KR20020016069A

KR20020016069A - 마크로라이드계 항생제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20020016069A
Application number: KR1020000049190A
Authority: KR
Inventors: 우종수; 구자성
Original assignee: 민경윤; 한미약품공업 주식회사
Priority date: 2000-08-24
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2002-03-04

Abstract

본 발명은 고미를 나타내는 클라리스로마이신과 같은 마크로라이드(macrolide)계 항생제와 양이온교환수지의 착체를 포함하는 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 약물의 안정성이 우수하고 고미가 효과적으로 차폐되어 복약순응도가 개선되며 재현성 있는 생산이 가능한 장점을 가진다.

Description

마크로라이드계 항생제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법{AN ORAL COMPOSITION OF A MACROLIDE ANTIBIOTIC AND A PROCESS FOR PREPARING SAME}

본 발명은 마크로라이드계 항생제와 양이온교환수지의 착체를 포함하는 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

마크로라이드계 항생제는 에리스로마이신(erythromycin), 올렌도마이신(oleandomycin), 키타사마이신(kitasamycin), 요사마이신(josamycin), 미데카마이신(Midecamycin), 스피라마이신(spiramycin), 카보마이신(carbomycin), 암포마이신(amphomycin), 블레운소마이신(bleunsomycin), 뉴트라마이신(neutramycin), 렐로마이신(relomycin), 리프아미드(rifamide), 클라리스로마이신(clarithromycin), 아지스로마이신(azithromycin) 등이 있는데, 이들은 구조중에 아민기를 가지며 고미를 나타낸다.

이중에서 특히 고미가 심한 클라리스로마이신은 6-O-메틸에리스로마이신 A로 광범위한 박테리아 감염에 고활성을 나타내는 항생물질이다. 클라리스로마이신은 특히 중이염 및 인두염, 편도염과 같은 상기도 감염증, 기관지염, 폐렴과 같은 하기도 감염증 및 마이코박테리아 감염증 등의 통상적인 감염을 치료하는데 특히 유용하다. 그러나 이러한 우수한 항균 활성에도 불구하고 원료약물 자체의 고미로 인해 어린이 및 쓴맛을 꺼려하는 환자들이 경구로 복용하기 어려운 문제점이 있다.

한국 특허 공개 제1999-0067265호에는 마크로라이드계 항생제의 고미를 차폐하기 위해 이를 음이온을 띠는 고분자인 카보머(carbomer, carboxyvinyl polymer)와 혼합한 후 습윤 및 블렌딩하여 과립을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법은 약물과 고분자의 일정한 혼합이 어려우며 습윤 등 혼합 방법과 반응부 온도의 설정 등 제조 공정이 까다롭고 제제화시 재현성에 어려움이 있을 수 있다. 또한 이 방법으로 제조된 과립은 제조 방법의 조건에 따라 고미 차폐율이 변화할 수 있으며, 입자가 불규칙하고 크므로 소아가 복용할 때 목에서 불쾌감을 느낄 수 있다.

이에 본 발명자들은 고분자를 사용하는 기존 방법의 단점을 극복하기 위해, 사용하기 쉽고 재현성 있게 착체를 형성하여 고미를 차폐하고, 또한 이 착체가 일반 고체분산체에 비해 규칙적인 입자도와 원형의 형상을 띠어 추가로 피복물질로 피복하기 쉬운 물질을 찾기 위해 부단히 연구를 수행하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 안정성이 우수하며 고미를 차폐한 경구투여용 마크로라이드계 항생제 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 조성물의 제조 방법을 제공하는 데 있다.

도 1은 본 발명에 따른 클라리스로마이신 조성물과 대조 제제의 안정성 비교 결과이다.

도 2는 본 발명에 따른 클라리스로마이신 조성물의 DSC 분석 결과이다.

상기 목적에 따라, 본 발명에서는 마크로라이드계 항생제와 양이온교환수지의 착체를 포함하는 경구투여용 조성물을 제공한다.

