CZ119793A3 - Pharmaceutical preparation - Google Patents

Description

Oblast technikv

Předkládaný vynález přípravky, které obsahují popisuje orální farmaceutické farmaceuticky aktivní polyaminové léčivo navázané na katexovou pryskyřici. Vzniklý komplex léčiva s pryskyřicí obsahuje léčiva na ekvivalent léčiva s pryskyřicí propuštějící vodu, tekutinách, která více než jeden ekvivalent aminového kapacity katexové pryskyřice. Komplex je případně potažen difúzní vrstvou nerozpustnou v poskytuje řízené gastrointestinálních uvolňování léčiva v podmínkách gastrointestinálního traktu

Dosavadní stav techniky

Formy dávkování s dlouhodobým či prodlouženým uvolňováním léčiva umožňují řízené a konstantní zásobování organismu léčivem. Řízené uvolňování specifických léčiv přináší výhody při ovládání kašle, spánku, enuresis a migrén. Tato forma dávkování také umožňuje řízené uvolňování antimikrobiálních látek. Řízené uvolňování léčiv eliminuje nutnost přerušování spánku kvůli přijímání léků, také vylučuje opomenutí dávky. Dále poskytuje pohodlí jedné dávky léčiva denně, kterou tak lze přijmout hned ráno a terapeutická hladina léčiva přetrvává po c e 1 ý d e n .

Systém řízeného uvolňování léčiva dodává léčivo tak, že jeho terapeuticky efektivní hladina v plasmě zůstává po dobu znatelně delší než je běžné u obvyklých forem dávkování.

Nepotahované komplexy léčiva s katexovou pryskyřicí zpomalující uvolňování léčiva v gastrointestinálním traktu jsou popsány v 1. S. patentech č. 4,788,055 a 2,990,332. Tyto nepotahované komplexy však poskytují pouze krátké zdržení při uvolňování léčiva ve srovnání s přípravkem tohoto vynálezu a poskytují .jen slabé řízení uvolňování léčiva. Řízení je totiž omezeno pouze na zrněny ve velikosti částic a v stupni síťování kyselých sulf orlových pryskyřic obvykle používaných pro přípravu adsorpčních sloučenin.

Různé typy potahovaných komplexů léčiva s pryskyřicí již byly popsány (např. U.S. patenty č. 3,138,525; 3,499,960; a německý patent č. of Pharmaceuti ca 1 pólyaminové ho léčiva pryskyřicí a případně s léčivem při styku

3,594,470; belgický patent č. 29,827;

2,246,037; a Borodkins a kol., Journal Science, (L0, 1523-1 527, 197 1), ale nelze předpokládat že by mohly být využity v přípravcích dle předkládaného vynálezu, nebo poskytovat řízené uvolňování léčiv jako přípravky tohoto vynálezu.

Předkládaný vynález popisuje farmaceutické přípravky s řízeným uvolňováním léčiva, které lze získat tvorbou komplexu z více než jednoho ekvivalentu s farmaceuticky přijatelnou katexovou potažením tohoto komplexu vrstvou, která řídí difúzi léčiva z komplexu do gastrointestinálních tekutin.

Je známo, že farmaceuticky přijatelné, suché nehydratované formy pryskyřic a jejich komplexů s léčivy značně nabobtnají (objem vzroste až o 60%) při styku s gastro intestinálηími tekutinami.

Pokud je potahovaný komplex pryskyřice suspendován při vodné formě dávkování, nebo s gastro intestiná1 ηími tekutinami, expadnuje na svůj nabobtnaný objem a přitom vzniknou v difúzní potahové vrstvě praskliny. Výsledkem je ztráta řízení difúze uvolňovaného léčiva.

Léčiva s řízeným uvolňováním léčiva určená pro gastrointestinální trakt jsou popsána v U.S. patentu č. 4,847,077 a 4,221,778, v evropské patentové žádosti 254,811 všechno Raghunathan; a v evropské patentové žádosti 254,822 Uhow a kol. Způsoby příprav produktů s vlastnostmi řízeného uvolňování léčiv, uvedené v těchto publikacích, zahrnuji tři stupně: ( i ) příprava komplexu léčiva s pryskyřicí; { i i ) reakce tohoto komplexu s vhodným impregnačním činidlem; a (iii) potažení částic impregnovaného komplexu difúzní vrstvou propouštějící vodu. V evropské patentové žádosti 249,349 Sei lassie a kol. .jsou popsány třísložkové potahované komplexy, které obsahují neutrální polymerní pojidlo hydroxypropyicelu1 osu. Nevýhodou těchto komplexů léčiva s pryskyř ící je to, že pro zajištění řízené'ho uvolňování léčiva po styku s vodnými tekutinami gastrointestinálního traktu, je nezbytná jejich impregnace nebo přítomnost pojidla.

V evropské patentové žádosti č. 367,746, Kelleher W.J. a kol., vydané 9.5.1990, jsou popsány potahované komplexy léčiva s pryskyřicí nevyžadující impregnaci, u nichž přesto nedochází k bobtnání vedoucímu k prasklinám v difúzní vrstvě po styku s vodným prostředím nebo s gastrointestinálními tekutinami.

První návrhy systémů dodáváni léčiva s řízeným uvolňováním byly zaměřeny na zdržení uvolňování nebo rozpouštění aktivního léčiva v podmínkách gastrointestinálního traktu. Předběžné testování těchto systémů bylo prováděno v prostředí simulujícím žaludeční a střevní tekutiny, viz USP XXII The United States Pharmacopeia, str. 1788-1789 (1990), odkazem. Druhým předmětem zájmu, po rychlosti uvolňování, se stal rozsah případně rozpuštění léčiva během časového bylo konsistentní s dobou průchodu zažívací trubicí.

