JPH06504059A - ポリアミン薬物−樹脂複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、陽イオン交換容量の当量当たりアミン１当量より多い薬物含有率を有 する薬物−樹脂複合体を提供するための、陽イオン交換樹脂に結合された薬理学 上活性なポリアミン薬物を含む経口医薬製剤に関する。薬物−樹脂複合体は胃腸 液に不溶性である透水性拡散バリヤコーティングで場合によりコートされ、それ により胃腸管で出会う条件下で薬物の制御放出を行う。

発明の背景 徐放性又は持続性剤形は生物に制御的な一定の薬物供給を行う。せき、睡眠、夜 尿及び片頭痛のコントロールは特定薬物のこのような制御放出から得られるすべ ての効果である。加えて、抗菌剤の制御放出はこのような剤形で得ることかでき る。薬物のこのような制御放出は投薬するために睡眠を妨げる必要性を解消し、 投薬忘れも防ぐことができる。それらはその剤形が朝一番に摂取できるという日 中投薬の利便性も示し、治療レベルの薬物を１日中与える。

制御薬物放出系は典型的な薬物剤形で得られる場合よりも有意に長い時間にわた り治療上有効な血漿レベルを維持できるように薬物をデリバリ−する。

胃腸管で薬物放出を遅らせる未コートのイオン交換樹脂−薬物複合体は米国特許 第４，７８８．０５５号及び第２，９９０，３３２号明細書で記載されている。

しかしながら、このような未コート複合体は本発明の製剤と比べて薬物放出を比 較的短時間で遅らせるだけであり、薬物放出のコントロール性に乏しいが、これ はコントロールか吸着化合物を製造するために用いられるスルホン酸タイプ樹脂 の粒度及び架橋に関するバリエーションに限定されるからである。

様々なコートされた樹脂−薬物複合体は既に報告されているが（例えば、米国特 許第３，１３８，５２５号、第３．４９９，９６０号及び第３，５９４，４７０ 号明細書、ヘルギー特許第７２９．８２７号明細書；独特許第２．２４６，０３ ７号明細書；　Ｂｏｒｏｄｋｉｎｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｐ ｈａｒｒａａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｃ、Ｖｏｌ、ＢＯ，ｐａｇｅｓ！ ５２３−１５２７．１９７１）　、但しいずれも本発明の製剤を用いたり又は本 製剤で得られる制御放出を示すとは考えられない。

木宅明は１当量より多いポリアミン薬物を薬学上許容される陽イオン交換樹脂で 複合化し、場合によりそのコア複合体から胃腸液中への薬物の拡散をコントロー ルする上でバリヤとして作用する物質でこのような複合体をコートすることによ り得られる制御放出医薬組成物を提供する。

薬学上許容される樹脂とそれらの薬物複合体は乾燥非水和形が胃腸液と接触して おかれた場合に有意に膨潤（容量増加約６０％以内）できることが知られている 。

コートされた薬物−樹脂複合体が水性剤形で懸濁された場合又はそれが胃腸液と 接触した場合に、それはその膨潤状態までふくらみ、そうしたときに拡散バリヤ コーティングを破壊する。その結果は放出される薬物の拡散コントロールの喪失 である。

胃腸管用の制御放出薬物はすべてＲａｇｈｕｎａｔｈａｎの米国特許第４，８４ ７．０７７号、第４，２２１，７７８号及び欧州特許出願第２５４，８１１号と Ｃｈｏｖらの欧州特許出願第２５４，８２２号明細書で記載されている。制御放 出性質を有する製品を製造するためにここで記載された方法は３ステッププロセ ス：（１）薬物−樹脂複合体の製造；　（ｉｔ）適切な含浸剤によるこの複合体 の処理：及び（ｉｉり透水性拡散バリヤによる処理複合体粒子のコーティングを 要した。５ｅｌｌａｓｓｉｅらの欧州特許出願第２４９゜９４９号明細書はヒド ロキシプロピルセルロースのような中性ポリマー結合剤を含有した３成分コート 複合体について記載している。これらすべての薬物−樹脂複合体は薬物−樹脂複 合体が胃腸管でみられるような水性液体と接触しておかれた場合に薬物放出の望 ましいコントロールを果たせるように含浸剤又は結合剤で処理されることを要す るという欠点を有する。

このようないかなる含浸も要さずしかも水性ビヒクル又は胃腸液と接触しておか れた場合に拡散バリヤコーティングを破壊する上で十分な膨潤をうけないコート された薬物−樹脂複合体は１９９０年５月９日付で公開されたＫｃｌｌｃｈｅｒ 、Ｗ、Ｊ、らの欧州特許出願第３６７．７４６号明細書で記載されている。この 文献は参考のためその全体でここに組み込まれる。

