KR100619380B1

KR100619380B1 - 마크로라이드계 항생제의 경구투여용 조성물 및 이의제제화 방법

Info

Publication number: KR100619380B1
Application number: KR1020020016947A
Authority: KR
Inventors: 우종수; 구자성
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2002-03-28
Publication date: 2006-09-05
Also published as: KR20030078118A

Abstract

본 발명은 마크로라이드 (macrolide)계 항생제와 80℃ 이하의 융점을 가지는 유지성 담체를 포함하는 마크로라이드계 항생제의 경구투여용 조성물 및 이의 제제화 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 약물의 안정성이 우수하고 쓴맛이 효과적으로 차폐되어 복약순응도가 개선되며 재현성 있는 생산이 가능하여 쓴맛을 나타내는 마크로라이드 항생제의 경구투여에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

마크로라이드계 항생제의 경구투여용 조성물 및 이의 제제화 방법{ORAL COMPOSITION OF MACROLIDE ANTIBIOTIC AND PROCESS OF PREPARATIONS THEREOF}

도 1은 본 발명에 따른 클라리스로마이신 (clarithromycin) 조성물의 안정성을 비교한 결과이고,

도 2는 본 발명에 따른 클라리스로마이신 조성물의 용출시험 비교 결과이고,

도 3는 본 발명에 따른 클라리스로마이신 조성물의 DSC 분석 결과이다.

본 발명은 쓴맛을 나타내는 마크로라이드 (macrolide)계 항생제와 80℃ 이하의 융점을 가지는 유지성 담체를 포함하는 마크로라이드계 항생제의 경구투여용 조성물 및 이의 제제화 방법에 관한 것이다.

마크로라이드계 항생제는 에리스로마이신 (erythromycin), 올렌도마이신 (oleandomycin), 키타사마이신 (kitasamycin), 요사마이신 (josamycin), 미데카마이신 (midecamycin), 스피라마이신 (spiramycin), 카보마이신 (carbomycin), 암포 마이신 (amphomycin), 블레운소마이신 (bleunsomycin), 뉴트라마이신 (neutramycin), 렐로마이신 (relomycin), 리프아미드 (rifamide), 클라리스로마이신 (clarithromycin), 아지스로마이신 (azithromycin) 등이 있는데, 이들은 구조 중에 아민기를 가지며 쓴맛을 나타낸다.

이중에서 특히 쓴맛이 심한 클라리스로마이신은 6-O-메틸에리스로마이신 A로 광범위한 박테리아 감염에 고활성을 나타내는 항생물질이다. 클라리스로마이신은 특히 중이염 및 인두염, 편도염과 같은 상기도 감염증, 기관지염, 폐렴과 같은 하기도 감염증 및 마이코박테리아 감염증 등의 통상적인 감염을 치료하는데 매우 유용하다. 그러나, 이러한 우수한 항균 활성에도 불구하고 원료 약물 자체의 쓴맛으로 인해 어린이뿐만 아니라 일반 성인 환자들도 경구로 복용하기를 꺼리는 문제점이 있다.

한국 특허 공개 제 1999-67265 호에는 마크로라이드계 항생제의 쓴맛을 차폐하기 위해 이를 음이온을 띠는 고분자인 카보머 (carbomer, carboxyvinyl polymer)와 혼합한 후 습윤 및 블렌딩하여 과립을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 방법은 약물과 고분자의 일정한 혼합이 어려우며 습윤 등 혼합 방법과 반응부 온도의 설정 등 제조 공정이 까다로워 제제화시 재현성에 어려움이 있을 수 있다. 또한, 이 방법으로 제조된 과립은 제조 방법의 조건에 따라 쓴맛 차폐율이 유동적이며, 입자가 불규칙하고 크므로 소아가 복용할 때 목에서 불쾌감을 느낄 수 있다.