Existuje určitá kategorie léčiv, jejichž v systémech s řízeným uvolňováním léčiva, založených na komplexech s ionexovou pryskyřicí, je problematické z hlediska posledně uvedené podmínky: jsou to bazická léčiva obsahující více než jednu aminoskupinu, t z v. pólyaminová léčiva. Pro ionexovou technologii je charakteristické, že síla vazeb molekul na i on ex roste s rostoucím počtem vazebných míst v molekule. Negativním důsledkem tohoto zesíleni .je p o m a i e uvolňování molekuly léčiva navázané ve dvou nebo více místech, v podmínkách gastrointestinálního traktu. Jasným p ř í k 1 a r. e m je a kol. v Pharmaceuti ca 1 Technology, duben, 1 984, jak je zde uvedeno odkazem. Tato práce uvádí výsledky f ar na kok i net i cké studie zabývající se sus p e ns ί , k t. e r ά obsahuje potahované pryskyřičné částici· s κοο'·ίηβιη a nepotahované pryskyřičné částice s clilorfeniraninea. Kodein je monoamin (m.h. 299 a hmotnostní ekvivalent 299) i jeho uvolnění do () , 1 N HCI z pot. a h o v a n ý c h p r y s k y řirnýrii část ic b y i o adekvátní. Chlorťeniramin je ti i amin (m.h. 2 7 5 a hmotnostní e k v i v a 1 e n t 13 7,5) a j e h o u v o ; n e u i do 0 , 1 X HCI ne o y 1 o a d <> k v á t n i i když pryskyřičné částice byly nepotahované. \e snaze dosáhnout podobného profilu uvolňování c ii 1 o r ť e n i r a m i n u jako jak je zde uvedeno vyřešení požadované nebo úplnost uvolnění rozmez ί, které by využití práce Amsela str. 28-48, dávky je přidat formy dávkování. takto nenavázané látky je v případě uvolňování kodeinu v 0,1 N HC1 z potahovaných pryskyřičných částic, bylo nutné vytvořit poměrně drsné nefyziologické prostředí 0,4 M KC1. Neadekvátní dávkování chlorfeniraminu plyne z delší doby nutné k dosažení maximální koncentrace v plasmě: 5,9 hodin v případě pryskyřičných částic proti 3,6 hodinám v případě podání léčiva v roztoku.

Nejjednoduší způsob docílení vhodné nenavázané polyaminové léčivo do zvolené Nežádoucím důsledkem přítomnosti nepříjemná chuť přípravku, protože mnoho polyarainových léčiv má hořkou nepříjemnou chut.

Další charakteristikou ionexové technologie je vazba ekvivalentu na ekvivalent, podobně jako v případě acidobazických reakcí. Podle předkládaného vynálezu nežádoucím důsledkem této skutečnosti je, že i když množství navázaného léčiva s váhovým ekvivalentem pouhých 120 (např.

se blíží 100% vazebné kapacity pryskyřice, je to nedostatečné pro minimální navážku v případě neimpregnovaného komplexu z hlediska celistvosti baz ického feniramin) množství potahování problémy s dávkováním polyaminového léčiva potahu.

Předkládaný vynález řeší uvedené i s hořkou chutí léčiva v komplexech s pryskyřicí. Nehledě na teorii se lze domnívat, že .je možné vytvořit komplex léčiva s pryskyřicí navázáním více než jednoho ekvivalentu léčiva na ka t e x o v o u pryskyřici ( t. .j . v poměru větším riež jeden ekvivalent aminu na ekvivalent kapacity katexii ) . Vznikne tak komplex. léčiva s pryskyřicí, který umožňuje obojí, okamžité uvolnění léčiva přítomného v nadbytku nebo dlouhodobé uvolňování zbytku léčiva. Jinými navázána na zabira pou ze di fú zní, ve i pomale slovy, každá molekula po 1yami nového léčiva .je pryskyřici .jednou ze svých ami noskupi n a proto jedno vazebné místo na pryskyřici. Po vytvoření vodě nerozpustné potahové vrstvy, poskytuje vzniklý potahovaný komplex poLyami nového léčiva s pryskyřicí další kontrolu nad průběhem uvolilo vání léčiva.

Podle předkládaného vynálezu nastává po zavedení komplexu polyaminového léčiva s pryskyřicí, do gastrointestínálních t e k ii t i n : ( i ) rychlé uvolnění té části pol yani nového 1 é č i v a , která byla přítomna v množství nad 1 ekvivalent, (ii) uvolňování zbytku léčiva nižší rychlostí, formou dlouhodobého dávkování, a (iii) uvolnění léčiva v celkovém množství, které .je podstatně větší, než by bylo celkové množství uvolněné z komplexu tohoto léčiva s pryskyřicí, který by obsahoval jeden ekvivalent nebo méně než jeden ekvivalent léčiva na ekvivalent kapacity katexu.

Předmětem zájmu předkládaného vynálezu je proto komplex polyaminového léčiva s pryskyřicí obsahující polyaminové léčivo v množství přesahujícím jeden ekvivalent aminu na ekvivalent kapacity katexu, který umožňuje řízené uvolňování léčiva v podmínkách gastrointestinálního traktu.

Dále je předmětem zájmu předkládaného vynálezu komplex polyaminového léčiva s pryskyřicí obsahující polyaminové léčivo v množství přesahujícím jeden ekvivalent aminu na ekvivalent kapacity katexu, který je případně potažen difúzní vrstvou propouštějící vodu, nerozpustnou v gastrointestiná1 ηích tekutinách a který poskytuje řízené uvolňování léčiva v podmínkách gastrointestinálního traktu. Dalším předmětem zájmu předkládaného vynálezu je komplex polyaminového léčiva s pryskyřicí se zlepšenými chuťovými vlastnostmi.