制御放出薬物デリバリ−系のデザインに関する主要な関心は胃腸管内で存在する 条件下で活性薬物の放出又は溶解を遅らせることであった。候補デリバリ−系の 初期評価は擬胃及び腸液の使用て多くの場合行われる。参考のためここに組み込 まれるＵＳＰ　ＸＸ１１．Ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　ＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃ ｏｐｅｉａ、ｐｐ、　１７８ｇ−１７８９（１９９０）参照。望ましいインビト ロ放出速度を達成したら、第二の関心は全消化管の通過時間と妥当に一致する時 間枠内における放出又は溶解の程度又は完全性である。

あるカテゴリーの薬物はイオン交換樹脂ベース制御放出系で用いられた場合にこ の後者の面で困難性を示す：これらは１以上のアミン官能基を有する塩基性薬物 、即ちポリアミン薬物である。イオン交換技術の意義は分子上の結合部位数か増 加するに従い結合強度が増加することである。この強化結合の否定的結果は２以 上の部位で結合された薬物分子が胃腸管で出会う条件下であまりにゆっ（りと又 は不完全に放出されるだろうということである。実例はＡｌ１５ｅｌ　ｅｔ　ａ ｌ、、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ。

Ａｐｒｊｌ、１９８４．ｐａｇｅｓ　２８−４８　で示され、この文献は参考の ためここに組み込まれるが、そこではコートされた樹脂酸コディン粒子及び未コ ートの樹脂酸クロルフェニラミン粒子を含有した液体懸濁液の薬物動態研究の結 果が報告された。コディンはモノアミン（ＭＷ２９９及び当量２９９）である； コートされた樹脂酸粒子から０．ｌＮＨＣｌ中へのその放出は適当であるとして 記載された。

クロルフェニラミンはジアミン（ＭＷ２７５及び当量１３７．５）である；ｏ、 ＩＮ　ＨＣｌ中へのその放出はその樹脂酸粒子がコーティングを有しないという 事実にもかかわらず不適当であった。コートされた樹脂酸コディンにより０．１ ＮＨＣ１で示される放出特性に匹敵させるためには、０．４ＭＫＣｌからなる比 較的苛酷な非生理的放出媒体が用いられねばならなかった。クロルフェニラミン の担持用量の不適切さはピーク血漿濃度に達する上で要する時間の増加により認 められる：樹脂酸の場合５．９時間ｖｓ溶液で投与された薬物の場合３．６時間 。

担持用量に達する最も明らかな方法は未結合ポリアミン薬物を剤形中に配合する ことである。この未結合物質を有する否定的結果は多くのポリアミン薬物が苦く ていやな味を有することからその処方が不快な味を有する欠点を示すことである 。

イオン交換技術のもう１つの意義は結合が酸−塩基反応に関するケースのように 当量対当量ベースであることである。この否定的結果は、当量がわずか１２０の 塩基性薬物（例えば、フェニラミン）の場合に、樹脂の結合容量の１００％に近 い薬物担持率であっても本発明の任意コーティングと非含浸複合体との一体性を 保証する上で要求される数少担持量と合致しないことである。

本発明のポリアミン薬物−樹脂複合体はこれらのデリバリ−及び味覚遮蔽問題を 克服する。理論に制限されないならば、１当量より多いポリアミン薬物を陽イオ ン交換樹脂に（即ち、陽イオン交換容量の当量当たりアミン１当量より多い比率 で）結合させることにより、１当量を超えて存在する薬物の即時放出と残留薬物 の緩又は徐放性を双方とも示す薬物−樹脂複合体を提供することができると考え られる。換言すれば、各ポリアミン薬物分子はそのアミン基の１つだけで実質上 樹脂に結合され、したがって樹脂上で１つだけの結合部位を占める。任意の非水 溶性バリヤ拡散コーティングとカップリングされた場合、このようなコートされ たポリアミン薬物−樹脂複合体は放出特性に関して追加コントロールを示す。

本発明のポリアミン薬物−樹脂複合体は胃腸液に加えられた場合に（ｉ）１当量 を超えて結合されたポリアミン薬物の一部を急速に放出する、（１１）持続的投 薬を示すように遅い速度で薬物の残留部分を放出する及び（ｉｌｌ）陽イオン交 換容量の当量当たり１当量以下のレベルで担持された同ポリアミン薬物を含有し た樹脂複合体から放出される全量より実質上多い薬物の全量を放出する。

したがって、本発明の目的は陽イオン交換容量の当量当たり１当量より多いアミ ンを担持するポリアミン薬物を含有し、胃腸管で出会う条件下で薬物の制御放出 を行うポリアミン薬物−樹脂複合体を提供することである。

本発明のもう１つの目的は陽イオン交換容量の当量当たり１当量より多いアミン を担持するポリアミン薬物を含有し、１当量を超えて結合されたポリアミン薬物 の即時放出と胃腸管で出会う条件下で残留ポリアミン薬物の徐放性を示すポリア ミン薬物−樹脂複合体を提供することである。