이에 본 발명자들은 고분자를 사용하는 기존 방법의 단점을 극복할 수 있는 새로운 담체를 찾기 위해 예의 연구한 결과, 마크로라이드 (macrolide)계 항생제와 80℃ 이하의 융점을 가지는 유지성 담체를 포함하는 마크로라이드계 항생제의 경구투여용 조성물을 개발하고 상기 조성물이 복용이 용이하며 재현성 있게 쓴맛을 차폐하고, 일반 고체분산체에 비해 제조가 용이하며, 안정성이 우수하고 양호한 방출성을 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 안정성이 우수하며 효과적으로 쓴맛을 차폐하여 복용이 용이한 마크로라이드계 항생제의 경구투여용 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명은 마크로라이드계 항생제와 80℃ 이하의 융점을 가지는 유지성 담체를 포함하는 경구투여용 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 용융시킨 유지성 담체에 마크로라이드계 항생제를 첨가해 혼합한 후 과립을 제조하는 단계를 포함하는, 상기 경구투여용 조성물의 제제화 방법을 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 마크로라이드계 항생제와 80℃ 이하의 융점을 가지는 유지성 담체를 포함하는 경구투여용 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 마크로라이드계 경구투여용 조성물은 활성성분 및 80℃ 이하 의 저융점을 가지는 유지성 담체를 필수 구성성분으로 하여 제조할 수 있으며, 제제화를 돕기 위해 계면활성제, 붕해제, 피복물질 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 부가적인 구성성분으로 포함할 수 있다.

상기 경구투여용 조성물의 각 구성성분을 설명하면 하기와 같다.

(1) 활성성분

본 발명의 활성성분으로는 마크로라이드계 항생제가 사용된다. 예를 들면, 에리스로마이신, 올렌도마이신, 키타사마이신, 요사마이신, 미데카마이신, 스피라마이신, 카보마이신, 암포마이신, 블레운소마이신, 뉴트라마이신, 렐로마이신, 리프아미드, 클라리스로마이신, 아지스로마이신 등이 있으며, 이중에서 특히 심한 쓴맛을 나타내는 클라리스로마이신이 바람직하다.

(2) 80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체

본 발명의 조성물에 사용되는 유지성 담체는 마크로라이드계 항생제의 쓴맛을 차폐할 수 있는 제제를 얻는데 필수적인 성분이며, 80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체를 사용하는 이유는 제조 과정을 용이하게 하며 약물의 분해를 억제하여 안정성을 확보하기 위함이다.

80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체 중에서 의약품에 사용할 수 있는 모든 담체가 사용될 수 있다

80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체 중에서 본 발명의 목적에 가장 적합한 대표적인 예는 다음과 같다.

1) 글리세릴 팔미토스테아레이트 (glyceryl palmitostearate)

프레시롤 (Precirol, 등록상표) ATO 5 (프랑스 Gattefosse사)라는 상품명으로 시판되고 있으며, 융점이 약 53∼57℃인 유지성 담체이다.

2) 글리세릴 스테아레이트 (glyceryl stearate)

프레시롤 (Precirol, 등록상표) WL 2155 ATO (프랑스 Gattefosse사)라는 상품명으로 시판되고 있으며, 융점이 약 63~67℃인 유지성 담체이다.

3) PEG-8-글리세릴 비헤네이트 (PEG-8-glyceryl behenate)

콤프리톨 (Compritol, 등록상표) HD5 ATO (프랑스 Gattefosse사)라는 상품명으로 시판되고 있으며, 융점이 약 60∼67℃인 유지성 담체이다.

4) 세틸 팔미테이트 (cetyl palmitate)

프레시팩 (Precifac, 등록상표) ATO (프랑스 Gattefosse사)라는 상품명으로 시판되고 있으며, 융점이 약 48~52℃인 유지성 담체이다

5) 지방산 모노글리세라이드류

지방산 모노글리세라이드류 중에서 글리세릴 모노올레이트 (gyceryl monooleate)가 바람직한데, 모노물스 (Monomuls, 등록상표) 90-018 (Henkel사)이라는 상품명으로 시판되고 있다.

이외에도 80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체로 마크로라이드계 항생제의 쓴맛을 차폐할 수 있는 담체는 사실상 모두 적용 가능하다.

본 발명에 따른 80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체는 약리학적 활성 성분인 마크로라이드계 항생제 1 중량부에 대해 0.1 내지 5 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량부의 양으로 사용할 수 있다.

(3) 계면활성제

본 발명에서 사용할 수 있는 계면활성제는 80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체가 수중에서 안정하게 유화분산되어 방출성을 높일 수 있는 약학적으로 허용되는 계면활성제는 어느 것이나 사용할 수 있으며, 예를 들면 하기와 같은 성분이 사용될 수 있다.

1) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물:

폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 (polyoxyethylene glycolated natural) 또는 수소화된 식물성 오일 (hydrogenated vegetable oils)로서, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유 (castor oils) 등이 있으며, 크레모포어 (Cremophor, BASF사) 또는 HCO (Nikkol사)라는 상품명으로 시판되고 있다.

2) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류 (polyoxyethylene-sorbitan- fatty acid ester):

모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르로 트윈 (Tween, ICI사) 이라는 상품명으로 시판되고 있다.

3) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류 (polyoxyethylene fatty acid ester):

폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르 (polyoxyethylene stearic acid ester)로 미리즈 (Myrj, ICI사)라는 상품명으로 시판되고 있다.

4) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 (polyoxyethylene-polyoxypropylene) 블록 공중합체:

삭제

폴록사머 (Poloxamer, BASF사), 플루로닉 (Pluronic, BASF사) 또는 루트롤 (Lutrol, BASF사)이라는 상품명으로 시판되고 있다.

5) 디옥틸설포숙시네이트 나트륨 (dioctylsulfosuccinate sodium) 또는 설포닐 라우릴 설페이트 (sodium lauryl sulfate)

6) 인지질류 (phospholipid)

7) 프로필렌 글리콜 모노 (propylene glycol mono) 또는 디-지방산 에스테르류 (di-fatty acid ester):

예를 들면, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 (propylene glycol dicaprylate), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (propylene glycol monocaprylate), 프로필렌 글리콜 디라우레이트 (propylene glycol dilaurate), 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트 (propylene glycol isostearate), 프로필렌 글리콜 라우레이트 (propylene glycol laurate), 프로필렌 글리콜 리시놀레이트 (propylene glycol ricinoleate), 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르 (상품명: Myglyol 840, Huls사) 등이 사용될 수 있다.

8) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드 (natural vegetable oil triglycerides) 및 폴리알킬렌 폴리올 (polyalkylene polyols)의 전이-에스테르화 산물 (trans-esterification products):

라브라필 (Labrafil M, Gattefosse사)이라는 상품명으로 시판되고 있다.

9) 모노-, 디- 및 모노/디-글리세라이드류:

카프릴릭/카프리산 모노-글리세라이드 (caprylic/capric acid mono- glycerides) 및 카프릴릭/카프리산 디-글리세라이드로 임비톨 (Imwitor, Gattefosse사)이라는 상품명으로 시판되고 있다.

10) 소르비탄 지방산 에스테르류 (sorbitan fatty acid ester):

소르비탄 모노라우릴 (sorbitan monolauryl), 소르비탄 모노팔미틸 (monopalmityl), 소르비탄 모노스테아릴 (monostearyl) 등이 있으며, 스팬 (Span, ICI사)이라는 상품명으로 시판되고 있다.

상기에 나열한 계면활성제 중, 특히 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 등이 바람직하다.

본 발명의 계면활성제는 마크로라이드계 항생제 1 중량부에 대해 0.05 내지 2 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량부의 양으로 사용할 수 있다.

(4) 붕해제

80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체가 신속히 붕해되어 목적하는 용출을 나타내는데 필요한 성분으로 붕해제가 사용되며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 붕해제는 하기와 같다.

1) 미세결정 셀룰로오스

2) 가교화된 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스

3) 가교화된 폴리비닐 피롤리돈

4) 이온교환수지, 특히 엠버라이트 (amberlite) IRP-88

5) 알긴산 (alginic acid)

6) 소디움 스타치 글리콜레이트 (sodium starch glycolate)

이들 성분 중에서 가장 바람직한 성분으로는 알긴산이 사용된다.

본 발명의 붕해제는 마크로라이드계 항생제 1 중량부에 대해 0.05 내지 3 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 2 중량부의 양으로 사용할 수 있다.

(5) 피복물질

본 발명의 80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체를 함유한 과립을 필요에 따라 적절한 피복물질을 사용하여 통상적인 방법으로 피복할 수 있다. 이러한 목적에 사용될 수 있는 피복물질로는 위액의 산성조건에서 불안정한 마크로라이드계 항생제를 보호하기 위한 장용성 물질과 쓴맛을 추가로 차단하기 위한 필름형성용 피복물질 등이 바람직하다.