Tyto i další předměty zájmu předkládaného vynálezu jsou zřejmé z následujícího popisu.

Podstata vynálezu

Jednotková obsahuje částice dávka orálního farmaceutického přípravku komplexu polyaminového léčiva s pryskyřicí o veiikost.i iO až 5 00 um. Tyto částice obsahují f a rmako 1 oyicky aktivní polyaminové léčivo v množství přesahujícím jeden ekvivalent aminu na ekvivalent kapacity katexu. len to přinravek um ož ňuj e řízené uvolňování uvedeného aktivního i é c i v a .

Všechny zde uváděné procentuální údaje _a poměry se týkají hmotností a měření se vztahují k teplotě 25°C, pokud není stanoveno jinak.

Popis vynálezu

Zde tekutiny používaný výraz tráviví trubice propouštějící vodu znamená, že prolínají nebo pronikají filmem potahové vrstvy přičemž ho nebo rozpuštění. Permeabilita nebo (polymer nebo směs polymerů) dávkování, takové aby se léčivo v množství přesahujícím 4% v umělých během 2 minut.

Zde používaný výraz částic, jejichž tvar jeho část rozpustí, nebo bez rozpustnost zvoleného potahu určuje slabší nebo silnější komplexu nevyluhovalo slinách při 20 až 40°C pravidelně tvarované částice se týká se blíží geometrickým útvarům : sférickému, eliptickému, cylindrickému a podobně. Tyto tvary částic jsou dány geometrickými principy. Pravidelně tvarované částice ionexových pryskyřic představuje například typ Dow XYS-40010.00 (od Dow Chemical Company), který po navázání léčiva vytváří komplex léčiva s pryskyřicí.

Zde používaný výraz nepravidelně tvarované částice se týká částic, jejichž tvar se vymyká výše uvedené definici. Jsou to například částice amorfního tvaru se zvětšeným povrchem způsobený přítomností kanálků nebo deformacemi. Nepravidelně tvarované částice ionexových pryskyřic představuje například tvp Amber lite IRP-69 (od Rohm a Haas), který po navázání léčiva vytváří komplex léčiva s pryskyřicí.

Zde používaná zkratka meq znamená mi i iekv i va ient(y ) .

Léčiva vhodná pro využití v uváděných přípravcích jsou bazická, obsahují nejméně dvě aminoskupiny nebo substituované aminoskupiny umožňující další vazbu. i.éčiva použitelná vynálezu jsou například (avšak nejen tyto) am i tr i pt v 1 i n , brninfeni ramin, karbinoxamin c li 1 o r f e n i r am i n , ch 1 o r p r oma /. i n , clon i din des i p ramin, d e x b r om f e n i r am i n , d exc ίι 1 o r f e n i r am i n ergotamin, flufenazin, li y d r o x y c h i o r o q u i n i in i prám in, meclizin, mesor i da z i n , met. iidiiazin feniramin, pyrilamin, t r i pe i e n na m i u , t :· i p r o l i d i n p r o m a z i n , q u i π i d i n a jejich směsi.

I ontornéničové pryskyřice vhodné pro tyto přípravky .jsou nerozpustné ve vodě, farmako logicky inertní, jsou organické v předkládaném a c e t. o f e n a z i n , c h 1 o r c y k 1 i z i n , c v k 1 i z i n , d o x v 1 a m i n , h y d r o x y z i n , m e t h y s e r g i t , polymery nebo su Honovaného karboxylové pro využití kat e xy ako je H. F. Waltonem a v Techniques nebo anorganické povahy, obsahují kovalentně navázané funkční skupiny, iontové nebo i on i sovate1 né při vhodných podmínkách pH. Základní organická hmota je buď syntetická (např kopolymery kyseliny akrylové, methakrylové, styrénu, su1fonovaného di v inylbenzénu) nebo částečně syntetická (např. modifikovaná celulosa a dextrany). Základní anorganickou hmotou je například silikagel modifikovaný navázáním iontových skupin. Kovalentně navázané iontové skupiny jsou silně kyselé (např. sulfonová kyselina) nebo slabě kyselé (např kyselina). Všeobecně jsou typy katexů vhodné v přípravcích s řízeným uvolňováním léčiva totožné s používanými pro ionexovou chromatografi i a pro aplikace jako je deionisace vody. Tyto ionexy jsou popsány v Principles of Ion Exchange” (str. 312-343) and Applications of Ion-Exchange Chromatography (str. 344-361) v Chromatography. (E. Heftmann, editor), Van Nostrand Reinhold Company, New York (1975), jak je zde uvedeno odkazem. Katexové prykyřice použitelné v tomto výměny výhodně nižší než 6 raeq/g, meq/g. Tyto katexové pryskyřice výhodně obsahují kovaletně navázané silně kyselé iontové skupiny.

Velikost ionexových částic je výhodně 40 až 150 mikronů. Částice, které jsou potíš ta t ně menší než uvedená spodní hranice, způsobují obtíže při všech krocích přípravy. Částice, které jsou podstatně větší než uvedená horní hranice, t.j. komerčně dostupné ionexové pryskyřice sférického tvaru o průměru do 1000 mikronů, jsou v tekutých formách dávek zrnité a mají velký sklon k lámání během cyklů sušení a hydra táce. Navíc lze předpokládat, že větší vzdálenost, kterou musí nahrazující iont urazit při difúzi těmito velkými částicemi, a větší v z d á i e n o s t. , kterou musí urazit nahrazené léčivo při difúzi směrem ven z těchto velkých částic, způsobuje měřitelné ale obtížně o v J i v n i t e1né zdrž ení uvolňování léčiva i v př íp a d é ne potaho\aného komplexu léčiva s pryskyřicí.

