PT99912A - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica oral compreendendo particulas de resina de permuta cationica que contem uma droga de poliamina farmacologicamente activa ligada a referida resina - Google Patents

Description

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' 'PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMAEUTICá ORAL COMPREENDENDO PARTÍCULAS DE RESINA DE PERMUTA CATIONICA QUE CONTEM UMA DROGA DE POLIAMINA FARMACOLOGICAMENTE ACTIVá LIGADA À REFERIDA RESINA'' CAMPO TÉCNICO 0 presente invento refere-se a preparações farmacêuticas orais que compreendem uma droga poliamina farmacologicamente activa ligada a uma resina de permuta catiónica para proporcionar um complexo droga-resina com um teor em droga superior a um equivalente de amina por equivalente de capacidade de permuta catiónica. 0 complexo droga--resina é opcionalmente revestido com um revestimento de barreira à difusão, permeável à água, que é insolúvel nos fluidos gastrintestinais, proporcionando por isso uma libertação controlável da droga sob as condições encontradas no tracto gastrointestinal. ANTECEDENTES DO INVENTO As formas de dosagem de libertação sustida ou prolongada proporcionam um fornecimento controlado e constante de droga a um organismo. 0 controlo da tosse, do sono, da enurese e das enxaquecas são benefícios obtidos de uma tal libertação controlada de uma droga específica. Adicionalmente, pode obter-se uma libertação controlada de antimi-crobianos através de uma tal forma de dosagem. Uma tal libertação controlada de drogas elimina a necessidade de interromper o sono para tomar a medicação e pode, também, prevenir o esquecimento de doses. Elas também proporcionam a conveniência de dosagem durante o dia em que a forma de dosagem pode ser tomada logo ao levantar e proporcionar níveis terapêuticos da droga durante todo o dia. Um sistema de libertação controlada de drogas liberta as drogas de uma maneira tal que mantém níveis plasmáticos terapeuticamente eficazes durante um período de 2 35 1 5

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tempo que e significativamente mais longo do que aquele que á dado por uma forma de dosagem típica. Descrevem-se complexos resina de permuta ióni-ca-droga, não revestidos, que atrasam a libertação da droga no tracto gastrintestinal, nas Patentes U.S. N- 4 788 055 e 2 990 332. Contudo, estes complexos não revestidos propor cionam apenas um atraso relativamente curto na libertação da droga em comparação com as preparações deste invento e proporcionam um fraco controlo da libertação da droga, porque o controlo está limitado a uma variação no tamanho de partícula e à reticulação da resina tipo ácido sulfõnico usada para preparar os compostos de adsorção. Foram descritos vários complexos revestidos de resina-droga (e.g., nas Patentes U.S. N2 3 138 525; 3 499 960; e 3 594 470; Patente belga N2 729 827; Patente Alemã N2 2 246 037; e Borodkins et al., Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 60, páginas 1523-1527, 1971), mas não se acredita que qualquer um deles empregue as preparações do presente invento ou que proporcionem a libertação controlável obtida com as presentes preparações. 0 presente invento proporciona composições farmacêuticas de libertação controlada, obtidas por comple-xação de mais do que um equivalente de uma droga poliamina com uma resina de permuta catiónica farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, o revestimento desses complexos com uma substância que actue como uma barreira para controlar a difusão da droga do núcleo do complexo para os fluidos gastrointestinais. Sabe-se que as resinas farmaceuticamente aceitáveis e os seus complexos de droga podem inchar significativamente (até um aumento de volume de cerca de 60%) quando a forma seca, não hidratada, é colocada em contacto com os fluidos gastrointestinais. Quando o complexo droga-resina, revestido, é suspenso numa forma de dosagem aquosa ou quando entra em 3 30 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 J 25 30 64200 Case: 4323 contacto com os fluidos gastrointestinais, expande-se para o seu estado inchado e, ao fazer isto rompe o revestimento de barreira à difusão. 0 resultado é a perda de controlo da difusão da droga libertada. Descreve-se drogas de libertação controlada, para utilização no tracto gastrointestinal, nas Patentes U.S. Números 4 847 077 e 4 221 778 e Pedido de Patente Europeia 254 811, todas de Raghunathan; e Pedido de Patente Europeia 254 822, de Chow et al. 0 processo aí descrito para a preparação de produtos com propriedades de libertação controlada envolve um processo em três passos: (i) preparação de um complexo droga-resina; (ii) tratamento deste complexo com um agente de impregnação adequado; e (iii) revestimento das partículas do complexo tratado com uma barreira à difusão permeável à água. 0 Pedido de Patente Europeia 249 949, de Sellassie et al. descreve complexos revestidos de três componentes contendo um ligador polimári-co neutro como a hidroxipropilcelulose. Todos estes complexos droga-resina têm a desvantagem de necessitarem que o complexo droga-resina seja tratado com um agente de impregnação ou ligador de modo a se conseguir o controlo desejado da libertação da droga quando colocados em contacto com fluidos aquosos tal como encontrados no tracto gastrointes-t ina1. Os complexos de droga-resina, revestidos, que não necessitam de qualquer impregnação deste tipo e, no entanto, não incham o suficiente para romperem a barreira à difusão quando colocados em contacto com um veículo aquoso ou com fluidos gastrointestinais, são descritos no Pedido de Patente Europeia Número 367 746, de Kelleher, N.J. et al., publicado em 9 de Maio de 1990. Este documento é aqui incorporado, na sua totalidade, para referência. A preocupação principal no projecto de sistemas de distribuição de drogas de libertação controlada tem sido atrasar a libertação ou dissolução da droga activa, sob 4 35 1 5 10 15 20 25 30 64200 Case: 4323

