol e manitol ) .
-9λ
Os comprimidos do adosrvato de resina podem ser obtidos por compressão dos grânulos com auxiliares adequados para fazer comprimidos tais como lubrificantes (e.g. estearato de magnésio) e ligante adicional.
Os comprimidos mastigáveis de molde podem ser preparados por incorporação do adsorvato de resina numa base(s) gorda(s) de baixo ponto de fusão (e.g. bases de triglicerídeos). As cápsulas podem ser preparadas por dispersão do adsorvato de resina num veiculo adequado tal como óleo de cacau fraccionado e usando equipamento padrão para o enchimento de cápsulas de gelatina mole ou dura.
As suspensões aquosas podem ser obtidas por dispersão do adsorvato de resina num veiculo aquoso adequado tal como água ou álcool aquoso (e.g. etanol), com a adição facultativa de agente(s) adequado(s) que realça(m) a viscosidade (e.g. derivados de celulose ou goma de xantan).
As suspensões não aquosas podem ser obtidas por dispersão do adsorvato de resina num veiculo de base não aquosa adequado, com a adição facultativa de agente(s) adequado(s) que realça(m) a viscosidade (e.g. silica coloidal, gorduras comestíveis hidrogenadas ou estearato de alumínio).
Os veículos não aquosos adequados incluem por exemplo óleo de amêndoa, óleo araquídico, óleo de soja ou óleos vegetais fraccionados tal como o óleo de coco fraccionado. Conservante(s) (e.g. hidrobenzoatos de metilo, etilo, propilo ou butilo, benzoato de sódio ou ácido sórbico) pode(m) ser incluido(s) enquanto apropriado(s).
As suspensões de base aquosa do adsorvato de resina, podem, se desejado, ser formados in situ pe_ la adição de resina a uma solução de ranitidina ou um seu sal fisiologicamente aceitável num veiculo aquoso adequado ou, mais preferivelmente pela adição de água a uma mistura seca de resina e ranitidina ou sal de ranitidina em forma granular ou de pó.
Os vários tipos de preparação podem fa cultàtivamente conter adoçantes em volume e/ou intensos, agentes aromatizantes e/ou agentes corantes enquanto apropri do.
As composições farmacêuticas de acordo invento podem ser apresentadas para uso em dose isolamúltipla. Uma dose isolada pode por exemplo ser aprea como um produto seco compreendendo quer o adsorvato ina quer uma mistura da resina e a ranitidina ou um ranitidina {conjuntamente com excipiente{s) apropriacontido numa carteira ou outro recipiente de dose un_i com o da?ou sentad de res sal de do(s ) ) tária.
Os conteúdos podem, em seguida, ser adicionados a água ou outro veiculo adequado antes de ser usado. Uma dose unitária de uma suspensão não aquosa pode ser apresentada como uma suspensão prontamente constituída numa adequadamente designada embalagem unitária.
Os Exemplos A e E seguintes ilustram a preparação de adsorvatos de resina de acordo com o invento.
Exemplo A g de Ambertite IRP-69 (uma resina de ácido sulfónico na forma de sal de sódio) foram lavados com água. Uma solução de hidrocloreto de ranitidina (20 g em 100 ml de água) foi adicionada à resina molhada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 3 horas.
material de resina foi separado por filtração e lavado, primeiro com água e em seguida com aceto na. Isto foi depois seco por exposição a uma atmosfera seca à temperatura ambiente. O adsorvato de resina seco continha 37% de ranitidina por peso e era substancialmente desprovido de sabor.
Exemplo B
Uma solução de base livre de ranitidina (15 g) em água destilada (100 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de Amberlite IRP-64 (uma resina de ácido carbonilico em forma de ácido livre) (35 g) em água destilada (150 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, e o sólido foi em seguida recolhido e lavado primeiro com água e em seguida com acetona. O produto foi seco sob vácuo à temperatura ambiente. O adsorvato de resina seco continha 27% de ranitidina por peso e era substancialmente desprovido de sabor.