T y p i c k é p r v s k y ř i c e p o u ž i t e 1 n é v t o m t o v v n a jezu .jsou

Amber! i I IRP-6H (vil Rohm anci Haas) a Dow XYS-lOOiO.OO (od fhe

1) o w C h e m i c a 1 C om pa n y ) . o b ě t. y t o p r y s k y ř i ce jsou su ’ fonov a n é polymery polystyrénu zesilované 8% di v i 1 v 1 benzénu , s ionexovou vynálezu mají kapacitu výhodněji nižší než 5,5 kapacitou 4,5 Zásadně se z nepravidelně až 14 9 velkých

Vzniklý komplex promyt ethanolem v komplexu je nad kritickou zavést jakoukoliv technikou, až 5,5 meq/g suché pryskyřice (v H* formě), liší tvarem. Amberlit IRP-69 se skládá tvarovaných částic o velikostech 47 mikronů, které byly vytvořeny drcením příslušných sférických částic Amberlitu IRP-120. Dow XYS-40010.00 se skládá ze sférických částic o velikostech 45 až 150 mikronů. Navázání léčiva lze provést najednou v lázni (batch process) nebo ve sloupci (column process), jak je v tomto oboru obvyklé. Podle jednoho z typických příkladů uvedených níže, je komplex léčiva s pryskyřicí připravován najednou v lázni léčiva s pryskyřicí je pak odfiltrován, a/nebo vodou až do úplného odstranění nenavázaného léčiva. Komplexy jsou obvykle sušeny na vzduchu v miskách při laboratorní teplotě.

Další možnost řízeného uvolňování léčiva z komplexu léčiva s pryskyřicí poskytuje zavedení difúzní potahové vrstvy na částice těchto komplexů za předpokladu, že množství léčiva hodnotou. Potahovou vrstvu lze která vede ke vzniku přilehlého potahu na každé částici komplexu léčiva s pryskyřicí, a při níž nedochází k významější tvorbě aglomerátů částic. Podle typického příkladu uvedeného níže byly potahové vrstvy zaváděny v aparatuře s f1ui d η ím ložem (fluid-bed) s Wu r s t e r o v o u konfiguraci .

Jako potahový materiál lze použít kteroukoliv z velkého množství látek vytvářejících filmy, buď samostatně, jejich směsi, nebo s příměsemi plastífikátorů, pigmentů a da ších látek ovlivňujících vlastnosti potahů. Obecně musí být hlavní složky potahů nerozpustné ve vodě ale vodu propouštějící. Někdy je však žádoucí přimísit látku ve vodě rozpustnou jako je me t l·. y ( ce I u l osa kvůli změně per meab i 1 i. ty potahu, nebo přimísit látku nerozpustnou v kyselině ale rozpustnou v zásadě působící .jako střevní potah. Potahové materiály lze zavádět .jako vodné siisiie n se organické roztoky. Vhodné příklady potahových materiálů .jsou popsány R.C. Roven v Xateriais. ušed rn . 1’k·¹ Γjna ceu t i ca 1_______ťor mu 1 a t i on , ( A . T . Florence, editor),

Biackwell Scientiťic Pu b 1 i ca t i ons , Oxford, 1 -36 (1 984), .jak .je zde uvedeno odkazem. Difúzní vrstvu propuštéjící vodu lze výhodně vytvářet z látek jako je ethylcelulosa, methylcelulosa a jejich směsi.

Potahované částice komplexu léčiva s pryskyřicí připravené podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro suspendování ve vodném prostředí s jedinou výhradou týkající se jejich složení: (χ) nepřítomnosti nebo jen velmi malého množství iontových příměsí a ( i i ) omezení koncentrace organických rozpouštědel mísitelných s vodou jako je alkohol na takovou úroveň, kdy ještě nedochází k rozpouštění potahové difúzní vrstvy. Tyto potahované částice komplexu léčiva s pryskyřicí jsou též vhodné jako náplně do tobolek pro pevné formy dávkování.

Způsob testování

Stanovení vlhkosti bylo prováděno v infračerveném topném zařízení Mettler LP16 na vahách PE160. Vzhledem k proměnlivému obsahu vlhkosti během poměrně krátkých časových intervalů, byla použitím pryskyřice nebo aktuální množství byly rozpouštědlem až do léčiva úplného

Kde bylo ve vazebné směsi vlhkost stanovována vždy těsně před komplexu léčiva s pryskyřicí. Na vypočítávány korekce, takže všechny hodnoty se vztahují k suché hmotnost i .

Ihned po zkončení příprav byly všechny komplexy s pryskyřicí promyty v h o d ný m odstranění nenavázaného léčiva použito i éč i v ve formě solí, byly komplexy promyty vodu. Kde bylo ve vazebné směsi použito léčiv ve formě volných baží, byly komplexy promyty ethanolem. Další promývání pokračovalo v lázni nebo v per kolátoru tak dlouho, dokud spektrofotometrické měření neprokázalo, že supernatant již neobsahuje žádné nenavázané léčivo. 1' všech komplexů byla provedena analýza obsahu léčiva. Přesně zvážený (asi 500 mg) vzorek komplexu byl dán do 200 ml litr a č n! elháno i u hod inu . z ř e d ě n a banky obsahující 100 ml a směs byla zahřívána !^Jot.é směs ochladla na

0,5 M octanu sodného v 90% pod zpětným chladičem jednu laboratorní teplotu a byla

Z00 ml ethanolu. Po usazení nebo centrifugaci by1 z čirého supernatantu odebrán alikvot. Po vhodném zředění byl obsah léčiva v supernatantu stanoven spektrofotometricky. Obsah léčiva v komplexu .je vyjádřen v hmotnostních procentech vztahujících se k léčivu ve formě volné báze, pokud není uvedeno jinak.