本発明のもう１つの目的は陽イオン交換容量の当量当たり１当量より多いアミン を担持するポリアミン薬物を含有し、胃腸液に不溶性である透水性拡散バリヤコ ーティングで場合によりコートされ、胃腸管で出会う条件下で薬物の制御放出を 行うポリアミン薬物−樹脂複合体を提供することである。

本発明の更にもう１つの目的は味覚遮蔽効果を示すポリアミン薬物−樹脂複合体 を提供することである。

本発明のこれらの及び他の目的は下記開示から明らかになるであろう。

発明の要旨 単位剤形の経口医薬組成物は約１０〜約５００ミクロンの陽イオン交換樹脂粒子 を含み、その粒子には、陽イオン交換容量の当量当たりアミン１当量より多い容 量で薬理学上活性なポリアミン薬物が結合されており、上記組成物は上記活性薬 物の制御放出を行う。

ここでｍいられるすべてのパーセンテージ及び比率は他で指摘されないかぎり重 量により、すべての測定はここで用いられる透水性という用語は消化管の液か任 意のバリヤコーティング皮膜に浸透又は透過してその皮膜又は皮膜の一部を溶解 したり又は溶解しないことを示すために用いられる。選択されたコーティング（ ポリマー又はポリマー混合物）の透過性又は溶解性に応じて、そのより軽度又は より重度の適用では薬物が２０〜４０℃で人工唾液中２分間で４％以上の程度ま で複合体から浸出しないように要求される。

こ二で用いられる規則的形状粒子という用語は球状、楕円状、円柱状等のような 幾何学形状に実質上相当する粒子に関する。これらの形状は確立された幾何学原 理に従いオーダーされる。例えば、このタイプの規則的形状イオン交換樹脂はダ ウＸＹＳ−４００１０，００［ダウ・ケミカル社（Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　 Ｃｏｍｐａｎｙ）供給〕で例示され、薬物をこれらの樹脂に結合させることで薬 物−樹脂複合体に形成される。

ここで用いられる不規則形状粒子という用語は表面溝又はゆがみのせいて表面積 が増加した不定形状の粒子のような上記定義から除外される粒子に関する。例え ば、このタイプの不規則形状イオン交換樹脂はアンバーライトＩＲＰ−６９［ロ ーム・アンドｅ　ハース（ＲｏｒＩＩａｎｄ　Ｈａａｓ）供給〕て例示され、薬 物をこれらの樹脂に結合させることで薬物−樹脂複合体に形成される。

ここて用いられるｍｅｑという用語はミリ当量の略語である。

これらの製剤で使用に適した薬物は塩基性であって、結合に利用できる少くとも ２つのアミノ又は置換アミノ部分を有する。本発明で有用な薬物の例としては格 別限定されず、アセトフェナジン、アミトリブチリン、プロムフエニラミン、カ ルビノキサミン、クロルシフリジン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、 クロニジン、シフリジン、デシプラミン、ｄ−プロムフエニラミン、ｄ−クロル フェニラミン、ドキンラミン、エルゴタミン、フルフェナジン、ヒドロキシクロ ロキン、ヒドロキシジン、イミプラミン、メクリジン、メソリダジン、メトシラ ジン、メチセルシト、フエニラミン、ピリラミン、トリペレナミ／、トリプロリ ジン、プロマシン、キニジン及びそれらの混合物がある。

これらの製剤で使用に適したイオン交換樹脂は非水溶性であり、イオン性である か又は適切なｐＨ条件下でイオン化できる共有結合官能基を有する薬理学上不活 性な有機又は無機マトリックスからなる。有機マトリックスは合成（例えば、ア クリル酸、メタクリル酸、スルホン化スチレン、スルホン化ジビニルベンゼンの ポリマー又はコポリマー）でも又は一部合成（例えば、改質セルロース及びデキ ストラン）でもよい。無機マトリックスは例えばイオン基の付加で改質されたシ リカゲルである。

４％　ｆ’ｉ’結合イオン基は強酸性（例えば、スルホン酸）でも又は弱酸性（ 例えば、カルボン酸）であってもよい。一般に、イオン交換クロマトグラフィー と水の脱イオン化のような適用で使用に適した陽イオン交換剤のタイプはこれら 制御放出薬物製剤での使用に適している。このようなイオン交換剤は参考のため ここに組み込まれるＨ、Ｆ。

νａｌｔｏｎ、”Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏ「Ｉｏｎ　ｌ：ｘｃｈａｎｇｅ−（ イオン交換の原理）（［］１１．３＋２−３４３）及び°’Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｓ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（汀１０ｎ１ミｘｃｈａｎｇｅ　Ｃｈｒ ｏＬｌｌａｔｏｇｒａｐｈｙ”　（イオン交換クロマトグラフ、イーの技術及び 適用）（１）ｐ、３４４−３８１）。

Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、（Ｅ、ｌＩｅｒｔｍａｎｎ、ｅｄｉｔｏｒ）、 Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄＲｃｉｎｈｏｌｄ　Ｃｏ１Ｉｐａｎｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏ ｒｋ（１９７５）で記載されている。

