SK59493A3 - Polyamine drug-resin complexes - Google Patents

Description

- 1 ·- PI/£99-93

Komplexy polyamínového liečiva so živicou Oblasť techniky

Predkladaný vynález opisuje orálne farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú farmaceutický aktívne polyamí nové liečivo naviazané na katexovtj živicu. Vzniknutý komplex liečiva so živicou obsahuje viacej ako jeden ekvivalent amínového liečiva na ekvivalent kapacity katexovej živice. Komplex liečiva so živicou je prípadne potiahnutý difúznou vrstvou prepúšťajúcou vodu, nerozpustnou v -y a s t r o i n t e s t i n á 1 n y c h tekutinách, ktorá poskytuje riadené uvoľňovanie liečiva v podmienkach gastrointestinálneho traktu.

Doterajší stav techniku

Formy dávkovania s dlhodobým alebo predĺženým uvoľňovaním liečiva umožňuje riadené a konštantné zásobovanie organizmu liečivom. Riadené uvoľňovanie Špecifických liečiv prináša výhody pri ovládaní kašľa, spánku, enuresis a migrén. Táto forma dávkovania taktiež umožňuje riadené uvoľňovanie antimikrobiálnych látok. Riadené uvoľňovanie liečiv eliminuje nutnosť prerušovania spánku kvôli 'prijímaniu liekov, taktiež vylučuje vynechanie dávky. Ďalej poskytuje pohodlie jednej dávky liečiva denne, ktorá sa tak rnôže prijať hneď ráno a terapeutická hladina liečiva pretrváva po celý deň.

Systém riadeného uvoľňovania liečiva dodáva. liečivo tak, že jeho terapeuticky efektívna hladina v plazme zostáva, znateľne dlhšiu dobu ako je bežné pre obvyklé formy dávkovania.

Nepoťahované komplexy liečiva s katexovou živicou spomaľujúce uvoľňovanie liečiva v gastrointestinálnom trakte sú opísané v U.S. patentoch č. 4,783,055 a 2,990,332. Tieto nepoťahované komplexy však poskytujú len krátke zdržanie pri uvoľňovaní liečiva v porovnaní s prípravkom tohto vynálezu a poskytujú len slabé riadenie pri uvoľňovaní liečiva. Riadenie je totiž obmedzené len na. zmeny vo veľkosti častíc a v stupni sieťovania kyselých sul iónových Živíc obvykle používaných na. Prípravu adsorpčných zlúčenín. Rôzne typy poťahovaných komplexov/ liečiva so živicou u:Ž boli opísané C napr. U. S. patenty č. 3,138,525; 3,499,950; a. 3,594,470; belgický patent č. 729,827; nemecký patent ô. 2,246,037; a Borodkins a. kol . , Journal of Pharmaceutical Science, 60, 1523-1527, 1971 ), ale nedá sa. predpokládať, že by sa mohli využiť v prípravkoch podľa predkladaného vynálezu, "'alebo poskytovať riadené uvoľíiovanie liečiv ako prípravky tohto vynálezu.

Predkladaný vynález opisuje farmaceutické prípravky s riadeným uvoľňovaním liečiva, ktoré sa dá získať tvorbou komplexu z viacej ako jedného ekvivalentu polyarnínového liečiva b farmaceutický prijateľnou katexovou živicou a pripadne potiahnutím tohto komplexu vrstvou, ktorá riadi difúziu liečiva z komplexu do gastrointestinálnych tekutín.

Je známe, že farmaceutický prijateľné, suché nehydratované formy živíc a ich komplexov s liečivami značne napučia ( objem narastie až o 60 % ) pri styku s gastrointestinálnyrni tekutinami .

Pokiaľ je poťahovany komplex živice s liečivom suspendovaný pri vodnej forme dávkovania, alebo pri styku s gastrointestinálnyrni tekutinami, expanduje na svoj napučaný objem a pritom vzniknú v difúznej poťahovej vrstve praskliny. Výsledok je strata riadenia' difúzie uvoľňovaného liečiva.

Liečivá s riadeným uvoľňovaním liečiva. určené pre gastrointestinálný trakt sú Opísané v U.S. patente č. 4,847,077 a 4,221,778, v európskej patentovej žiadosti 254 811 všetky od Raghunathana; a veurópskej patentovej žiadosti 254,822 Chow a kol. . Spôsob'/ príprav produktov s vlastnostiami riadeného uvoľňovania liečiv, uvedené v týchto publikáciách, Zahrňujú tri stupne : (i) príprava komplexu liečiva so živicou; (ii) reakcia tohto komplexu s vhodným impregnačným činidlom; a íiii) potiahnutie častíc impregnovaného komplexu difúznou vrstvou prepúšťajúcou vodu. V európskej patentovej žiadosti 249,949 Sellas'ie a kol. sú opísané trojzložkové poťahované komplexy, ktoré obsahujú neutrálne polymérne spájadlo hydroxypropylcelulózu. Nevýhodou týchto komplexov liečiva so živicou je to, že pre zaistenie 3 riadeného uvoľňovania liečiva po styku s vodnými tekutinami gastrointestinálneho traktu, je nevyhnutná ich impregnácia alebo prítomnosť spájadla. V európskej patentovej žiadosti č. 367,746, Kelleher W.J. a kol., vydanej 9.5.1990, sú opísané poťahovarié komplexy liečiva so živicou nevyžadujúce impregnáciu a predsa, u ktorých i tak nedochádza k napučaniu, ktoré vedie k prasklinám v difúznej vrstve po styku s vodným prostredím alebo s gastrointestinálnymi tekutinami.