Stanovení uvolňování léčiva z komplexu léčiva s pryskyřicí byla prováděna v aparatuře odpovídající rozpouštěcí aparatuře

2, USP. Ve všech případech bylo lopatkami při rychlosti otáček 50 rpm léčiva mělo složení 900 ml 0,1 N HCl použito míchadlo se dvěma Prostředí pro uvolňování nebo 0,1 N HCl převedené i n s i tu na 0,07 M natři um fosfátový pufr (pH 7,2) přidáním

24,8 § fosforečnanu sodného dodekahydrátu do 900 ml 0,1 N HCl. Teplota prostředí byla udržována na 37°C. Komplex léčiva s pryskyřicí byl přidán v přiměřeném množství tak aby poskytl následující dávky (vztahující se k běžně podávaným formám): doxylamin sukcinát, 15 mg; chlorfeniramin maleinát, 16 mg; feniramin maleinát, 25 mg. Komplexy léčiva s pryskyřicí byly do uvolňovacího prostředí přidány jako suché prášky. V přiměřených byly odebírány přibližně 10 ml vzorky injekční stříkačkou bylo uschováno pro časových intervalech z reakční nádoby a okamžitě přefiltrovány vybavenou filtrem. Přesně 5,0 ml filtrátu další analýzu. Zbytek filtrátu byl vrácen do reakční nádoby, částice komplexu léčiva s pryskyřicí přichycené na filtru byly opláchnuty do reakční nádoby přesně 5,0 ml čerstvého roztoku. Absorbance délce maxima v byly měřeny spektru na 3B UV/VÍS. uvolněného uvolňovacího při vlnové vzorků filtrátů v ultrafialovém spektrofotometru Perkin-Elmer 552 nebo Lambda Hodnoty absorbancí byly vyjádřeny v procentech léčiva. Potíte alternativního postupu byly vzorky analyzovány pomocí HPLC na fenylové kolonce s reversní fází, eluční směsí methanol :voila:kyselína octová (objemový poměr 60:4 0:2, s 5 mM hexansu l ΓοπάI u sodného), zařízení bylo vybaveno pumpou typu Katers 6 o ODA a spektroΓotometrickým detektorem typu 4 50 s v a r i a l> i i η í vlnovou délkou; měření byla prováděna při vlnové délce maxima absorbance léčiva. Plochy píků byly vyjádřeny v procentech uvolněného léčiva. Difúzní potahové vrstvy byly a ρ I i k o v a n y z p ů s o b e m ť 1 u i d η í h o lož e na zařízení Glar.t C P CG - 5 typu Hiister. Podmínky typického postupu potahováni byly následující: teplota vstupujícího vzduchu 70°C; a tom i začni tlak vzduchu 60 psi ; rychi ost rozstřikování 20 až 25 g/min; teplota odcházejícího vzduchu 10 až 50°C. Mikroskopické testování potahovaných částic bylo prováděno transmisním a stereo světelným mikroskopem. Velikost potahu na částicích komplexu léčiva s pryskyřicí byla stanovována odstraněním potahové vrstvy vhodným rozpouštědlem a zvážením suchého zbytku po odpaření rozpouštědla. Přesně zvážený asi 2,0 g vzorek potahovaného komplexu léčiva s pryskyřicí byl vložen do 30 ml skleněné centrifugační zkumavky. Bylo přidáno 20 ml ethanolu a směs byla po dobu 30 minut občas promíchána. Poté byla směs centr ifugována a třikrát za sebou dekantována. Spojené ethanolické extrakty byly odpřařeny do sucha na rotační vakuové odparce. Baňka se suchým zbytkem byla čtyřikrát propláchnuta několikamililitrovými objemy směsi methylenchlorid/aceton (objemový poměr 9:1). Vyplachovací roztoky byly přeneseny na tárovanou hliníkovou misku a odpařeny v digestoři. Poté byla miska zahřívána 30 minut na 50°C a po vychladnutí zvážena. Přírůstek váhy tárované misky představoval hmotnost ethvlcelulosového potahu. Výsledné hodnoty velmi dobře odpovídají množství potahu aplikovaného v potahovacím zařízení technikou fluidního lože.

Následující příklady ilustrují přínos předkládaného vynálezu a zahrnují kombinace zásadních i volitelných přísad.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD I

Tento příklad uvádí přípravu komplexu léčiva s pryskyřicí, který obsahuje doxylamin navázaný na pryskyřici typu Amberlit IRP-69. Tento komplex obsahuje 1,92 ekvivalentů doxylaminu na ekvivalent kapacity katexu. Profil uvolňování léčiva z komplexu v podmínkách simulujících žaludeční tekutiny je srovnán s profilem chování doxylaminového komplexu, který obsahuje méně než jeden ekvivalent léčiva na ekvivalent kapacity katexu za stejných podmínek.

(A). Příprava komplexu doxylaminu s Amberlitem IRP-69 obsahujícího 1,92 ekvivalentů doxylaminu na ekvivalent kapacity katexu.

Amberlit IRP-69 (H⁺-forma) Doxylamin (volná báze)

Pryskyřice byla vložena do

3,556 g 5,000 g kulaté baňky vybavené Dále byl chladičem, obsahující 50 ml vody předehřáté na 100°C přidán doxylamin (volná báze) a směs byla udžována při 100°C za byla směs přefiltrována léčiva s pryskyřicí byl absorbance filtrátu při stálého míchání 2 hodiny. Poté a získaný filtrační koláč komplexu promýván e t ha no 1em až do neznatelné

261 nm. Komplex léčiva s pryskyřicí, nyní již neobsahující nenavázané léčivo, byl sušen při laboratorní teplotě. Podle analýzy tento komplex obsahoval 57,0% hmotnostních doxylaminu.