本発明で有用な陽イオン交換樹脂は好ましくは約６．ｏ＋ｅｑ／ｇ以下、更に好 まし７くは約５　、　５　＋！ｌｅｑ／ｇ以下の交換容量をイ１する。好まし７ くは、これらの陽イオン交換樹脂は強酸性である共有結合イオン基を有する。

イオン交換粒子のサイズは好ましくは約４０〜約１５０ミクロンの範囲内に入る べきである。実質上下限より下の粒子サイズはすべての加工処理ステップで取扱 うことが困難である。実質上上限を超える粒子サイズ、例えば球形で約１０００ ミクロン以内の径を有する市販イオン交換樹脂は液体剤形で砂状であって、乾燥 −水和サイクルに付された場合により大きな破裂傾向を有する。

更に、置き換わるイオンがこれら大粒子中へのその拡散で移動しなければならな い距離増加と置き換えられる薬物がこれら大粒子からのその拡散で移動しなけれ ばならない距離増加は薬物−樹脂複合体がコートされていない場合であっても放 出持続化を可測だが但し容易に制御できなくさせていると考えられる。

本発明で有用な代表的樹脂としてはアンバーライトＩＲＰ−６９（ローム・アン ド・ハースから得られる）及びダウＸＹＳ−４００１，０，００（ダウ・ケミカ ル社から得られる）がある。双方ともジビニルベンゼン８％で架橋されたポリス チレンから構成されるスルホン化ポリマーであり、約４　、　５−５　、　５　 ｍｅｑ／ｇ乾燥樹脂（Ｈ＋形）のイオン交換容量を有する。それらの本質的差異 は物理的形態にある。アンバーライトＩＲＰ−６９は親大径球体のアンバーライ トＩＲＰ−１２０を粉砕することで生産されるサイズ範囲４７〜１４９ミクロン の不規則形状粒子からなる。ダウＸＹＳ−４００！０．００製品はサイズ範囲４ ５〜１５０ミクロンの球状粉−了か１′：、なる。

結合は当業界で公知のように例えばバッチ又はカラムプロセスとして行える。下 記実例のほとんどにおいて、薬物−樹脂複合体はハツチプロセスで製造される。

こう］て形成された薬物−樹脂複合体はあらゆる未結合薬物の除ノーを保証する ため濾取されてエタノール及び／又は水で洗浄される。複合体はトレーにおいて 室温で通常風乾される。

薬物−樹脂複合体からの薬物の更なる放出コントロールかこのような複合体粒子 への任意拡散バリヤコーチイー、り′の直接適用により実現されたが、但しその 複合体の薬物６１−ｆ率は臨界値以」二である。有意の粒子凝集なしに薬物−樹 脂複合体の各粒子上に連続コーティングを形成するいずれかのコーティング操作 が用いられる。下記実例において、コーティングはウースター（Ｖｕｒｓｔｅｒ ）配置をＦｊ−する流動層コーティング装置で適用された。

コーテイング物質はＱｉ独で、互いに混ぜて、コーティングの特徴を変えるため 可塑剤、顔料及び他の物質と混ぜて用いられる多数の天然又は合成皮膜形成剤の うちいずれてあ−っでもよい。一般に、コーティングの主成分は水に不溶性でか つ透過性であるべきである。しかしながら、コーティングの透過性を変えるため メチルセルロースのような水溶性物質を配合するか又は腸溶性コーティングとし て作用する酸不溶性塩基可溶性物質を配合することが望ましい。コーテイング物 質は水性液体中で懸濁液として適用しても又は有機溶媒中で溶液として適用して もよい。このようなコーテイング物質の適切な例は参考のためここに組み込まれ るＲ、Ｃ，Ｒｏｗｅ、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｕｓｅｄｊｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ ｔｉｃａｌ　Ｆｏｒｓｕｌａｔｌｏｎ（医薬処方で用いられる物質）、（＾、Ｔ 、ＦＩｏｒｅｎｅｅ、ｅｄｉｔｏｒ）、Ｂｌａｃｋｖｅｌｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆ ｉｃＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、０ｘｆｏｒｄ、ｌ−３８（１９８４）　で記載 されている。

好ましくは、透水性拡散バリヤはエチルセルロース、メチルセルロース及びそれ らの混合物からなる群より選択される。

本発明の開示に従い製造されるコートされた薬物−樹脂粒子は本質的に水性のビ ヒクルに懸濁する上で適しているが、但しその組成に関する制限は（Ｄイオン性 成分不存在又は非常に低いレベルと（ｉ＋）拡散バリヤコーティングを溶解させ ないレベルまでの、アルコールのような水混和性有機溶媒の濃度に関する制限だ けである。これらのコートされた薬物−樹脂粒子は固体剤形としてカブ水分測定 はＰＥ１６０天秤上メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）　Ｌ　Ｐ１６赤外線ヒーターで 行った。比較的短期間で含水率変化かあるため、水分測定は樹脂又は薬物−樹脂 複合体の使用直前で常に行い、補正はすべての値が乾燥重量ベースて表示される ように計られた量で行った。