as condições que existem no tracto gastrointestinal. A avaliação precoce dos sistemas de distribuição candidatos é, na maior parte das vezes, realizada com a utilização de fluidos gástricos e intestinais simulados. Ver, USP XXII The United States Pharmacopeia, pp. 1788-1789 (1990), que é aqui incorporada para referência. Tendo sido conseguida uma taxa de libertação in vitro desejada, a segunda preocupação e com a extensão ou completação da libertação ou dissolução, num quadro de tempo que seja razoavelmente consistente com o tempo de trânsito através de todo o canal alimentar. Uma certa categoria de drogas apresenta dificuldades neste último aspecto, quando usadas com sistemas de libertação controlada com base em resinas de permuta ionica: estas são as drogas básicas com mais do que um grupo funcional amina, i.e. drogas poliamina. Um princípio da tecnologia de permuta iónica consiste no facto de a força da ligação aumentar à medida que o número de locais de ligação numa molécula aumenta. Uma consequência negativa desta ligação reforçada reside no facto de as moléculas da droga ligadas através de dois ou mais lòcais poderem ser libertadas devagar demais ou incompletamente sob as condições encontradas no tracto gastrointestinal.- Um exemplo ilustrativo é proporcionado por Amsel et al., Pharmaceutical Technology, Abril, 1984, páginas 28-48, sendo este documento aqui incorporado para referência, em que foram revelados os resultados de um estudo fármaco-cinético de uma suspensão líquida contendo partículas revestidas de resinato de codeína e partículas não revestidas de resinato de clorfeniramina. A codeína é uma monoamina (I1W 299 e massa equivalente 299); a sua libertação para HC1 0,1 N a partir de partículas de resinato revestidas foi descrita como sendo adequada. A clorfeniramina é uma diamina (MW 275 e massa equivalente 137,5); a sua libertação para HC1 0,1 N não foi adequada apesar do facto de as suas partículas de resi- 5 35 1 5 10 15

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nato não serem revestidas. De modo a igualar o perfil de libertação em HC1 0,1 N dado pelo resinato de codeína revestido, teve de ser empregue o meio relativamente vigoroso e não fisiológico que consista em KC1 0,4 Μ. A inadequação da dose de carga da clorfeniramina é ultrapassada pelo aumento do tempo que se leva a atingir as concentrações plasmáticas de pico: 5,9 horas para o resinato versus 3,6 horas para a droga administrada em solução. A forma mais óbvia de se conseguir uma dose de carga é incorporar a droga poliamina não ligada na forma de dosagem. Uma consequência negativa de se ter este material não ligado reside no facto de a formulação sofrer da desvantagem de ter um sabor desagradável, uma vez que muitas drogas poliamina têm um sabor amargo, ofensivo para o paladar. E um outro princípio da tecnologia de permuta iónico que a ligação é feita numa base de equivalente para equivalente, tal como e o caso de reacções ácido base. Uma consequência negativa disto reside em que para droga básica com uma massa equivalente de apenas 120 (e.g. feniramina), mesmo cargas de droga que se aproximam de 100% da capacidade de ligação da resina, não conseguirão satisfazer a carga mínima necessária para assegurar a integridade do revestimento opcional do presente invento com complexos não impregnados. Os complexos de droga poliamina-resina do presente invento ultrapassam estes problemas de distribuição e de disfarce de sabor. Sem se ficar limitado pela teoria, acredita-se que por ligação de mais do que um equivalente de uma droga poliamina a uma resina de permuta catiónica (i.e. numa razão superior a um equivalente de amina por equivalente de capacidade de permuta catiónica), seria possível proporcionar complexos droga-resina que proporcionam uma libertação imediata da droga que está 6 35 1 5

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presente em excesso sobre um equivalente e uma libertação mais lenta ou sustida da restante droga. Por outras palavras, cada molécula de droga poliamina estará ligada resina substancialmente por apenas um dos seus grupos amina e, consequentemente, ocupará apenas um local de ligação na resina. Quan acoplados com um revestimento opcional de barreira à difusão, insolúvel em água, estes complexos de droga poliaminaresina proporcionarão um controlo adicional sobre o perfil de libertação. Os complexos de droga poliamina-resina do presente invento, quando adicionados a fluidos gastrointestinais irão (i) 'libertar rapidamente uma porção da droga poliamina ligada que está em excesso sobre o 1 equivalente, (ii) libertar a restante porção de droga a uma taxa mais lenta, de modo a proporcionar uma dose sustida e (iii) libertar uma quantidade total da droga que está substancialmente em excesso sobre a quantidade total libertada de um complexo de resina que contém a mesma droga poliamina carregada a um nível de um equivalente, ou menos, por equivalente de capacidade de permuta cationica. J 25 É, consequentemente, um objéetivo do presente invento proporcionar um complexo de droga poliamina-resina, contendo uma carga de droga de poliamina superior a um equivalente de amina por equivalente de capacidade de permuta cationica, que proporcione uma libertação controlável da droga sob as condições encontradas no tracto gastrointestinal. 30 Ê um objectivo adicional do presente invento proporcionar um complexo de droga poliamina-resina, contendo uma carga de droga poliamina superior a um equivalente de amina por equivalente de capacidade de permuta cationica, que proporcione uma libertação imediata da droga poliamina ligada que está em excesso sobre o um equivalente e uma libertação mais lenta da restante droga poliamina, sob 7 35 64200 Case: 4323