(B) . Příprava komplexu .doxylaminu s Amber litem IRP-69 obsahujícího 0,976 ekvivalentů doxylaminu na ekvivalent ka pac i t y k at e x u .

Amberlit IRP-69 (H⁺-forma) 2,500 g

Do vy lamin sukcinár. 2,4 76 g

Pryskyřice byla vložena do kulaté baňky obsahující 20 ml vody předehřáté na 60°C. Dále byl přidán doxylamin sukcinát a směs by,a nežována při 60°C za stálého míchání 2 hodiny. Poté by 1 a sm és př e 1' i i trována a získaný filtrační koláč komplexu prysky fičí byl prorný ván vodou až do léčiva s absorbance filtrátu při 261 n m. Komplex léčiva s nyní již neobsahující nenavázané léčivo, byl neznatelné pryskyřicí , sušen při laboratorní teplotě. Podle analýzy tento komplex obsahoval

40,2% hmotnostních doxylaminu.

(C). Komplexy připravené podle postupů (A) a (B) dávaly následující profil uvolňování doxylaminu při reakci s 0,1 N HCI (simulující prostředí žadludečních tekutin). Uvolňování doxylaminu z komplexu (A) je podstatně vyšší než v případě komplexu (B).

čas

	% uvolněného doxylaminu	v 0,1 N HCI
(minuty)	komplex (A)	komplex (B)
15	68	41
30	69	43
60	68	45
120	68	48
180	68	49

PŘÍKLAD II

Tento příklad uvádí přípravu komplexu léčiva s pryskyřicí, který obsahuje feniramin navázaný na pryskyřici typu Amberlit IRP-69. Tento komplex obsahuje 1,92 ekvivalentů feniraminu na ekv i valení kapacity katexu. Profil uvolňování léčiva z komplexu v podmínkách simulujících žaludeční tekutiny je srovnán s profilem chování feniraminového komplexu, který obsahuje méně než .jeden ekvivalent léčiva na ekvivalent kapacity katexu za stejných podmínek.

(A). Příprava komplexu feniraminu s Amberlitem IRP-69 obsahujícího 1,93 ekvivalenty feniraminu na ekvivalent kapacity k a t e x u .

A.n be r i i t 1 R P - 6 9 ( H⁺ - f o r ma ) 0,500 g

Doxylamin (volná báze) 0,632 g

Pryskyřice byla vložena do kulaté baňky vybavené chladičem, obsahující 25 ml vody předehřáté na 100°C. Dále byi přidán feniramin (volná báze) a směs byla udžována při 10 0°C za s t a 1 é h o míchán í hodiny. Poté byla směs přefiltrována a získaný filtrační koláč komplexu léčiva s pryskyřicí byl promýván ethanolem až do neznatelné absorbance filtrátu při

260 nm. Komplex léčiva s pryskyřicí, nyní již neobsahující nenavázané léčivo, byl sušen při laboratorní teplotě. Podle analýzy tento komplex obsahoval 54,2% hmotnostních feniraminu.

(B). Příprava komplexu feniraminu s Amberlitem IRP-69 obsahujícího 0,91 ekvivalentů feniraminu na ekvivalent kapacity katexu .

Pryskyřice byla vody předehřáté na

1,000 g 0,927 g baňky obsahující 10 ml byl přidán feniramin maleinát

Amberlit IRP-69 (H⁺-forma)

Feniramin maleinát vložena do kulaté 60°C. Dále a směs byla udžována při 60°C za stálého míchání 3 hodiny. Poté byla směs přefiltrována a získaný filtrační koláč komplexu léčiva s pryskyřicí byl promýván vodou až absorbance filtrátu při 260 nm. Komplex léčiva nyní již neobsahující nenavázané léčivo, laboratorní teplotě. Podle analýzy tento 35,9% hmotnostních feniraminu.

(C). Komplexy připravené podle postupů následující profil uvolňování feniraminu při reakci (simulující prostředí žadludečních tekutin).

z komplexu (A) je podstatně vyšší než v do s

byl komplex (A) feniraminu neznatelné pryskyřicí, sušen při obsahoval (B) dávaly s 0,1 N HCl Uvolňování př i pádě komplexu (B).

	% uvolněného	f en i.r am i n a v 0,1 N	HCl
minut y )	komplex (A)	komplex	(B)
15	69	3 5
3 0	• 69	37
6 0	70	39
1 20	70	11
1 HO	72	4 1

PR I h i. A:) I 1 i

1	e π i o p r i k : a 0 u v á d i
kicr ý	o Osa li u .j e	ch lorfen
Am herJ	í t I R P - 0 9	a e!' e k t
p o t a h o	V O 11 v Γ s t. v	ou. T y 1. o

ρ r í p r a v u k o m ρ 1 e x u léčí i r a m i η n a v á z a n ý n a ná s 1 ed n é ho po t. a ž e n í komplexy (potahované va s prysk y řičí, pryskyřici typu k o in p i e x u d i f ú z n í i nepotakované ) obsahují 1,72 ekvivalentů ch1 ořfenirami nu na ekvivalent kapacity katexu. Profily uvolňování léčiva z komplexů v podmínkách simulujících žaludeční tekutiny jsou srovnány komplexů (potahovaných méně než jeden ekvivalent s profily chování feniraminových i nepotahovanych), které obsahují léčiva na ekvivalent kapacity katexu za stejných podmínek.

(A). Příprava komplexu ch1orfenirami nu s Amberlitem ekvivalentů chlorfeniraminu na

1250 g 1 7 59 g

IRP-69 obsahujícího 1,72 ekvivalent kapacity katexu.