Exemplo C
Aproximadamente 200 g de Amberlite IRP-69 foram suspensos em água destilada (2 litros) e agitados durante 30 minutos. A agitação foi em seguida interrompida e deixou-se a suspensão assentar durante 30 minutos. A camada liquida foi rejeitada e os sólidos foram ressuspensos em 2 litros adicionais de água destilada. Este procedemento de agitação e assentamento foi repetido outras quatro vezes.
A resina foi em seguida metida numa coluna de cromatografia de 9 cm de diâmetro. Uma solução de hidrocloreto de ranitidina (10% p/p) em água destilada foi em seguida passada através da coluna por gravidade até à con centração de hidrocloreto de ranitidina adicionada à coluna ser aproximadamente igual à concentração a ser eluida.
resinato da droga foi removido da co luna, lavado com água (3 x 200 ml), etanol absoluto (3 x 200 ml) e seco sob vácuo para se obter um resinato da droga que continha 51% p/p de equivalente de base de ranitidina, tendo o seu gosto melhorado significativamente quando comparado com o hidrocloreto de ranitidina.
Exemplo D
Dissolveu-se hidrocloreto de ranitidina (300 g) em água destilada (1 litro). Isto foi adicionado a Amberlite IRP-88 (uma resina de ácido carbonilico na forma de sal de potássio) (200 g) e a suspensão resultante foi agi_ tada à temperatura ambiente durante 3 horas. A agitação foi em seguida interrompida e o sólido foi deixado a assentar du rante 2 horas.
liquido foi rejeitado, o sólido foi ressuspenso em água destilada (1 litro), agitado durante 2 ho ras e em seguida deixado a assentar antes de se desprezar o liquido.
sólido foi ressupenso em água destilada (1 litro) contendo hidrocloreto de ranitidina (300 g). Após agitação dutante 3 horas, o sólido foi isolado por filtração, lavado com água destilada (3 x 300 ml), lavado com etanol absoluto (3 x 300 ml) e seco sob vácuo. O resinato de droga resultante continha 17% p/p de equivalente de base de ranitidina, e era substancialmente insípido.
Exemplo E
Dissolveu-se hidrocloreto de ranitidina (5,6 g) numa solução de hidróxido de sódio (0,64 g) em água destilada (100 ml). A istò foi adicionada Amberlite IRP-64 (10 g) e a suspensão resultante foi agitada à tempera tura ambiente durante 3 horas.
Encontrou-se ter a resina absorvido 80% de hidrocloreto de ranitidina da solução dando um resina to da droga que continha 28% p/p de equivalente de base de ranitidina. O resinato da droga foi isolado por filtração, lavado com água (3 x 30 ml) e;etanol absoluto (3 x 30 ml) e seco sob vácuo, dando um produto que era substancialmente desprovido de sabor.
Os Exemplos 1 a 15 seguintes ilustram composições farmacêuticas de acordo com o invento em que o resinato da droga é em particular o adsorvato de resina descrito nos Exemplos'acima, mais especialmente um resinato da
4
Cir.
ranitidina - Amberlite IRP-64. Outros resinatos de droga, formados por contacto de outras resinas permutadoras de catiÕes, sintética com ranitidina ou um seu sal fisiologicamente aceitável, podem ser formulados de uma maneira semelhante.
Exemplo F
Ad i c i onou-se uma suspensão agitada de
Amberlite IRP-64 (22,2 g) em metanol (70 ml), uma solução de uma base livre de ranitidina (7,2 g) em metanol (30 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante três horas. O sólido foi isolado por filtração, lavado com metanol (3 x 30 ml) e seco no vácuo a 50°C até um peso constante. 0 produto resultante apresentou-se como um pó esbranquiçado contendo 24,2% p/p de equivalente de base de ranitidina, em que o sabor amargo do medicamento se encontrava substancia1mente reduzido.
Exemplo G ranit idina absoluto foi agitada de base 1ivre de (50 ml) , ao refluxo
Adicionou-se a uma solução (3 g) em etano
Ambertlite IRP-64 (7 g). Esta mistura durante uma hora e depois arrefecida para a temperatura ambiente. 0 sólido foi separado por filtração, lavado em etanol absoluto (3 x 20 ml) e seco no vácuo a 50°C. O produto resultante apresentou-se como um pó esbranquiçado contendo 27,2% p/p de equivalente de base de ranitidina, em que o sabor amargo do medicamento se encontrava substancialmente reduzido. 0 teor em água do produto era de 0,9% p/p.