1 as condições encontradas no tracto gastrointestinal. 5

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 J 25 30 E ura outro objectivo do presente invento proporcionar um complexo de droga poliamina-resina contendo uma carga de droga poliamina superior a um equivalente de amina por equivalente de capacidade de permuta catiónica e que é, também, opcionalmente revestido com um revestimento de barreira à difusão, permeável à água, que e insolúvel nos fluidos gastrointestinais, que proporcione uma libertação controlável da droga sob as condições encontradas no tracto gastrointestinal. Ê ainda outro objectivo do presente invento proporcionar um complexo de droga poliamina-resina que proporcione um disfarce de sabor benéfico. Estes e outros objectivos deste invento tornar-se-ão evidentes à luz da descrição que se segue. SUMARIO D0 INVENTO Uma composição farmacêutica oral em forma de dosagem unitária compreendendo partículas de resina de permuta catiónica que variam de cerca de 10 a cerca de 500 micron, tendo as referidas partículas uma droga poliamina farmacologicamente activa ligada a elas, a uma capacidade superior a 1 equivalente de amina por equivalente de capacidade de permuta catiónica, em que a referida composição proporciona libertação controlada da referida droga activa. Todas as percentagens e razões aqui utilizadas são ponderais e todas a medidas são realizadas a 25 °C, a menos que seja indicado de outra forma. DESCRIÇÃO D0 INVENTO Tal como aqui utilizado, o termo ''permeável à àgua'' é usado para indicar que os fluidos do canal alimentar permearão ou penetrarão a película de revestimento de barreira, opcional, com ou sem dissolverem a película ou 8 35 1 5

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partes da película. Dependendo da permeabilidade ou da solubilidade do revestimento escolhido polímero ou mistura de polímeros) é necessária uma sua aplicação mais leve ou mais pesada, de modo que a droga não saia (''leach out'') do complexo numa proporção superior a 4% em saliva artificial a 20-40°C em 2 minutos. Tal como aqui utilizado, o termo ''partículas de forma regular'1 refere-se àquelas partículas que têm tóormas substancialmente iguais às formas geométricas, tais como esférica, elíptica, cilíndrica e semelhantes. Estas formas são ordenadas de acordo com os princípios geométricos estabelecidos. Por exemplo, as resinas de permuta iónica com forma regular, deste tipo, são exemplificadas por Dow XYS-40010.00 (fornecida por Dow Chemical Company) e pelos complexos droga-resina formados por ligação das drogas a estas resinas. Tal como aqui utilizado, o termo ''partículas de forma irregular'' refere-se àquelas partículas excluídas da definição anterior, tais como aquelas partículas com formas amorfas com áreas específicas acrescidas, devido a canais ou distorções da superfície. Por exemplo, as resinas de permuta ionica com forma irregular, deste tipo, são exemplificadas por Amberlite IRP-69 (fornecida por Rohm e Haas) e por complexos droga-resina formados por ligação de drogas a estas resinas. Tal como qui utilizado, o termo ''meq'1 é uma abreviatura para miliequivalente(s). As drogas que são adequadas para utilização nestas preparações são básicas, tendo pelo menos duas porções amino ou amino substituído, disponíveis para ligação. Exemplos de drogas úteis no presente invento incluem, mas nãc lhes estão limitadas, acetofenazina, amitriptilina, bromfeni-ramina, carbinoxamina, clorciclizina, clorfeniramina, clor-promazina, clonidina, ciclizina, desipramina, dexbromfenira-mina, dexclorfeniramina, doxilamina, ergotamina, flufenazina, 9 35 1 δ 10 0 15

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hidrocicloroquina, hidroxizina, imipramina, meclizina, meso-ridazina, metdilazina, metisergido, feniramina, pirilamina, tripelenamina, triprolidina, promazina e quinidina e suas misturas. As resinas de permuta ionica adequadas para utilização nestas preparações são insolúveis em água e consistem numa matriz orgânica ou inorgânica, farmacologicamente inerte, contendo grupos funcionais ligados covalente-mente que são iónicos ou capazes de serem ionizados sob as condições de pH adequadas. A matriz orgânica pode ser sintética (e.g. polímeros ou copolímeros do ácido acrílico, ácido metacrílico, estireno sulfonato, divinilbenzeno sulfonado) ou parcialmente sintética (e.g. celulose modificada ou dex-tranos). A matriz inorgânica pode, também ser, e.g. sílica--gel, modificada pela adição de grupos iónicos. Os grupos iónicos ligados covalentemente podem ser fortemente ácidos (e.g. ácido sulfónico) ou fracamente ácidos (e.g. ácido car-boxílico). Em geral, os tipos de permutadores catiónicos adequados para utilização em cromatografia de permuta iónica e para aplicações como desionização de água, são adequados para utilização nestas preparações de libertação controlada de drogas. Estes permutadores de iões são descritos por H.F. Walton em 1'Principies of Ion Exchange' 1 (pp. 312-343) e em ''Techniques and Applications of Ion Exchange Cromatogra-phy1 ' (pp 344-361) em Chromatography, (editor E. Heftmann), Van Nostrand Reinhold Company, New York (1975), incorporados aqui para referência. As resinas de permuta catiónica úteis no presente invento têm, de preferência, capacidades inferiores a cerca de 6 meq/grama e, mais preferivelmente, inferiores a cerca de 5,5 meq/grama. Preferivelmente, estas resinas de permuta catióncia contêm grupos iónicos ligados covalentemente que são fortemente ácidos. 0 tamanho das partículas de permuta iónica deve, preferivelmente estar dentro da gama de cerca de 40 micron a cerca de 150 micron. Tamanhos de partículas substan 10 35 1 5 10 15