Amberlit IRP-69 (H⁺-forma)

Chlorfeniramin (volná báze)

Pryskyřice byla vložena do 70 1 kulaté baňky obsahující 15 1 vody předehřáté na 7 0° C . Dále byl přidán chlorfeniramin (volná báze) a směs byla udžována při 85°C za stálého míchání 1 hodinu. Poté byl obsah baňky přenesen do 20 1 polyethylenového vědra a ponechán při laboratorní teplotě až do usazení většiny komplexu. Kapalný supernatant obsahující suspendované jemné částečky byl dekantován a odstraněn. Usazený komplex byl zředěn 2,5 1 ethanolu a vzniklá kaše přefiltrována. Získaný filtrační koláč komplexu léčiva s pryskyřicí byl promýván ethanolem (4,5 1) až do neznatelné absorbance filtrátu při 264 nm. Komplex léčiva s pryskyřicí byl rozprostřen a sušen při laboratorní teplotě. Podle analýzy tento komplex obsahoval 54,7% hmotnostních chlorfeniraminu.

(B). Potahováni komplexu chlorfeniraminu s IRP-69 připraveného podle výše uvedeného postupu (A )

Komplex Chlorfeniraminu s -Amberlitem IRP-69 E t b y 1 c e i u 1 o s a , \ - 1 0

100 0 g 10 0 g

00 g míchán í

Ethyl a c e t á t.

E t li y i c e i u i o s a b y i a ethylacetátu. Komplex s stálého po ta ho v a c í in v s t u p u j i c í m rozst ř i kov an zar i ze n i rozpuštěna za pryskyřicí byl fluidním ložem a provzdušňován vzduchem otírá tým na 7 0° C . Pot. ahovací roztok byl r v h 1 os t i 2 0 až 2 5 g/miri v celkovém množství umístěn v předehřátém a

P r o \ z ii u s ή o v á n i předehřátým vzuchem pokračovalo ještě minuty po uhořeni aplikace po ta hovacího roztoku.

(C' . Příprava komplexu chlorfeniraminu s Amberlitem

IRP-69 obsahujícího 0,92 ekvivalentů chlorfeniraminu na ekvivalent kapacity katexu.

Amberlit IRP-69 (H⁺-forma) 1500 g

Ch1orfeniramin maleinát 1495 g

Pryskyřice byla vložena do 70 1 kulaté baňky obsahující

1 vody předehřáté na 60°C. Dále byl přidán chlorfeniramin (volná báze) a směs byla udžována při 60°C za stálého míchání 1 hodinu. Poté byl obsah baňky přenesen do 20 1 polyethylenového vědra a ponechán při laboratorní teplotě až do usazení většiny komplexu. Kapalný supernatant obsahující suspendované jemné částečky byl dekantován a odstraněn. Usazený komplex byl zředěn 3,0 1 ethanolu a vzniklá kaše přefiltrována. Získaný filtrační koláč komplexu léčiva s pryskyřicí byl promýván vodou (3x1 1) a 51 ethanolu až do neznatelné absorbance filtrátu při 264 nm. Komplex léčiva s pryskyřicí byl rozprostřen a sušen při laboratorní teplotě. Podle analýzy tento komplex obsahoval 39,2% hmotnostních chlorfenirami nu.

(D). Potahováni komplexu	chlorfeniraminu	s Amberlitem
69 připraveného podle výše	uvedeného postupu	(C) .
Komplex Ch1orfenirami nu s	Amberlitem IRP-69	1000 g
Ethylcelulosa, N-10		100 g
Ethyiacetát		1900 g

Ethylcelulosa byla rozpuštěna za stálého míchání v ethylacetátu. Komplex s pryskyřicí byl umístěn v předehřátém potahovacím zařízení s fluidním ložem a provzdušňován vstupujícím vzduchem ohřátým na 70°C. Potahovací roztok byl rozstřikován rychlostí 20 až 25 g/min v celkovém množství 2000 g. Provzdušňování předehřátým vzuchem pokračovalo ještě 2 minuty po ukoření aplikace pot. aliovac í ho roztoku.

(E). Komplexy připravené podle postupů (A), (B), (C) a (D) dávaly následující profil uvolňování chlorfeniraminu při reakci s 0,1 \ HC'! (simulující prostředí žad ludečn í ch tekutin). Uvolňování chlorfeniraminu z nepo ta ho vaného komplexu (A) je podstatně vyšší než v případě ne potahová né ho komplexu (C). Nepotahováný komplex (A) lze úspěšně opatřit díťúzní potahovou vrstvou, což vede k dlouhodobému uvolňování léčiva .jako potahovaného komplexu ( ii) .

% uvolněného chiorfeniraminu v 0,1 N HCl čas komplex (A) komplex (B) komplex (C) komplex (D) (minuty) (nepotahovaný) (potahovaný)(nepotahovaný)(potahovaný)

1 5	5 8	15	19	5
30	61	23	24	9
60	63	32	26	14
120	63	38	28	18
1 80	62	41	29	21
240	62	43	3 0	23
360	63	46	31	25
PŘÍKLAD IV
Tento	příklad	představuje	přípravu	komplexu léčiva
s prvskyřicί,	který	obsahuje	chlorfeniramin navázaný na
pryskyřici typu Dow	XYS a stanovení postupného uvolňování

chlorfeniraminu v podmínkách simulujících žaludeční tekutiny a při pH 7,2.

(A). Příprava komplexu chlorfeniraminu s Dow XYS obsahujícího 1,56 ekvivalentů chlorfenirami nu na ekvivalent kapacity katexu.