製造直後に、すべての薬物−樹脂複合体は未結合薬物の除去を保証するため適切 な溶媒で洗浄した。薬物の塩形が結合混合物で用いられた場合には、水が複合体 を洗浄するために用いられた。薬物の遊離塩基形が結合混合物で用いられた場合 には、エタノールが複合体を洗浄するために用いられた。洗浄は洗浄が実質上薬 物を含有しないことを分光スペクトル測定で示されるまでバッチ又はパーコレー ション式で続けた。

すべての複合体は９０％エタノール中０．５Ｍ酢酸ナトリウム１００１を含有し た２００１メスフラスコに正確に秤量されたサンプル（約５００　ｍｇ）を加え てその混合液を１時間加熱還流することにより薬物含有率について分析した。混 合液を室温まで冷却し、エタノールで２００ｍ１まで希釈した。沈降又は遠心後 に一部を透明上澄から取出した。適度な希釈後に、上澄の薬物含有率を分光スペ クトル測定した。複合体の薬物含有率は他で指摘されないかぎり薬物の遊離塩基 形に基づく重量％として表示した。

薬物−樹脂複合体からの薬物放出測定はＵＳＰ溶解装置２に準拠する装置で行っ た。すべての場合において、５０　ｒｐｍで回転する２ブレードパドルを用いた 。放出媒体は０．１Ｎ　ＨＣｌ　９００ｍ１であるか又はリン酸三ナトリウム１ ２水和物２４．８ｇを０．ＩＮＨＣＩ９００ｍｌに加えることで０１０７Ｍリン 酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，２）にその場で変換される０、１ＮＨＣＩのいず れかであった。放出媒体は３７℃で維持した。下記用Ｍ（一般に投与される形と して表示）とする上で十分な薬物−樹脂複合体を加えた：コハク酸ドキシラミン １５Ｂ；マレイン酸クロルフェニラミン１．６ｍｇ；マレイン酸フエニラミン２ ５ｓｇｏ薬物−樹脂複合体は乾燥粉末として放出媒体に加えた。適切な時間間隔 で、約１０ｍ１のサンプルを溶解ビーカーから取出し、シリンジ取付はフィルタ ーで直ちに濾過した。正確に５．０１の濾液を分析用に確保した。残りの濾液は 溶解ビーカーに戻した。フィルターに付着した薬物−樹脂複合体の粒子は正確に ５．０１の新鮮な放出媒体で溶解ビーカー中に洗い落した。濾過されたサンプル の吸光度はパーキン・エル７−　（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）モデル５５２又 はラムダ３ＢＵＶ／Ｖ　Ｉ　Ｓ分光スペクトル測定機で紫外スペクトルにおける ピーク波長で測定した。吸光度値は放出された添加薬物の９６に変換した。一方 、サンプルは薬物のピーク吸収波長にセットされたウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ ）モデル６０００Ａポンプ及びモデル４５０可変波長検出器でメタノール：水： 酢酸（容量で６０：４０：２．５ｍＭヘキサンスルホン酸ナトリウム含有）を用 いて逆相フェニルカラムでＨＰＬＣにより分析した。ピーク面積は放出された薬 物％に変換した。

拡散バリヤコーティングをブラット（Ｇｌａｔｔ）　ＣＰ　ＣＧ＝５ウースター タイプ流動層コーターで適用した。下記は典型的コーティング操作で用いられた 条件であった：入ロ空気温度り０℃：噴霧化空気圧６０　ｐｓｉ（４、２ｋｇ／ ｃｄ）；スプレー速度２０〜２５　ｇ／ｌｌ１ｉｎ；出口空気温度４０〜５０℃ 。コートされた粒子の顕微鏡検査は透過及び立体光学顕微鏡で行った。

コートされた薬物−樹脂複合体上に含まれるコーティングのレベルはそのコーテ ィングを適切な溶媒で剥がし、溶媒を蒸発させ、乾燥残渣を秤量することにより 測定した。コートされた薬物−樹脂複合体の正確に秤量されたサンプル約２．０ ｇを３０ｅｌガラス遠心管にいれた。エタノール２０１を加え、混合液を約３０ 分間にわたり時々攪拌した。混合液を遠心し、上澄を丸底フラスコ中にデカント した。抽出、遠心及びデカントを更に３回繰返した。合わせたエタノール抽出液 をロータリー真空エバポレーターで濃縮乾固させた。乾燥残渣含有フラスコを各 々塩化メチレン／アセトン（９：１ｖ／ｖ）数１で４回洗った。洗液は風袋をは かったアルミニウムパンに移し、フート中で蒸発させた。パンを５５℃で３０分 間加熱し、冷却し、秤量した。風袋重量を超える増量分はエチルセルロースコー ティングに基づいていた。得られた値は流動層コーターで適用されたコーティン グの量と非常によく一致した。