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Λ cialmente mais baixos do que o limite inferior são difíceis de manusear em todos os passos do processamento. Tamanhos de partícula substancialmente mais elevados do que o limite superior, e.g. resinas de permuta ionica disponíveis comercialmente com forma esférica e diâmetros até cerca de 1000 micron, têm um comportamento arenoso em formas de dosagem líquidas e têm uma maior tendência para fracturarem quando submetidas a ciclos de secagem-hidratação. Além disso, acredita-se que a maior distância que um ião em deslocação deve percorrer na sua difusão para dentro destas partículas grandes e a maior distância que a droga deslocada deve percorrer na sua difusão para fora destas partículas grandes, provocam um prolongamento da libertação, mensurável mas não prontamente controlado, mesmo quando os complexos de droga-resina estão não revestidos. Resinas representativas, úteis neste invento incluem Amberlite IRP-69 (obtida em Rohm e Haas) e Dow XYS-40010.00 (obida na Dow Chemical Company). São ambas polímeros sulfonados compostos de poliestireno reticulado com 8% de divinilbenzeno, com uma capacidade de permuta ionica de cerca de 4,5 a 5,5 meq/grama de resina seca (forma H+ ). A diferença essencial entre elas está na forma física. A Amberlite IRP-69 consiste em partículas de forma irregular como uma gama de tamanhos de 47 micron a 149 micron, produzidas por trituração das esferas originais de maior tamanho de Amberlite IPR-120. 0 produto Dow XYS-40010--00 consiste em partículas esféricas com uma gama de tamanhos de 45 micron a 150 micron. A ligação pode ser realizada, por exemplo, como um processo descontínuo ou em coluna, tal como é conhecido na arte. Na maior parte dos exemplos ilustrativos descritos abaixo, os complexos de droga-resina são preparados por um processo descontínuo. 0 complexo de droga-resina assim formado é recolhido por filtração e lavado com etanol e/ou água para se asseguar a remoção de qualquer droga não 11 35 1 5 10 15

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leiros, à temperatura ambiente. Pode-se conseguir um controlo adicional da libertação de drogas dos complexos de droga-resina por aplicação directa de um revestimento de barreira à difusão, opcional, às partículas destes complexos, desde que o teor em droga dos complexos esteja acima de um valor crítico. Pode ser usado qualquer procedimento de revestimento que proporcione um revestimento contínuo em cada partícula de complexo de droga-resina, sem aglomeração significativa das partículas. Nos exemplos ilustrativos abaixo, os revestimentos foram aplicados com um dispositivo de revestimento de leito fluido com a configuração de Wurster. Os materiais de revestimento podem ser qualquer um de um grande número de formadores de película naturais ou sintéticos, usados sozinhos, em mistura uns com os outros e em mistura com plastificantes, pigmentos e outras substâncias para alterarem as características do revestimento. Em geral, os componentes principais do revestimento devem ser insolúveis em, e permeáveis à, água. Contudo, pode ser desejável incorporar uma substância solúvel em água, como a metilcelulose, para alterar a permeabilidade do revestimento ou para incorporar uma substância insolúvel em ácido, solúvel em base, para actuar como um revestimento entérico. Os materiais de revestimento podem ser aplicados como uma suspensão num fluido aquoso ou como uma solução em solventes orgânicos. Exemplos destes materiais de revestimento são descritos por R.C. Rowe em Materials used in Pharmaceutical Formulation, (edito A.T. Florence), Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1-36 (1984), aqui incorporado para referência. Preferivelmente, a barreira à difusão, permeável à água, é seleccionada de entre o grupo que consiste em etilcelulose, metilcelulose e suas misturas. As partículas revestidas de droga-resina, preparadas de acordo com os ensinamentos deste invento, são 12 35 i 1 5 10 15

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adequados para suspensão num veículo essencialmente aquoso tendo as únicas restrições da sua composição ter (i) uma ausência d.e, ou níveis muito baixos de, ingredientes idnicos e (ii) uma limitação nas concentrações de solventes orgânicos miscíveis com a água, como álcool, para aqueles níveis, que não provoquem a dissolução do revestimento de barreira à difusão. Estas partículas revestidas de droga-resina são também adequadas para serem colocadas em cápsulas como uma forma de dosagem solida. MÉTODO DE TESTE As determinações de humidade foram realizadas com um aquecedor de infravermelho Mettler LP16 numa balança PE160. Devido à variação no teor em humidade em períodos de tempo relativamente curtos, as determinações da humidade foram sempre realizadas imediatamente antes do uso de qualquer complexo de droga-resina e foram feitas correcções nas quantidades tomadas, de modo que todos os valores estão expressos numa base de peso seco. Imediatamente após a preparação, todos os complexos de droga-resina foram lavados com solventes adequado para assegurar a remoção de droga não ligada. Quando foram usadas as formas de sal da droga na mistura de ligação, utilizou-se água para lavar o complexo. Quando foram usadas as formas de base livre das drogas na mistura de ligação, utilizou-se etanol para lavar o complexo. Continuou-se a lavagem num modo descontínio ou de percolação atá se mostrar, por medidas espectrofotométricas, que as lavagens estavam essencialmente isentas de droga. Todos os complexos foram analisados quanto ao teor em droga por adição de uma amostra pesada com exactidão (cerca de 500 mg) a um balão aferido de 200 ml contendo 100 ml de acetato de sódio 0,5 M em etanol a 90% e aquecimento da mistura em refluxo durante uma hora. Deixou-se a mistura arrefecer atá à temperatura ambiente e diluiu-se com 200 ml 13 35 64200 Case: 4323