5,000 g 7,227 g do kulaté baňky vybavené předehřáté na 100°C. Dále byl

DOW XYS 400100.00 (H⁺-forma)

Chlorfeniramin (volná báze)

Pryskyřice byla vložena chladičem, obsahu.j í c í 50 mi vody přidán chlorfenirainin (volná báze) a směs byla udžována při 100°C za stálého míchání 2 hodiny. Poté byla směs přefiltrována a získaný filtrační koláč komplexu léčiva s pryskyřicí byl promýván ethanolem až do neznatelné absorbance filtrátu při 264 nm. Komplex léčiva s pryskyřicí, nyní již neobsahující nenavázané léčivo, byl sušen při laboratorní teplotě. Podle analýzy tento komplex obsahoval 53,0% hmotnostních chiorfeniraminu.

(B) . K o m p1e x p ř i pr a ve n ý p o d i e postupu (A) d á v a i následující profil uvolň ován i ch 1 o r ť e n i r a m i nu. U v o 1ň o v á η í bylo prováděno reakcí s 0,1 \ HCl (simulující prostředí žadludečních tekutin) po dobu 60 minu’ a v prostředí fosfátového pufru o pH 7.2 po dobu 6 0 minut. Uvolňování c li 1 o r f e n i r a m i n u v prostředí simulujícím žaludeční tekutiny během prvních 60 minut bylo podobné průběhům uvolňování léčiv uvedených v příkladech I (A),

II (A) a III (A). Změna pH na hodnotu 7,2 vedla k úplnému uvolnění zbylého navázaného chlorfenirami nu.

% uvolněného chlorfeniraminu čas (minuty) komplex

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Orální farmaceutický přípravek, vyznačující s e t í m , že v jedné dávce obsahuje částice katexové pryskyřice o velikosti 10 až 500 mikronů, které obsahují

   navázané farmakologicky aktivní polyaminové léčivo v množství přesahujícím jeden ekvivalent aminu na ekvivalent kapacity katexu a uvedený přípravek poskytuje řízené uvolňování aktivního léčiva. 2 . Farmaceutický přípravek podle nároku 1 , Λ vyznačuj íc i se t í m , že velikost částic je 3 5 až 150 mikronů. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačuj íc í se t í m , že velikost částic je 40 až 80 minkronů. • 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačuj íc í se t i m , že uvedené komplexy

   léčiva s pryskyřicí dále obsahují difúzní potahovou vrstvu propouštějící vodu, v množství 1,5 až 25% hmotnostních vzhledem k hmotnosti komplexu léčiva s pryskyřicí.
2. 5. Farmaceutický přípravek podle vyznačující se tím, že potahová vrstva propouštějící vodu pochází zahrnující ethylcelulosu, metnylceiuiosu a jejich směsi.

   nároku 4, uvedená difúzní ze skupiny látek
3. 6. Farmaceutický vyznačující podle nároku 5, , že uvedené farmakologicky ze skupiny látek zahrnující pripraveK se tím aktivní polyaminové léčivo pochází acetofenazin, amitriptyiin, . b r o m f e n i r a m i η , ka rb i noxám i η, c h 1 or c vk 1 i z i η , ch lor f en i r am i r: , chiorpromazin, clonidin, cyklizin, desipramin, d e x b r o m f e 11 i r a m i η, d e x c h I o r f e n i r a m i η , ergotami η , f 1 u ť e na / i η , hydroxychloroqui η , imiprainin, meči i zin, m e s o r i d a z i η , methdilazin, methysergit, fen iramin, pyri lamin, tripelennamin, triprolidin, p r oni a z i η , q u i n i d i n a jejich směsi.

   p ř i p r a vek n o rl i e nároku se tím, že kapacita doxylamin , h y d r o x y z i η ,
4. 7 . Farmaceutický v v znač u j i c í uvedených prysky i· i čných částic je menší než 6 meq/g.
5. 8 . Farmaceutický v y znač u j í c i p ř i p r a v e k se tím že farmakologicky aktivní p <j d 1 e nároku polyaminové léčivo je chlorfeniramin, doxylamin nebo ferinamin.
6. 9. Farmaceutický vyznačující přípravek se tím, polyaminové léčivo je chlorfeniramin.

   přípravek se tím

   1,7
7. 10. Farmaceutický vyznačující je navázáno 1,5 až ekvivalent kapacity katexu.
8. 11. Orální farmaceutický vyznačující se podle nároku 8, že faramkologicky aktivní podle nároku 9, že na uvedené pryskyřici ekvivalentu ch1orfenirami nu na přípravek podle nároku 1, t í m , že uvedená katexová pryskyřice dále obsahuje nepravidelně tvarované částice.
9. 12. Orální farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedená katexová pryskyřice dále obsahuje nepravidelné tvarované částice.
10. 13. Orální farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená katexová pryskyřice dále obsahuje nepravidelně tvarované částice.
11. 14. Orální farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedená katexová pryskyřice dále obsahuje nepravidelně tvarované částice.
12. 15. Orální farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedená katexová pryskyřice dále obsahuje nepravidelně tvarované částice.
13. 16. Orální farmaceuticky přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená katexová pryskyřice dále obsahuje pravidelně tvarované částice.
14. 17. Orální farmaceutický -přípravek podie nároku 4, vyznačující se tím, že uvedená katexová pryskyřice dále obsahuje pravidelně tvarované částice.
15. 18. Orální farmaceutický přípravek podie nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená katexová pryskyřice dále obsahuje p r a v i d e 1 n ě tvarované částice.
16. 19. Orální farmaceutický přípravek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedená katexová pryskyřice dále obsahuje pravidelně tvarované částice.
17. 20. Orální farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že uveden.á katexová pryskyřice d á J e obsahuje pravidelně tvarované částice.