Exemplo H
Adicionou-se uma solução de base livre de ranitidina (20,0 g) em álcool metilado industrial (AMS) (40 ml) a 60°C a uma suspensão agitada de Amberlite IRP-64 (43,4 g) em
AMS (182 ml) a 60°C. A suspensão resultante foi agitada a 60°C durante duas horas e depois arrefecida gradualmente com agitação até à temperatura ambiente. 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com AMS (3 x 64 ml) e seco no vácuo a 50°C, 0 produto resultante (63,2 g) continha aproximadamente 30% p/p de equivalente de base de ranitidina.
Exemplo 1 Grânulos Secos
Resinato da droga* 50 g Xilitol 144 g Aroma de hortelã-pimenta 1 g Hidroxipropil-metilcelulose 5 g * contendo 25% p/p equivalente de base de ranitidina resinato da droga, o xilitol e o aroma de hortelã-pimenta foram conjuntamente misturados, granulados usando uma solução de hidroxipropil-metilcelulose em etanol aquoso e em seguida secos.
Exemplo 2 Comprimidos para Mastigar ou para Chupar
O material granulado, preparado no exemplo acima, é prensado em comprimidos, usando uma prensa de comprimidos adequada equipada com punções apropriados.
Exemplo 3 Comprimidos para Mastigar
Resinato da droga* M a ni t o 1 Aspartame
6,72 16 , 2
0,5
Aroma de hortelã
Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio
0,25 g 1,25 g 0,063 g contendo 22,3% p/p de equivalente de base de ranitidina
Todos os pós, excepto os de estearato de magnésio, foram conjuntamente misturados até darem uma mistura uniforme. O estearato de magnésio foi em seguida adicionado e os pós foram misturados dutante um curto período. A mistura foi em seguida comprimida para dar comprimidos de peso total de aproximadamente 2,5 g, contendo cada um 150 mg de equivalente de base de ranitidina.
Exemplo 4 Suspensões Aquosas
Resinato da droga 100 g
Hidroxipropil-metilcelulose 5 g
Aroma de hortelã -pimenta 5 g
Sacarina 0,3 g
Solução de sorbitol B.P.C. 100 g
Hidroxibenzoato de propilo 0,15 g
Hidroxibenzoato de butilo 0,075 g
Agua purificada q.b.p. 1000 ml
O resinato da droga é disperso numa solução de hidroxipropil-metilcelulose em água purificada que contem os outros componentes da formulação e a suspensão resultante é ajustada ao volume e bem misturada.
Exemplo 5 Suspensão aquosa
Resinato da droga
Goma de xantan
Avicel RC591* **
Sacarina de sódio
Hidroxibenzoato de propilo
Hidroxibenzoato de butilo
Aroma de hortelã-pimenta
Dióxido de titânio
Etanol
Solução de sorbitol BPC
Agua purificada q.b.p.
g 0,2 g
1.5 g
0,1 g 0,15 g 0,075 g
0,5 g 0,2 g
7.5 ml g
100 ml *
contendo 25% p/p de equivalente de base de ranitidina ** mistura de 89% p/p celulose microscristalina e 11% p/p de carboximetilcelulose de sódio.
A sacarina de sódio foi dissolvida na maior parte da água, e a goma xantan e a Avicel RC591 foram adicionadas com uma vigorosa mistura. Os hidroxibenzoatos e os aromas foram dissolvidos no etanol e adicionados à mistura, seguidos pela solução de sorbitol, pelo dióxido de titânio e pelo resinato da droga. A suspensão resultante foi ajustada ao volume com água e misturada usando um misturador de alto corte, para dar uma suspensão homogénea.