下記例は必須及び任意双方の成分が組み合わされる本発明の態様について示す。

例■ この例はアンバーライトＩｌ？Ｐ−６９樹脂に結合されたドキシラミンを含む薬 物−樹脂複合体について示す。この薬物−樹脂複合体は陽イオン交換容量の当量 当たりドキシラミン１．９２当量を含有する。擬胃液中におけるこの薬物−樹脂 複合体の放出特性は陽イオン交換容量の当量当たり１当量未満の薬物を含有する ドキシラミン複合体に関する場合と比較する。

アンバーライトＩＩ？Ｐ−８９（Ｈ＋形）　３．５５６ｇドキシラミン（遊離塩 基）　５．０００ｇ樹脂を丸底フラスコに加えるが、それはコンデンサーを装備 し、１００℃に前加温された水５０１を含有している。ドキシラミン（遊離塩基 ）を加え、混合液をミックスしながら１００℃で２時間保つ。混合液を吸引濾過 し、残留薬物−樹脂ケークを洗液が２６１　ｎｍで無視しうる吸光度を有するま でエタノールで洗浄する。未結合薬物が洗浄流出しなくなった薬物−樹脂複合体 を室温で乾燥する。分析では複合体か５７．０重量％のドキンラミンを含有する ことを示す。

（Ｂ）陽イオン交換容量の当量当たりドキシラミンアンバーライト！ＲＰ−６９ （Ｈ＋形）　２．５００ｇコハク酸ドキシラミン　２．４７８ｇ 樹脂を６０℃に前加温された水２０ｍ１を含有する丸底フラスコに加える。コハ ク酸ドキシラミンを加え、混合液をミックスしながら６０℃で２時間保つ。混合 液を吸引濾過し、残留薬物−樹脂ケークを洗液が２６１１■で無視しうる吸光度 を有するまで水で洗浄する。未結合薬物が洗浄流出しなくなった薬物−樹脂複合 体を室温で乾燥する。分析では複合体が４０．２重量％のドキシラミンを含有す ることを示す。

（Ｃ）この例の（＾）及び（Ｂ）からの複合体は０．１ＮＨＣ１（擬胃液）中に おかれた場合にドキシラミンに関して下記放出特性を示すことがわかった。複合 体（Ａ）からのドキンラミン放出は複合体（Ｂ）からよりも実質上多い。

！８０　６８　４９ 例ＩＩ この例はアンバーライトＩＲＰ−６９樹脂に結合されたフエニラミンを含む薬物 −樹脂複合体について示す。この薬物−樹脂複合体は陽イオン交換容量の当量当 たりフエニラミン１．９３当量を含有する。擬胃液中におけるこの薬物−樹脂複 合体の放出特性は陽イオン交換容量の当量当たり１当量未満の薬物を含有するフ エニラミン複合体に関する場合と比較する。

アンバーライトＩＲＰ−６９（Ｈ＋形）　０．５００ｇフエニラミン（遊離塩基 ）　０．６３２ｇ樹脂を丸底フラスコに加えるが、それはコンデンサーを装備し 、１００℃に前加温された水２５１を含有している。フエニラミン（遊離塩基） を加え、混合液をミックスしながら１００℃で３時間保つ。混合液を吸引濾過し 、残留薬物−樹脂ケークを洗液が２６０　ｒｖで無視しうる吸光度を有するまで エタノールで洗浄する。未結合薬物が洗浄流出しなくなった薬物−樹脂複合体を 室温で乾燥する。分析では複合体が５４．２重量％のフエニラミンを含有するこ とを示す。

（Ｂ）陽イオン交換容量の当量当たりフエニラミンアンバーライトＩＲＰ−６９ （Ｈ＋形）　１．０００ｇマレイン酸フエニラミン　０．９２７ｇ樹脂を６０℃ に前加温された水１０１を含有する丸底フラスコに加える。マレイン酸フエニラ ミンを加え、混合液をミックスしながら６０℃で３時間保つ。混合液を吸引ａ過 し、残留薬物−樹脂ケークを洗液が２６　Ｏｎ１１で無視しうる吸光度を有する まで水で洗浄する。未結合薬物が洗浄流出しなくなった薬物−樹脂複合体を室温 で乾燥する。分析では複合体が３５，９重量％のフエニラミンを４資することを 示す。

（Ｃ）この例の（Ａ）及び（Ｂ）からの複合体は０．１ＮＨＣＩ（擬胃液）中に おかれた場合にフェニラミンに関してド記放出特性を示すことが４つかった。複 合体（Ａ）からのフェニラミン放出は複合体（Ｂ）からよりも実質上多い。

