HUT74642A - Polyamine drug-resin complex - Google Patents
Polyamine drug-resin complex Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74642A HUT74642A HU9301819A HUP9301819A HUT74642A HU T74642 A HUT74642 A HU T74642A HU 9301819 A HU9301819 A HU 9301819A HU P9301819 A HUP9301819 A HU P9301819A HU T74642 A HUT74642 A HU T74642A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- cation exchange
- drug
- composition according
- exchange resin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgyát olyan perorálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények képezik, melyek valamilyen, farmakológiai szempontból aktív poliamin hatóanyagot tartalmaznak valamilyen kationcserélő gyantához kötve, miáltal olyan hatóanyag-gyanta komp•« ·· ♦··· • · · • · · · · · · ·· ·· *· *
- 2 lex jön létre, melynek hatóanyagtartalma nagyobb egy ekvivalensn’yi mennyiségű aminnál a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva. A hatóanyag-gyanta komplex tetszés szerint bevonható valamilyen, a gyomor-bélnedvekben oldhatatlan, vizet áteresztő diffúziós gáttal, biztosítva ily módon a hatóanyag szabályozott kibocsátását a gyomor-bélrendszerre jellemző környezeti feltételek között.
A késleltetett, illetve elhúzódó hatóanyagleadású adagolási formák szabályozott és állandó hatóanyagellátást biztosítanak az adott szervezet számára. A köhögés, az alvászavarok, a vizeletvisszatartási képtelenség és a migrén-jellegu fejfájások kezelése során egyaránt jól alkalmazhatók a megfelelő gyógyszerek szabályozott hatóanyagkibocsátású adagolási formái. Továbbá, a mikrobaellenes szerek szabályozott hatóanyagkibocsátású formái is előállíthatok ilyen adagolási formában. Az ilyenfajta, szabályozott hatóanyagleadású készítmények adagolásakor nincs szükség az éjszakai alvás megszakítására a gyógyszer bevétele céljából, és az sem. fordulhat elő, hogy a beteg elfelejti bevenni a gyógyszeradagját. ily módon tehát biztosítható a kényelmes nappali adagolás, éspedig úgy, hogy a gyógyszerdózist mindjárt a reggeli felkelés után beveszi a beteg, és az adagolási forma az egész nap folyamán biztosítja a terápiás hatóanyagszinteket a szervezetben.
A szabályozott hatóanyagkibocsátású rendszerekből oly módon történik a hatóanyagleadás, hogy a terápiásán hatékony plazmaszintek szignifikánsan hosszabb ideig maradnak fenn, mint a tipikus/szokásos gyógyszeradagolási formák esetében.
A 4,788,055 és a 2,990,332 számú amerikai egyesült államok beli szabadalmi leírások olyan, bevonattal el nem látott (bevonat nélküli) ioncserélő gyanta-hatóanyag komplexeket ismertetnek, melyek késleltetik a hatóanyagkibocsátást a gyomor-bélrendszerben. Ezek a be nem vont komplexek azonban — összehasonlítva a találmány szerinti készítményekkel — csak viszonylag rövid idővel késleltetik a hatóanyagleadást, és a hatóanyagleadás szabályozása sem megfelelő, mivel az csak a részecskenagyság és — az adszorpciós vegyületek előállítására használt — szulfonsavtípusú gyanták keresztkötéseinek változtatására (változataira) korlátozódik.
Különböző, bevonattal ellátott gyanta-hatóanyag komplexeket ismertetnek az alábbi szerzők, illetve szabadalmi leírások: például a 3,138,525; a 3,499,960 és a 3,594,470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; a 729,827 számú belga szabadalmi leírás; a 2,246,037 számú német szabadalmi leírás; valamint Borodkins és munkatársai [Jornal of Pharmaceutical Science, 60, 1523-1527 (1971)], de a fentiek közül egyik sem alkalmazta a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, illetve a találmányunk szerinti, szabályozott hatóanyagleadást.
A találmány olyan, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítményeket ismertet, melyek oly módon állíthatók elő, hogy a poliamin hatóanyag több, mint egy ekvivalensnyi mennyiségét valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationcserélő gyantával komplex-formává alakítjuk, és tetszés szerint olyan bevonattal is ellátjuk ezeket a komplexeket, melynek anyaga gátként működve szabályozza a hatóanyagnak a mag-komplexből a gyomorbélnedvekbe történő diffúzióját.
• · · · « · • · · · · · · • · · · · ··· *· ·« »··· »· ·
Ismert jelenség, hogy a farmakológiai szempontból elfogadható gyanták és hatóanyag-komplexeik jelentős mértékben megduzzadhatnak (térfogatuk akár körülbelül 60 %-kal is megnövekedhet), amikor a száraz, nem-hidratált formát kapcsolatba hozzuk a gyomor-bélnedvekkel.
Amikor bevonattal ellátott hatóanyag-gyanta komplexet valamilyen vizes adagolási formában szuszpendálunk, vagypedig amikor az érintkezésbe kerül a gyomor-bélnedvekkel, térfogata kiterjed, és ebben a megduzzadt állapotában szétrepeszti a diffúziós barrier-bevonatot. Ennek az az eredménye, hogy megszűnik a kibocsátott hatóanyag diffúziójának szabályozása.
A gyomor-bélrendszerben alkalmazandó, szabályozott hatóanyagkibocsátású gyógyszerkészítményeket ismertet a 4,847,077 és a 4,221,778 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint a 254,811 számú európai szabadalmi bejelentés (ezek mindegyike Raghunathan nevéhez fűződik), valamint a 254,822 számú európai szabadalmi bejelentés (Chow és munkatársai). Az ezekben ismertetett eljárás a szabályozott hatóanyagkibocsátású gyógyszerkészítmények előállítására három lépésből áll: (i) egy hatóanyag-gyanta komplex előállítása; (ii) ezen komplex kezelése valamilyen előnyös impregnáló szerrel; (iii) a kezelt komplex részecskéinek bevonása egy vízben oldódó diffúziós gáttal. Sellassie és munkatársai a 249,949 számú európai szabadalmi leírásban olyan, három komponenst tartalmazó, bevonattal ellátott komplexeket ismertetnek, melyek valamilyen semleges polimer kötőanyagot — például (hidroxi-propil)-cellulózt — tartalmaznak. Az ilyen típusú hatóanyag-gyanta komplexeknek minden esetben ···« • · ··
- 5 megvan az a hátrányuk, hogy megkívánják a hatóanyag-gyanta komplex kezelését valamilyen impregnáló szerrel vagy kötőanyaggal annak érdekében, hogy elérjék a hatóanyagkibocsátás kívánt mértékű szabályozását, amikor a szer kapcsolatba kerül vizes folyadékokkal, például a gyomor-bélrendszerben található nedvekkel.
A 367,746 számú európai szabadalmi leírás (Kelleher, W.J. és munkatársai; 1990. május 9.) olyan, bevonattal ellátott hatóanyaggyanta komplexeket ismertet, melyek nem igényelnek semmiféle impregnálást, és mégsem duzzadnak meg olyan mértékben, hogy szétrepedne a diffúziós a diffúziós gát bevonatuk, amikor kapcsolatba kerülnek valamilyen vizes vivőanyaggal vagy a gyomorbélnedvekkel. Ezt a dokumentumot (irodalmi hivatkozást) teljes egészében referenciaként tekintjük.
A szabályozott hatóanyagkibocsátású rendszerek tervezésekor elsősorban azt kell megfontolni, milyen módon késleltethető az aktív hatóanyag kibocsátása, illetve oldódása a gyomor-bélrendszerre jellemző körülmények között. A számításba vett adagolási rendszerek kezdeti vizsgálatát leggyakrabban szimulált gyomor- és bélnedvekkel végezték. Lásd a referenciaként tekintett következő hivatkozást: USP XXII The United States Pharmacopeia, 1788-1789 (1990). A kívánt in vitro hatóanyagkibocsátási sebesség elérése után a második problémát a hatóanyagkibocsátás, illetve az oldódás mértéke, illetve teljessége jelenti, olyan időhatárokon belül, melyek lényegében megfelelnek a teljes emésztőcsatornán való áthaladás idejének.