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Mod. 71 -20.000 ex. 20 J 25 30 «e etanol. Removeu-se uma aliquota do sobrenadante límpido após repouso ou centifugação. Depois de uma diluição adequa da, determinou-se espectrofotométricamente o teor em droga do sobrenadante. 0 teor em droga do complexo foi expresso como uma percentagem ponderai com base na forma de base livre da droga, a menos que seja indicado de outra forma. As determinações da libertação da droga dos complexos de droga-resina foram realizadas com equipamento que está de acordo com o Dispositivo de Dissolução USP 2. Em todos os casos foi usada uma pá de duas lâminas rodando a 50 rpm. 0 meio de libertação consistia em 900 ml de HC1 0,1 N ou de HC1 0,1 N convertido ín situ em tampão fosfato de sódio 0,07 M (pH 7,2), por adição de 24,8 g de dodeca-hidrato de fosfato trissódico a 900 ml de HC1 0,1 N. 0s meios de libertação foram mantidos a 37 C. Adicionaram-se complexos de droga-resina suficientes para proporcionarem as doses seguintes (expressas como as formas comummente administradas): succinato de doxilamina, 15 mg; maleato de clorfeniramina, 16 mg; e maleato de feniramina, 25 mg. Os complexos de droga-resina foram adicionados aos meios de libertação como pós secos. Em intervalos de tempo adequados, removeram-se amostras de aproximadamente 10 ml da proveta de dissolução e filtraram-se imediatamente através de um filtro montado em seringa. Reservaram-se exactamente 5 ml do filtrado para análise. 0 resto do filtrado foi retornado proveta de dissolução. As partículas do complexo de droga-resina aderentes ao filtro foram lavadas para a proveta de dissolução com exactamente 5,0 ml de meio de libertação fresco. Mediram-se as absorvâncias das amostras filtradas ao comprimento de onda do pico, no espectro de ultravioleta, com espectrofotómetro Perkin-Elmer modelo 552 ou Lambda 3B UV/VIS. Os valores da absorvância foram convertidos em percentagens da droga adicionada que foi libertada. Em alternativa, as amostras foram analisadas por HPLC, numa coluna de fenilo de fase inversa usando metanol:água:ácido acético (60:40:2 em volume, com 14 35 1 34200

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 hexanossulfonato de sodio 5 mM) com uma bomba Waters modelo 6000A e um detector de comprimento de onda variável, modelo 450, ajustado ao comprimento de onda do pico de absorção da droga. As áreas dos picos foram convertidas em percentagens da droga libertada Os revestimentos de barreira à difusão foram aplicados com um revestidor de leito fluido, tipo Wurster, Glatt CPCG-5. As condições seguintes foram as usadas num procedimento típico de revestimento: temperatura de entrada de ar, 70°C; pressão do ar de atomização, 414 kPa (60 psi); caudal de pulverização 20-25 g/min; temperatura de saída de ar 40-50 oc. 0 exame microscópico das partículas revestidas foi realizado com um microscópio óptico estereoscópico e de transmissão . 0 nível do revestimento contido no complexo de droga-resina, revestido, foi determinado por arranque do revestimento com um solvente apropriado, evaporando o solvente e pesando o resíduo seco. Colocou-se uma amostra pesada com exactidão do complexo de droga-resina de cerca de 2,0 g num tubo de vidro de centrífuga, de 30 ml. Adicionaram.-se vinte ml de etanol e agitou-se a mistura J 25 30 ocasionalmente durante um período de cerca de 30 minutos. Centrifugou-se a mistura e o sobrenadante foi decantado para um balão de fundo redondo. Repetiram-se a extracção, centrifugação e decantação mais três vezes. Os extractos etanóli-cos combinados foram concentrados ate à secura num evapora-dor rotativo de vácuo. 0 balão contendo o resíduo seco foi lavado quatro vezes, cada vez com vários ml de cloreto de metileno/acetona (9:1 v/v). As lavagens foram transferidos para um recipiente de alumínio tarado e deixadas evaporar numa campânula. 0 recipiente foi aquecido a 55 °C durante 30 minutos, deixado arrefecer e pesado. 0 aumento em relação ao peso tarado foi atribuído ao revestimento de etilcelulose. 0s valores obtidos estavam bem de acordo com a quantidade de 15 35 1 5