본 발명에서 사용될 수 있는 피복물질의 대표적인 예는 하기와 같다.

1) 장용성 피복물질

장용성 피복물질의 대표적인 예로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀락 (shellac), 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체 등을 들 수 있다.

2) 필름형성용 피복물질

필름형성용 피복물질의 대표적인 예로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐 아세테이트, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 에타아크릴레이트 클로라이드 공중합체, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸 아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체 등을 들 수 있다.

본 발명의 피복물질은 마크로라이드계 항생제 1 중량부에 대해 0.01 내지 4 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량부의 양으로 사용할 수 있다.

(6) 약학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명에 따른 경구투여용 조성물은 통상적인 방법에 따라 산제, 건조시럽제 및 과립제와 같은 약학적 제형으로 제제화할 수 있으며, 제제화를 돕기 위해 기타 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 첨가제의 대표적인 예로는, 설탕과 같은 당류, 검류와 같은 점도조절제, 유화제, pH 조정제, 기타 산제 등에 사용 가능한 분말 부형제 등을 들 수 있고, 추가로 방향제, 착색제, 감미제 등이 첨가될 수 있다.

제제화에 필요한 약학적으로 허용가능한 첨가제는 마크로라이드계 항생제 1 중량부에 대해 5 내지 50 중량부, 바람직하게는 10 내지 40 중량부의 양으로 사용할 수 있다.

본 발명의 제제화 방법은

1) 80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체를 열을 가해 용융시키는 단계;

2) 용융시킨 유지성 담체에 마크로라이드계 항생제를 분산시키는 단계;

3) 단계 2)의 혼합물에 계면활성제 및 붕해제를 첨가하고 혼합한 후 과립을 제조하는 단계; 및

4) 단계 3)에서 제조된 과립물을 필요에 따라 통상적인 약제학적 방법으로 피복하거나, 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 단계를 포함한다.

단계 1)에서 용융 온도는 50 내지 70 ℃가 바람직하며, 경구투여용 현탁액으로 사용하기 위해서는 입자 크기가 45 내지 60 메쉬 (mesh)인 것이 바람직하다. 45 내지 60 메쉬 입자의 수율을 증가시키기 위하여 45 메쉬 스크린을 통과하지 못하는 과립을 분쇄시킬 수 있다

상기와 같이 제조된 본 발명의 마크로라이드계 항생제의 경구투여용 조성물은 복용이 용이하며 재현성 있게 쓴맛을 차폐하고, 일반 고체 분산체에 비해 제조가 용이하며, 안정성이 우수하고 양호한 방출성을 나타낸다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 클라리스로마이신 과립의 제조

유지성 담체인 글리세릴 팔미토스테아레이트 (glyceryl palmitostearate, Gattefosse사) 250 g에 열을 약 60℃로 가해 용융시킨 후 여기에 클라리스로마이신 (한국 한미정밀화학) 250 g을 첨가하여 완전히 분산시킨다. 상기 혼합물에 계면활성제 HCO-50 (Nikkol사) 100 g, 붕해제로 알긴산 (alginic acid, 상품명 켈라시드, 미국 ISP사) 150 g 및 기타 첨가제로 스테비오사이드 50 g, 이산화규소 75 g을 첨가해 혼합한 후 냉각시켜 과립화한다. 입자의 크기를 증가시키고 45 내지 60 메쉬 (mesh)의 피복되지 않은 클라리스로마이신 입자의 수율을 향상시키기 위하여 분쇄 및 가공에 의해 생성된 미립자 (즉, 60 메쉬 스크린을 통과한 분획)를 재과립화하여 최종적으로 875 g을 수득하였다.

<실시예 2> 클라리스로마이신 과립의 제조

붕해제로 알긴산 대신에 가교화된 폴리비닐 피롤리돈 (BASF사)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 조성과 양으로 동일하게 클라리스로마이신 과립을 제조하였다.

<실시예 3> 클라리스로마이신 과립의 제조

붕해제로 알긴산 대신에 가교화된 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (AVEBE사)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 조성과 양으로 동일하게 클라리스로마이신 과립을 제조하였다.