Ez utóbbi tekintetben a hatóanyagok egyes kategóriái bizonyos nehézséget okoznak, amennyiben ezeket ioncserélő gyanta a···· «··· ·· · · • · · «·« · • · · · · ··· *· ·· *·»· ·· ·
- 6 lapú szabályozott hatóanyagkibocsátási rendszerekben használjuk: i'de tartoznak az olyan bázikus jellegű szerek, melyek egynél több funkcionális amincsoportot tartalmaznak, például a poliamin hatóanyagok. Az ioncserélő technológia egyik alapvéleménye szerint a kötődés erőssége fokozódik a molekulán található kötőhelyek számának növekedésével. Az ilyen, fokozott erősségű kötődés negatív következménye azonban az, hogy a két vagy több helyen kötődő hatóanyagmolekulák kibocsátása sokszor túlságosan lassú, illetve nem teljes a gyomor-bélrendszerre jellemző körülmények között. Amsei és munkatársai [Pharmaceutical Technology, 28-48, April, 1984] közölt példájukkal jól szemléltetik ezt a problémát. A fenti dokumentumot szintén referenciaként tekintjük. A szerzők egy olyan farmakokinetikai vizsgálat eredményeiről számolnak be, melyet bevonattal ellátott kodein-rezinát részecskéket és be nem vont klórfeniramin-rezinát részecskéket tartalmazó folyékony szuszpenzióval végeztek. A kodein egy monoamin (molekulatömege 299; ekvivalenstömege 299); kibocsátását 0,1 M sósavoldatba bevonattal ellátott rezinát részecskékből megfelelőnek találták a szerzők. A klórfeniramin egy diamin (molekulatömege 275; ekvivalenstömege 137,5) ; ennek kibocsátása 0,1 M sósavoldatba nem volt megfelelő, azon tény ellenére, hogy rezinát-részecskéi nem voltak ellátva bevonattal. Annak érdekében, hogy ezt a hatóanyagkibocsátási profilt összehasonlíthassuk a bevonattal ellátott kodein-rezinát részecskék 0,1 M sósavoldatban tapasztalt kibocsátásával, egy viszonylag nehezen kezelhető és nem-fiziológiás hatóanyagkibocsátási közeget kellett alkalmazni, mely 0,4 M KCl-ot tartalmazott. A klórfeniramin adagolási dózisának nem megfelelő ·«*· ··«>·
- 7 voltát az a tény igazolja, hogy hosszabb időre volt szükség a plazmakoncentráció csúcsértékének eléréséhez: 5,9 órára a rezinát esetében, ugyanakkor az oldatban adagolt hatóanyagnál ez az időtartam csak 3,6 óra volt.
Az adagolási dózis elérésének legkézenfekvőbb módja abban áll, hogy nem kötött poliamin hatóanyagot viszünk be az adagolási formába. E nem kötött anyag alkalmazása azonban azzal a negatív hatással jár, hogy a gyógyszerkészítmény előnytelenül kellemetlen ízű lesz, mivel a poliamint tartalmazó szereknek általában keserű, kellemetlen ízük van.
Az ioncserés technológia egy további alapelve szerint a kötődés ekvivalens az ekvivalenshez alapon jön létre, pontosan úgy, ahogy a sav-bázis reakciók esetében. Ennek az a negatív következménye, hogy az olyan bázikus jellegű hatóanyagok esetében, melyek ekvivalenstömege csak 120 (ilyen például a feniramin), még a gyanta kötési kapacitásának 100 %-át elérő hatóanyag-töltés sem biztosítja azt a minimális töltést (adagolási mennyiséget), amely a találmány szerinti készítmény nem-impregnált komplexekkel történő, tetszés szerinti bevonata integritásának biztosításához szükséges.
A találmány szerinti poliamin hatóanyag-gyanta komplex esetében sikerült megoldani ezeket a hatóanyagkibocsátási és a kellemetlen íz elfedésével kapcsolatos problémákat. Anélkül, hogy az elméletre szorítkoznánk, úgy véljük, hogy egynél több ekvivalensnyi poliamin hatóanyagnak kationcserélő gyantához történő kötésével (azaz egy ekvivalens amin/ekvivalens kationcserélő kapacitásnál nagyobb arányban) lehetséges lesz olyan hatóanyag-gyanta ·· komplexek létrehozása, melyek egyaránt biztosítják az ekvivalensnyi mennyiséget meghaladó hatóanyag azonnali kibocsátását, valamint a megmaradó, többi hatóanyag lassú, illetve elhúzódó leadását. Más szóval, minden egyes poliamin hatóanyagmolekula lényegében csak egyik amincsoportjával kötődik a gyantához, és ily módon csak egy kötési helyet foglal el a gyantán. Amennyiben adott esetben valamilyen vízben oldhatatlan gátból készített diffúziós bevonatot is alkalmazunk, az ilyen bevonattal ellátott poliamin hatóanyag-gyanta komplexek további szabályozási lehetőséget is nyújtanak a hatóanyagkibocsátási profilon kívül.
Amikor a találmány szerinti poliamin hatóanyag-gyanta komplexeket hozzáadjuk a gyomor-bélnedvekhez, (i) az 1 ekvivalens feletti mennyiségű, kötött poliamin-hatóanyagrész gyorsan kibocsátásra kerül; (ii) a fennmaradó hatóanyagrész kibocsátása kisebb sebességgel történik, késleltetett adagolást biztosítva ily módon; és (iii) kibocsátja azt a teljes hatóanyagmennyiséget, mely lényegében a gyanta-komplexből felszabadult teljes mennyiségen felül található, és amely ugyanazt a poliamin hatóanyagot tartalmazza, a kationcserélő kapacitás ekvivalensnyi mennyiségére számítva egy ekvivalensnyi vagy annál kisebb mennyiségben.
A találmány tárgya tehát olyan poliamin hatóanyag-gyanta komplex biztosítása, melynek poliamin-hatóanyag adagolási menynyisége egy ekvivalensnyi kationcserélő kapacitásra számítva nagyobb, mint egy ekvivalensnyi amin, és amely gyógyszerkészítmény szabályozott hatóanyagkibocsátást biztosít a gyomor-bélrendszerre jellemző körülmények között.
A találmány tárgya továbbá olyan poliamin hatóanyag-gyanta ·· komplex biztosítása, melynek poliamin hatóanyag adagolási menynyisége egy ekvivalensnyi kationcserélő kapacitásra számítva nagyobb, mint egy ekvivalensnyi amin, és amely gyógyszerkészítmény azonnali hatóanyagkibocsátást biztosít az egy ekvivalensnyi mennyiséget meghaladó, kötött poliamin hatóanyag számára, valamint egy lassabb hatóanyagleadási profilt a fennmaradó poliamin hatóanyagmennyiség esetében, a gyomor-bélrendszerre jellemző körülmények között.
A találmány tárgya továbbá olyan poliamin hatóanyag-gyanta komplex biztosítása, melynek poliamin hatóanyag adagolási menynyisége egy ekvivalensnyi kationcserélő kapacitásra számítva nagyobb, mint egy ekvivalensnyi amin, és amely gyógyszerkészítmény tetszés szerint olyan, vizet áteresztő duffúziós gát-bevonattal látható el, mely a gyomor-bélnedvekben oldhatatlan, és amely szabályozott hatóanyagleadást biztosít a gyomor-bélrendszerre jellemző körülmények között.
A találmány tárgya még a fentieken kívül olyan poliamin hatóanyag-gyanta komplex biztosítása is, melynek előnyös tulajdonsága a kellemetlen íz elfedése.
A találmány fenti és egyéb tárgyai/céljai a további leírás fényében még nyilvánvalóbbakká válnak majd.