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revestimento aplicada no revestidor de leito fluido. Os exemplos seguintes ilustram concretizações do objecto do invento onde se combinam ingredientes essenciais e opcionais. EXEMPLO I Este exemplo ilustra um complexo de droga-resina compreendendo doxilamina ligada a uma resina Amberlite IRP-69. Este complexo de droga-resina contém 1,92 equivalentes de doxilamina por equivalente de capacidade de permuta catiónica. 0 perfil de libertação para este complexo de droga-resina em fluido gástrico simulado é comparado com o de um complexo de doxilamina . contendo menos do que 1 equivalente de droga por equivalente de capacidade de permuta catiónica. (A). Preparação de um complexo de doxilamina-Amberlite IRP--69 contendo 1,92 equivalentes de doxilamina por equivalente de capacidade de permuta catiónica. Amberlite IRP-69 (forma H+) Doxilamina (Base Livre) A resina é adicionada a um balão de fundo redondo, que está equipado com um condensador e que contém 50 ml de água, pré-aquecida a 100 °C. Adiciona-se a doxilamina (base livre) e mantém-se a mistura a 100 °C com agitação, durante 2 horas. Filtra-se a mistura por sucção e lava-se o bolo droga-resina retido com etanol até as lavagens terem uma absorvãncia desprezível a 261 nm. 0 complexo de droga-resina, que foi lavado até estar isento de droga não ligada, é seco à temperatura ambiente. A análise mostra que o complexo contém 57,0% em peso de doxilamina. (B). Preparação de um complexo doxilamina-Amberlite IRP-69 contendo 0,976 equivalentes de doxilamina por equivalente de capacidade de permuta catiónica. Amberlite IRP-69 (forma H+ ) 2,500 g 16 35 10 15

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Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 20 25 64200

Case: 4323

Succinato de Doxilamina A resina e adicionada a um balão de fundo redondo que contém 20 ml de água, pré-aquecida a 60°C. Adiciona-se o succinato de doxilamina e mantém-se a mistura a 60 °C com agitação, durante 2 horas. Filtra-se a mistura por sucção e lava-se o bolo droga-resina retido com água, até as lavagens terem uma absorvância desprezível a 261 nm. 0 complexo de droga-resina, que foi lavado até estar isento de droga não ligada, é seco à temperatura ambiente. A análise mostra que o complexo contém 40 ,2% em peso de doxilamina. (C). Verificou-se que os.complexos de (A) e (B) deste exemplo dão dos perfis de libertação seguintes pare a doxilamina, quando colocados em 1IC1 0,1 N (fluide ico simulado). A . libertação da doxilamina do complexo substancialmente maior do que a do complexo (B). % de doxilamina Libertada em HC1 0,1 ' (minutos) Complexo (A) Complexo (B) 15 68 41 30 69 43 60 68 45 120 68 48 180 68 49

Exemplo II 30 um complexo de ligada a uma resina

Este exemplo ilustra droga-resina compreendendo feniramina Amberlite IRP-69. Este complexo de droga-resina contém 1,93 equivalentes de feniramina por equivalente de capacidade de permuta catiónica. .0 perfil de libertação para este complexo de droga-resina em fluido gástrico simulado é comparado com o de um complexo de feniramina contendo menos do que 1 equivalente de droga por equivalente de capacidade de 17 35 64200

Case: 4323 permuta cationica. ' (A). Preparação;:de um <romplexo de feniramina-Amberlite IR P-69 contendo 1,93 equivalentes dê feniramina por equivalente de capacidade dê permuta cationica.

Amberlite IRP-69 (forma H-'’) 0,500 g Feniramina (Base Livre) 0,632 g A resina é adicionada a um balão de fundo redondo, que está equipado com um condensador e que contém 25 ml de água, pré-aquecida a 100 °C. Adiciona-se a feniramina (base livre) e mantém-se a mistura a 100°C com agitação, durante 3 horas. Filtra-se a mistura por sucção e lava-se. o bolo droga-resina retido com etanol até as lavagens terem uma absorvância desprezível a 260 nm. 0 complexo de droga-resina, que foi lavado até estar isento de droga não ligada, é seco à temperatura ambiente. A análise mostra que o complexo contém 54,2% em peso de feniramina. (B) . Preparação de um complexo feniramina-Amerlite IRP-69 contendo 0,91 equivalentes de feniramina por equivalente de capacidade de permuta cationica.

Amberlite IRP-69 (forma H+ ) 1,000 g Maleato de Feniramina 0,927 g A resina é adicionada a um balão de fundo redondo que contém 10 ml de água, pré-aquecida a 60°C. Adiciona-se o maleato de feniramina e mantém-se a mistura a 60 °C com agitação, durante 3 horas. Filtra-se a mistura por sucção e lava-se o bolo droga-resina retido com água, até as lavagens terem uma absorvância desprezível a 260 nm. 0 complexo de droga-resina, que foi lavado até estar isento de droga não ligada, é seco à temperatura ambiente. A análise mostra que o complexo contém 35,9% em peso de feniramina. 18 64200 Case: 4323

1 5 10'3 15

Mod. 71 - 20.000 ex. 20 J 25 30 (C). Verificou-se que os complexos de (A) e (B) deste exemplo dão os perfis de libertação seguintes para a feniramina, quando colocados em HC1 0,1 N (fluido gástrico simulado). A libertação da feniramina do complexo (A) é substancialmente maior do que a do complexo (B).