Prvé návrhy systémov dodávania liečiva s riadeným uvoľňovaním boli zamerané na. zdržanie uvoľňovania alebo rozpúšťania aktívneho liečiva v podmienkach gastrointestinálneho traktu. Predbežné testovanie týchto systémov bolo uskutočnené v prostredí simulujúcom žalúdočné a črevné tekutiny, pozri USP XXII The United States

Pharmacopeia, str. 1788-1789 (1990), ako sa tu uvádza v odkaze. Druhým predmetom záujmu, po vyriešení požadovanej rýchlosti uvoľňovania, sa stal rozsah alebo úplnosť uvoľnenia prípadne rozpustenia liečiva v priebehu časového rozsahu, ktoré by bolo konzistentné s dobou priechodu tráviacou trubicou.

Existuje určitá kategória liečiv, ktorej využitie v systémoch s riadeným uvoľňovaním liečiva, založených na komplexoch s ionexovou živicou, je problematické z hľadiska naposledy uvedenej podmienky : sú to zásadité liečiva obsahujúce viacej ako jednu aminoskupinu, tzv. polyamínové liečivá. Pre ionexovú technológriu je charakteristické, že sila väzieb molekúl na ionex rastie s rastúcim počtom väzbových miest v molekule. Negatívnym dôsledkom tohto zosílenia je pomalé uvoľňovanie molekuly liečiva naviazanej v dvoch alebo viacerých miestach, v podmienkach gastrointestinálneho traktu. Jasným príkladom je práca Amsela a kol. v Pharmaceutical Technology, apríl, 1984, str. 28-48, ako sa tu uvádza v odkaze. Táto práca uvádza výsledky íarraakokinetickej štúdie zaoberajúcej sa suspenziou, . ktorá obsahuje poťahované Živicové častice s kodeínom a nepoťahované živicové častice s chlóríeniramínom. Kodeín je monoamín ( m.h. 299 a hmotnostný ekvivalent 299 ) a jeho uvoľnenie do 0,1N HC1 z poťahovaných živicových častíc bolo adekvátne. Chlórfeniramín je diamín ( m.h. 275 a hmotnostný ekvivalent 137,5 ) a jeho uvoľňovanie do 0,1N HC1 nebolo adekvátne i keď živicové častice boli nepoťahované. V snahe dosiahnúť podobného profilu uvoľňovania chlórfeniramínu ako v prípade uvoľiíovania kodeínu v 0,1N HC1 z poťahovaných živicových častíc, bolo potrebné vytvoriť pomerne drsné neíyziologické prostredie 0,4M KC1. Neadekvátne 'dávkovanie chlórfeniramínu vychádza z dlhšej doby potrebnej k dosiahnutiu maximálnej koncetrácie v plazme : 5,9 hodín v prípade živicových častíc proti 3,6 hodinám v prípade podania liečiva v roztoku.

Najjednoduchší spôsob ako docieliť vhodné dávku je pridať nenaviazané polyamínové liečiva do zvolenej farmy dávkovania. Nežiadúcim dôsledkom prítomnosti takto nenaviazanej látky je nepríjemná chuť prípravku, pretože mnoho polyarnínových liečiv; má horkú nepríjemnú chuť. Ďalšiou charakteristikou ionexovej technológie je väzba ekvivalentu na ekvivalent, podobne ako v/ prípade acido-zásaditých reakcií. Podľa predkladaného vynálezu nežiaducim dôsledkom tejto skutočnosti je, že i keď množstvo naviazaného zásaditého liečiva s váhovým ekvivalentom len 120 ( napr. feniramín ) sa blíži 100 % väzbovej kapacity živice, je to množstvo nedostatočné pre minimálnu navážku v; prípade poťahovania neimpregnovaného komplexu z hľadiska celistvosti poťahu.

Predkladaný vynález rieši uvedené problémy s dávkovaním i s -horkou chuťou v komplexoch polyaminového liečiva so živicou. Nehľadiac na teóriu sa dá domnievať, že je možné vytvoriť komplex liečiva so živicou naviazaním viacej ako jedného ekvivalentu liečiva na katexovú živicu ( t. j. v; pomere väčšom ako jeden ekvivalent amínu na ekvivalent kapacity katexu ) . Vznikne tak komplex liečiva so živicou, ktorý umožňuje oboje, okamžité uvoľnenie liečiva prítomného v nadbytku i pomalé alebo dlhodobé uvoľňovanie zvyšku liečiva. Inak povedané, každá molekula polyarnínového liečiva je naviazaná na živicu jednou zo svojich aminoskupín, a preto zaberá len jedno väzbové miesto na živici. Po vytvorení difúznej, vo vode nerozpustnej poťahovej vrstvy, poskytuje vzniknutý poťahovaný komplex polyarní nového .liečiva. so živicou ďalšiu kontrolu nad s priebehom uvoľňavania liečiva.

Podľa predkladaného vynálezu nastáva po zavedení komplexu polyamínového liečiva so živicou, do gastrointestinálnych tekutín (i) rýchle uvoľnenie tej Časti polyamínového 1iečiva,ktorá bola prítomná v množstve nad 1 ekvivalent, (ii) uvoľňovanie zvyšku liečiva nižšiou rýchlosťou, formou ''dlhodobého dávkovania, a (iii) uvoľnenie liečiva v celkovom množstve, ktoré je podstatne väčšie, ako by bolo celkové množstvo uvoľnené z komplexu tohto liečiva so živicou, ktorý by obsahoval jeden ekvivalent alebo menej ako jeden ekvivalent liečiva na ekvivalent kapacity katexu.

Predmetom záujmu predkladaného vynálezu je preto komplex polyamínového liečiva so živicou obsahujúci poiyamínové liečivo v množstve presahujúcom jeden ekvivalent amínu na ekvivalent kapacity katexu, ktorý umožňuje riadené uvoľňovanie liečiva v podmienkach gastrointestinálneho traktu. Ďalej je predmetom záujmu predkladaného vynálezu komplex polyamínového liečiva so živicou obsahujúci poiyamínové liečivo v množstve presahujúcom jeden ekvivalent amínu na ekvivalent kapacity katexu, ktorý je prípadne potiahnutý difúznou vrstvou prepúšťajúcou vodu, nerozpustnou v gastrointestinálnych tekutinách a ktorý poskytuje riadené uvoľňovanie liečiva Λ-* v podmienkach gastrointestinálneho traktu. Ďalším predmetom záujmu predkladaného vynálezu je komplex polyamínového liečiva so živicou so zlepšenými chuťovými vlastnosťami i - T.ieto i ďalšie predmety záujmu predkladaného vynálezu šú zrejmé z následujúceho popisu.