＋５　６９　３５ ３０　［ｉ９　３７ ＋２０　７０　４１ 例１１１ この例はアンバーライトＩＲＰ−６９樹脂に結合されたクロルフェニラミンを含 む薬物−樹脂複合体とその後で樹脂を拡散バリヤコーティングでコートした効果 について示す。これらの薬物−樹脂複合体（未コート及びコート双方）は陽イオ ン交換容量の当量当たりクロルフェニラミン１．７２当量を含有する。擬胃液中 におけるこれら薬物−樹脂複合体の放出特性は陽イオン交換容量の当量当たり１ 当量未満の薬物を含有するクロルフェニラミン複合体（未コート及びコート双方 ）に関する場合と比較する。

アンバーライトＩＲＰ−６９樹脂（Ｈ＋形）　１２５０ｇクロルフェニラミン（ 遊離塩基）　１７５９ｇ樹脂を７０℃に前加温された水１５Ｍを含有する７０ｐ 丸底フラスコに加える。クロルフェニラミン（遊離塩基）を加え、温度を８５℃ に高め、混合液を１時間攪拌する。フラスコの内容物を２０ｇポリエチレンバケ ツに移し、はとんどの複合物が沈降するまで室温で放置させる。懸濁微粒子含有 上澄液をデカントし、廃棄する。沈降した複合体をエタノール２．５ｇでスラリ ー化し、そのスラリーを吸引濾過する。フィルター上に残留した薬物＝樹脂ケー クをエタノール５ｇで洗浄する。洗浄された薬物−樹脂ケークをエタノール３ｇ でスラリー化し、そのスラリーを吸引濾過する。フィルター上に残留した薬物− 樹脂ケークをエタノール４．　５１で洗浄する。最終洗液は２６４ｎ−で無視し つる吸光度を有することがわかった。洗浄された薬物−樹脂ケークを広げて室温 で乾燥する。分析では複合体が５４．７重量％のクロルフェニラミンを含有する ことを示す。

クロルフェニラミン−アンバーライトＩＲＰ−６９複合体　ｉｏｏｏｇエチルセ ルロース、Ｎ−Ｉｎ　１００ｇ酢酸エチル　１９００ｇ エチルセルロースを攪拌しながら酢酸エチルに溶解する。樹脂複合体を前加温さ れた流動層コーティング装置にいれ、７０℃吸気で流動化する。コーティング溶 液を２０００　ｇか適用されるまで２０〜２５　ｇ／ｓｉｎの速度で適用する。

流動化はコーティング溶液の適用終了後に加熱空気で２分間続ける。

アンバーライトＩＲＰ−８９樹脂（Ｈ＋形）　１５００ｇマレイン酸クロルフェ ニラミン　１４９５ｇ樹脂を６０℃に前加温された水１５１１を含有する７０ｇ 丸底フラスコに加える。マレイン酸クロルフェニラミンを加え、混合液を６０℃ で１時間攪拌する。フラスコの内容物を２（ｌポリエチレンバケツに移し、はと んどの複合物が沈降するまで室温で放置させる。懸濁微粒子含有上澄液をデカン トし、廃棄する。沈降した複合体を水３．０ｇでスラリー化し、そのスラリーを 吸引濾過する。フィルター上に残留した薬物−樹脂ケークを水（３×１ｇ）で洗 浄する。洗浄された薬物−樹脂ケークをエタノール５ｇで更に洗浄する。最終洗 液は２６４　ｎｓで無視しうる吸光度を有することがわかった。洗浄された薬物 −樹脂ケークを広げて室温で乾燥する。分析では複合体が３９．２重量％のクロ ルフェニラミンを含有するこクロルフェニラミン−アンバーライトＩＲＰ−６９ 複合体１０００ｇエチルセルロース、Ｎ−１０１００ｇ 酢酸エチル　１９００ｇ エチルセルロースを攪拌しながら酢酸エチルに溶解する。樹脂複合体を前加温さ れた流動層コーティング装置にいれ、７０℃吸気で流動化する。コーティング溶 液を２０００ｇが適用されるまで２０〜２５　ｇ／ｗｉｎの速度で適用する。流 動化はコーティング溶液の適用終了後に加熱空気で２分間続ける。

（Ｅ）この例の（Ａ）　、（Ｂ）　、（Ｃ）及び（Ｄ）からの複合体は０．１Ｎ ＨＣ１（擬胃液）中におかれた場合にクロルフェニラミンに関して下記放出特性 を示すことがわかった。未コート複合体（＾）からのクロルフェニラミン放出は 未コート複合体（Ｃ）からよりも実質上多い。更に（Ａ）からの未コート複合体 は拡散バリヤコーティングでうまくコートでき、（Ｂ）からのコート複合体で例 示されるような薬物の徐放性を示す。

例１ｖ この例はクロルフェニラミン−ダウＸＹＳ樹脂複合体の製造と擬胃液及びｐＨ７ ，２緩衝液中へのクロルフェニラミンのその連続放出の測定について示す。

（＾）陽イオン交換容量の当量当たりクロルフェニラミンダウＸＹＳ　４００１ ０．００樹脂（Ｈ＋形）　５．０００ｇクロルフェニラミン（遊離塩基）　７． ２２７ｇ樹脂を丸底フラスコに加えるが、これはコンデンサーを装備し、１００ ℃に前加温された水５０−１を含有する。