다른 목적에 따라, 본 발명에서는 마크로라이드계 항생제와 양이온교환수지를 용매중에서 반응시킨 후 건조시켜 양이온교환수지 착체를 제조하는 단계를 포함하는, 상기 경구용 조성물의 제조 방법을 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 마크로라이드계 경구용 조성물의 구성은 다음과 같다.

(1) 활성성분

본 발명의 양이온교환수지 착체를 함유하는 조성물중 활성성분으로는 마크로라이드계 항생제가 사용된다. 예를 들면 에리스로마이신, 올렌도마이신, 키타사마이신, 요사마이신, 미데카마이신, 스피라마이신, 카보마이신, 암포마이신, 블레운소마이신, 뉴트라마이신, 렐로마이신, 리프아미드, 클라리스로마이신, 아지스로마이신 등이 있으며, 이중에서 특히 심한 고미를 나타내는 클라리스로마이신이 바람직하다.

(2) 양이온교환수지

본 발명의 양이온교환수지 착체에 사용되는 수지는 마크로라이드계 항생제의 아민기와 반응할 수 있는 양이온교환수지로 양이온 착체를 이루는 데 필수적인 성분이다.

양이온교환수지로 의약품에 사용할 수 있는 등급은 모두 사용할 수 있다.

의약용 양이온교환수지의 대표적인 예는 다음과 같다:

1) 디비닐벤젠(DVB)과 메타크릴산의 공중합으로 제조된 수지류:

엠버라이트(Amberlite, 등록상표) IRP-64(미국의 롬 앤드 하스(Rohm & Haas)사제); -COO^-H⁺의 작용기를 가지는 약산성의 양이온 교환수지 및

엠버라이트 IRP-88(미국의 롬 앤드 하스사제); -COO^-K⁺의 작용기를 가지는 약산성의 양이온교환수지 등.

2) 디비닐벤젠(DVB)과 스티렌의 공중합으로 제조된 수지류:

엠버라이트 IRP-69(미국의 롬 앤드 하스사제); -SO₃ ^-Na⁺의 작용기를 가지는 강산성의 양이온교환수지.

이외에도 양이온교환 역할을 하는 수지는 사실상 모두 적용가능하다.

양이온교환수지는 약리학적 활성 성분인 마크로라이드계 항생제 1중량부에대해 1 내지 5중량부, 바람직하게는 2 내지 4중량부의 양으로 반응할 수 있다.

상기 활성 성분과 양이온교환수지로 이루어진 양이온교환수지 착체는 활성 성분의 고미가 효과적으로 차폐되고 규칙적인 원형 입자로 형성되어 복약 순응도가 뛰어나다.

(3) 피복물질

본 발명의 양이온교환수지 착체를, 필요에 따라 적절한 피복물질을 사용하여 통상적인 방법으로 피복할 수 있다. 이러한 피복물질로는 위액의 산성조건에서 불안정한 마크로라이드계 항생제를 보호하기 위한 장용성 물질과 쓴맛을 추가로 차단하기 위한 필름형성용 피복물질 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 양이온교환수지 착체는 규칙적인 입자도와 원형의 형상을 띠므로 이러한 피복물질들이 효과적으로 피복되어 목적하는 효과를 충분히 나타내도록 한다.

피복물질의 대표적인 예는 다음과 같다:

1) 장용성 피복물질

장용성 피복물질의 대표적인 예로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀락(shellac), 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체 등을 들 수 있다.

2) 필름형성용 피복물질

필름형성용 피복물질의 대표적인 예로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐 아세테이트, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 에타아크릴레이트 클로라이드 공중합체, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸 아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체 등을 들 수 있다.

본 발명의 피복물질은 마크로라이드계 항생제 1중량부에 대해 0.05 내지 2중량부, 바람직하게는 0.1 내지 1중량부의 양으로 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 경구투여용 조성물은 통상적인 방법에 따라 산제, 건조시럽제 및 과립제와 같은 약학적 제형으로 제제화할 수 있으며, 제제화를 돕기 위해 기타 약제학적 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 첨가제의 대표적인 예로는, 설탕과 같은 당류, 검류와 같은 점도조절제, 유화제, pH 조정제, 기타 산제 등에 사용 가능한 분말 부형제 등을 들 수 있고, 추가로 방향제, 착색제, 감미제 등이 첨가될 수 있다.