Podstata vynálezu

Jednotková dávka orálneho farmaceutického prípravku obsahuje častice komplexu polyamínového liečiva so živicou s veľkosťou 10 až 500 um. Tieto častice obsahujú farmakologicky aktívne poiyamínové liečivo v množstve presahujúcom jeden ekvivalent amínu na ekvivalent kapacity' katexu. Tento prípravok umožňuje riadené uvoľňovanie uvedeného aktívneho liečiva. Všetky tu uvádzané percentuálne údaje a pomery sa týkajú - ο hmotností a. merania sa vzťahujú k teplote 25°C, pokiaľ nie je stanovené inakšie.

Popíš vynálezu

Tu používaný výraz " prepúšťajúci vodu " označuje, že "'•tekutiny tráviacej trubice presakujú alebo prenikajú filmom poťahovej vrstvy , pri C oni ho a,lebo jeho ú a. s ť rozpustia, alebo bez rozpustenia. permeabi1 ita alebo rozpustnosť zvoleného poťahu (polymér alebo zmes polymérov) určuje slabšie alebo silnejšie dávkovanie také, aby sa liečivo z komplexu nevylúhovalo v množstve presahujúcom 4 % v umelých slinách pri 20 až 40 °C v priebehu 2 minút.

Tu používaný výraz " pravidelne tvarované častice " sa týka častíc, ktorých tvar· sa blíži geometrickým útvarom: sférickému, eliptickému, cylindrickému a. podobne. Tieto tvary častíc sú dané geometrickými princípami. Pravidelne tvarované častice ionexových živíc predstavuje napríklad typ Dow XYS-40010.00 ( od Dow Chemical Company ), ktorý po naviazaní liečiva vytvára komplex liečiva so živicou.

Tu používaný výraz " nepravidelne tvarované častice " sa týka častíc, ktorých tvar sa vymyká, vyššie uvedenej definícii. Sú to napríklad častice amorfného tvaru so zväčšeným povrchom, ktorý je spôsobený prítomnosťou kanál ikov alebo deformáciami. Nepravidelne tvarované častice ionexových živíc predstavuje napríklad typ Amberlite IRP-69 ( od Rohm a Haas ), ktorý po naviazaní liečiva vytvára komplex liečiva so živicou.

Tu používaná skratka meq označuje mi 1iekvivalent(y) . *

Liečiva vhodné pre využitie v uvádzaných prípravkoch sú zásadité, obsahujú najmenej dve amirioskupiny alebo substituované aminoskupiny umožňujúce ďalšiu väzbu. Liečiva! použiteľné v predkladanom vynáleze sú napríklad (avšak nielen tieto): acétoíenazln , amitrypty 1 í n, brórnf eniramí n, karbinoxamí n, chlórcykl izí n, chlór f eni rarni n, chlórpromazí n, clonidín, cyklizin, · desipramín, dexbrómíeniramín, dexchlórf eniramí n, doxylamíii, ergotamln, ílufenazín, hydroxychlórquín, hydroxyzín, iinipramín, rneclizín, mezoridazín, methdilazín, methysergit, fenirarnín, pyrilaraín, tripelennarní n, triprolidíri, promazín, quinidín a ich zmesi.

Ionexové živice vhodné pre tieto prípravky sú nerozpustné vo vode, farmakologicky inertné, sú organickej alebo anorganickej povahy, obsahujú kovalentne naviazané funkčné skupiny, iónové alebo iónizovateľné pri vhodných podmienkach pH. Základná organická hmota je alebo syntetická ( napr. 'polyméry alebo kopolyméry kyseliny askorbovej, metakrylovej, sultónovaného styrénu, sulfónovaného divinylbenzénu ) alebo čiastočne syntetická ( napr. modifikovaná celulóza a dextrány). Základnou anorganickou hmotou je napríklad silikagel modifikovaný naviazaním iónových skupín. Kovalentne naviazané iónové skupiny sú silno kyselé ( napr. suliónová kyselina ) alebo slabo kyselé ( napr. karboxylová kyselina ). Všeobecne sú typy katexov vhodné pri využití v prípravkoch s riadeným uvoľňovaním liečiva totožné s katexami používanými v ionexovej . chromatografi i a pri aplikáciách ako je deionizácia vody. Tieto ionexy opísal H.F. Walton v "Principles of Ion Exchange" (str.312-343) a v "Techniques and Applications of Ion-Exchange Chromatography" (str. 344-361) v Chromatocrraphy, (E.Heítmann, editor), Van Nostrand Reinhold Company, New York (1975), ako sa tu uvádza v odkaze. Katexové živice použiteľné v tomto vynáleze majú kapacitu výmeny výhodne nižšiu ako 6 meq/g, výhodnejšie nižšiu ako 5,5 meq/g. Tieto katexové živice výhodne obsahujú kovalentne naviazané silno kyselé iónové skupiny. Výhodná veľkosť ionexových častíc je 40 až 150 mikrónov. Častice, ktoré sú podstatne menšie ako je uvedená dolná hranica, spôsobujú obtiaže pri. všetkých krokoch prípravy. Častice, ktoré sú podstatne väčšie ako je uvedená horná hranica, t.j. komerčne dostupné ionexové živice sférického tvaru s priemerom do 1000 mikrónov, sú vo tekutých formách dávok zrnité a majú veľký sklon k lámaniu počas cyklov sušenia a hydratácie. Naviac sa dá predpokládať, 2é väčšia, vzdialenosť, ktorú musí nahradzujúci ión uraziť pri difúzii cez tieto veľké častice, a väčšia vzdialenosť, ktorú musí uraziť nahradené liečivo pri difúzii smerom von z týchto Častíc, spôsobuje merateľné, ale obtíažne ovplyvniteľné zdržanie uvoľňovania liečiva i v prípade nepoťahovaného komplexu liečiva so živicou.