<실시예 4> 클라리스로마이신 과립의 제조

붕해제로 알긴산 대신에 소디움 스타치 글리콜레이트 (Penwest사)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 조성과 양으로 동일하게 클라리스로마이신 과립을 제조하였다.

<실시예 5> 클라리스로마이신 과립의 제조

유지성 담체로 글리세릴 팔미토스테아레이트 대신에 글리세릴 스테아레이트 (glyceryl stearate, Gattefosse사)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 조성과 양으로 동일하게 클라리스로마이신 과립을 제조하였다.

<실시예 6> 클라리스로마이신 과립의 제조

유지성 담체로 글리세릴 팔미토스테아레이트 대신에 PEG-8-글리세릴 비헤네이트 (PEG-8-Glyceryl behenate, Gattefosse사)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 조성과 양으로 동일하게 클라리스로마이신 과립을 제조하였다.

<실시예 7> 클라리스로마이신 과립의 제조

유지성 담체로 글리세릴 팔미토스테아레이트 대신에 세틸 팔미테이트 (cetyl palmitate, Gattefosse사)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 조성과 양으로 동일하게 클라리스로마이신 과립을 제조하였다.

<실시예 8> 클라리스로마이신 과립의 제조

유지성 담체로 글리세릴 팔미토스테아레이트 대신에 글리세릴 모노올레이트 (glyceryl monooleate, Henkel사)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 조성과 양으로 동일하게 클라리스로마이신 과립을 제조하였다.

<실시예 9> 클라리스로마이신 과립의 제조

계면활성제로 HCO-50 대신에 트윈 20 (ICI사)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 조성과 양으로 동일하게 클라리스로마이신 과립을 제조하였다.

<실시예 10> 클라리스로마이신 과립의 피복 제조

상기 실시예 1에서 제조된 클라리스로마이신 과립물 875 g에 대해 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트 (Shin-Etsu사) 263 g, 마이바세트 (Myvacet) (가소제) 19 g, 에탄올 1,691 g, 아세톤 2,674 g으로 구성된 피복액을 이용하여 독 일 글라트 (Glatt)사의 D-7852 유동 베드 (bed) 층에서 상층 분무 (top spray)하였다. 이때, 입구 온도는 45 내지 50℃, 출구 온도는 20 내지 30℃, 액주입량은 1.0 내지 2.5 ㎖/분, 분무 공기압 (spraying air)은 20 내지 30 psi, 진탕 간격 (shaking interval)은 30초인 조건 하에서 피복을 실시하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트로 피복된 착체를 얻었다.

<실시예 11> 클라리스로마이신 과립의 피복 제조

피복물질로 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체인 유드래짓 (Eudragit,등록상표) L-100 (Rohm사)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법으로 실시하여 피복된 착체를 얻었다.

<실시예 12> 클라리스로마이신 과립의 피복 제조

피복물질로 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸 아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체인 유드래짓(Eudragit, 등록상표) E-100 (Rohm사)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법으로 실시하여 피복된 착체를 얻었다.

<실시예 13> 클라리스로마이신 과립의 피복 제조

피복물질로 에틸셀룰로즈 (IPI사)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법으로 실시하여 피복된 착체를 얻었다.

<제제예 1> 건조시럽의 제조

상기 실시예 10에서 제조된 클라리스로마이신 피복물 1,157g에 21 g의 크산탄검, 28 g의 옥수수전분, 1.4 g의 라우릴황산나트륨, 14 g의 메틸셀룰로즈, 4,789 g의 수크로즈 분말을 골고루 혼합한 후 352 g의 실리콘 현탁액 30% (다우코닝사, 상품명 LS-300 에멀젼)를 가하면서 과립을 제조하고 약 60℃에서 건조시켰다. 여기에 나머지 성분인 282 g의 딸기향 분말, 282 g의 드링크향 분말, 30 g의 구연산, 90 g의 구연산나트륨을 첨가하여 혼합함으로써 클라리스로마이신의 경구용 건조시럽을 제조하였다.