Perorálisan adagolható gyógyszerkészítmény egységnyi adagolási formában, mely körülbelül 10 és körülbelül 500 mikron közötti nagyságú kationcserélő gyantarészecskéket tartalmaz, melyekre kötődve farmakológiai szempontból aktív poliamin hatóanyag található, egy ekvivalensnyi aminmennyiségnél nagyobb mértékben a kationcserélő gyanta kapacitásának egy ekvivalensére ···· ***j ····
- 10 számítva, azzal jellemezve, hogy a készítmény az aktív hatóanyag szabályozott kibocsátását biztosítja.
A leírásban használt százalékok és arányok minden esetben tömegre számított értékek, és valamennyi mérést 25 °C hőmérsékleten végeztünk, hacsak azt másképp fel nem tüntettük.
A találmányi leírásban a vízre áteresztő kifejezést annak jellemzésére használjuk, hogy a tápcsatornában található nedvek átszivárognak, illetve áthatolnak a tetszés szerint alkalmazott gát-jellegű bevonatot képező filmen, eközben feloldva vagy fel nem oldva a filmet vagy annak részeit. A választott bevonat (polimer vagy polimer-keverék) permeabilitásától, illetve oldékonyságától függően a bevonatot vékonyabb vagy vastagabb rétegben kell felvinni, oly módon, hogy a hatóanyag ne szivárogjon/oldódjon ki a komplexből 4 %-nál nagyobb mennyiségben 2 perc alatt, 20-40 °C hőmérsékleten, mesterséges nyálban.
A találmány leírásában a szabályos alakú részecskék kifejezés arra utal, hogy a részecskék lényegében mértani alakzatoknak felelnek meg, azaz gömb-, ellipszis- henger-alakúak vagy hasonlók. Ezek az alakzatok elfogadott mértani elvek szerint rendezhetők. Például, az ilyen típusú, szabályos alakú ioncserélő gyantákra példaként említhető a (Dow Chemical Company által gyártott) Dow XYS-40010.00 és az ilyen gyantákhoz történő hatóanyagkötődéssel létrejött hatóanyag-ioncserélő gyanta komplexek.
A találmányi leírásban a szabálytalan alakú részecskék kifejezés olyan részecskékre utal, melyek nem sorolhatók a fent említett meghatározás körébe, azaz az olyan részecskék, melyek amorf alakúak megnövekedett felülettel, a felületükön elhelyez·· ··«· ·«·♦ •••J • * * · · · « ’ ··«»· · · » «V ·· *··· ·· «
- 11 kedő csatornák, illetve elhajlások/torzulások következtében. Ilyen típusú, szabálytalan alakú ioncserélő gyanták például a (Rohm and Haas-tól beszerzett) Amberlite IRP-69 típusúak, valamint az ilyen gyantákhoz történő hatóanyag-kötődéssel létrejött hatóanyag-ioncserélő gyanta komplexek.
A találmányi leírásban a meq kifejezés a milliekvivalens rövidítését jelenti.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben előnyösen alkalmazható hatóanyagok bázikus vegyületek, melyek legalább két kötődésre alkalmas amino — vagy szubsztituált amino — csoportot tartalmaznak. A találmány szempontjából előnyösen alkalmazható hatóanyagokra — nem korlátozó erejű — példákként a következő vegyületeket említhetjük: acetofenazin, amitriptilin, brómfeniramin, karbinoxamin, klórcilizin, klórfeniramin, klórpromazin, klonidin, ciklizin, dzipramin, dexbrómfeniramin, dexklórfenimarin, doxilamin, ergotamin, flufenazin, hidroxiklorokin, hid~ roxizin, imipramin, meklizin, mezoridazin, matdilazin, metizergid, feniramin, pirilamin, tripelennamin, triprolidin, promazin és kinidin, valamint a fentiek keverékei.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben előnyösen alkalmazható ioncserélő gyanták vízben oldhatatlanok, és egy farmakológiái szempontból semleges szerves, illetve szervetlen mátrixból állnak, mely olyan, kovalensen kötődő funkcionális csoportokat tartalmaz, melyek ionos jellegűek, illetve képesek arra, hogy ionizálódjanak megfelelő pH-értékek mellett. A szerves mátrix lehet szintetikus (például az akrilsav, a metakrilsav, a szulfonált sztirol, a szulfonált divinil-benzol polimerjei vagy ·♦·· ···♦ ·· ··*· • · · · · * • · · »·· · • · * · · · · » ·· ·· ·«·· ·· Λ
- 12 kopolimerjei), illetve részben szintetikus (például a módosított cellulóz és a dextránok). A szervetlen mátrix is lehet például ionos csoportok hozzáadásával módosított szilikagél. A kovalensen kötődő ionos csoportok lehetnek erősen savas jellegűek (például a szulfonsav) vagy pedig gyengén savasak (például karbonsav) . Általában a kationcserélő gyanták azon típusai, melyek alkalmasak az ioncserélő kromatográfia során történő felhasználásra és például a víz ionmentesítése során történő felhasználásra és például a víz ionmentesítése során történő alkalmazásra, előnyösen használhatók ezekben a szabályozott hatóanyagkibocsátású készítményekben is. Ilyen típusú ioncserélőket ismertet H.F. Walton a Principles of Ion Exchange (Az ioncserélés elvei) (312-343. old.), valamint a Techniques and Applications of Ion-Exchange Chromatography (Az ioncserélő kromatográfia technikája és alkalmazása) (344-361. old.) referenciaként tekintett cikkében (Chromatography, E. Heftmann, Ed.; Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1975). A találmány szerinti készítményben megfelelően alkalmazható kationcserélő gyantáknak körülbelül előnyösen 6 meq/grammnál alacsonyabb az ioncserélő kapacitásuk, még előnyösebben körülbelül 5,5 meq/grammnál is alacsonyabb ez az érték. Előnyösen ezek a kationcserélő gyanták erősen savas jellegű, kovalensen kötődő ionos csoportokat tartalmaznak.
Az ioncserélő részecskék nagysága előnyösen a körülbelül 40 mikron és körülbelül 150 mikron közötti tartományba esik. Az alsó határértéknél lényegesen kisebb részecskék kezelése az előállítás minden fázisában nehézségeket okoz. A felső határt lényegesen meghaladó nagyságú részecskék — például a kereskedelemben ··*· ···· ···« ·· ·· ♦ · · ♦ ♦ • · *·· · • · « · · 9 9» ·· ·· ···» «· ·
- 13 kapható, gömb alakú ioncserélő gyanták, melyek átmérője elérheti körülbelül az 1000 mikront is — folyékony adagolási formákban daraszerűek (szemcsések), és könnyebben törnek a szárító-hidratáló ciklusok során. Továbbá általában úgy vélik, hogy az a megnövekedett távolság, amelyet a cserélődő ionnak meg kell tennie, amíg ezekbe a nagyobb részecskékbe diffundál, valamint az a megnövekedett távolság, amelyet a cserélődő ionnak akkor kell megtennie, amikor kifelé diffundál ezekből a nagy részecskékből, mérhetően, de nem könnyen szabályozható módon hosszabbítja meg a hatóanyagkibocsátást, még abban az esetben is, ha a hatóanyag-gyanta komplexek nincsenek bevonattal ellátva.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben jól alkalmazható, jellegzetes gyanták közé tartozik a (Rohm and Haas-tól beszerzett) Amberlite IRP-69 és a (Dow Chemical Company-tól beszerzett) Dow XYS-40010.00. Mindkettő olyan szulfonált polimer, melyek 8 % divinil-benzollal keresztkötést alkotó polisztirolból állnak, és ioncserélő kapacitásuk körülbelül 4,5 és 5,5 meq/gramm, a száraz gyanta (H+-forma) tömegére számítva. E két anyag között a fizikai megjelenési formájukban van lényeges különbség. Az Amberlite IRP-69 szabálytalan alakú részecskékből áll, melyek nagysága 47 μτη. és 149 μπι közé esik, és az Amberlite IRP-120 jelű eredeti vegyület nagy méretű gömb alakú részecskéinek őrlésével állítják elő. A Dow XYS-40010.00-es termék 45 μπι és 150 μπι nagyság közötti, gömb alakú részecskékből áll.