Exemplo 6 Suspensão Aquosa em que o Resinato da droga é for mado in situ
Hidrocloreto de ranitidina 33,6 g
Resina Amberlite IRP-69 200 g
Hidroxipropil-metilcelulose 5 g
Aroma de hortelã-pimenta 5 g
Sacarina 0,3 g
Solução de sorbitol B.P.C. 100 g
Hidroxibenzoato de propilo 0,15 g
Hidroxibenzoato de butilo 0,075 g
Agua purificada q.b.p. 1000 ml
O hidrocloreto de ranitidina é dissolvido numa solução de hidroxipropil-metilcelulose em água purificada contendo os outros componentes da formulação. A re sina é adicionada e a suspensão resultante é ajustada ao volume e bem misturada.
Exemplo 7 Suspensão Aquosa Reconstituivel
Resinato da droga 12,0 g
Goma Xantan 0,2 g
Avicel RC591** 1,5 g 'Sacarina de sódio 0,3 g
Acido sórbico 0,2 g
Metil-hidroxibenzoato de sódio 0,12 g
Propil-hidroxibenzoato de sódio
0,08 g
Aroma de hortelã-pimenta 0,5 g Dióxido de titânio 0,2 g Sorbitol em pó 20 g * * mistura de 89% p/p de celulose microcristalina e 11% p/p de carboximetilcelulose de sódio *
contendo 25% p/p de equivalente de base de ranitidina
Todos os pós foram conjuntamente combi nados usando um misturador adequado para enchimento subsequente num frasco de 150 ml. No momento de se aviar a recei ta, são adicionados 80 ml de água potável e a mistura é agitada para dar 100 ml de suspensão que contém 150 mg de equivalente de base de ranitidina por 5 ml.
Exemplo 8 Suspensão Aquosa Reconstituivel em que o resinato da droga é formado in situ
Base livre de ranitidina 3 g
Amberlite IRP-64 4 g
Goma Xantan 0,2 g
Avicel RC591* 1,5 g
Sacarina de sódio 0,3 g
Acido sórbico 0,2 g
Metil-hidroxibenzoato 0,12 g
Propil-hidroxibenzoato 0,08 g
Aroma de hortelã-pimenta 0,5 g
Dióxido de titânio 0,2 g
Sorbitol em pó 20 g
mistura de 89% p/p de celulose microcristalina e 11% p/p de carboximetilcelulose de sódio
Método como o do Exemplo 7.
Exemplo 9 Solução Aquosa Reconstituivel em que o resinato da droga é formado in situ
Hidrocloreto de ranitidina 3,36
Amberlite IRP-64 4,0
Hidrogenocarbonato de sódio 0,8
Goma Xantan 0,2
Avicel RC591* 1,5
Sacarina de sódio 0,3
Acido sórbico 0,2
Metil-hidroxibenzoato de sódio 0,12
Propil-hidroxibenzoato de sódio 0,08
Aroma de hortelã-pimenta 0,5
Dióxido de titânio 0,2
Sorbitol em pó 20 g
g g
g g
g g
g g
g g
g mistura de 89% p/p de celulose microcristalina e 11% p/p de carboximetilcelulose de sódio
Método como o do Exemplo 7.
-20Exemplo 10
Suspensão Aquosa de Dose Unitária Reconstituivel
* Resinato da droga | Θ;6 g |
Goma Xantan | 20 mg |
Aroma de hortelã-pimenta | 10 mg |
Aspartame | 20 mg |
Xilitol | 2 g |
* contendo 25% p/p de equivalente de base de ranitidina
Os pós foram combinados conjuntamente usando um misturador adequado e introduzir um recipiente de dose unitária. A dose é preparada esvaziando o pó para dentro de cerca de 20 ml de água potável e agitando durante 30 segundos.
Açucares alternativos tais como sorbitol , manitol, dextrose ou sacarose podem ser usados no lugar do xilitol. Adoçantes intensos alternativos tais como sacarina de sódio, ciclamato, taumatino e acesulfam K podem ser usados no lugar de aspartame.