Typické živice použiteľné v tomto vynáleze sú Amber-lit IRP-69 od Rohm a Haas ) a Dow XYS-40010.00 ( od The Dow Chemical Company ). Obidve tieto živece sú sulíónované polyméry polystyrénu zosieťované 8 % diviny1benzénu, s ionexovou kapacitou 4,5 až 5,5 meq/g suchej živice í v H+ forme ). Zásadne sa. odlišuje tvarom, Arnberlit IRP-69 sa skladá 'z nepravidelne tvarovaných Častíc, ktoré boli vytvorené drvením príslušných veľkých sférických častíc Arnberlitu IRF-120. Dow XYS-40010.00 sa skladá zo sférických častíc s veľkosťou 45 až 150 mikrónov. Naviazanie liečiva sa dá. uskutočniť naraz v kúpeli (batch process) alebo v stĺpci (colurnn procese) , ako je v tomto obore zvyčajné. Podľa, jednoho z typických príkladov uvedených nižšie, je komplex liečiva so živicou pripravovaný naraz v kúpeli. Vzniknutý komplex liečiva so živicou je potom preíi1trovaný, premytý etanolom a/alebo vodou až do úplného odstránenia nenaviazaného liečiva. Komplexy sú zvyčajne vysušené na vzduchu v miskách pri laboratórnej teplote. Ďalšiu možnosť riadeného uvoľňovania liečiva z komplexu liečiva so živicou poskytuje zavedenie difúznej poťahovej vrstvy na častice týchto komplexov za. predpokladu, -že množstvo liečiva v komplexe je nad kritickou hodnotou. Poťahová vrstva sa dá zaviesť akoukoľvek technikou, ktorá vedie ku vzniku priľahlého poťahu na každej častici komplexu liečiva so živicou, a pri ktorej nedochádza k významnejšej tvorbe aglomerátov častíc. Podľa typického príkladu uvedeného nižšie boli" -poťahové vrstvy nanášané v aparatúre s fluidným lôžkom (fluid-bed) s Wursterovou konfiguráciou.

Ako poťahový materiál sa dá použiť ktorákoľvek z množstva látok vytvárajúcich filmy, alebo samostatne, ich zmesi, alebo s prímesami plastifikátorov, pigmentov a. ďalších látok ovplyvňujúcich vlastnosti poťahov. Všeobecne musia byť hlavné zložky poťahov nerozpustné vo vode, ale prepúšťajúce vodu. Niekedy je však žiadúce primiešať látku vo vode rozpustnú ako je metylcelulóza kvôli zmene permeability poťahu, alebo primiešať látku nerozpustnú v kyseline, ale rozpustnú v zásade pôsobiacu ako črevný poťah. Poťahové materiály sa. dajú zavádzať ako vodné suspenzie alebo ako organické roztoky. Vhodné príklady poťahových materiálov opísal ’R.C.Row v Materials used

Q in_Pharmaceutical_Formúlation, ( Α.χ. Florence, editor ),

Blackwel 1 Scientiíic Pupl icat ions, Oxford, 1-36 (1984), ako sa tu uvádza v odkaze. Difúzna vrstva prepúšťa júca vodu sa dá. výhodne vytvoriť z látok ako je etylcelulóza, metylcelulóza a ich zmesi.

Poťahované častice komplexu liečiva so živicou pripravené 'podľa predkladaného vynálezu sú vhodné k suspendovaniu vo vodnom prostredí s jedinou výhradou, týkajúcou sa ich zloženia : (i) neprítomnosti alebo len veľmi malého množstva iónových prímesi a (ii.) obmedzenia koncentrácie organických rozpúšťadiel miešateľných s vodou ako je alkohol na takú úroveň, kedy ešte nedochádza k rozpusteniu poťahovej difúznej vrstvy. Tieto poťahované častice komplexu liečiva so živicou sú tiež vhodné ako náplne do kapsúl pre dávkovanie v/ tuhej forme.

Spôsob testovania

Stanovenie vlhkosti bolo realizované v infračervenom vykurovaciom zariadení Mettler LP 16 na váhach PE160. Vzhľadom k premenlivému obsahu vlhkosti počas pomerne krátkych časových intervalov, bola vlhkosť stanovovaná vždy tesne pred použitím živice alebo komplexu liečiva so živicou. Pre aktuálne množstva boli vypočítavané korekcie, preto všetky hodnoty sa vzťahujú k suchej hmotnosti.

Ihneď po skončení príprav boli všetky komplexy liečiva so živicou premyté vhodným rozpúšťadlom až do úplného odstránenia nenaviažaného liečiva. Kde boli vo väzobnej zmesi použité liečiva vo forme solí, boli komplexy premyté vodou. Kde boli vo väzobnej zmesi použité liečiva vo forme voľných zásad, boli komplexy premyté etanolom. Ďalšie premývanie pokračovalo v kúpeli alebo v perkolátore tak dlho, pokiaľ spektrofotometrické meranie nepreukázalo, že supernatant už neobsahuje žiadne nenaviazané liečivo. Všetky komplexy boli podrobené analýze na obsah liečiva. Presne odvážený (asi 500 mg) vzorok komplexu bol daný do 200 ml titráčnej banky obsahujúcej 100 ml 0,5 M octanu sodného v 90 % etanolu a zmes bola zohrievaná pod spätným chladičom jednu hodinu. Potom zmes vychladla na laboratórnu teplotu a bola zriedená 200 ml 10 etanolu. Po usadení alebo centri í ugáci i bol z Číreho supernataniu odobraný alikvót. P° vhodnom zriedení bol obsah liečiva v supernatante stanovený spektrofotometricky. Obsah liečiva v komplexe je vyjadrený v hmotnostných percentách, ktoré sa vzťahujú k liečivu vo íorine voluej zásady, pokiaľ sa neuvádza inakšie.