A kötődés létrehozása történhet például bekeveréses (batch process) vagy oszlopos eljárással, a szakterület ismert módszerei szerint. A találmányt szemléltető példák többségében a ható14 ···· ···« ·· *· • · · · · • · · ··· ♦ · · · · · · ·♦ ·· ···· ·· «·*« anyag-ioncserélő gyanta komplexek előállítása a bekeveréses eljárás (batch process) szerint történt. Az ily módon létrehozott hatóanyag-gyanta komplexeket azután szűréssel összegyűjtik, és etanollal és/vagy vízzel átmossák a nem kötődött hatóanyag teljes mennyiségének eltávolítása érdekében. A tálcára helyezett komplexeket általában levegővel szárítják, szobahőmérsékleten.
A hatóanyag-gyanta komplexekből történő hatóanyagkibocsátás további szabályozása oly módon érhető el, ha egy tetszés szerinti diffúziós gát bevonatot viszünk fel közvetlenül az ilyenfajta komplexek részecskéire, feltéve, hogy a komplexek hatóanyagtartalma a kritikus értéket meghaladja. Alkalmazható bármely olyan bevonási eljárás, mely biztosítja a hatóanyag-gyanta komplex minden egyes részecskéjének összefüggő bevonattal való ellátását, anélkül, hogy a részecskék jelentősebb mértékben összeállnának (agglomerálódnának). Az alábbiakban közölt, szemléltetésre szolgáló példákban a bevonatokat fluidizációs ágyat tartalmazó — Wurster típusú — bevonó készülék segítségével vittük fel.
A bevonásra használt anyagok bármilyenek lehetnek a számos ismert természetes és szintetikus filmképző anyag közül, önmagukban vagy egymással keverve, valamint lágyító szerekkel, festékekkel vagy egyéb olyan anyagokkal kombinálva, melyek megváltoztatják a bevonat tulajdonságait. Általában a bevonat legfontosabb összetevőjének vízben oldhatatlannak és vízre áteresztőnek kell lennie. Néha azonban szükséges lehet egy vízben oldódó anyag beiktatása is — ilyen például a metil-cellulóz — a bevonat permeabilitásának megváltoztatására; máskor pedig egy savban oldhatatlan, lúgban oldódó anyagot kell bevinni, mely bélben ol15 • •·· ···· ·· ·· «··· • · · · · * • · · ··· · ····>♦ · « » ·· ·· ···· ·· · dódó bevonatként működik. A bevonó anyagok alkalmazása történhet valamilyen vizes folyadékban létrehozott szuszpenzió formájában, vagypedig szerves oldószerekben készített oldatban. Az ilyenfajta, előnyösen használható bevonó anyagokra ismertet példákat R.C. Rowe (Materials used in Pharmaceutical Formulation - A gyógyszerkészítmények előállítása során felhasznált anyagok; A.T. Florence, editor; Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1-36, 1984.) Ezt a közleményt szintén referenciaként tekintjük. Előnyösen a vízre áteresztő diffúziós gátat az alábbi anyagok csoportjából választjuk: etil-cellulóz, metil-cellulóz és ezek keverékei.
A találmány szerint előállított, bevonattal ellátott hatóanyag-gyanta részecskék előnyösen szuszpendálhatók valamilyen, lényegében vizes jellegű vivőanyagban, azzal az összetételére vonatkozó megszorítással, hogy (i) ionos alkotórészektől mentes legyen, vagy arányuk igen csekély legyen és (ii) a vízzel elegyedő szerves oldószerek — például az alkohol — koncentrációja olyan szintre legyen korlátozva, hogy ne váltsa ki a diffúziós barrier bevonat oldódását. Ezeket a bevonattal ellátott hatóanyag-gyanta részecskéket előnyösen lehet felhasználni arra is, hogy — szilárd adagolási formaként — kapszulákba töltsük ezeket .
A nedvességtartalom meghatározását Mettler LP16 típusú infravörös melegítővel végeztük, PE160-as mérlegen. Mivel a nedvességtartalom viszonylag rövid időszak alatt is változhat, a nedvességtartalom meghatározását mindig közvetlenül a gyanta vagy a hatóanyag-gyanta komplex felhasználása előtt végeztük, és ezt követően a mennyiségeket korrigáltuk oly módon, hogy valamennyi értéket száraz tömegre vonatkoztatva fejeztünk ki.
Közvetlenül az előállítást követően valamennyi hatóanyaggyanta komplexet megfelelő oldószerrel átmostunk, a meg nem kötött hatóanyag eltávolítása céljából. Amennyiben a kötődést biztosító keverékben a hatóanyagokat só formájában használtuk, vízzel mostuk át a komplexet. Timikor pedig szabad bázis formájában használtuk a hatóanyagokat, a kötődési keverékben etanolt alkalmaztunk a komplex átmosására. Az átmosást bekeveréssel (batch) vagy átszűréses módszerrel végeztük mindaddig, amíg a spektrofotometriás eljárással végzett mérések azt nem mutatták, hogy az átmosott oldat lényegében nem tartalmaz hatóanyagot.
Valamennyi komplexet analizáltuk hatóanyagtartalmának meghatározása céljából oly módon, hogy pontosan bemért mintát (körülbelül 500 mg-ot) adtunk egy 200 ml-es mérőlombikba, amely 100 ml 0,5 M nátrium-acetát-oldatot tartalmazott 90 %-os etanolban, majd a keveréket egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítettük. A keveréket ezután szobahőmérsékleten hűlni hagytuk, majd etanollal 200 ml-re hígítottuk. Ülepítés vagy centrifugálás után a tiszta felülúszóból eltávolítottunk egy eliquot részt. Megfelelő hígítás után spektrofotometriás eljárással meghatároztuk a felülúszó hatóanyagtartalmát. A komplex hatóanyagtartalmát — amennyiben másképp nem jelöljük — a hatóanyag szabad bázis formájának tömegére számított százalékban fejeztük ki.
A hatóanyag-gyanta komplexből történő hatóanyagkibocsátás meghatározását egy olyan készülékkel végeztük, mely megfelelt az USP-2-es oldódást biztosító készüléknek (USP Dissolution Appara17 tus 2). Minden esetben 50 fordulat/perc sebességgel forgó, 2 lapátos készüléket használtunk. A kibocsátási közeg vagy 900 ml 0,1 M sósavoldat volt, vagy pedig olyan 0,1 M sósavoldat, amelyet in situ 0,07 M nátrium-foszfát pufferré (pH 7,2) alakítottunk oly módon, hogy 24,8 g trinátrium-foszfát-dodekahidrátot adtunk 900 ml 0,1 M sósavoldathoz. A hatóanyagkibocsátási közeget 37 °C hőmérsékleen tartottuk. Elegendő mennyiségű hatóanyaggyanta komplexet adtunk hozzá a következő dózisok biztosítása céljából (az általában alkalmazott adagolási formákban kifejezve) : doxilamin-szukcinát 15 mg, klórfeniramin-maleát 16 mg és feniramin-maleát 25 mg. A hatóanyag-gyanta komplexeket száraz por formájában adtuk hozzá a hatóanyagkibocsátási közegekhez. Meghatározott időközönként körülbelül 10 ml-es mintákat vettünk ki az oldáskor használt csőröspohárból, majd azonnal átszűrtük egy fecskendőre szerelt szűrőn. Pontosan 5,0 ml-t féretettünk a szűrletből az analízishez. Ezután a szűrlet fennmaradó részét viszszatettük az oldáskor használt csőröspohárba. A szűrőhöz tapadó hatóanyag-gyanta komplex részecskéket beleöblítettük a fenti csőröspohárba, pontosan 5,0 ml friss kibocsátási közeg felhasználásával. Az átszűrt minták abszorbcióját az ultraibolya spektrumban lévő csúcsnak megfelelő hullámhosszon mértük Perkin-Elmer 552 típusú vagy Lambda 3B UV/VIS típusú spektrofotométerrel. Az abszorpciós értékeket átalakítottuk a hozzáadott hatóanyag kibocsátott mennyiségének százalékává. Más esetben a mintákat HPLC eljárással analizáltuk, fordított fázisú fenil-oszlopon, metanol : víz : ecetsav (60:40:2 térfogatarány) elegy felhasználásával, 5 M nátrium-hexán-szulfonáttal, Waters-féle 6000A típusú pumpá val, valamint egy 450-es típusú változtatható hullámhosszú detektorral, melyet a hatóanyag abszorpciós csúcsának megfelelő hullámhosszra állítottunk be. A csúcsterületeket a kibocsátott hatóanyag százalékos értékévé alakítottuk át.