제제화에 필요한 약제학적 첨가제는 마크로라이드계 항생제 1중량부에 대해 5 내지 50중량부, 바람직하게는 10 내지 40중량부의 양으로 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 양이온교환수지 착체를 함유하는 조성물은 다음과 같이 제조할 수 있다.

마크로라이드계 항생제를 적합한 용매, 예를 들어 아세톤, 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매에 첨가하여 용해시키고, 여기에 활성화된 양이온교환수지를 가해 균질히 분산시키면서 교반한 다음, 여과한다. 활성화된 양이온교환수지는 상기에서 언급한 양이온교환수지를, 예를 들어 에탄올, 정제수, NaOH, HCl 등으로 세척한 후 건조하여 제조할 수 있다. 상기에서 얻은 여과물을 상기와 동일한 용매로 세척한 후 건조하고 용매를 제거하여 마크로라이드계 항생제의 양이온교환수지 착체를 제조한다. 필요에 따라 양이온교환수지 착체를 통상적인 약제학적 방법으로 피복하거나, 제조된 양이온교환수지 착체물을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 경구투여용 조성물을 제조할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 양이온교환수지 착체의 제조

클라리스로마이신 100g을 80% 아세톤 8L에 용해시켰다. 엠버라이트 IRP-64(미국의 롬 앤드 하스사제) 300g을 에탄올, 정제수, 0.1N NaOH, 정제수, 0.1N HCl 및 정제수로 순차적으로 세척하여 활성화시킨 후 상기 용액에 가하고 약 10분간 교반하여 분산시켰다. 이 분산액을 100메시 표준체를 통해 여과하고 아세톤으로 3회 세척한 후 건조기를 이용하여 약 50℃에서 건조하여 클라리스로마이신의 양이온교환수지 착체 360g을 얻었다.

실시예 2: 양이온교환수지 착체의 제조

클라리스로마이신 대신에 에리스로마이신을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 실시하여 에리스로마이신의 양이온교환수지 착체 350g을 얻었다.

실시예 3: 양이온교환수지 착체의 제조

이온교환수지 엠버라이트 IRP-88을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 실시하여 클라리스로마이신의 양이온교환수지 착체 360g을 얻었다.

에리스로마이신을 사용하여 동일하게 수행하였다.

실시예 4: 양이온교환수지 착체의 제조

이온교환수지 엠버라이트 IRP-69을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 실시하여 클라리스로마이신의 양이온교환수지 착체 360g을 얻었다.

에리스로마이신을 사용하여 동일하게 수행하였다.

실시예 5: 양이온교환수지 착체의 피복

실시예 1 내지 실시예 4에서 얻은 양이온교환수지 착체 각 400g에 대해 아래의 피복액을 이용하여 독일 글라트(Glatt)사의 D-7852 유동 베드(bed)형에서 상층 분무(top spray)하였다. 입구 온도는 45 내지 50℃, 출구 온도는 20 내지 30℃, 액주입량 1.0 내지 2.5ml/분, 분무 공기압(spraying air) 20 내지 30psi, 진탕 간격(shaking interval) 30초의 조건하에 피복을 실시하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트로 피복된 착체를 얻었다.

〔피복액 처방〕- 양이온교환수지 착체 400g에 대해

하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트 40g

마이바세트(Myvacet)(가소제) 4g

에탄올 280g

아세톤 400g

실시예 6: 양이온교환수지 착체의 피복

피복물질로 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸 아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5과 같이 실시하여 피복된 착체를 얻었다.

실시예 7: 양이온교환수지 착체의 피복

피복물질로 에틸셀룰로즈를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5과 같이 실시하여 피복된 착체를 얻었다.