Stanovenie uvoľňovania liečiva ^ komplexu liečiva so živicou boli realizované v aparatúre odpovedajúcej rozpúšťačej aparatúre 2, USP. Vo všetkých prípadoch bolo použité miešadlo so dvoma lopatkami s rýchlosťou otáčok bO rprn. Prostredie na uvoľňovanie liečiva malo zloženie 900 ml 0,1 N HC1 alebo 0,1 N HC1 prevedené in situ na. 0,07 M sodný fosfátový tlmivý roztok (pH 7,2) pridaním 24,8 g fosforečnanu sodného dodekahydrátu do 900 ml 0,1 N HC1. Teplota prostredia bola udržiavaná na 37^0. Komplex liečiva eo živicou bol pridaný v primeranom množstve tak, aby poskytol nasledujúce dávky ( vzťahujúce sa k bežne podávaným formám) : doxylarnín sukcinát, 15 my; chlórfeniramln maleinát, 16 mg; íeniramín rnaleiuát, z5 mg. Komplexy liečiva so živicou boli do uvoľňovacieho prostredia pridané ako prášky. V primeraných časových intervaloch boli odoberané približne 10 ml vzorky z reakčnej nádoby a okamžite prefi 1trované injekčnou striekačkou vybavenou filtrom. Presne 5,0 ml filtrátu bolo uschované na ďalšiu analýzu. Zvyšok filtrátu bol vrátený do reakčnej nádoby. Častice komplexu liečiva so živicou prichytené na filtre boli opláchnuté do reakčnej nádoby presne 5,0 ml čerstvého uvoľňovacieho roztoku. Absorbancia vzorkov íiltrátov boli merané pri. vlnovej dĺžke maxima v ultrafialovom spektre na spektrof otome t re Per-ki n—Elrner 55>2 alebo Larnbda 3B UV/VIS. Hodnoty absorbancií boli vyjadrené v percentách uvoľňovaného liečiva. Podľa alternatívneho postupu boli vzorky analyzované pomocou HPLC na fenylovej kolonke s reverznou íázou, elučnou zmesou raetanol voda : kysel ina. octová (objemový pomer 60:40:2, s 5 m M hexánsulíonátu sodného), zariadenie bolo vybavené pumpou typu Wat-ers 6000A a spektrofotometrickým detektorom typu 450 s variabilnou vlnovou dĺžkou; merania boli uskutočnené pri vlnovej dĺžke maxima absorbancie .liečiva. Plochy pík boli vyjadrené v percentách uvoľneného liečiva. Difúzne poťahové vrstvy boli aplikované metódou fluidného lôžka pomocou zariadenia Glatt CPCG-5 typu Wuster. Podmienky typického postupu poťahovan i a boli nasledujúce : teplota, vstupujúceho vzduchu 7 0° C; atomizačný tlak vzduchu 60 psi; rýchlosť roztriekovania 20 až 25 g/roiri; teplota odchádzajúceho vzduchu 40 až 50°C. Mikroskopické testovanie poťahovaných častíc bolo realizované pomocou transmisného a stereosveteľného miki~oskopu. 'Veľkosť poťahu na časticiach komplexu liečiva so živicou bola stanovovaná odstránením poťahovej vrstvy vhodným rozpúšťadlom a odvážením suchého zvyšku po odparení rozpúšťadla. Presne odvážený asi 2,0 g vzorok poťahovaného komplexu liečiva so živicou bol vložený do 30 ml sklenenej centriíugačnej skúmavky. Bolo pridané 20 ml etanolu a zmes bola počas 30 minút občas premiešaná. Potom bola zmes centri!ugovaná a trikrát za sebou dekantovaná. Spojené etanlické extrakty boli odparené dosucha pomocou vákuovej odparky. Banka so suchým zvyškom bola štyrikrát' prepláchnutá niekoľkom!1imetrovými objemami zmesi metylchlorid/acetón (objemový pomer 9:1). Vyplachovacie roztoky boli prenesené na tarovanú hliníkovú misku a odparené v digestore. Potom bola miska nahrievaná 30 minút na 50^c a po vychladení odvážená. Prírastok' váhy tarovanej misky predstavoval hmotnosť etylcelulózového poťahu. Výsledné hodnoty veľmi dobre odpovedajú množstvu poťahu aplikovaného v poťahovaciom zariadení metódou fluidného lôžka.

Nasledujúce príklady ilustrujú prínos predkladaného vynálezu a zahrňujú kombinácie zásadných i voliteľných prísad. -12 " .Λ. *

Príklady predvedenia wynáJja-ž-^

PRÍKLAD I

Tento príklad opisuje prípravu komplexu liečiva so 'živicou, ktorý obsahuje doxylamln naviazaný na živicu typu Amberlit IHP-69. Tento komplex obsahuje 1-92 ekvivalentov doxylamínu na ekvivalent liečiva z komplexu v P tekutiny je porovnaný s komplexu, ktorý obsahuje me kapacity katexu. Proíil uvoľňovania podmienkach simuluj Cic i ch žalúdočné profilom chovania doxylamínového nej ako jeden ekvivalent liečiva na ekvivalent kapacity katexu v rovnakých podmienkach. (A) . Príprava komplexu doxylamínu s Amberlitom IRP-69 obsahujúceho 1,92 ekvivalentov doxylamínu na ekvivalent kapacity katexu.