A diffúziós gát (barrier) bevonatokat Glatt CPCG-5 Wurstertípusú fluidizációs katalizátorágyban, mint bevonó kézülékben végeztük. A típusos bevonási eljárás körülményei az alábbiak voltak: bemenő levegő hőmérséklete 70 °C; porlasztási légnyomás 40 kPa (60 psi); permetezési sebesség 20-25 g/perc; kimenő levegő hőmérséklete 40-50 °C. A bevonattal ellátott részecskék mikroszkópos vizsgálatát transzmissziós vagy sztereo fénymikroszkóppal végeztük.
A bevonattal ellátott hatóanyag-gyanta komplexen található bevonat mennyiségét oly módon határoztuk meg, hogy a bevonatot valamilyen megfelelő oldószerrel eltávolitottuk, az oldószert elpárologtattuk, majd a megszáritott üledéket megmértük. Körülbelül 2 grammos, bevonattal ellátott hatóanyag-gyanta komplex pontosan kimért mintáját egy 30 ml-es, üvegből készült centrifugacsőbe helyeztük. Ezt követően 20 ml etanolt adtunk hozzá, és a keveréket több alkalommal felráztuk/megkevertük egy körülbelül 30 perces időszak alatt. A keveréket ezután centrifugáltuk, és a felülúszót átöntöttük egy gomblombikba. Az extrakciót, a centrifugálást és az átöntést ezután még három alkalommal megismételtük. Az összeöntött etanolos extraktumokat ezt követően szárazra pároltuk egy forgó vákuumbepárlóban. A megszárított üledéket tartalmazó lombikot négy alkalommal átöblítettük, minden esetben néhány ml metilén-diklorid/aceton (9:1 térfogatarányú) keverékével.
···· ···· ·< ·· »··· • · · * · · • ♦ · · · · · ·· ·· ···· ·· ·
- 19 Az átöblített oldatokat egy kitáráit alumíniumedénybe vittük át, majd fedő alatt hagytuk bepárlódni. A serpenyőt 55 °C hőmérsékleten melegítettük 30 percen keresztül, hűlni hagytuk, majd megmértük. A tárálási tömeget meghaladó növekedést az etil-cellulóz bevonat tömegének tulajdonítottuk. Az ily módon nyert értékek jól egyeztek a fluidizációs katalizátorágyas bevonó készülékben felhasznált bevonó anyagok mennyiségével.
A továbbiakban a találmány néhány előnyös kiviteli alakját ismertetjük példáink segítségével, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti készítményekben mind alapvetően fontos, mindpedig tetszés szerint alkalmazható összetevőket kombináltunk.
1. példa
Ez a példa egy olyan hatóanyag-gyanta komplexet mutat be, mely Ambelite IRP-69 gyantához kötött doxilamint tartalmaz. Ezen hatóanyag-gyanta komplexben 1,92 ekvivalensnyi mennyiségű doxilamin van a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva. E hatóanyag-gyanta komplex hatóanyagkibocsátási profilját szimulált gyomornedvben összehasonlítottuk az olyan doxilamin-komplexével, amely 1 ekvivalensnyi mennyiségnél kevesebb hatóanyagot tartalmazott a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva .
(A) Olyan doxilamin-Amberlite IRP-69 komplex előállítása, amely 1,92 ekvivalensnyi mennyiségű doxilamint tartalmaz a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva.
Amberlite IRP-69 (H+-forma) 3,556 g
Doxilamin (szabad bázis)
5,000 g • ·
- 20 A gyantát egy gömblombikba helyeztük, melyre hűtőt szereltünk fel, és amely 50 ml, 100 °C hőmérsékletre előmelegített vizet tartalmazott. Ezt követően hozzáadtuk a doxilamint (szabad bázist), majd a keveréket 100 °C hőmérsékleten tartva 2 órán keresztül kevertük. A keveréket szívásos eljárással szűrtük, majd a visszamaradó hatóanyag-gyanta masszát mindaddig mostuk etanollal, amíg az átmosó folyadék abszorpciója 261 nm-en elhanyagolható mértékűvé nem vált. A hatóanyag-gyanta komplexet — mely most, az átmosások után már nem tartalmazott meg nem kötött hatóanyagot — szobahőmérsékleten megszárítottuk. Az analízis azt mutatja, hogy a komplex 57,0 tömegszázaléknyi doxilamint tartalmaz .
(B) Olyan doxilamin-Amberlite IRP-69 komplex előállítása, mely 0,976 ekvivalensnyi mennyiségű doxilamint tartalmaz a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva.
Amberlite IRP-69 (H+-forma) 2,500 g Doxilamin-szukcinát 2,476 g
A gyantát egy gömblombikba helyeztük, amely 20 ml, 60 °C hőmérsékletre előmelegített vizet tartalmazott. Ezt követően hozzáadtuk a doxilamin-szukcinátot, majd a keveréket 60 °C hőmérsékleten tartva 2 órán keresztül kevertük. A keveréket szívásos eljárással szűrtük, majd a visszamaradó hatóanyag-gyanta masszát mindaddig mostuk vízzel, amíg az átmosó folydék abszorpciója 261 nm-en elhanyagolható mértékűvé nem vált. A hatóanyaggyanta komplexet — amely most, az átmosások után már nem tartalmazott meg nem kötött hatóanyagot — szobahőmérsékleten megszárítottuk. Az analízis azt mutatja, hogy a komplex 40,2 tömeg- 21 százaléknyi doxilamint tartalmaz.
(C) Az 1. példa (A) és (B) komplexei az 1. táblázatban megadott hatóanyag- kibocsátási profilt mutatták doxilamin esetében, 0,1 M sósavoldatba (szimulált gyomornedvbe) helyezve. Az (A) komplexből történő doxilamin-hatóanyagkibocsátás lényegesen nagyobb mértékű, mint a (B) komplexből történő.
1. táblázat
Kibocsátott doxilamin % 0,1 M HCl-ben
Idő (percek) (A) komplex (B) komplex
| 15 | 68 | 41 |
| 30 | 69 | 43 |
| 60 | 68 | 45 |
| 120 | 68 | 48 |
| 180 | 68 | 49 |
2. példa
Ez a példa olyan hatóanyag-gyanta komplexet mutat be, mely
Amberlite IRP-69 gyantához kötött feniramint tartalmaz. Ezen hatóanyag-gyanta komplexben 1,93 ekvivalensnyi mennyiségű fenir-amin van a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva. E hatóanyag-gyanta komplex hatóanyagkibocsátási profilját szimu lált gyomornedvben összehasonlítottuk az olyan feniramin-komplexével, mely 1 ekvivalensnyi mennyiségnél kevesebb hatóanyagot tartalmazott a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva.
(A) Olyan feniramin-Amberlite IRP-69 komplex előállítása, mely 1,93 ekvivalensnyi mennyiségű feniramint tartalmaz a kati22 oncserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva.