제제예 1: 건조시럽의 제조

〔이온 착체의 피복물〕

클라리스로마이신 3.547g

엠버라이트 IRP-64 10.650g

하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트 1.420g

〔건조시럽 제제〕

실리콘 현탁액 30% 7.000g

크산탄 검 0.186g

옥수수전분 0.248g

라우릴황산나트륨 0.020g

메틸셀룰로즈 0.080g

슈크로즈 분말 65.000g

딸기향 분말 4.129g

드링크향 분말 6.000g

구연산 0.430g

구연산나트륨 1.290g

-----------------------------------------------------

총 100.000g

상기 양의 재료를 사용하여 실시예 1 및 실시예 5의 방법과 동일하게 제조한 양이온교환수지 착체의 피복물과 크산탄 검, 옥수수전분, 라우릴황산나트륨, 메틸셀룰로즈, 슈크로즈 분말을 골고루 섞은 후 실리콘 현탁액 30%(다우코닝사 제품, 상품명 LS-300에멀젼)를 가하면서 과립을 제조하고 약 60℃에서 건조했다. 그리고 여기에 나머지 성분인 딸기향 분말, 드링크향 분말, 구연산, 구연산나트륨을 가해서 혼합하여 클라리스로마이신의 경구용 건조시럽을 제조하였다.

제제예 2: 건조시럽의 제조

〔이온 착체의 피복물〕

클라리스로마이신 3.547g

엠버라이트 IRP-88 10.650g

하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트 1.420g

〔건조시럽 제제〕

실리콘 현탁액 30% 7.000g

포비돈 K-30 0.534g

슈크로즈 분말 65.000g

딸기향 분말 4.129g

드링크향 분말 6.000g

구연산 0.430g

구연산나트륨 1.290g

-----------------------------------------------------

총 100.000g

실시예 3에서 제조한 양이온교환수지 착체를 사용한 것을 제외하고는 상기 양의 재료를 사용하여 제제예 1과 같은 방법으로 제조하였다.

제제예 3: 건조시럽의 제조

〔이온 착체의 피복물〕

클라리스로마이신 3.547g

엠버라이트 IRP-88 10.650g

부틸메타크릴레이트-(2-디메틸 아미노에틸) 2.000g

메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체

〔건조시럽 제제〕

실리콘 현탁액 30% 7.000g

슈크로즈 분말 65.000g

딸기향 분말 4.083g

드링크향 분말 6.000g

구연산 0.430g

구연산나트륨 1.290g

-----------------------------------------------------

총 100.000g

실시예 3 및 실시예 6의 방법과 동일하게 제조한 양이온교환수지 착체의 피복물을 사용한 것을 제외하고는 상기 양의 재료를 사용하여 제제예 1과 같은 방법으로 제조하였다.

제제예 4: 건조시럽의 제조

〔이온 착체의 피복물〕

에리스로마이신 3.547g

엠버라이트IRP-69 10.650g

에틸셀룰로즈 2.710g

〔건조시럽 제제〕

실리콘 현탁액 30% 7.000g

포비돈 K-30 0.534g

슈크로즈 분말 65.000g

딸기향 분말 4.129g

드링크향 분말 6.000g

구연산 0.430g

-----------------------------------------------------

총 100.000g

실시예 4 및 실시예 7의 방법과 동일하게 제조한 양이온교환수지 착체의 피복물을 사용한 것을 제외하고는 상기 양의 재료를 사용하여 제제예 2와 같은 방법으로 제조하였다.

시험예 1: 수용액 중에서의 안정성 시험

실시예 1 및 실시예 5의 방법으로 제조된 클라리스로마이신의 양이온교환수지 착체 피복물과 대조제제로서 한국 특허 공개 제1999-0067265호의 방법으로 제조된 것으로 추정되는 애보트사의 클래리시드(Klaricid, 등록상표) 건조시럽을 각각 클라리스로마이신으로서 125mg 해당량으로 5ml의 정제수에 현탁시켰다. 각 현탁액을 실온에서 방치하면서 7일째, 14일째에 클라리스로마이신의 함량을 다음과 같은 액체 크로마토그래피 조건으로 확인하였다.