Amberlit IRP-69 (H+-forma) 3,556 g

Doxylamln (voľná zásada) 5,000 g Živica bola vložená, do guľatej banky vybavenej chladičom, v obsahujúcej 50 ml vody predhriatej na. 100°C. Ďalej bol pridaný doxylamln (voľná zásada) s. zmes bola udržiavaná pri teplote 100° C za stáleho miešania 2 hodiny. Potom bola zmes prefi 1trovaná a získaný filtračný koláč komplexu liečiva so živicou bol premývaný etanolom až do nebadanej absorbancie filtrátu pri 261 nm. Komplex liečiva so Živicou, teraz už neobsahujúci nenaviazané .liečivo, bol vysuSený pri laboratórnej teplote. Podľa analýzy tento komplex obsahoval 57,0 % hmotnostných doxylamínu. (B) . Príprava komplexu doxylamínu s Amberlitom IRP-69 obsahujúceho 0,976 ekvivalentov doxylamínu na ekvivalent kapacity katexu.

Amberlit IRP-69 (H·--forma) 2,500 g

Doxylamln sukcinát 2,476 g Živica bola vložená, do guľatej banky obsahujúcej 20 ml vody predhriatej na 60°C. Ďalej bol pridaný doxylamín sukcinát a zmes bola udržiavaná pri teplote 60°C za stáleho miešania 2 hodiny. Potom bola zmes prefi 1trovaná a získaný filtračný koláč komplexu liečiva so živicou bol premývaný vodou až do nebadanej 13 absorbancie filtrátu pri 261 nm. Komplex liečiva so živicou, teraz už neobsahujúci nenaviazané liečivo, bol vysušený laboratórnej teplote. Podľa analýzy tento komplex obsahoval 40, 2 % hmôt nos t ný c h doxylarnínu. (C). Komplexy pripravené podľa postupov (A) a (B) dávala nasledujúci profil uvoľňovania doxylarnínu pri reakcii '8 0,1 N HC1 (simulujúcou prostredie žalúdočných tekutín) Uvoľňovanie doxylarnínu z komplexu (A) je podstatne vyššie ako v prípade (B)'. % uvoľneného doxylarnínu v 0,1 N HC1 čas (minúty) 15 30 60 120 180 komplex (A) 68 69 68 68 komplex (B) 41 48 49

PRÍKLAD II

Tento príklad opisuje prípravu komplexu .liečiva so živicou, ktorý obsahuje íeniramín naviazaný na živicu typu Amberlit IRP-69. Tento komplex obsahuje 1/92 ekvivalentov íeniramínu na ekvivalent kapacity katexu. Profil uvoľňovania liečiva z komplexu v podmienkach simulujúcich žalúdočné tekutiny je porovnaný s profilom chovania íeniramínového komplexu, ktorý obsahuje menej ako jeden ekvivalent liečiva na ekvivalent kapacity katexu v rovnakých podmienkach. ' (A). Príprava komplexu feniramínu s Amberlitom IRP—69 obsahujúceho 1,92 ekvivalentov .feniramínu na ekvivalent kapacity katexu.

Amberlit IRP-69 (H··-forma) 0,500 g

Doxylamín (voľná zásada) 0,632 g Živica bola vložená, do guľatej banky vybavenej chladičom, v miešania mes obsahujúcej 25 ml vody predhriatej na 100°C. Ďalej bol pridaný íeniramín (voľná zásada) a zmes bola udržiavaná pri teplote 100°C za stáleho miešania 3 hodiny. Potom bola z 14 preíiltrovaná a získaný filtračný koláč komplexu liečiva so živicou bol premývaný etanolom až do nebadanej absorbancie filtrátu pri 2G0 nm. Komplex liečiva so živicou, teraz už neobsahujúci nenaviazané liečivo, bol vysušený pri laboratórnej teplote. Podľa analýzy tento komplex obsahoval 54,2 % hmotnostných íeriiramínu. . (B). Príprava komplexu íeniramínu s Arnberlitom IEP-69 obsahujúceho 0,91 ekvivalentov íeniramínu na ekvivalent kapacity katexu.

Amberlit IEP-69 (H+-íoi-ma.) 1,000 g

Feniramín maleinát 0,927 g Živica bola vložená do guľatej banky obsahujúcej 10 ml vody predhriatej na 60°C. Ďalej bol pridaný feniramín maleinát a zmes bola udržiavaná, pri teplote 60°C za stáleho miešania 3 hodiny. Potom bola zmes preí i 1 trovaná. a získaný filtračný koláč komplexu liečiva so živicou bol premývaný vodou až do nebadanej absorbancie filtrátu pri 260 nm. Komplex liečiva so Živicou, teraz už neobsahujúci nenaviazané liečivo, bol vysušený pri laboratórnej teplote. Podľa .analýzy tento komplex obsahoval 35, 9 % hmotnostných feniramínu. (C). Komplexy pripravená podľa, postupov' (A) a (B) dávali nasledujúci profil uvoľňovania feniramínu pri reakcii s 0,1 N HC1 (simulujúcej prostredie žalúdočných tekutín). Uvoľňovanie feniramínu z komplexu (A) je podstatne vySSie ako v prípade (B). % uvoľnená li o feniramínu v 0,1 N HC1 čas (minúty) kom pltí x (A) komplex (B) 15 6 9 35 30 69 37 . 60 70 39 120 70 41 130 72 41 PRÍKLAD III.. Tento príklad opisuje prípravu komplexu liečiva · so živicou, ktorý obashuj e chlór:! en i r am í n naviazaný na živicu typu 15

Amberlit IRP-69 a efekt následného potiahnutia komplexu difúznou poťahovou vrstvou. Tieto komplexy (potahované i nepoťahované) obsahujú 1,72 ekvivalentov chlórfeniramínu na ekvivalent kapacity katexu. Profily uvoľňovania liečiva z komplexov v podmienkach simulujúcich žalúdočné tekutiny sú porovnané s profilami chovania feniramínových komplexov ' (poťahovaných i nepoťahovaných) , .ktoré obsahujú menej ako jeden ekvivalent liečiva na ekvivalent kapacity katexu v rovnakých podmienkach. (A) . Príprava komplexu chlórf eniraniínu s Ärnberlitom IRP-69 obsahujúceho 1,72 ekvivalentov chlórfeniramínu na ekvivalent kapacity katexu.