クロルフェニラミン（遊離塩基）を加え、混合液をミックスしながら１００℃で ２時間保つ。混合液を吸引濾過し、残留薬物−樹脂ケークを洗液が２６４ｎ■で 無視しうる吸光度を有するまでエタノールで洗浄する。未結合薬物が洗浄流出し なくなった薬物−樹脂複合体を室温で乾燥する。分析では複合体が５３．０重量 ％のクロルフェニラミンを含有することを示す。

（Ｂ）（＾）からの複合体はクロルフェニラミンに関して下記放出特性を示すこ とがわかった。放出は０．ＩＮＨＣＩ（擬胃液）中で６０分間、しかる後ｐＨ７ ，２リン酸緩衝液中で更に６０分間測定する。最初の６０分間にわたる擬胃液中 へのクロルフェニラミン放出は例■（Ａ）　、＋Ｉ（Ａ）及びｌ　Ｉ　ｌ　（Ａ ）で記載された薬物−樹脂複合体で観察される放出と類似している。ｐ）（７， ２緩衝液への変更で残留結合クロルフェニラミンの全放出を示す。

放出クロルフェニラミン％ （０，１Ｎ　ＨＣＩ） （ｐｌ＋７．２リン酸緩衝液） 国際調査報告 Ｆ＋ｙｍｐｃｔｎｓｃ’ｔ＋ｏｌｔｕｎｌｔ−＋ｔｎ・ＰＳｉ＋２１１αν會唱 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、　ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ 、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＯ

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．約１０〜約５００ミクロン範囲の陽イオン交換樹脂粒子を含み、その粒子に は陽イオン交換容量の当量当たりアミン１当量より多い容量で薬理学上活性なポ リアミン薬物が結合されている組成物であって、組成物が上記活性薬物の制御放 出を行う単位剤形の経口医薬組成物。
2. ２．粒子が約３５〜約１５０ミクロンの範囲である、請求項１に記載の医薬組成 物。
3. ３．粒子が約４０〜約８０ミクロンの範囲である、請求項２に記載の医薬組成物 。
4. ４．薬物−樹脂複合体がその薬物−樹脂複合体の約１．５〜約２５重量％で透水 性拡散バリヤコーティングを更に含む、請求項３に記載の医薬組成物。
5. ５．透水性拡散バリヤコーティングがエチルセルロース、メチルセルロース及び それらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
6. ６．薬理学上活性なポリアミン薬物がアセトフェナジン、アミトリプチリン、ブ ロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン 、クロルプロマジン、クロニジン、シクリジン、デシプラミン、ｄ−ブロムフェ ニラミン、ｄ−クロルフェニラミン、ドキシラミン、エルゴタミン、フルフェナ ジン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、イミプラミン、メクリジン、メ ソリダジン、メトジラジン、メチセルジド、フェニラミン、ピリラミン、トリペ レナミン、トリプロリジン、プロマジン、キニジン及びそれらの混合物からなる 群より選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
7. ７．樹脂粒子が約６−ｍｅｑ／ｇ以下のイオン交換容量を有する、請求項６に記 載の医薬組成物。
8. ８．薬理学上活性なポリアミン薬物がクロルフェニラミン、ドキシラミン及びフ ェニラミンから選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
9. ９．薬理学上活性なポリアミン薬物がクロルフェニラミンである、請求項８に記 載の医薬組成物。
10. １０．樹脂が陽イオン交換容量の当量当たりクロルフェニラミン約１．５〜約１ ．７当量に結合している、請求項９に記載の医薬組成物。
11. １１．陽イオン交換樹脂が不規則形状粒子を更に含む、請求項１に記載の経口医 薬組成物。
12. １２．陽イオン交換樹脂が不規則形状粒子を更に含む、請求項４に記載の経口医 薬組成物。
13. １３．陽イオン交換樹脂が不規則形状粒子を更に含む、請求項６に記載の経口医 薬組成物。
14. １４．陽イオン交換樹脂が不規則形状粒子を更に含む、請求項９に記載の経口医 薬組成物。
15. １５．陽イオン交換樹脂が不規則形状粒子を更に含む、請求項１０に記載の経口 医薬組成物。
16. １６．陽イオン交換樹脂が規則的形状粒子を更に含む、請求項１に記載の経口医 薬組成物。
17. １７．陽イオン交換樹脂が規則的形状粒子を更に含む、請求項４に記載の経口医 薬組成物。
18. １８．陽イオン交換樹脂が規則的形状粒子を更に含む、請求項６に記載の経口医 薬組成物。
19. １９．陽イオン交換樹脂が規則的形状粒子を更に含む、請求項９に記載の経口医 薬組成物。
20. ２０．陽イオン交換樹脂が規則的形状粒子を更に含む、請求項１０に記載の経口 医薬組成物。