Exemplo 11 Suspensão Aquosa de Dose Unitária Reconstituivel em que o resinato da droga é formado in situ
Base de ranitidina | 0,15 g |
Amberlite IRP-64 | 0,2 g |
Goma Xantan | 20 mg |
Aroma de hortelã-pimenta | 10 mg |
Aspartame | 20 mg |
Xilitol | 2 g |
Método como o do Exemplo 10. | |
Exemplo 12 Suspensão Aquosa de Dose Unitária | Reconstitu |
em que o resinato da droga é formado in situ | |
Hidrocloreto de ranitidina | 0,168 g |
Amberlite IRP-88 | 0,2 g |
Goma Xantan | 20 mg |
Aroma de hortelã-pimenta | 10 mg |
Aspartame | 20 mg |
Xilitol | 2 mg |
Método como o Exemplo 10. |
Exemplo 13: Suspensão Não Aquosa | ||
* Resinato da droga | 12 g | |
Aspartame | i g | |
Aroma de hortelã-pimenta | 0,5 g | |
Xilitol | 15 g | |
Silica coloidal | 0,2 g | |
Oleo de coco fraccionado | q.b.p. | 100 m' |
contendo 25% p/p de equivalente de base de ranitidina
O resinato da droga e o xilitol foram dispersos na maior parte do óleo de coco fraccionado num mi£ turador de alto corte. Os restantes ingredientes foram adicionados e misturados usando um misturador adequado. A suspensão foi ajustada em volume com óleo de coco fraccionado e bem misturada. Cada 5 ml de suspensão contêm 150 mg de equivalente de base de ranitidina.
Açucares alternativos tais como manitol, sorbitol, sacarose ou dextrose podem ser usados em lugar do xilitol. Outros óleos adequados tais como óleo araquidico ou óleo de soja podem ser usados no lugar do óleo de coco fraccionado.
Exemplo 14
Cápsula de Gelatina Mole Mastigavel
por cápsul | |
* Resinato da droga | 0,6 g |
Aspartame | 20 mg |
Aroma | qb |
Oleo de coco fraccionado | 0,8 g |
* contendo 25% p/p de equivalente de baséde ranitidina
O resinato da droga e os outros pós fotam dispersos no óleo de coco fraccionado usando um misturador de alto corte e a suspensão resultante foi introduzida em cápsulas de gelatina mole mastigáveis. Cada cápsula contem 150 mg de equivalente de base de ranitidina.
-234 \
Exemplo 15
Comprimido Mastigável Moldado por comprimido
Resinato da droga
Aspartame
Ar orna
Oleo de teobroma Witepsol HI5 **
0,6 g
0,01 g
0,005 g
0,36 g
1,8 g contendo base de Dynamit
25% p/p de equivalente de base de ranitidina supositório de triglicerideo manufacturado por Nobe1.
O Witepsol HI5 e o óleo de teobroma foram conjuntamente fundidos e aquecidos a 36°C. Os sólidos foram incorporados e a mistura fundida foi lançada em moldes com a forma de comprimidos. Após a solidificação os comprimidos foram removidos, contendo cada comprimido 150 mg de equivalente de base de ranitidina.
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de um adsorvato de resina de ranitidina complexada com uma resina permutadora de catiões sintética, caracterizado por compreeri der o contacto de uma resina permutadora de catiões sintética com ranitidina ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
- 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a resina permutadora de catiões ser um copolimero de estireno, ácido acrílico ou ácido metacrílico com um composto aromático de vinilo, e a resina derivar a sua actividade permutadora de grupos acidicos fracos ou fortes.
- 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2 , caracterizado por a resina permutadora de catiões sintética ser um copolimero de estireno e divinilbenzeno que é sulfonado, ou é um copolimero de ácido metacrílico e divinilbenzeno .
- 4â. - Processo de acordo com as reiviri dicações 2 ou 3, caracterizado por a resina permutadora de catiões sintética estar na forma ácida ou está na forma de um sal com um metal alcalino.
- 5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por a resina permutadora de catiões sintética ser uma resina de ácido metacrilico-divinilbenzeno na forma de ácido livre.-256â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o adsorvato produzido conter 5 a 70% de ranitidina expresso como o peso de base livre ranitidina baseado no peso de adsorvato de resina.
- 7ê. - Processo de acordo com a reivin dicação 6, caracterizado por o adsorvato produzido conter 20 a 30%de ranitidina.
- 8§. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 caracterizado por a resina permutadora de catiões sintética ser posta em contacto com ranitidina ou hidrocloreto de ranitidina.
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- 1995-06-28 HU HU95P/P00512P patent/HU211592A9/hu unknown
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