Amberlit IRP-69 (H+-forma) 1250 g

Chlórfeniramín (voľná zásada) 1759 g Živica bola vložená do 70 1 guľatej banky obsahujúcej 15 1 vody predhriatej na 70oC. Ďalej bol pridaný chlóríeniramín (voľná zásada) a zmes bo ľa udržiavaná pri teplote 85<^C za stáleho miešania 1 hodinu. Potom bol obsah banky prenesený do 20 1 polyetylénového vedra a ponechaný pri laboratórnej teplote až do usadenia väčšiny komplexu. Kvapalný supernatant obsahujúci suspendované jemné čiastočky bol dekantovaný a odstránený. Usadený komplex Dol zriedený 2,5 1 etanolu a vzniknutá kaša preíi 1trovaná· Získaný filtračný koláč komplexu n · v-· w. , . t.vpmývaný etanolom (4,5 1) až do liečiva so živicou bol P1SI1> Λ y , i j. v , . r i 1 1 rátu pri 264 nm. Komplex liečiva nebadateľnej absorbancie 1 .... . . _-ný a wsuéený pri laboratórnej so živicou bol rozpresti w , , , -n .v i - ι-.ento komplex obsahoval 54,7 % teplote. Podľa analýzy hmotnostných chlórfeniramínu· , „, . · i exu chlórf eniramínu s Ärnberlitom (B) . Potahovanie komi-J- ' „ íV.^Šie uvedeného postupu (A) . ' IRP-69 pripraveného podľa ''V" ,, s ftmberlitom IRP-69 1000 g 100 cr 1900 g miešania v predhriatom Kômp lex Chlóríeni r am í r*

Etylcelulóza, M-10 Etylacetát .^spustená za stáleho

Etylcelulóza bola v , , . ,, „ , . živicou bol umiestený etylacetáte. Komplex so i1 * ., u. __ - i v fluidným lôžkom a prevzdušňovaný potahovaciom zariadení s vstupujúcim vzduchom ohria^’" ľ‘a 7°°C· Po+’ahovací roztok bol roztriekovaný rýchlosťou 30 ** 25 ?/min v celkovom množstve 2000 g. Prevzdušňovanie predhriatym vzduchom pokračovalo ešte 2 minúty po ukončení aplikácie poťahovacieho roztoku. (C) . Príprava komplexu chlórfeniramínu s Amberlitom IRP-69 obsahujúceho 0,92 ekvivalentov chlórfeniramínu na ekvivalent kapacity katexu.

Amberlit IRP-69 (H+ -.forma) 1500 g ' · Chlórfeniramín maleir,ó-t 1495 g Živica bola vložená do 70 1 guľatej banky obsahujúcej 15 1 vody predhriatej na 60c'C. Ďalej bol pridaný chlóríeniramín (voľná zásada) a zmes bôle. udržiavaná pri teplote 60°C za stáleho miešania 1 hodinu. Potom bol obsah banky prenesený do 20 1 polyetylénového vedra a ponechaný pri laboratórnej teplote až do usadenia väčšiny komplexu. Kvapalný supernatant obsahujúci suspendované jemné čiastočky bol dekantovany a odstránený. Usadený komplex bol zriedený 3,0 1 etanolu a vzniknutá kaša preliltrovaná. Získaný .filtračný koláč komplexu liečiva so živicou bol premývaný vodou (3x1 1) a 5 1 etanolu až do nebadateľnej äbsorbancie filtrátu pri 264 nm. Komplex liečiva so živicou bol rozprestrený a vysušený pri laboratórnej teplote. Podľa analýzy tento komplex obsahoval 39,2 % hmotnostných chlóríeniramínu. (D) . Poťahovanie komplexu chlórísniramínu s Amberlitom IRP-69 pripraveného podľa vyššie uvedeného postupu (C).

Komplex Chlórfeniramínu s Amberlitom IRP-69 1000 g

Etylcelulóza, N-10 100 g

Etylacetát 1900 g

Etylcelulóza bola rozpustená za stáleho miešania v etylacetáte. Komplex so Živicou bol umiestený v predhriatom poťahovaciorn zariadení s .fluidným lôžkom a prevzdušňovaný vstupujúcim vzduchom ohriatym na 70°C. Poťahovací roztok bol roztriekovaný rýchlosťou 20 a'2 25 g/rain v celkovom množstve 2000 g. Prevzdušňovanie predhriatym vzduchom pokračovalo ešte 2 minúty po ukončení aplikácie poťahovacieho roztoku. (E) . Komplexy pripravené podľa postupov/ (A), (B), (C) a (D) dali nasledujúci Profil uvoľňovania chlórfeniramínu pri reakcii s 0,1 N HC1 (simulujúcou prostredie žalúdočných tekutín). Uvoľňovanie chlórfeniramínu z népoťahovaného komplexu (A) je podstatne vyššie ako v prípade 'népoťahovaného 17 komplexu (C). Nepoťahovaný komplex (A) sa dá úspešne získať difúznou poťahovou vrstvou, čo vedie k dlhodobému uvoľňovaniu liečiva ako poťahovaného komplexu (B). % uvoľneného chlórfeniramínu v 0,1 N HC1 čas komplex (A) komplex (B) komplex(C) komplex (D) (minúty) (nepoťahovaný) (poťahovaný) (nepoťahovaný) :(poťahovaný; 15 58 15 19 5 30 61 23 24 9 60 63 32 26 14 120 63 38 28 18 180 62 41 29 21 240 62 43 30 23 360 63 46 31 25 PRÍKLAD IV Tento príklad opisuje prípravu komplexu liečiva so živicou, ktorý obsahuje chlórfeniramín naviazaný na živicu typu Dow XYS a stanovenie postupného uvoľňovania chlórfeniramínu v podmienkach simulujúcich žalúdočné tekutiny a pri pH 7,2. (A) . Príprava komplexu chlórf enirarnínu s Dow XYS „ obsahujúceho 1,56 ekvivalentov chlórfeniramínu na ekvivalent kapacity katexu.