Amberlite IRP-69 (H+-forma) 0,500 g Feniramin (szabad bázis) 0,632 g
A gyantát egy gömblombikba helyeztük, melyre hűtőt szereltünk fel, és amely 25 ml, 100 °C hőmérsékletre előmelegített vizet tartalmazott. Ezt követően hozzáadtuk a feniramint (szabad bázist), majd a keveréket 100 °C hőmérsékleten tartva 3 órán keresztül kevertük. A keveréket szivásos eljárással szűrtük, majd a visszamaradó hatóanyag-gyanta masszát mindaddig mostuk etanollal, amíg az átmosó folyadék abszorpciója 260 nm-en elhanyagolható mértékűvé nem vált. A hatóanyag-gyanta komplexet — amely most, az átmosások után már nem tartalmazott meg nem kötött hatóanyagot — szobahőmérsékleten megszárítottuk. Az analízis azt mutatja, hogy a komplex 54,2 tömegszázaléknyi feniramint tartalmaz .
(B) Olyan feniramin-Amberlite IRP-69 komplex előállítása, mely 0,91 ekvivalensnyi mennyiségű feniramint tartalmaz a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva.
Amerlite IRP-69 (H+-forma) 1,000 g
Feniramin-maleát 0,927 g
A gyantát egy gömblombikba helyeztük, mely 10 ml, 60 °C hőmérsékletre előmelegített vizet tartalmazott. Ezt követően hozzáadtuk a feniramin-maleátot, majd a keveréket 60 °C hőmérsékleten tartva 3 órán keresztül kevertük. A keveréket szivásos eljárással szűrtük, majd a visszamaradó hatóanyag-gyanta masszát mindaddig mostuk vízzel, amíg az átmosó folyadék abszorpciója 260 nm-en elhanyagolható mértékűvé nem vált. A hatóanyag-gyanta komp* · · · • ♦ ·· lexet — mely most, az átmosások után már nem tartalmazott meg nem kötött hatóanyagot — szobahőmérsékleten megszárítottuk. Az analízis azt mutatja, hogy a komplex 35,9 tömegszázaléknyi fenimarint tartalmaz.
(C) A 2. példa (A) és (B) komplexei a 2. táblázatban megadott hatóanyagkibocsátási profilt mutatták feniramin esetében, 0,1 M sósavoldatba (szimulált gyomornedvbe) helyezve. Az (A) komplexből történő feniramin-hatóanyagkibocsátás lényegesen nagyobb mértékű, mint a (B) komplexből történő.
2. táblázat
Kibocsátott feniramin % 0,1 M HCl-ben Idő (percek) (A) komplex (B) komplex
| 15 | 69 | 35 |
| 30 | 69 | 37 |
| 60 | 70 | 39 |
| 120 | 70 | 41 |
| 180 | 72 | 41 |
3. példa
Ez a példa olyan hatóanyag-gyanta komplexet mutat be, mely
Amerlite IRP-69 gyantához kötött klórfeniramint tartalmaz. Szemléltetjük továbbá a gyantának ezt követően végzett, diffúziós gát (barrier) bevonattal történő ellátását. Ezen hatóanyag-gyanta komplexek (mind a be nem vontak, mind a bevontak) 1,72 ekvivalensnyi mennyiségű klórfeniramint tartalmaznak a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva. E hatóanyag-gyanta komp·· • · ♦ · ·♦·9 9 9 • · · · · · • · · · · · « • · · · »··· ·· 9
- 24 lexek hatóanyagkibocsátási profilját szimulált gyomornedvben öszszehasonlítottuk az olyan klórfeniramin-komplexekével (mind a be nem vontakéval, mind pedig a bevontakéval), amelyek 1 ekvivalensnyi mennyiségnél kevesebb hatóanyagot tartalmaztak a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva.
(A) Olyan klórfeniramin-Amberlite IRP-69 komplex előállítása, mely 1,72 ekvivalensnyi mennyiségű klórfeniramint tartalmaz, a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva.
Amberlite IRP-69 (H+-forma) 1,250 g Klórfeniramin (szabad bázis) 1,759 g
A gyantát egy 70 literes gömblombikba helyeztük, mely 15 1, 70 °C hőmérsékletre előmelegített vizet tartalmazott. Ezt követően hozzáadtuk a klórfeniramint (szabad bázist), a hőmérsékletet 85 °C-ra emeltük, majd a keveréket egy órán keresztül kevertük. A lombik tartalmát ezt követően egy 20 literes polietilén vödörbe öntöttük át, majd szobahőmérsékleten állni hagytuk mindaddig, amíg a komplex legnagyobb része le nem ülepedett. Ezután leöntöttük és eldobtuk a szuszpendált finom részecskéket tartalmazó felülúszót. A leülepített komplexet ezt követően 2,5 1 etanollal sűrű szuszpenzióvá alakítottuk, majd ezt a sűrű szuszpenziót szívásos módszerrel megszűrtük. A szűrőn maradt hatóanyaggyanta masszát ezután 5 1 etanollal mostuk. Az átmosott hatóanyag-gyanta masszát ezt követően sűrű szuszpenzióvá alakítottuk 3 1 etanollal, majd a keletkezett sűrű szuszpenziót szívásos eljárással szűrtük. Ezután a szűrőn maradt hatóanyag-gyanta maszszát 4,5 1 etanollal mostuk. Az utolsó átmosó folyadék abszorpciója már elhanyagolható mértékű volt 264 nm-en. Az átmosott • · · · • ···
- 25 hatóanyag-gyanta masszát ezután szétterítettük, és szobahőmérsékleten megszárítottuk. Az analízis azt mutatta, hogy a komplex 54,7 tömegszázaléknyi klórfeniramint tartalmazott.
(B) A fenti (A) klórfeniramin-Amberlite IRP-69 komplex bevonattal való ellátása:
Klórfeniramin-Amberlite IRP-69 komplex 1,000 g Etil-cellulóz, N-10 100 g
Etil-acetát 1,900 g
Az etil-cellulózt rázás közben feloldottuk az etil-acetátban. A gyanta-komplexet ezután előmelegített fluidizációs ágyas bevonó készülékbe helyeztük, majd 70 °C hőmérsékletű beáramló levegővel végeztük a fluidizálást. A bevonó oldat felhordása 20-25 g/perc sebességgel történt mindaddig, amíg 2000 g-ot fel nem használtunk. A fluidizálást még 2 percen át folytattuk a felmelegített levegővel a bevonó oldat alkalmazásának befejezése után is.
(C) Olyan klórfeniramin-Amberlite IRP-69 komplex előállítása, mely 0,92 ekvivalensnyi mennyiségű klórfeniramint tartalmaz, a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva.
Amberlite IRP-69 gyanta (H+-forma) 1,500 g
Klórfeniramin-maleát 1,495 g
A gyantát egy 70 literes, gömblombikba helyeztük, mely 15 1, 60 °C hőmérsékletre előmelegített vizet tartalmazott. Ezt követően hozzáadtuk a klórfeniramin-maleátot, majd a keveréket egy órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertük. A lombik tartalmát ezt követően egy 20 literes polietilén vödörbe öntöttük át, majd szobahőmérsékleten állni hagytuk mindaddig, amíg a komplex lég26 ··** ···· ·· ·· ···· • · · · · · • · · · · · · ····· · · · ♦· ·· *<»« ·« « nagyobb része le nem ülepedett. Ezután leöntöttük és eldobtuk a szuszpendált finom részecskéket tartalmazó felülúszót. A leülepített komplexet ezt követően 3,0 1 vízzel sűrű szuszpenzióvá alakítottuk, majd ezt a sűrű szuszpenziót szívásos módszerrel megszűrtük. A szűrőn maradt hatóanyag-gyanta masszát ezután vízzel lemostuk (3x1 liter). Az átmosott hatóanyag-gyanta masszát ezt követően ismét átmostuk, ezúttal 5 1 etanollal. Az utolsó átmosó folyadék abszorpciója 264 nm-en már elhanyagolható mértékű volt. Az átmosott hatóanyag-gyanta masszát ezután szétterítettük, és szobahőmérsékleten megszárítottuk. Az analízis azt mutatta, hogy a komplex 39,2 % tömegszázaléknyi klórfeniramint tartalmazott.