칼 럼 - 이너트실(Inertsil) ODS-2 C₁₈

이동상 - 0.067M KH₂PO₄: 메탄올 (40 : 60)(인산으로 pH 3.5로 조정)

주입량 - 10㎕

유 속 - 1.0mL/분

검출기 - UV 210㎚

그 결과는 도 1과 같고, 함량(%)는 초기 함량을 100%로한 상대값으로 나타내었다.

도 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 클라리스로마이신의 양이온교환수지 착체는 환자들이 실제 복용하는 보관 조건에서 대조제제 이상으로 안정하였다. 또한, 맛의 변화를 보이지 않아 수용액 상태에서 불안정한 클라리스로마이신 제제에 적합함을 알 수 있었다.

시험예 2: 열분석장치인 DSC에서의 양이온교환수지 착체의 확인시험

실시예 1에서 제조된 클라리스로마이신 양이온교환수지 착체의 확인을 위해 열분석 장치인 DSC 상에서 흡열 피크의 변화를 클라리스로마이신 원료자체와 비교 관찰하였다.

그 결과는 도 2에 나타내었다.

도 2에서 보는 바와 같이, 클라리스로마이신 원료자체의 흡열 피크 온도는 약 225℃인 반면, 본 발명에 따른 클라리스로마이신 양이온교환수지 착체는 약 215℃로 낮아졌고, 또한 피크 모양을 비교할 때 원료자체가 뾰족하고 좁은 범위의 흡열 피크를 나타낸 반면, 양이온교환수지 착체는 매우 넓은 흡열 피크를 나타내어 양이온교환수지 착체를 확인할 수 있었다.

본 발명은 고미를 나타내는 마크로라이드계 항생제와 양이온교환수지로 이루어진 규칙적인 입자도와 원형의 형상을 띤 착체를 제조함으로서 재현성 있는 생산이 가능하며, 또한 안정성 및 고미의 차폐율이 뛰어나고 복약순응도가 개선된 경구투여용 조성물을 제공할 수 있는 장점을 가지고 있다.

Claims

마크로라이드계 항생제와 양이온교환수지의 착체를 포함하는 경구투여용 조성물.
제1항에 있어서,

마크로라이드계 항생제가 클라리스로마이신 또는 에리스로마이신인 경구투여용 조성물.
제1항에 있어서,

착체의 피복물질 또는 약제학적 첨가제를 추가로 포함하는 경구투여용 조성물.
제1항에 있어서,

양이온교환수지가 디비닐벤젠과 메타크릴산의 공중합으로 제조된 수지류 및 디비닐벤젠과 스티렌의 공중합으로 제조된 수지류인 경구투여용 조성물.
제1항에 있어서,

마이크로라이드계 항생제 1중량부에 대하여, 양이온교환수지 1 내지 5중량부를 포함하는 경구투여용 조성물.
제3항에 있어서,

피복 물질이 장용성 피복물질 또는 일반 필름형성용 피복 물질인 경구투여용 조성물.
제3항에 있어서,

마크로라이드계 항생제 1중량부에 대해, 양이온교환수지 1 내지 5중량부, 및 피복물질 0.05 내지 2중량부를 포함하는 경구투여용 조성물.
제3항에 있어서,

마크로라이드계 항생제 1중량부에 대해 약제학적 첨가제 5 내지 50중량부를 함유하는 경구투여용 조성물.
(a) 마크로라이드계 항생제를 유기 용매 또는 물에 첨가하여 용해시키고,

(b) 생성된 용액에 양이온교환수지를 가해 분산시키고,

(c) 생성된 분산액을 여과, 세척 및 건조하여 마크로라이드계 항생제와 양이온교환수지의 착체를 얻는 단계를 포함하는,

제1항의 경구투여용 조성물의 제조방법.
제9항에 있어서,

단계 (c)에서 얻은 착체를 피복하거나 약제학적 첨가제와 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.