Dow XYS 400100.00. (H+-forma) 5.000 g

Chlórf eniramín (voľná zásada) 7.227 g v .Živica bola vložená do guľatej banky vybavenej chladičom, obsahujúcej 50 ml vody predhriatej na 100°C. Ďalej bol pridaný chlórf eniramín (voľná zásada) a zmes bola. udržiavaná pri teplote 100°C za stáleho miegania 2 hodiny. Potom bola zrnes prefiltrovaná a získaný filtračné koláč komplexu liečiva so živicou bol premývaný etanolom až do nebateľnej absorbancie íiltrátu pri 264 nm. Komplex liečiva so živicou, teraz už neobsahujúci nenaviazané liečivo, bol vysuššený pri laboratórnej teplote. Podľa analýzy tento komplex obsahoval 53,0 % hmotnostných chlórfeniramínu. (B) . Komplex pripravený podľa postupu (A) dával nasledujúci profil uvoľňovania. chlórf eniramí nu. Uvoľňovanie bolo realizované reakciou s 0,1 N HC1 (simulujúcou prostredie žalúdočných tekutín) počas 60 minút a v prostredí fosfátového tlmivého roztoku s pH 7,2 počas 60 minút. Uvoľňovanie chlórfeniramínu v prostredí simulujúcom žalúdočné tekutiny počas prvých 60 minút bolo podobné priebehom uvoľňovania liečiv uvedených v príkladoch I (A), II (A) a III (A). Zmena pH na hodnotu 7,2 viedla k úplnému uvoľneniu zvyíšku naviazaného schlórfeniramínu. % uvoľneného chlórfeniramínu čas (minúty) komplex (A) • (0,1 M HC1) 60 68 15 30 60 ť pH 7,2 tlmi\'ý fosfátový roztok) 75 90 90 98 120 103

Claims (14)

1. - 19 -ρν - 93 NÁROK Y P A T E Μ T Ο V E 1. Orálny farmaceutický prípravok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že v jednej dávke obsahuje častice katexovej živice s veľkosťou 10 až 500 mikrónov, ktoré obsahujú naviazané farmakologicky aktívne po1yam1nové liečivo v množstve presahujúcom jeden ekvivalent amínu na ekvivalent kapacity katexu a uvedený prípravok poskytuje riadené uvoľňovanie aktívneho liečiva.
2. 2. Farmaceutický vyznačujúci 150 mikrónov. 3. Farmaceutický vyznačuj úci 80 mikrónov. 4. Farmaceutický’ vyznačujúci prípravok podľa nároku 1, s a t ý m, že veľkosť Častíc je 35 až prípravok podľa nároku 2, s a t ý m, že veľkosť častíc je 40 až prípravok podľa nároku 3, = a. t ý m, že uvedené komplexy liečiva so živicou ďalej obsahujú difúznu poťahovú vrstvu, prepúšťajúcu vodu, v množstve 1,5 až 25 % hmotnostných vzhľadom k hmotnosti komplexu liečiva, so živicou.
3. 5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci s a t ý rn, že uvedená difúzna, poťahová vrstva prepúšťajúca vodu pochádza zo skupiny látok zahrhujúcej etylcelulózu, metylcelulózu a ich zmesi. 5. ' Farmaceutický prípravok podľa. nároku 5, vyznačujúci sa t ý m, že uvedené farmakologicky aktívne polyamínové liečivo pochádza. zo skupiny látok zahrhujúcej acetoí enazí n, amitryptylín, brórnf eniramí n, karbinoxamín, čhlórcyklizín, chlórfeniramín, chlórpromazín, clonidín, cyklizín, desipramín, dexbrómfeniramín, dexchlórfeniramín, doxylamín, ergotamín, f 1ufenazín, hy droxy ch1óroqu i n, hydroxyzín, imipramín, meclizín, mezoridazín, methdilazín, methysergit, feniramín, pyŕi lamí n, tripelennamín, triprolidín, promazín, quinidín a ich zmesi.
4. 7., Farmaceutický prípravok podľa. nároku G, vyznačujúci s a t ý m, že kapacita katexu uvedených živicových častíc je menšia ako 6 meq/g. 20 20 Q. Farmaceutický vyznačujúci polyamínové liečivo íerinamín. 9. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, "'polyamínové liečivo je chlórf eniramí n. 10. Farmaceutický prípravok vyznačujúci prípravok podľa nároku 7, sa tým, č. e farmakologicky aktívne je chlúrfeniramín, doxylamín alebo podľa nároku 8, že farmakologicky aktívne podľa nároku 9, na uvedenej živice je sa tým, 2 e naviazané 1,5 až 1,7 ekvivalentu chlórfeniramínu na ekvivalent kapacity katexu.
5. 11. Orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačuj ú ’c i sa t ý m, že uvedená katexová živica ďalej obsahuje nepravidelne tvarované častice.
6. 12. Orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m, že uvedená katexová živica ďalej obsahuje nepravidelne tvarované častice.
7. 13. Orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že uvedená katexová živica ďalej obsahuje nepravidelne tvarované častice.
8. 14. Orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m, že uvedená, katexová živica ďalej obsahuje nepravidelne tvarované častice.
9. 15. Orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m, že uvedená katexová živica ďalej Obsahuje nepravidelne tvarované Častice.
10. 15. Orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že uvedená katexová Živica ďalej obsahuje pravidelne tvarované častice.
11. 17. Orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa. t ý m, že uvedená katexová. živica ďalej obsahuje pravidelne tvarované častice.
12. 18. Orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m, že uvedená katexová živica ďalej obsahuje pravidelne tvarované častice.
13. 19. Orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m, že uvedená katexová živica ďalej obsahuje pravidelne tvarované častice. - 21 -
14. 20. Orálny íarmaceutický prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý rn, č.e uvedená katexová čivica ďalej obsahuje pravidelne tvarované častice.