(D) A fenti (B) klórfeniramin-Amberlite IRP-69 komplex bevonattal való ellátása:
Klórfeniramin-Amberlite IRP-69 komplex 1,000 g Etil-cellulóz, N-10 100 g
Etil-acetát 1,900 g
Az etil-cellulózt rázás közben feloldottuk az etil-acetátban. A gyanta-komplexet ezután előmelegített fluidizációs ágyas bevonó készülékbe helyeztük, majd 70 °C hőmérsékletű beáramló levegővel végeztük a luidizálást. A bevonó oldat felhordása 20-25 g/perc sebességgel történt mindaddig, amíg 2000 g-ot fel nem használtunk. A fluidizálást még 2 percen át folytattuk a felmelegített levegővel a bevonó oldat alkalmazásának befejezése után is.
(E) A fenti (3.) példa (A), (B) , (C) és (D) komplexei a 3.
táblázatban megadott hatóanyagkibocsátási profilokat mutatták ··’· ···· ·· ·· ···· • · · · · · • · · ··· · ·· · · · · *« ·· ·
- 27 klórfeniramin esetében, 0,1 M sósavoldatba (szmulált gyomornedvbe) helyezve. A be nem vont (A) komplexből történő klórteniramin kibocsátás lényegesen nagyobb mértékű volt, mint a be nem vont (C) komplexből történő. Továbbá, a be nem vont (A) komplex sikeresen vonható be valamilyen diffúziós gát (barrier) bevonattal, a hatóanyag késleltetett kibocsátásának biztosítása céljából, amint azt a bevonattal ellátott (B) komplex példája jól szemlélteti .
3. táblázat
Kibocsátott klórfeniramin % 0,1 N HCl-ben
| Idő(perc) | (be nem vont) | (bevont) | (be nem vont) | (bevont) |
| 15 | 58 | 15 | 19 | 5 |
| 30 | 61 | 23 | 24 | 9 |
| 60 | 63 | 32 | 26 | 14 |
| 120 | 63 | 38 | 28 | 18 |
| 80 | 62 | 41 | 29 | 21 |
| 240 | 62 | 43 | 30 | 23 |
| 360 | 63 | 46 | 31 | 25 |
4. példa
Ez a példa egy klórfeniramin-Dow XYS gyanta-komplex előállítását szemlélteti, valamint a klórfeniramin sorozatos (szekvenciális) kibocsátásának meghatározását szimulált gyomornedvbe, valamint 7,2-es pH-jú pufferbe.
(A) Olyan klórfeniramin-Dow XYS gyanta-komplex előállítása, • *
- 28 mely 1,56 ekvivalensnyi klórfeniramint tartalmaz a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensére számítva.
DOW XYS 40010.00 gyanta (H+-forma) 5,000 g
Klórfeniramin (szabad bázis) 7,227 g
A gyantát egy gömblombikba helyeztük, melyre hűtő berendezést szereltünk fel, és amely 50 ml 100 °C hőmérsékletre előmelegített vizet tartalmazott. Ezt követően hozzáadtuk a klórfeniramint (szabad bázist), majd a keveréket 100 °C hőmérsékleten tartva 2 órán keresztül kevertük. A keveréket szívásos eljárással szűrtük, majd a visszamaradó hatóanyag-gyanta masszát mindaddig mostuk etanollal, amíg az átmosó folyadék abszorpciója 264 nm-en elhanyagolható mértékűvé nem vált. A hatóanyag-gyanta komplexet — mely most, az átmosások után már nem tartalmazott meg nem kötött hatóanyagot — szobahőmérsékleten megszárítottuk. Az analízis azt mutatja, hogy a komplex 53,0 tömegszázaléknyi klórfeniramint tartalmaz.
(B) Az (A) komplex a 4. táblázatban megadott hatóanyagkibocsátási profilt mutatta klórfeniramin esetében. A hatóanyagkibocsátás meghatározása először 0,1 M sósavoldatban (szimulált gyomornedvben) történt 60 percen keresztül, majd pedig pH 7,2-es foszfát-pufferben, további 60 percen át. A klórfeniramin kibocsátása a szimulált gyomornedvbe az első 60 perc folyamán hasonló volt ahhoz a hatóanyagkibocsátáshoz, melyet az 1. példa (A), a 2. példa (A) és a 3. példa (A) hatóanyag-gyanta komplexei esetében megfigyelhettünk. A 7,2-es pH-jú pufferre történt áttérés során a megmaradt kötött klórfeniramin teljes mértékű kibocsátása volt észlelhető.
• *· · * · ··
4. tablazat
Kibocsátott klórfeniramin (%)
Idő (percek)
120 (A) komplex
103
0,1 N HC1 pH=7,2 foszfát-puffér
Claims (20)
1. Perolálisan alkalmazható gyógyszerkészítmény egységnyi adagolási formában, mely kationcserélő gyanta-részecskéket tartalmaz körülbelül 10 és körülbelül 500 gm közötti nagyságtartományban, mely gyantarészecskékre farmakológiailag aktív poliamin hatóanyag van kötődve (kötve), éspedig a kationcserélő gyanta egy ekvivalensnyi mennyiségére számítva több, mint egy ekvivalensnyi kapacitású amin, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény az alkalmazott aktív hatóanyag szabályozott kibocsátását biztosítja.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy az említett részecskék nagysága a körülbelül 35 gm és a körülbelül 150 gm közötti tartományba esik.
3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy az említett részecskék nagysága a körülbelül 40 gm és a körülbelül 80 gm közötti tartományba esik.
4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag-gyanta komplex tartalmaz továbbá egy vízre áteresztő diffúziós gát (barrier) bevonatot, mely a hatóanyaggyanta komplex körülbelül 1,5 és körülbelül 25 tömegszázaléknyi mennyisége közötti tartományba esik.
5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a vízre áteresztő diffúziós gát (barrier) bevonatot az alábbi anyagok közül választjuk: etil-cellulóz, metil-cellulóz és ezek keverékei.
6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jel- ·♦·♦ ···· *« «··« * 9 9 9 9 · ·*·*· ···· · ·· «· ···· ·· ·
- 31 lemezve, hogy a farmakológiailag aktív poliamin-hatóanyagot az alábbi csoport tagjai közül választjuk: aceto-fenazin, amitriptilin, brómfeniramin, karbinoxamin, klórciklizin, klórfeniramin, klórpromazin, klonidin, ciklizin, dezipramin, dexbrómfeniramin, dexklórfeniramin, doxilamin, ergotamin, flufenazin, hidroxiklorokin, hidroxizin, imipramin, meklizin, mezoridazin, metdilazin, metizergid, feniramin, pirilamin, tripelennamin, triprolidin, promazin és kinidin, valamint a fentiek keverékei.
7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyanta-részecskék ioncserélő kapacitása kisebb, mint körülbelül 6 meq/gramm.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyszekészítmény, azzal jellemezve, hogy a farmakológiailag aktív poliamin hatóanyagot az alábbiak közül választjuk: klórfeniramin, doxilamin és feniramin.
9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a farmakológiailag aktív poliamin hatóanyag a klórfeniramin.
10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyantához való kötődés a kationcserélő kapacitás egy ekvivalensnyi mennyiségére számítva körülbelül 1,5 és körülbelül 1,7 ekvivalensnyi mennyiségű klórfeniraminnak felel meg.
11. Az 1. igénypont szerinti perorális gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kationcserélő gyanta szabálytalan alakú részecskékből áll.
12. A 4. igénypont szerinti perorális gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kationcserélő gyanta szabálytalan alakú részecskékből áll.
13. A 6. igénypont szerinti perorális gyógyszekészítmény, azzal jellemezve, hogy a kationcserélő gyanta szabálytalan alakú részecskékből áll.