<제제예 2> 건조시럽의 제조

상기 실시예 11에서 제조된 클라리스로마이신 피복물 1,230g에 7 g의 크산탄검, 14 g의 옥수수전분, 1.4 g의 라우릴황산나트륨, 7 g의 메틸셀룰로즈, 4,812 g의 수크로즈 분말을 골고루 혼합한 후 355 g의 실리콘 현탁액 30% (다우코닝사,상품명 LS-300 에멀젼)를 가하면서 과립을 제조하고 약 60℃에서 건조시켰다. 여기에 나머지 성분인 284 g의 딸기향 분말, 284 g의 드링크향 분말, 71 g의 구연산, 43 g의 구연산나트륨을 첨가하여 혼합함으로써 클라리스로마이신의 경구용 건조시럽을 제조하였다.

<시험예 1> 수용액 중에서의 안정성 시험

상기 제제예 2의 방법으로 제조된 클라리스로마이신의 제제와 대조군으로서 아보트사의 클래리시드 (Klaricid, 등록상표) 건조시럽을 각각 클라리스로마이신으로서 125 ㎎ 해당량으로 5 ㎖의 정제수에 현탁시켰다. 각 현탁액을 실온에 방치하면서 7일째, 14일째에 클라리스로마이신의 함량을 액체 크로마토그래피로 확인하였다. 이때, 컬럼으로 이너트실 (Inertsil) ODS-2 C₁₈, 이동상으로 0.067 mol/ℓ KH₂PO₄ : 메탄올 (40 : 60)(인산으로 pH 3.5로 조정)을 사용하여 1.0 ㎕/분의 유속 으로 10 ㎕씩 주입하면서 210 ㎚ 파장에서 UV 검출기로 분석하였으며, 함량 (%)은 초기의 함량을 100%로 하고 검출된 값을 이에 대한 상대값으로 나타내었다.

그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 클라리스로마이신 제제는 환자들이 실제 복용하는 보관 조건에서 대조군 이상으로 안정하였다. 또한, 맛의 변화를 보이지 않아 수용액 상태에서 불안정한 클라리스로마이신 제제에 적합함을 알 수 있다.

<시험예 2> 인산염 완충액에서의 용출시험

상기 제제예 2의 방법으로 제조된 클라리스로마이신의 제제와 대조군으로서 아보트사의 클래리시드 (Klaricid, 등록상표) 건조시럽을 각각 클라리스로마이신으로서 250 ㎎ 해당량으로 비교 용출시험을 수행하였다. 이때, 0.05 mol/ℓ의 인산이수소칼륨 완충액 (pH 6.8) 900 ㎖을 용출액으로 사용하고, 37 ±0.5℃에서 50 rpm으로 대한약전 제 7개정의 용출시험법 중 제 2법에 기재된 바에 따라 수행하였다.

이로부터 얻은 용출액은 액체 크로마토그래피를 이용하여 컬럼으로 이너트실 (Inertsil) ODS-2 C₁₈, 이동상으로 0.067 mol/ℓ KH₂PO₄ : 메탄올 (35 : 65)(인산으로 pH 4.0으로 조정)을 사용하여 1.0 ㎕/분의 유속으로 20 ㎕씩 주입하면서 210 ㎚ 파장에서 UV 검출기로 분석하였다.

그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 클라리스로마이신 제제는 대조군 이상으로 생체이용율에 필요한 양호한 용출성을 나타내었다.

<시험예 3> 열분석장치인 DSC에서의 확인시험

실시예 1에서 제조된 클라리스로마이신과 유지성기제와의 반응물의 확인을 위해 열분석 장치인 DSC (영국 Rheometric scientific사, 모델명 DSC-Plus)를 이용하여 온도 범위 60 내지 240℃, 가열 속도 10 ℃/분의 조건에서 흡열 피크의 변화를 클라리스로마이신 원료 자체와 비교 관찰하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에서 보는 바와 같이, 클라리스로마이신 원료 자체의 흡열 피크 온도는 약 225℃인 반면 본 발명에 따른 클라리스로마이신과 유지성 기제와의 반응물은 흡열피크를 나타내지 않았다.

<시험예 4> 쓴맛 차폐 효과시험

상기 실시예 10, 실시예 11, 제제예 1 및 제제예 2의 방법으로 제조된 클라리스로마이신의 제제와 대조군으로서 아보트사의 클래리시드 (Klaricid, 등록상표) 건조시럽을 각각 클라리스로마이신으로서 250 ㎎ 해당량으로 하여 쓴맛 차폐 효과를 확인하기 위한 관능검사를 수행하였다. 구체적으로, 20 내지 30세의 성인 남·여 각 5인씩을 이용하여 실시예 10, 실시예 11, 제제예 1, 제제예 2 및 클라리시드 건조시럽을 클라리스로마이신으로서 250 mg 해당량에 정제수 10 ㎖를 가하여 현탁시켜 시럽을 제조한 후 제조된 시럽을 10초간 입에 머무르게 하고 뱉은 후를 초반 고미강도로, 1분 후 고미의 강도를 후반 고미강도로 하여 평가하였다.

쓴맛이 있다고 의사 표현한 사람이 2인 이하일 때는 A, 쓴맛이 있다고 의사표현한 사람이 3인 이상 5인 이하일 때는 B, 쓴맛이 있다고 의사 표현한 사람이 6인 이상 8인 이하일 때는 C, 쓴맛이 있다고 의사 표현한 사람이 9인 이상 10인 이 하일 때는 D로 평가하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

	초반 고미강도	후반 고미강도
실시예 10	A	A
실시예 11	A	A
제제예 1	A	A
제제예 2	A	A
클래리시드	A	A

상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 경구투여용 조성물은 마이크로라이드계 항생제의 쓴맛을 효과적으로 차폐하여 복약순응도가 우수함을 확인하였다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 경구투여용 조성물은 쓴맛을 나타내는 마크로라이드계 항생제에 80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체를 첨가하여 제조함으로써 약물의 안정성이 우수하고 쓴맛이 효과적으로 차폐되어 개선된 복약순응도를 나타내며 재현성 있는 생산이 가능한 장점을 가진다.

Claims

마크로라이드계 항생제; 80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체; 장용성 피복물질; 계면활성제; 및 가교화된 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산과 다이비닐벤젠의 가교화된 중합체의 칼륨염(엠버라이트 (amberlite) IRP-88) 및 알긴산으로 이루어진 그룹에서 선택된 붕해제를 포함하는 경구투여용 조성물.
제 1항에 있어서,

마크로라이드계 항생제가 에리스로마이신 (erythromycin), 올렌도마이신 (oleandomycin), 키타사마이신 (kitasamycin), 요사마이신 (josamycin), 미데카마이신 (midecamycin), 스피라마이신 (spiramycin), 카보마이신 (carbomycin), 암포마이신 (amphomycin), 블레운소마이신 (bleunsomycin), 뉴트라마이신 (neutramycin), 렐로마이신 (relomycin), 리프아미드 (rifamide), 클라리스로마이신 (clarithromycin) 및 아지스로마이신 (azithromycin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 조성물.
제 1항에 있어서,

80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체가 글리세릴 팔미토스테아레이트 (glyceryl palmitostearate), PEG-8-글리세릴 비헤네이트 (PEG-8-glyceryl behenate), 세틸 팔미테이트 (cetyl palmitate) 및 지방산 모노글리세라이드류로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 조성물.
제 1항에 있어서,

마크로라이드계 항생제 1 중량부에 대해 유지성 담체 0.1 내지 5 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 조성물.
제 1항에 있어서,

마크로라이드계 항생제 1중량부에 대해 약학적으로 허용가능한 첨가제 5 내지 50중량부를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 조성물.
삭제
제 1항에 있어서,

마크로라이드계 항생제 1 중량부에 대해 계면활성제 0.05 내지 2 중량부, 붕해제 0.05 내지 3 중량부 및 장용성 피복물질 0.01 내지 4 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 조성물.
1) 80℃ 이하의 저융점을 가지는 유지성 담체를 열을 가해 용융시키는 단계;

2) 용융시킨 유지성 담체에 마크로라이드계 항생제를 분산시키는 단계;

3) 단계 2)의 혼합물에 계면활성제 및 붕해제를 첨가하고 혼합한 후 과립을 제조하는 단계; 및

4) 단계 3)에서 제조된 과립물을 장용성 피복물질로 피복하는 단계를 포함하는, 제 1항의 경구투여용 조성물의 제제화 방법.