% de Feniramina Libertada em HC1 0,1 N

Tempo (minutos) Complexo (A) Complexo (B) 15 69 35 30 69 37 60 70 39 120 70 41 180 72 41 Exemplo III Este exemplo ilustra um complexo de droga-resina compreendendo clorfeniramina ligada a uma resina Amberlite IRP-69 e o efeito do revestimento subsequente da resina com um revestimento de barreira à difusão. Estes complexos de droga-resina (não revestido e revestido) contêm 1,72 equivalentes de clorfeniramina por equivalente de capacidade de permuta cationica. Os perfis de libertação para estes complexos de droga-resina em fluido gástrico simulado são comparados com os de complexos de clorfeniramina (não revestidos e revestidos) contendo menos do que 1 equivalente de droga por equivalente de capacidade de permuta cationica. (A). Preparação de um complexo^de .clorfeniramina-Amberlite I-RP-69. contendo 1,72 equivalentes de clorfeniramina por equivalente de capacidade de' permuta cationica.

Amberlite IRP-69 (forma H+ ) 1250 g

Clorfeniramina (Base Livre) 1759 g 19 1 5

15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 64200 Case: 4323

A resina é adicionada a um balão de fundo redondo de 70 1, que contém 15 1 de água, pré-aquecida a 70c C. Adiciona-se a clorfeniramina (base livre) e aumenta-se a temperatura para 85°C e a mistura é agitada durante 1 hora. 0 conteúdo do balão é transferido para um balde de polietileno de 20 1 e deixado repousar à temperatura ambiente até a maior parte do complexo ter sedimentado. 0 líquido sobrenadante contendo partículas finas suspensas decantado e descartado. 0 complexo sedimentado é transformado numa lama com 2,5 1 de etanol e a lama filtrada por sucção. 0 bolo droga-resina retido no filtro é lavado com 5 1 de etanol. 0 bolo droga-resina lavado transformado numa lama com 3 1 de etanol e a lama é filtrada por sucção. 0 bolo droga-resina retido no filtro é lavado com 4,51 de etanol. Verifica-se que a lavagem final tem uma absorvancia; desprezível a 264 nm. 0 bolo droga-resina lavado é espalhado para secar à temperatura ambiente. A análise mostra que o complexo contém 54,7% em peso de clorfeniramina. - (B). Revestimento do complexo clorfeniramina-Amberlite IRP-69 de (A). 1000 g 100 g 1900 g

Complexo de Clorfeniramina-Amberlite IRP-69 Etilcelulose N-10 Acetato de Etilo

Dissolve-se a etilcelulose em acetato de etilo com agitação. Coloca-se o complexo de resina num dispositivo de revestimento de leito fluido pré-aquecido e fluidizado 30 com entrada de ar a 70°C. Aplica-se a solução de revestimento a um caudal de 20-25 g/minuto até se terem aplicado 2000 g. Continua-se a fluidização com aquecido durante 2 minutos depois de se ter terminado a aplicação da solução de revestimento . 35 (C). Preparação de um complexo de clorfenira- 20 64200

Case: 4323

1 mina-Amberlite IRP-69 contendo 0,92 equivalentes de clorfe-niramina por equivalente de capacidade de permuta catidnica. 5

15

Resina Amberlite IRP-69 (forma H+ ) Maleato de Clorfeniramina 1500 g 1495 g

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 A resina é adicionada a um balão de fundo redondo de 70 1, que contém 15 1 de água pré-aquecida a 60 °C. Adiciona-se o maleato de clorfeniramina e a mistura é agitada durante 1 hora a 60°C. 0 conteúdo do balão é transferido para um balde de polietileno de 20 1 e deixado repousar à temperatura ambiente até a maior parte do complexo ter sedimentado. 0 líquido sobrenadante contendo partículas finas suspensas é decantado e descartado. 0 complexo sedimentado é transformado numa lama com 3,0 1 de água e a lama é filtrada por sucção. 0 bolo droga-resina retido no filtro é lavado com água (3x1 1). 0 bolo droga-resina lavado é ainda lavado com 6 1 de etanol. Verifica-se que a lavagem final tem uma absorvância desprezível a 264 nm. 0 bolo droga-resina lavado é espalhado para secar à temperatura ambiente. A análise mostra que o complexo contém 39,2% em peso de clorfeniramina.

25 (D). Revestimento do complexo de clorfenira-mina-Amberlite IRP-69 de (C). Complexo de Clorfeniramina-Amberlite IRP-69 1000 g Etilcelulose N-10 100 g Acetato de Etilo 1900 g

Dissolve-se a etilcelulose no acetato de etilo com agitação. Coloca-se o complexo de resina num dispositivo de revestimento de leito fluido pré-aquecido e fluidizado com entrada de ãr a 70°C. Aplica-se a solução de revestimento a um caudal de 20-25 g/minuto até se terem aplicado 2000 g. continua-se a fluidização com ar aquecido durante 2 21 30

5

64200

Case: 4323 1 minutos após se ter terminado a aplicação da solução de revestimento. (E). Verificou-se que os complexos de (A), (B), (C) e (D) deste exemplo dão os perfis de libertção seguintes para a clorfeniramina, quando colocados em HC1 0,1 N (fluido gástrico simulado). A libertação da clorfeniramina do complexo (A) é substancialmente maior do que a do complexo não revestido (C). Alem disso, o complexo não revestido de (A) pode ser revestido com sucesso com um revestimento de barreira à difusão para proporcionar uma libertação sustida da droga como é exemplificado pelo complexo revestido de (B). 15

% de clorfeniramina Libertada em HC1 0 ,1 N

Mod. 71 - 20.000 e*. - 90/08 20 J 25 30

Complexa (A) Complexo (B) Complexo (C) Complexo (D) Tempo (min.) (não revestido) (revestido) (não revestido) (revestido) 15 58 15 19 5 30 61 23 24 9 60 63 32 .26 14 120 63 38 28 18 180 62 41 29 21 240 62 43 30 23 360 63 46 31 25 Exemplo IV

Este exemplo ilustra a preparação de um complexo de clorfeniramina-resina Dow XYS e a determinação da . sua libertação sequencial de clorfeniramina em fluido gástrico simulado e tampão de pB 7,2 (A) . Preparação de um complexo de clorfenirji · 22 35 64200 Case: 4323

1 mina-resina Dow XYS contendo 1,56 equivalentes de clorfeni-ramina por equivalente de capacidade de permuta cationica.

Resina Dow XYS 40010.00 (forma H+) Clorfeniramina (Base Livre) 5,000 g 7,227 g

15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 J 25 30 A resina é adicionada a um balão de fundb redondo, que está equipado com um condensador e que contém 50 ml de agua, pré-aquecida a 10C° C. Adiciona-se a clorfeniramina (base livre) e mantém-se a mistura a 100°C com agitação, durante 2 horas. Filtra-se a mistura por sucçãoe lava-se o bolo droga-resina retido com etanol até as lavagens terem uma absorvância desprezível a 264 nm. 0 complexo de droga-resina, que foi lavado até estar isento de droga não ligada, é seco à temperatura ambiente. A análise mostra que o complexo contém 53,0% em peso de clorfeniramina. (B) . Verificou-se que o complexo de (A) deste exemplo dá o perfil de libertação seguinte para a clorfeniramina. A libertação é determinada em HC1 0,1 N (fluido gástrico simulado) durante 60 minutos e, depois, em tapão fosfato de pH 7,2 durante mais 60 minutos. A libertação da clorfeniramina para o fluido gástrico simulado durante os primeiros 60 minutos é semelhante à libertação observada para os complexos droga-resina dos Exemplos I (A), II (A) e III (A). A mudança para o tampão de pH 7,2 dá uma libertação total da restante clorfeniramina ligada. % de Clorfeniramina Libertada Tempo (minutos Complexo (A)

(HC1 0,1 N) 15 60 30 68 60 72 (tampão fosfato pH 23 * 64200 Case: 4323 75 90 120 90 98 103

Lisboa ,É3lWJM992

Por RICHARDSON-VICKS, INC. 10

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20

25

30 24 35

Claims (1)

1 10 REIVINDICAÇÕES

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(08 20 25 30 35 1!» - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica oral em forma de dosagem unitária caracterizado por a composição ser constituída por partículas de resina de troca de catiães variando entre 10 e 500 microns, preferivelmente entre 35 e 150 microns e mais preferivelmente entre 40 e 80 microns, tendo as referidas partículas uma droga de poliamina farmacologicamente activa Et elas ligada a uma capacidade superior a i equivalente de amina por capacidade equivalente de troca de estiares, em que a referida composição proporciona uma libertação controlada da referida droga activa» 2!« - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido complexo droga-resina compreender, adicionalmente, entre cerca de 1,5% e cerca de 25% em peso do complexo droga-resina, de um revestimento de barreira á difusão, permeável à água» 3â. - Processo de acordo com a reivindicaçSo 2, caracterizado por o referido revestimento de barreira à difusão, permeável à água, ser seleccionado de entre o grupo que consiste em etilcelulose, meti 1celulose e suas misturas» 41» - Processo de acorda com a reivindicação 3, caracterizado por a referida droga de poliamina, farmacol ogicamente activa, ser selecci onada de entre o grupo que consiste em acetofenazina, amitripti1ina, bromfeniramina, carbinoxamina, clorciclizina, clorfeniramina, clorpromazi-na, clonidina, ciclizina, desipramina, dexbromfeniramina, dexclorfeniramina, doxilamina, ergotamina, flufenazina, hidroxicloroquina, hidroxizina, imipramina, meclizina, mesoridasina, mê&dilazina, metisergida, feniramina, pirila-mina, tripelenamina, tripolidina, promazina e quinidina e suas misturas» 5ã Processo de acordo com a reivindicação 10 15 Mod. 71 -20.000 αχ. -90/08 20 4, caracterizado por as referidas partículas de resina terem uma capacidade de permuta iõnica inferior: a cerca de 6 meq/ /grama. 6 ã. Processo de acordo com a reivindicação 5, ca-racterizado por a referida droga de poliamina, farmacologica-mente activa, ser seleccionada de entre clorfeniramina, doxdl amina e feniramina. 7i. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteriz ado por a referida droga de poliamina, farmacologica-mente activa, ser clorfeniramina* 8ã. -Processo de acordo.com a reivindicação 7, carad terizado por a referida resina ter ligada a ela entre cerca de 1,5 equivalentes e cerca de 1,7 equivalentes de clorfe-niramina por equivalente de capacidade de permuta catiônica. 9â» — Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a referida resina de permuta: catiônica compreender, adicionalmènte, partículas de forma irregular ou regular. Lisboa, 25 30 Por RICHARDSON—VICKS, INC.

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