14. A 9. igénypont szerinti perorális gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kationcserélő gyanta szabálytalan alakú részecskékből áll.
15. A 10. igénypont szerinti perorális gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kationcserélő gyanta szabálytalan alakú részecskékből áll.
16. Az 1. igénypont szerinti perorális gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kationcserélő gyanta szabályos alakú részecskékből áll.
17. A 4. igénypont szerinti perorális gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kationcserélő gyanta szabályos alakú részecskékből áll.
18. A 6. igénypont szerinti perorális gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kationcserélő gyanta szabályos alakú részecskékből áll.
19. A 9. igénypont szerinti perorális gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kationcserélő gyanta szabályos alakú részecskékből áll.
20. A 10. igénypont szerinti perorális gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kationcserélő gyanta szabályos alakú részecskékből áll.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63229090A | 1990-12-21 | 1990-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301819D0 HU9301819D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT74642A true HUT74642A (en) | 1997-01-28 |
Family
ID=24534913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301819A HUT74642A (en) | 1990-12-21 | 1991-12-16 | Polyamine drug-resin complex |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0563294A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06504059A (hu) |
| CN (1) | CN1063221A (hu) |
| AU (1) | AU663695B2 (hu) |
| BR (1) | BR9107173A (hu) |
| CA (1) | CA2098200A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ119793A3 (hu) |
| FI (1) | FI932842A0 (hu) |
| HU (1) | HUT74642A (hu) |
| IE (1) | IE914513A1 (hu) |
| MX (1) | MX9102753A (hu) |
| MY (1) | MY107811A (hu) |
| NO (1) | NO932212L (hu) |
| NZ (1) | NZ241097A (hu) |
| PT (1) | PT99912A (hu) |
| SK (1) | SK59493A3 (hu) |
| WO (1) | WO1992011038A1 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995005161A1 (en) * | 1993-08-13 | 1995-02-23 | Vitaphore Corporation | Hydrogel-based microsphere drug delivery systems |
| JP4619457B2 (ja) * | 1993-11-18 | 2011-01-26 | シルテックス、メディカル、リミテッド | 徐放性製剤 |
| ES2097087B1 (es) * | 1994-08-01 | 1997-12-16 | Univ Sevilla | Sistema de liberacion controlada de morfina y otros farmacos solubles en agua por complejacion con sustancias polimericas. |
| CA2269679A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Warner-Lambert Company | Antitussive drugs delivered by partially coated ion exchange resins |
| UA73092C2 (uk) * | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| KR20020016069A (ko) * | 2000-08-24 | 2002-03-04 | 민경윤 | 마크로라이드계 항생제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조방법 |
| MXPA06002300A (es) | 2003-09-03 | 2006-05-19 | Mallinckrodt Inc | Preparacion granular de liberacion sostenida y produccion de la misma. |
| CN100411629C (zh) * | 2006-08-28 | 2008-08-20 | 浙江大学 | 一种缓释型补铁剂的制备方法 |
| CN100415297C (zh) * | 2006-08-28 | 2008-09-03 | 浙江大学 | 基于阳离子交换树脂的锌补充剂的制备方法 |
| EP2500016A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-19 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Doxylamine resinate complex |
| WO2015076821A1 (en) * | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Tris Pharma, Inc. | Novel clonidine formulation |
| US11918689B1 (en) | 2020-07-28 | 2024-03-05 | Tris Pharma Inc | Liquid clonidine extended release composition |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4221778A (en) * | 1979-01-08 | 1980-09-09 | Pennwalt Corporation | Prolonged release pharmaceutical preparations |
| CA1236023A (en) * | 1984-07-18 | 1988-05-03 | Yegnaswami Raghunathan | Controlled release pharmaceutical preparations |
| US4894239A (en) * | 1987-06-02 | 1990-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation and production thereof |
| IL90245A (en) * | 1988-05-11 | 1994-04-12 | Glaxo Group Ltd | Resin adsorption containing ranitidine together with synthetic resin replaces cations, its preparation and pharmaceutical preparations containing it |
| FR2634377B1 (fr) * | 1988-06-30 | 1991-09-27 | Cortial | Nouvelle forme pharmaceutique a liberation prolongee a base d'un complexe resine-principe actif |
| US4996047A (en) * | 1988-11-02 | 1991-02-26 | Richardson-Vicks, Inc. | Sustained release drug-resin complexes |
-
1991
- 1991-12-16 CA CA002098200A patent/CA2098200A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-16 WO PCT/US1991/009463 patent/WO1992011038A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-16 BR BR919107173A patent/BR9107173A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-12-16 JP JP4503722A patent/JPH06504059A/ja active Pending
- 1991-12-16 AU AU91687/91A patent/AU663695B2/en not_active Ceased
- 1991-12-16 HU HU9301819A patent/HUT74642A/hu unknown
- 1991-12-16 SK SK594-93A patent/SK59493A3/sk unknown
- 1991-12-16 CZ CS931197A patent/CZ119793A3/cs unknown
- 1991-12-16 EP EP92903625A patent/EP0563294A1/en not_active Withdrawn
- 1991-12-20 NZ NZ241097A patent/NZ241097A/en unknown
- 1991-12-20 PT PT99912A patent/PT99912A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-12-20 IE IE451391A patent/IE914513A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-20 MX MX9102753A patent/MX9102753A/es unknown
- 1991-12-20 MY MYPI91002365A patent/MY107811A/en unknown
- 1991-12-21 CN CN91109058A patent/CN1063221A/zh active Pending
-
1993
- 1993-06-16 NO NO93932212A patent/NO932212L/no unknown
- 1993-06-18 FI FI932842A patent/FI932842A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU9168791A (en) | 1992-07-22 |
| AU663695B2 (en) | 1995-10-19 |
| BR9107173A (pt) | 1993-11-16 |
| NO932212L (no) | 1993-08-20 |
| JPH06504059A (ja) | 1994-05-12 |
| CA2098200A1 (en) | 1992-06-21 |
| MX9102753A (es) | 1992-06-30 |
| HU9301819D0 (en) | 1993-09-28 |
| NO932212D0 (no) | 1993-06-16 |
| EP0563294A1 (en) | 1993-10-06 |
| FI932842A (fi) | 1993-06-18 |
| PT99912A (pt) | 1993-01-29 |
| SK59493A3 (en) | 1993-11-10 |
| WO1992011038A1 (en) | 1992-07-09 |
| NZ241097A (en) | 1994-11-25 |
| FI932842A0 (fi) | 1993-06-18 |
| CN1063221A (zh) | 1992-08-05 |
| IE914513A1 (en) | 1992-07-01 |
| CZ119793A3 (en) | 1994-01-19 |
| MY107811A (en) | 1996-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Guo et al. | Ion-exchange resins as drug delivery carriers | |
| JP2941314B2 (ja) | 徐放性薬物‐樹脂複合体 | |
| RU2256442C2 (ru) | Потребляемая пленка, предназначенная для держания во рту, и способ получения потребляемой пленки | |
| HUT74642A (en) | Polyamine drug-resin complex | |
| US20080260845A1 (en) | Multiple active drug resin conjugate | |
| EP0254811B1 (en) | Coated ion exchange resins | |
| US4859462A (en) | Polymer-treated ion exchange resins | |
| EP2329813A1 (en) | Aqueous sustained-release drug delivery system for highly water-soluble electrolytic drugs | |
| CA1086226A (en) | Ion exchange resin prolonged release pharmaceutical preparations | |
| CA1283497C (en) | Polymer-treated ion exchange resins | |
| Borodkin | Ion-exchange resin delivery systems | |
| Pisal et al. | Drug release properties of polyethylene-glycol-treated ciprofloxacin-Indion 234 complexes | |
| US20050142097A1 (en) | Multiple active drug resin conjugate | |
| Inal et al. | Ion exchange resins and applications in pharmaceutical technology | |
| Mhetre et al. | Ion Exchange Resin: A Novel Drug Delivery System An overview |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |